JP5536753B2 - ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 - Google Patents
ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5536753B2 JP5536753B2 JP2011501846A JP2011501846A JP5536753B2 JP 5536753 B2 JP5536753 B2 JP 5536753B2 JP 2011501846 A JP2011501846 A JP 2011501846A JP 2011501846 A JP2011501846 A JP 2011501846A JP 5536753 B2 JP5536753 B2 JP 5536753B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bendamustine hydrochloride
- pharmaceutical composition
- bendamustine
- hydrochloride
- ray powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 256
- 229960001215 bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 194
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 30
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 7
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 229940027278 hetastarch Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical group C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- TWBJYCLUHINEDN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 TWBJYCLUHINEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- -1 heterostarch Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000011821 Indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- SJYOJVBTSZGDQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoate Chemical compound OCCN(CCO)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(=O)OCC)=NC2=C1 SJYOJVBTSZGDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
独国特許第80967号明細書は、ベンダムスチン塩酸塩一水和物、アスコルビン酸、および水の注射可能な調製物を開示する。独国特許第80967号明細書は、ベンダムスチンなどの化合物の凍結乾燥が、化合物が処理条件に耐えられるだけの十分な安定性がある場合にのみ可能であることを記載する。独国特許第80967号明細書に記載の調製物は凍結乾燥されない。
独国特許第159289号明細書は、凍結乾燥を回避するベンダムスチン塩酸塩の使用準備済の注射可能溶液を開示する。独国特許第159289号明細書は、1,2−プロピレングリコールまたはエタノール中のベンダムスチン塩酸塩の無水溶液について記載する。
Cephalon,Inc.(Frazer,PA)に交付された2006年1月12日出願の米国特許出願第11/330,868号明細書は、ベンダムスチン塩酸塩を含む凍結乾燥医薬組成物を調製する方法を開示する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【特許文献1】 国際公開第WO2006/076620号
【特許文献2】 独国特許出願公開第0159289号明細書
【特許文献3】 独国特許出願公開第0159877号明細書
【非特許文献】
【非特許文献1】 RIBOSEPHARM:"Product monograph ribosepharm passage"PRODUCT MONOGRAPH RIBOSEPHARM,XX,XX,1 January 2005(2005−01−01),pages 3−73,XP002368437
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
結晶性ベンダムスチン塩酸塩の4つの多形体は、本明細書で開示される(本明細書中で形態1、形態2、形態3、および形態4と称される)。また、非晶質(すなわち非結晶)ベンダムスチン塩酸塩が説明される。ベンダムスチン塩酸塩のこれらの固体形態に関するスペクトルデータが図1〜14に示され、かつこれらの形態の各々を調製する方法が示される。
用語「抗溶媒」は、本明細書で使用される場合、化合物が実質的に不可溶性である溶媒を意味する。
X線粉末回折(XRPD)
ベンダムスチン塩酸塩の新規の結晶形態は、特定の結晶形態のフィンガープリント(fingerprint)を生成するXRPDによって特徴づけられている。2θ値の測定値は、典型的には±0.2°以内の精度である。
X線粉末回折パターンは、CuKα放射(40kV、40mA)、θ−θゴニオメーター、自動発散および受光スリット、グラファイト二次モノクロメーターおよびシンチレーション計数管を使用し、Siemens D5000回折計で収集された。機器は、認証されたコランダム標準(NIST1976)を使用して性能検査される。
周囲条件下で実行される試料は、平板標本として調製された。約35mgの試料は、研磨されたバックグラウンド0(510)のシリコンウエーハ内に切断された空洞に緩やかに詰め込まれ、Mylarカバーが試料上に設けられた。分析の間、試料はそれ自体の面で回転された。
X線粉末回折パターンは、CuKα放射(40kV、40mA)、自動化XYZステージ、オートサンプルポジショニング(autosample positioning)用レーザービデオ顕微鏡およびHiStar二次元領域検出器を使用し、Bruker AXS C2 GADDS回折計で収集された。X線光学は、0.3mmのピンホールコリメータと連携した単一のGoebel多層ミラーからなる。
周囲条件下で実行される試料は、粉砕されていない粉末を使用し、平板標本として調製された。約1〜2mgの試料は、スライドグラス上に軽く押し付けられ、平面が得られた。
非周囲条件下で実行される試料は、熱伝導性化合物とともにシリコンウエーハ上に載せられた。次いで、試料は、約20℃/分で適切な温度に加熱され、次いでデータ収集が開始される前に約1分間、等温的に保持された。
選択された結晶は、パラトーン(paratone)油でコーティングされ、Bruker SMART CCD回折計で急速冷凍された。データは、Oxford Cryosystems Cryostream冷却装置を備えたBruker AXS 1K SMART CCD回折計で収集された。構造は、SHELXSまたはSHELXDプログラムのいずれかを使用して解明され、Bruker AXS SHELXTL一式の一部としてのSHELXLプログラムを用いて精密化された。特に指定のない限り、炭素に結合される水素原子は、幾何学的に配置され、ライディング(riding)等方性変位パラメータを用いて精密化可能であった。ヘテロ原子に結合される水素原子は、差フーリエ合成で位置づけられ、等方性変位パラメータで自由に精密化可能であった。
