JP6313286B2 - 短時間作用型ベンゾジアゼピンを含む組成物 - Google Patents
短時間作用型ベンゾジアゼピンを含む組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6313286B2 JP6313286B2 JP2015513164A JP2015513164A JP6313286B2 JP 6313286 B2 JP6313286 B2 JP 6313286B2 JP 2015513164 A JP2015513164 A JP 2015513164A JP 2015513164 A JP2015513164 A JP 2015513164A JP 6313286 B2 JP6313286 B2 JP 6313286B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- benzodiazepine
- dextran
- lyophilized
- lactose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 335
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims description 68
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 49
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 95
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 70
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 70
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 68
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 56
- CYHWMBVXXDIZNZ-KRWDZBQOSA-N methyl 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-pyridin-2-yl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoate Chemical compound N([C@H](C1=NC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=C11)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 CYHWMBVXXDIZNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 56
- 229950004245 remimazolam Drugs 0.000 claims description 56
- -1 benzenesulfonate ion Chemical class 0.000 claims description 55
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 115
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 58
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 49
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 42
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 20
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000001530 Raman microscopy Methods 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 14
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 14
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 13
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 13
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 12
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 11
- QMTKNJZIWGTNTE-LMOVPXPDSA-N benzenesulfonic acid;methyl 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-pyridin-2-yl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoate Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.N([C@H](C1=NC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=C11)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 QMTKNJZIWGTNTE-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 8
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 8
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 8
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 7
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 7
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 7
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 150000004028 organic sulfates Chemical class 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000006383 alkylpyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 0 CC1(*)*(*)=C(*)c(cc(C)cc2)c2N(*)C1(*)*=C Chemical compound CC1(*)*(*)=C(*)c(cc(C)cc2)c2N(*)C1(*)*=C 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940006477 nitrate ion Drugs 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000007143 thioglycolate medium Substances 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical class N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPJCNHDDAQPQFI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1h-azepine Chemical compound C=1C=CC=CNC=1CC1=CC=CC=C1 FPJCNHDDAQPQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241001529572 Chaceon affinis Species 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-M malate ion Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- CMIAIUZBKPLIOP-YZLZLFLDSA-N methyl (1r,4ar,4br,10ar)-7-(2-hydroperoxypropan-2-yl)-4a-methyl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydro-1h-phenanthrene-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)(C)OO)CC[C@@H]2[C@]3(C)CCC[C@@H](C(=O)OC)[C@H]3CC=C21 CMIAIUZBKPLIOP-YZLZLFLDSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(項目1)
少なくとも1つのカルボン酸エステル部分を含む少なくとも1種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、
a)少なくとも1種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤を含む、および/または
b)該組成物が少なくとも部分的にアモルファスである
組成物。
(項目2)
前記ベンゾジアゼピンが式(I)
(式中
WはH、C 1 〜C 4 の分枝鎖または直鎖アルキルであり;
XはCH 2 、NH、またはNCH 3 であり;nは1または2であり;
YはOまたはCH 2 であり;mは0または1であり;
ZはOであり;pは0または1であり;
R 1 は、C 1 〜C 7 の直鎖アルキル、C 3 〜C 7 の分枝鎖アルキル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり;
R 2 はフェニル、2−ハロフェニルまたは2−ピリジルであり、
R 3 はH、Cl、Br、F、I、CF 3 、またはNO 2 であり;
(1)R 4 はH、C 1 〜C 4 アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、R 5 とR 6 は一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはS原子を表し、pはゼロまたは1であるか;あるいは(2)R 4 とR 5 が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合であり、R 6 がNHR 7 基(式中、R 7 はH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、C 1〜4 アルキルピリジルまたはC 1〜4 アルキルイミダゾリルである)を表し、pがゼロであるか;あるいは(3)R 4 、R 5 およびR 6 が−CR 8 =U−V=基(式中、R 8 は水素、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜3 ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR 9 (式中、R 9 はH、C 1〜4 アルキル、C 1〜3 ヒドロキシアルキルまたはC 1〜4 アルコキシである)であり、VはNまたはCHである)を形成しており、pがゼロである)
による化合物である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
pがゼロであり、R 4 、R 5 およびR 6 が−CR 8 =U−V=基(式中、R 8 は水素、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜3 ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR 9 (式中、R 9 はH、C 1〜4 アルキル、C 1〜3 ヒドロキシアルキルまたはC 1〜4 アルコキシである)であり、VはNまたはCHである)を形成している、項目2に記載の組成物。
(項目4)
WがHであり;XがCH 2 であり、nが1であり;YがCH 2 であり、mが1であり;
R 1 がCH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 3 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 またはCH 2 CH(CH 3 ) 2 であり;
R 2 が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり;
R 3 がClまたはBrである、
項目2または3に記載の組成物。
(項目5)
前記ベンゾジアゼピンが式(I)
による化合物であって、
WがHであり;
XがCH 2 であり;nが1であり;
YがCH 2 であり;mが1であり;
ZがOであり;pが0または1であり;
R 1 がCH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 またはCH 2 CH(CH 3 ) 2 であり;
R 2 が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり;
R 3 がClまたはBrであり;
(1)R 4 がH、C 1 〜C 4 アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、R 5 とR 6 が一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはS原子を表し、pがゼロまたは1であるか;あるいは(2)R 4 とR 5 が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合であり、R 6 がNHR 7 基(式中、R 7 はH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、C 1〜4 アルキルピリジルまたはC 1〜4 アルキルイミダゾリル(alkylmidazolyl)である)を表し、pがゼロであるか;あるいは(3)R 4 、R 5 およびR 6 が−CR 8 =U−V=基(式中、R 8 は水素、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜3 ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR 9 (式中、R 9 はH、C 1〜4 アルキル、C 1〜3 ヒドロキシアルキルまたはC 1〜4 アルコキシである)であり、VはNまたはCHである)を形成しており、pがゼロである、項目1に記載の組成物。
(項目6)
pがゼロであり、R 4 、R 5 およびR 6 が−CR 8 =U−V=基(式中、R 8 がメチルであり、UがCH 2 であり、VがNである)を形成しており;
WがHであり;XがCH 2 であり、nが1であり;YがCH 2 であり、mが1であり;
R 1 がCH 3 であり;R 2 が2−ピリジルであり;R 3 がBrである、
項目2〜4のいずれかに記載の組成物。
(項目7)
前記ベンゾジアゼピンが薬学的に許容され得る塩の形態である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目8)
前記薬学的に許容され得る塩において前記ベンゾジアゼピンがカチオン形態で製剤化されており、対イオンが、ハロゲン化物イオン、特に、フッ化物イオン、塩化物イオンまたは臭化物イオン、硫酸イオン、有機硫酸イオン、スルホン酸イオン、有機スルホン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、サリチル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、ギ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオンおよびスルファミン酸イオンから選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目9)
前記対イオンが、有機硫酸イオンおよびスルホン酸イオン、特に、芳香族硫酸イオンおよびスルホン酸イオンから選択される、項目7に記載の組成物。
(項目10)
前記対イオンがベンゼンスルホン酸イオン(ベシル酸イオン)である、項目8に記載の組成物。
(項目11)
前記ベンゾジアゼピン塩がレミマゾラムベシル酸塩である、項目9に記載の組成物。
(項目12)
前記ベンゾジアゼピン塩がトシル酸塩、特にレミマゾラムトシル酸塩である、項目8に記載の組成物。
(項目13)
前記ベンゾジアゼピン塩がエシル酸塩、特にレミマゾラムエシル酸である、項目8に記載の組成物。
(項目14)
前記吸湿性賦形剤が、安定な水和物を形成することができる化合物である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目15)
前記吸湿性賦形剤が有機物質であり、好ましくは、炭水化物および/または有機ポリマーから選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目16)
前記吸湿性賦形剤が150kD未満の分子量を有するものである、項目14または15に記載の組成物。
(項目17)
前記炭水化物がデキストラン分子である、項目15または16に記載の組成物。
(項目18)
前記炭水化物が単糖類およびC 2〜6 −オリゴ糖から選択される、項目15または16に記載の組成物。
(項目19)
前記炭水化物が二糖であり、好ましくは、ラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択される、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記有機ポリマーがポリビニルピロリドンであり、好ましくは、5〜40kDの分子量を有するものである、項目16または17に記載の組成物。
(項目21)
前記組成物が、第1の吸湿性賦形剤と第2の吸湿性賦形剤との混合物を含むものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目22)
前記第1の賦形剤が二糖である、項目21に記載の組成物。
(項目23)
前記二糖が、ラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースからなるリストより選択される、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記第2の賦形剤がポリマー、好ましくは多糖または有機ポリマーである、項目21〜23に記載の組成物。
(項目25)
前記多糖が、デキストランであり、好ましくは80KD以下の分子量を有するデキストランである、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記第1の賦形剤と前記第2の賦形剤との重量%比が20:1〜1:10、好ましくは5:1〜1:5、より好ましくは1:1.5または1:4である、項目21〜25のいずれかに記載の組成物。
(項目27)
前記組成物が、固形、好ましくは凍結乾燥状態であり、ラクトースとデキストランとの混合物を含むものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目28)
ラクトースとデキストランとの重量%比が1:1.0〜1:10、好ましくは1:1.2〜1:5であり、より好ましくは1:1.5または1:4である、項目27に記載の組成物。
(項目29)
前記組成物中の賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたは塩の総量(塩基として計算)との重量%比が少なくとも1:1、好ましくは9:1〜4.5:1、最も好ましくは6:1である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目30)
前記賦形剤が炭水化物であり、前記ベンゾジアゼピンがレミマゾラムである、項目29に記載の組成物。
(項目31)
前記組成物中の吸湿性賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたはその塩の総量(塩基として計算)との重量%比が20:1〜1:1、好ましくは12:1〜3:1、最も好ましくは9:1〜3:1である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目32)
前記組成物が、固体の状態であり、好ましくは凍結乾燥固体である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目33)
前記組成物が、−20℃より上の崩壊温度を有する化合物(崩壊温度調整剤)を含むものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目34)
前記崩壊温度調整剤が、スクロース−エピクロルヒドリン−コポリマー(好ましくはFicoll(登録商標))、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプン(HES)からなる群より選択され、HESが好ましい、項目33に記載の組成物。
(項目35)
前記ベンゾジアゼピンまたはその塩は、少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%がアモルファスである、上記の項目のいずれかに記載の組成物。
(項目36)
医薬製剤である上記の項目のいずれかに記載の組成物。
(項目37)
5〜50%の量の上記の項目のいずれかに記載のベンゾジアゼピンまたはその塩、および50%〜95%の量の少なくとも1種類の吸湿性炭水化物を含む、項目36に記載の医薬組成物。
(項目38)
カルボン酸エステル部分を有するベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩、特にレミマゾラムを含む医薬組成物を調製するための、少なくとも1種類の二糖と少なくとも1種類のデキストランとの混合物の使用。
(項目39)
a)ベンゾジアゼピンを含む溶液を準備する工程;
b)少なくとも1種類の吸湿性賦形剤または少なくとも2種類の吸湿性賦形剤の混合物を添加する工程;
c)工程b)の溶液を凍結乾燥または噴霧乾燥によって乾燥させる工程
を含む、医薬組成物を調製する方法。
したがって、本発明の第1の態様は、少なくとも1種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも1種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤との混合物を含む組成物であって、該ベンゾジアゼピンが少なくとも1つのカルボン酸エステル部分を含むものである組成物である。
WはH、C1〜C4の分枝アルキル、または直鎖アルキルであり;
XはCH2、NH、またはNCH3であり;nは1または2であり;
YはOまたはCH2であり;mは0または1であり;
ZはOであり;pは0または1であり;
R1は、C1〜C7の直鎖アルキル、C3〜C7の分枝鎖アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり;
R2はフェニル、2−ハロフェニルまたは2−ピリジルであり、
R3はH、Cl、Br、F、I、CF3、またはNO2であり;
(1)R4はH、C1〜C4アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、R5とR6は一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはS原子を表し、pはゼロまたは1であるか;あるいは(2)R4とR5が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合を形成しており、R6がNHR7基(式中、R7はH、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、C1〜4アルキルピリジルまたはC1〜4アルキルイミダゾリルである)を表し、pがゼロであるか;あるいは(3)R4、R5およびR6が−CR8=U−V=基(式中、R8は水素、C1〜4アルキルまたはC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキルまたはC1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル)であり、VはNまたはCHである)を形成しており、pがゼロである)
による化合物である。
の化合物によって簡便に表され得る。
WがHであり;
XがCH2であり;nが1であり;
YがCH2であり;mが1であり;
ZがOであり;pが0または1であり;
R1がCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2またはCH2CH(CH3)2であり;
R2が2−フルオロフェニル(henyl)、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり;
R3がClまたはBrであり;
(1)R4はH、C1〜C4アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、R5とR6は一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはS原子を表し、pはゼロまたは1であるか;あるいは(2)R4とR5が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合であり、R6がNHR7基(式中、R7はH、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、C1〜4アルキルピリジルまたはC1〜4アルキルイミダゾリル(alkylmidazolyl)である)を表し、pがゼロであるか;あるいは(3)R4、R5およびR6が−CR8=U−V=基(式中、R8は水素、C1〜4アルキルまたはC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキルまたはC1〜4アルコキシである)であり、VはNまたはCHである)を形成しており、pがゼロである化合物である。
a)本明細書において前述の少なくとも1つのカルボン酸エステル部分を有する少なくとも1種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩(特に、レミマゾラム塩)と、本明細書において前述の少なくとも1種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤または少なくとも2種類の吸湿性賦形剤の混合物とを含む溶液を準備する工程、ここで、該溶液は好ましくは水溶液であり、該溶液は好ましくは、2〜7、好ましくは2〜5、より好ましくは2〜4のpHを有するものである;
b)(a)による溶液を凍結乾燥させる工程
を含む、固体の状態である本発明による組成物または医薬組成物の製造方法である。
a)少なくとも1種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤を含む、および/または
b)該組成物が少なくとも部分的にアモルファスである
組成物に関する。
WはH、C1〜C4の分枝鎖または直鎖アルキルであり;
XはCH2、NH、またはNCH3であり;nは1または2であり;
YはOまたはCH2であり;mは0または1であり;
ZはOであり;pは0または1であり;
R1は、C1〜C7の直鎖アルキル、C3〜C7の分枝鎖アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり;
R2はフェニル、2−ハロフェニルまたは2−ピリジルであり、
R3はH、Cl、Br、F、I、CF3、またはNO2であり;
(1)R4はH、C1〜C4アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、R5とR6は一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはS原子を表し、pはゼロまたは1であるか;あるいは(2)R4とR5が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合であり、R6がNHR7基(式中、R7はH、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、C1〜4アルキルピリジルまたはC1〜4アルキルイミダゾリル(alkylmidazolyl)である)を表し、pがゼロであるか;あるいは(3)R4、R5およびR6が−CR8=U−V=基(式中、R8は水素、C1〜4アルキルまたはC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキルまたはC1〜4アルコキシである)であり、VはNまたはCHである)を形成しており、pがゼロである)
による化合物である実施形態1による組成物に関するものである。
R1がCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2またはCH2CH(CH3)2であり;
R2が2−フルオロフェニル、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり;
R3がClまたはBrである
実施形態2または3による組成物に関するものである。
WがHであり;XがCH2であり、nが1であり;YがCH2であり、mが1であり;
R1がCH3であり;R2が2−ピリジルであり;R3がBrである
実施形態2〜4のうちのいずれかによる組成物に関するものである。
1.製剤
図1および2に詳述した適当な賦形剤の選択を伴う全部で11種類のレミマゾラムベシル酸塩の製剤を凍結乾燥させた。また、レミマゾラムベシル酸塩のみを含み、各製剤に対するプラセボとして適合する製剤も調製した(図3参照)。以下、レミマゾラムベシル酸塩に対して略号「REM」を用いる。
a)再構成時間
13週間の保存後、1.2mlの灌注/注射用水を用いてバイアルを二連で再構成し、静かにぐるぐる回して混合した。完全に溶解するのに要した時間を記録した。
HPLCのため、試料溶媒(50/50%v/vのアセトニトリル/水)を用いて各バイアルを再構成し、数回のすすぎ洗浄を伴って内容物を25ml容メスフラスコに移した(REMのみのバイアル以外(これは50ml容メスフラスコに移した)。デキストラン製剤は試料溶媒に不溶性であり、100%の水で希釈した。各製剤について、プラセボも同様にして解析した。特に記載のない限り、解析は二連で行なった。
a)再構成時間
再構成時間は、すべての試料で許容され得るものであった。
REMの加水分解による分解物(これはエステル結合の加水分解によって形成される)の発生の調査(結果を図4にまとめている)により、REMのみを有する試料ならびにマンニトールを含む試料(これは医薬品の凍結乾燥に一般的に使用される賦形剤である)で示されるREMの安定性は不充分なものにすぎず、40℃/75%RHの保存条件で13週間後、8%より多い分解が示されることが明らかになった。
2.1 序論
CNS7056を臨床使用のために、ブロモブチル製ストッパーを有する20mL容バイアル中で再構成するための静脈内注射に適した滅菌凍結乾燥粉末として提示する。各バイアルには26mgのCNS7056を含める。開発時、25、23および26mgのCNS7056を有するさらなるバッチを調製した。規定容量の注射用水で再構成したら、投与する液剤の濃度を5mg/mLのCNS7056にする。これらの製剤品はすべて、凍結乾燥製剤品中において同じCNS7056対ラクトース比(すなわち、CNS7056:ラクトース一水和物が1:13)を含むものである。以下の表1にボールド体で示す月まですべての期間で安定性データを収集した。
バッチの凍結/乾燥条件を以下の表3〜7に示す。
2.2.1 凍結乾燥製剤品の外観
同じCNS7056バイアル(各保存条件において6本)を目視検査し、外観を記録し、バイアルを保存状態に戻した。また、同じ二次包装で2〜8℃にて保存しておいたバイアルの組との比較も行ない、この対照と高温で保存されしたものとで何か違い(特に、色の)がある(thee were)かどうかを評価した。
CNS7056アッセイおよび関連物質の測定をHPLCによって行なった。この目的のため、適切な容量のWFIを各バイアルに添加し、完全な溶解が得られるまでぐるぐる回した。シール材とストッパーを注意深く外し、ストッパーを100ml容メスフラスコ内に充分にすすぎ洗浄した。バイアルの内容物を、希釈した洗浄液とともにメスフラスコに移した。希釈剤は、容量が100mLになる(それぞれ、0.23、0.25または0.26mg/mLの濃度になる)まで添加した。試料をHPLCにより、以下の条件を用いることによって解析した。
カラム:YMC ODS−AQ,250×4.6mm,3μmの粒径
移動相:Res A:0.01%のトリフルオロ酢酸を含む水
Res B:0.01%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
カラム温度:40℃
オートサンプラー:周囲条件
検出:UV,230nm
インジェクション容量:10μl
泳動時間:40分。
Wt std1は標準1を調製するために使用したCNS7056B参照物質の重量(mg)である。
MWt CNS7056基剤はCNS7056の遊離塩基の分子量=439.3である。
MWt CNS7056BはCNS7056のベシル酸塩の分子量=597.5である。
Pは参照標準のAのCによる公表アッセイ値である。
DFは希釈係数である。
Wt std1は標準1を調製するために使用したCNS7056B参照物質の重量(mg)である。
MWt CNS7056基剤はCNS7056の遊離塩基の分子量=439.3である。
MWt CNS7056BはCNS7056のベシル酸塩の分子量=597.5である。
Pは参照標準のAのCによる公表アッセイ値である。
DFは希釈係数である。
A=関連物質のピークの面積
T=クロマトグラム内のすべてのピークの総面積。
CNS7056のキラル純度をHPLCにより、以下の条件を用いることによって測定した。
移動相:リン酸バッファーpH7.0/水/アセトニトリルを10/40/50,v/v/v
試料溶媒:水/アセトニトリルを50/50,v/v
流速:0.7ml/分
カラム温度:40℃
オートサンプラー:周囲条件
検出:UV,250nm
インジェクション容量:10μl
泳動時間:35分。
T=CNS7056のピークとR−CNS7056のピークの総面積。
1本のバイアルを5.0mlの注射用水(WFI),Ph.Eur.で、適当な針を取り付けた5ml容BDシリンジを用いて再構成した。充分に再構成したら内容物をシリンジと21ゲージ針を用いて取り出し、較正済みの10ml容メスシリンダーに移した。
再構成後の液剤の外観を記録した。
2本のバイアルを5.0mLの注射用水(WFI),Ph.Eur.で、5ml容BDシリンジと適切な針を用いて再構成し、充分に溶解させるのに要した時間を記録した。
5.0mLの注射用水(WFI),Ph.Eur.の添加(適当な針を取り付けた5ml容BDシリンジを使用)後の2種類の再構成液剤でpHを測定した。pHは2本のバイアルの各々の一方のアリコートで測定した。
5.0mLの注射用水(WFI),Ph.Eur.の添加(適当な針を取り付けた5ml容BDシリンジを使用)後のこの2種類の再構成液剤で重量オスモル濃度を測定した。重量オスモル濃度は2本のバイアルの各々の一方のアリコートで、重量オスモル濃度が既知の液剤との比較による凝固点降下によって測定した。この目的のため、100μlの再構成CNS7056液剤を凝固点降下浸透圧計で測定する。
含水量は、比色(coloumetric)カール・フィッシャー滴定によって測定した。CNS7056薬物製剤品のバイアルの湿分含量は、CNS7056凍結乾燥粉末のバイアルの全内容物を無水ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、既知容量の該液剤を比色カール・フィッシャー装置の陽極液中に注入することにより測定される。カール・フィッシャー反応では、水は1:1の比でヨウ素と反応する。水分量は、ヨウ化物イオンをカール・フィッシャー反応に必要なヨウ素に酸化させるのに必要とされる電気のクーロン数を測定することにより求められる。クーロン数は滴定された水の量(単位:μg)の計算に使用され、この量が装置に表示される。
陽極液: Hydranal Coulomat AG
陰極液: Hydranal Coulomat CG。
M試料=滴定容器に添加した試料液剤中の水の量(μg)
M溶媒=滴定容器に添加した溶媒ブランク中の水の平均量(μg)
W溶媒=バイアルに添加したDMFの重量(g)
D溶媒=溶媒の密度(g/ml)
DMFはd=0.944g/ml,出典CRCハンドブック第81版
V滴定=滴定容器に添加した液剤の容量(ml)
Sバイアル=バイアル1本あたりの固形分の総重量(水分を含む)の計算値(mg)。
解析は二連で1本のバイアルにおいて行なった。UVによる同定は、薬物製剤品のスペクトルを参照スペクトルとの比較によって確認した。
10本のバイアルを5mLのWFIで、滅菌した適切なシリンジと針を用いて再構成した。バイアルを一緒に無菌条件下でプールし、欧州薬局方2.9.19に従って解析した。
10本のバイアルを5mLのWFIで、滅菌した適切なシリンジと針を用いて再構成した。バイアルを一緒に無菌条件下でプールし、欧州薬局方2.9.19に従って解析した。
細菌内毒素は、<0.5EU/mgの限度を伴う限度試験としてカブトガニ血球抽出成分(LAL)ゲル凝固法によって測定した。この目的のため、公表(declared)感受性が0.03EU/mlであるLALを使用する。内毒素は以下の式を用いて定量する。
該成分の感受性=0.03EU/ml
試料濃度=5mg/ml。
滅菌性は、凍結乾燥CNS7056を各々5mlの滅菌ペプトネート水(0.1%)で再構成し、試料を100mlのチオグリコール酸塩培地(THG)中で30〜35℃にて、および100mlのトリプシン大豆ブロス(TSB)中で20〜25℃にてインキュベートすることによって測定した。インキュベーションは14日以上行なった。培地を微生物の増殖の存在について2〜3日毎に目視検査する。微生物の増殖がない場合、検査した試料は試験要件(滅菌状態)を満たすものである。
上記のバッチの25℃/60%相対湿度(RH)または40℃/75%RHでの保存後の安定性の解析(いわゆる「促進安定性」解析)の結果を図11〜36にまとめる。
CNS7056の試験製剤は優れた長期安定性を示し、これは、既に該薬物製剤品の36ヶ月の貯蔵寿命で裏付けられている。
CNS7056バッチP02308を、バイアルを25℃/60%RHで36ヶ月間保存する安定性試験に供した。
25℃/60%相対湿度(RH)で36ヶ月間までの保存後のバッチP02308の安定性解析の結果を図27〜30にまとめる。
25℃/60%RH(T=36ヶ月間)で保存後のバッチP02308において行なった試験はすべて、指定の許容基準内であった。T=36ヶ月におけるすべての試料の凍結乾燥製剤品の外観、溶解の完全性、再構成までの時間、pH、および重量オスモル濃度は充分に規格の範囲内であった。
パラメータはすべて規格の範囲内であり、加水分解生成物CNS7054Xおよび湿分含量の予測される増加という注目に値する傾向がわずかにみられる。CNS7054Xの増加速度は、作製/試験した注射用のCNS7056の先の実験的非GMP開発バッチと同様である。
4.1 序論
XRPD試験によりCNS7056の凍結乾燥製剤がアモルファスであることが示されたが、この物質を偏光顕微鏡法で検査すると、アモルファスのマトリックス中に結晶性物質が存在する形跡がみられる。この結晶性物質がCNS7056またはなんらかの他の成分(例えば、ラクトース一水和物)によるものであるかどうかを明らかにするため、ラマンマッピング解析を行なった。この試験は、共焦点ラマン分散型顕微鏡を利用し、ラマンマッピングを用いて凍結乾燥ラクトース製剤内でのCNS7056の物理的形態を調べるものである。ラマンマッピング実験では、焦点内の試料表面からの最初のラマンスペクトル収集が終了したら、予め規定された段階で試料ステージを移動させ(通常、数ミクロン〜数十ミクロン)、別のスペクトルを取得する。これを、選択した解析領域がカバーされ、ハイパースペクトルデータセットが構築されるまで継続する。試料はその表面が平坦であることが確保されるように調製する(これにより、ある点から別の点までのデータ収集中に顕微鏡の焦点を再度合わせるの必要性が回避されるため)。次いで、ハイパースペクトルデータキューブを処理し、試験下の試料の各成分の識別可能な特定のラマンピーク(フィンガープリント)に基づいて化学物質画像を作成する。かくして作成された化学物質画像により、次いで、試験試料の選択した領域における各成分のばらつきが確証され得る。結晶性(形態lの多形体)、アモルファス(凍結乾燥)CNS7056Bおよび凍結乾燥(アモルファス)ラクトースをラマンによって特性評価し、結晶性CNS7056Bの特性ラマンピークを用いて結晶性CNS7056Bの化学物質画像を作成した。また、ラクトースの化学物質画像もそれ自身の特性ピークに基づいて作成した。CNS7056Bの凍結乾燥製剤の1つの領域をマッピングし、存在する場合は、凍結乾燥ラクトース製剤のマッピング領域内の結晶性(形態I)CNS7056Bの含有量(較正なしの面積比に基づく)および分布を調べた。この試験の目的は、ラクトース製剤中の結晶性物質がCNS7056Bまたはなんらかの他の成分(例えば、ラクトース一水和物)によるものであるかどうかを確証することであった。
以下の試料をラマンマッピング試験で試験した。
CNS7056B(形態1)
− 品番/ロット番号:SOL12621/5
− 外観:白色粉末
− 医薬品整理番号:PMO553/08
注射用CNS7056(Paionから受領)
− 品番/ロット番号:PO2308
− 外観:白色の凍結乾燥粉末
− 医薬品整理番号:PM0554/08
凍結乾燥CNS7056(アモルファス)
− 品番/ロット番号:05/CNS/06
− 外観:白色の凍結乾燥粉末
− 医薬品整理番号:PM0555/O8
凍結乾燥ラクトース(Paionから受領)
− 品番/ロット番号:O28/CNS/27
− 外観:白色の凍結乾燥粉末
− 医薬品整理番号:PM0548/08。
結晶性(形態I)およびアモルファス(凍結乾燥)CNS7056Bおよび入手したアモルファスラクトース(凍結乾燥)に対するラマン分光法を、共焦点Nicolet Almega XR分散型ラマン顕微鏡を用いて行なった。結晶性(形態I)のCNS7056Bおよびアモルファスラクトース(凍結乾燥)の識別可能なラマンピークを、それぞれ、化学物質画像の作成および以下に示す凍結乾燥製剤の検査領域内における各ばらつきの確証のために選択した。
ラマンマッピングを凍結乾燥製剤の一領域に対して行なった。各測定では、ラマンマッピングを1つの領域(例えば、300×300μm2)に対して行なった。次いで、それぞれ、結晶性CNS7056Bおよびアモルファスラクトース(凍結乾燥)の識別可能なラマンピークに基づいて化学物質画像を作成した。このような操作により、試料の選択した領域内における結晶性CNS7056B(おそらく、凍結乾燥ラクトース製剤から再結晶したもの)およびアモルファスラクトース(凍結乾燥)の同定が可能であった。続いて、かくして作成された化学物質画像を使用し、それぞれ、マッピング領域内における結晶性CNS7056Bおよびラクトース(凍結乾燥)の分布を示した。
ラマンスペクトル
試料は、共焦点Nicolet Almega XR分散型ラマン顕微鏡によって解析し、そのラマンスペクトルには以下の条件を使用した。
− 露光時間:1.0秒
− 各スペクトルの露光回数:10回
− ピンホールサイズ:100um
− スペクトル範囲:全域(単一格子)
− レーザー:He Ne 633nm(100%出力)
− 対物鏡:50×/0.75(拡大レンズ/開口数)。
各試料は、マッピング領域がほぼ平坦な表面を有するように手で静かにプレスした。マッピングのためのラマンスペクトルデータは、以下の条件を用いて収集した。
− 露光時間:5.0秒
− 露光回数:10回
− ピンホールサイズ:100pm
− 波長範囲:1700〜300cm−1(多重格子)
− レーザー:He Ne 633nm(100%出力)
− 対物鏡:50×/0.75
− 領域:およそ300×300μm
− スキャンステップ:10pm。
4.3.1 凍結乾燥製剤中の各成分のラマンスペクトル
結晶性(形態Iの多形体)およびアモルファス(凍結乾燥)CNS7056Bおよび入手したアモルファスラクトース(凍結乾燥)のラマンスペクトルを、材料および方法に記載の手順を用いて収集した。図39に見られるように、次いで、それぞれ:結晶性CNS7056Bはおよそ1620cm−1および凍結乾燥ラクトースはおよそ365cm−1のラマンピークを選択した。これらのピークは両物質に特有であるため、それぞれ、結晶性CNS7056Bおよびラクトース(凍結乾燥)の化学物質画像を作成することができる。凍結乾燥製剤に含有された各成分のラマンスペクトルの全範囲を図40および41に示す。
得られたデータにより、ほとんどがアモルファスのCNS7056Bを含むこの凍結乾燥製剤中に結晶性CNS7056Bの存在が示される。さらに、この凍結乾燥製剤におけるCNS7056Bと賦形剤の一様な分布も視認され得る。
同じ製剤を有する凍結乾燥製剤および噴霧乾燥製剤を調製し、安定性について試験した。
CNS7056B(形態2 bn 10201126,5.1g)およびEmproveラクトース一水和物(139.2g)を、約50℃まで加熱しながら750mlの脱イオン(DI)水に溶解させ、次いで濾過し、室温まで冷却した。pHを確認し、3.1であったため調整しなかった。この液剤を、以下のパラメータ:供給口温度150℃.ポンプ速度=10%(7分間で20ml)、ファン設定=50%を用いて噴霧乾燥した。収量59.5g。含水量をカール・フィッシャーによって測定し、バイアル1本あたりの充填重量(997mg)の計算に使用した。58本のバイアルに997mgの噴霧乾燥製剤を充填した。30本のバイアルを、蓋をわずかに開けた状態の真空炉内に入れた。これらのバイアルを50℃で24時間、窒素を流しながら真空(約250psi)乾燥させた。次いで、チャンバに窒素をフラッシングし、次いで、バイアルを窒素下で速やかに密閉した。これらの試料を12PM529−8−2と命名した。28本のバイアルを乾燥なしで密閉した。これらの試料を12PM529−8−1と命名した。バイアルはすべて、アルミニウムシール材でクリンプした。
CNS7056B(形態2 bn 10201126,20g)を2900mlのDI水に溶解させた。この液剤を濾過し、次いで、以下のパラメータ:供給口温度130℃、排出口温度82〜79℃.ポンプ速度=10%(7分間で20ml)、ファン設定=30%を用いて噴霧乾燥した。収量の記録なし。このプロセスを、812mlのDI水に溶解させたCNS7056B(形態2 bn 10201126,5.6g)で繰り返し、2.2gの全収量(両方の実験)の白色粉末を得た。この試料を12PM529−9−1と命名した。
CNS7056Bの水での液剤を調製した(230mlの水中に2.2gのbn 10201126,形態2,PM0232/12)。これを丸底フラスコ(rbf)内に入れ、液体窒素中で「弾丸凍結(shell−frozen)」させ、次いで5日間凍結乾燥させた。得られた綿毛状の白色固形物をすくい取り、バラバラにした(約2g)。この試料を12PM529−10−1と命名した。
噴霧乾燥CNS7056B製剤(乾燥(12PM529−8−2)および非乾燥(12PM529−8−1)の両方,クリンプしたバイアル内で保存)を、参照としての凍結乾燥CNS7056B製剤(CNS2501A)、および噴霧乾燥アモルファスAPI(12PM529−9−1)とともに促進安定性試験下に供した。試料を40℃/75%RHで4〜13週間および55℃で4週間保存し、外観、アッセイ、関連物質、湿分、XRPD、再構成時間、および再構成後の外観について解析した。
安定性試験の結果を図42〜44に示しており、以下のようにまとめることができる。
凍結乾燥製剤の製剤品(ラクトース中にCNS7056B,バッチ番号CNS2501A)のバイアルを開封し、無作為に4回サンプリングした。次いで、各サンプリング部分を顕微鏡スライド上に載せ、製剤試料表面の小領域(約300×300μm)でラマンマッピングを行なった。データを凍結乾燥(アモルファス)および結晶性のAPI(CNS7056B、形態1および2)ならびに凍結乾燥(アモルファス)および結晶性(一水和物)ラクトースの参照試料と比較して処理した。マッピングを解析して製剤中のAPIの分布を調べ、次いで、相分離(あれば)(APIの領域)が検出されるかどうかを調べた。これは、APIの物理的形態を評価するために解析され得る。第2の実験を行ない、ここでは、凍結乾燥製剤の製剤品(ラクトース中にCNS7056B,バッチ番号CNS2501A)の新たなバイアルを開封し、ケークの上部、中央部、底部からサンプリングした。これらの3種類の試料を再度、ラマンマッピングにより上記のようにして解析した。また、上部および下部の試料の2つの領域を、より狭い領域(約20×20μm)で、より詳細にマッピングした。また、凍結乾燥製剤の製剤品(ラクトース中にCNS7056B)のさらに3つのバッチ:バッチP02308、A01P301およびP301−02Nもラマンマッピングによって解析した。これらの実験でマッピングした領域の大きさは約120×100μmであった。
ラマンマッピングデータを処理し、「化学物質画像」を得た。この画像は、マップ上の各点において:
a)賦形剤の355cm−1におけるメインピーク(すなわち、ラクトース)
b)API(CNS7056B)の1580cm−1におけるメインピーク
c)賦形剤の全スペクトルとの相関関係(ラクトース)
と、検出されたラマンスペクトルの類似性を示す。
ラマンマッピングデータを第5.1章に記載のようにして処理した。
現在使用されている凍結乾燥(凍結/乾燥)製剤品と同等の噴霧乾燥製剤を成功裡に開発し、試験することができた。
1.目的および試験の概略
本試験の目的は、選択した製剤の安定性を評価することであった。ラクトース一水和物を含むいくつかのCNS7056の凍結乾燥製剤を調製し、pHを3.1に調整した。APIはベシル酸塩として存在させる。2つのCNS7056充填濃度:5mg/mlおよび10mg/mlを調査した。製剤は、ISO 10RおよびISO 6R透明ガラスバイアルに充填した。充填容量は4mL/バイアルに減らした(現在使用されている充填容量は5.2mLである)。既存の製剤をISO 10Rバイアルに充填し、これらをWest 4023/50 art.1346ストッパーおよびWest S87 J 4416/50ストッパーの両方で塞いだ。ISO 10Rバイアルに製造した新たな製剤の安定性を既存の製剤とともに評価した。これに加え、最後の臨床用バッチ製造枠で凍結乾燥させた既存の製剤(バッチ番号A01P310,充填容量5.2mL,ISO 20R透明ガラスバイアル)を試験し、比較用安定性データを得た。
以下の試験を安定性試料に対して行なった。
・ 凍結乾燥物の外観.
・ 再構成時間.
・ 再構成液剤の外観.
・ カール・フィッシャー滴定による湿分含量.
・ HPLCアッセイ/関連物質.
・ 重量オスモル濃度(時間0のときのみ)。
ここで、安定性に供したバッチの製剤品の組成を以下にまとめる。
安定性プログラムを以下の表にまとめる。
安定性スケジュールを以下の表にまとめる。
本試験の枠内で集めた結果を図45〜51に示しており、以下のようにまとめることができる。
・ 製剤L2M110R5およびL2M110R10における凍結乾燥ケークの外観のいくらかの変化。L20R5のバイアル(目視検査後、不合格になった臨床用バッチバイアル)のいくつかで異なる凍結乾燥ケーク外観が示された
・ 予測された湿分含量の増加(L20R5;L2M110R10では観察されなかった)
・ 総不純物の少量の増加(L10R10;L10R5S87;L20R5では観察されなかった)。HPLCアッセイでは実質的に一定に維持された。
・ わかっている不純物CNS7054Xの増加。
ケークおよび再構成液剤のどちらの外観もなんらばらつきは生じていなかった(L20R5試料の一部のケークに収縮がみられた)。
・ さらなる湿分含量の増加(それでもH2Oの%<1.0%)。
・ CNS7054Xによる不純物のさらにわずかな増加。
・ さらなる湿分含量の増加(それでもH2Oの%<1.0%)。
・ CNS7054Xによる不純物含有量のさらにわずかな増加。
・ さらなる湿分含量の増加(それでもH2Oの%<1.0%)。
・ 主にCNS7054Xによる不純物含有量の増加。
・ 製剤L2M110R5、L2M110R10、L4M110R5およびL4M110R10の凍結乾燥ケークに収縮および黄色っぽい着色がみられた。L20R5の一部のバイアル(目視検査後、不合格になった臨床用バッチバイアル)では焦げた(不溶性の)凍結乾燥ケークが示された。
・ 湿分含量の増加(L20R5では観察されなかった)
・ 総不純物の増加(L10R5;L10R10では1.00%未満の総不純物)。同時に、無視できるHPLCアッセイの減少。
・ わかっている不純物CNS7054Xの増加。
・ L20R5、L4M110R5;L4M110R10;L2M110R5;L2M110R10においてLOQを超えるさらなる不純物
・ 再構成時にわずかな泡状物の存在(持続性でない)。
・ 25℃/60%RHで1ヶ月間の保存後、L10R5;L10R5S87およびL20R5製剤。
・ ケークおよび再構成液剤のどちらの外観もなんらばらつきは生じていなかった。
・ アッセイは変化がないままであった。
わずかな湿分含量の増加(それでもH2Oの%<1.0%)。
湿分含量は増加しなかった。
湿分含量の増加(それでもH2Oの%<1.0%)。
1.目的
この試験では、ラクトースとデキストランを含有するいくつかのCNS7056凍結乾燥物製剤を試験した。ガラス転移温度(Tg’)と崩壊温度Tcを操作し、したがって凍結乾燥時間を短縮するため、デキストランに対する二糖の比を変化させた。二糖ラクトースと比べると、デキストランの方が高いTg’を有し、したがって崩壊温度調整剤としての機能を果たし得る。
2.1.製剤の組成
以下の表にまとめたようなデキストランのみ(001/PAN/13)またはラクトースとデキストランとの混合物(002/PAN/13)を含む2種類のCNS7056製剤を調製した。
2.2.1.液剤の調製
12mg/mLのCNS7056を含む液剤を以下のプロトコルに従って調製した。
・ API(CNS7056ベシル酸塩)を磁気撹拌下で最終容量の85%まで添加
・ 周囲条件、光保護下で3時間撹拌
・ pHの確認(すべての製剤で公称pH3.2)、pH3.0に調整
・ さらに20分間撹拌:外観に有意な変化なし
・ 最終容量を90%にする
・ さらに20分間撹拌
・ 製剤1〜2は淡黄色の外観、わずかに混濁.
・ pHの確認、すべて公称pH3
・ 最終容量にし、さらに20分間撹拌
・ 製剤1〜2の外観に変化なし、濃縮製剤中に未溶解物質は少ない
・ (0.22μmのPVDFで)製剤1〜2を濾過
・ 濃縮製剤のさらに25分間の撹拌 (0.22μmのPVDFで)濃縮製剤を濾過
・ 濾液はすべて透明、淡黄色、視認可能な粒子なし
・ 濾液を4.2mL容量で充填、2.1.2に記載のプロトコルにより凍結乾燥。
試料を以下のプロトコルに従って凍結乾燥させた。
凍結乾燥物では、炭水化物:デキストラン含有凍結乾燥物で良好な外観および速やかな再構成時間が示された。どちらの製剤も99.72%より高い純度を示す。
凍結乾燥試料の外観を調べた。結果を以下の表に示す。
凍結乾燥試料の湿分含量を調べた。結果を以下の表に示す。
各バイアルを10mLの0.9%生理食塩水で再構成した。再構成時間およびpHに関する結果を以下の表に示す。
T=1ヶ月(1m) 40℃/75%RHにおける試料のバイアル内容量を、10mLの0.9%生理食塩水を用いて各バイアルを再構成した後に調べた。結果を以下の表に示す。
T=1ヶ月 40℃/75%RHにおける種々の製剤の不純物を調べた。結果を以下の表に示す。
*2凍結乾燥後の試料の不純物
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
3.1.製剤の組成
以下の表にまとめたようなデキストラン(007/PAN/13)、またはラクトースとデキストランとの混合物 40(009/PAN/13)を含む2種類のCNS7056製剤を調製した。
3.2.1.液剤の調製
CNS7056Bの溶解を、実験室の周囲条件、光からの保護下で、オーバーヘッドスターラー撹拌によって助長した。各製剤の調製の要点のまとめを以下に示す。
・ 最終容量の約85%までのAPIの添加(<5分)
・ 撹拌を500rpmで開始し、120分までに700rpmまで上げる
・ 70分後、pH3.0に調整
・ 120分後、約90%まで増やす
・ 150分後、pH2.8に調整
・ 180分後、pHを確認(2.9)、pH3.0に調整、最終容量にする。
・ 最終容量の約95%までのAPIの添加(<5分)
・ 続いてAPI(500rpm)を撹拌、すぐに700rpmに上げ、次いで、
・ 30分までに800rpmまで上げる
・ 10分後、pH3.0に調整
・ 75分後、pHを確認(pH3.1)、pH3.0に調整、最終容量にする。
濾液を4.2mL容量で20mL容の透明タイプのガラスバイアルに充填し、棚から直接、以下の表に示すサイクルで凍結乾燥させた。
バッチ007と009/PAN/13間で凍結乾燥プラグの外観に大きな差はなかった。凍結乾燥プラグの外観は白色/オフホワイト色であり、均一で良好に形成されていた。
10mLの通常の生理食塩水を凍結乾燥試料に添加し、バイアルをぐるぐる回し、観察した。再構成時間、再構成液剤の外観、pHおよび純度(HPLC)を調べた。結果を以下の表に示す。
凍結乾燥試料の外観を調べた。結果を以下の表に示す。
凍結乾燥試料の湿分含量を調べた。結果を以下の表に示す。
各バイアルを10mLの0.9%生理食塩水で再構成した。再構成時間およびpHに関する結果を以下の表に示す。
T=1ヶ月 40℃/75%RHにおける試料のバイアル内容量を、10mLの0.9%生理食塩水を用いて各バイアルを再構成した後に調べた。結果を以下の表に示す。
T=1ヶ月 40℃/75%RHにおける種々の製剤の不純物を調べた。結果を以下の表に示す。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
4.1 パラメータ:
・ CNS7056基剤の充填濃度=12mg/mL
・ バイアルサイズ=20R(30mm直径)
・ 充填液剤容量 4.2mL
・ 各製剤品のおよそ50本のバイアルを調製
・ プラセボも調製。
・ 0.2℃/分で−30℃まで凍結.保持
・ 一次乾燥 −7℃にて700〜750mTorrで
・ 二次乾燥 30℃。
・ 外観
・ 再構成時間 − 10mLの生理食塩水を添加
・ 湿分
・ 関連物質
・ 安定性 − 1ヶ月 55C+1、3ヶ月 40C/75%RH。
凍結乾燥試料の外観を調べた。結果を以下の表に示す。
凍結乾燥試料の湿分含量を調べた。結果を以下の表に示す。
各バイアルを10mLの0.9%生理食塩水で再構成した。再構成時間およびpHに関する結果を以下の表に示す。
T=1ヶ月 40℃/75%RHにおける試料のバイアル内容量を、10mLの0.9%生理食塩水を用いて各バイアルを再構成した後に調べた。結果を以下の表に示す。
T=1ヶ月 40℃/75%RHにおける種々の製剤の不純物を調べた。結果を以下の表に示す。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
5.1 パラメータ:
・ CNS7056基剤の充填濃度=12mg/mL
・ バイアルサイズ=20R(30mm直径)
・ 充填液剤容量 4.2mL
・ 各製剤品のおよそ50本のバイアルを調製
・ プラセボも調製。
・ 0.2℃/分で−30℃まで凍結
・ 一次乾燥 −15℃にて400mTorrで
・ 二次乾燥 30℃。
・ 外観
・ 再構成時間 − 10mLの生理食塩水を添加
・ 湿分
・ 関連物質
・ 安定性 − 1ヶ月 55C+1、3ヶ月 40C/75%RH。
凍結乾燥試料の外観を調べた。結果を以下の表に示す。
凍結乾燥試料の湿分含量を調べた。結果を以下の表に示す。
各バイアルを10mLの0.9%生理食塩水で再構成した。再構成時間およびpHに関する結果を以下の表に示す。
T=1ヶ月 40℃/75%RHにおける試料のバイアル内容量を、10mLの0.9%生理食塩水を用いて各バイアルを再構成した後に調べた。結果を以下の表に示す。
T=1ヶ月 40℃/75%RHにおける種々の製剤の不純物を調べた。結果を以下の表に示す。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
不純物は2回の測定の平均である
n.d.=検出されず。
1.試験の目的
凍結乾燥温度を上げるため、ラクトース:デキストラン混合物のデキストランの相対量を増加させ、以下の表に示すCNS7056B製剤1〜6について、示差走査熱量測定(DSC)および凍結/乾燥顕微鏡使用(FDM)により臨界温度を調べた。
Claims (12)
- 式(I)による少なくとも1種類のベンゾジアゼピン
(式中
WはHであり;
XはCH2であり;nは1であり;
YはCH2であり;mは1であり;
ZはOであり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2またはCH2CH(CH3)2であり;
R2は2−フルオロフェニル、2−クロロフェニルまたは2−ピリジルであり、
R3はClまたはBrであり;
R4、R5およびR6が−CR8=U−V=基(式中、R8は水素、C1〜4アルキルまたはC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはNまたはCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキルまたはC1〜4アルコキシである)であり、VはNまたはCHである)を形成しており、pがゼロである)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む凍結乾燥または噴霧乾燥組成物であって、
該組成物は、少なくとも1種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤を含み、該吸湿性賦形剤は二糖類およびデキストランからなる群より選択される炭水化物であり、任意選択で該組成物は少なくとも部分的にアモルファスである、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物。 - 式(I)による前記ベンゾジアゼピンは、3−[(4S)−8−ブロモ−1−メチル−6−(ピリジン−2−イル)−4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]プロパン酸メチル(レミマゾラム)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンの前記薬学的に許容され得る塩において、前記組成物がカチオン形態で製剤化されており、対イオンが、ベンゼンスルホン酸イオン(ベシル酸イオン)である、請求項2に記載の組成物。
- 前記デキストランが150kD未満の分子量を有するものである、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記二糖が、ラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、第1の吸湿性賦形剤と第2の吸湿性賦形剤との混合物を含むものである、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、二糖とデキストランとの混合物、好ましくはラクトースとデキストランとの混合物を含むものである、請求項6に記載の組成物。
- ラクトースとデキストランとの重量%比が1:1.0〜1:10、好ましくは1:1.2〜1:5であり、より好ましくは1:1.5または1:4である、請求項7に記載の組成物。
- 前記組成物中の吸湿性賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたはその塩の総量(塩基として計算)との重量%比が20:1〜1:1、好ましくは12:1〜3:1、最も好ましくは9:1〜3:1である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 医薬製剤である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1に記載のカルボン酸エステル部分を有するベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩、特にレミマゾラムを含む医薬組成物を調製するための、少なくとも1種類の二糖と少なくとも1種類のデキストランとの混合物の使用。
- a)請求項1に記載のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩、特にレミマゾラムを含む溶液を準備する工程;
b)二糖類およびデキストランからなる群より選択される炭水化物である少なくとも1種類の吸湿性賦形剤または少なくとも別の吸湿性賦形剤とのその混合物を添加する工程;
c)工程b)の溶液を凍結乾燥または噴霧乾燥によって乾燥させる工程
を含む、医薬組成物を調製する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12168968.1 | 2012-05-22 | ||
EP12168968 | 2012-05-22 | ||
PCT/EP2013/060543 WO2013174883A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-05-22 | Compositions comprising short-acting benzodiazepines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015517552A JP2015517552A (ja) | 2015-06-22 |
JP2015517552A5 JP2015517552A5 (ja) | 2016-05-12 |
JP6313286B2 true JP6313286B2 (ja) | 2018-04-18 |
Family
ID=48669863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015513164A Active JP6313286B2 (ja) | 2012-05-22 | 2013-05-22 | 短時間作用型ベンゾジアゼピンを含む組成物 |
Country Status (42)
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20150081370A (ko) | 2006-07-10 | 2015-07-13 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
EP2305647A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-04-06 | PAION UK Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
WO2015076340A1 (ja) * | 2013-11-21 | 2015-05-28 | 小野薬品工業株式会社 | 全身麻酔および/または鎮静のための注射用組成物 |
CN106165546A (zh) | 2014-02-10 | 2016-11-23 | 拜欧卢米克有限公司 | 在控制光合生物的特征方面及与之相关的改进 |
CN106413378A (zh) | 2014-03-14 | 2017-02-15 | 拜欧卢米克有限公司 | 提高作物产量和/或质量的方法 |
US9994578B2 (en) | 2014-07-23 | 2018-06-12 | Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co., Ltd | Benzodiazepine derivative and use thereof |
WO2016043605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Biolumic Limited | Method of seed treatments and resulting products |
CN105726495B (zh) * | 2014-12-12 | 2019-03-29 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法 |
CN107198691A (zh) * | 2016-03-17 | 2017-09-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种瑞马唑仑的药物组合物 |
KR20180131617A (ko) | 2016-04-14 | 2018-12-10 | 파이온 유케이 리미티드 | 경구 흡입 및 비 벤조디아제핀 |
CN108289897B (zh) * | 2016-05-20 | 2020-07-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种瑞马唑仑的药物组合物 |
CN115885615A (zh) | 2016-08-22 | 2023-04-04 | 拜欧卢米克有限公司 | 种子处理系统、装置和方法 |
CN108503644B (zh) * | 2016-12-09 | 2019-06-14 | 成都倍特药业有限公司 | 一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途 |
EP3714884A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-09-30 | Paion UK Limited | Medical uses for benzodiazepines with a particular eeg pattern |
CN112209932B (zh) * | 2019-07-12 | 2023-03-24 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种化合物氢溴酸盐的新固体形态及其制备方法和用途 |
ES2803099B2 (es) * | 2019-07-22 | 2021-11-08 | Moehs Iberica Sl | Procedimiento de obtención de besilato de remimazolam amorfo |
CN114478535B (zh) * | 2020-10-23 | 2024-02-09 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种苯磺酸瑞马唑仑ii晶型的制备方法 |
CN112462015B (zh) * | 2020-11-18 | 2022-07-12 | 海南倍特药业有限公司 | 一种氢溴酸瑞马唑仑细菌内毒素的检测方法 |
CN114624351B (zh) * | 2020-12-14 | 2024-04-09 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 苯磺酸瑞马唑仑原料药中(r)-(-)-1-氨基-2-丙醇残留的分析方法 |
WO2024126745A1 (en) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Oromucosal delivery system containing remimazolam |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3520877A (en) * | 1967-10-02 | 1970-07-21 | Hoffmann La Roche | 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines |
CA2143246C (en) | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
CA2209424A1 (en) | 1995-01-06 | 1996-07-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxymethylimidazodiazepines and their esters |
WO1996023790A1 (de) | 1995-02-02 | 1996-08-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Acetylimidazobenzodiazepine |
JPH0971533A (ja) * | 1995-06-30 | 1997-03-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 凍結乾燥製剤 |
GB9911152D0 (en) * | 1999-05-14 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Short-acting benzodiazepines |
US7160880B1 (en) * | 1999-05-14 | 2007-01-09 | Cenes Limited | Short-acting benzodiazepines |
TWI233805B (en) * | 1999-07-01 | 2005-06-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent |
EP1161949A1 (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-12 | Warner-Lambert Company | Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
EP2353590A1 (en) * | 2005-02-15 | 2011-08-10 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
GB0613693D0 (en) * | 2006-07-10 | 2006-08-16 | Cenes Ltd | Benzodiazepine salts (3) |
GB0613692D0 (en) * | 2006-07-10 | 2006-08-16 | Cenes Ltd | Benzodiazepine salts |
KR20150081370A (ko) * | 2006-07-10 | 2015-07-13 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
CN101352422B (zh) * | 2008-09-17 | 2011-04-20 | 厦门朝阳生物工程有限公司 | 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法 |
KR20120097508A (ko) * | 2009-11-05 | 2012-09-04 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제 |
EP2450039A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
CN102964349A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-03-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途 |
-
2013
- 2013-05-22 MX MX2014014225A patent/MX368854B/es active IP Right Grant
- 2013-05-22 ES ES13730128.9T patent/ES2651389T3/es active Active
- 2013-05-22 AP AP2014008084A patent/AP2014008084A0/xx unknown
- 2013-05-22 RS RS20171260A patent/RS56660B1/sr unknown
- 2013-05-22 GE GEAP201313666A patent/GEP20186852B/en unknown
- 2013-05-22 SG SG11201407710VA patent/SG11201407710VA/en unknown
- 2013-05-22 CN CN201380036582.2A patent/CN104968348B/zh active Active
- 2013-05-22 BR BR112014029108-0A patent/BR112014029108B1/pt active IP Right Grant
- 2013-05-22 EP EP13730128.9A patent/EP2852389B1/en active Active
- 2013-05-22 HU HUE13730128A patent/HUE037734T2/hu unknown
- 2013-05-22 MA MA37581A patent/MA37581B1/fr unknown
- 2013-05-22 PT PT137301289T patent/PT2852389T/pt unknown
- 2013-05-22 EA EA201492160A patent/EA032119B1/ru unknown
- 2013-05-22 JP JP2015513164A patent/JP6313286B2/ja active Active
- 2013-05-22 CN CN201810206738.1A patent/CN108578413A/zh active Pending
- 2013-05-22 MY MYPI2014003222A patent/MY185117A/en unknown
- 2013-05-22 UA UAA201413655A patent/UA115063C2/uk unknown
- 2013-05-22 WO PCT/EP2013/060543 patent/WO2013174883A1/en active Application Filing
- 2013-05-22 NO NO13730128A patent/NO2852389T3/no unknown
- 2013-05-22 DK DK13730128.9T patent/DK2852389T3/en active
- 2013-05-22 NZ NZ702063A patent/NZ702063A/en unknown
- 2013-05-22 PE PE2014002207A patent/PE20150683A1/es active IP Right Grant
- 2013-05-22 PL PL13730128T patent/PL2852389T4/pl unknown
- 2013-05-22 US US14/402,590 patent/US20150148338A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-22 AR ARP130101779A patent/AR092008A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-05-22 CA CA2874247A patent/CA2874247C/en active Active
- 2013-05-22 AU AU2013265295A patent/AU2013265295B2/en active Active
- 2013-05-22 LT LTEP13730128.9T patent/LT2852389T/lt unknown
- 2013-05-22 TW TW102118175A patent/TWI590826B/zh active
- 2013-05-22 SI SI201330840T patent/SI2852389T1/en unknown
- 2013-05-22 KR KR1020147036021A patent/KR102116737B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
-
2014
- 2014-11-18 TN TN2014000479A patent/TN2014000479A1/fr unknown
- 2014-11-18 ZA ZA2014/08412A patent/ZA201408412B/en unknown
- 2014-11-19 IL IL235789A patent/IL235789B/en active IP Right Grant
- 2014-11-21 CL CL2014003171A patent/CL2014003171A1/es unknown
- 2014-11-21 PH PH12014502608A patent/PH12014502608A1/en unknown
- 2014-11-24 CO CO14258220A patent/CO7151503A2/es unknown
- 2014-12-19 EC ECIEPI201432553A patent/ECSP14032553A/es unknown
-
2015
- 2015-09-09 HK HK15108782.8A patent/HK1208164A1/xx unknown
-
2017
- 2017-12-04 HR HRP20171872TT patent/HRP20171872T1/hr unknown
-
2021
- 2021-08-16 US US17/402,730 patent/US20220040198A1/en active Pending
- 2021-09-17 LT LTPA2021521C patent/LTPA2021521I1/lt unknown
- 2021-09-20 HU HUS2100040C patent/HUS2100040I1/hu unknown
- 2021-09-20 FR FR21C1043C patent/FR21C1043I2/fr active Active
- 2021-09-20 LU LU00230C patent/LUC00230I2/fr unknown
- 2021-09-20 NO NO2021041C patent/NO2021041I1/no unknown
- 2021-09-21 NL NL301130C patent/NL301130I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6313286B2 (ja) | 短時間作用型ベンゾジアゼピンを含む組成物 | |
US10774067B2 (en) | Amorphous form of tetracyclic compound | |
JP5380549B2 (ja) | ボリコナゾール含有の薬物製剤及びその調製方法 | |
JP5536753B2 (ja) | ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 | |
ES2573982T3 (es) | Proceso para la producción de coevaporados y complejos que comprenden voriconazol y ciclodextrina | |
JP2009511569A (ja) | チピファルニブの新規iv調合物 | |
TWI696469B (zh) | 調配物 | |
US8361971B2 (en) | Tablet formulation of ezatiostat | |
WO2014096176A1 (en) | Novel crystalline forms of ceftaroline fosamil | |
US9308174B2 (en) | Lyophilized formulations of bendamustine hydrochloride | |
US20170368197A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Amorphous Lenalidomide | |
WO2017198224A1 (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
CN109475557A (zh) | 含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片 | |
OA20108A (en) | Compositions Comprising Short-Acting Benzodiazepines. | |
CN111100122A (zh) | 左旋四氢帕马丁新化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160317 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160317 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170324 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170810 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171109 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180226 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180322 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6313286 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |