MX2010010398A - Nuevas formas solidas de clorhidrato de bendamustina. - Google Patents

Nuevas formas solidas de clorhidrato de bendamustina.

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Martin Ian Cooper
Laurent D Courvoisier
Mark Eddleston
Robert E Mckean
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Abstract

Se describen nuevas formas sólidas de clorhidrato de bendamustina, al igual que métodos para su preparación y uso.

Description

NUEVAS FORMAS SÓLIDAS DE CLORHIDRATO DE BENDAMUSTINA CAMPO DE LA INVENCION.
Esta invención se refiere a composiciones que contienen bendamustina, a composiciones farmacéuticas que comprenden bendamustina, a procesos para su elaboración en forma reproducible, y a métodos para el tratamiento de pacientes mediante su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.
Los principios activos farmacéuticos (PAF) pueden prepararse en una diversidad de formas diferentes, por ejemplo, como derivados químicos, solvatos, hidratos, cocristales o sales. Los PAF además pueden prepararse en diferentes formas sólidas, en términos de que pueden ser amorfos, pueden presentarse como diferentes polimorfos cristalinos, o en diferentes estados de solvatación o hidratación. Variando la forma de un PAF, es posible variar sus propiedades físicas. Por ejemplo, las formas sólidas de un PAF habitualmente tienen diferentes solubilidades, de modo que una forma sólida más termodinámicamente estable es menos soluble que una forma sólida menos termodinámicamente estable. Las formas sólidas además pueden diferir en propiedades tales como la semivida, la biodisponibilidad, morfología, presión de vapor, densidad, el color y la compresibilidad. En consecuencia, la variación del estado sólido de un PAF es uno de los muchos modos en que se pueden modular sus propiedades físicas y farmacológicas.
La bendamustina, ácido 4-{ 5- [Bis ( 2-cloroetil ) amino] -1-metil-2-bencimidazolil } butírico: Clorhidrato de bendamustina, fue sintetizada inicialmente en 1963 en la República Democrática Alemana (RDA) , y pudo obtenerse desde 1971 hasta 1992 con la denominación comercial Cytostasan®. Ver, por ejemplo, la referencia de W. Ozegowski y D. Krebs: "IMET 3393 ?- [l-methyl-5-bis- ( ß-chloroethyl ) -aminobenzimidazolo- (2) ] -butyryl chloride, a new cytostatic agent of the group of benzimidazole nitrogen mustards". Zbl . Pharm. 110, (1971) Heft 10, 1013-1019, que describe la síntesis de clorhidrato de bendamustina, monohidrato. Desde ese momento, se ha comercializado en Alemania con la denominación comercial Ribomust'in® . ,La bendamustina es un agente alquilante que ha demostrado tener utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades tales como ' leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple y cáncer de mama.
Si bien la bendamustina ha demostrado ser eficaz, se sabe que es inestable, en especial en soluciones acuosas, para conducir a dificultades técnicas en su preparación y administración. Por lo tanto, los investigadores han buscado métodos para mejorar la preparación y la estabilidad de la bendamustina y sus formulaciones. Por ejemplo, la Patente Alemana . (GDR) Nro. 159877 revela un método para la preparación de bendamustina, base libre, mediante la reacción del precursor bis-hidroxilo con cloruro de tionilo, seguida de la recristalización a partir de agua.
La Patente Alemana (GDR) Nro. 34727 revela un método de preparación de derivados de bendamustina. Los derivados descriptos difieren de la bendamustina en la sustitución en la posición 1.
La Patente Alemana (GDR) Nro. 80967 revela una preparación inyectable de clorhidrato de bendamustina, monohidrato, ácido ascórbico y agua. La Patente GDR 80967 describe que la liofilización de compuestos tales como bendamustina solo es posible si el compuesto tiene suficiente estabilidad para poder soportar las condiciones de procesamiento. La preparación descripta en la Patente GDR 80967 no es liofilizada.
La Patente Alemana (RDA) Nro. 159289 revela una solución inyectable lista para el uso de clorhidrato de bendamustina, que evita la liofilización . La Patente GDR 159289 describe una solución anhidra de clorhidrato de bendamustina en 1,2-propilenglicol o etanol .
La Solicitud de los Estados Unidos Nro. 11/330.868, presentada el 12 de enero de 2006, cedida a Cephalon, Inc., Frazer, PA, revela métodos de preparación de composiciones farmacéuticas liofilizadas que comprenden clorhidrato de bendamustina.
En vista de los potenciales beneficios de las diferentes formas sólidas de los PAF, y en vista de la eficacia de la bendamustina, existe una necesidad de identificar y preparar nuevas formas sólidas de clorhidrato de bendamustina.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN.
Se describen formas sólidas de clorhidrato de bendamustina, al igual que métodos para su preparación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la invención se dirige a una forma sólida de clorhidrato de bendamustina que comprende por lo menos uno de: clorhidrato de bendamustina, Forma 1; clorhidrato de bendamustina, Forma 3; clorhidrato de bendamustina, Forma 4; clorhidrato de bendamustina ' amorfo, o una de sus mezclas. Esta forma sólida de clorhidrato de bendamustina puede ser aquella que produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 25,1; 24,9; 22,9; 22,0; y 14,1 ± 0,2 grados 2T; o que produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 16,8; 17,5; 18,5; 24,9; y 28,3 ± 0,2 grados 2T.
Alternativamente, la forma sólida de clorhidrato de bendamustina puede producir un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 26,1; 27,9; y 28,1 ± 0,2 grados 2T, o que además produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,6; 15,6; o 19,8 + 0,2 grados 2T. Otras realizaciones pueden producir un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,8; 15,5; 20,5; y 23,6 + 0,2 grados 2T, o que producen un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,3; 19,6; 20,7; 21,2; 25,8 y 27,6 ± 0,2 grados 2T.
Otra realización de lá invención se dirige a-composiciones que comprenden una forma sólida de clorhidrato de bendamustina, tal como se describe con anterioridad. En ciertas realizaciones, la composición es una composición farmacéutica que además comprende por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. En otras realizaciones, la composición es una composición liofilizada. En ciertas realizaciones, la composición comprende una sola forma sólida de clorhidrato de bendamustina, y está sustancialmente libre de otras formas sólidas. Alternativamente, la composición puede contener una mezcla de formas sólidas, como una mezcla de una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina y bendamustina amorfa. En consecuencia, la composición, por ejemplo, puede ser una composición liofilizada que produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 7,98; 10,58; 15,43; 19,64; y 19,89 ± 0,2 grados 2T.
Asimismo, se describen métodos para la preparación de las composiciones y métodos para su uso en el tratamiento de leucemia linfocitica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple o cáncer de mama.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS.
La Figura 1 es un espectro de 1H RMN de clorhidrato de bendamustina .
La Figura 2 es un difractograma de polvo de rayos X (XRPD) de clorhidrato de bendamustina, Forma 1.
La Figura 3 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de clorhidrato de bendamustina, Forma 1.
La Figura 4 es un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de clorhidrato de bendamustina, Forma 1.
La Figura 5 es un trazo de la sorción de vapor gravimétrica (GVS) de clorhidrato de bendamustina, Forma 1.
La Figura 6 es un difractograma de polvo de rayos X de clorhidrato de bendamustina, Forma 2.
La Figura 7A es un termograma de DSC de clorhidrato de bendamustina, Forma 2.
La Figura 7B es un termograma de DSC de clorhidrato de bendamustina, Forma 2, usando una velocidad de calentamiento de 2°C por minuto.
La Figura- 8 es un termograma de TGA de clorhidrato de bendamustina, Forma 2.
La Figura 9 es un trazo de GVS de clorhidrato de bendamustina, Forma 2.
La Figura 10 es un difractograma de polvo de rayos X de clorhidrato de bendamustina, Forma 3.
La Figura 11 es un difractograma de polvo de rayos X de clorhidrato de bendamustina, Forma 4.
La Figura 12 es un termograma de DSC de clorhidrato de bendamustina, Forma 4.
La Figura 13 es un difractograma de polvo de rayos X de clorhidrato de bendamustina amorfo.
La Figura 14 es un difractograma de polvo de rayos X de una realización de la presente invención que comprende clorhidrato de bendamustina amorfo, clorhidrato de bendamustina, Forma 4 y manitol (Lote # 426804) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS.
En la presente solicitud, se describen cuatro polimorfos de clorhidrato de bendamustina cristalino (denominados, en esta solicitud, Forma 1, Forma 2, Forma 3 y Forma 4). Además, se describe clorhidrato de bendamustina amorfo (es decir, no cristalino) . La información espectral en relación con estas formas sólidas de clorhidrato de bendamustina se representa en las Figuras 1-14, y se presentan los métodos de preparación de cada una de estas formas.
En realizaciones preferidas, se presentan las formas sólidas de clorhidrato de bendamustina que comprenden la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, o sus mezclas. Las realizaciones más preferidas son las formas sólidas de clorhidrato de bendamustina Forma 1, Forma 3, Forma 4, clorhidrato de bendamustina amorfo, o sus mezclas. En otras realizaciones, las formas sólidas de la invención además pueden comprender clorhidrato de bendamustina Forma 2. Estas formas sólidas polimorfas pueden identificarse, por ejemplo, por medio de la difracción de polvo de rayos X, y caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco o más picos de reflexión característicos de cada forma polimorfa. Los cuatro polimorfos cristalinos (Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4) y el clorhidrato de bendamustina amorfo pueden identificarse también por referencia a sus termogramas de DSC, sus termogramas de TGA y sus trazos de GVS, que se exponen en las Figura 1-14. Los métodos para la elaboración de las formas sólidas de bendamustina, que incluyen cada uno de los polimorfos descriptos, o una mezcla de polimorfos, y clorhidrato de bendamustina amorfo, pueden realizarse usando las técnicas que se describen en la presente solicitud.
Cualquiera de las formas sólidas de clorhidrato de bendamustina descriptas en esta solicitud puede ser un componente de una composición que comprende clorhidrato de bendamustina. En algunas realizaciones, estas composiciones que comprenden por Lo menos una de las formas sólidas >de clorhidrato de bendamustina descriptas en esta solicitud están sustancialmente libres de otras formas sólidas de clorhidrato de bendamustina.
Ciertas de las realizaciones preferidas de la invención pueden caracterizarse, al menos en parte, por la difracción de polvo de rayos X. Como se sabe en el arte, los sólidos cristalinos producen un patrón de difracción distintivo de picos, representado en - lo que se denomina un difractograma . Las asignaciones de picos para un material cristalino determinado, por ejemplo, valores de grado 2T, pueden variar levemente, de acuerdo con la instrumentación utilizada para obtener el difractograma, y con ciertos factores adicionales, entre ellos, la preparación de la muestra. Sin embargo, estas variaciones no deben ser superiores a +/- 0,2 grados 2T, y el espaciamiento relativo entre los picos en el difractograma siempre será el mismo, sin consideración de la instrumentación utilizada o del método de preparación de la muestra, y de factores similares.
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son composiciones farmacéuticas que además comprenden por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. Los excipientes preferidos incluyen, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerol, dextrosa, dextrano, trehalosa, hetaalmidón, o una mezcla de los anteriores. Un excipiente farmacéutico de mayor preferencia es manitol.
En otra realización de la invención, se presentan composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, o sus mezclas, de clorhidrato de bendamustina . En realizaciones más preferidas, se presentan composiciones, preferentemente, composiciones farmacéuticas, que comprenden la Forma 1, Forma 3, Forma 4, forma amorfa, o sus mezclas, de clorhidrato de bendamustina. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas además comprenden la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina. Las realizaciones más preferidas de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de la Forma .1, Forma 2, Forma 3 y Forma 4, con clorhidrato de bendamustina amorfo.
En otra realización de la invención, se presentan composiciones liofilizadas que comprenden por lo menos una forma sólida de clorhidrato de bendamustina, como se describe en la presente solicitud. Las composiciones liofilizadas preferidas de la invención incluyen aquellas que comprenden una mezcla de clorhidrato de bendamustina amorfo y por lo menos una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina. Las composiciones liofilizadas más preferidas de la invención incluyen aquellas que comprenden una mezcla de clorhidrato de bendamustina amorfo y clorhidrato de bendamustina Forma 4.
Las composiciones liofilizadas de la invención además pueden incluir por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. Los excipientes preferidos comprenden, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerol, dextrosa, dextrano, trehalosa, hetaalmidón, o una mezcla de los anteriores. Un excipiente farmacéutico de mayor preferencia es manitol. Una composición liofilizada preferida de la invención comprende una mezcla de clorhidrato de bendamustina amorfo, clorhidrato de bendamustina Forma 4 y por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico, que, preferentemente, es manitol. Se prefieren aun más las composiciones liofilizadas que consisten esencialmente en clorhidrato de bendamustina amorfo, clorhidrato de bendamustina Forma 4 y manitol (ver, por ejemplo, la Figura 14).
La Forma 1 se caracterizó como un polvo blanco que consistía en partículas de forma de listón. La Forma' 1 fue cristalina conforme a la difracción de polvo de rayos X (XRPD) ; el espectro de 1H RMN fue consecuente con la estructura de la molécula, y la pureza fue del 97,2%. El análisis térmico mostró un pico endotermo con inicio en 167°C (?? 103J/g) , correspondiente a un evento de fusión (Pico = 170°C). La degradación se produjo a una temperatura superior a esta temperatura. La muestra se tornó amorfa por XRPD (FIG. 13) con el calentamiento hasta 180°C (fusión), y permaneció amorfa con el enfriamiento hasta temperatura ambiente. Se halló que la Forma 1 tenia baja higroscopicidad, y mostró un incremento del 0,7% en peso entre 0 y 90% de humedad relativa (HR) . Esto no llevó a un cambio significativo en el patrón de XRPD, con el nuevo análisis en condiciones ambientales. No hubo cambios significativos durante ' una semana de almacenamiento a 40°C/75% HR, o 3 semanas de almacenamiento a 40°C/11% HR. La información de la XRPD se muestra a continuación .
Información de XRPD para bendamustina HC1, Forma 1 Ángulo (2- Valor d Intensidad Intensidad Theta) (Angstrom) (Recuentos) (%) 24, 851 3,58278 833 51,8 25,122 3,54475 1608 100 25, 858 3,44558 173 10,7 26,35 3,38229 254 15,8 27,082 3,29256 437 27,2 27,591 3,23295 ' 343 21,3 28,327 3,15055 704 43,8 29, 155 3,06303 144 8, 9 29,356 3,04246 151 9,4 La Forma 1 se convirtió en un hidrato de clorhidrato de bendamustina (Forma 2) durante 2 meses de almacenamiento a 25°C/94% HR. La solubilidad acuosa fue de 4,5 mg/ml con un pH de solución de 2,16, si bien, en este experimento, se produjo significativa degradación en la muestra. Los valores pKa hallados para este material por UV en condiciones acuosas fueron 0,88 (base), 4,17 (ácido) y 6,94 (base). El valor LogP hallado fue 1,10, con un LogD a pH 7,4 de 0,68. Se obtuvo la estructura cristalina individual de esta forma: Información de celda unitaria y productos residuales finales para clorhidrato de bendamustina.
Información cristalográfica Forma 1 Fórmula química [C16H22 302]+ Cl Peso molecular 394, 7 Sistema cristalográfico monoclínico Grupo espacio C2/c -193°C 22°C a (A) 23,0847 (4) 23,080 (5) b (Á) 6, 80560 (10) 6, 882 (2) c (Á) 25, 5054 (5) 25,504 (6) beta (°) 114,2480 (10) 114,09(1) volumen (Á3) 3653, 52 (11) 3693, 8 (4) Z Densidad (calculada) (g/ml) 1,435 1,419 R(Fobs) 0, 0382 wR (todos, Fsq) 0, 1392 S 1,006 La Forma 1 demostró ser más estable a la degradación por la luz, en comparación con la Forma 2.
La Forma 2, un monohidrato, se caracterizó como un polvo blanco que consistió en partículas con forma de varas. La Forma 2 fue cristalina por XRPD, y la pureza fue del 98,3%. La información de XRPD se muestra a continuación.
Información de XRPD para bendamustina HCl, Forma 2 El análisis · térmico mostró un amplio pico endotérmico con inicio en 37 °C debido a la pérdida de agua. Esto se correspondió con una pérdida del 5,2% en peso con el calentamiento a entre temperatura ambiente y 100°C, lo que equivale a una pérdida de 1,2 equivalentes de agua, y una conversión a la Forma 4. La muestra exhibió una absorción del 4% a entre 10 y 15% de HR durante el análisis de GVS, lo que equivale a 1 mol de agua. Con el nuevo análisis de XRPD luego de los ciclos de GVS, se observó un pico a 14° 2T. Este pico indica la presencia de la Forma 1, lo que sugiere la conversión parcial durante el experimento de GVS. SE obtuvo un trazo XRPD similar luego del almacenamiento de la Forma 1 pura a 25°C/94% HR durante un mes, ya que la muestra se encontraba en el proceso de conversión en la Forma 2. No hubo cambios significativos en la muestra por XRPD luego de un mes de almacenamiento a 40°C/75% HR, si bien la muestra se tornó menos cristalina durante un mes a 40°C/11% HR. Se observó una significativa reducción en la cristalinidad y la pureza durante los experimentos de estabilidad a la luz.
Una reseña del arte previo indica que se ha preparado anteriormente un monohidrato de clorhidrato de bendamustina . Ver la referencia de W. Ozegowski y D. Krebs, supra. Dicho monohidrato tiene un punto de fusión informado de 152-56°C. Este punto de fusión es similar a aquel observado con clorhidrato de bendamustina Forma 2, que tiene un punto de fusión observado de 153-157°C. Si bien no de manera conclusiva, es posible que la Forma 2 y el monohidrato de clorhidrato de bendamustina informado en el arte previo sean el mismo polimorfo. Sin embargo, como no se han informado ni se encuentran disponibles otros detalles de caracterización, por ejemplo, XRPD, para el monohidrato de clorhidrato de bendamustina informado en el arte previo, no se sabe si el monohidrato informado anteriormente era la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina.
El almacenamiento de la Forma 1, la Forma 2, y mezclas 1:1 de hasta 6 semanas solo mostró una conversión de la Forma 1 a la Forma 2 luego del almacenamiento a alta humedad (60°C/95% HR, 25°C 94% HR y, posiblemente, 4°C/88% HR, durante 6; 6 y 2 semanas, respectivamente) . No se observó la conversión de la Forma 2 a la Forma 1 en estos estudios luego de 6 semanas. Los factores cinéticos hacen muy difícil la determinación de la estabilidad termodinámica absoluta en el estudio de 6 semanas, y ambas formas fueron cinéticamente estables durante 6 semanas a 4°C/34 a 76% HR, 25°C/43 a 75% HR y 60°C/11 a 75% HR.
La Forma 3 se caracterizó como un polvo blanco que fue parcialmente cristalino por XRPD. No se observaron cambios significativos con el nuevo análisis de XRPD luego de 1 mes de almacenamiento en condiciones ambientales, si bien se produjo la conversión a la Forma 2 durante 1 semana a 40°C/75% HR. La pureza fue del 95,9%. La información de XRPD para la Forma 3 se muestra a continuación.
Información de XRPD para bendamustina HCl, Forma 3 La Forma 4 se caracterizó como un polvo blanco que fue cristalino por XRPD. El análisis térmico mostró un pico endotérmico debido a la fusión a 153°C. (Pico = 157°C). La Forma 4 se convirtió en la Forma 2 durante 24 horas en condiciones ambientales. La información de XRPD para la Forma 4 se representa a continuación.
Información de XRPD para bendamustina HCl, Forma 4 El clorhidrato de bendamustina amorfo tuvo una temperatura de transición de vidrio de aproximadamente 50 °C, y se tornó gomoso durante 24 horas en condiciones ambientales, para mostrarlo higroscópico. Además, se produjo la cristalización parcial durante 1 semana a 40°C/75% HR, posiblemente, a una mezcla de las Formas 2 y 3. Después del sometimiento al ciclo de humedad GVS, el clorhidrato de bendamustina amorfo se convirtió en la Forma 2.
Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo. El clorhidrato de bendamustina puede proporcionarse como composiciones que consisten, principalmente, en una forma amorfa de clorhidrato de bendamustina, o como composiciones que comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo, al igual que una forma cristalina, tal como clorhidrato de bendamustina cristalino Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, o sus mezclas. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención comprenden clorhidrato de bendamustina sustancialmente libre de clorhidrato de bendamustina cristalino .
En realizaciones preferidas, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4 y clorhidrato de bendamustina amorfo, al igual que por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas comprenden por lo menos uno de la Forma 1, Forma 3, Forma 4 y clorhidrato de bendamustina amorfo, al igual que por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas más preferidas son aquellas que comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo, Forma 4, y por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
Los excipientes aceptables para uso farmacéutico son conocidos en el arte, e incluyen- aquellos descriptos, por ejemplo, en la Solicitud de los Estados Unidos Nro. 11/267.010, cuyo contenido se incorpora en la presente solicitud en su totalidad. Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse como productos inyectables, ya sea- como suspensiones o soluciones liquidas, al igual que en formas sólidas, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, comprimidos de disolución bucal, pastillas, polvos, suspensiones y similares.
En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas son composiciones sublimadas, preferentemente, liofilizadas , o secadas por congelación. Los métodos para la preparación de dichas composiciones sublimadas, preferentemente, liofilizadas o secadas por congelación, de clorhidrato de bendamustina, que contienen Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, o una mezcla de las anteriores, también se encuentran dentro del alcance de la invención. Además, se encuentran dentro del alcance de la invención los métodos para la preparación de dichas composiciones sublimadas, preferentemente, liofilizadas o secadas por congelación, de clorhidrato de bendamustina, que contienen Forma 1, Forma 3, Forma 4, clorhidrato de bendamustina amorfo, . o una mezcla de los anteriores. Asimismo, los métodos para la preparación de dichas composiciones sublimadas, preferentemente, liofilizadas o secadas por congelación, de clorhidrato de bendamustina, que además contienen la Forma 2, se encuentran dentro del alcance de la invención.
La liofilización supone la adición de agua a un compuesto, seguida de la congelación de la solución o suspensión resultante, y la sublimación del agua del compuesto. En realizaciones preferidas, se agrega por lo menos un solvente orgánico a la suspensión o solución. En otras realizaciones preferidas, la suspensión o solución además comprende un excipiente de liofilización . Las preparaciones liofilizadas de clorhidrato de bendamustina de la presente invención además pueden comprender clorhidrato de bendamustina amorfo.
En un procedimiento de liofilización típico, se combinan agua, un excipiente de liofilización aceptable para uso farmacéutico, un solvente orgánico y un compuesto, a fin de formar una solución, que luego se esteriliza, preferentemente, usando una metodología · de filtración estéril. A continuación, esta solución se liofiliza empleando técnicas y equipamiento de liofilización convencionales.
Si bien las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen la liofilización de clorhidrato de bendamustina, se contempla que pueden usarse también . otras técnicas de sublimación. Por ejemplo, una o más de las formas descriptas de clorhidrato de bendamustina pueden disolverse, dispersarse o suspenderse en un solvente; la mezcla resultante (ya sea una solución, ya sea una dispersión o una suspensión) puede congelarse; y el solvente, eliminarse mediante la sublimación.
Un excipiente de liofilización puede ser cualquier excipiente aceptable para uso farmacéutico que, cuando se usa durante el proceso de liofilización, logra un producto liofilizado que tiene propiedades mejoradas, por ejemplo, mejores propiedades de manipulación, propiedades de solubilidad y similares. Un excipiente de liofilización puede ser, por ejemplo, un agente de volumen; los agentes de volumen adecuados son conocidos en el arte. Ejemplos de excipientes de liofilización apropiados incluyen, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerol, dextrosa, dextrano, trehalosa, hetaalmidón, o una mezcla de los anteriores. Un excipiente de liofilización también puede comprender un antioxidante aceptable para uso farmacéutico, tal como ácido ascórbico, acetilcisteína, cisteína, hidrogenosulfito sódico, butil- hidroxilanisol, butil-hidroxitolueno o alfa-tocoferol acetato. Un excipiente de liofilización preferido es manitol.
Los solventes adecuados para el uso en la presente invención incluyen agua y solventes orgánicos que forman soluciones estables con clorhidrato de bendamustina, sin degradar de manera apreciable la bendamustina, y que pueden evaporarse o sublimarse a través de la liofilización . Ejemplos de solventes orgánicos adecuados incluyen, entre otros, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, ter-butanol, o sus mezclas. Un solvente orgánico preferido es ter-butanol .
En una realización de la invención, se presentan métodos para la preparación de composiciones liofilizadas que comprenden por lo menos una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina. Preferentemente, la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 1; clorhidrato de bendamustina, Forma 2; clorhidrato de bendamustina, Forma 3; clorhidrato de bendamustina, Forma .4; o una de sus mezclas. En otras realizaciones de la invención, las composiciones liofilizadas además comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo. Los métodos más preferidos de la invención producen composiciones liofilizadas que comprenden una mezcla de bendamustina, Forma 4, y clorhidrato de bendamustina amorfo.
Los métodos preferidos para la preparación de composiciones liofilizadas que comprenden por lo menos una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina comprenden la combinación de clorhidrato de bendamustina con por lo menos un solvente, a fin de formar una solución; y luego, la liofilización de la solución. En algunas realizaciones, la solución además comprende por lo menos un excipiente de liofilización . Los excipientes de liofilización preferidos incluyen, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerol, dextrosa, dextrano, trehalosa, hetaalmidón, o una mezcla de los anteriores. Más pre erentemente, el excipiente aceptable para uso farmacéutico es manitol. En algunas realizaciones, el solvente es agua, un solvente orgánico, o una de sus mezclas. Preferentemente, el solvente orgánico es metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, ter-butanol, o sus mezclas. Más preferentemente, el solvente orgánico es ter-butanol.. En ciertas realizaciones, el solvente es una mezcla de agua y un solvente orgánico, por ejemplo, una mezcla que tiene una relación de agua a solvente orgánico de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1 (v/v) ; preferentemente, alrededor de 7:3 (v/v).
Las composiciones liofilizadas producidas de acuerdo con cualquiera de los métodos descriptos en esta solicitud se encuentran, asimismo, dentro del alcance de la invención. En la Figura 14, se muestra un difractograma de polvo de rayos X de una de dichas composiciones, preparada de acuerdo con los procedimientos de liofilización que se describen en la pr sente solicitud, y que comprende clorhidrato de bendamustina amorfo, clorhidrato de bendamustina, Forma 4 y manitol. La información de XRPD correspondiente a este difractograma se muestra a continuación. Ángulo (2- Valor d Intensidad Intensidad Theta) {Angstrom) (Recuentos) (%) 7, 98 11,07642 231 6, 3 9, 75 9,06671 1710 47,0 10, 58 8,35697 751 20, 7 13, 68 6,46585 30 0,8 15,43 5,73932 286 7,9 18, 69 4,74293 91 2,5 19, 48 4,55224 474 13,1 19, 64 4,51705 799 22, 0 19,89 4,45920 416 11,5 20,45 4,33901 3635 100,0 21,12 4,20296 1052 29,0 21, 30 4,16740 545 15,0 22, 15 4,01060 1349 37,1 22,76 3, 90380 95 2, 6 23, 34 3,80874 293 8,1 24, 72 3,59834 1153 31,7 25, 30 3,51781 1396 38, 4 25, 43 3,50023 899 24,7 25, 91 3,43569 454 12,5 27, 95 3,19006 534 14,7 29,39 3,03627 35 1,0 29, 73 3,00276 40 1,1 30, 64 2, 91594 38 1,1 31,20 2,86471 39 1,1 32, 22 2,77642 109 3,0 33, 65 2, 66154 37 1,0 Ángulo (2- Valor d Intensidad Intensidad Theta) (Angstrom) (Recuentos) (%) 35, 00 2,56159 287 7,9 35,34 2,53782 . 117 3,2 36, 11 2,48539 682 18,8 36,23 2,47719 538 14,8 36,58 2,45430 105 2,9 38, 04 2,36363 27 0,8 39,53 2,27806 36 1,0 Además, dentro del alcance de la invención, se encuentran los métodos para el tratamiento de enfermedades, tales como leucemia linfocitica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple o cáncer de mama, con una composición farmacéutica de la presente invención. Preferentemente, las formas sólidas de la invención se usan para el tratamiento de leucemia linfocitica crónica. Además, se prefieren los métodos de uso de las formas sólidas de la invención para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano de células B inactivo, en particular, linfoma no hodgkiniano de células B inactivo que ha avanzado dentro de los seis meses de tratamiento, por ejemplo, con rituximab o un régimen que contiene rituximab. En ciertas realizaciones, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención, directamente al paciente (por ejemplo, cuando la composición farmacéutica es un comprimido o una cápsula) . En otras realizaciones, el método comprende la modificación de una composición farmacéutica de la presente invención antes de la administración, por ejemplo, mediante la disolución de la composición en agua u otro solvente, antes de la administración. En estas realizaciones, el método comprende la. administración al paciente, . de una cantidad terapéuticamente eficaz de una preparación preparada a partir de una composición farmacéutica de la presente invención. Preferentemente, la preparación es una preparación inyectable. La preparación inyectable puede administrarse por via subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraneal, o mediante infusión. Otras afecciones sensibles al tratamiento que utiliza las composiciones y preparaciones inyectables de la presente invención abarcan cáncer de pulmón de células pequeñas, trastornos hiperproliferativos y enfermedades autoinmunitarias , tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus.
Preferentemente, la dosis administrada es de alrededor de 100 mg/m2, o de alrededor de 120 mg/m2, administrada por via intravenosa. Las dosificaciones de alrededor de 25 mg/m2, 60- mg/m2, 50 mg/m2 y 90 mg/m2, administradas por via intravenosa, también se encuentran dentro del alcance de la invención. Preferentemente, la dosificación se administra por via intravenosa durante alrededor de 30 minutos, o durante alrededor de 60 minutos. Además, se prefieren los métodos de administración donde la dosificación se administra los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días. En algunas realizaciones, la dosificación se administra en de 1 a 6, o de 1 a 8 ciclos.
Las preparaciones inyectables que se describen en la presente invención se presentan en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una solución o suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril, formulada de acuerdo con las técnicas conocidas en el arte. En general, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que contienen por lo menos uno de la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, o clorhidrato de bendamustina amorfo, preferentemente, por lo menos uno de la Forma 1, Forma 3, Forma 4, o clorhidrato de bendamustina amorfo, se formulan como polvos liofilizados que pueden proporcionarse, por ejemplo, en viales que contienen 100 mg de fármaco por vial de 50 mi o 20 mi. La preparación inyectable puede prepararse por medio de la reconstitución de una composición liofilizada o secada por congelación, con agua estéril para inyección, y luego, la dilución adicional con una solución intravenosa aceptable para uso farmacéutico, tal como cloruro de sodio al 0,9%, dextrosa al 5% en agua (D5W) , solución de lactato sódico compuesta, o cloruro de sodio al 0 , 45%/dextrosa al Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de clorhidrato de bendamustina que se describen en esta solicitud son reconstituidas en una preparación inyectable, por ejemplo, con agua estéril, en menos de aproximadamente 20 minutos. Más prefereritemente, la reconstitución se produce en menos de alrededor de 10 minutos,, con mayor preferencia, en alrededor de 5 minutos.
Un proceso de reconstitución típico comprende la reconstitución, preferentemente, aséptica, de 100 mg de clorhidrato de bendamustina con 20 mi de agua estéril para inyección. Esto logra una solución transparente, incolora a amarilla pálida, que tiene una concentración de bendamustina HC1 de 5 mg/ml. Si el clorhidrato de bendamustina liofilizado es reconstituido, el clorhidrato de bendamustina debe disolverse por completo en aproximadamente 5 minutos. El volumen necesario para la dosis requerida (sobre- la base de una concentración de 5 mg/ml) puede ser retirado en forma aséptica y transferido a una bolsa de infusión de 500 mi de cloruro de sodio al 0,9% (u otra solución intravenosa aceptable para uso farmacéutico) para la inyección. Preferentemente, la solución reconstituida se transfiere a la bolsa de infusión dentro de los 30 minutos de la reconstitución. Después de la transferencia, los contenidos de la bolsa de infusión se mezclan por completo. La administración por infusión intravenosa habitualmente se proporciona durante un periodo de tiempo de alrededor de 30 a alrededor de 60 minutos.
Se contempla que las composiciones farmacéuticas de la presente invención puedan administrarse en combinación con uno o más agentes antineoplásicos, donde los agentes antineoplásicos se suministran antes o después de la administración de la composición de la presente invención, o en forma concurrente con esta composición. Los agentes antineoplásicos aceptables para uso farmacéutico son conocidos en el arte. Los agentes antineoplásicos preferidos son aquellos que se revelan en la Solicitud de los Estados Unidos copendiente Nro. 11/330.868, presentada el 12 de enero de 2006, cuyos contenidos totales se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de bendamustina pueden ser determinadas sin dificultad por el médico de atención, mediante el uso de técnicas convencionales. La dosis eficaz puede variar de acuerdo con una cantidad de factores, que incluyen el tipo y el alcance del avance de la enfermedad o del trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica de la bendamustina, la formulación de la bendamustina, y la vía de administración de las formas de bendamustina. Además, la bendamustina puede administrarse en menores concentraciones de dosificación, con' incrementos graduales hasta lograr el efecto deseado.
TERMINOLOGÍA.
El término "antisolvente", de acuerdo con la presente solicitud, significa un solvente en el cual un compuesto es sustancialmente insoluble.
El término "cristalino", de acuerdo con esta solicitud, significa que el compuesto tiene una disposición de repetición regular de moléculas o planos de cara externa.
El término "composición cristalina", conforme a esta invención, se refiere a un compuesto químico sólido, o una mezcla de compuestos, que proporciona un patrón característico de picos cuando se analiza por difracción de polvo de rayos X; esto incluye, sin limitación, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristales y solvatos desolvatados .
El término "aislar", de acuerdo con esta invención, significa la separación de un compuesto de un solvente, antisolvente, o de una mezcla de solvente y antisolvente, a fin de proporcionar un sólido, semisólido o jarabe. Este procedimiento se logra habitualmente por medios tales como la centrifugación, filtración con vacío o sin vacío, la filtración a presión positiva, la destilación, evaporación, o una combinación de las técnicas anteriores. El aislamiento puede o no efectuarse mediante la purificación, durante la cual, se incrementa la pureza química, quiral, o química y quiral del producto aislado. La purificación habitualmente se conduce por medios tales como la cristalización; destilación; extracción; filtración a través de alúmina ácida, alcalina o neutra; la filtración a través de carbón ácido, alcalino o neutro; la cromatografía de columna sobre una columna empaquetada con una fase estacionaria quiral; la filtración a través de un papel poroso, una barrera de plástico o vidríela cromatografía de columna sobre gel de sílice; la cromatografía de intercambio iónico; la recristalización; la cromatografía líquida de alto rendimiento de fase normal; la cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa; la trituración; y técnicas similares.
El término "excipiente aceptable para uso farmacéutico", de acuerdo con esta solicitud, incluye cualquier solvente, medio de dispersión, revestimiento, agente antibacteriano y antifúngico, agente isotónico y de demora de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para principios activos farmacéuticos es bien conocido en el arte; por ejemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. ; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Excepto que un medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones farmacéuticas. Además, pueden incorporarse en las composiciones otros principios activos .
El término "solución", conforme a esta invención, se refiere a una mezcla que contiene por lo menos un solvente y por lo menos un compuesto parcialmente disuelto en. el solvente .
El término "solvato", conforme a esta invención, significa una composición cristalina de estequiometria variable, formada por un soluto y un solvente orgánico, como se define en esta solicitud.
El término "solvente", conforme a la presente solicitud, significa una sustancia, habitualmente, un liquido, que puede disolver en forma completa o parcial otra sustancia, habitualmente, un sólido. Los solventes para la práctica de esta invención incluyen, sin limitación, agua, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, butanol, ter-butanol, N,N-dimetilacetamida, N, N-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona (butanona) , l-metil-2-pirrolidinona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol , propanol, 2-propanona, propionitrilo, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de los anteriores y similares.
El término "sublimación", de acuerdo con la presente solicitud, se refiere a la transición de la fase sólida a la fase de gas, sin etapa liquida intermedia.
El término "sustancialmente libre", de acuerdo 'con esta solicitud, con respecto a composiciones que contienen una-forma particular de clorhidrato de bendamustina y están "sustancialmente libres" de otras formas del compuesto, significa que la forma citada se asocia con menos de 10%, preferentemente, menos de 5%, en particular, menos' de 2%, y con mayor preferencia, menos de 1% de las otras formas citadas de clorhidrato de bendamustina.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", de acuerdo con la presente invención, se refiere a la cantidad determinada necesaria para producir el efecto fisiológico propuesto y asociado con un fármaco determinado, medida de acuerdo con las . técnicas y los métodos farmacocinéticos establecidos para la vía de administración determinada. Las cantidades terapéuticamente eficaces apropiadas y especificas pueden ser determinadas sin dificultad por el médico de atención, como el experto en el arte, mediante el uso de técnicas convencionales. La dosis eficaz variará de acuerdo con una cantidad de factores, que incluyen el tipo y el alcance de avance de la enfermedad o del trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del principio activo con excipientes apropiados y la vía de administración.
INSTRUMENTACIÓN .
Difracción de polvo de rayos X (XRPD) .
Las nuevas formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina se han caracterizado por XRPD, que produce una huella de la forma de cristalito particular. Las mediciones de valores 2T generalmente son exactas dentro de + 0,2 grados .
Bruker AXS/Diemens D5000.
Los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogieron en un difractómetro Siemens D5000 usando radiación CuKa (40 kV,. 40 mA) , goniómetro T-T, hendiduras de recepción y divergencia automática, un monocromador secundario de grafito y un contador de centelleo. Se controló el rendimiento del instrumento usando un modelo de corindón certificado (NIST 1976) .
Condiciones ambientales. Las muestras ejecutadas en condiciones ambientales se prepararon como muestras de placa plana. Se empaquetaron suavemente alrededor de 35 mg de la muestra en una cavidad cortada en una oblea de silicio de fondo cero (510), pulida, y se colocó una cubierta Mylar sobre la muestra. Se hizo girar la muestra sobre su propio plano durante el análisis.
Bruker AXS C2 GADDS .
Los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogieron 'en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiación CuKa (40 kV, 40 mA) , una etapa XYZ automatizada, un microscopio de video láser para el posicionamiento de sacamuestras y un detector de área bidimensional HiStar. La óptica de rayos X consistió en un solo espejo de múltiples estratos Góbel acoplado a un colimador de punto de 0,3 mm.
La divergencia de rayos, es decir, el tamaño eficaz del haz de rayo X sobre la muestra, fue aproximadamente 5 mm. Se empleó un modo de barrido continuo T-T con una distancia de muestra-detector de 20 cm, lo que proporcionó un rango 2T eficaz de 3,2°-29,7°. En general, la muestra se expuso al haz de rayo X durante 120 segundos.
Condiciones ambientales. Las muestras ejecutadas en condiciones ambientales se prepararon como muestras de placa plana usando polvo sin molienda. Se prensaron levemente alrededor de 1-2 mg de la muestra sobre un portaobjetos de vidrio, a fin de obtener una superficie plana.
Condiciones no ambientales. Las muestras ejecutadas en condiciones no ambientales se montaron sobre una oblea de silicio con compuesto conductor de calor. La muestra luego se calentó hasta la temperatura apropiada a ca. 20°C. min-1, y posteriormente, se mantuvo isotérmicamente durante ca. 1 minuto, antes de iniciar la recolección de información.
Difracción de rayos X de cristal único (SCXRD) .
Los cristales seleccionados se revistieron con aceite Paratone y se congelaron instantáneamente en un difractómetro Bruker SMART CCD. La información se recogió en un difractómetro Bruker AXS IK SMART CCD equipado con un dispositivo de enfriamiento Oxford Cryosystems Cryostream. Las estructuras se resolvieron usando el programa SHELXS o SHELXD, y se refinaron con el programa SHELXL como parte del equipo Bruker AXS SHELXTL. A menos que se indique lo contrario, los átomos de hidrógeno unidos a carbono se colocaron geométricamente, y se les permitió la refinación con un parámetro de desplazamiento isotropico de movimiento. Los átomos de hidrógeno unidos a un heteroátomo se ubicaron en una síntesis Fourier de diferencia, y se dejaron refinar libremente con un parámetro de desplazamiento isotropico.
?? RMN.
Los espectros de 1H RMN se recogieron en un instrumento Bruker 400 MHz, equipado con un sacamuestras automático y controlado por una consola DRX400. Los experimentos automatizados se adquirieron usando un instrumento ICON-NMR v 4.04 (estructura 1) ejecutado con Topspin v 1.3 (nivel de parche 6) , usando los experimentos cargados en Bruker estándares. Para la espectroscopia no rutinaria, la información se adquirió a través del uso de Topspin solo. Las muestras se prepararon en d6-DMS0, a menos que se indique lo contrario. El . análisis fuera de linea se efectuó usando ACD SpecManager v 9.09 (estructura 7703).
Calorimetría de barrido diferencial (DSC) .
La información de DSC se recogió en un instrumento TA Instruments Q1000, equipado con un sacamuestras automático de 50 posiciones. El instrumento se calibró en relación .con la energía y la temperatura usando indio certificado. En general, se calentaron 0,5-2 mg de cada muestra en un recipiente de aluminio sellado herméticamente, con orificios, a 10°C.min-l, de 25°C a 200°C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 50 ml.min-1 sobre la muestra. El programa informático de control del instrumento fue Thermal Advantage v 4.6.6, y la información se analizó usando Universal Analysis v 4.3A.
Análisis termogravimétrico (TGA) .
La información de TGA se recogió en un instrumento TA Instruments Q500 TGA, equipado con un sacamuestras automático de 16 posiciones. .El instrumento se calibró en relación con la temperatura usando Alumel certificado. En general, se cargaron 1-2 mg de cada muestra en un recipiente de DSC de aluminio .sellado herméticamente, con orificios, sobre un crisol de platino previamente destarado, y se calentaron a 10oC.min_1, de temperatura ambiente a 200°C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 60 rnl.min"1 sobre la muestra. El programa informático de control del instrumento fue Thermal Advantage v 4.6.6, y la información se analizó usando Universal Analysis v 4.3A.
Análisis de la pureza.
El análisis de la pureza se efectuó en un sistema de la serie Agilent HP1100, equipado con un detector de serie de diodo y usando el programa informático ChemStation v B.02.01-SR1.
Solubilidad acuosa termodinámica por HPLC.
La solubilidad acuosa se determinó mediante la suspensión de suficiente compuesto en 0,25 mi de agua, a fin de obtener una concentración final máxima de > 10 mg.ml-1 de la forma libre original del compuesto. La suspensión se equilibró a 25°C durante 24 horas (a menos que se establezca lo contrario) ; a continuación, se midió el pH. Luego se filtró la suspensión a través de un filtro de fibra de vidrio C, hacia una placa de 96 receptáculos. El filtrado entonces se diluyó un factor de 100 veces. La cuantificación se efectuó por HPLC con referencia a una solución estándar de aproximadamente 0,1 mg.ml-1 en DMSO. Se inyectaron diferentes volúmenes de las soluciones de muestra estándares, diluidas y no diluidas. Se calculó la solubilidad usando las áreas pico determinadas por la integración del pico hallado en el mismo tiempo de retención que el pico principal eri la inyección estándar .
Sorción de vapor gravimé rica (GVS) .
Las lineas isotérmicas de sorción se obtuvieron usando un instrumento de análisis de sorción de humedad Hiden IGASorp, controlado por el programa informático CFRSorp. La temperatura de la muestra se mantuvo a 25°C por medio de un baño de agua en recirculación Huber. La humedad se controló mediante la mezcla de corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un caudal total de 250 mi. min-1. La humedad relativa se midió por medio de una sonda de HR calibrada Vaisala RH (rango dinámico de 0-95% HR) , ubicada cerca de la muestra. El cambio de peso (relajación de masa) de la muestra, como una función del % HR, se controló en forma constante por medio de Themicrobalance (exactitud + 0,001 mg) . En general, se colocaron 1-3 mg de la muestra en una canasta de acero inoxidable de malla con tara, en condiciones ambientales. La muestra se cargó y se descargó a 40% HR y 25°C (condiciones ambientales típicas) . Se efectuó una línea isotérmica de sorción de humedad como se representa a continuación (2 barridos para obtener 1 ciclo completo) . La línea isotérmica estándar se efectuó a 25°C con intervalos de 10% HR sobre un rango de 0-90% HR.
El programa informático utiliza un procedimiento de minimización de cuadrados mínimos junto con un modelo de relajación de masa, a fin de predecir un valor asintótico. El valor de relajación de masa medido debe encontrarse dentro del 5% de aquel pronosticado por el programa informático, cambio de peso (relajación de masa) de la muestra, como una función del % HR, se controló en forma constante por medio de Themicrobalance (exactitud + 0,001 mg) . En general, se colocaron 1-3 mg de la muestra en una canasta de acero inoxidable de malla con tara, en condiciones ambientales. La muestra se cargó y se descargó a 40% HR y 25°C (condiciones ambientales típicas) . Se efectuó una línea isotérmica de sorción de humedad como se representa a continuación (2 barridos para obtener 1 ciclo completo) . La línea isotérmica estándar se efectuó a 25°C con intervalos de.10% HR sobre un rango de 0-90% HR.
El programa informático utiliza un procedimiento de minimización de cuadrados mínimos junto con un modelo de relajación de masa, a fin de predecir un valor asintótico. El valor de relajación de masa medido debe encontrarse dentro del 5% de aquel pronosticado por el programa informático, antes de seleccionar el siguiente valor de % HR. El tiempo de equilibración mínimo se estableció en 1 hora, y el máximo-, en 4 horas.
Determinación de pKa y predicción .
La información se recogió en un instrumento Sirius GlpKa con un adjunto D-PAS. Las mediciones se efectuaron a 25°C en una solución acuosa por UV. El compuesto se disolvió inicialmente en DMSO, en una relación de 5 mg/ml; se usaron 50 µ? (0,25 mg) para la valoración, de pH 1,3 a 9,0. El medio de valoración se ajustó en relación con la concentración iónica (ISA, por sus siglas en inglés) con KC1, 0,15 M (ac.) . La información se refino usando el programa informático Refinement' Pro vl.O. La predicción de los valores pKa se efectuó usando el programa informático de predicción de pKa ACD v9.
Determinación de Log P.
La información se recogió mediante la valoración potenciométrica en un instrumento Sirius GlpKa, usando tres relaciones de octanol ragua ajustada a concentración iónica (ISA), de manera de generar valores Log P, Log Pión y Log D. La información se refino usando el programa informático Refinement Pro vl.O. La predicción de los valores Log P se realizó usando los programas informáticos ACD v9 y Syracuse KOWWIN vi.67.
Preparación de clorhidrato de bendamustina (bruto) .
Etapa 1: Se disolvió éster etílico de ácido 4-{5-[Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -l-metil-lH-benzoimidazol-2-il } -butírico (27,0 kg) en 270 kg de cloroformo. Después de enfriar hasta 0 a 5°C, se agregaron 19,2 kg de cloruro de tionilo, en un período de tiempo de alrededor de 1 hora. La mezcla se entibió hasta 25°C ± 5°C y se agitó durante 20 a 24 horas. Luego se agregaron 75,6 kg de ácido clorhídrico (solución acuosa al 32%). Después de la separación de fases, la fase orgánica (inferior) se eliminó. El producto permaneció en la fase acuosa.
Etapa 2: Se agregó una suspensión de carbón activado en ácido clorhídrico a la fase acuosa obtenida en la etapa 1. La mezcla se calentó durante 1 hora hasta 85 a 90°C, y se agitó durante 4 a 5 horas a reflujo. A continuación, la suspensión se filtró y se enjuagó con ácido clorhídrico acuoso. El solvente se separó mediante la destilación a presión reducida, a una temperatura no superior a 65°C. Se agregaron 108 kg a 324 kg (preferentemente, 108 kg) de agua desionizada tibia (35 a 45°C) a fin de inducir la cristalización.
Después de la cristalización, la mezcla se enfrió hasta 20 C ± 5°C, y se agitó 1 a 2 horas adicionales o durante la noche. El producto se recogió por medio de la filtración sobre una secadora con filtro, se lavó con tres porciones cada vez de 108 a 324 kg (preferentemente, 108 kg) de agua desionizada y 108 a 216 kg (preferentemente, 108 kg) de acetona fria. El producto bruto se trató cuatro veces cada vez con 54 a 108 kg (preferentemente, 54 kg) de acetona a reflujo, durante por lo menos 1 hora, en la secadora con filtro. Se filtró la suspensión, y el producto se secó a una temperatura no superior a 40°C a presión reducida, de modo de obtener 21,4 kg ± 2,1 kg de clorhidrato de bendamustina bruto (70% ± 10%, calculado como sustancia seca) .
Etapa 3 (opcional) : El producto obtenido en la etapa 2 se disolvió en ácido clorhídrico (solución acuosa al 32%) y se calentó hasta reflujo (85 a 90°C) durante por lo menos 4 horas. A fin de mejorar el color, puede agregarse carbón activado al ácido clorhídrico, y la mezcla puede calentarse hasta reflujo (85 a 90°C) durante por lo menos 4 horas. Con carbón activado, la suspensión se filtró y se enjuagó con ácido clorhídrico acuoso. El solvente se separó mediante la destilación a presión reducida, a una temperatura no superior a 65°C. Luego la mezcla se diluyó con agua desionizada. Si no se produjo la cristalización dentro de los 15 min, la mezcla se sembró. Después de la. cristalización, la suspensión se agitó a 40°C ± 5°C durante una hora, luego se enfrió hasta 20°C ± 5°C. Después de agitar durante 1 a 2 horas adicionales a 20°C ± 5°C, el producto sé recogió mediante la filtración, se lavó tres veces con agua desionizada fría, y por lo menos tres veces con acetona fría. El producto bruto se trató cuatro veces con acetona a reflujo, durante por lo menos 1 hora. Se filtró la suspensión, y el producto se secó a una temperatura no superior a 40 °C, a presión, reducida. EL rendimiento de clorhidrato de bendamustina bruto fue del 80% ± 10%.
Preparación de clorhidrato de bendamustina purificado .
Se suspendió bendamustina HC1 bruto (15,0 kg) con 0,45 kg de carbón activado en etanol/agua (vol/vol = 97/3) a temperatura ambiente. La mezcla se entibió rápidamente hasta 75 a 80 °C, y se agitó durante no más de 10 min en condiciones de reflujo. La mezcla se filtró a fin de eliminar el carbón activado. Después de la filtración, se agregaron rápidamente 33,0 kg de acetona filtrada a 40-50°C, de manera de inducir la cristalización.
Después de la cristalización, la mezcla se agitó durante 30 a 60 min a 40-50°C, luego se enfrió hasta 0 a 5°C, y se agitó durante por lo menos 30 min adicionales, o durante la noche. El producto se recogió por medio de la filtración, y se lavó con tres porciones de 45 kg de acetona fría. A continuación, el producto bruto se trató 4 veces cada vez con 30 kg de acetona a reflujo, durante por lo menos 1 hora. La suspensión se filtró, y el producto se secó a una temperatura no superior a 40°C a presión reducida, a fin de proporcionar 11,3 ± 1,5 kg de clorhidrato de bendamustina (75% ± 10%).
Preparación de solución en volumen (1 litro) de clorhidrato de bendamustina.
En condiciones estériles, se transfirió agua para inyección (,WFI", por sus siglas en inglés; ~65% de tamaño de lote total) a un recipiente de composición de acero inoxidable equipado con una mezcladora. La temperatura del WFI en el tanque de composición se ajustó a 15 a 25°C. Se agregó manitol (25,5 g) al recipiente de composición, y. se mezcló durante un mínimo de 5 minutos, mientras se mantenía la temperatura de la solución a 15 a 25°C. Se agregó alcohol de butilo terciario ("TBA", por sus siglas en inglés; 234,2 g) al recipiente de composición. La solución se mezcló durante un período de tiempo mínimo de 5 minutos a 15 a 25 °C. Se agregó bendamustina HCl purificado (15,0 g) al recipiente de composición, y se mezcló durante un período de tiempo mínimo de 10 minutos, mientras se mantenía la temperatura de la solución a entre 15 y 25°C. Se agregó agua para inyección, USP, suficiente para llevar el lote a 1 litro, y se mezcló durante un período de tiempo mínimo de 10 minutos. La solución en volumen se esterilizó mediante la filtración a través de un filtro de 0,22 um, usando nitrógeno a 100-200 kPa (1-2 bar) .
Liofilización de solución en volumen filtrada de clorhidrato de bendamustina.
Etapa 1: Se usó para el relleno la solución en volumen de clorhidrato de bendamustina formulada, filtrada por esterilización, por medio de una máquina de relleno/taponado completamente automatizada. Los viales continuaron hasta la estación de taponado, donde se taponaron en forma parcial con tapones previamente esterilizados. Se utilizaron aproximadamente 6,47 g (6,67 mi) de producto de fármaco de bendamustina HC1, para el llenado de un vial de vidrio ámbar de tubo de borosilicato Tipo 1 de 20 ce. Los viales rellenos y parcialmente taponados se transfirieron al liofilizador, ubicado en el área de liofilización .
Etapa 2: Los viales rellenos y parcialmente taponados de la etapa 1 se transfirieron al liofilizador equipado con ocho estantes, que pueden cargarse con bandejas rellenas de producto. Los viales de producto de fármaco rellenos y parcialmente taponados se liofilizaron. Una síntesis del ciclo de secado por congelación utilizado durante la liofilización de producto de fármaco de bendamustina HC1 se provee en la Tabla 1, expuesta a continuación.
Tabla 1: Ciclo de liofilización para bendamustina HC1 Parámetros de proceso Punto establecido objetivo Temperatura de carga 5°C Temperatura de congelación Mantener a -50°C durante 4 horas Vacío de secado primario 150 micrones Temperatura de secado primario Mantener a -15 °C durante 27 horas Temperatura de secado Mantener a -12 °C durante 7 horas intermedio Vacío de secado secundario 50 micrones Temperatura de secado Mantener a 0°C durante 15 horas secundario Al final del ciclo de liofilización, la presión de la cámara se elevó a ~60 kPa (0,6 bar) con nitrógeno filtrado estéril. Los viales se taponaron hidráulicamente ajustando los estantes a la posición de taponado en una atmósfera de nitrógeno filtrada estéril. Después de taponar los viales, los estantes se elevaron, y la cámara se llenó nuevamente con aire filtrado estéril hasta presión atmosférica para la descarga. Este procedimiento logra aproximadamente 100 mg de bendamustina HCl/vial.
Preparación de soluciones de clorhidrato de bendamustina .
Se pesaron 50 mg de clorhidrato de bendamustina, Forma 1, en un vial de tapa a rosca. Se agregó solvente en alícuotas (con calentamiento hasta 50°C) hasta obtener una solución transparente. Se registraron las observaciones en la Tabla 2.
Tabla 2. Solubilidad de clorhidrato de bendamustina Volumen Solución Solvente agregado obtenida Etanol 1 mi Sí (50°C) ácido acético 1 mi Sí (50°C) Metanol 100 pl Sí (50°C) Formamida 1 mi Sí (50°C) DMF 500 pl Sí {50°C) DMSO 100 pl Sí (50°C) DMA 500 pl Sí (50°C) Experimento de maduración.
Se suspendieron aproximadamente 10 mg de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina en los solventes citados en la Tabla 3. Las suspensiones se agitaron durante 48 horas, alternando períodos de 4 horas a 50°C y temperatura ambiente. Entonces se aisló cualquier material sólido mediante la filtración, y se analizó por XRPD. Las soluciones se dejaron evaporar. En la Tabla 3 expuesta a continuación, se muestran los resultados.
Tabla 3. Asignación de resultados de XRPD de la · maduración de clorhidrato de bendamustina.
Acetato de Forma 1 isopropilo Acetona Forma 1 Dioxano Forma 1 THF Forma 1 Dietil éter Forma 1 Acetonitrilo Forma 1 Anisol Forma 1 Heptano Forma 1 MIBK Forma 1 Agua degradante Nitrometano Forma 1 Tolueno Forma 1 DIPE Forma 1 Mezcla de Forma 1 e Hidrato (Forma Metanol DMA hidrato {Forma 2) 2) Cristalización de bendamustina por evaporación rápida.
Las soluciones de clorhidrato de bendamustina en etanol, ácido acético, metanol, formamida, DMF, DMSO y DMA se dejaron evaporar en condiciones ambientales, permitiendo que los viales sin tapar que contenían la solución se evaporaran hasta sequedad (hecho denominado, en esta solicitud, "evaporación rápida"). Los sólidos resultantes se analizaron por XRPD. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Asignación de resultados de XRPD de la cristalización de clorhidrato de bendamustina por evaporación rápida .
Solvente Análisis XRPD Etanol Forma 1 Acido acético Hidrato (Forma 2) Mezcla de Forma 1 e Metanol hidrato ( Forma 2) Solvente . Análisis XRPD DMF Forma 1 DMSO Forma 1 DMA Forma 1 Cristalización de bendamustina por evaporación lenta.
Las soluciones de clorhidrato de bendamustina en etanol, ácido acético, metanol, formamida, DMF, DMSO y DMA se dejaron evaporar en c'ondiciones ambientales, permitiendo que los viales tapados que contenían la solución, donde las tapas de los viales tenían orificios, se evaporaran hasta sequedad en condiciones ambientales. La velocidad de la evaporación fue limitada mediante el uso de cubiertas de película herméticas que contenían pequeños orificios. Los sólidos 'resultantes se analizaron por XRPD. Los resultados se muestran en la Tabla Tabla 5. Asignación de resultados de XRPD de la cristalización de clorhidrato de bendamustxna.
* La información de cristal único presentada aquí para la Forma 1 se obtuvo de una muestra recristalizada a partir de DMSO.
Cristalización por antisolvente.
Se agregó tolueno como antisolvente a las soluciones" de clorhidrato de bendamustina en etanol, ácido acético, metanol, formamida, DMF, DMSO y DMA, a fin de alentar la cristalización. El volumen de tolueno agregado y las observaciones sobre la adición de antisolvente se registraron en la Tabla 6. Los sólidos se aislaron por medio de la filtración. Los sólidos resultantes se analizaron ' por XRPD. En la Tabla 6, se muestran los resultados.
Tabla 6. Asignación de resultados de XRPD de la cristalización de clorhidrato de bendamustina por adición de antisolvente .
Preparación de la Forma 2 a partir de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina.
Se agregó 1 mi de agua a 30 mg de clorhidrato de bendamustina, Forma 1, y la mezcla se entibió hasta 25°C, de manera de obtener una solución transparente. Después de alrededor de 4 minutos, se precipitó la Forma 2 de la solución, en forma de un sólido de color blanco. El sólido se recogió por medio de la filtración.
Estabilidad de las Formas 1 y 2 de clorhidrato de bendamustina .
Se almacenaron 10 mg de clorhidrato de bendamustina, Forma 1 (A) , clorhidrato de bendamustina, Forma 2 (B) y una mezcla 1:1 de las Formas 1 y 2 (C),en las condiciones citadas en la Tabla 7. Las muestras se analizaron por XRPD en los puntos de tiempo del día 1, ' 2 semanas y 6 semanas. Los resultados se exponen en la Tabla 7A. En condiciones de alta humedad (~90% HR) , se observó la conversión de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina en la Forma 2. La velocidad de esta conversión parece incrementar con la temperatura. Se midió la pureza de las Formas 1 y 2 luego del almacenamiento a 4°C/87% HR (5) y 60°C/75% HR (13) durante 6 semanas. No se' observaron grandes reducciones de pureza.
Tabla 7. Condiciones del estudio, de estabilidad de clorhidrato de bendamustina.
Temperatura Condición Humedad relativa (% HR) ro 1 4 33,6 (Cloruro de magnesio) 2 4 43,1 (Carbonato de potasio) 3 4 58, 9 (Nitrato de magnesio) 4 4 75,7 (Cloruro de sodio) 5 4 87,7 (Cloruro de potasio) 6 25 43,2 (Carbonato de potasio) 7 25 57, 6 (Bromuro de sodio) 8 25 75,3 (Cloruro de sodio) 9 25 93,6 (Nitrato de potasio) 10 60 11,0 (Cloruro de litio) 11 60 29,3 (Cloruro de magnesio) 12 60 ~ 43 (Carbonato de potasio) 13 60 74,5 (Cloruro de sodio) 14 60 - 95 (Sulfato de potasio) Tabla 7?. Análisis XRPD de muestras del estudio de abilidad de clorhidrato de bendamustina .
Análisis XRPD Análisis XRPD Análisis XRPD Condición después de 1 después de 2 después de 6 semanas día semanas 1 Sin cambios Sin cambios Sin ambios 2 Sin cambios Sin cambios Sin cambios 3 Sin cambios Sin cambios Sin cambios 4 Sin cambios Sin cambios Sin cambios C) Completamente C) Algo de Forma 1 5 Sin cambios convertida en la ahora presente Forma 2 6 Sin cambios Sin cambios Sin cambios 7 Sin cambios Sin cambios Sin cambios 8 Sin cambios Sin cambios Sin cambios A) Parcialmente A) Parcialmente convertida en la convertida en la Forma 2 Forma 2 9 Sin cambios C) Completamente C) Completamente convertida en la convertida en la Forma 2 Forma 2 10 Sin cambios Sin cambios Sin cambios 11 Sin cambios Sin cambios Sin cambios 12 Sin cambios Sin cambios Sin cambios 13 No efectuado Sin cambios Sin cambios A) Parcialmente A) Completamente convertida en la convertida en la Forma 2 Forma 2 14 No efectuado B) Muestra licuada B) Muestra licuada C) Completamente C) Completamente convertida en la convertida en la Forma 2 Forma 2 Estabilidad a la luz de clorhidrato de bendamustina.
Las muestras de la Forma 1 y la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina se sometieron a tensión en una caja de luz Suntest Light Box, con una intensidad lumínica de 250 vatios/m2, durante .1 semana, con la temperatura de cuerpo negro establecida en 25°C. Se incluyó también en el experimento un control de cada muestra, envuelto en papel aluminio para la protección. Después del experimento, las muestras se analizaron por XRPD, y se determinó la pureza por HPLC. Se observó una disminución significativa tanto en la cristalinidad como en la pureza para la Forma 2 durante el ensayo de tensión lumínica. En contraste, la Forma 1 mostró solo una leve disminución en la pureza. Ver la Tabla 8.
Tabla 8. Análisis de XRPD y pureza de las muestras de estudio de estabilidad de clorhidrato de bendamustina En ciertas realizaciones, la invención' se dirige a una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de bendamustina, Forma 1; clorhidrato de bendamustina, Forma 2 ; clorhidrato de bendamustina, Forma 3; clorhidrato de bendamustina, Forma 4; o una mezcla de las anteriores. La invención además se dirige a dichas composiciones farmacéuticas donde el clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 1. La invención además se dirige a dichas composiciones farmacéuticas donde el clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 2. Asimismo, la invención se dirige a dichas composiciones farmacéuticas donde el ' clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 3. La invención se dirige también a dichas composiciones farmacéuticas donde el clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 4. Además, la invención se dirige a dichas composiciones farmacéuticas que además comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo.
Otras realizaciones de la invención se dirigen a una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina, que es clorhidrato de bendamustina, Forma 1; clorhidrato de bendamustina, Forma 2; clorhidrato de bendamustina, Forma 3; clorhidrato de bendamustina, Forma 4; o una mezcla de las anteriores. La invención además se dirige a formas cristalinas donde el clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 1. La invención además se dirige a formas cristalinas donde el clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 2. Asimismo, la invención se dirige a formas cristalinas, donde el clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 3. La invención se dirige también a formas cristalinas donde el clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 4.
Otras realizaciones, de la invención se dirigen a una . forma cristalina de clorhidrato de bendamustina que produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 25,12; 24,85; 22,92; 21,97; y 14,05 ± 0,2 grados 2T. La invención además se dirige a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que producen un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 16,82; 17,51; 18,45; 24, 85; y 28,33 ± 0,2 grados 2T. La invención además se dirige a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la Figura 2. Asimismo, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina aquí expuesta.
Otras realizaciones de la invención se dirigen a una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina que produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,64; 20,12; 20,45; y 23,11 ± 0,2 grados 2T. La invención además se dirige a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que producen un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,17; 15,06; 18,82; 20,95; 25,20; 26,54; y 29,05 ± 0,2 grados 2T. La invención además se dirige a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la Figura 6. Asimismo, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma- cristalina de clorhidrato de bendamustina aquí expuesta.
Otras realizaciones de la invención se dirigen a una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina que produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 26,08; 27,85; y 28,11 ± 0,2 grados 2T. La invención además se dirige a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que producen un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,58; 15,55; y 19,75 ± 0,2 grados 2T. La invención además se dirige a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la Figura 10. Asimismo, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina aquí expuesta.
Otras realizaciones de la invención se dirigen a una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina que produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,83; 15,52; 20,45; y 23,58 ± 0,2 grados 2T. La invención además se dirige a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que producen un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,27; 19,64; 20,73; 21,23; 25,81 y 27,63 ± 0,2 grados 2T. La invención además se dirige a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la Figura 11. Asimismo, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina aquí expuesta.
Otras realizaciones de la invención se dirigen a una composición liofilizada que comprende clorhidrato de bendamustina, Forma 1; clorhidrato de bendamustina, Forma 2; clorhidrato de bendamustina, Forma 3; clorhidrato de bendamustina, Forma 4; o una mezcla de las anteriores. En ciertas realizaciones, el clorhidrato de bendamustina es bendamustina, Forma 1. En otras realizaciones, el clorhidrato de bendamustina es bendamustina, Forma 2. En otras realizaciones, el clorhidrato de bendamustina es bendamustina, Forma 3. En otras realizaciones, el clorhidrato de bendamustina es bendamustina, Forma 4. Además, la invención se dirige a composiciones liofilizadas descriptas en esta solicitud que además comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo.
Una realización preferida de la invención comprende una composición liofilizada como se describe en la presente solicitud, que comprende clorhidrato de bendamustina amorfo; clorhidrato de bendamustina, Forma 2; y un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
Además, dentro del alcance de la invención, se presenta un método para la preparación de una composición liofilizada que comprende una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina, que consiste en las etapas de la combinación de clorhidrato de bendamustina con por lo menos un solvente, a fin de formar una mezcla; y la liofilización de la muestra. Preferentemente, los métodos de la invención incluyen aquellos donde la solución además comprende un excipiente de liofilización . Preferentemente, el excipiente de liofilización es fosfato de sodio, fosfato de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerol, dextrosa, dextrano, trehalosa, hetaalmidón, o una mezcla de los anteriores. Más preferentemente, el excipiente de liofilización es manitol. Preferentemente, los métodos de la invención incluyen aquellos donde el solvente es agua, un solvente orgánico o una de sus mezclas. Preferentemente, el solvente orgánico es metanol, etanol, n-propanol, iso- propanol, n-butanol, ter-butanol, o sus mezclas. Más preferentemente, el solvente orgánico es ter-butanol. En otros métodos de la invención, el solvente es una mezcla de agua y un solvente orgánico. En métodos preferidos de la invención, la relación del agua al- solvente orgánico es aproximadamente 1:1 (v/v) . En métodos preferidos de la invención, la relación del agua al solvente orgánico es aproximadamente 2:1 (v/v). En métodos preferidos de la invención, la relación del agua al solvente orgánico es de alrededor de 3:1 (v/v). En métodos preferidos de la invención, la relación del agua al solvente orgánico es de alrededor de 7:3 (v/v).
En métodos preferidos de la invención, la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina es la Forma 1. En otros métodos preferidos de la invención, la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina es la Forma 2. En aun otros métodos preferidos de la invención, la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina es la Forma 3. Incluso en otros métodos preferidos de la invención, la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina es la Forma . Otros métodos preferidos de la invención comprenden aquellos donde la composición liofilizada además comprende clorhidrato de bendamustina amorfo.
Además dentro del alcance de la invención se presenta un método de tratamiento de leucemia linfocitica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple o cáncer de mama, que comprende la administración a un paciente que lo necesita, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una preparación formulada a partir de una composición como se describe en la presente solicitud.
Asimismo, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una solución de clorhidrato de bendamustina en etanol, acetato de etilo, ter-butil metil éter, alcohol isopropilico, acetato de isopropilo, diclorometano, acetato de metilo, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, heptano, tolueno, metanol, dioxano, éter dietilico, anisol, nitrometano o éter diisopropilico, y la evaporación de la solución en condiciones ambientales.
Además, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una solución de clorhidrato de bendamustina en etanol, metanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o dimetilamina; y la rápida evaporación de la solución hasta sequedad en condiciones ambientales.
Dentro del alcance de la invención se presentan también métodos para la preparación de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una solución de clorhidrato de bendamustina en etanol, ácido acético, metanol o dimetilsulfóxido; y la lenta evaporación de la solución hasta sequedad en condiciones ambientales.
Además, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una solución de clorhidrato de bendamustina en ácido acético, formamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o dimetilamina; y la adición de una cantidad suficiente de tolueno para inducir la cristalización.
Además, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una solución de clorhidrato de bendamustina en dimetilformamida, metanol o dimetilamina; y la evaporación de la solución en condiciones ambientales .
Asimismo, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una solución de clorhidrato de bendamustina en ácido acético o metanol, y la rápida evaporación de la solución hasta sequedad en condiciones ambientales.
Además, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una solución de clorhidrato de bendamustina en metanol, y la lenta evaporación de la solución hasta sequedad en condiciones ambientales.
Asimismo, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una cantidad de clorhidrato de bendamustina, Forma 1, y el almacenamiento de la cantidad a una humedad relativa de por lo menos aproximadamente 88%, durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma 1 en la Forma 2.
Asimismo, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la combinación de clorhidrato de bendamustina, Forma 1, con agua, a fin de formar una solución; y la precipitación de la Forma 2 de la solución.
Además, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 3 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una cantidad de clorhidrato de bendamustina amorfo, y el almacenamiento de la cantidad a aproximadamente 40°C y a aproximadamente 75% de humedad · relativa, durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el clorhidrato de bendamustina amorfo en la Forma 3.
Asimismo, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina, que comprenden la provisión de una cantidad de clorhidrato de bendamustina, Forma 2, y el calentamiento de la Forma 2 hasta alrededor de 100°C, durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma 2 en la Forma 4.
Dentro del alcance de la invención además se presentan métodos para la preparación de una composición farmacéutica de clorhidrato de bendamustina, que comprenden las etapas de: la preparación de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina; y la combinación de la Forma 1 con un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
Además, dentro del alcance de la invención' se presentan métodos para la preparación de una composición farmacéutica de clorhidrato de bendamustina, que comprenden las etapas de: la preparación de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina; y la combinación de la Forma 2 con un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
Asimismo, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de una composición farmacéutica de clorhidrato de bendamustina, que comprenden las etapas de: la preparación de la Forma 3 de clorhidrato de bendamustina; y la combinación de la Forma 3 con un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
Además, dentro del alcance de la invención se presentan métodos para la preparación de una composición farmacéutica de clorhidrato de bendamustina, que comprenden las etapas de: la preparación de la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina; y la combinación de la Forma 4 con un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
Aün más, dentro del alcance de la invención, se presentan métodos para la preparación de una composición liofilizada de clorhidrato de bendamustina, que comprenden las etapas de la combinación de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina con un solvente, a fin de formar una mezcla; y l liofilización de la mezcla. De acuerdo con la invención, la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina se prepara conforme a cualquiera de los métodos que se describen en la presente solicitud.
Aun más, dentro del alcance de la invención, se presentan métodos para la preparación de una composición liofilizada de clorhidrato de bendamustina, que comprenden las etapas de la combinación de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina con un solvente, a fin de formar una mezcla; y la liofilización de la mezcla. De acuerdo con la invención, la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina se prepara conforme a cualquiera de los métodos que se describen en la presente solicitud.
Aun más, dentro del alcance de la invención, se presentan métodos para la preparación de una composición liofilizada de clorhidrato de bendamustina, que comprenden las etapas de la combinación de la Forma 3 de clorhidrato de bendamustina con un solvente, a fin de formar una mezcla y la liofilización de la mezcla. En ciertos métodos de la invención, la Forma 3 de clorhidrato de bendamustina se prepara por medio de la provisión de una cantidad de clorhidrato de bendamustina amorfo y el almacenamiento de la cantidad a aproximadamente 40°C y a aproximadamente 75% de humedad relativa, durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el clorhidrato de bendamustina amorfo en la Forma 3.
Aun más, dentro del alcance de la invención, se presentan métodos para la preparación de una composición liofilizada de clorhidrato de bendamustina, que comprenden las etapas de la combinación de la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina con un solvente, a fin de formar una mezcla; y la liofilización de la mezcla. En ciertos métodos de la invención, la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina se prepara por medio de la provisión de una cantidad de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina, y el calentamiento de la Forma 2 a alrededor de 100°C, durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma 2 en la Forma .
Además, dentro del alcance de la invención, se presentan composiciones liofilizadas que comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo, donde dichas composiciones están sustancialmente libres de cualquier clorhidrato de bendamustina cristalino.
En métodos preferidos de preparación de una composición liofilizada de clorhidrato de bendamustina, las mezclas descriptas además comprenden un excipiente de .liofilización . Preferentemente, el excipiente de liofilización es fosfato de sodio, fosfato de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerol, dextrosa, dextrano, trehalosa, hetaalmidón, o una mezcla de los anteriores. En métodos más preferidos, el excipiente de liofilización es manitol.
En métodos preferidos de preparación de una composición liofilizada de clorhidrato de bendamustina, el solvente es agua, un solvente orgánico o una de sus mezclas. Preferentemente, el solvente orgánico es metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , n-butanol, ter-butanol, o una de sus mezclas. En métodos más preferidos, el solvente orgánico es ter-butanol .
En métodos preferidos de preparación de una composición liofilizada de clorhidrato de bendamustina, el solvente es una mezcla de agua y un solvente orgánico. Preferentemente, la relación del agua al solvente orgánico es aproximadamente 1:1 (v/v) . Además se prefieren aquellos métodos donde la relación del agua al solvente orgánico es aproximadamente 2:1 (v/v) . En otros métodos preferidos, la relación del agua al solvente orgánico es aproximadamente 3:1 (v/v). En otros métodos preferidos, la relación del agua al solvente orgánico es aproximadamente 7:3 (v/v).
Los expertos en el arte apreciarán que son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención, en vista de las descripciones anteriores. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la. invención puede llevarse a la práctica de modo diferente de aquel específicamente descripto en la' presente solicitud, y que el alcance de la invención tiene el propósito de contemplar todas dichas variaciones.

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida de clorhidrato de bendamustina caracterizada porque comprende por lo menos uno de clorhidrato de bendamustina, Forma 1; clorhidrato de bendamustina, Forma 3; clorhidrato de bendamustina, Forma 4 ; clorhidrato de bendamustina amorfo; o una de sus mezclas.
2. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende clorhidrato de bendamustina, Forma 1.
3. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende clorhidrato de bendamustina, Forma 3.
4. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende clorhidrato de bendamustina, Forma 4.
5. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende clorhidrato de bendamustina amorfo.
6. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende clorhidrato de bendamustina, Forma 2.
7. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siquientes reflexiones: 25,1; 24,9; 22,9; 22,0; y 14,1 ± 0,2 grados 2T.
8. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación .7 , caracterizada porque produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 16,8; 17,5; 18,5; 24,9; y 28,3 ± 0,2 grados 2T.
9. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 26,1; 27,9; y 28,1 ± 0,2 grados 2T.
10. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: ¦10,6; 15,6; o 19,8 ± 0,2 grados 2T.
11. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,8; 15,5; 20,5; y 23,6 ± 0,2 grados 2T.
12. La forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que además comprende una o más de las siguientes reflexiones: 10,3; 19,6; 20,7; 21,2; 25,8 y 27,6 ± 0,2 grados 2T.
13. Una composición caracterizada porque comprende la forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
14. Una composición caracterizada porque comprende la forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la composición está sustancialmente libre de otras formas sólidas de clorhidrato de bendamustina.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque la composición es una composición farmacéutica y además comprende por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
16. La composición de la reivindicación 15, caracterizada porque el excipiente aceptable para uso farmacéutico es fosfato de sodio, fosfato de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerol, dextrosa, dextrano, trehalosa, hetaalmidón, o una mezcla de los anteriores.
17. La composición de la reivindicación 16, caracterizada porque el excipiente es manitol.
18. Una composición liofilizada caracterizada porque comprende la forma sólida de clorhidrato de bendamustina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
19. La composición liofilizada de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque la composición está sustancialmente libre de otras formas sólidas de clorhidrato de bendamustina.
20. La composición liofilizada de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende una' mezcla de clorhidrato de bendamustina amorfo y clorhidrato de bendamustina, Forma 4.
21. La composición liofilizada de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende una o más de las siguientes reflexiones: 7,98; 10,58; 15,43; 19,64; y 19,89 ± 0,2 grados 2T.
22. La composición o composición liofilizada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, para ser usada . en el tratamiento de leucemia linfocitica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple o cáncer de mama.
23. La composición o composición liofilizada de acuerdo con la reivindicación 22, donde el linfoma no hodgkiniano es linfoma no hodgkiniano de células B inactivo.
24. Un método para la preparación de una composición liofilizada que comprende por lo menos una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina, estando dicho método caracterizado porque comprende las etapas de: combinar de clorhidrato de bendamustina con por lo menos un solvente, a fin de formar una solución; y liofilizar de la solución.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque la solución además comprende por lo menos un excipiente de liofilización.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque el excipiente de liofilización es fosfato de sodio, fosfato de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerol, dextrosa, dextrano, trehalosa, hetaalmidón, o una mezcla de los anteriores.
27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado porque el excipiente de liofilización es manitol.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque el solvente es agua, un solvente orgánico, o una de sus mezclas.
29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque el solvente orgánico es metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, ter-butanol, o una de sus mezclas.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque el solvente orgánico es ter-butanol.
.31. El método de acuerdo con la .reivindicación 24, caracterizado porque el solvente es una mezcla de agua y un solvente orgánico.
32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque la relación del agua al solvente orgánico es de aproximadamente 7:3 (v/v) .
33. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 32, caracterizado porque dicha forma cristalina de clorhidrato de bendamustina es clorhidrato de bendamustina, Forma 1; clorhidrato de bendamustina, Forma 2; clorhidrato de bendamustina, Forma 3; clorhidrato de bendamustina, Forma 4; o una de sus mezclas.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, caracterizado porque dicha composición liofilizada además comprende clorhidrato de bendamustina amorfo.
35. El método de acuerdo con la reivindicación 33, caracterizado porque dicha composición liofilizada comprende una mezcla de clorhidrato de bendamustina, Forma 4, y clorhidrato de bendamustina amorfo.
36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, caracterizado porque dicha composición liofilizada además comprende mani'tol ..
37. Una composición liofilizada preparada de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 36.
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