1H NMRスペクトルは、オートサンプラーを備えたBruker製400MHz用機器で収集され、DRX400コンソールによって制御された。自動化実験が、標準のBrukerに負荷される実験値を使用し、Topspin v1.3(パッチレベル6)で作動するICON−NMR v4.0.4(ビルド1)を使用して得られた。非ルーチンの分光においては、データは、Topspinの単独使用を通じて得られた。特に指定のない限り、試料はd6−DMSOで調製された。オフライン分析は、ACD SpecManager v9.09(ビルド7703)を使用して実施された。
DSCデータは、50位置のオートサンプラーを備えたTA Instruments Q1000で収集された。機器は、認証されたインジウムを使用し、エネルギーおよび温度較正のために較正された。典型的には、0.5〜2mgの各試料は、ピンホールが設けられた(pin−holed)密封アルミニウムパンで、25℃から200℃へ10℃/分で加熱された。50ml/分での窒素パージが試料上で維持された。機器制御ソフトウェアはThermal Advantage v4.6.6であり、データは、Universal Analysis v4.3Aを使用して分析された。
TGAデータは、16位置のオートサンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGAで収集された。機器は、認証されたアルメル(Alumel)を使用し、温度較正された。典型的には、1〜2mgの各試料は、予め風袋を量った(pre−tared)白金るつぼ上のピンホールが設けられた密封アルミニウムDSCパンに負荷され、周囲温度から200℃へ10℃/分で加熱された。60ml/分での窒素パージが試料上で維持された。機器制御ソフトウェアはThermal Advantage v4.6.6であり、データは、Universal Analysis v4.3Aを使用して分析された。
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100シリーズシステム上でChemStationソフトウェアvB.02.01−SR1を使用して実施された。
水溶解度は、十分な化合物を0.25mlの水中に懸濁することによって測定され、最大最終濃度≧10mg/mlの化合物の親遊離形態(parent free−form)がもたらされた。懸濁液は、25℃で24時間(特に指定のない限り)平衡化され、その後、pHが測定された。次いで、懸濁液は、グラスファイバのCフィルタを通して濾過され、96ウェルプレートに入れられた。次いで、濾過液は100倍に希釈された。定量は、DMSO中、約0.1mg/mlの標準溶液に関連したHPLCによって行われた。さまざまな容量の標準の希釈および不希釈の試料溶液が注入された。溶解度は、標準注入における主なピークの場合と同じ保持時間で見出されるピークの取り込みによって判定されるピーク面積を用いて計算された。
収着等温線が、CFRSorpソフトウェアによって制御されるHiden IGASorp水分収着分析計を使用して得られた。試料温度は、Huber再循環水槽によって25℃で維持された。水分は、乾燥窒素流と湿った窒素流を250ml/分の全流速で混合することによって制御された。相対湿度は、試料付近に位置する較正されたVaisala RHプローブ(0〜95%RHの動的範囲)によって測定された。%RHの関数としての試料の重量変化(質量緩和)は、微量天秤(精度±0.001mg)によって常時モニタリングされた。典型的には、1〜3mgの試料は、周囲条件下で風袋を量った(tared)メッシュステンレス鋼バスケット内に入れられた。試料は、40%RHおよび25℃(典型的な室内条件)で負荷および無負荷にされた。水分収着等温線は、下記の概要に従って作成された(2回の走査で1つの全サイクルが得られる)。標準等温線は、25℃、10%RHの間隔で0〜90%RH範囲にわたって作成された。
データは、D−PASを備えたSirius GlpKa機器で収集された。測定は、UVにより、水溶液中、25℃でなされた。化合物は、最初に5mg/mlでDMSOに溶解され、ここで50μl(0.25mg)がpH1.3〜9.0の滴定のために使用された。滴定媒体は、0.15M KCl(水性)で、イオン強度調整(ISA)がなされた。データは、Refinement Proソフトウェアv1.0を使用して精密化された。pKa値の予測は、ACD pKa予測ソフトウェアv9を使用してなされた。
データは、オクタノール:イオン強度調整(ISA)水の3つの比を用い、Sirius GlpKa機器での電位差滴定によって収集され、LogP、Log Pion、およびLogD値が得られた。データは、Refinement Proソフトウェアv1.0を使用して精密化された。ACD v9およびSyracuse KOWWIN v1.67ソフトウェアを使用し、LogP値の予測がなされた。
工程1:4−{5−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−yl}−酪酸エチルエステル(27.0kg)が270kgのクロロホルムに溶解された。0〜5℃に冷却後、19.2kgの塩化チオニルが約1時間かけて加えられた。混合物は、25℃±5℃に温められ、20〜24時間撹拌された。次いで、75.6kgの塩酸(32%水溶液)が加えられた。相分離後、有機(下方)相が除去された。生成物は水相中で保持された。
ベンダムスチンHCl(粗)(15.0kg)は、室温で、エタノール/水(vol/vol=97/3)中の0.45kgの活性炭で懸濁された。混合物は、75〜80℃まで迅速に温められ、還流条件下において10分以下で撹拌された。混合物は濾過され、活性炭が除去された。濾過後、33.0kgの濾過されたアセトンは、40〜50℃で迅速に加えられ、結晶化が誘導された。
無菌条件下で、注射用水(「WFI」、全バッチサイズの約65%)は、ミキサーを備えたステンレス鋼の複合容器に移された。複合タンク内でのWFIの温度が、15〜25℃に調節された。マンニトール(25.5g)が複合容器に加えられ、最低5分間混合される間、溶液温度が15〜25℃で維持された。三級ブチルアルコール(「TBA」、234.2g)が複合容器に加えられた。溶液は、15〜25℃で最低5分間混合された。精製ベンダムスチンHCl(15.0g)が複合容器に加えられ、最低10分間混合される間、溶液温度が15〜25℃で維持された。バッチを1Lにするのに十分な注射用水USPが加えられ、最低10分間混合された。バルク溶液は、1〜2バールの窒素を使用し、0.22μmのフィルタを通す濾過によって滅菌された。
工程1:調合した無菌濾過ベンダムスチンHClのバルク溶液は、完全自動化された充填/ストッパリング装置によって充填された。バイアルは、続いてストッパリングステーションに移され、そこでは、予め滅菌されたストッパーで部分的にストッパリングがなされた。ベンダムスチンHCl製剤は、20cc タイプIのホウケイ酸塩のチュービンググラス・アンバーバイアル(tubing glass amber vial)内に、約6.47g(6.67mL)まで充填された。充填され、部分的にストッパリングがなされたバイアルは、凍結乾燥領域内に位置する凍結乾燥機に移された。
50mgのベンダムスチン塩酸塩の形態1は、スクリュートップバイアル内で秤量された。溶媒が、透明溶液が得られるまで一定分量で加えられた(さらに50℃まで加熱)。観察結果が表2に記録されている。
約10mgの形態1のベンダムスチン塩酸塩は、表3にあげられる溶媒中でスラリー化された。スラリーは、50℃および周囲温度で、交互に4時間で、48時間振とうされた。次いで、任意の固体材料が、濾過によって単離され、XRPDによって分析された。溶液は蒸発させておいた。結果は、下記の表3に示される。
ベンダムスチン塩酸塩をエタノール、酢酸、メタノール、ホルムアミド、DMF、DMSO、およびDMAに入れた溶液を、キャップなしバイアルの溶液を蒸発させ、乾燥させておくことにより、周囲条件下で蒸発させておいた(本明細書中で「急速蒸発」と称される)。得られた固体は、XRPDによって分析された。結果は表4に示される。
ベンダムスチン塩酸塩をエタノール、酢酸、メタノール、ホルムアミド、DMF、DMSO、およびDMAに入れた溶液を、周囲条件下でキャップ付きバイアル(バイアルキャップはピンホールを有する)の溶液を蒸発させ、乾燥させておくことにより、周囲条件下で蒸発させておいた。蒸発の速度は、小穴を有する気密性フィルムカバーの使用によって制限された。得られた固体は、XRPDによって分析された。結果は表5に示される。
トルエンは、ベンダムスチン塩酸塩をエタノール、酢酸、メタノール、ホルムアミド、DMF、DMSO、およびDMAに入れた溶液に対する抗溶媒として加えられ、結晶化が促進された。加えられるトルエンの容量および抗溶媒の添加に対する観察結果は、表6に記録されている。固体は濾過によって単離された。得られた固体は、XRPDによって分析された。結果は表6に示される。
1mLの水が30mgのベンダムスチン塩酸塩の形態1に加えられ、混合物は25℃に温められ、透明溶液が得られた。約4分後、形態2が白色固体として溶液から沈殿した。固体は、濾過によって回収された。
10mgのベンダムスチン塩酸塩の形態1(A)、ベンダムスチン塩酸塩の形態2(B)、および形態1および2の1:1混合物(C)が、表7にあげられる条件下で保存された。試料は、1日目、2週目、および6週目時点で、XRPDによって分析された。結果は、表7Aに示される。高湿度条件(約90%RH)下で、ベンダムスチン塩酸塩の形態1の形態2への変換が認められた。この変換の速度は、温度とともに増加するようにみられる。形態1および2の純度は、4℃/87%RH(5)および60℃/75%RH(13)での6週間の保存後測定された。純度の低下は大して認められなかった。
ベンダムスチン塩酸塩の形態1および形態2の試料は、Suntest Light Box内で、25℃に設定された黒体温度、250ワット/m2の光強度で1週間ストレスが加えられた。保護用にホイルで包まれた各試料のブランクもまた、実験において含められた。実験後、試料はXRPDによって分析され、純度はHPLCによって測定された。結晶化度と純度の双方における有意な低下が、光ストレス試験の間、形態2において認められた。それに対し、形態1は、純度におけるわずかな低下を示しただけであった。表8を参照のこと。
混合物を凍結乾燥化する工程と、を含む、方法が含まれる。好ましくは、本発明の方法は、溶液が凍結乾燥賦形剤をさらに含むものを含む。好ましくは、凍結乾燥賦形剤は、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、グリシン、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトース、グリセリン、デキストロース、デキストラン、トレハロース、ヘタスターチ、またはこれらの混合物である。より好ましくは、凍結乾燥賦形剤はマンニトールである。好ましくは、本発明の方法は、溶媒が、水、有機溶媒、またはこれらの混合物であるものを含む。好ましくは、有機溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、またはこれらの混合物である。より好ましくは、有機溶媒は、tert−ブタノールである。本発明の他の方法では、溶媒は、水と有機溶媒の混合物である。本発明の好ましい方法では、水と有機溶媒の比は約1:1(v/v)である。本発明の好ましい方法では、水と有機溶媒の比は約2:1(v/v)である。本発明の好ましい方法では、水と有機溶媒の比は約3:1(v/v)である。本発明の好ましい方法では、水と有機溶媒の比は約7:3(v/v)である。
Claims (17)
- 8.3、16.8、および18.5±0.2度2θの反射を有するX線粉末回折パターンを生成するベンダムスチン塩酸塩の形態1、または7.9、15.5、および26.1±0.2度2θの反射を有するX線粉末回折パターンを生成するベンダムスチン塩酸塩の形態3であるベンダムスチン塩酸塩の固体形態。
- 14.0、22.0、22.9、25.1、および28.3±0.2度2θの反射をさらに有するX線粉末回折パターンを生成する、請求項1に記載のベンダムスチン塩酸塩の形態1の固体形態。
- 14.0±0.2度2θの反射をさらに有するX線粉末回折パターンを生成する、請求項1に記載のベンダムスチン塩酸塩の形態1の固体形態。
- 10.6、19.7および/または23.3±0.2度2θの反射をさらに有するX線粉末回折パターンを生成する、請求項1に記載のベンダムスチン塩酸塩の形態3の固体形態。
- 請求項1、2、3、または4のいずれか一項に記載のベンダムスチン塩酸塩の固体形態と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 請求項1、2、3、または4のいずれか一項に記載のベンダムスチン塩酸塩の固体形態と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、ベンダムスチン塩酸塩の他の固体形態を実質的に含まない、薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤は、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、グリシン、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトース、グリセリン、デキストロース、デキストラン、トレハロース、ヘタスターチ、またはこれらの混合物である、請求項5または6に記載の薬学的組成物。
- 前記賦形剤はマンニトールである、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 請求項1、2、3、または4のいずれか一項に記載のベンダムスチン塩酸塩の固体形態を含む凍結乾燥医薬組成物。
- 前記組成物は、ベンダムスチン塩酸塩の他の固体形態を実質的に含まない、請求項9に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌の治療における使用を目的とした、請求項5、6、7、8、9、または10のいずれか一項に記載の薬学的組成物または凍結乾燥医薬組成物。
- 前記非ホジキンリンパ腫は、無痛性B細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項11に記載の薬学的組成物または凍結乾燥医薬組成物。
- 少なくとも1つのベンダムスチン塩酸塩の結晶形態を含む凍結乾燥医薬組成物を調製するための方法であって、
請求項1に記載のベンダムスチン塩酸塩の形態1、マンニトール、水、および有機溶媒を混合する工程であって、溶液を形成するものである、前記混合する工程と、
前記溶液を凍結乾燥化する工程であって、ベンダムスチン塩酸塩を有する凍結乾燥医薬組成物を形成するものである、前記凍結乾燥化する工程と、
を含む、方法。 - 前記有機溶媒は、メタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、またはこれらの混合物である、請求項13に記載の方法。
- 前記有機溶媒はtert−ブタノールである、請求項14に記載の方法。
- 請求項13、14、15、または16のいずれか一項に記載の方法に従って調製される凍結乾燥医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3975208P | 2008-03-26 | 2008-03-26 | |
US61/039,752 | 2008-03-26 | ||
PCT/US2009/001956 WO2009120386A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-03-26 | Novel solid forms of bendamustine hydrochloride |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011515472A JP2011515472A (ja) | 2011-05-19 |
JP2011515472A5 JP2011515472A5 (ja) | 2013-05-23 |
JP5536753B2 true JP5536753B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=41051023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011501846A Active JP5536753B2 (ja) | 2008-03-26 | 2009-03-26 | ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US20090264488A1 (ja) |
EP (2) | EP3150197A1 (ja) |
JP (1) | JP5536753B2 (ja) |
CN (3) | CN105693620A (ja) |
AR (1) | AR072777A1 (ja) |
CA (1) | CA2718939A1 (ja) |
CL (1) | CL2009000742A1 (ja) |
ES (1) | ES2605205T3 (ja) |
HK (1) | HK1220966A1 (ja) |
MX (2) | MX2010010398A (ja) |
TW (1) | TWI472515B (ja) |
WO (1) | WO2009120386A2 (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
ES2583804T3 (es) * | 2007-10-09 | 2016-09-22 | Us Worldmeds Llc | Composiciones de codisolventes y métodos para la administración mejorada de agentes terapéuticos de dantroleno |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
CA2735899A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
UA107186C2 (xx) * | 2008-12-03 | 2014-12-10 | Тверді форми дозування бендамустину | |
WO2010144675A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of bendamustine hcl and processes for preparation thereof |
EP2516404A4 (en) * | 2009-12-23 | 2013-04-17 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF BENDAMUSTINE AND ITS SALTS |
HUE031208T2 (hu) * | 2010-01-28 | 2017-07-28 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Bendamusztin kiszerelései |
CN103037851A (zh) | 2010-06-02 | 2013-04-10 | 安斯泰来德国有限公司 | 苯达莫司汀的口服剂型 |
JO3659B1 (ar) | 2010-06-02 | 2020-08-27 | Astellas Deutschland Gmbh | أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية |
CN101948437B (zh) * | 2010-06-28 | 2012-08-29 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种盐酸苯达莫司汀的精制方法 |
US20130217888A1 (en) * | 2010-11-01 | 2013-08-22 | Shailpa Medicare Limited | Process for preparing bendamus tine hydrochloride monohydrate |
WO2012103226A2 (en) * | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bendamustine formulations |
AU2012212622A1 (en) * | 2011-01-31 | 2013-07-11 | Cephalon, Inc. | Methods for the preparation of bendamustine |
CN104011029B (zh) | 2011-09-26 | 2016-06-08 | 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 | 一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法 |
CN102351799B (zh) * | 2011-10-24 | 2014-02-26 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种盐酸苯达莫司汀晶型及其制备方法 |
EP2617716A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-24 | Arevipharma GmbH | Process for the preparation of bendamustine hydrochloride and related compounds |
ES2943668T3 (es) | 2012-03-20 | 2023-06-15 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Composiciones líquidas de bendamustina para su uso en un método para tratar afecciones que responden a la bendamustina en pacientes que requieren volúmenes reducidos para administración |
HUE064884T2 (hu) | 2012-03-20 | 2024-04-28 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Bendamusztin kiszerelések |
WO2013150020A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Synthon Bv | Process for making bendamustine |
SI2656843T1 (sl) | 2012-04-26 | 2015-06-30 | Helmut Schickaneder | Estri bendamustina in povezane spojine ter njihova medicinska uporaba |
US20230241218A1 (en) * | 2012-07-10 | 2023-08-03 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of bendamustine |
US9801859B2 (en) * | 2012-09-18 | 2017-10-31 | Innopharma Licensing, Llc | Bendamustine formulations |
EA029706B1 (ru) | 2012-11-12 | 2018-05-31 | Игнайта, Инк. | Сложные алкиловые эфиры бендамустина и способы их применения |
EP2958554B1 (en) | 2013-02-19 | 2018-06-06 | Synthon BV | Stable compositions of bendamustine |
US9315469B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-04-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process for drying bendamustine hydrochloride monohydrate |
WO2014170769A2 (en) * | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Shilpa Medicare Limited | Bendamustine lyophilized pharmaceutical compositions |
ES2957541T3 (es) | 2013-08-27 | 2024-01-22 | Vasilios Voudouris | Composiciones farmacéuticas de bendamustina |
US9320730B2 (en) | 2014-03-13 | 2016-04-26 | Vasilios Voudouris | Bendamustine solid dispersions and continuous infusion |
EP2985038A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-17 | Azad Pharma AG | Lyophilized API preparation |
US10342769B2 (en) | 2014-11-14 | 2019-07-09 | Navinta Iii Inc | Carmustine pharmaceutical composition |
US9603930B2 (en) | 2014-12-04 | 2017-03-28 | Navinta, Llc | Liquid bendamustine formulation |
IL281424B2 (en) * | 2015-06-09 | 2023-10-01 | Rebiotix Inc | Microbiota restoration treatment preparations and production methods |
US11826466B2 (en) | 2016-08-31 | 2023-11-28 | Navinta, Llc | Bendamustine solution formulations |
US10905677B2 (en) | 2016-08-31 | 2021-02-02 | Navinta, Llc | Bendamustine solution formulations |
BR112020006360A2 (pt) | 2017-10-05 | 2020-09-24 | Tube Pharmaceuticals Gmbh | composição para uso como um medicamento e composição farmacêutica oral que compreendem bendamustina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, uso e método de distribuição de bendamustina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, método de tratamento de uma doença ou disfunção em um sujeito com necessidade do mesmo |
CN111093654B (zh) * | 2017-11-07 | 2023-03-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法 |
EA037673B1 (ru) * | 2018-07-04 | 2021-04-29 | Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
WO2023067188A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Project Pharmaceutics Gmbh | Liquid pharmaceutical formulation |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE293808C (ja) | ||||
DE34727C (de) | Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue | Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis | ||
DE80967C (ja) | ||||
DD80967A (ja) | ||||
DE159877C (ja) * | ||||
DE159289C (ja) | 1903-10-08 | 1905-03-16 | ||
DD34727A1 (de) | 1963-12-21 | 1964-12-28 | Dietrich Krebs | Verfahren zur Herstellung von 1-Stellung substituierten [5-Bis-(chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-alkancarbonsäuren |
YU33730B (en) | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
US4012448A (en) | 1976-01-15 | 1977-03-15 | Stanford Research Institute | Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin |
DD159289A1 (de) * | 1981-06-01 | 1983-03-02 | Uwe Olthoff | Verfahren zur herstellung stabiler injektionsloesungen von n-lostverbindungen |
DD159877A1 (de) * | 1981-06-12 | 1983-04-13 | Wolfgang Krueger | Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bis(2-chloraethyl)amino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure |
IT1153974B (it) | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
US5227374A (en) | 1982-11-12 | 1993-07-13 | Mead Johnson & Company | Lyophilized cyclophosphamide |
US4537883A (en) | 1982-11-12 | 1985-08-27 | Mead Johnson & Company | Lyophilized cyclophosphamide |
US4659699A (en) | 1983-08-22 | 1987-04-21 | Cetus-Ben Venue Therapeutics | Process for freeze drying cyclophosphamide |
US5183746A (en) | 1986-10-27 | 1993-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β- |
US5204335A (en) * | 1986-10-31 | 1993-04-20 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation |
US4879286A (en) | 1987-01-28 | 1989-11-07 | Lyphomed, Inc. | Cyclophosphamide |
DE3907079A1 (de) | 1988-03-19 | 1989-09-28 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung |
EP0334083B1 (de) | 1988-03-19 | 1991-07-24 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat und Verfahren zu dessen Herstellung |
US5036060A (en) | 1988-07-25 | 1991-07-30 | Fujisawa Usa, Inc. | Cyclophosphamide |
CA2001552C (en) | 1988-11-14 | 1997-07-22 | The Upjohn Company | Cyclophosphamide - sodium bicarbonate lyophilizates |
US5066647A (en) | 1989-04-20 | 1991-11-19 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide - alanine lyophilizates |
US5051257A (en) | 1989-05-09 | 1991-09-24 | Pietronigro Dennis D | Antineoplastic solution and method for treating neoplasms |
DD293808A5 (de) | 1990-04-23 | 1991-09-12 | Zi Fuer Mikrobiologie Uns Experimentelle Therapie,De | Verfahren zur herstellung von (5-[bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl(2)ethansaeurealkylestern |
US5268368A (en) | 1991-05-17 | 1993-12-07 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide--amino acid lyophilizates |
US5227373A (en) * | 1991-10-23 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lyophilized ifosfamide compositions |
US5192743A (en) | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
DK0669836T3 (da) * | 1992-11-13 | 1996-10-14 | Idec Pharma Corp | Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom |
US5418223A (en) | 1993-05-20 | 1995-05-23 | Erbamont, Inc. | Method for lyophilization of cyclophosphamide and product |
US5595721A (en) * | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
EP0725642B1 (en) * | 1993-10-27 | 1999-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Stabilized prostaglandin e 1 |
US5561121A (en) | 1993-11-09 | 1996-10-01 | American Cyanamid Company | Stable lyophilized thiotepa composition |
US5955504A (en) | 1995-03-13 | 1999-09-21 | Loma Linda University Medical Center | Colorectal chemoprotective composition and method of preventing colorectal cancer |
DE19529057B4 (de) * | 1995-08-08 | 2007-12-13 | Baxter Healthcare S.A. | Ifosfamid-Lyophilisat-Zubereitungen |
WO1997008174A1 (en) | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Smithkline Beecham Corporation | Interleukin converting enzyme and apoptosis |
PT780386E (pt) | 1995-12-20 | 2003-02-28 | Hoffmann La Roche | Inibidores de metaloprotease de matriz |
US6261537B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-07-17 | Nycomed Imaging As | Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors |
US6077850A (en) * | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
AU8282798A (en) | 1997-07-01 | 1999-01-25 | Atherogenics, Inc. | Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions |
GB9803448D0 (en) | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
WO2000002555A1 (en) * | 1998-07-09 | 2000-01-20 | Nardella Francis A | Methods and compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia |
US6689600B1 (en) | 1998-11-16 | 2004-02-10 | Introgen Therapeutics, Inc. | Formulation of adenovirus for gene therapy |
US5972912A (en) * | 1998-12-17 | 1999-10-26 | S.P. Pharmaceuticals | Method for lyophilizing ifosfamide |
US6569402B1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6380210B1 (en) * | 1999-04-02 | 2002-04-30 | Neurogen Corporation | Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors |
US6545034B1 (en) * | 1999-07-23 | 2003-04-08 | The Regents Of The University Of California | Use of etodolac for the treatment of chronic lymphocytic leukemia |
DE10016077A1 (de) | 2000-03-31 | 2001-12-13 | Cellcontrol Biomedical Lab Gmb | Verfahren und Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels auf lebende Zellen |
AUPQ849900A0 (en) | 2000-06-30 | 2000-07-27 | Dbl Australia Pty Ltd. | Injectable composition |
US20040152672A1 (en) * | 2000-08-09 | 2004-08-05 | Carson Dennis A. | Indole compounds useful for the treatment of cancer |
US20040058956A1 (en) * | 2000-12-11 | 2004-03-25 | Yohko Akiyama | Pharmaceutical composition having an improved water solubility |
KR20040025881A (ko) * | 2000-12-11 | 2004-03-26 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 개선된 흡수성을 갖는 의약 조성물 |
WO2002080996A1 (de) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Franz Herbst | Medizinisches implantat und verfahren zu seiner herstellung |
US8679520B2 (en) * | 2001-10-15 | 2014-03-25 | Hemoteq Ag | Coating of stents for preventing restenosis |
US6613927B1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-09-02 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Sterile lyophilized ifosfamide and associated methods |
DE10306724A1 (de) | 2002-02-28 | 2003-09-18 | G O T Therapeutics Gmbh | Vesikuläre Verkapselung von Bendamustin |
US6780324B2 (en) | 2002-03-18 | 2004-08-24 | Labopharm, Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
DE60319681T2 (de) | 2002-03-22 | 2009-03-12 | Ludwig Maximilian Universität | Zytokapazität-verfahren |
EP1495124A2 (en) | 2002-04-17 | 2005-01-12 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases |
EP1354952A1 (en) | 2002-04-17 | 2003-10-22 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases |
DE50305580D1 (de) * | 2002-05-09 | 2006-12-14 | Hemoteq Gmbh | Verbindungen und verfahren zur hemokompatiblen beschichtung von oberflächen |
AU2003258061A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Salmedix, Inc. | Therapeutic inhibitionof protein kinases in cancer cells |
CA2504283A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Umd, Inc. | Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia |
DE10304403A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-08-05 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung |
EP1444989A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-11 | Giorgio Dr. Stassi | Sensitizing cells for apoptosis by selectively blocking cytokines |
CA2516191A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Salmedix, Inc | Compositions and methods for the detection and treatment of methylthioadenosine phosphorylase deficient cancers |
CN1829514A (zh) * | 2003-07-25 | 2006-09-06 | 惠氏公司 | Cci-779冻干制剂 |
EP1814544A4 (en) * | 2004-11-05 | 2009-12-02 | Cephalon Inc | CANCER TREATMENTS |
BRPI0516790A (pt) | 2004-11-22 | 2008-09-30 | Venus Remedies Ltd | formulação de aceclofenac parenteral lìquida não aquosa , seus processos de preparação e métodos de tratamento |
EP1674081A1 (de) * | 2004-12-23 | 2006-06-28 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Herstellung von lipidbasierten Nanopartikeln unter Einsatz einer dualen asymmetrischen Zentrifuge |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
CN101119708B (zh) * | 2005-01-14 | 2014-12-24 | 赛福伦公司 | 苯达莫司汀冻干药物组合物 |
US7872050B2 (en) | 2005-03-14 | 2011-01-18 | Yaupon Therapeutics Inc. | Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof |
CN101193652B (zh) | 2005-04-08 | 2011-11-02 | 安米林药品公司 | 包含肠降血糖素肽和非质子极性溶剂的药物制剂 |
US8158152B2 (en) | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
ITUD20070130A1 (it) | 2007-07-23 | 2009-01-24 | C M E Spa Sa | Macchina e procedimento per la produzione di elementi strutturali per l'edilizia in materiale cementizio aventi uno o piu' inserti in materiale polimerico |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
CA2735899A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
CN102413816A (zh) | 2009-04-28 | 2012-04-11 | 赛福伦公司 | 苯达莫司汀的口服制剂 |
-
2009
- 2009-03-23 AR ARP090101039A patent/AR072777A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-26 CL CL2009000742A patent/CL2009000742A1/es unknown
- 2009-03-26 CN CN201610027378.XA patent/CN105693620A/zh active Pending
- 2009-03-26 ES ES09723661.6T patent/ES2605205T3/es active Active
- 2009-03-26 TW TW098110003A patent/TWI472515B/zh active
- 2009-03-26 MX MX2010010398A patent/MX2010010398A/es active IP Right Grant
- 2009-03-26 CA CA2718939A patent/CA2718939A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-26 WO PCT/US2009/001956 patent/WO2009120386A2/en active Application Filing
- 2009-03-26 US US12/411,929 patent/US20090264488A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-26 MX MX2013011045A patent/MX339878B/es unknown
- 2009-03-26 EP EP16188467.1A patent/EP3150197A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-26 CN CN2009801107677A patent/CN101980698B/zh active Active
- 2009-03-26 EP EP09723661.6A patent/EP2271315B1/en active Active
- 2009-03-26 JP JP2011501846A patent/JP5536753B2/ja active Active
- 2009-03-26 CN CN201310415249.4A patent/CN103550159B/zh active Active
-
2011
- 2011-11-22 US US13/301,979 patent/US8445524B2/en active Active
-
2013
- 2013-05-01 US US13/874,575 patent/US8669279B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-07 US US14/200,738 patent/US8883836B2/en active Active
- 2014-11-03 US US14/531,023 patent/US20150051258A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-17 US US15/045,523 patent/US9533955B2/en active Active
- 2016-07-26 HK HK16108932.6A patent/HK1220966A1/zh unknown
- 2016-11-23 US US15/359,777 patent/US10039750B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-17 US US16/037,560 patent/US10517852B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-18 US US16/686,751 patent/US20200323824A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5536753B2 (ja) | ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 | |
JP6969848B2 (ja) | プリナブリン組成物 | |
MX2014014225A (es) | Composiciones que comrenden benzodiazepinas de accion corta. | |
AU2016204902A1 (en) | Novel forms of bendamustine free base | |
CN107663177B (zh) | 2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的盐及其用途 | |
KR20200035438A (ko) | 약물 화합물 및 이의 정제 방법 | |
JP6491217B2 (ja) | シクロペプチド系化合物の結晶およびその製造方法と使用 | |
CA2894935A1 (en) | Novel crystalline forms of ceftaroline fosamil | |
JP7109189B2 (ja) | シクロペプチド系化合物の組成物およびその製造方法と使用 | |
JP7431815B2 (ja) | トレオスルファンの結晶形 | |
CA3170562A1 (en) | Salts and polymorphic forms of 6-chloro-7-(4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-(1,3-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine | |
CN111100122A (zh) | 左旋四氢帕马丁新化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120317 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130523 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140325 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140424 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5536753 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |