JP7177937B2 - １，２－ジヒドロピリジン化合物の水性医薬製剤 - Google Patents

１，２－ジヒドロピリジン化合物の水性医薬製剤 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１２月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／７７９，６２０号明細書の利益を主張する。その出願は、本明細書に完全に書き直されているかのように参照により組み込まれる。
非ＮＭＤＡ受容体、特にＡＭＰＡ受容体に対する阻害剤として有用なピリドン化合物の水性医薬製剤が本明細書に記載される。
グルタミン酸及びアスパラギン酸は、神経機能において重要なアミノ酸である。これらには、認知、記憶、動作、呼吸、心血管の調整及び感覚がある。グルタミン酸及びアスパラギン酸は、受容体結合の後に標的細胞が活動電位を発火する確率を高めるその能力のため、興奮性神経伝達物質と称されることが多い。イオンチャネル型及びＧタンパク質共役型の２種の受容体が知られている。前者は、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体、及び他の受容体にさらに分類される。
興奮性神経伝達物質は、例えば、興奮毒性として知られているプロセス、中枢神経の異常な興奮により神経毒性を誘発することが知られている。興奮毒性が、多くの場合、種々の神経疾患により起こる神経細胞の死に関連していることが認められてきた。これらの神経疾患には、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ神経障害、てんかん、低酸素症の状態の後に観察される神経変性、精神障害、運動障害（ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、疼痛、痙性、食品中の毒素による神経障害、種々の神経変性疾患、種々の精神疾患、慢性疼痛、片頭痛、癌疼痛、及び糖尿病性神経障害により起こる疼痛がある。これらは、多くの発症の機構が明らかになっておらず、療法に有効な医薬品が知られていない重篤な疾患である。
多くの神経系疾患は、興奮性神経伝達物質の過度の放出若しくは蓄積及び／又は受容体の発現パターンの変化に密接に関連している。例えば、脳脊髄液及び血漿中のグルタミン酸濃度は、脳卒中、大脳虚血、頭部損傷、及び脊髄損傷において増加する（Ｃａｓｔｉｌｌｏ，Ｊ．，Ｄａｚａｌｏｓ，Ａ．ａｎｄ Ｎｏｙａ，Ｍ．，３４６ Ｌａｎｃｅｔ，７９－８３（１９９７））。グルタミン酸、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイナイト（ｋａｉｎｉｔｅ）などは、過度に神経細胞に加えられると神経障害を起こす（Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｂ．，１８ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，２９３（１９９３））。アルツハイマー病において、β－アミロイドタンパク質は、グルタミン酸の神経毒性を増大させ、グルタミン酸の放出を促進する（Ａｒｉａｓ，Ｃ．，Ａｒｒｉｅｔａ，Ｉ．ａｎｄ Ｔａｐｉａ，Ｒ．，４１ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５６１－５６６（１９９５））。パーキンソン病において、Ｌ－ドーパ水酸化物（Ｌ－ＤＯＰＡ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）はＡＭＰＡ受容体を活性化し（Ｃｈａ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，１３２ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．５５－５８（１９９１））、神経毒性を増大させる（Ｏｌｎｅｙ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．１０８（３）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２６９－２７２（１９９０）；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，８８ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ４８６５－４８６９（１９９１））。Ｌ－ドーパは、フリーラジカルの生成も促進し、そのため酸化ストレスが増加する（Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，５ Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１００９－１０１１（１９９４））。ハンチントン舞踏病において、グルタミン酸の放出を阻害する物質が、報告によると、症状の改善に有効である。ＡＬＳにおいて、多くの報告がその病状へのグルタミン酸の関与を示す。ＡＩＤＳ患者が認知神経機能欠損を患う症例がいくつかあり、グルタミン酸の関与が示唆される。例えば、ＨＩＶウイルスのエンベロープ中の糖タンパク質、ｇｐ１２０は、星状細胞によるグルタミン酸の取込みを抑制するが（Ｄｒｅｙｅｒ，Ｅ．Ｂ．，７ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５０２－２５０７（１９９５）；Ｕｓｈｉｊｉｍａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，７ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３５３ －１３５９（１９９５））、グルタミン酸の放出を阻害する物質はｇｐ１２０による神経変性を抑制することが示された（Ｓｉｎｄｏｕ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，１２６ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３３－１３７（１９９４）；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｗ．Ｅ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２２６ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．２０９－２１４（１９９２）；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｓ．Ａ．，４２ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１４０３－１４０５（１９９２））。
アレルギー性脳脊髄炎において、炎症を示しているマウスでは、細胞の外から取り込まれたグルタミン酸を分解する酵素が不足している（Ｈａｒｄｉｎ－Ｐｏｕｚｅｔ，Ｈ．，２０ Ｇｌｉａ．７９－８５（１９９７））。オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）は、時によりパーキンソン病と合わさった疾患である。疾患を有する個人に発見された、ＧｌｕＲ２（ＡＭＰＡ受容体のサブユニット）に対する自己抗体は、ＯＰＣＡとＡＭＰＡ受容体の間の関連を示唆する（Ｇａｈｒｉｎｇ，Ｌ．Ｃ．，４８（２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９４－５００（１９９７））。てんかんに関して、ＡＭＰＡ受容体のＧｌｕＲ２サブユニットを構築できないマウスは、死を起こし得るＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋透過性の増加を示す（Ｂｒｕｓａ，Ｒ．，２７０ Ｓｃｉｅｎｃｅ １６７７－１６８０（１９９５））。さらに、ＮＢＱＸ（２，３－ジオキソ－６－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン－７－スルホンアミド）（Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，２４７ Ｓｃｉｅｎｃｅ ５７１（１９９０））及びＡＭＰＡ受容体に対する他の阻害化合物は、抗不安及び抗痙攣作用を有する（Ｔｕｒｓｋｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２６０ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７４２（１９９２）；Ｋｏｔｌｉｎｓｋａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．６０（１）Ｐｈａｒｍａｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖｉｏｒ １１９－１２４（１９９８））。ＡＭＰＡ受容体／カイニン酸受容体と、排尿障害、薬物乱用、疼痛、及び他の障害の間の関連の報告もある（Ｙｏｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２８０（２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８９４－９０４（１９９７）；Ｇｒａｙ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２６８（３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２７－１３０（１９９９））。
興奮性神経伝達物質受容体に対して拮抗作用を示す物質は、上述の神経疾患の療法に有用であり得る。ＡＭＰＡ受容体又はカイニン酸受容体などの非ＮＭＤＡ受容体に対するアンタゴニストは特に魅力的である。例えば、国際特許出願公開国際公開第００／０１３７６号パンフレットは、グルタミン酸とＡＭＰＡ及び／又はカイニン酸受容体複合体の相互作用の阻害剤が、脱髄性障害、例えば、脳炎、急性散在性脳脊髄炎、急性脱髄性多発性神経炎（ギラン・バレー症候群）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、ＨＩＶ－又はＨＴＬＶ－脊髄症、進行性多巣性白質脳症など、続発性脱髄性障害；例えば、ＣＮＳループスエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、及び限局性脳血管炎（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）を治療するのに有用であることを報告している。
