CN104968348A - 包含短效苯二氮杂*类化合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了包含苯二氮杂

Description

包含短效苯二氮杂*类化合物的组合物
本发明涉及包含苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的组合物及其作为药物的用途。
已知苯二氮杂类结合被称作GABAA受体的特异性受体/氯离子通道复合物上的位点的能力。苯二氮杂类化合物的结合增强了抑制性神经递质7-氨基丁酸(GABA)与所述复合物的结合，由此导致抑制正常神经元功能。使用苯二氮杂类化合物治疗的治疗性目的特别是在哺乳动物中产生镇静或催眠、诱导抗焦虑、诱导肌肉松弛、治疗惊厥或诱导和/或维持麻醉。一般地说，参见Goodman和Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics,第八版；Gilman,A.G.；Rall,T.W.；Nies,A.S.；Taylor,P.,Eds.；Pergamon Press：New York,1990；pp.303-304,346-358。
可以提供更快恢复特性的短效苯二氮杂类化合物一直是临床研究的对象(W.Hering等人.,Anesthesiology 1996,189,85(Suppl.)；J.Dingemanse等人.,Br.J.Anaesth 1997,79,567-574)。所关注的其它化合物公开在WO 96/23790、WO 96/20941和US 5665718中。其它描述了苯二氮杂酮类化合物的出版物包括E.Manghisi和A.Salimbemi,Boll.Chim.Farm.1974,113,642-644,W.A.Khan和P.Singh,Org.Prep.Proc.Int.1978,10,105-111和J.B.Hester,Jr,等人.,J.Med.Chem.1980,23,643-647。苯二氮杂类化合物例如地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑均通过肝依赖性过程进行代谢。通常远比母体药物代谢缓慢的活性代谢物可以通过这些肝机制生成，有效延长许多苯二氮杂类的作用持续时间(T.M.Bauer等人,Lancet 1995,346,145-7)。不经意地过度镇静与应用苯二氮杂类相关(A.Shafer,CritCare Med 1998,26,947-956)，特别是在重症监护病房中，其中喜欢频繁地应用苯二氮杂类，例如咪达唑仑。
短效苯二氮杂类化合物进一步公开在WO 2000/69836 A1中。此处公开的苯二氮杂类化合物包含羧酸酯部分且被非特异性组织酯酶失活。
WO 2008/007071 A1公开了WO 2000/69836 A1中公开的具有羧酸酯部分的苯二氮杂类化合物的高度结晶的苯磺酸盐。WO2008/007081 A1公开了苯二氮杂类化合物的乙磺酸盐。
用作镇静药或麻醉药的产品通常在室温下储存。因此，需要提供在室温下表现出足够稳定性的短效苯二氮杂类化合物的制剂。除需要被制成无菌例如用于通过各种途径注射的产品外，用于生产这些制剂的方法还必须能够以确保无菌性保证的方式(例如无菌过滤)进行加工。
本发明的目的尤其是发现如WO 2000/69836A1、WO 2008/007071A1和WO 2008/007081 A1中所公开的短效苯二氮杂类化合物的在室温下具有足够稳定性的药学上可接受的组合物。
使用这些化合物进行的试验确实显示所述化合物的水溶液在室温下不具有足够的稳定性，并且在短时间期限内表现出强降解。因此，必须找到可替代的手段。
用于稳定遇水不稳定的化合物的已知技术是冻干的方法。然而，单独冻干WO 2008/007071 A1的苯二氮杂类化合物无法产生令人满意的这种苯二氮杂类化合物的稳定性。
本发明人现已发现，当配制苯二氮杂类化合物与吸湿性赋形剂的混合物时和/或当冻干制剂至少部分是无定形时，可以得到稳定的冻干制剂。此外，已经证实可替代的干燥方法，即喷雾干燥，可以用于得到相同的效果。
因此，本发明的第一个方面是包含至少一种苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂的混合物的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物包含至少一个羧酸酯部分。
根据本发明，所述苯二氮杂类化合物优选是根据式(I)的化合物
其中
W是H、C1-C4支链烷基或直链烷基；
X是CH2、NH或NCH3；n是1或2；
Y是O或CH2；m是0或1；
Z是O；p是0或1；
R1是C1-C7直链烷基、C3-C7支链烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2是苯基、2-卤代苯基或2-吡啶基；
R3是H、Cl、Br、F、I、CF3或NO2；
(1)R4是H、C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，且R5和R6一起表示通过双键连接至二氮杂环的单一氧或S原子和p是0或1；或(2)R4和R5一起形成二氮杂环中的双键，且R6表示基团NHR7，其中R7是H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取代或二取代的苄基、C1-4烷基吡啶基或C1-4烷基咪唑基，且p是0；或(3)R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是氢、C1-4烷基或C1-3羟基烷基，U是N或CR9，其中R9是H、C1-4烷基、C1-3羟基烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，V是N或CH，且p是0。
术语“芳基”单独地或以组合形式在本申请中被定义为单环或多环基团，优选单环或双环基团，例如，苯基或萘基，其可以未被取代或被例如一个或多个且特别是1～3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-4支链或直链烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、羟基、硝基、氨基等。术语“杂芳基”在本申请中被定义为5-元或6-元杂环芳香基团，其可以任选地携带稠合苯环，且其中所述5-元或6-元杂环芳香基团可以未被取代或被例如一个或多个且特别是1～3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-4支链或直链烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、羟基、硝基、氨基等。术语“烷氧基”单独地或以组合形式在本申请中被定义为包括通过氧原子连接至母体分子亚单元的烷基。示例性烷氧基包括，但不一定限于甲氧基、乙氧基和异丙氧基。术语“芳烷基”在本申请中被定义为烷基，其中氢原子之一被芳基替代。术语“杂芳烷基”在本申请中被定义为烷基，其中氢原子之一被杂芳基替代。
示例性支链或直链C1-4烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。示例性C1-7直链烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基和正庚基。示例性C3-7支链烷基包括，但不一定限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基和异己基。示例性C3-7环烷基包括，但不一定限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。示例性C1-4卤代烷基包括，但不一定限于甲基、乙基、异丙基、异丁基和正丁基，其独立地被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘取代。
其中基团R4和R5和R6一起形成基团-CR8＝U-V＝且p是0的式(I)的化合物表示本发明的优选实施方案，且可以便利地表示为式(II)的化合物：
其中R1、R2、R3、R8、U、V、W、X、Y、n和m具有对式(I)给出的含义。
另外优选的是式(I)的化合物，
其中
W是H；
X是CH2；n是1；
Y是CH2；m是1；
Z是O；p是0或1；
R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；
R2是2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基；
R3是Cl或Br；
(1)R4是H、C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，且R5和R6一起表示通过双键连接至二氮杂环的单一氧或S原子，且p是0或1；或(2)R4和R5一起是二氮杂环上的双键，且R6表示基团NHR7，其中R7是H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取代或二取代的苄基、C1-4烷基吡啶基或C1-4烷基咪唑基，且p是0；或(3)R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是氢、C1-4烷基或C1-3羟基烷基，U是N或CR9，其中R9是H、C1-4烷基、C1-3羟基烷基或C1-4烷氧基，V是N或CH，且p是0。
优选地，特别是在式(II)的化合物中，W是H，X是CH2，n是1；Y是CH2，m是1；R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；R2是2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基；R3是Cl或Br；R8是H、CH3或CH2OH；R9是H、CH3、CH2OH或CH2O-叔丁基；U是CR9或N；且V是N或CH。
这些化合物中特别优选的是根据式(II)的化合物，其中在每种化合物中，W是H，X是CH2，n是1，Y是CH2，m是1，且其中每种化合物的R1、R2、R3、R8、U和V如下：
R1 R2 R3 R8 U V
CH3 2-氟苯基 Cl H CH N
CH3 2-氟苯基 Cl CH3 CH N
CH3 2-氟苯基 Cl H C-CH3 N
CH3 2-氟苯基 Cl H C-CH2OH N
CH3 2-氟苯基 Cl CH2OH CH N
CH3 2-吡啶基 Cl H CH N
CH3 2-吡啶基 Cl CH3 CH N
CH3 2-吡啶基 Br CH3 CH N
CH3 2-吡啶基 Br H C-CH3 N
CH3 2-吡啶基 Cl H C-CH3 N
CH3 2-吡啶基 Cl H C-CH2OH N
CH3 2-吡啶基 Cl CH2OH CH N
CH3 2-吡啶基 Cl CH3 C-CH3 N
CH3 2-氯苯基 Cl CH3 N N
CH3 2-氟苯基 Cl CH3 N N
CH3 2-氟苯基 Cl CH3 N N
CH3 2-氟苯基 Cl H N CH
CH3 2-氟苯基 Cl CH3 N CH
CH3 2-氟苯基 Cl H C-CH2O-叔丁基 N
CH3 2-吡啶基 Cl CH3 C-CH2OH N
在这些化合物中，最优选的是remimazolam(INN)，其中W是H，X是CH2，n是1，Y是CH2，m是1，R1是CH3，R2是2-吡啶基，R3是Br，R8是CH3，U是CH，且V是N。根据IUPAC系统，remimazolam是3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮杂-4-基]丙酸甲酯。它是由PAION AG,Aachen临床开发的，内部代码为“CNS7056”。CNS7056的苯磺酸盐形式也称作“CNS7056B”(参见下文的实验数据)。
根据式(I)和(II)的化合物具有立体中心。根据本发明，可以使用对映体纯的形式，其基本上不含另一种对映体，但也可以使用外消旋混合物。
根据本发明的组合物可以包含游离形式的苯二氮杂类化合物，但在本发明的优选实施方案中，所述苯二氮杂类化合物以盐的形式使用，特别是无机或有机盐的形式使用。在一个非常优选的实施方案中，所述苯二氮杂类化合物以阳离子形式的盐使用。
阳离子型苯二氮杂类化合物的抗衡离子优选选自卤离子，特别是氟离子、氯离子或溴离子、硫酸根、有机硫酸根、磺酸根、有机磺酸根、硝酸根、磷酸根、水杨酸根、酒石酸根、柠檬酸根、马来酸根、甲酸根、丙二酸根、琥珀酸根、羟乙磺酸根、乳糖酸根和氨基磺酸根。
通过使所述苯二氮杂类化合物与适合的酸反应，特别是通过与如下酸反应得到本发明的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、马来酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、羟乙磺酸、乳糖酸、萘-2-磺酸、氨基磺酸、乙磺酸和苯磺酸。
在优选的实施方案中，所述抗衡离子选自有机硫酸根和有机磺酸根，特别是选自芳香硫酸根和芳香磺酸根。在一个非常优选的实施方案中，有机磺酸根用作抗衡离子，优选芳香磺酸根，特别是对甲苯磺酸(甲苯磺酸根)、萘-2-磺酸、乙磺酸(乙磺酸根)或苯磺酸，其中苯磺酸(苯磺酸根)是最优选的抗衡离子。
根据本发明最优选的盐是remimazolam的苯磺酸盐(如WO2008/007071 A1中公开的)或乙磺酸盐(如WO 2008/007081 A1中公开的。remimazolam的甲苯磺酸盐也是优选的且是WO 2013029431 A1的主题。
根据本发明一方面的组合物包含至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂。所述吸湿性赋形剂可以是有机物质或无机物质，但优选是有机物质。吸湿性赋形剂不包括水，但除吸湿性赋形剂外，可以存在水。吸湿性赋形剂优选是能够形成稳定水合物的化合物。
吸湿性赋形剂优选是在正常条件(25℃,1013,25hPa)下可逆地结合水分子且优选在应用足够的真空和/或加热时进一步能够释放水分子的物质。反之亦然，可以通过在脱水后应用真空和/或加热得到的吸湿性赋形剂能够再次结合水分子。在常温条件(25℃)下，水合的吸湿性赋形剂的水蒸气压优选小于23hPa，更优选小于20hPa，优先小于15hPa，特别是小于10hPa。在一个特别优选的实施方案中，水合的吸湿性赋形剂的水蒸气压是2～20hPa，更优选5～15hPa。脱水的吸湿性赋形剂优选具有结合至少0.01克，更优选至少0.03克，特别是至少0.05克或至少1克水/克吸湿性物质的能力。在优选的实施方案中，脱水的吸湿性赋形剂可以结合至多5克，更优选至多10克，特别是至多20克水/克吸湿性物质。
根据本发明的有机吸湿性赋形剂优选具有小于400kD，优选小于350kD，更优选小于100kD，尤其优选小于20kD且进一步优选小于1kD的分子量。在一个最优选的实施方案中，所述吸湿性赋形剂具有小于0.1kD的分子量。
根据本发明，将术语“赋形剂”定义为有意加到药物物质中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性。这样的赋形剂可以提供一些另外的有益目的，这有助于加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
在本发明上下文范围内，“药学上可接受的”定义是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
在优选的实施方案中，所述有机吸湿性赋形剂选自碳水化合物和/或有机聚合物。
根据本发明，“碳水化合物”是具有实验式Cm(H2O)n(其中m可以与n不同)的有机化合物。在结构上，可以将碳水化合物描述为多羟基醛类和酮类。下文中所用的术语“糖类”或“糖”是术语碳水化合物的同义词。碳水化合物被分成4个化学种类：单糖类、二糖类、寡糖类和多糖类。本申请中所定义的碳水化合物包括碳水化合物的所有修饰物、衍生物和类似物，例如包含羧基、磷酸酯基和/或硫酸酯基的酸性糖类。
在一个非常优选的实施方案中，所述有机吸湿性赋形剂是碳水化合物或不同类型(至少两种类型)的碳水化合物的混合物。适合的碳水化合物例如是直链淀粉、支链淀粉、藻酸/盐/酯、葡聚糖、淀粉和单糖、二糖和寡糖类。
本发明人发现，吸湿性碳水化合物或其混合物的应用尤其适合，以便制备稳定的固体制剂/组合物–例如冻干或喷雾干燥的组合物–对于苯二氮杂类类化合物，特别是remimazolam盐，其具有有利的重构时间。
在优选的实施方案中，所述碳水化合物具有小于150kD，优选小于100kD，特别是小于80kD，尤其是优选小于20kD和进一步优选小于1kD(例如小于0.5kD)的分子量。在优选的实施方案中，寡糖链或多糖链是无环的，即它们不是环状半缩醛类或半缩酮类。
在特别优选的实施方案中，具有小于150kD，优选小于100kD，特别是小于80kD的分子量的葡聚糖用作吸湿性赋形剂。非常优选的葡聚糖具有5和80kD之间，特别是10和40kD之间的分子量。
在另一个特别优选的实施方案中，单糖或寡糖类用作吸湿性赋形剂-作为唯一的吸湿性赋形剂或与至少一种其它吸湿性赋形剂例如葡聚糖-的混合物-其中所述寡糖类优选是无环的。在该实施方案制中，所述碳水化合物优选选自单糖类和C2-6-寡糖类，特别是二糖类。该二糖优选选自乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖，且最优选是乳糖。在另一个实施方案中，可以使用两种或更多种二糖，特别是包括乳糖。这些二糖类可以与另外的赋形剂例如葡聚糖组合。
在另一个非常优选的实施方案中，所述有机吸湿性赋形剂是聚合物，优选聚丙烯酸酯或乙烯基聚合物，更优选聚乙烯吡咯烷酮。
在优选的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有小于150kD，优选小于100kD，特别是小于50kD的分子量。非常优选的聚乙烯吡咯烷酮具有5和40kD之间，特别是10和30kD之间的分子量。
在本发明的另一个实施方案中，所述吸湿性赋形剂是至少两种不同吸湿性赋形剂的混合物，特别是确切地说两种、三种、四种、五种或更多种赋形剂的混合物。这些至少两种不同的赋形剂可以具有相同的化学性质，例如均为碳水化合物或均为有机聚合物。或者，它们可以具有不同的化学性质，例如一种或多种是碳水化合物和一种或多种是有机聚合物。在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含至少两种碳水化合物的混合物。
这些至少两种碳水化合物可以来自相同类型的碳水化合物，例如它们都分别代表单糖类、二糖类、寡糖类或多糖类。或者，所述碳水化合物可以代表不同类型的碳水化合物，例如与一种或多种二糖等组合的一种或多种单糖。优选的是至少一种二糖与至少一种或多种多糖的组合。
特别优选的是一种二糖和一种多糖的组合。所述二糖优选是乳糖且所述多糖优选是葡聚糖，特别是分子量为80KD或更小的葡聚糖。所述组合物优选包含remimazolam，其优选苯磺酸盐、乙磺酸盐或甲苯磺酸盐形式。特别相关的是其苯磺酸盐。
本发明特别优选的碳水化合物混合物包含下表中给出的组合或由其组成：
二糖1 二糖2 多糖
乳糖 - 葡聚糖40
海藻糖 - 葡聚糖40
蔗糖 - 葡聚糖40
乳糖 - 葡聚糖70
海藻糖 - 葡聚糖70
蔗糖 - 葡聚糖70
乳糖 海藻糖 葡聚糖40
乳糖 蔗糖 葡聚糖40
乳糖 海藻糖 葡聚糖70
乳糖 蔗糖 葡聚糖70
海藻糖 蔗糖 葡聚糖40
海藻糖 蔗糖 葡聚糖70
具有以上列出的二糖/葡聚糖混合物的组合物优选包含remimazolam，其为苯磺酸盐、乙磺酸盐或甲苯磺酸盐形式。尤其优选的是苯磺酸盐。
如上所概述，本发明人已发现，根据本发明的组合物，特别是具有至少一种二糖例如乳糖和至少一种葡聚糖的混合物的组合物可以形成稳定的固体，特别是冻干或喷雾干燥的制剂，其具有可接受的冻干(也称作“总循环持续时间”)和/或重构时间。根据本发明，有利的重构时间是5分钟或更少，优选3分钟或更少，更优选2分钟甚至1分钟。进一步优选1分钟的重构时间且最优选小于1分钟的重构时间。
有利地的是，本发明组合物的冻干时间少于120小时，优选少于100小时，更优选少于80小时且甚至更优选少于70小时，且特别是66小时。
在-25℃和低于100mTorr(例如90和100mTorr之间)或在-15℃或更高和350～750mTorr进行初级干燥步骤时，这种冻干时间的减少特别适用。
本发明人已发现了聚合物，特别是多糖，更具体是葡聚糖的量与冻干所需时间之间的相关性：增加多糖在碳水化合物赋形剂混合物中的量增加了组合物的塌陷温度且由此减少了冻干所需的时间。例如，还包含重量比为1:1的乳糖和葡聚糖的具有remimazolam盐的组合物显示了99小时的冻干时间，而具有重量比为1:4的乳糖和葡聚糖的相同组合物仅需要66小时或更少的冻干时间。
在赋形剂的混合物(上文，不同化学性质或不同类型的赋形剂)中，第一种赋形剂(例如二糖)与第二种赋形剂(例如葡聚糖)之间的重量％比可以在1:1～1:10的范围内，更优选1:1～1:6的范围内，甚至更优选1:1～1:5的范围内，且特别优选1:1.0～1:4.5的范围内。在一个具体的实施方案中，所述重量％比是1:1.5或1:4。所述第一种赋形剂特别是乳糖且第二种赋形剂优选是葡聚糖，特别是葡聚糖70或葡聚糖40。
乳糖可以以水合物形式使用。但是，除非另外有明确地提及，否则本申请中提供的重量比和浓度涉及乳糖。这同样适用于本发明中适合的其它赋形剂。
当多糖在混合物中的相对量超过其中二糖的相对量时，它尤其是优选的。因此，混合物的50重量％或更多的碳水化合物可以是多糖，更优选60重量％或更多，甚至更优选80重量％或更多。在二元混合物中，其余的优选是二糖。在本发明的这些实施方案中，能够改善冻干时间，即得到更高的塌陷温度。优选多糖是葡聚糖。
本发明的组合物可以包含苯二氮杂类化合物或其盐，优选remimazolam的苯磺酸盐或甲苯磺酸盐，其相对含量为5～50重量％，更优选相对量为8～25重量％，甚至更优选相对量为10～20重量％，且特别是相对量为10或19重量％。值得注意地是，本发明组合物中的苯二氮杂类化合物，特别是remimazolam的所有相对量、重量比等都是针对游离碱计算的；除非另外有明确地概述。
本发明的组合物可包含总量的吸湿性赋形剂，优选碳水化合物或碳水化合物混合物，其相对量为50～95重量％，更优选相对量为75～92重量％，甚至更优选相对量为80～90重量-％，且特别是相对量为81或90重量％。
组合物中吸湿性赋形剂的总量与苯二氮杂类化合物或其盐的总量之间的重量％比–根据游离碱计算-优选为至少1:1，更优选至少2:1、3:1或4:1，特别是至少为5:1、6:1、7:1或9:1。在特别优选的实施方案中，根据游离碱计算的组合物中吸湿性赋形剂的总量与苯二氮杂类化合物或其盐的总量之间的重量％比为1:1～100:1，特别是3:1～50:1，更优选5:1～25:1，最优选7:1～15:1，且在最优选的实施方案中为13:1。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物仅包含吸湿性赋形剂。
在一方面，本发明的组合物具有高于-20.5℃，优选高于-18℃且更优选高于-15.5℃的塌陷温度。
在本发明组合物的另一方面，通过添加至少一种具有高于-20℃的塌陷温度的化合物(塌陷温度调节剂)，增加组合物的塌陷温度。
在另一方面，本发明的组合物还包含至少一种具有高于-20℃的塌陷温度的化合物(下文称作“塌陷温度调节剂”)。将该成分添加到组合物中，然后进一步将组合物干燥(特别是通过冻干)以形成固体组合物。
根据本发明的塌陷温度调节剂选自蔗糖-环氧氯丙烷-共聚物(例如)、明胶和羟乙基淀粉(HES)或葡聚糖。在本发明的优选实施方案中，所述塌陷温度调节剂是HES。在本发明的另一个优选的实施方案中，所述塌陷温度调节剂是葡聚糖。
所述塌陷温度调节剂可以存在于本发明的组合物中，其存在的相对量为1～75重量％，更优选相对量为5～50重量％，甚至更优选相对量为10～40重量％。所述塌陷温度调节剂可以与所述吸湿性赋形剂相同。
本发明上下文中所用的术语“塌陷温度”是指固体组合物(“饼状物”)的软化进行至结构“塌陷”时的温度，它是一种可以通过冷冻干燥显微镜检查术(FDM)观察到的现象。对于结晶系统，如果超过最低共熔熔化温度(Teu)，则塌陷发生。对于非结晶系统，塌陷温度由玻璃化转变温度(Tg)决定，其可以例如使用示差扫描量热法(DSC)测定。塌陷温度的确定是本领域技术人员的公知常识。因此，对于无定形物质，所述塌陷温度是根据其玻璃化转变温度给出的。
因此，术语“塌陷”特别是指固体组合物(饼状物)整体结构的损失和/或其体积减小至少约10％、25％、50％、75％、85％、95％或100％。体积减小和结构完整性损失可以使用公知方法测定，包括但不限于外部检查或Brunauer–Emmett–Teller(BET)表面面积分析。
在本发明的一方面，所述抗衡离子可以赋予所述盐吸湿性。因此，在该实施方案中，所述苯二氮杂类化合物的盐也构成赋形剂。
在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的组合物除了所述至少一种吸湿性赋形剂外还可以包含另外的药学上可接受的载体和/或赋形剂。如果使用，该另外的载体和/或赋形剂当然必须是可接受的，其含义是与制剂的其它成分相容且必须对患者无害。因此，本发明在另一个实施方案中提供了如上文所定义的组合物和另外的药学上可接受的载体和/或赋形剂。例如，该另外的载体和/或赋形剂可以选自抗坏血酸、甘氨酸、盐酸甘氨酸、氯化钠、糖醇类以及它们的混合物。在优选的实施方案中，另外的赋形剂选自糖醇类，特别是C3-6糖醇类，更优选C6糖醇类。
在本发明的上下文中，糖醇(也称作多元醇(polyol)、多元醇(polyhydric alcohol)或多元醇(polyalcohol))被定义为碳水化合物的氢化形式，其羰基(醛或酮、还原糖)已经被还原成伯或仲hydroxal基团)。
本发明的第二个方面是包含至少一种苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中至少部分组合物是无定形的，且其中苯二氮杂类化合物包含至少一个羧酸酯部分。该组合物还可以包含结晶部分/化合物。
在本发明的另一方面，所述组合物包含所述苯二氮杂类化合物与至少一种吸湿性赋形剂的混合物，其中所述组合物至少部分是无定形的，而且还可以包含结晶部分。
根据本发明的组合物在优选的实施方案中是固体组合物，特别是提供冻干或喷雾干燥得到的固体组合物。干燥的组合物包含至少一种无定形形式的化合物(例如，赋形剂)。在优选的实施方案中，冻干的组合物由无定形和结晶(特别是微晶)的部分/化合物的混合物组成。在优选的实施方案中，冻干固体的结晶部包含苯二氮杂类化合物或其盐或优选基本上由其组成。
在本发明的另一个实施方案中，在所述组合物中至少50％(w/w)，优选至少75％(w/w)，更优选至少90％(w/w)且最优选至少95％(w/w)的苯二氮杂类化合物是无定形状态。在本发明的优选实施方案中，所述组合物中至少96％、97％、88％或99％(w/w)的苯二氮杂类化合物是无定形状态。在本发明的优选实施方案中，所述组合物的至少96％、97％、88％或99％是无定形的。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含结晶和无定形的苯二氮杂类化合物或苯二氮杂类化合物盐的混合物。在一个实施方案中，组合物的总苯二氮杂类化合物或苯二氮杂类化合物盐的至少25％、50-75％或大于90％(w/w)是结晶。
在本发明的最优选实施方案中，苯二氮杂类化合物盐是remimazolam苯磺酸盐。在一个实施方案中，当所述组合物包含结晶remimazolam苯磺酸盐时，结晶多晶型物(本申请中将其命名为1型苯磺酸盐)显示包含在约7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7或15.6度2-θ的特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
优选，remimazolam结晶多晶型物的1型苯磺酸盐显示包含在约7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7和15.6度2-θ的特征峰的XRPD图案。
更优选，1型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD图案：7.25(10.60)、7.84(72.60)、9.36(12.10)、12.13(32.50)、14.06(48.50)、14.41(74.30)、14.70(50.70)、15.60(26.90)[角度2-θ度(百分比相对强度)]。
优选，1型苯磺酸盐的结晶多晶型物具有187-204℃，优选约191-192℃范围内的示差扫描量热(DSC)起始熔化温度。
已经在190K解析了2-甲氧基乙醇:乙酸戊酯生长的1型的针状习性晶体的结构(R因子为6.3，WO2008/007071 A1的实施例9)。I型具有1:1化合物:苯磺酸盐的化学计算量。其晶体学不对称单元包含两个独立的化合物分子和两个苯磺酸盐分子。两个独立的化合物分子单个地在咪唑环上质子化。晶体结构具有的晶胞尺寸为 α＝90°，β＝97.7880°，γ＝90°和P21的空间群。晶体结构的特征还在于如下参数：系统：单斜晶系，体积： 密度：1.439g cm-3，吸收：1.610μ[MoKα](mm-1)，F(000)：1224。经测定Flack“Enantiopole”参数为0.03。晶体结构还更详细地描述在WO2008/007071 A1的实施例9中，且晶体学坐标显示在图5A～5D中(相当于WO2008/007071 A1的表17)。1型的键长和键角分别显示在图7A～B和8A～C中(相当于WO2008/007071 A1的表19和20)。
根据本发明，所述组合物可包含remimazolam的苯磺酸盐，其为结晶多晶型物，其包含具有如下参数的晶体：晶胞尺寸为 α＝90°，β＝97.7880°，γ＝90°。
根据本发明还提供包含remimazolam的苯磺酸盐的组合物，remimazolam的苯磺酸盐为结晶多晶型物，其具有如图5A～D中所示结构坐标所定义的晶体结构。所述晶型优选具有分别如图7A～B和8A～C中所示的键长和键角。
在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含remimazolam的苯磺酸盐的多晶型物(本申请中将其命名为2型苯磺酸盐)，其显示包含在约8.6、10.5、12.0、13.1、14.4或15.9度2-θ的特征峰的XRPD图案。优选，2型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在约8.6、10.5、12.0、13.1、14.4和15.9度2-θ的特征峰的XRPD图案。
更优选，2型苯磺酸盐结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD图案：8.64(17.60)、10.46(21.00)、12.03(22.80)、13.14(27.70)、14.42(11.20)、15.91(100.00)[角度2-θ度(百分比相对强度)]。
优选，2型苯磺酸盐结晶多晶型物具有170～200℃范围内，优选约180℃的示差扫描量热(DSC)起始熔化温度。
已经在190K解析了乙醇:乙酸乙酯生长的2型片状习性晶体的结构(R因子为3.8，WO2008/007071 A1的实施例10)。2型具有1:1化合物:苯磺酸盐的化学计算量。其晶体学不对称单元包含一个化合物分子和一个苯磺酸盐分子。化合物分子单独在咪唑环上质子化。晶体结构具有的晶胞尺寸为α＝90°、β＝90°、γ＝90°和P212121的空间群。晶体结构的特征还在于如下参数：系统：正交晶，体积：密度：1.544g cm-3，吸收：1.727μ[MoKα](mm-1)，F(000)：1224。经测定Flack“Enantiopole”参数为0,011。晶体结构更详细地描述在WO2008/007071 A1的实施例10中，且晶体学坐标显示在图6A～C中(相当于WO2008/007071 A1的表18)。2型的键长和键角分别显示在图9和10中(相当于WO2008/007071 A1的表21和22)。
根据本发明提供了含有remimazolam的苯磺酸盐的组合物，remimazolam的苯磺酸盐为结晶多晶型物，其包含具有如下参数的晶体：晶胞尺寸为α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
根据本发明还提供具有remimazolam的苯磺酸盐的组合物，remimazolam的苯磺酸盐为结晶多晶型物，其具有如图6A～C中所示结构坐标所定义的晶体结构。根据本发明还提供含有remimazolam的苯磺酸盐的组合物，所述remimazolam的苯磺酸盐具有分别如图9和10中所示的键长和键角。
根据本发明还提供含有remimazolam的苯磺酸盐的结晶多晶型物(本申请中将其命名为3型苯磺酸盐)的组合物，remimazolam的苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在约7.6、11.2、12.4、14.6、15.2、16.4或17.7度2-θ的特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。优选，3型苯磺酸盐结晶多晶型物显示包含在约7.6、11.2、12.4、14.6、15.2、16.4和17.7度2-θ的特征峰的XRPD图案。
更优选，3型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD图案：7.61(65.70)，11.19(33.20)，12.38(48.70)，14.63(30.60)，15.18(33.20)，16.40(29.60)，17.68(51.30)[角度2-θ度(百分比相对强度)]。
优选，3型苯磺酸盐结晶多晶型物具有195～205℃，优选约200～201℃范围内的示差扫描量热(DSC)起始熔化温度。
根据本发明还提供具有remimazolam的苯磺酸盐的结晶多晶型物(本申请中将其命名为4型苯磺酸盐)的组合物，remimazolam的苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在约7.6、10.8、15.2、15.9或22.0度2-θ的特征峰的XRPD图案。优选，4型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在约7.6、10.8、15.2、15.9和22.0度2-θ的特征峰的XRPD图案。
优选，4型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD图案：7.62(83.50)，10.75(14.70)，15.17(37.80)，15.85(28.70)，22.03(100)[角度2-θ度(百分比相对强度)]。
优选，4型苯磺酸盐的结晶多晶型物具有180～185℃范围内，优选约182℃的示差扫描量热(DSC)起始熔化温度。
可以使用WO 2008/007071 A1中公开的方法和溶剂制备和结晶所述1型至4型苯磺酸盐。
基于构造的稳健性、收率、纯度以及化学和固体形式稳定性，优选的盐是1型苯磺酸盐。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含1型、2型、3型和4型的混合物。但是，仅含有1型至4型之一的组合物是可能的。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述苯二氮杂类化合物盐是remimazolam乙磺酸盐。在一个实施方案中，当所述组合物包含结晶remimazolam乙磺酸盐时，结晶多晶型物(本申请中将其命名为1型乙磺酸盐)显示包含在约6.2、9.2、12.3、15.0、17.2或20.6度2-θ的特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
优选，1型乙磺酸盐的结晶多晶型物包含在约6.2、9.2、12.3、15.0、17.2和20.6度2-θ的特征峰的XRPD图案。
更优选，1型乙磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD图案：6.17(19.30)、9.21(20.50)、12.28(16.40)、14.97(23.40)、17.18(52.80),20.63(100.00)[角度2-θ度(百分比相对强度)]。
优选，1型乙磺酸盐的结晶多晶型物具有195～205℃，优选约201～202℃范围内的示差扫描量热(DSC)起始熔化温度。
根据本发明还提供式(I)的化合物的乙磺酸盐的结晶多晶型物(本申请中将其命名为2型乙磺酸盐)，其显示包含在约3.6、6.4、7.1、12.3、14.1或17.1度2-θ的特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
优选，2型乙磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在约3.6、6.4、7.1、12.3、14.1和17.1度2-θ的特征峰的XRPD图案。
更优选，所述结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD图案：3.57(15.60)、6.42(21.10)、7.13(58.30)、12.29(51.50)、14.10(58.90)、17.13(68.00)[角度2-θ度(百分比相对强度)]。
优选，2型乙磺酸盐的结晶多晶型物具有185～195℃，优选约190～191℃范围内的示差扫描量热(DSC)起始熔化温度。
可以通过使用WO 2008/007081 A1中公开的方法和溶剂制备和结晶1型和2型乙磺酸盐。
基于构造的稳健性、收率、纯度以及化学和固体形式稳定性，优选的盐是1型乙磺酸盐。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含1型和2型的混合物。但是，仅具有1型或2型之一的组合物是可能的。
根据本发明组合物的冻干形式优选用于组合物的贮存。
组合物的固体形式，特别是冻干或喷雾干燥的固体优选显示非常良好的贮存稳定性。在优选的实施方案中，在贮存13周期间，特别是在40℃/75％RH的贮存条件下，它们显示所述苯二氮杂类化合物的降解(特别是羧酸酯部分的水解)小于1％。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体(特别是冻干或喷雾干燥的)组合物维持室温贮存期限为至少1年，更优选至少2年，特别是至少3年。在优选的实施方案中，它们还包含小于5重量％的水，优选小于2重量％的水，更优选小于1重量％的水。
在根据本发明的固体(特别是在冻干或喷雾干燥的)组合物中，所述苯二氮杂类化合物或其盐和吸湿性赋形剂的总量优选总计占该组合物的至少50重量％，更优选至少70重量％，特别是至少90重量％。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物是液体形式，更优选水溶液。一方面，所述液体形式用于制备冻干或喷雾干燥的固体，而另一方面，在将冻干的组合物转化成适合的药学上可适用的溶液时，通过溶解冻干或喷雾干燥的固体得到所述液体形式。
所述液体包含重构的游离碱形式的固体苯二氮杂类化合物，右旋其含量为0.5～30mg/ml，更优选含量为1～20mg/ml，特别是含量为2～10mg/ml。
本发明的另一个主题是包含根据本发明的组合物的药物。
因此，本发明的主题还有制备根据本发明的组合物或药物组合物的方法，其中所述组合物或药物组合物呈固态，该方法包含下列步骤：
a)提供一种溶液，其包含如上所述的至少一种具有至少一个羧酸酯部分的苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐(特别是remimazolam盐)和如上所述的至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂或至少两种吸湿性赋形剂的混合物，其中该溶液优选是水溶液，且其中该溶液优选具有2～7，优选2～5且更优选2～4之间的pH；
b)冻干根据(a)的溶液。
在优选的实施方案中，步骤b)的冻干时间少于120小时，优选少于100小时，更优选少于80小时，且甚至更优选少于70小时，且特别是66小时甚至更少。
优选，在另一个步骤c)中将从步骤b)得到的固体组合物重构成液体药物组合物。有利地在少于5分钟、少于3分钟内重构来自步骤b)的固体组合物是可能的，最有利地是少于1分钟。为了进行重构，可以使用生理盐水(0.9重量％氯化钠)。
在本发明的另一个实施方案中，可以用喷雾干燥代替步骤b)的冻干。
因此，本发明的另一个主题还有提供根据本发明的组合物或药物组合物的方法，其中所述组合物或药物组合物呈液态，该方法包括溶解根据本发明的组合物的步骤，其中起始的组合物呈固态，优选是冻干或喷雾干燥的状态，且其中起始的组合物优选至少部分是无定形的。优选使用水、葡萄糖水溶液或盐水溶液进行所述固体(优选冻干或喷雾干燥的)组合物的溶解。
根据本发明的组合物，特别是药物，优选以单位剂型提供，例如安瓿或一次性注射装置，如注射器。还可以将其以多剂量形式例如瓶或小瓶提供，可以从其中抽取适合的剂量。所有这样的制剂均应是无菌的。在本发明的优选实施方案中，安瓿、注射装置和多剂量形式包含固体形式，优选冻干或喷雾干燥形式的根据本发明的组合物，特别是药物，且通过仅在使用前立刻溶解所述组合物将该组合物转化成即时可用的药物。
根据本发明的制剂包括适合于口服、直肠、局部、口含(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的制剂。优选提供用于胃肠外给药的药物制剂形式的本发明组合物，最优选任何类型的注射剂，特别是用于静脉内、动脉内、腰椎内、腹膜内、肌内、真皮内、皮下或骨内(intraosseal)注射的注射剂。
如果药物制剂用于胃肠外给药，则该制剂可以是水溶液或非水溶液或液体的混合物，它们可以包含抑菌剂、抗氧化剂、缓冲剂或其它药学上可接受的添加剂。优选的本发明组合物的制剂是pH 2～7，优选2～5且更优选2～4的含水酸性介质或环糊精水溶液。可以用于这些制剂的环糊精是β-CD的带负电荷的磺基丁基醚(SBE)衍生物，特别是SBE7-β-CD，其由CyDex,Inc.以商标Captisol上市销售(CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,14(1),1-104(1997))，或羟丙基CD的带负电荷的磺基丁基醚(SBE)衍生物。配制(即酸缓冲剂或基于CD的)的优选方法可以取决于特定组合物的物化特性(例如水溶解度、pKa等)。当组合物呈固态，特别是冻干的状态时，相应地优选溶解该固体，然后将其应用于含水酸性介质中，优选得到pH 2～4的溶液；或应用于环糊精的水溶液中。
根据本发明的一个方面，提供了固体药物组合物。该组合物可以包含5～25％重量％的remimazolam盐，优选苯磺酸盐，优选8～23重量％，甚至更优选10～19重量％。
该组合物还可以包含75～95重量％的一种或多种吸湿性赋形剂，优选77～92重量％且更优选81～90重量％。所述吸湿性赋形剂优选是碳水化合物的混合物，其包含至多40％的乳糖，38重量％，更优选至多33重量％的二糖，优选乳糖。该混合物的其余部分可以是葡聚糖。
在一个实施方案中，如上所述的固体组合物不含另外的赋形剂。在另一个实施方案中，所述固体组合物仅由remimazolam盐、葡聚糖和二糖(例如乳糖)组成。在另一个实施方案中，所述制剂(sormulation)仅由remimazolam盐和乳糖(其可以以水合物形式提供)组成。
在另一个实施方案中，所述组合物是由remimazolam、葡聚糖、二糖和溶剂组成的液体组合物，所述溶剂优选是生理盐水(0.9重量％氯化钠)。这类液体(含水)组合物(优选由固体组合物重构)的pH值可以在约3～约4，优选约3.2～约3.3且更优选3.21～3.28。
因此，本发明还提供用于在哺乳动物中产生镇静或催眠作用的方法，其包括对所述哺乳动物给予有效镇静或催眠量的如上文所定义的本发明的药物。本发明还提供用于在哺乳动物中诱导抗焦虑作用的方法，其包括对该哺乳动物给予有效抗焦虑量的如上文所定义的本发明的药物。本发明还提供用于在哺乳动物中诱导肌肉松弛的方法，其包括对该哺乳动物给予有效肌肉松弛用量的如上文所定义的本发明的药物。本发明还提供用于治疗哺乳动物中的惊厥的方法，其包括对该哺乳动物给予有效抗惊厥量的如上文所定义的本发明的药物。本发明还提供用于在哺乳动物中诱导或维持麻醉的方法，其包括对该哺乳动物给予有效麻醉量的如上文所定义的本发明的药物。
本发明还提供镇静或催眠量的如上文所定义的本发明的组合物在制备用于在包括人在内的哺乳动物中产生镇静或催眠作用的药剂中的用途。本发明还提供抗焦虑量的如上文所定义的本发明的组合物在制备用于在包括人在内的哺乳动物中产生抗焦虑作用的药剂中的用途。本发明还提供的肌肉松弛量的如上文所定义的本发明的组合物在制备用于在包括人在内的哺乳动物中产生肌肉松弛作用的药剂中的用途。本发明还提供抗惊厥量的如上文所定义的本发明的组合物在制备用于在包括人在内的哺乳动物中治疗惊厥的药剂中的用途。本发明还提供麻醉量的如上文所定义的本发明的组合物在制备用于在包括人在内的哺乳动物中诱导或维持麻醉作用的药剂中的用途。
本发明还提供根据本发明的药物在哺乳动物中产生镇静或催眠和/或诱导抗焦虑作用和/或诱导肌肉松弛和/或治疗惊厥和/或诱导或维持麻醉的用途。
静脉内给药可以采取一次性大剂量形式或更适合地是连续输注的形式。但是，针对每一受试者的剂量可以改变，在哺乳动物中得到镇静或催眠作用的本发明化合物的适合的静脉内用量或剂量可以为0.01～5.0mg/kg体重，且更具体地为0.02～0.5mg/kg体重，上述剂量基于作为活性成分的化合物的重量(即，苯二氮杂类化合物的重量)。在哺乳动物中得到抗焦虑作用的本发明化合物的适合的静脉内用量或剂量可以为0.01～5.0mg/kg体重，且更具体地为0.02～0.5mg/kg体重，上述剂量基于作为活性成分的化合物的重量。在哺乳动物中得到肌肉松弛作用的本发明化合物的适合的静脉内用量或剂量可以为0.01～5.0mg/kg体重，且更具体地为0.02～0.5mg/kg体重，上述剂量基于作为活性成分的化合物的重量。在哺乳动物中治疗惊厥的本发明化合物的适合的静脉内用量或剂量可以为0.01～5.0mg/kg体重，且更具体地为0.02～0.5mg/kg体重，上述剂量基于作为活性成分的化合物的重量。因此，用于对人体给药的适合的胃肠外药物制剂优选包含溶液中0.1～20mg/ml的本发明化合物或其多剂量小瓶的多倍形式。
本发明的另一个方面涉及至少一种二糖和至少葡聚糖的混合物在制备固体组合物中的用途，所述固体组合物包含至少一种含有至少一个羧酸酯部分的苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，优选remimazolam盐(特别是其苯磺酸盐或甲苯磺酸盐)。优选，所述混合物包含乳糖和葡聚糖或由它们组成，所述葡聚糖优选是具有80kD或更小的葡聚糖(例如葡聚糖40或葡聚糖70)。所述固体组合物具有有利的重构时间。
特别地，本发明涉及如下实施方案：
在实施方案1中，本发明涉及组合物，其包含至少一种含有至少一个羧酸酯部分的苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，其中该组合物
a)包含至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂；和/或
b)该组合物至少部分是无定形的。
实施方案2涉及根据实施方案1的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物是根据式(I)的化合物
其中
W是H、C1-C4支链或直链烷基；
X是CH2、NH或NCH3；n是1或2；
Y是O或CH2；m是0或1；
Z是O；p是0或1；
R1是C1-C7直链烷基、C3-C7支链烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2是苯基、2-卤代苯基或2-吡啶基；
R3是H、Cl、Br、F、I、CF3或NO2；
(1)R4是H、C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，且R5和R6一起表示通过双键连接至二氮杂环的单一氧或S原子和p是0或1；或(2)R4和R5一起是二氮杂环上的双键，且R6表示基团NHR7，其中R7是H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取代或二取代的苄基、C1-4烷基吡啶基或C1-4烷基咪唑基，且p是0；或(3)R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是氢、C1-4烷基或C1-3羟基烷基，U是N或CR9，其中R9是H、C1-4烷基、C1-3羟基烷基或C1-4烷氧基，V是N或CH，且p是0。
实施方案3涉及根据实施方案2的组合物，其中p是0，且R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是氢、C1-4烷基或C1-3羟基烷基，U是N或CR9，其中R9是H、C1-4烷基、C1-3羟基烷基或C1-4烷氧基、V是N或CH。
实施方案4涉及根据实施方案2或3的组合物，其中W是H；X是CH2,n是1；Y是CH2,m是1；
R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；
R2是2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基；
R3是Cl或Br。
实施方案5涉及根据实施方案2～4任一项的组合物，其中p是0，且R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是甲基，U是CH2，V是N；
W是H；X是CH2，n是1；Y是CH2，m是1；
R1是CH3；R2是2-吡啶基；R3是Br。
实施方案6涉及根据实施方案1～5任一项的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物呈药学上可接受的盐形式。
实施方案7涉及根据实施方案1～6任一项的组合物，其中在所述药学上可接受的盐中，所述苯二氮杂类化合物被配制成阳离子形式，且所述抗衡离子选自卤离子，特别是氟离子、氯离子或溴离子、硫酸根、有机硫酸根、磺酸根、有机磺酸根、硝酸根、磷酸根、水杨酸根、酒石酸根、柠檬酸根、马来酸根、甲酸根、丙二酸根、琥珀酸根、羟乙磺酸根、乳糖酸根和氨基磺酸根。
实施方案8涉及根据实施方案7的组合物，其中所述抗衡离子选自有机硫酸根和磺酸根，特别是芳香硫酸根和磺酸根。
实施方案9涉及根据实施方案8的组合物，其中所述抗衡离子是苯磺酸根(苯磺酸根)。
实施方案10涉及根据实施方案9的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物盐是结晶remimazolam苯磺酸盐。
实施方案11涉及根据实施方案1～10任一项的组合物，其中所述吸湿性赋形剂是能够形成稳定水合物的化合物。
实施方案12涉及根据实施方案1～11任一项的组合物，其中所述吸湿性赋形剂是有机物质，其优选选自碳水化合物和/或有机聚合物。
实施方案13涉及根据实施方案12的组合物，其中所述吸湿性赋形剂具有小于150kD的分子量。
实施方案14涉及根据实施方案12或13的组合物，其中所述碳水化合物是葡聚糖分子。
实施方案15涉及根据实施方案12或13的组合物，其中所述碳水化合物选自单糖类和C2-6-寡糖类。
实施方案16涉及根据实施方案15的组合物，其中所述碳水化合物是二糖，其优选选自乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖。
实施方案17涉及根据实施方案12的组合物，其中所述有机聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且优选具有5～40kD之间的分子量。
实施方案18涉及根据实施方案1～17任一项的组合物，其中该组合物中吸湿性赋形剂的总量与苯二氮杂类化合物或其盐的总量之间的重量％比至少为1：1，优选至少为2：1，最优选至少为5：1。
实施方案19涉及根据实施方案1～18任一项的组合物，其中该组合物是固态且优选是冻干的固体。
I.CNS7056的稳定性；具有所选择的赋形剂的制剂
1.制剂
冻干了具有如图1和2中详细描述的适合的赋形剂选择的remimazolam的苯磺酸盐的总计11种制剂。此外，还制备了包含单独的remimazolam苯磺酸盐的制剂和匹配每种制剂的安慰剂(参见图3)。在下文中，缩写“REM”用于remimazolam的苯磺酸盐。
如下制备了每种制剂并且将其填入小瓶中，然后冷冻干燥：
将赋形剂溶于约50ml水中。加入REM并且搅拌至溶解。一旦溶解，则用0.5M盐酸/2M氢氧化钠将溶液的pH调整至3.10±0.05。按照相同的方式制备了安慰剂溶液和仅包含REM的溶液。将每种溶液制成100ml并且将每种溶液1.2ml等分入2ml小瓶。使用VirtisGenesis 25EL冷冻干燥器、根据如下循环冻干所述制剂：
冷冻步骤
步骤 温度(℃) 时间(分钟) 压力(mTorr) 保持/变温
1 4 10 -- H
2 -45 490 -- R
3 -45 170 -- H
干燥步骤
步骤 温度(℃) 时间(分钟) 压力(mTorr) 保持/变温
1 -45 10 100 H
2 -25 200 100 R
3 -25 3640 100 H
4 30 275 70 R
5 30 1300 70 H
冷冻干燥后，将样品分别储存在25℃/60％RH和40℃/75％RH下的储藏柜中13周(“RH”是指相对湿度)。
分析
a)重构时间
贮存13周后，用1.2ml冲洗/注射用水一式两份重构了小瓶并且温和地涡旋至混合。记录完全溶解所花的时间。
b)HPLC
为了进行HPLC，用相同溶剂(50/50％v/v乙腈/水)重构了每支小瓶并且用几次冲洗将内容物转入25ml容量瓶(除仅有REM的小瓶以外，将其转入50ml容量瓶)。葡聚糖制剂不溶于样品溶剂并且用100％水稀释。对于每种制剂，还以相同方式分析了安慰剂。除非另有描述，否则一式两份进行分析。
结果
a)重构时间
所有样品的重构时间均为可接受的。
b)HPLC
因水解酯键形成的REM的水解降解物的出现的研究(结果概述在图4中)揭示仅含有REM的样品和包含作为通常使用的用于药物冻干的赋形剂的甘露糖醇的样品仅显示REM的稳定性差，这表明在40℃/75％RH的贮存条件下13周后的降解超过8％。
包含甘氨酸的样品显示适度的降解，而包含吸湿性赋形剂(碳水化合物或聚乙烯吡咯烷酮)的所有样品均显示良好或极佳的稳定性。特别是，包含碳水化合物(二糖类或葡聚糖)的样品显示极佳的稳定性，即在40℃/75％RH的贮存条件下13周后降解小于1％。
具有不同量的乳糖的样品揭示，所述碳水化合物的量相对于REM的量越大，REM的稳定性越好。此外，通过掺入碳水化合物(例如乳糖)作为内在不稳定的CNS 7056制剂的成分例如甘露糖醇，能够改善该制剂的稳定性。
2.CNS 7056的稳定性数据：贮存至多36个月后基于乳糖的制剂批次
2.1前言
将CNS 7056作为无菌冻干粉末提供给临床应用，所述粉末用于在具有溴丁基橡胶(Bromobutyl)塞的20mL小瓶中重构，适合于静脉内注射。每支小瓶包含26mg CNS 7056。在开发期间，制备了具有25、23和26mg CNS 7056的另外批次。用确定体积的注射用水重构时，剂量溶液的浓度是5mg/mL CNS7056。全部这些产品在冻干产品中包含相同的CNS 7056与乳糖比(即1：13CNS 7056：一水合乳糖)。通过下表1中加粗表示的月份采集所有间隔的稳定性数据：
表1：CNS 7056批次的稳定性研究概述
2.1.1CNS 7056批次组合物
表2不同CNS7056批次的组合物
qs＝充分添加量
2.1.2冷冻干燥条件
所述批次的冷冻干燥条件如下表3－7中所示：
表3：批号025CNS27的冷冻干燥循环：
表4：批号026CNS27的冷冻干燥循环：
表5：批号G384的冷冻干燥循环：
表6：批号P02308的冷冻干燥循环：
表7：批号A01P310的冷冻干燥循环：
2.2分析方法
2.2.1冻干产品的外观
目视检查相同的CNS 7056小瓶(每种贮存条件下6支)，记录外观并且将小瓶放回贮存。还比较了一组已经在2－8℃相同二次包装中储存的小瓶，以评价在这些对照品与在升温下储存的那些样品之间是否存在差异(特别是颜色方面)。
2.2.2CNS7056小瓶内容物、重构时的浓度和相关物质
CNS7056含量测定和相关物质测定通过HPLC确定)。为了这一目的，将适当体积的WFI加入到每支小瓶中并且涡旋至实现完全溶解。谨慎地取下密封物和塞子并且彻底地向100ml容量瓶中冲洗塞子。将含有稀释剂洗涤液的小瓶内容物转入容量瓶。将吸收剂加入以达到100mL体积(分别等于0.23、0.25或0.26mg/mL浓度)。通过HPLC，使用如下条件分析样品：
柱：      YMC ODS-AQ,250x 4.6mm,3μm粒径
流动相：  Res A：0.01％三氟乙酸水溶液
          Res B：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液
梯度：
时间(mins) ％A ％B
0 75 25
20.0 60 40
30.0 20 80
32.0 20 80
32.5 75 25
40.0 75 25
流速：        1.0ml/min
柱温：        40℃
自动采样器：  环境(ambient)
检测：        230nm的UV
注射体积：    10μl
运行时间：    40min
CNS7056的保留时间约为15分钟。通过比较具有类似色谱行为的参比溶液测定CNS 7056含量。通过归一化面积％测定相关物质。
通过下列方程计算重构溶液的浓度：
其中
Wt std1是用于制备标准品1的CNS7056B参比物质的重量(mg)
MWt CNS7056碱是CNS7056游离碱的分子量＝439.3
MWt CNS7056B是CNS7056苯磺酸盐的分子量＝597.5
P是根据参比标准品的A的C的宣称的含量
DF是稀释因子
其中
Wtstd1是用于制备标准品1的CNS7056B参比物质的重量(mg)
MWtCNS7056碱是CNS7056游离碱的分子量＝439.3
MWtCNS7056B是CNS7056苯磺酸盐的分子量＝597.5
P是根据参比标准品的A的C的宣称的含量
DF是稀释因子
为了测定相关物质，通过将保留时间与参比标准色谱图中CNS7056的保留时间进行比较，鉴定CNS7056。根据下列公式将每种单个的所检测的相关物质的量计算为每次样品注射的面积百分比：
其中，A＝相关物质峰的面积
T＝色谱图中所有峰的总面积
2.2.3手性纯度
通过HPLC，使用下列条件测定CNS 7056的手性纯度：
柱：           Chiralpak IC,250x4.6mm,5μm粒径
流动相：       磷酸盐缓冲液pH7.0/水/乙腈10/40/50,v/v/v
样品溶剂：     水/乙腈50/50,  v/v
流速：         0.7  ml/min
柱温：         40℃
自动采样器：   环境
检测：         250nm的UV
注射体积：     10μl
运行时间：     35分钟
CNS 7056S-对映体的保留时间约为21.3min，且CNS 7056R-对映体的保留时间约为17.8min(RRT＝0.84)。根据下列公式计算手性纯度：
其中，A＝R-CNS7056峰的面积
T＝CNS7056和R-CNS7056峰的总面积
2.2.4重构后小瓶中的溶液体积(Ph.Eur 2.9.17)
用5.0ml注射用水(WFI)Ph.Eur.，使用配有适合的针头的5mlBD注射器重构单支小瓶。当完全重构时，使用注射器和21号针头取出内容物并且将其转入标有刻度的10ml量筒。
2.2.5重构的外观
记录重构后溶液的外观。
2.2.6重构时间
用5.0ml注射用水(WFI)Ph.Eur.，使用5ml BD注射器和适合的针头重构2支小瓶。当完全重构时，并且记录完全溶剂所需的时间。
2.2.7pH值
在使用配有适合的针头的5ml BD注射器添加5.0ml注射用水(WFI)Ph.Eur.后测定2种重构溶液的pH。测定来自2支小瓶中每一支的1个等分试样的pH。
2.2.8同渗质量摩尔浓度
在使用配有适合的针头的5ml BD注射器添加5.0ml注射用水(WFI)Ph.Eur.后测定2种重构溶液的同渗质量摩尔浓度。根据涉及已知同渗质量摩尔浓度的溶液的冰点降低，测定来自2支小瓶中每一支的1个等分试样的同渗质量摩尔浓度。为了这一目的，用冰点降低渗透计测定100μl重构的CNS 7056溶液。
2.2.9含水量
通过比色卡尔·费歇尔(Karl Fischer)滴定测定含水量。通过将CNS 7056冻干粉末的小瓶的全部内容物溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)中并且将已知体积的该溶液注入比色卡尔·费歇尔仪器的阳极电解液中，测定小瓶CNS 7056药物产品的含水量。在卡尔·费歇尔反应中，水与碘以1：1之比反应。通过测定卡尔·费歇尔反应所需要的将碘离子氧化成碘所需的电库仑数，确定水的量。库仑数用于计算以μg滴定的水的量，其由仪器显示。
使用下列设备和试剂：
卡尔·费歇尔滴定仪：  Mitsubishi CA-100
阳极电解液：          Hydranal Coulomat AG
阴极电解液：          Hydranal Coulomat CG
根据下列公式计算CNS7056冻干粉末的含水量：
其中：
Msample＝添加到滴定容器中的样品溶液中水的量(μg)
Msolvent＝添加到滴定容器中的溶剂空白中平的均水量(μg)
Wsolvent＝添加到小瓶中的DMF的重量(g)
Dsolvent＝溶剂的密度(g/ml)
对于DMF d＝0.944g/ml，来源CRC手册第81版
Vtitration＝添加到滴定容器中的溶液的体积(ml)
Svial＝计算的固体总量/小瓶，包括水(mg)
2.2.10通过UV进行ID
对单一小瓶一式两份进行分析。通过比较药物产品光谱与参比光谱确认通过UV进行的鉴定。
2.2.11亚可见(Sub visible)颗粒物(EP 2.9.19)
用适合的无菌注射器和针头，用5mL WFI重构10支小瓶。在无菌条件下将小瓶汇集在一起并且根据欧洲药典2.9.19进行分析。
2.2.12亚可见颗粒物(EP 2.9.19)
使用5mL WFI，用适合的无菌注射器和针头重构10支小瓶。在无菌条件下将小瓶汇集在一起并且根据欧洲药典2.9.19进行分析。
2.2.13细菌内毒素
通过作为具有极限<0.5EU/mg的限度试验的鲎阿米巴样细胞溶解物(LAL)凝胶-凝块法测定细菌内毒素。为了这一目的，使用具有宣称灵敏度等于0.03EU/ml的LAL。使用下列公式对内毒素定量：
其中：
溶解物灵敏度＝0.03EU/ml
样品浓度＝5mg/ml
2.2.14无菌性
通过各用5ml无菌胨(peptonate)水(0.1％)重构冻干的CNS 7056并且将样品在30－35℃在100ml巯基乙酸培养基THG)中和在20－25℃在100ml胰酶大豆肉汤(TSB)中温育，测定无菌性。将温育进行不少于14天。每2－3天目视检查培养基中微生物增殖的存在。如果无微生物生长，则检查的样品满足试验要求(无菌)。
2.3结果
将在25℃/60％相对湿度(RH)或在40℃/75％RH(所谓的“加速稳定性”分析)下贮存后上述批号的稳定性分析结果概述在图11－36中。
2.4概述
测试的CNS 7056的制剂显示极佳的长期稳定性，其已经支持了药物产品36个月的贮存期限。
3.贮存36个月后的稳定性数据
将CNS 7056批号P02308进行稳定性研究，其中将小瓶在25℃/60％RH下储存36个月。
对于批号组合物和冷冻干燥条件，参见2.1章。对于分析方法描述，参见2.2章。
3.1结果
将在25℃/60％相对湿度(RH)下贮存达到且包括36个月后的批号P02308的稳定性分析结果概述在图27-30中。
3.2概述
在25℃/60％RH贮存后(T＝36个月)对批号P02308进行的所有测试均在规定的接受标准内。在T＝36个月时所有样品的的冻干产品的外观、溶液的完整性、重构的时间、pH和同渗质量摩尔浓度均完全在规格内。
在25℃/60％RH时的CNS7056B小瓶含量为23.4毫克/小瓶，其与所有前述结果一致。这些结果完全在规格内。主要的CNS 7056水解产物CNS7054X(RRT 0.59)在25℃/60％RH下从最初数月时的0.07％增加至0.29％。
与初始时的0.65％相比，在T＝36个月的时间点观察到总杂质结果为0.80％。这些结果与来自在40℃/75％RH加速稳定性贮存条件下贮存12个月的支持性数据一起仅反映出在这一有意义的时间期限内降解轻微增加，且表明CNS 7056与乳糖组合的稳定化效果。
在25℃/60％RH下T＝36个月时的含水量为0.68％，这表明从初始时的0.27％增加。认为这种增加归因于随时间推移发生的从塞子中水解吸。这些结果完全在规格内。
3.3结论
所有参数均在规格内且唯一值得注意的趋势在于水解产物CNS7054X和含水量的预期增加。CNS 7054X的增加速率与此前生产/测试的注射用实验室非GMP开发批次的CNS 7056类似。
4.通过拉曼作图评价CNS 7056的冻干乳糖制剂中的结晶物质
4.1前言
XRPD研究显示CNS 7056的冻干制剂是无定形的，但是，在极化光显微镜检查下检查物质时，有在无定形基质中存在结晶物质的证据。为了揭示出该结晶物质是否归因于CNS 7056或一些其它成分，例如一水合乳糖，进行拉曼作图分析。该研究利用共焦拉曼发散显微镜使用拉曼作图研究冻干乳糖制剂内CNS 7056的物理形式。在拉曼作图实验中，一旦从焦点对准的样品表面完成第一个拉曼光谱采集，则按照预定步骤移动样品台(正常情况下是几个到几十个微米)并且采集另一个光谱。持续该步骤值至覆盖了所选择的分析区域并且构建了超光谱(hyperspectral)数据集。制备样品以确保其表面是平坦的，因为这避免在从一个数据点到另一个数据点的数据采集过程中重调显微镜焦距的需求。然后处理超光谱数据的三次幂以基于研究中样品的每个成分的可区分的特定拉曼峰(指纹)生成化学图像。由此生成的所述化学图像随后可以建立所选择的研究样品区域内的每个成分的变化。结晶(I型多晶型物)、无定形(冻干的)CNS 7056B和冻干的(无定形)乳糖以拉曼为特征，且结晶CNS7056B的特征拉曼峰用于生成结晶CNS7056B的化学图像。乳糖的化学图像也基于其自身的特征峰生成。对CNS 7056B的冻干制剂的一个区域作图以确定(如果存在)冻干乳糖制剂的作图区域内结晶(I型)CNS 7056B的含量(基于未校准的面积比)和分布。本研究的目的在于建立乳糖制剂内的结晶物质是否归因于CNS 7056B或一些其它成分，例如一水合乳糖。
4.2.材料和方法
在拉曼作图研究中测试了下列样品：
CNS 7056B(I型)
项目/批号：SOL 12621/5
外观：白色粉末
药物的参考编号：PMO553/08
注射用CNS 7056(从Paion收到)
项目/批号：PO2308
外观：白色冻干粉末
药物的参考编号：PM0554/08
冻干的CNS 7056(无定形)
项目/批号：05/CNS/06
外观：白色冻干粉末
药物的参考编号：PM0555/O8
冻干的乳糖(从Paion收到)
项目/批号：O28/CNS/27
外观：白色冻干粉末
药物的参考编号：PM0548/08
所提供的材料的拉曼光谱
使用共焦Nicolet Almega XR发散拉曼显微镜对所提供的结晶(I型)和无定形(冻干的)CNS7056B和无定形乳糖(冻干的)进行拉曼光谱测定。相应地选择可区分的结晶(I型)CNS7056B和无定形乳糖(冻干的)的拉曼峰用于生成化学图像并且建立在如下所示的冻干制剂的检查区域内的每一变化形式。
使用共焦发散拉曼显微镜的拉曼作图
对冻干制剂的一个区域进行拉曼作图。对于每次测定，对一个区域(例如300x 300μm2)进行拉曼作图。然后分别基于结晶CNS7056B和无定形乳糖(冻干的)的可区分的拉曼峰产生化学图像。这些操作能够在所选择的样品区域内鉴定结晶CNS7056B(可能从冻干的乳糖制剂中重结晶)和无定形乳糖(冻干的)。随后，由此产生的化学图像用于分别表示结晶CNS7056B和乳糖(冻干的)在作图区域内的分布。
拉曼技术
拉曼光谱
通过共焦Nicolet Almega XR发散拉曼显微镜，使用如下条件分析样品的拉曼光谱：
暴露时间：1.0s
每一光谱的暴露时间：10
针孔大小：100um
光谱范围：完整(单一光栅)
激光：在100％功率下的He Ne 633nm
目镜：50x/0.75(放大镜/数值孔径数)
此后，使用软件OMNICTM v7.3，通过基线扣除(BS)，校正所测定的拉曼光谱。
拉曼作图
用手轻轻地压每一样品，使得作图区域具有基本上平坦的表面。使用如下条件采集用于作图的拉曼光谱数据：
暴露时间：5.0秒
暴露时间：10
针孔大小：100pm
波长范围：1700～300cm-1(多光栅)
激光：He Ne 633nm(100％功率)
目镜：50x/0.75
面积：约300x 300μm
扫描步长：10pm
然后使用软件OMNICTM v7.3，通过基线校正和归一化，修饰来自作图的所测定的拉曼光谱数据。
4.3结果和讨论
4.3.1冻干制剂中每种成分的拉曼光谱
使用材料和方法中所述的方法采集结晶(I型多晶型物)和无定形(冻干的)CNS7056B和无定形乳糖(冻干的)的拉曼光谱。正如图39中所示，随后相应地选择拉曼峰：结晶CNS7056B的约1620cm-1和冻干的乳糖的约365cm-1。这些峰对于所述材料而言是独特的，使得可以相应地生成结晶CNS7056B和乳糖(冻干的)的化学图像。冻干制剂中包含的每种成分的拉曼光谱的完整范围如图40和41中所示。
4.4概述
所得到的数据显示在这种主要由无定形CNS7056B组成的冻干制剂中存在结晶CNS7056B，此外，可以显示CNS7056B和赋形剂在这种冻干制剂中的均匀分布。
在所测试的冻干产品中，约9％的数据点包含相当于结晶CNS7056B的信号。但是，不能从这些结果中得出结论：在无定形乳糖基质中实际w/w(％)存在结晶CNS 7056B，因为未进行校准。
II.冻干和喷雾干燥制剂的制备和稳定性评价分析
制备具有相同配方的冻干和喷雾干燥的制剂并且测试稳定性。
1.喷雾干燥的CNS7056B制剂(含有乳糖)的制备
将CNS7056B(2型，批号10201126,5.1g)和Emprove一水合乳糖(139.2g)溶于750ml去离子(DI)水，同时加热至～50℃，然后过滤，冷却至室温。检查pH，不调整，因为其为3.1。使用如下参数喷雾干燥该溶液：入口温度150℃。泵速＝10％(20ml，7mins)，风扇设定＝50％。收率59.5g。通过卡尔·费歇尔测定含水量并且将其用于计算填充重量/小瓶(997mg)。给58支小瓶填充997mg喷雾干燥的制剂。将30支小瓶放入带有轻微开放的盖的真空烘箱。在50℃吹氮气下真空(～250psi)干燥这些小瓶24小时。然后用氮气冲洗隔室，然后在氮气下快速封闭小瓶。这些样品称作12PM529-8-2。在未干燥的情况下封闭28支小瓶。这些样品称作12PM529-8-1。用铝封闭物波状密封所有小瓶。
2.喷雾干燥的API(CNS7056B)的按比例放大
将CNS7056B(2型，批号10201126,20g)溶于2900ml DI水。过滤该溶液，然后使用如下参数将其喷雾干燥：入口温度130℃，出口温度82-79℃。泵速＝10％(20ml，7mins)，风扇设定＝30％。收率未记录。使用溶于812ml DI水中的CNS7056B(2型，批号10201126,5.6g)重复该过程，得到2.2g总收率(来自两次试验)的白色粉末。样品称作12PM529-9-1。
3.冷冻干燥的(冻干的)API(CNS7056B)的制备
制备CNS7056B的水溶液(2.2g的批号10201126，2型，PM0232/12，230ml水)。将其放入圆底烧瓶(rbf)并在液氮中‘壳体冷冻’，然后在5天内冻干。刮出得到的松散的白色固体，打碎(～2g)。样品称作12PM529-10-1。
4.对冻干和喷雾干燥的制剂和喷雾干燥的API的加速稳定性研究
将储存在螺纹状小瓶中的干燥(12PM529-8-2)和未干燥的(12PM529-8-1)喷雾干燥的CNS7056B制剂与作为参比的冻干的CNS7056B制剂(CNS2501A)和喷雾干燥的无定形API(12PM529-9-1)一起置于加速稳定性研究中。将样品在40℃/75％RH下储存4和13周以及在55℃下储存4周，并且分析外观、含量测定、相关物质、含水量、XRPD、重构时间和重构后的外观。
4.1.结果
将来自稳定性研究的结果提供在图42－44中并且可以概述如下：
喷雾干燥的制剂(在另外干燥前密封)在t＝0时具有稍高于冻干制剂CNS 2501A即批号(～0.73/0.67％与0.48％)的起始总杂质水平。这可能是由于涉及更高温度的制备过程，且可以在按比例放大时优化。
真空干燥的喷雾干燥制剂样品(12PM529-8-2)具有与所提供的冻干样品类似的含水量(0.24％与0.34％)。未干燥的喷雾干燥的制剂样品(12PM529-8-1)具有显著更高的含水量(2.87％)，正如无定形喷雾干燥的API(CNS7056B，12PM529-9-1)那样。
‘干的’喷雾干燥的制剂(12PM529-8-2)显示与冻干制剂类似的稳定性。在4周后两种样品的总杂质都增加了～0.2％(在55℃稍高于在40/75)，且在40/75下13周后两种样品实际上仅增加了～0.05％。
‘湿的’喷雾干燥的制剂(12PM529-8-1)具有稍低于其它制剂样品的稳定性，但在40/75下13周后杂质仍然在规格内(总杂质从在t＝0时的0.67％增加至在t＝13周时的1.33％)。
喷雾干燥的API(CNS7056B，12PM529-9-1)显示显著的不稳定性，其中总杂质增加至1.94％(4周，在55℃)、2.56％(4周，在40/75)和3.35％(13周，在40/75)。这证实乳糖制剂在稳定性试验期间显著地使得API稳定，即使在该制剂中存在与API样品类似的含水量。
正如所预期的，所观察到的主要杂质是水解产物CNS7054X。
5.使用拉曼作图研究喷雾干燥制剂和冻干制剂中的API分布和形式
打开一瓶冻干配制的产品(在乳糖中的CNS7056B，批号CNS2501A)并且随即采样4次。然后将每次采样的部分置于显微镜载玻片上，并且对制剂样品表面的小区域进行拉曼作图(～300x300μm)。与冻干的(无定形)和结晶API(CNS7056B，1型和2型)和冻干的(无定形)和结晶(一水合物)乳糖的参比样品对比加工数据。分析作图以确定API在制剂内的分布，然后如果检测到任何相分离(API区域)，则分析它们以评价API的物理形式。进行第二次实验，其中打开一瓶新的冻干配制的产品(在乳糖中的CNS7056B，批号CNS2501A)，并且从饼状物的上部、中部和底部采样。再次通过如上所述的拉曼作图分析这3种样品。此外，在较小区域内(～20x20μm)对上部和底部样品的2个区域更详细地作图。还通过拉曼作图再分析另外3个批号的冻干配制的产品(乳糖中的CNS7056B)：批号P02308、A01P301和P301-02N。在这些实验中作图区域的大小为～120x100μm。
5.1批号CNS2501A的结果
加工拉曼作图数据以得到‘化学图像’，其显示对该图每一点上检测的拉曼光谱与如下的类似性：
a)在355cm-1的赋形剂主峰(即乳糖)；
b)在1580cm-1的API(CNS7056B)主峰；
c)与整个赋形剂光谱(乳糖)的相关性。
数据显示，如在分析2支不同小瓶的7个不同刮取样品后提供的，在批号CNS2501A中发现没有相分离和API重结晶。API和乳糖的分布均匀且未发现分离区域或API的颗粒。这提示在冻干制剂批次CNS2501A中形成了API在乳糖中真正的分子分散体。
5.2批号P02308、A01P301和P301-02N的结果
如5.1章中所述，加工拉曼作图数据。
如基于每批的一组作图数据所提供的，数据显示在批号P02308、A01P301和P301-02N中无相分离和API的重结晶。API和乳糖的分布均匀且未发现分离区域或API的颗粒。这提示在批号P02308、A01P301和P301-02N的冻干制剂中形成了API在乳糖中的分子分散体(注意：在此前对批号P02308进行的作图中发现了一些相分离。这提示在该批号中分离(结晶)的API的分布不均匀。
6.概述
可以成功地研发并且测试与目前冻干(冷冻干燥的)产品等同的喷雾干燥的制剂。
通过XRPD和拉曼分析显示喷雾干燥和冻干的制剂二者都完全是无定形的和单相的(即，没有可检测到的分离的结晶API)。喷雾干燥的制剂具有稍微更高的杂质水平(～0.7％总杂质对比冻干产品的～0.5％)。推测这是在喷雾干燥生产过程中形成的并且可以通过工艺优化将其降低。
在40℃/75％RH 13周和在55℃ 4周内，完全干燥的喷雾干燥的制剂显示与冻干产品等同的稳定性。未干燥的喷雾干燥的制剂(3％水)显示稍差的稳定性，但在40℃/75％RH 13周内仍然在规格内。
在光稳定性试验(变成灰色/蓝色二者)中，喷雾干燥的制剂显示与冻干产品类似的颜色改变。API和制剂的光应激的样品的物理分析显示一定的重结晶和水吸附，但没有促成颜色改变的物理形式改变的证据。
配制产品的目前冻干批号(CNS2501A)和此前冻干批号(P02308、A01P301和P301-02N)的拉曼作图分析显示API和赋形剂的均匀分布，没有API分离和随后结晶的证据。
III.包含二糖二元赋形剂的制剂的制备和稳定性分析
1.目的和研究概要
本研究的目的是评价所选择制剂的稳定性。制备了几种CNS 7056的冻干的制剂，其包含一水合乳糖，并将pH调整至3.1，API作为苯磺酸盐存在。研究了2种CNS 7056的填充浓度：5mg/ml和10mg/ml。将制剂填充入ISO 10R和ISO 6R透明玻璃小瓶。使填充体积减至4mL/小瓶(当前填充体积是5.2mL)。将现有制剂填充入ISO 10R小瓶，用West 4023/50art.1346塞和West S87J 4416/50塞封闭。评价在ISO10R小瓶中制备的新制剂与现有制剂的稳定性。除此之外，还测试了在最终临床批次生产框架内冻干的现有制剂(批号A01P310，填充体积5.2mL，ISO 20R透明玻璃小瓶)以生成对比性稳定性数据.。
2.方法
对样品稳定性进行如下测试：
·冻干物的外观。
·重构时间。
·重构溶液的外观。
·卡尔·费歇尔滴定的含水量。
·HPLC含量测定/相关物质。
·同渗质量摩尔浓度(仅在0时间)。
3.批次描述
将经受稳定性测试的批次的产品组成概述如下。
4.稳定性程序
将稳定性程序概述在下表中：
5.稳定性计划
将稳定性计划概述在下表中：
6.稳定性结果
将在本研究框架下采集的结果提供在图45－51中并且可以将它们概述如下：
在40℃75％RH(1个月)贮存的样品
·制剂L2M110R5和L2M110R10中冻干饼状物的外观的一些改变。一些小瓶的L20R5(目视检查后弃去的临床批次小瓶)显示不同的冻干饼状物外观。
·预期的含水量增加(在L20R5；L2M110R10中未观察到)。
·总杂质少量增加(在L10R10；L10R5S87；L20R5中未观察到)。HPLC含量测定实际上保持恒定。
·已知杂质CNS7054X的增加。
在40℃75％RH下贮存3个月后的样品(仅L10R5；L10R5S87 和L20R5制剂).
饼状物和重构溶液的外观均未发生任何改变(发现L20R5样品的一些饼状物皱缩)。
含量测定保持不变。
L10R5
·含水量进一步增加(任何情况下％H2O<1.0％)。
·因CNS7054X导致杂质进一步轻微增加。
L10R5S87
·含水量进一步增加(任何情况下％H2O<1.0％)。
·因CNS7054X导致杂质进一步轻微增加。
L20R5(目视检查)
·含水量进一步增加(任何情况下％H2O<1.0％)。
·主要因CNS7054X导致杂质含量进一步轻微增加。
在55℃(1个月)贮存的样品.
·发现制剂L2M110R5、L2M110R10、L4M110R5和L4M110R10的冻干饼状物皱缩且颜色成淡黄色。一些小瓶的L20R5(目视加查后弃去的临床批次小瓶)显示炭状的冻干饼状物。
·含水量增加(在L20R5中未观察到)。
·总杂质增加(在L10R5；L10R10中总杂质低于1.00％)。同时HPLC含量测定的减少可忽略不计。
·已知杂质CNS7054X的增加。
·在L20R5、L4M110R5、L4M110R10、L2M110R5、L2M110R10中另外的杂质超过LOQ。
·在其重构时轻微存在泡沫体(不持久)。
·在25℃/60％RH贮存1个月后的L10R5；L10R5S87和L20R5制剂。
·饼状物和重构溶液的外观未发生任何改变。
·含量测定保持不变。
L10R5
含水量轻微增加(任何情况下％H2O<1.0％)。
因CNS7054X导致杂质进一步轻微增加。
L10R5S87
含水量未增加。
杂质含量实际上保持不变。
L20R5(目视检查)
含水量增加(任何情况下％H2O<1.0％)。
杂质含量增加主要归因于CNS7054X。
IV.包含二糖/葡聚糖的制剂的制备和稳定性分析，作为减少冻干时间的手段
1.目的
在本研究中，研究了包含乳糖和葡聚糖的几种CNS7056冻干物制剂。改变二糖与葡聚糖之比以便操纵比玻璃化转变温度(Tg')和塌陷温度Tc，且由此减少冻干时间。与二糖乳糖相比，葡聚糖具有更高的Tg'，因此可以作为塌陷温度调节剂起作用。
在不同冻干方案中总计制备并且测试了10种制剂。
2.制剂
2.1.制剂组成
制备了如下表中所概括的2种CNS7056制剂，它们仅包含葡聚糖(001/PAN/13)或包含乳糖和葡聚糖的混合物(002/PAN/13)：
2.2.制剂制备
2.2.1.溶液的制备
根据下列方案制备了包含12mg/mL CNS7056的溶液：
·在磁力搅拌下加入API(CNS 7056苯磺酸盐)至85％的最终体积；
·在避光、环境下搅拌3小时；
·对全部制剂检查pH(标称pH 3.2)并且将其调整至pH 3.0；
·再搅拌20分钟：外观无显著改变；
·制成90％最终体积；
·再搅拌20分钟；
·制剂1-2显示淡黄色，轻微浑浊；
·检查pH，全部标称pH 3；
·制成最终体积并且再搅拌20分钟；
·制剂1-2外观无改变，在浓缩制剂中未溶解的物质更少；
·过滤(0.22μm PVDF)制剂1-2；
·将浓缩制剂过滤(0.22μm PVDF)的浓缩制剂再搅拌25分钟；
·全部过滤物澄清，淡黄色，不含看见颗粒物；
·过滤物以4.2mL体积填充并且按照2.1.2中所述方案冻干。
2.2.2.冻干方案
根据下列方案冻干样品：
2.3冻干样品的分析
对于包含碳水化合物：葡聚糖的冻干物，冻干物显示良好外观和快速重构时间。两种制剂均显示高于99.72％的纯度。
2.3.1外观
测定了冻干样品的外观。现将结果列在下表中：
2.3.2含水量
测定了冻干样品的含水量。现将结果列在下表中：
2.3.3重构溶液的重构时间和pH
用10mL 0.9％盐水重构每支小瓶。现将有关重构时间和pH的结果列在下表中。
2.3.4小瓶含量
在用10mL 0.9％盐水重构每支小瓶后测定了T＝1m 40℃/75％RH时样品的小瓶含量。结果如下表中所示：
2.3.4杂质
测定了在T＝1m 40℃/75％RH时不同制剂的杂质。结果如下表中所示：
001/PAN/13：
*1全部杂质的总和≥0.03％，以面积计
*2来自冻干后样品的杂质
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
002/PAN/13：
*全部杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
3.制剂–基于葡聚糖40的制剂的潜在工艺改进
3.1.制剂组成
制备了如下表中所概述的两种包含葡聚糖(007/PAN/13)或乳糖和葡聚糖40混合物(009/PAN/13)的CNS7056制剂：
批号 制剂 7056:赋形剂(mg)
007/PAN/13 7056:葡聚糖40 50:440
009/PAN/13 7056:一水合乳糖:葡聚糖40 50:88:352
3.2.制剂制备
3.2.1.溶液的制备
通过在避光的实验室环境条件下高架搅拌促进CNS7056B溶解。现将每种制剂制备的特点的概述显示如下。
007/PAN/13
·API添加(<5分钟)至～85％最终体积；
·以500rpm开始搅拌并且到120分钟时增加至700rpm；
·70分钟后调整至pH 3.0；
·120分钟后增加至～90％；
·150分钟后调整至pH 2.8；
·180分钟后，检查pH(2.9)，调整至pH 3.0，达到最终体积。
009/PAN/13
·API添加(<5分钟)至～95％最终体积；
·API(500rpm)搅拌后立即增加至700rpm，然后
·到30分钟时增加至800rpm；
·10分钟后调整至pH 3.0；
·75分钟后，检查pH(pH 3.1)，调整至pH 3.0，且达到最终体积。
制备后，将全部制剂通过0.22μm PVDF膜滤器过滤。
3.2.2.冻干方案
以将4.2mL体积将过滤物填充到20mL透明型玻璃小瓶中，并且冻干(直接来自贮存架上)，冻干循环如下表中所示：
3.3样品分析
在批号007和009/PAN/13中冻干填塞物的外观无显著性差异。冻干填塞物看起来是白色/灰白色、均匀的且形成良好。
每种产品一式两份小瓶用于初始T＝0测试，现将分析结果的概述显示如下。
3.3.1重构后的分析
将10mL生理盐水加到冻干样品中，涡旋小瓶并且观察。测定了重构时间、重构溶液外观、pH和纯度(HPLC)。结果如下表中所示：
3.3.2外观
测定了冻干样品的外观。现将结果列在下表中：
3.3.3含水量
测定了冻干样品的含水量。现将结果列在下表中：
3.3.4重构溶液的重构时间和pH
用10mL 0.9％盐水重构了每支小瓶。现将有关重构时间和pH的结果列在下表中。
3.3.5小瓶含量
用10mL 0.9％盐水重构后测定了T＝1m 40℃/75％RH时样品的小瓶含量。结果如下表中所示：
1回收率计算为T＝0结果的百分比
3.3.6杂质
测定了在T＝1m 40℃/75％RH时不同制剂的杂质。结果如下表中所示：
007/PAN/13：
*所有杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
009/PAN/13：
*所有杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
4.另外的制剂
4.1参数：
·CNS 7056碱的填充浓度＝12mg/mL
·小瓶尺寸＝20R(30mm直径)
·填充溶液体积4.2mL
·制备每种产品约50支小瓶
·还制备安慰剂
4.2制剂组成(小瓶等同物)
来自热评价预测的制剂的Tc＝-15℃
4.3参数
·冷冻      至-30℃0.2℃/min.保持
·初级干燥  -7℃700-750mTorr
·次级干燥  30℃
4.4冻干样品分析的测试标准
·外观
·重构时间-添加10mL盐水
·含水量
·相关物质
·稳定性-1m 55C+1,3m 40C/75％RH
4.4.1外观
测定了冻干样品的外观。现将结果列在下表中：
4.4.2含水量
测定了冻干样品的含水量。现将结果列在下表中：
4.4.3重构溶液的重构时间和pH
用10mL 0.9％盐水重构了每支小瓶。现将有关重构时间和pH的结果列在下表中。
4.4.4小瓶含量
用10mL 0.9％盐水重构每支小瓶后测定了T＝1m 40℃/75％RH时样品的小瓶含量。结果如下表中所示：
4.4.5杂质
测定了在T＝1m 40℃/75％RH时不同制剂的杂质。结果如下表中所示：
010/PAN/13：
*所有杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
011/PAN/13：
*所有杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
012/PAN/13：
*所有杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
5.另外的制剂
5.1参数：
·CNS 7056碱的填充浓度＝12mg/mL
·小瓶尺寸＝20R(30mm直径)
·填充溶液体积4.2mL；
·制备每种样品约50支小瓶；
·还制备了安慰剂。
5.2制剂组成(小瓶等同物)
来自热评价预测的制剂的Tc＝-19℃
5.3参数
·冷冻      至-30℃0.2℃/min
·初级干燥  -15℃400mTorr
·次级干燥  30℃
5.4冻干样品分析的测试标准
·外观
·重构时间-添加10mL盐水
·含水量
·相关物质
·稳定性-1m 55C+1,3m 40C/75％RH
5.4.1外观
测定了冻干样品的外观。现将结果列在下表中：
5.4.2含水量
测定了冻干样品的含水量。现将结果列在下表中：
5.4.3重构溶液的重构时间和pH
用10mL 0.9％盐水重构了每支小瓶。现将有关重构时间和pH的结果列在下表中。
5.4.4小瓶含量
用10mL 0.9％盐水重构每支小瓶后测定了T＝1m 40℃/75％RH时样品的小瓶含量。结果如下表中所示：
5.4.5杂质
测定了在T＝1m 40℃/75％RH时不同制剂的杂质。结果如下表中所示：
013/PAN/13：
*所有杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
014/PAN/13：
*所有杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
015/PAN/13：
*所有杂质的总和≥0.03％，以面积计
杂质是2次测定的平均值
n.d.＝未检测
V.REMIMAZOLAM制剂的热分析
1.研究目的
对于如下表中所示的CNS7056B制剂1–6，为了提高冻干温度，增加乳糖：葡聚糖混合物的葡聚糖的相对量，并且通过示差扫描量热法(DSC)和冷冻干燥显微镜检查术(FDM)测定了临界温度。
将临界温度针对葡聚糖(相对于总制剂溶质含量)绘图并且如图52中所示。
根据线性方程(图52)，对于指定的临界温度，可以计算CNS7056B制剂的理论葡聚糖含量。正如下表中所示，在包含乳糖的制剂生成的数据之间存在良好的相关性。
每种制剂中相对于葡聚糖：乳糖比表示塌陷温度的数据的可替代表现如图53中所示。I/II期镇静制剂用于代表不含葡聚糖的制剂(横坐标上为0)。将该制剂的塌陷温度开始报告为-31℃。
类似地，如下表中所示，来自图53的线性方程可以用于计算指定塌陷温度的CNS7056B制剂的理论葡聚糖：乳糖组成：
V.
附图说明
图1：赋形剂
图2：活性成分制剂
图3：安慰剂制剂
图4：在25℃/60％相对湿度(RH)或40℃/75％RH贮存13周后以％计给出的remimazolam(REM)水解降解物的制剂。
图5A-D：以SHELX文件形式用表格表示的WO2008/007071 A1的1型式(I)化合物苯磺酸盐的结晶学坐标和其它相关数据。
图6A-C：以SHELX文件形式用表格表示的WO2008/007071 A1的2型式(I)化合物苯磺酸盐的结晶学坐标和其它相关数据。
图7A-B：WO2008/007071 A1的1型式(I)化合物苯磺酸盐的键 长。
图8A-C：WO2008/007071 A1的1型式(I)的化合物苯磺酸盐的键角。
图9：WO2008/007071 A1的2型式(I)化合物苯磺酸盐的键长。
图10：WO2008/007071 A1的2型式(I)化合物苯磺酸盐的键角。
图11：批号A01P310的稳定性数据。
图12：批号A01P310的稳定性数据，接续。
图13：批号A01P310的加速稳定性数据。
图14：批号A01P310的加速稳定性数据，接续。
图15：批号P310-01的长期稳定性数据。
图16：批号P310-01的长期稳定性数据，接续。
图17：批号P310-01的加速稳定性数据。
图18：批号P310-01的加速稳定性数据，接续。
图19：批号026CNS27的长期稳定性数据。
图20：批号026CNS27的长期稳定性数据，接续。
图21：批号026CNS27的加速稳定性数据。
图22：批号026CNS27的加速稳定性数据，接续。
图23：批号G384的长期稳定性数据。
图24：批号G384的长期稳定性数据，接续。
图25：批号G384的加速稳定性数据。
图26：批号G384的加速稳定性数据，接续。
图27：批号P02308的长期稳定性数据。
图28：批号P02308的长期稳定性数据，接续。
图29：批号P02308的加速稳定性数据。
图30：批号P02308的加速稳定性数据，接续。
图31：批号25CNS27的长期稳定性数据。
图32：批号25CNS27的长期稳定性数据，接续。
图33：批号25CNS27的长期稳定性数据，接续。
图34：批号25CNS27的加速稳定性数据。
图35：批号25CNS27的加速稳定性数据，接续。
图36：批号25CNS27的加速稳定性数据，接续。
图37：批号P02308的长期稳定性数据(T＝36M)。
图38：批号P02308的长期稳定性数据(T＝36M)，接续。
图39：冻干制剂中每种成分的拉曼光谱：显示结晶和冻干的CNS7056B(L)和冻干的乳糖(R)的特征峰的每个矩形范围
图40：CNS7056B在乳糖中的冻干制剂中每种成分的拉曼光谱：结晶CNS7056B(上部)；冻干的(无定形)CNS7056B(中部)和冻干的乳糖(无定形)(下部)。
图41：冻干制剂和作为参比物的纯结晶(I型)CNS7056B(下部)的拉曼作图区域中选择的结晶CNS7056B(上部3)的有代表性的拉曼光谱。
图42：概述批号12PM529-8-1、12PM529-8-2、12PM529-9-1和PM0232/12在初始时间点t＝0时的稳定性研究结果的表。
图43：概述12PM529-8-2、12PM529-9-1和PM0232/12在时间点t＝4周时的稳定性研究结果的表。
图44：概述批号12PM529-8-1、12PM529-8-2、12PM529-9-1和PM0232/12在时间点t＝13周时的稳定性研究结果的表。
图45概述批号L10R5的稳定性研究结果的表。
图46概述批号L10R10的稳定性研究结果的表。
图47概述批号L10R5S87的稳定性研究结果的表。
图48概述批号L20R5的稳定性研究结果的表。
图49概述批号L4M110R5和L4M110R10的稳定性研究结果的表。
图50概述批号L2M110R5的稳定性研究结果的表。
图51概述批号L2M110R10的稳定性研究结果的表。
图52作为CNS7057B：乳糖：葡聚糖制剂的葡聚糖含量的函数的临界温度。
图53CNS7056B制剂相对于葡聚糖：乳糖比的塌陷温度。

Claims (39)

1.组合物，其包含至少一种苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，所述苯二氮杂类化合物包含至少一个羧酸酯部分，其中所述组合物
a)包含至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂，和/或
b)所述组合物至少部分是无定形的。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物是根据式(I)的化合物
其中
W是H、C1-C4支链或直链烷基；
X是CH2、NH或NCH3；n是1或2；
Y是O或CH2；m是0或1；
Z是O；p是0或1；
R1是C1-C7直链烷基、C3-C7支链烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2是苯基、2-卤代苯基或2-吡啶基；
R3是H、Cl、Br、F、I、CF3或NO2；
(1)R4是H、C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，且R5和R6一起表示通过双键连接至二氮杂环的单一氧或S原子，且p是0或1；或(2)R4和R5一起是二氮杂环上的双键，且R6表示基团NHR7，其中R7是H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取代或二取代的苄基、C1-4烷基吡啶基或C1-4烷基咪唑基，且p是0；或(3)R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是氢、C1-4烷基或C1-3羟基烷基，U是N或CR9，其中R9是H、C1-4烷基、C1-3羟基烷基或C1-4烷氧基，V是N或CH，且p是0。
3.根据权利要求2的组合物，其中p是0，且R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是氢、C1-4烷基或C1-3羟基烷基，U是N或CR9，其中R9是H、C1-4烷基、C1-3羟基烷基或C1-4烷氧基，V是N或CH。
4.根据权利要求2或3的组合物，其中W是H；X是CH2，n是1；Y是CH2，m是1；
R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；
R2是2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基；
R3是Cl或Br。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物是根据式(I)的化合物
其中
W是H；
X是CH2；n是1；
Y是CH2；m是1；
Z是O；p是0或1；
R1是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；
R2是2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基；
R3是Cl或Br；
(1)R4是H、C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，且R5和R6一起表示通过双键连接至二氮杂环的单一氧或S原子，且p是0或1；或(2)R4和R5一起是二氮杂环上的双键，且R6表示基团NHR7，其中R7是H、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取代或二取代的苄基、C1-4烷基吡啶基或C1-4烷基咪唑基，且p是0；或(3)R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是氢、C1-4烷基或C1-3羟基烷基，U是N或CR9，其中R9是H、C1-4烷基、C1-3羟基烷基或C1-4烷氧基，V是N或CH，且p是0。
6.根据权利要求2至4任一项的组合物，其中p是0，且R4、R5和R6形成基团-CR8＝U-V＝，其中R8是甲基、U是CH2，V是N；
W是H；X是CH2，n是1；Y是CH2，m是1；
R1是CH3；R2是2-吡啶基；R3是Br。
7.根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物是呈药学上可接受的盐的形式。
8.根据上述权利要求任一项的组合物，其中在所述药学上可接受的盐中，所述苯二氮杂类化合物被配制成阳离子形式，且抗衡离子选自卤离子，特别是氟离子、氯离子或溴离子；硫酸根；有机硫酸根；磺酸根；有机磺酸根；硝酸根；磷酸根；水杨酸根；酒石酸根；柠檬酸根；马来酸根；甲酸根；丙二酸根；琥珀酸根；羟乙磺酸根；乳糖酸根和氨基磺酸根。
9.根据权利要求7的组合物，其中所述抗衡离子选自有机硫酸根和磺酸根，特别是芳香硫酸根和磺酸根。
10.根据权利要求8的组合物，其中所述抗衡离子是苯磺酸根(苯磺酸根)。
11.根据权利要求9的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物盐是remimazolam苯磺酸盐。
12.根据权利要求8的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物盐是甲苯磺酸盐，特别是remimazolam甲苯磺酸盐。
13.根据权利要求8的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物盐是乙磺酸盐，特别是remimazolam乙磺酸盐。
14.根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述吸湿性赋形剂是能够形成稳定水合物的化合物。
15.根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述吸湿性赋形剂是有机物质，优选选自碳水化合物和/或有机聚合物。
16.根据权利要求14或15的组合物，其中所述吸湿性赋形剂具有小于150kD的分子量。
17.根据权利要求15或16的组合物，其中所述碳水化合物是葡聚糖分子。
18.根据权利要求15或16的组合物，其中所述碳水化合物选自单糖类和C2-6-寡糖类。
19.根据权利要求18的组合物，其中所述碳水化合物是二糖，优选选自乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖。
20.根据权利要求16或17的组合物，其中所述有机聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且优选具有5～40kD之间的分子量。
21.根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物包含第一种吸湿性赋形剂和第二种吸湿性赋形剂的混合物。
22.根据权利要求21的组合物，其中所述第一种赋形剂是二糖。
23.根据权利要求22的组合物，其中所述二糖选自乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖。
24.根据权利要求21至23的组合物，其中所述第二种赋形剂是聚合物，优选多糖或有机聚合物。
25.根据权利要求24的组合物，其中所述多糖是葡聚糖，优选具有80KD或更小的分子量。
26.根据权利要求21至25任一项的组合物，其中所述第一种赋形剂与第二种赋形剂的重量％比为20:1～1:10，优选5:1～1:5，且更优选1:1.5或1:4。
27.根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物是固体，优选是冻干的，且包含乳糖和葡聚糖的混合物。
28.根据权利要求27的组合物，其中乳糖与葡聚糖的重量％比为1:1.0～1:10，优选1:1.2～1:5，且更优选是1:1.5或1:4。
29.根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物中赋形剂总量与苯二氮杂类化合物或其盐的总量的重量％比为至少1:1，优选9:1和4.5:1之间，最优选6:1，以碱为基础计算。
30.根据权利要求29的组合物，其中所述赋形剂是碳水化合物且苯二氮杂类化合物是remimazolam。
31.根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物中吸湿性赋形剂总量与苯二氮杂类化合物或其盐的总量的重量％比为20:1～1:1，优选12:1～3:1，最优选9:1～3:1，以碱为基础计算。
32.根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物呈固态，且优选是冻干的固体。
33.根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物包含塌陷温度高于-20℃的化合物(塌陷温度调节剂)。
34.根据权利要求33的组合物，其中所述塌陷温度调节剂选自蔗糖-环氧氯丙烷共聚物，优选、明胶和羟乙基淀粉(HES)，优选是HES。
35.根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述苯二氮杂类化合物或其盐至少50％，优选至少75％，更优选至少90％且最优选至少95％是无定形的。
36.根据上述权利要求任一项的组合物，其为药物制剂。
37.根据权利要求36的药物组合物，其包含含量为5～50％的根据上述权利要求任一项的苯二氮杂类化合物或其盐和含量为50％～95％的至少一种吸湿性碳水化合物。
38.至少一种二糖和至少一种葡聚糖的混合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物包含具有羧酸酯部分的苯二氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，特别是remimazolam。
39.制备药物组合物的方法，其包括下列步骤：
a)提供包含苯二氮杂类化合物的溶液；
b)添加至少一种吸湿性赋形剂或至少两种吸湿性赋形剂的混合物；
c)通过冻干或喷雾干燥，干燥来自步骤b)的溶液。
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Denomination of invention: Composition comprising short acting benzodiazepine * compounds

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