競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物及び非競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物が、米国特許第６，９４９，５７１号明細書に報告されている。キノキサリンジオン骨格を有する競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物は、国際特許出願公開国際公開第９４／２５４６９号パンフレット及び国際公開第９６／１００２３号パンフレット並びに米国特許第５，３５６，９０２号明細書に報告されている。国際特許出願公開国際公開第９５／０１３５７号パンフレット、国際公開第９７／２８１３５号パンフレット、国際公開第９７／１８１６３号パンフレット、国際公開第９７／４３２７６号パンフレット、国際公開第９７／３４８７８号パンフレット、国際公開第９８／３８１７３号パンフレット、並びに欧州特許第８０２１９５号明細書及び独国特許第１９６４３０３７号明細書に非競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物の報告がある。
優れたＡＭＰＡ受容体及び／又はカイニン酸受容体阻害活性を示した化合物には、１，２－ジヒドロピリジン化合物がある。国際特許出願公開国際公開第９８／５５４８０号パンフレットは、式（ａ）により表される化合物を、ＧＡＢＡＡαサブユニットのリガンドと特定している。
Figure 0007177937000001
式（Ｉ）において、Ｒは、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、又はＣ１～６アルコキシ基であり；Ｖは、ＣＨ又はＮであり；Ｗは、Ｏ又はＳであり；Ｘは、非置換若しくはＣ１～６アルキル基、ＣＦ３、シアノ基、ニトロ基、ハロゲンから選択される１つ以上の基により置換されているフェニル基又はＣ１～６アルキル基、ＣＦ３、若しくはハロゲンから選択される１つ以上の基により置換されている芳香族ヘテロ基であり；Ｙは、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、又はアリール基であり；且つ、Ｚは、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～６アルキルチオ基、Ｃ２～６アルケニルチオ基、又はアリール基である。国際特許出願公開国際公開第００／０７９８８号パンフレットは、式（ｂ）により表される化合物を、てんかんの療法のために有用であると特定している。
Figure 0007177937000002
式（ｂ）において、ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；Ｘは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、又はハロゲンであり；Ａは、アミノ基、Ｃ１～４アルキルアミノ基、Ｃ１～４ジアルキルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、又はピロリジノ基である。しかし、式（ｂ）の化合物とＡＭＰＡ受容体又はカイニン酸受容体との関連は未知である。さらに、ＡＭＰＡ受容体及び／又はカイニン酸受容体を阻害し、水性医薬品として使用できる化合物はまだ特定されていない。
発明者らは、可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式（Ｉ）により表される化合物
Figure 0007177937000003
（式中、ＱはＯであり、Ｒ３及びＲ５は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はＣ１～６アルキル基を示し；Ｒ１は、それぞれ置換されていてよいＣ３～８シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ２及びＲ４は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式－Ｘ－Ａにより表される基を示し、式中、Ｘは単結合を示し、Ａは、それぞれ置換されていてよいＣ３～６シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示す）を含む医薬製剤を報告する。化合物及び可溶化剤は、水性媒体への製剤の希釈が過飽和溶液中の化合物を与える比で存在し得る。これは、例えば、凍結乾燥された調合物からの再構成の後で起こり得る。少なくとも１つの実施形態において、製剤は、約０．５～約２４ミリグラムの前記化合物を、非経口で、例えば静脈内に送達することが可能である。
好適な可溶化剤は、シクロデキストリンでも、２種以上のシクロデキストリンの組合せでもよい。好適なシクロデキストリンには、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、並びにスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンがある。一実施形態において、化合物は、抗てんかん薬であるペランパネルである。ペランパネルは、化学的には２－（６’－オキソ－１’－フェニル－１’，６’－ジヒドロ［２，３’－ビピリジン］－５’－イル）ベンゾニトリルと記載される。ペランパネルの水和物の１つの源は、化学的に２－（２－オキソ－１－フェニル－５－ピリジン－２－イル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンゾニトリル水和物（４：３）と記載されるフィコンパ（商標）（ペランパネル；エーザイ株式会社、東京）である。フィコンパブランドのペランパネルの分子式はＣ２３Ｈ１５Ｎ３Ｏ・３／４Ｈ２Ｏであり、分子量は３６２．９０（３／４水和物）である。いくつかの実施形態において、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンとペランパネルのモル比は２８～１０８である。いくつかの実施形態において、それは５０～７５である。
ペランパネルの多形体も存在する（例えば、その開示が参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１０／０３２４２９７号明細書として公開された米国特許第８，３０４，５４８号を参照されたい）。化合物は非晶相であり得る（例えば、その開示が参照により本明細書に全体として組み込まれる米国特許第７，８０３，８１８号明細書を参照されたい）。化合物は溶解状態であり得る。その溶液は水溶液であり得る。製剤は凍結乾燥されていてよい。いくつかの実施形態において、製剤は、化合物の過飽和に必要なレベル未満の濃度で凍結乾燥されて、次いで、過飽和に達する濃度で水溶液中に再構成される。
実施形態は、過飽和のペランパネル水溶液及びスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含む、静脈内投与用の貯蔵安定な水性医薬製剤も提供する。ペランパネル及び前記スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンは、例えば、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンのモルとペランパネルのモルの６０～１１０のモル比で存在し得る。水性媒体は、２．５～９のｐＨ、いくつかの実施形態において６～８のｐＨを有し得る。可溶化剤の量は、重量体積比で、０．００５％～６０％であり得る。いくつかの実施形態において、量は３％～９．５％であり得る。
さらなる実施形態は、可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物
Figure 0007177937000004
（式中、ＱはＯを示し、Ｒ３及びＲ５は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はＣ１～６アルキル基を示し；Ｒ１は、それぞれ置換されていてよいＣ３～８シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ２及びＲ４は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式－Ｘ－Ａにより表される基を示し、式中、Ｘは単結合を示し、Ａは、それぞれ置換されていてよいＣ３～６シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示す）を含む水性媒体中の医薬製剤を調製するプロセスであって
ａ）化合物を酸性ｐＨで可溶化剤に可溶化させる工程及び
ｂ）希釈剤の添加によりｐＨを６～８に調整する工程
を含むプロセスを提供し得る。
可溶化剤はシクロデキストリンであり得る。例えば、それは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、並びにスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンであり得る。可溶化剤はシクロデキストリンの混合物でもあり得る。化合物はペランパネルであり得る。
さらなる実施形態は、神経変性疾患を、可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物
Figure 0007177937000005
（式中、ＱはＯを示し、Ｒ３及びＲ５は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はＣ１～６アルキル基を示し；Ｒ１は、それぞれ置換されていてよいＣ３～８シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ２及びＲ４は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式－Ｘ－Ａにより表される基を示し、式中、Ｘは単結合を示し、Ａは、それぞれ置換されていてよいＣ３～６シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示す）を含む水性媒体中の医薬製剤により治療する方法であって、
ａ）それを必要とする患者を特定する工程及び
ｂ）治療上有効な量の水性媒体中の前記医薬製剤を投与する工程
を含む方法を提供する。
可溶化剤は、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの１つであり得る。化合物はペランパネルであり得る。いくつかの実施形態において、投与は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製ではない材料を使用して実施される。医薬製剤のｐＨは、例えば６～８であり得る。
準安定領域幅のポリサーマル法（ｐｏｌｙｔｈｅｒｍａｌ ｍｅｔｈｏｄ）における最大過冷却ΔＴｍａｘの決定の基本の略図である。図１は、Ｓａｎｇｗａｌ，Ｋ．，“Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｎａｌｙｚｅ Ｍｅｔａｓｔａｂｌｅ Ｚｏｎｅ Ｗｉｄｔｈ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｐｏｌｙｔｈｅｒｍａｌ Ｍｅｔｈｏｄ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ’ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ”２００９，Ｖｏｌ ９（２），９４２－９５０を改変したものである。 可溶化剤が全くない、並びに５％スルホブチルエーテルベータシクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）、５％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、５％ニコチンアミド、及び５％ポリソルベート８０を含む５℃のペランパネルのｐＨ－溶解度を表すグラフである。 濃度を２０％から５０％に変えたＳＢＥ－β－ＣＤ溶液中の２２℃のペランパネルのｐＨ－溶解度を表すグラフである。 注射用水及び７．５％炭酸水素ナトリウム注射液での０．１２ｍｇ／ｍＬへの希釈後の、３０％及び４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中の０．４８ｍｇ／ｍＬペランパネル製剤のＨＰＬＣアッセイ結果を示す。 ５種の異なる希釈剤での０．１２ｍｇ／ｍＬへの希釈後の、４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中の０．８ｍｇ／ｍＬペランパネル製剤のｐＨ及び外観を示す。 室温及び５ｍＬの体積中の、４０％ＳＢＥ－β－ＣＤでの種々の濃度のペランパネルの誘導時間の測定値及び予測値を示す。 １．７５ｍｇ／ｍＬ溶液、４０％ＳＢＥ－β－ＣＤの冷却速度の関数としての沈殿温度を示し、ゼロの冷却速度への線形外挿を、０．５度／時未満で実施された実験のデータで実施するべきであることを示す。 薬物濃度及び冷却速度の関数としての、４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ、ｐＨ７溶液からの試料の沈殿温度を示す。 個々のデータポイント及びデータのフィットをコンターラインとして示す、濃度（ｍｇ／ｍＬ）及び冷却速度（℃／時）の関数としての沈殿温度（℃）のコンタープロットを示す。 冷却速度（度／時）と、ペランパネル濃度（ｍｇ／ｍＬ）と、沈殿温度（℃）の間の関係を表す３－Ｄプロットである。このプロットは、図９に与えられた同じデータの別の表現である。ゼロ冷却速度での沈殿温度がこれらのデータから外挿されて、準安定領域境界が与えられる。ポイントは、異なる冷却速度で沈殿が起こる個々のデータポイントを表す。メッシュはデータにフィッティングされるサーフェスである。 ４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ、ｐＨ７溶液中の試料の準安定領域境界（９５％信頼区間あり）を示す。試料の溶解度曲線及び提案されたＤＰ ｃｏｎｃ（医薬品濃度）が、参考のためプロットに加えられている。
本明細書に報告される実施形態は、静脈内投与用の貯蔵安定な水性医薬製剤を含む。実施形態は、治療上有効な量の以下の式（Ｉ）により表される化合物を含む
Figure 0007177937000006
（式中、ＱはＯであり、Ｒ３及びＲ５は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はＣ１～６アルキル基を示し；Ｒ１は、それぞれ置換されていてよいＣ３～８シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ２及びＲ４は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式－Ｘ－Ａにより表される基を示し、式中、Ｘは単結合を示し、Ａは、それぞれ置換されていてよいＣ３～６シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示す）。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は水性製剤中で過飽和である；すなわち、それは、その溶解度限界を超えた濃度で存在している。いくつかの実施形態において、これは、再構成（凍結乾燥された場合）及び水性媒体への希釈後に起こる。過飽和の場合、化合物は、核が加えられて核形成及び沈殿が起こるのでない限り化合物が溶液から沈殿しない準安定状態にある。溶解度及び準安定領域幅曲線は、結晶が成長する条件の範囲及び一次核形成をもたらす条件をまとめて図で表すものである。図１は、温度の関数としての溶解度曲線及び対応する準安定領域の例を描写するものである。図１において、温度は、グラフの水平軸上にあり、材料の濃度は垂直軸上にある。図１中の太線は溶解度曲線である。溶解度曲線は、温度の関数として、溶媒系中の物質の固体－液体熱力学的平衡濃度を示す。それは、溶媒系中の材料のスラリーを、完全な溶解が得られて透明な溶液が生じる（透明点）まで加熱することにより実験的に得ることができるので、透明点曲線とも称される。結晶は、溶解度曲線より上の濃度で成長する。
図１中の点線は、準安定領域境界である。準安定領域境界は、温度の関数として、それより上では一次核形成が起こる溶媒系中の物質の濃度を示す。それは、核形成が起こって溶液が濁る（曇点）まで飽和溶液を一定の速度で冷却することにより実験的に得ることができるので、「曇点曲線」とも称される。準安定領域境界より上の濃度では、自発的な結晶化、すなわち一次核形成が起こる。
実施形態は、所望の量の化合物を、治療を必要とする患者に送達するための好適な量の式（Ｉ）の化合物を含み得る。例えば、一実施形態において、製剤は、約０．５～約２４ミリグラムの化合物を、ヒトに、非経口的に、例えば静脈内に、１回の投与の過程で送達することが可能である。
水性製剤は可溶化剤も含む。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、スルホブチルエーテルベータシクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）である。有用であるＳＢＥ－β－ＣＤの１ブランドは、カリフォルニア州のＬｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍ．，Ｉｎｃ．から利用可能なＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）ブランドのＳＢＥ－β－ＣＤである。他のシクロデキストリンファミリーメンバーを含む他の可溶化剤も有用であり得る。使用され得る追加の可溶化剤には、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、ポリソルベート、グリセリン、ポリエトキシ化水添ヒマシ油、エタノールアミン、ポロキサマーＦ６８、グルコン酸ナトリウム、ニコチンアミド、尿素、デキストラン、乳酸ナトリウム、アルギニン、グリシン、亜硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム安息香酸（ｓｏｄｉｕｍ ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、塩化マグネシウム、ナトリウムサリサイクリック酸（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）、亜硫酸水素ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、シクロアミロースなどがある。いくつかの実施形態において、１種の可溶化剤のみが存在する。例えば、ＳＢＥ－β－ＣＤのみが使用される。他の実施形態において、複数の可溶化剤が存在する。
製剤は追加の成分を含み得る。任意選択の一成分は緩衝剤である。好適な緩衝剤には、例えば、ｐＨ２～１１の非経口使用に許容できる緩衝剤があるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤には、酢酸塩、アンモニウム、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、リン酸塩、ジエタノールアミン、グリシン乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トロメタミンなどがある。製剤が凍結乾燥される場合、１種以上の緩衝剤が、希釈前の組成物の総重量の、凍結乾燥製剤中の本来の凍結を阻害するだろう量まで加えられ得る。
式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、その開示が参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第６，９４９，５７１号明細書に報告されている。式（Ｉ）の化合物の代表例は、２－（６’－オキソ－１’－フェニル－１’，６’－ジヒドロ［２，３’－ビピリジン］－５’－イル）ベンゾニトリルである。これは、「ペランパネル」としても知られている。ペランパネルは、例えば、東京のエーザイ株式会社のフィコンパとして利用可能である。フィコンパブランドのペランパネルは、２－（２－オキソ－１－フェニル－５－ピリジン－２－イル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンゾニトリル水和物（４：３）である。フィコンパペランパネルの分子式は、Ｃ２３Ｈ１５Ｎ３Ｏ・３／４Ｈ２Ｏであり、分子量は３６２．９０（３／４水和物）である。ペランパネルの構造は以下に示される：
Figure 0007177937000007
。
ペランパネルは、特に水溶性に乏しい。ペランパネルは、ｐＨ７で、周囲室温で約０．００１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。ペランパネルを水に可溶化させる多くの試みは失敗した。本明細書に記載の製剤は、意外にも準安定である過飽和状態を表す。
本明細書では、「急性神経変性疾患」は、例えば、急性期の脳血管の障害（くも膜下出血、脳梗塞など）、頭部損傷、脊髄損傷、及び低酸素症又は低血糖による神経障害であり得る。「慢性神経変性疾患」は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性病、てんかん、てんかん重積状態などであり得る。「感染性脳脊髄炎」は、例えば、ＨＩＶ脳脊髄炎であり得て、「脱髄性疾患」は、脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性神経根炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、マルキファーヴァ・ビニャミ（Ｍａｒｃｈｉｆａｖａ－Ｂｉｇｎａｍｉ）病、橋中心髄鞘崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロー病、ＨＩＶ脊髄症、ＨＴＬＶ脊髄症、進行性多巣性白質脳症、続発性脱髄疾患などであり得る。「続発性脱髄疾患」は、ＣＮＳループスエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、限局性脳血管炎（ｖａｓｃｕｌａｉｔｉｓ）などであり得る。
本明細書では、用語「治療上有効な量」は、神経変性疾患による神経変性を修復し、その必要がある対象の神経機能を回復するために使用される量を指す。当業者にとって、治療上有効な量並びに用量及び投与の頻度は、彼らの知識及び定型的な実験の標準的な方法論に従って決定できる。本明細書での用語「及び／又は」は、「及び」の場合と「又は」の場合の両方の場合が含まれることを意味する。
ちなみに、化合物の構造式が便宜上特定の異性体を表すことがあるが、本開示は、化合物の構造から生じる幾何異性体、不斉炭素による光学異性体、回転異性体、立体異性体及び互変異性体、並びに異性体の混合物など全異性体に及び、便宜上与えられた式の記述に限定されず、別の異性体であり得て、混合物でもあり得る。したがって、不斉炭素原子が分子中に存在し、光学活性な物質及びラセミ体の物質が存在し得ることがあり得るが、本開示は、それに限定されず、それらのいずれにも及ぶ。さらに、結晶多形が存在し得るが、やはり、単結晶形態又は形態の混合物のいずれについても制限はない。化合物（Ｉ）又はその塩は無水物でも水和物であり得て、それらのどちらも想定される。本発明に関連する化合物（Ｉ）をインビボで分解することにより生じる代謝物及び本発明に関連する化合物（Ｉ）のプロドラッグ又はその塩も想定される。ペランパネルの具体的な水和物が本願で議論されるが、実施形態は、特記されない限り、特定の水和物に限定されると解釈されるべきではない。
それが本発明の化合物と塩を形成し、薬理学的に許容できるものである限り、本願の明細書において「塩」に特定の限定はない。実施形態は、ハロゲン化水素との塩（フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、又はヨウ化水素酸塩など）、無機酸との塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、又は炭酸水素塩など）、有機カルボン酸との塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、又はクエン酸塩など）、有機スルホン酸との塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、又はカンファー－スルホン酸塩など）、アミノ酸との塩（アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩など）、四級アミンとの塩、アルカリ金属との塩（ナトリウム塩又はカリウム塩など）、及びアルカリ土類金属との塩（マグネシウム塩又はカルシウム塩）を含む。追加の実施形態は、塩酸塩、シュウ酸塩、メシル酸塩など、及び当技術分野に公知である他のものなどの「薬理学的に許容できる塩」の例を含む。例えば、薬学的に許容できる（ｓｃｃｅｐｔａｂｌｅ）塩に関連するその開示が参照により本明細書に全体として組み込まれるＧｉｂｓｏｎ，Ｍ．，Ｅｄ．（２００４）．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ．を参照されたい。
本明細書では、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示す。用語「Ｃ１～６アルキル基」は、１～６個の炭素を有するアルキル基を示し、例には、直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチル－２－エチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１－プロピルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基などがある。
用語「Ｃ２～６アルケニル基」は、２～６個の炭素を有するアルケニル基を示し、例には、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、３－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、３－メチル－２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、１，３－ヘキサジエニル基、１，６－ヘキサジエニル基などがある。
用語「Ｃ２～６アルキニル基」は、２～６個の炭素を有するアルキニル基を示し、例には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、３－メチル－１－プロピニル基、１－エチニル－２－プロピニル基、２－メチル－３－プロピニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、１，３－ヘキサジイニル基、１，６－ヘキサジイニル基などがある。
用語「Ｃ１～６アルコキシ基」は、１～６個の炭素を有するアルコキシ基を示し、例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｓｅｃ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、２，２－ジメチルプロポキシ基、２－エチルプロポキシ基、１－メチル－２－エチルプロポキシ基、１－エチル－２－メチルプロポキシ基、１，１，２－トリメチルプロポキシ基、１，１，２－トリメチルプロポキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２－メチルペントキシ基、３－メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基などがある。
用語「Ｃ２～６アルケニルオキシ基」は、２～６個の炭素を有するアルケニルオキシ基を示し、例には、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、１－プロペニルオキシ基、２－プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２－メチル－１－プロペニルオキシ基、３－メチル－１－プロペニルオキシ基、２－メチル－２－プロペニルオキシ基、３－メチル－２－プロペニルオキシ基、１－ブテニルオキシ基、２－ブテニルオキシ基、３－ブテニルオキシ基、１－ペンテニルオキシ基、１－ヘキセニルオキシ基、１，３－ヘキサジエニルオキシ基、１，６－ヘキサジエニルオキシ基などがある。
用語「Ｃ３～８シクロアルキル基」は、３～８個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などがある。
用語「Ｃ３～８シクロアルケニル基」は、３～８個の炭素原子で構成されたＣ３～８シクロアルケニル基を示し、例には、シクロプロペン－１－イル、シクロプロペン－３－イル、シクロブテン－１－イル、シクロブテン－３－イル、１，３－シクロブタジエン－１－イル、シクロペンテン－１－イル、シクロペンテン－３－イル、シクロペンテン－４－イル、１，３－シクロペンタジエン－１－イル、１，３－シクロペンタジエン－２－イル、１，３－シクロペンタジエン－５－イル、シクロヘキセン－１－イル、シクロヘキセン－３－イル、シクロヘキセン－４－イル、１，３－シクロヘキサジエン－１－イル、１，３－シクロヘキサジエン－２－イル、１，３－シクロヘキサジエン－５－イル、１，４－シクロヘキサジエン－３－イル、１，４－シクロヘキサジエン－１－イル、シクロヘプテン－１－イル、シクロヘプテン－３－イル、シクロヘプテン－４－イル、シクロヘプテン－５－イル、１，３－シクロヘプテン－２－イル、１，３－シクロヘプテン－１－イル、１，３－シクロヘプタジエン－５－イル、１，３－シクロヘプタジエン－６－イル、１，４－シクロヘプタジエン－３－イル、１，４－シクロヘプタジエン－２－イル、１，４－シクロヘプタジエン－１－イル、１，４－シクロヘプタジエン－６－イル、１，３，５－シクロヘプタトリエン－３－イル、１，３，５－シクロヘプタトリエン－２－イル、１，３，５－シクロヘプタトリエン－１－イル、１，３，５－シクロヘプタトリエン－７－イル、シクロオクテン－１－イル、シクロオクテン－３－イル、シクロオクテン－４－イル、シクロオクテン－５－イル、１，３－シクロオクタジエン－２－イル、１，３－シクロオクタジエン－１－イル、１，３－シクロオクタジエン－５－イル、１，３－シクロオクタジエン－６－イル、１，４－シクロオクタジエン－３－イル、１，４－シクロオクタジエン－２－イル、１，４－シクロオクタジエン－１－イル、１，４－シクロオクタジエン－６－イル、１，４－シクロオクタジエン－７－イル、１，５－シクロオクタジエン－３－イル、１，５－シクロオクタジエン－２－イル、１，３，５－シクロオクタトリエン－３－イル、１，３，５－シクロオクタトリエン－２－イル、１，３，５－シクロオクタトリエン－１－イル、１，３，５－シクロオクタトリエン－７－イル、１，３，６－シクロオクタトリエン－２－イル、１，３，６－シクロオクタトリエン－１－イル、１，３，６－シクロオクタトリエン－５－イル、１，３，６－シクロオクタトリエン－６－イル基などがある。
用語「５～１４員非芳香族複素環基」は、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、単環型、二環型、又は三環型の５～１４員非芳香族複素環基を意味する。群における具体例には、例えば、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｙｌ）基、イミダゾリジル基、モルホリル（ｍｏｒｐｈｏｌｙｌ）基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基などがある。さらに、ピリドン環及び非芳香族縮合環から誘導された基（例えば、フタルイミド環、スクシンイミド環などから誘導された基）も非芳香族複素環基に含まれる。
用語「Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基」及び「アリール基」は、６～１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環基、及び単環式基、及び二環式基の縮合した基、三環式基などを意味する。群における具体例には、フェニル基、インデニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル（ｉｎｄａｔｈｅｎｙｌ）基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基などがある。
用語「５～１４員芳香族複素環基」及び「ヘテロアリール基」は、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、単環型、二環型、又は三環型の５～１４員芳香族複素環基を意味する。例えば、群における具体例には、１）窒素を含む芳香族複素環基、例えば、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プレニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジイル（ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｙｌ）基、フタラジル（ｐｈｔｈａｌａｚｙｌ）基、ナフチリジニル基、キノキサリル（ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）基、キナゾリニル基、シンノリニル（ｃｙｎｎｏｌｉｎｙｌ）基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル（ｐｈｅｎａｃｉｎｙｌ）基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基など；２）硫黄を含む芳香族複素環基、例えば、チエニル基又はベンゾチエニル基など；３）酸素を含む芳香族複素環基、例えば、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、又はイソベンゾフリル基など；及び４）２個以上の異なるヘテロ原子を含む芳香族複素環基、例えば、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）基、フェノチアジニル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾイル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロキサジアゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、又はピリドキサジニル（ｐｙｒｉｄｏｘａｄｉｎｙｌ）などがある。
用語「貯蔵安定な」は、製剤が、播種がない状態で、２０℃で少なくとも１日保存時に沈殿を起こさないことを意味する。用語「誘導時間」は、沈殿物の出現の前の流体の経過時間を意味する。
製剤中の式（Ｉ）の化合物の相対量は幅広く変わり得る。それは、化合物の本質、治療されている特定の障害に対する化合物の活性、及び意図される投与様式を含むがこれらに限定されない種々の因子に依存し得る。
一実施形態において、製剤中の式（Ｉ）の化合物の量は、最も多くの場合、５０～１００ｍＬの体積に希釈される約０．５～２４ｍｇの範囲である。多くの実施形態において、製剤中の化合物の量は、やはり製剤中にある可溶化剤の量に対するものである。
充分に高純度の水など任意の薬学的に許容できる水性媒体が製剤中に使用され得る。これは、滅菌された発熱物質を含まない蒸留水又は注射用水の使用を含む。調製の一方法において、ＳＢＥ－β－ＣＤは注射用水に溶かされる。次いで、溶液のｐＨが酸性レベルまで下げられ、ペランパネルが溶液に溶かされる。酸性ペランパネル溶液の濾過が実施されて、この時点で核形成部位が除去され得る。次いで、溶液のｐＨが中性ｐＨまで上げられて、注射用水が加えられて最終体積が得られる。一実施形態において、溶液のｐＨは、リン酸により酸性レベルに下げられる。別の実施形態において、ｐＨは、水酸化ナトリウムにより中性レベルに上げられる。
典型的には、最終溶液は濾過され、乾燥される。濾過は、例えば、０．２２μｍフィルターにより実施できる。製剤を濾過することにより、製剤が再構成されて中性（又はおよそ中性）ｐＨに希釈される際に、結晶形成をシードするだろう核の存在を避けることができる。製剤を乾燥させて、再構成及び水性媒体による希釈の前に、製剤の調製に使用される溶媒を排除することができる。溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールを含む公知の可溶化剤のいずれでもよい。
乾燥は、噴霧乾燥、滅菌された噴霧乾燥、流動床造粒、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、トレイ乾燥などの任意の公知の方法により実施でき、１つの方法も複数の方法の組合せも使用できるが、これらの例は限定的ではない。滅菌された噴霧乾燥の場合、微粒子含有組成物は、微粒子分散液を噴霧乾燥器などにより噴霧乾燥することにより得ることができる。
流動床造粒の場合、微粒子含有組成物は、シクロデキストリン、ラクトース、デンプン、又は他の粉末上で本発明の微粒子分散液を噴霧及び造粒することにより得られる。凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）（別名凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））の場合、微粒子含有組成物は、糖又は他の等張化剤を微粒子分散液に加え、次いで凍結乾燥機を使用して一般的に－２０℃～－６０℃で凍結することにより溶媒を除去することにより得られる。トレイ乾燥の場合、微粒子含有組成物は、微粒子分散液を、一般的に５０℃～８０℃で、そのままか賦形剤による溶媒の吸着後のいずれかで乾燥させることにより得られる。乾燥後に、微粒子含有組成物は、バイアルに充填された散剤でも、水中に再構成されて結晶から非晶状態に転化されてもよい。
製剤のｐＨは希釈後に維持されて、室温での製剤の長期安定性を維持し得る。一態様によると、化合物は、高濃度の可溶化剤と組み合わされて酸性ｐＨで可溶化される。これにより、かなりの量の化合物の溶解が可能になる。次いで、製剤は、可溶化剤と組み合わされて中性ｐＨに希釈される。製剤のｐＨ範囲は１．５～８．０の範囲であり得て、可溶化剤の範囲は２０％～５０％の範囲であり得る。水性希釈剤を含む典型的な実施形態は、３％～９．５％の可溶化剤の範囲と共に１～１０のｐＨを有する。他の実施形態は、６～８のｐＨを有し得る。投与される製剤は、静脈内注入のための許容できる張性及びｐＨも示す。
製剤は包装されて、非経口投与の任意の好適な経路により投与され得る。静脈内注射用の製剤は、例えば、ガラスバイアル中、プレフィルドシリンジ中、又はアンプル中に包装され得る。一実施形態において、製剤は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製の構成要素により包装も投与もされないが、ポリエチレン（ＰＥ）又はガラス表面を有する構成要素により包装又は投与される。製剤は、標準的な静脈内（Ｉ．Ｖ．）希釈液、例えば、Ｄ５Ｗ、生理食塩水、特注の希釈剤、又は乳酸リンゲル液と共に投与され得る。
好適な用量は、化合物の本質及び治療される障害の種類などの因子により確認できる。当業者には明らかである通り、医薬品の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、剤形、医薬品に対する感受性などにより変わる。成人の場合、１日量は、通常約３０μｇ～１ｇであるが、１００μｇ～５００ｍｇ又は１００μｇ～３０ｍｇであり得る。これは、１日１回投与しても、１日あたり数回に分けて投与してもよい。追加の投与計画を、特定の障害を治療するために医師により適切であると決定される通り利用できる。現行のフィコンパ製品は、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び１２ｍｇのＦＤＡ認可された１日用量を有する。ＦＤＡ認可の表示及び添付文書、特に、「用量及び投与」及び剤形及び強度」に関する情報は、参照により本明細書に全体として組み込まれる。一実施形態において、非経口製剤は、特定の障害を治療する際に同じ又は類似のインビボ有効性を達成するのに充分な量の有効成分、例えばペランパネルを含むだろう。
以下の実施例は説明のためにのみに提供され、添付される特許請求の範囲の範囲を全く限定しないと解釈されるべきである。
実施例１：溶解度試験
ペランパネルは、水溶性に乏しい塩基性薬物である。ペランパネルの１つの源は、東京のエーザイ株式会社から得られるフィコンパである。２２℃での水溶解度は、ｐＨ２での３０μｇ／ｍＬからｐＨ７でのおよそ１μｇ／ｍＬに減少する。溶解度試験は、有機共溶媒、界面活性剤、アミノ酸、錯化剤、及びシクロデキストリンにわたる多くの異なる可溶化剤を調査した。さらなる溶解度試験を、ｐＨの関数として、４種の選択された可溶化剤と共に２～６のｐＨ範囲で実施した。全４種の可溶化剤による溶解度は、ｐＨが２から６に増加するにつれて減少した（図２参照）。
試験を実施して、スルホブチルエーテルベータシクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）濃度及びｐＨのペランパネル溶解度に対する影響を測定した。一実施形態において、薬物を酸性ｐＨで高濃度ＳＢＥ－β－ＣＤ溶液に可溶化させ、次いで、希釈後低濃度ＳＢＥ－β－ＣＤ溶液中に中性ｐＨで投与する。製剤に対して試験したｐＨの範囲は１．５～８．０であり、ＳＢＥ－β－ＣＤ濃度範囲は２０％～５０％であった。希釈した投与溶液では、試験したｐＨ範囲は６～８であり、ＳＢＥ－β－ＣＤ濃度範囲は３％～９．５％であった。
一般に、ペランパネル溶解度は、ｐＨの低下及びＳＢＥ－β－ＣＤ濃度の増加と共に増加した。図３は、様々なＳＢＥ－β－ＣＤ濃度でのペランパネルの可溶化を示す。
一実施形態において、医薬品は、静脈内輸液による希釈後に投与される。ＳＢＥ－β－ＣＤへのペランパネルの溶解度を、中性ｐＨ範囲で希釈条件下で測定した。希釈後のペランパネル濃度は、わずか０．０８ｍｇ／ｍＬ（１００ｍＬ中８ｍｇ）の低さ及び０．２４ｍｇ／ｍＬ（５０ｍＬ中１２ｍｇ）もの高さであり得る。表１は、中性ｐＨ範囲の希釈されたＳＢＥ－β－ＣＤ溶液へのペランパネルの溶解度がペランパネルの期待される濃度より低いことを示し、医薬品が中性ｐＨで過飽和だろうことを示す。
Figure 0007177937000008
実施例２：希釈製剤による試験
ｐＨ２の３０％及び４０％ＳＢＥ－β－ＣＤを含むペランパネルの製剤（０．４８ｍｇ／ｍＬ）を調製し、注射用水（ＷＦＩ）か７．５％炭酸水素ナトリウム注射液のいずれかで希釈した。希釈製剤中のペランパネル濃度は０．１２ｍｇ／ｍＬであった。図４は、室温での２９時間保存にわたる希釈溶液に対する、時間を決めたＨＰＬＣアッセイ結果を示す。この期間にわたり、アッセイ値の変化も、５日後の希釈溶液の目視による透明性の変化も全くなかったが、これは、溶液が投与のための適切な物理的安定性を有することを示す。
図５は、５種の異なる希釈剤により０．１２ｍｇ／ｍＬに希釈された後の、４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中の０．８ｍｇ／ｍＬペランパネル製剤のｐＨ及び外観を示す。ＷＦＩ、Ｄ５Ｗ、及び生理食塩水は、投与される溶液のｐＨを４より上に増加させることができなかった。炭酸水素ナトリウム及び乳酸リンゲル液は、それぞれ、ｐＨを８．６３及び４．７４に増加させることができた。しかし、それらは、病院内で塩水及びＤ５Ｗほどには通常使用されない。図４における結果と同様に、希釈溶液は、少なくとも４日間保存後にチンダルビーム（Ｔｙｎｄａｌｌ ｂｅａｍ）で調べた場合目視により透明であった（図５参照）。
希釈製剤によるこれらの試験は、生理食塩水及びＤ５Ｗなどの通常使用される希釈剤が、投与される溶液のｐＨを許容できる限界に増加させる緩衝能力を持たないため、ペランパネルの酸性４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ溶液がこれらの希釈剤の使用を除外することを示す。したがって、塩水又はＤ５Ｗとの混合の前に、酸性製剤を薬学的に許容できる希釈剤と混合してｐＨの増加を促進する必要があるだろう。
試験は、中性ｐＨのＳＢＥ－β－ＣＤ中のペランパネルの希釈製剤が数日間安定であり、薬物沈殿の形跡が全くないことも示した。
実施例３：ＳＢＥ－β－ＣＤとペランパネルの比の決定
ｐＨ２製剤を製造する一般的プロセスは、薬物を酸性ＳＢＥ－β－ＣＤ溶液（ｐＨ１．８～２．０）に可溶化させ、注射用水（ＷＦＩ）を加えてバッチ体積をつくり、０．２２μｍフィルターに通して濾過することである。ｐＨ７製剤を製造するプロセスは、薬物を酸性ＳＢＥ－β－ＣＤ溶液に可溶化させ、ｐＨを７に調整し、ＷＦＩを加えてバッチ体積をつくり、０．２２μｍフィルターに通して濾過することである。
試験を、ＳＢＥ－β－ＣＤとペランパネルの許容できるモル比に到達するように設計した。製剤実現可能性（ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ）は、ペランパネルを酸性ＳＢＥ－β－ＣＤ溶液中で一晩混合した後にｐＨ２の溶液の透明性により評価した。溶液の透明性を、ｐＨ７に調整した後にも評価した。ＳＢＥ－β－ＣＤ：ペランパネル比が増加するにつれ、薬物の溶解速度は増加し、全体的な製造性は改善され、患者へのＳＢＥ－β－ＣＤ投与量は増加する。ＳＢＥ－β－ＣＤ：ペランパネルモル比が２８～１０８である製剤は、少なくとも６時間透明で沈殿物がないままであるｐＨ７の過飽和溶液を与えた点で実現可能であるとわかった。より高い比は、ｐＨ２での溶解速度を増加させ、ｐＨが７に調整される場合に過飽和状態をより良好に維持するＳＢＥ－β－ＣＤの可溶化力の増加を可能にする。８１のＳＢＥ－β－ＣＤ：ペランパネル比を含む製剤を、さらなる考察のために選択した。
このＳＢＥ－β－ＣＤ：ペランパネル比を満たす２種の製剤がある；
（Ａ）４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中の０．８ｍｇ／ｍＬペランパネル溶液
（Ｂ）３０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中の０．６ｍｇ／ｍＬペランパネル溶液
これらの製剤のどちらも製造性の点で類似であり、同じＳＢＥ－β－ＣＤ投与量を送達し、ｐＨ７の静脈内輸液への希釈後の過飽和度に関して同一である。４ｍｇ／バイアルの医薬品表現（ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）が、８ｍｇ～１２ｍｇ範囲内の投薬に簡便であると考えられる。この表現は、簡便には、１０ｍＬバイアル内の０．８ｍｇ／ｍＬペランパネル溶液の５ｍＬの分量又は好適なサイズのバイアル内の２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中の０．４ｍｇ／ｍＬペランパネルの溶液の１０ｍＬの分量により達成される。
実施例４：凍結乾燥実現可能性
ｐＨ２及びｐＨ７の４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中の０．８～１．０ｍｇ／ｍＬペランパネルの凍結乾燥溶液の実現可能性を評価した。凍結乾燥は、１０ｍＬの１型ガラスバイアル内で、各バイアル内に４ｍｇペランパネルで実施した。凍結乾燥されたケーキは良好な構造を有し、撹拌なしで１５～２０分の再構成時間を有した。ｐＨ２及びｐＨ７の再構成された溶液は透明で、粒子状物質がなかった。ｐＨ７の再構成された溶液は、時間がたっても良好な物理的安定性を示した。薬物の沈殿は、２～８℃での３か月保存の後ですら、ｐＨ７の再構成された１ｍｇ／ｍＬ製剤において全く観察されなかった。
ｐＨ７の過飽和の再構成された溶液中の薬物沈殿が、核形成部位を与えて時間と共に薬物沈殿を起こすペランパネルのシードの添加によってのみもたらされ得ることが示された。製造の間、ｐＨ７の医薬品を、沈殿を起こし得る核を効果的に除去する０．２２μｍフィルターにより滅菌濾過できる。
実施例５：製剤安定性
４０％ＳＢＥ－β－ＣＤの基剤を有するプロトタイプ製剤を製造した。製剤ｐＨを、２．０、４．５、及び７．０で変化させた。ｐＨ２で、０．８ｍｇ／ｍＬペランパネルを有する液体製剤と凍結乾燥製剤の両方を製造した。ｐＨ４．５で、０．８ｍｇ／ｍＬの凍結乾燥製剤を製造した。ｐＨ７で、ペランパネルの物理的及び化学的安定性に対する比の効果を理解するために、０．８ｍｇ／ｍＬ（ＳＢＥ－β－ＣＤ：ペランパネル比＝８１）及び１．０ｍｇ／ｍｌ（ＳＢＥ－β－ＣＤ：ペランパネル比＝６５）の凍結乾燥製剤を製造した。これら５種の製剤の成分の説明を表２に与える。
Figure 0007177937000009
安定性試験を、表２に列記したプロトタイプ製剤で開始した。製剤を、５℃、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、及び４０℃／７５％ＲＨで１か月保存し、物理的安定性（外観、ｐＨ、ＵＳＰ粒子状物質、再構成時間、再構成された溶液の外観）及び化学的安定性（アッセイ及び不純物）に関して試験した。プロトタイプ製剤安定性の結果のまとめを、対応するデータを与えると共に以下に与える。
外観：
液体：溶液は、透明で無色であり、１か月まで試験した試料に、目に見える粒子状物質は全く観察されなかった。
凍結乾燥：１か月までケーキの外観に変化はない。
再構成時間：
試験した凍結乾燥試料の再構成時間は、１１分～２３分であった。
再構成された溶液の外観：
再構成された全溶液は透明で無色であった。１か月まで試験した試料に、目に見える粒子状物質は全く観察されなかった。結果を表３に示す。
Figure 0007177937000010
ｐＨ：
１か月まで製剤のｐＨに感知できる変化は全くなかった（０．２ｐＨ単位以下）。結果を表４に示す。
Figure 0007177937000011
粒子状物質：
最初の時点での製剤中の粒子状物質は、粒子／容器のＵＳＰ＜７８８＞限度内であった。結果を表５に示す。
Figure 0007177937000012
含水量：
凍結乾燥製剤中の含水量は０．６％～２．１％であった。１か月保存後の含水量の最大の増加は、４０℃／７５％ＲＨでのｐＨ７凍結乾燥製剤で１％であった。結果を表６に示す。
Figure 0007177937000013
アッセイ：
１か月まで製剤のアッセイに感知できる変化は全くなかった。見られた効力の最大の低下は、４０℃／７５％ＲＨでのｐＨ２液体製剤で１．１％であった。結果を表７に示す。
Figure 0007177937000014
不純物：
保存条件のいずれでも、１か月後に凍結乾燥製剤の総不純物量（０．０６～０．０７％）の変化は全くなかった。見られた唯一の不純物の増加はｐＨ２液体製剤によるものであり、０．０６％から、４０℃／７５％ＲＨで１か月保存後に０．１７％になった。１か月保存測定の結果を表８に示す。
Figure 0007177937000015
別な検査において、不純物を、１．０ｍｇ／ｍＬ及び０．８ｍｇ／ｍＬの凍結乾燥製剤に関して１年にわたり測定した。それらの結果を、それぞれ、表９Ａ及び９Ｂ並びに表１０Ａ及び１０Ｂに示す。
Figure 0007177937000016
Figure 0007177937000017
Figure 0007177937000018
Figure 0007177937000019
実施例６：投与の間の医薬品安定性
一実施形態において、凍結乾燥された医薬品は、再構成を受け、静脈内輸液バッグ中で希釈され、輸液セット及びカテーテルシステムに通される。
ｐＨ７の再構成された溶液は、２～８℃で最長３か月間、目視により透明であり、沈殿物がない（チンダルビームの下）状態のままであった。試験を実施して、分析的な微粒子試験方法を利用して沈殿物が検出できるかどうかを試験した。再構成された溶液の物理的安定性を、ｐＨ７の１ｍｇ／ｍＬペランパネル製剤で、ＵＳＰ＜７８８＞試験及び光散乱強度測定を利用して、時間の関数として測定した。ＵＳＰ＜７８８＞試験は、ミクロンサイズ範囲の粒子状物質を検出する。光散乱強度を、薬物沈殿物の前駆体になり得る肉眼では見えない粒子の増加の早期の兆候として使用できる。表１１中の結果は、再構成後７２時間まで、再構成された溶液中の粒子状物質にも光散乱強度にも変化が全くないことを示す。この結果により、肉眼では見えない微粒子レベルですら、再構成された溶液に沈殿が全く起こらないことが確認される。
Figure 0007177937000020
実施例７：適合性試験
投与の間、再構成された医薬品は、静脈内輸液と混合される前に、シリンジ内に引かれ得る。したがって、再構成された医薬品の物理的安定性及びポリプロピレン（ＰＥ）シリンジとの適合性を評価した。製剤を、室温で２４時間シリンジと接触したままにすると同時に、対照溶液をガラスバイアル内に保った。表１２は、シリンジと対照試料との間のペランパネルアッセイに差異がなかったことを示し、医薬品が、２４時間までシリンジと接触した時に物理的に安定であり適合性があることを示す。
Figure 0007177937000021
ｐＨ７凍結乾燥製剤の物理的安定性及び適合性を、ポリエチレン（ＰＥ）コポリマー静脈内バッグに入れた生理食塩水中で評価した。試験したペランパネル濃度は０．０８ｍｇ／ｍＬ及び０．２４ｍｇ／ｍＬであった。試料を、７２時間までの種々の時点でバッグから取り出し、アッセイ、ｐＨ、及び肉眼で見えない粒子状物質について分析した。ＰＥバッグに入れた生理食塩水中で７２時間後、溶液は透明であるように見え、ｐＨ、光散乱強度、及びアッセイに全く変化を示さなかった（表１３）。これらのデータにより、７２時間まで、ＰＥ製の静脈内バッグ内のペランパネルにより示された物理的不安定性又は不適合性が全くないことが結論付けられる。
Figure 0007177937000022
適合性試験を、ポリエチレン（ＰＥ）コポリマー静脈内バッグに入れた５％デキストロースによるペランパネル製剤の希釈後にも繰り返した。試料を、７６時間までの種々の時点でバッグから取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。表１４は、７６時間にわたりペランパネル濃度の低下が全くないことを示す。
Figure 0007177937000023
ｐＨ７凍結乾燥製剤の物理的安定性及び適合性を、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）静脈内バッグ内の生理食塩水中でも評価した。試験したペランパネル濃度は０．１２ｍｇ／ｍＬであった。試料を、１１時間までの種々の時点でバッグから取り出し、ペランパネルに関してアッセイした。表１５は、ＰＶＣバッグが、１１時間にわたりおよそ１８％の吸着損失を示したことを示す。
Figure 0007177937000024
医薬品と輸液セット及びカテーテルシステムとの適合性を試験した。２つの投与セット；ポリエチレンコーティングされたチューブを含む１つのセット及びポリ塩化ビニルチューブを含む１つのセットを評価した。これらの投与セットを生理食塩水中のペランパネルにより評価した。
輸液セットを、一端で生理食塩水バッグに接続し、もう一端で静脈内カテーテルに接続した。希釈した医薬品を、全構成要素と７２時間接触したままにした。種々の時点で、２５ｍＬの溶液をカテーテルから回収し、ペランパネルアッセイに関して分析した。ＰＶＣ投与セットと接触していた溶液は、最初の２時間以内に薬物効力の４２％低下を示した。効力が低下した溶液の外観は透明であり沈殿物がなかった；したがって、効力低下は、ＰＶＣチューブへの薬物の吸着に帰せられる。ポリエチレンコーティングされた投与セットと接触していた溶液は、７２時間にわたり薬物喪失を全く示さなかった。さらに、ＰＥ投与セットと接触していた溶液のｐＨ及び光散乱強度測定値に全く変化がなかった。
実施例８ 誘導時間試験
誘導時間試験を実施して、室温及び５ｍＬの体積中の、４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ、ｐＨ７での種々の濃度のペランパネルの結晶形成の前に経過する時間を決定した。測定した試験溶液の濃度は、１．１６、１．６４、及び１．９７（ｍｇ／ｍＬ）であった。沈殿時間データを、Ｚａｉｔｓｅｖａ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ，１４８（１９９５）２７６－２８２で使用されている方法に従って分析した。これらのデータから、０．８ｍｇ／ｍＬ溶液の誘導時間（ｌｎ時間（秒）対１／Ｌｎ（Ｓ）＾２グラフのｘ＝０．５９９に同等である）を、３．３年であると予測した（９５％信頼区間は、下端で１．３年であり、上端で７．９年であった）。この予測をするために使用したデータ分析を図６に与えるが、Ｓは過飽和度に相当し、Ｓ＝Ｘ／Ｘｏであり、Ｘｏは溶解度である。医薬品の再構成されたバイアルが微粒子のない状態である必要があるのは最長で数日だけなので、予測された誘導時間は、４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ、ｐＨ７製剤の実現可能性を支持する。
実施例９ 準安定領域幅試験
様々な濃度のペランパネルを含むＳＢＥ－β－ＣＤ系ペランパネル製剤に対する準安定領域幅試験を実施して、ｐＨ７で４０％ＳＢＥ－β－ＣＤを含む製剤の準安定領域を推定した。凍結乾燥は長期保存を与えるが、使用前に再構成が必要である。凍結乾燥製剤が再構成される場合、溶液は準安定な過飽和状態である。準安定領域幅分析は、製剤が準安定状態境界にどのくらい近いかの推定を与える。
様々な濃度のペランパネル溶液を、ｐＨ７の４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中に調製し、ＬＡＳＥＮＴＥＣＨ（登録商標）プローブを備えた温かい温度制御混合容器内に配置して、沈殿物を検出した。当業者は、先の実施例（ｅｘａｍｐｌｅｓ ｅｘａｍｐｌｅｓ）に述べた製剤がいくつかの方法により調製できることを認識するだろうが、以下の方法を使用して、ｐＨ７の４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ中の種々のペランパネル濃度の製剤、液体形態を以下の検査のために調製する。最初に、ｐＨ１．８のＳＢＥ－β－ＣＤ溶液を、約２５ｍｌの水をビーカーに加え、次いで、約２０ｇのＳＢＥ－β－ＣＤを加えることにより調製する。ＳＢＥ－β－ＣＤは、４．７％の含水量を有し、純度１００％であり、２０ｇ／０．９５３すなわち２１．０ｇの理論重量を有する。ＳＢＥ－β－ＣＤを、溶解するまで、混合しながらゆっくりと加える。体積を確認して、それが４０ｍｌ以下であることを確実にする。溶液のｐＨを、８５％リン酸によりｐＨ１．７５に調整する。
次いで、所望の濃度を調製するのに使用するペランパネルの重量を、１００ｍｇを、（１－［ペランパネルの含水量／１００］）と（ペランパネルの無水純度／１００）の積で割ることにより計算する。いくつかの例において、含水量は３．７％であり、無水純度は９９．９％である。計算された量のペランパネルをｐＨ１．７５溶液に加え、次いで一晩４０℃で混合する。溶液を、４０℃で２０μｍフィルターに通して濾過し、次いで４０℃に温める。その温度で、ｐＨを７に調整する。体積を水により５０ｍＬに調整し、混合する。
溶液を、定義された速度で冷却し、沈殿が起こった温度を記録した。各試料の効力をＨＰＬＣ分析により測定した。沈殿温度データを、Ｓａｎｇｗａｌ，Ｋ．によりＣｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ，９，２（２００９）９４２－９５０に記載された方法に従って分析した。
最初に収集したデータの分析は、準安定領域境界を外挿する最良の方法が、図７に示される通り、０．５度／時以下の冷却速度から収集したデータのゼロ冷却速度に線形外挿を実施することであることを示した。最初に収集したデータを表１５にまとめる。
Figure 0007177937000025
薬物濃度（ｍｇ／ｍＬ）及び冷却速度（℃／時）の関数としての、４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ、ｐＨ７溶液からのペランパネルの沈殿温度のプロットを図８に与える。冷却速度（度／時）と、ペランパネル濃度（ｍｇ／ｍＬ）と、沈殿温度との間の関係を表すコンタープロット（図９参照）及び３－Ｄプロット（図１０参照）は、ＤＥＳＩＧＮ－ＥＸＰＥＲＴ（登録商標）ソフトウェア、バージョン７．１．６を使用して生成された。ＤＥＳＩＧＮ－ＥＸＰＥＲＴ（登録商標）モデルは、沈殿温度、冷却速度、濃度、及び濃度２項を使用して、サーフェスをデータにフィットさせた。次いで、ＤＥＳＩＧＮ－ＥＸＰＥＲＴ（登録商標）プログラムは、データのフィットからの９５％信頼区間と共に、異なる薬物濃度のゼロ冷却速度で沈殿温度を外挿することができた。
この外挿されたデータを使用して図１１を作成したが、それは、ｐＨ７の４０％ＳＢＥ－β－ＣＤ製剤中のペランパネルの準安定領域境界を予測する。理論的には、薬物濃度が準安定領域境界以下のままである場合、薬物は定義された温度で溶液から沈殿しないはずである。これらのデータは、０．８ｍｇ／ｍＬが０℃までの温度で保存の間に沈殿するはずがないことを示す；しかし、結果の変動性のために、９５％信頼区間は、低い方の薬物濃度で大きい。
この試験の結果は、０．８ｍｇ／ｍＬ製剤が０℃まで準安定領域内にあることを示す。データの変動性のために（特に低い方の薬物濃度で）、準安定領域の下限９５％信頼区間は、１０セルシウス度付近でゼロセルシウス度と交差する。したがって、再構成後に、医薬品が準安定領域内のままであり沈殿が起こらないことを確実にするために、溶液を制御された室温で保存し、冷蔵及び凍結保存に対する制限を有することが推奨される。
実施例１０
本明細書に開示のペランパネルの製剤は、そのような治療を必要とする患者に静脈内投与される。治療は、必要に応じて、治療にあたる医師により適切であると判断される通りに繰り返される。
特定の実施形態が記載され説明されてきたが、変更形態が当業者により作製され得るので、これらが決して限定的でないことが理解されるべきである。本願は、本明細書に開示され請求項に記載される１，２－ジヒドロピリジン化合物の水性医薬製剤の趣旨及び範囲内にあるありとあらゆる変更形態を企図する。
番号づけされた実施形態
１．可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物又は化合物の水和物を含む医薬製剤であって
Figure 0007177937000026
（式中、ＱはＯを示し、Ｒ３及びＲ５は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はＣ１～６アルキル基を示し；Ｒ１は、それぞれ置換されていてよいＣ３～８シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ２及びＲ４は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式－Ｘ－Ａにより表される基を示し、式中、Ｘは単結合を示し、Ａは、それぞれ置換されていてよいＣ３～６シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示す）；
前記化合物及び前記可溶化剤が、水性媒体への前記製剤の希釈が過飽和水溶液中の化合物を提供する比で存在する、医薬製剤。
２．化合物及び可溶化剤が、化合物のモルに対して６０～１１０モルの可溶化剤のモル比で存在する、請求項１の医薬製剤。
３．前記可溶化剤がシクロデキストリンである、請求項１の医薬製剤。
４．前記可溶化剤が、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、及び２種以上の異なるシクロデキストリンの混合物からなる群から選択される、請求項３の医薬製剤。
５．前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである、請求項４の医薬製剤。
６．前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムである、請求項５の医薬製剤。
７．前記化合物がペランパネル又はその水和物である、請求項５の医薬製剤。
８．スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンとペランパネルのモル比が２８～１０８である、請求項７の医薬製剤。
９．化合物が非晶相である、請求項１の医薬製剤。
１０．製剤が溶解状態である、請求項１の医薬製剤。
１１．前記溶液が水溶液である、請求項１０の医薬製剤。
１２．製剤が凍結乾燥されている、請求項９の医薬製剤。
１３．過飽和のペランパネル水溶液及びスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含む、静脈内投与用の貯蔵安定な水性医薬製剤。
１４．前記ペランパネル及び前記スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンのモルとペランパネルのモルの６０～１１０のモル比で存在する、請求項１３の医薬製剤。
１５．前記過飽和のペランパネル水溶液が２．５～９のｐＨを有する、請求項１４の医薬製剤。
１６．前記過飽和のペランパネル水溶液が６～８のｐＨを有する、請求項１５の医薬製剤。
１７．重量基準の可溶化剤の量が０．００５％～６０％である、請求項１３の医薬製剤。
１８．重量基準の可溶化剤の量が３％～９．５％である、請求項１３の医薬製剤。
１９．医薬製剤が０℃以上の温度である、請求項１３の医薬製剤。
２０．医薬製剤が１０℃以上の温度である、請求項１３の医薬製剤。
２１．可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物を含む水性媒体中の医薬製剤を調製するプロセスであって、
Figure 0007177937000027
（式中、ＱはＯを示し、Ｒ３及びＲ５は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はＣ１～６アルキル基を示し；Ｒ１は、それぞれ置換されていてよいＣ３～８シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ２及びＲ４は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式－Ｘ－Ａにより表される基を示し、式中、Ｘは単結合を示し、Ａは、それぞれ置換されていてよいＣ３～６シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示す）
ａ）化合物を酸性ｐＨで可溶化剤に可溶化させる工程及び
ｂ）希釈剤の添加によりｐＨを６～８に調整する工程
を含むプロセス。
２２．前記可溶化剤が、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項２１のプロセス。
２３．前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムである、請求項２１のプロセス。
２４．前記化合物がペランパネル又はその水和物である、請求項２３のプロセス。
２５．前記医薬製剤を凍結乾燥させることをさらに含む、請求項２３のプロセス。
２６．前記凍結乾燥工程が、化合物が水性媒体中で過飽和である化合物の濃度より低い化合物の濃度で起こる、請求項２５のプロセス。
２７．神経変性疾患を、可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物又はその水和物を含む水性媒体中の医薬製剤により治療する方法であって
Figure 0007177937000028
（式中、ＱはＯを示し、Ｒ３及びＲ５は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はＣ１～６アルキル基を示し；Ｒ１は、それぞれ置換されていてよいＣ３～８シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ２及びＲ４は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式－Ｘ－Ａにより表される基を示し、式中、Ｘは単結合を示し、Ａは、それぞれ置換されていてよいＣ３～６シクロアルキル基、５～１４員非芳香族複素環基、Ｃ６～１４芳香族炭化水素環基、又は５～１４員芳香族複素環基を示す）
ａ）それを必要とする患者を特定する工程及び
ｂ）治療上有効な量の水性媒体中の前記医薬製剤を投与すること
を含む方法。
２８．前記可溶化剤が、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、及び／又は２種以上の異なるシクロデキストリンの混合物からなる群から選択される、請求項２７の方法。
２９．前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムを含む、請求項２７の方法。
３０．前記化合物がペランパネル又はその水和物である、請求項２９の方法。
３１．投与工程が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製ではない材料中で起こる、請求項２７の方法。
３２．医薬製剤のｐＨが６～８である、請求項２７の方法。
３３．前記化合物が、２～６ｍｇのペランパネル及び１５００～２５００ｍｇのＳＢＥ－β－ＣＤを含む凍結乾燥されたマトリックス中のペランパネルであり、水により再構成されると、ｐＨ５～９の溶液を提供する、請求項２９の方法。
３４．前記化合物が、２～６ｍｇのペランパネル及び１５００～２５００ｍｇのＳＢＥ－β－ＣＤを含む凍結乾燥されたマトリックス中のペランパネルであり、水により再構成されると、ｐＨ６～８の溶液を提供する、請求項３３の方法。
３５．前記化合物が、３～５ｍｇのペランパネル及び１９００～２１００ｍｇのＳＢＥ－β－ＣＤを含む凍結乾燥されたマトリックス中のペランパネルであり、水により再構成されると、ｐＨ６～８の溶液を提供する、請求項３４の方法。
３６．前記化合物が、４ｍｇのペランパネル及び２０００ｍｇのＳＢＥ－β－ＣＤを含む凍結乾燥されたマトリックス中のペランパネルであり、水により再構成されると、ｐＨ６～８の溶液を提供する、請求項３５の方法。

Claims (16)

  1. 可溶化剤及び治療上有効な量のペランパネル又はその水和物を含む凍結乾燥された医薬製剤であって、
    前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンであり、
    前記ペランパネル及び前記可溶化剤が、ペランパネル１モルに対して２８～１０８モルの可溶化剤のモル比で存在する、医薬製剤。
  2. 前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムである、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 前記ペランパネルが非晶相である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  4. 過飽和のペランパネル水溶液及びスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含む、静脈内投与用の貯蔵安定な水性医薬製剤であって、前記ペランパネル及び前記スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンが、ペランパネル１モルに対して６０～１１０モルのスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンのモル比で存在する、医薬製剤。
  5. 前記過飽和のペランパネル水溶液が２．５～９のｐＨを有する、請求項４に記載の医薬製剤。
  6. 前記過飽和のペランパネル水溶液が６～８のｐＨを有する、請求項４に記載の医薬製剤。
  7. 重量基準のスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの量が０．００５％～６０％である、請求項４～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  8. 重量基準のスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの量が３％～９．５％である、請求項４～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  9. 前記医薬製剤が０℃以上の温度である、請求項４～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  10. 前記医薬製剤が１０℃以上の温度である、請求項４～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  11. 可溶化剤及び治療上有効な量のペランパネル又はその水和物を含む凍結乾燥された医薬製剤を調製するプロセスであって、
    ａ）前記ペランパネル又はその水和物を酸性ｐＨで可溶化剤に可溶化させる工程
    ｂ）希釈剤の添加によりｐＨを６～８に調整する工程及び
    ｃ）医薬製剤を凍結乾燥する工程
    を含み、
    前記可溶化剤が、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである、プロセス。
  12. 前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムである、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 神経変性疾患の治療のための、可溶化剤及び治療上有効な量のペランパネル又はその水和物を含む水性媒体中の医薬製剤であって、
    前記可溶化剤が、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである、医薬製剤。
  14. 前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムである、請求項１３に記載の医薬製剤。
  15. ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製ではない材料を使用して投与される、請求項１３又は１４に記載の医薬製剤。
  16. 前記医薬製剤のｐＨが６～８である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
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