TWI472515B - 苯達莫斯汀鹽酸鹽（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）之新穎固體型式 - Google Patents

苯達莫斯汀鹽酸鹽（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）之新穎固體型式 Download PDF

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Description

苯達莫斯汀鹽酸鹽(BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE)之新穎固體型式
本發明係關於含有苯達莫斯汀(bendamustine)之組合物，包含苯達莫斯汀之醫藥組合物，可再生產地製造其之方法，及使用其治療患者之方法。
活性醫藥成份(API)可以多種不同型式(例如化學衍生物、溶劑合物、水合物、共晶體或鹽)來製備。API亦可以不同固體型式來製備，其中其可為非晶形，可作為不同結晶多晶型物存在，及/或呈不同溶合或水合狀態。藉由改變API之型式，可能改變其物理性質。舉例而言，API之固體型式通常具有不同溶解性，以致熱力學較穩定之固體型式比熱力學較不穩定之固體型式具有低可溶性。固體型式亦可在諸如存放期、生物可用性、形態、蒸氣壓、密度、顏色及可壓縮性之性質上有所不同。因此，API之固態之變化為調節其物理性質及藥理學性質的多種方式之一。
苯達莫斯汀，4-{5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸：
最初於1963年在德意志民主共和國(GDR)合成且自1971至1992年可在該國以商標名Cytostasan購得。參見例如W. Ozegowski及D. Krebs,IMET 3393 γ-[1-methyl-5-bis-(β-chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2)]-butyryl chloride,a new cytostatic agent of the group of benzimidazole nitrogen mustards. Zbl. Pharm.110 ,(1971)Heft 10,1013-1019，描述苯達莫斯汀鹽酸鹽單水合物之合成。之後，其以商標名Ribomustin在德國市售。苯達莫斯汀為已在諸如慢性淋巴球性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及乳癌之疾病之治療中展示治療效用的烷基化劑。
雖然已證實苯達莫斯汀有效，但已知其尤其在水溶液中不穩定，導致其製備及投與具有技術困難。因此，研究者已研究改良苯達莫斯汀及其調配物之製備及穩定性之方法。舉例而言，德國(GDR)專利第159877號揭示藉由使雙羥基前驅體與亞硫醯氯反應，隨後自水中再結晶來製備苯達莫斯汀游離鹼之方法。
德國(GDR)專利第34727號揭示製備苯達莫斯汀之衍生物的方法。所述衍生物在1-位處之取代與苯達莫斯汀不同。
德國(GDR)專利第80967號揭示苯達莫斯汀鹽酸鹽單水合物、抗壞血酸及水之可注射製劑。GDR 80967描述只有在諸如苯達莫斯汀之化合物具有足以使其可耐受處理條件之穩定性時，才有可能凍乾該化合物。GDR 80967中所述之製劑並未經凍乾。
德國(GDR)專利第159289號揭示避免凍乾之即用、可注射之苯達莫斯汀鹽酸鹽溶液。GDR 159289描述苯達莫斯汀鹽酸鹽於1,2-丙二醇或乙醇中之無水溶液。
2006年1月12日申請之讓與給Cephalon,Inc.,Frazer,PA之美國申請案第11/330,868號揭示製備包含苯達莫斯汀鹽酸鹽的凍乾醫藥組合物之方法。
根據API之不同固體型式的潛在益處且根據苯達莫斯汀之功效，需要鑑別及製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之新穎固體型式。
描述苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，以及其製備方法。舉例而言，在一些實施例中，本發明係關於一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其包含苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4、非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽或其混合物中之至少一者。此苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式可為產生包含以下反射之一或多者的X射線粉末繞射圖案者：25.1、24.9、22.9、22.0及/或14.1±0.2° 2θ，或為產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案者：16.8、17.5、18.5、24.9及/或28.3±0.2° 2θ。或者，苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式可產生包含以下反射之一或多者的X射線粉末繞射圖案：26.1、27.9及/或28.1±0.2° 2θ，或另外產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：10.6、15.6及/或19.8±0.2° 2θ。其他實施例可產生包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：10.8、15.5、20.5及/或23.6±0.2° 2θ，或產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：10.3、19.6、20.7、21.2、25.8及/或27.6±0.2° 2θ。
本發明之另一實施例係關於包含諸如上文所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式的組合物。在某些實施例中，該組合物為進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在其他實施例中，該組合物為凍乾組合物。在某些實施例中，該組合物包含苯達莫斯汀鹽酸鹽之單一固體型式且實質上不含其他固體型式。或者，該組合物可含有固體型式之混合物，諸如苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式與非晶形苯達莫斯汀之混合物。因此，該組合物可(例如)為產生包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案的凍乾組合物：7.98、10.58、15.43、19.64及/或19.89±0.2° 2θ。
亦描述製備該等組合物之方法，及使用其治療慢性淋巴球性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌之方法。
本文中揭示結晶苯達莫斯汀鹽酸鹽之四種多晶型物(本文中稱為型式1、型式2、型式3及型式4)。亦描述非晶形(亦即非結晶)苯達莫斯汀鹽酸鹽。圖1至圖14中描述關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之此等固體型式之光譜資料，且提出製備此等型式之每一者之方法。
在較佳實施例中為包含型式1、型式2、型式3、型式4或其混合物之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式。更佳實施例為呈型式1、型式3、型式4、非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽或其混合物之苯達莫斯汀鹽酸鹽的固體型式。在其他實施例中，本發明之固體型式可進一步包含苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2。此等多晶型固體型式可(例如)藉由X射線粉末繞射鑑別並藉由為各多晶型型式之特徵之一、二、三、四、五或五個以上反射峰表徵。四種結晶多晶型物(型式1、型式2、型式3、型式4)及非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽亦可藉由參考圖1至圖14中所列出之其DSC熱分析圖、TGA熱分析圖及/或GVS迹線來鑑別。製造苯達莫斯汀之固體型式(包括所述多晶型物之每一者，或多晶型物之混合物，及非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽)之方法可使用本文中所述之技術進行。
本文所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽之任一固體型式均可為包含苯達莫斯汀鹽酸鹽之組合物的組份。在一些實施例中，此等包含本文中所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽的至少一種固體型式之組合物實質上不含苯達莫斯汀鹽酸鹽之其他固體型式。
本發明之某些較佳實施例可至少部分地藉由X射線粉末繞射表徵。如此項技術中已知，結晶固體產生獨特之峰繞射圖案(以繞射圖表示)。視用以獲得繞射圖之儀器及例如樣品製備之某些其他因素而定，給定結晶材料之峰分配(例如2θ度數的值)可稍微變化。然而，與所使用之儀器或樣品製備方法及其類似因素無關，此等變化皆不應超過+/-0.2° 2θ，且繞射圖中峰之間的相對間距將總為相同的。
在較佳實施例中，本發明之組合物為進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。較佳賦形劑包括(例如)磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘胺酸、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉或其混合物。更佳醫藥賦形劑為甘露糖醇。
在本發明之另一實施例中為包含苯達莫斯汀鹽酸鹽之型式1、型式2、型式3、型式4或其混合物之醫藥組合物。在更佳實施例中為包含苯達莫斯汀鹽酸鹽之型式1、型式3、型式4、非晶形或其混合物之組合物，較佳醫藥組合物。在其他實施例中，醫藥組合物進一步包含苯達莫斯汀鹽酸鹽之型式2。本發明之更佳實施例為包含型式1、型式2、型式3及型式4與非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之一或多者之醫藥組合物。
在本發明之另一實施例中為包含至少一種如本文中所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式的凍乾組合物。本發明之較佳凍乾組合物包括彼等包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽與至少一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式之混合物者。本發明之更佳凍乾組合物包括彼等包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽與苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4之混合物者。
本發明之凍乾組合物可進一步包括至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。較佳賦形劑包括(例如)磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘胺酸、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉或其混合物。更佳醫藥賦形劑為甘露糖醇。本發明之較佳凍乾組合物包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑(較佳為甘露糖醇)之混合物。更佳者為基本上由非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4及甘露糖醇組成之凍乾組合物。(參見例如圖14)。
型式1之特徵為由板條狀粒子組成之白色粉末。根據X射線粉末繞射(XRPD)，型式1為結晶狀的，1 H NMR光譜與分子結構一致，且純度為97.2%。對應於熔融事件(峰值=170℃)，熱分析展示在167℃起始之吸熱(ΔH 103J/g)。在此溫度以上發生降解。根據XRPD(圖13)，當加熱至180℃(熔融)時，樣品變為非晶形且當冷卻至環境溫度時，樣品保持非晶形。發現型式1具有低吸濕性，在0與90%相對濕度(RH)之間展示0.7%重量增加。在環境條件下再分析時，此並未導致XRPD圖案之顯著變化。在40℃/75% RH下儲存1週或在40℃/11% RH下儲存3週期間無顯著變化。來自XRPD之資料展示如下。
在25℃/94% RH下儲存2個月期間，型式1轉化為苯達莫斯汀鹽酸鹽之水合物(型式2)。在溶液pH值為2.16時，水溶性為4.5mg/ml，但在此實驗中樣品發生顯著降解。根據UV發現在水性條件下此材料之pKa值為0.88(鹼)、4.17(酸)及6.94(鹼)。發現LogP值為1.10，其中在pH 7.4時LogD為0.68。獲得此型式之單晶結構：
苯達莫斯汀HCl之型式1之單晶結構的視圖
苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1之單位晶胞資料及最終殘餘
與型式2相比，型式1展示對光降解較穩定。
型式2(一種單水合物)之特徵為由棒狀粒子組成之白色粉末。根據XRPD，型式2為結晶狀的且純度為98.3%。以下描述XRPD資料。
熱分析展示由於失水而在37℃起始之寬吸熱。此符合在環境溫度與100℃之間加熱時的5.2%重量損失，等同於失去1.2當量之水，並轉化為型式4。在GVS分析期間，樣品展示在10與15% RH之間之4%吸收，等同於1莫耳水。在GVS循環後之XRPD再分析時觀察到14° 2θ處之峰。此峰指示型式1之存在，表明在GVS實驗期間發生部分轉化。在將純型式1在25℃/94% RH下儲存一個月後，由於樣品在該過程中轉化為型式2而獲得類似XRPD迹線。根據XRPD，樣品在40℃/75% RH下儲存一個月後無顯著變化，但在40℃/11% RH下儲存一個月期間樣品結晶減少。在光穩定性實驗期間觀察到結晶度及純度之顯著降低。
對先前技術之回顧表明先前已製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之單水合物。參見前述W. Ozegowski及D. Krebs。該單水合物具有152-156℃之報導熔點。此熔點與對苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2所觀察到之熔點類似，型式2具有153-157℃之觀察熔點。雖然並非確鑿無誤，但可能型式2與先前技術中所報導之苯達莫斯汀鹽酸鹽單水合物為相同多晶型物。然而，由於關於先前技術中所報導之苯達莫斯汀鹽酸鹽單水合物並未報導或並未獲得進一步表徵細節(例如XRPD)，因此無法知曉先前報導之單水合物是否為型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽。
將型式1、型式2及1:1混合物儲存長達6週僅展示在高濕度下儲存(60℃/95% RH，25℃/94% RH及可能4℃/88% RH，分別歷時6、6及2週)後型式1轉化為型式2。6週後，在此等研究中未記錄到型式2轉化為型式1。動力學因素使得極難在6週研究中測定絕對熱力學穩定性，且兩種型式在4℃/34-76% RH、25℃/43-75% RH及60℃/11-75% RH下歷時6週皆為動力學穩定的。
型式3之特徵為根據XRPD為部分結晶狀之白色粉末。在環境條件下儲存一個月後，在XRPD再分析時未觀察到顯著變化，但在40℃/75% RH下1週期間發生至型式2之轉化。純度為95.9%。以下展示型式3之XRPD資料。
型式4之特徵為根據XRPD為結晶狀之白色粉末。熱分析展示由於在153℃下熔融而吸熱。(峰值=157℃)。在環境條件下24小時期間，型式4轉化為型式2。以下描述型式4之XRPD資料。
非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽具有約50℃之玻璃轉移溫度，且在環境條件下24小時期間變成膠狀，展示其為吸濕的。在40℃/75% RH下1週期間亦發生部分結晶，可能成為型式2與型式3之混合物。在經受GVS濕度循環之後，非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽轉化為型式2。
本發明之較佳醫藥組合物包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽。苯達莫斯汀鹽酸鹽可以主要由苯達莫斯汀鹽酸鹽之非晶形型式組成的組合物或包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽以及諸如結晶苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1、型式2、型式3、型式4或其混合物之結晶型式的組合物形式提供。本發明之較佳醫藥組合物包含實質上不含結晶苯達莫斯汀鹽酸鹽之苯達莫斯汀鹽酸鹽。
在較佳實施例中，提供包含型式1、型式2、型式3、型式4及非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之至少一者，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。醫藥組合物較佳包含型式1、型式3、型式4及非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之至少一者，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。更佳者為包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽、型式4及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中已知且包括(例如)美國申請案第11/267,010號中所述者，該申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。此等醫藥組合物可以可注射型式(作為液體溶液或懸浮液)，以及固體型式(例如膠囊、錠劑、口含劑、片劑、散劑、懸浮液及其類似物)製備。
在較佳實施例中，醫藥組合物為昇華、較佳冷凍乾燥或凍乾之組合物。製備該等含有型式1、型式2、型式3、型式4或其混合物的昇華、較佳冷凍乾燥或凍乾之苯達莫斯汀鹽酸鹽製劑之方法亦在本發明之範疇內。製備該等含有型式1、型式3、型式4、非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽或其混合物的昇華、較佳冷凍乾燥或凍乾之苯達莫斯汀鹽酸鹽製劑之方法亦在本發明之範疇內。製備該等進一步含有型式2的昇華、較佳為冷凍乾燥或凍乾之苯達莫斯汀鹽酸鹽製劑之方法亦在本發明之範疇內。
凍乾包括向化合物中添加水，隨後將所得懸浮液或溶液冷凍，並使水自化合物中昇華。在較佳實施例中，將至少一種有機溶劑添加至懸浮液/溶液中。在其他較佳實施例中，懸浮液/溶液進一步包含凍乾賦形劑。本發明之苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾製劑可進一步包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽。
在典型凍乾程序中，將水、醫藥學上可接受之凍乾賦形劑、有機溶劑及化合物組合以形成溶液，接著較佳使用無菌過濾方法將其滅菌。接著，使用標準凍乾設備及技術將此溶液凍乾。
雖然本發明之較佳實施例包括苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾，但預期亦可使用其他昇華技術。舉例而言，可將苯達莫斯汀鹽酸鹽之所述型式之一或多者溶解、分散或懸浮於溶劑中，將所得混合物(其為溶液、分散液或懸浮液)冷凍，且藉由昇華移除溶劑。
凍乾賦形劑可為在凍乾過程中使用時，形成具有改良性質(例如，改良之處置性、溶解性及其類似性質)之凍乾產物的任何醫藥學上可接受之賦形劑。凍乾賦形劑可為(例如)增積劑；此項技術中已知合適之增積劑。合適之凍乾賦形劑之實例包括(例如)磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘胺酸、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉或其混合物。凍乾賦形劑亦可包含醫藥學上可接受之抗氧化劑，諸如抗壞血酸、乙醯半胱胺酸、半胱胺酸、亞硫酸氫鈉、丁基-羥基苯甲醚、丁基-羥基甲苯或α-乙酸生育酚。較佳凍乾賦形劑為甘露糖醇。
用於本發明中之溶劑包括水及與苯達莫斯汀鹽酸鹽形成穩定溶液而不使苯達莫斯汀明顯降解之有機溶劑，且該等溶劑能夠經由凍乾而蒸發/昇華。合適有機溶劑之實例包括(例如)甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇或其混合物。較佳有機溶劑為第三丁醇。
在本發明之一實施例中為製備包含至少一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式之凍乾組合物的方法。苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式較佳為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4或其混合物。在本發明之其他實施例中，凍乾組合物進一步包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽。本發明之更佳方法生成包含苯達莫斯汀型式4與非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之混合物的凍乾組合物。
製備包含至少一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式之凍乾組合物的較佳方法包含將苯達莫斯汀鹽酸鹽與至少一種溶劑組合以形成溶液，及接著凍乾該溶液。在一些實施例中，溶液進一步包含至少一種凍乾賦形劑。較佳凍乾賦形劑包括(例如)磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘胺酸、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉或其混合物。醫藥學上可接受之賦形劑更佳為甘露糖醇。在一些實施例中，溶劑為水、有機溶劑或其混合物。有機溶劑較佳為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇或其混合物。有機溶劑更佳為第三丁醇。在某些實施例中，溶劑為水與有機溶劑之混合物，例如，水與有機溶劑之比率為約1：1至約3：1(v/v)，較佳約7：3(v/v)之混合物。
根據本文中所述之任一方法所生成之凍乾組合物亦在本發明之範疇內。一種根據本文中所述之凍乾程序製備且包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3及甘露糖醇之該組合物的X射線粉末繞射圖展示於圖14中。以下展示對應於此繞射圖之XRPD資料。
本發明之範疇內亦包括用本發明之醫藥組合物治療諸如慢性淋巴球性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌之疾病的方法。本發明之固體型式較佳用於治療慢性淋巴球性白血病。亦較佳為使用本發明之固體型式來治療慢性B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤(特定言之，在用(例如)利妥昔單抗(rituximab)或含利妥昔單抗之療法治療6個月期間或6個月內仍在進展之慢性B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤)的方法。在某些實施例中，該方法包括直接對患者投與治療有效量之本發明醫藥組合物(例如，當醫藥組合物為錠劑或膠囊時)。在其他實施例中，該方法包括在投與之前將本發明之醫藥組合物改質，諸如在投與之前，將組合物溶於水中或另一溶劑中而改質。在此等實施例中，該方法包括對患者投與治療有效量之自本發明醫藥組合物製備之製劑。該製劑較佳為可注射製劑。可注射製劑可經皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內(intralesionally)、顱內或經由輸液投與。可使用本發明組合物及可注射製劑治療之其他病況包括小細胞肺癌、過度增生性病症及自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、多發性硬化症及狼瘡。
經靜脈內投與時，投與之劑量較佳為約100mg/m2 或約120mg/m2 。經靜脈內投與約25mg/m2 、60mg/m2 、50mg/m2 及90mg/m2 之劑量亦在本發明之範疇內。較佳地，歷時約30分鐘或歷時約60分鐘經靜脈內投與該劑量。在28日循環之第1日及第2日投與該劑量之投與方法亦較佳。在一些實施例中，在1至6或1至8個循環中投與該劑量。
本文中所述之可注射製劑係呈無菌可注射製劑之型式，例如根據此項技術中已知之技術調配的無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液。通常，含有型式1、型式2、型式3、型式4或非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之至少一者，較佳為型式1、型式3、型式4或非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之至少一者的本發明醫藥組合物係經調配成凍乾粉末，其可(例如)呈每50mL或20mL小瓶含有100mg藥物之小瓶提供。可注射製劑可藉由以無菌注射用水使冷凍乾燥或凍乾組合物復水，且隨後進一步以醫藥學上可接受之靜脈內溶液(諸如0.9%氯化鈉、5%右旋糖水溶液(D5W)、乳酸林格氏溶液或0.45%氯化鈉/2.5%右旋糖)稀釋來製備。
較佳地，例如以無菌水在少於約20分鐘內將本文中所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽之醫藥組合物復水成可注射製劑。更佳地，在少於約10分鐘、最佳約5分鐘內進行復水。
典型復水方法將包括較佳在無菌情況下以20mL無菌注射用水將100mg苯達莫斯汀鹽酸鹽復水。此舉生成具有5mg/mL苯達莫斯汀HCl濃度之澄清、無色至淺黃色溶液。若將凍乾之苯達莫斯汀鹽酸鹽復水，則苯達莫斯汀鹽酸鹽應在約5分鐘內完全溶解。可將必需劑量(基於5mg/mL濃度)所需之體積在無菌情況下抽出並轉移至具有0.9%氯化鈉(或其他醫藥學上可接受之靜脈內溶液)之500mL輸液袋中以供注射用。較佳在復水30分鐘內將復水溶液轉移至輸液袋中。轉移後，將輸液袋中之內含物徹底混合。通常歷時約30至約60分鐘之時間段提供經靜脈內輸液投與。
預期本發明之醫藥組合物可與一或多種抗腫瘤劑組合投與，其中該抗腫瘤劑在本發明組合物之投與之前、同時或之後提供。醫藥學上可接受之抗腫瘤劑為此項技術中已知的。較佳抗腫瘤劑為2006年1月12日申請之同在申請中的美國申請案第11/330,868號中所揭示者，該申請案之全文以引用之方式併入本文中。
苯達莫斯汀之治療有效量可易於藉由使用習知技術由主治診斷醫師確定。有效劑量可視許多因素而改變，該等因素包括疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康、苯達莫斯汀之生物功效、苯達莫斯汀之調配及投與苯達莫斯汀型式之途徑。苯達莫斯汀亦可以逐漸增加直至達成所要效果之較低劑量水平來投與。
術語
如本文所用之術語「反溶劑」意謂化合物在其中實質上不溶之溶劑。
如本文所用之術語「結晶」意謂分子或外表面具有有規則之重複排列。
如本文所用之術語「結晶組合物」係指當藉由X射線粉末繞射分析時提供峰之特徵圖案的固體化合物或化合物之混合物；此術語包括(但不限於)多晶型物、溶劑合物、水合物、共晶體及去溶劑化溶劑合物。
如本文所用之術語「分離」意謂將化合物與溶劑、反溶劑或溶劑與反溶劑之混合物分離以提供固體、半固體或糖漿。此通常藉由諸如離心、真空或非真空過濾、正壓過濾、蒸餾、蒸發或其組合之方法來實現。分離可藉由純化(在此期間，分離物之化學、對掌性或化學及對掌性純度有所增加)來實現，或可能無法藉由純化來實現。純化通常係藉由諸如結晶、蒸餾、萃取、經酸性、鹼性或中性氧化鋁過濾、經酸性、鹼性或中性木炭過濾、在以對掌性固定相裝填之管柱上的管柱層析法、經多孔紙、塑料或玻璃障壁過濾、在矽膠上之管柱層析法、離子交換層析法、再結晶、正相高效液相層析法、逆相高效液相層析法、研磨及其類似方法之方法來進行。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在此項技術中已熟知，諸如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy ，第20版；Gennaro,A. R.編輯；Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2000中。除非任何習知介質或藥劑與活性成份不相容，否則預期將其用於治療組合物中。亦可將補充性活性成份併入該等組合物中。
如本文所用之術語「溶液」係指含有至少一種溶劑及至少一種至少部分地溶於該溶劑中之化合物的混合物。
如本文所用之術語「溶劑合物」意謂由如本文中所定義之溶質及有機溶劑所形成之可變化學計量之結晶組合物。
如本文所用之術語「溶劑」意謂一種通常為液體之物質，其能夠完全或部分溶解另一通常為固體之物質。用於實踐本發明之溶劑包括(但不限於)水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲亞碸、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、第三丁醇、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、甲酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮(丁酮)、1-甲基-2-吡咯啶酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、丙腈、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、其混合物及其類似物。
如本文所用之術語「昇華」係指自固相轉變為氣相而無中間液態。
如本文中關於含有苯達莫斯汀鹽酸鹽之特定型式而「實質上不含」該化合物的其他型式之組合物所使用之術語「實質上不含」意謂所述型式係與小於10%、較佳小於5%、特定言之小於2%且最佳小於1%之苯達莫斯汀鹽酸鹽之其他所述型式相關。
如本文所用之術語「治療有效量」係指對於給定投與途徑，如根據確定之藥物動力學方法及技術所量測，經測定產生預期之生理學作用所必需且與給定藥物有關之量。適當且特定之治療有效量可易於由主治診斷醫師(作為熟習此項技術者)藉由使用習知技術來確定。有效劑量將視許多因素而改變，該等因素包括疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選擇化合物之相關生物功效、活性劑與適當賦形劑之調配及投藥途徑。
儀器 X射線粉末繞射(XRPD)
苯達莫斯汀鹽酸鹽之新穎結晶型式已藉由XRPD表徵，其產生特定微晶型式之指紋。2θ值之量測值通常精確至±0.2°之內。
Bruker AXS/Diemens D5000
在Siemens D5000繞射儀上使用CuKα輻射(40kV，40mA)、θ-θ測角器、自動發散及接收狹縫、石墨二次單色器及閃爍計數器來收集X射線粉末繞射圖案。使用經認證之剛玉標準(NIST 1976)檢查儀器之效能。
環境條件 -將在環境條件下執行之樣品製備為平板試片。將大約35mg樣品輕輕裝填於切割成拋光、零背景(510)矽晶圓之空腔中，且將聚酯薄膜(Mylar)蓋置於樣品上。分析期間，使樣品在其自身平面內旋轉。
Bruker AXS C2 GADDS
在Bruker AXS C2 GADDS繞射儀上使用Cu Kα輻射(40kV，40mA)、自動XYZ平台、用於自動樣品定位之雷射視訊顯微鏡及HiStar二維區域偵測器來收集X-射線粉末繞射圖案。X-射線光學系統係由與0.3mm針孔視準儀耦合之單一多層鏡組成。
光束發散(亦即，樣品上之X-射線光束之有效大小)為大約5mm。當樣品-偵測器距離為20cm時使用θ-θ連續掃描模式，其使得有效2θ範圍為3.2°-29.7°。通常將樣品曝露於X-射線光束歷時120秒。
環境條件- 使用未研磨之粉末，將在環境條件下執行之樣品製備為平板試片。將約1-2mg樣品輕輕壓在玻璃載片上以得到平面。
非環境條件- 將在非環境條件下執行之樣品安裝於具有導熱化合物之矽晶圓上。接著，將樣品以大約20℃.min-1 加熱至適當溫度且隨後保持等溫大約1分鐘，接著起始資料收集。
單晶X射線繞射(SCXRD)
將所選擇之晶體以巴拉東(paratone)油塗覆且在Bruker SMART CCD繞射儀上急驟冷凍。在配備Oxford Cryosystems Cryostream冷卻裝置之Bruker AXS 1K SMART CCD繞射儀上收集資料。使用SHELXS或SHELXD程式解釋結構，且以SHELXL程式將結構改進為Bruker AXS SHELXTL套組之部分。除非另外規定，否則以幾何學方式置放連接至碳之氫原子且使其經跨騎性(riding)各向同性位移參數改進。將連接至雜原子之氫原子定位於差分傅立葉(Fourier)合成中，且使其經各向同性位移參數自由改進。
1 H NMR
在配備自動取樣器之Bruker 400MHz儀器上收集1 H NMR光譜，並藉由DRX400控制台加以控制。使用與Topspin v 1.3(補丁等級6)同時運行之ICON-NMR v4.0.4(編譯版本1)，使用標準Bruker負載實驗獲得自動實驗。對於非常規光譜學，經由單獨使用Topspin獲得資料。除非另外規定，否則在d6-DMSO中製備樣品。使用ACD SpecManager v 9.09(編譯版本7703)進行離線分析。
差示掃描熱量測定(DSC)
在配備50個位置之自動取樣器之TA儀器Q1000上收集DSC資料。使用經認證之銦來校正該儀器之能量及溫度校正。通常，將以針孔密封方式密封之鋁盤中之0.5-2mg各樣品以10℃.min-1 自25℃加熱至200℃。在樣品上保持50ml.min-1 之氮氣清洗。儀器控制軟體為Thermal Advantage v4.6.6，且使用Universal Analysis v4.3A來分析資料。
熱解重量分析(TGA)
在配備16個位置之自動取樣器之TA儀器Q500 TGA上收集TGA資料。使用經認證之阿留麥爾鎳合金(Alumel)對該儀器進行溫度校正。通常，將1-2mg各樣品裝載於經預配衡之鉑坩鍋上以針孔密封方式密封之鋁DSC盤中，且以10℃.min-1 自環境溫度加熱至200℃。在樣品上保持60ml.min-1 之氮氣清洗。儀器控制軟體為Thermal Advantage v4.6.6，且使用Universal Analysis v4.3A來分析資料。
純度分析
在配備二極體陣列偵測器之Agilent HP1100系列系統上且使用ChemStation軟體vB.02.01-SR1來進行純度分析。
根據HPLC之熱力學水溶性
藉由將足夠化合物懸浮於0.25ml水中以得到最大最終濃度mg.ml-1 之游離形式母體化合物來測定水溶性。使懸浮液在25℃下保持平衡24小時(除非另外規定)，隨後量測pH值。接著，將懸浮液經由玻璃纖維C濾紙過濾至96孔板中。接著，將濾液稀釋100倍。藉由HPLC關於DMSO中之大約0.1mg.ml-1 標準溶液進行定量。注入不同體積之標準、經稀釋及未經稀釋樣品溶液。使用藉由對與標準注入中之主峰相同的滯留時間處可見之峰進行積分所測定之峰面積來計算溶解度。
重量測定蒸氣吸附(GVS)
使用由CFRSorp軟體控制之Hiden IGASorp吸濕分析器獲得吸附等溫線。藉由Huber再循環水浴將樣品溫度維持於25℃。藉由將乾及濕氮氣流混合(總流動速率為250ml.min-1 )來控制濕度。藉由位於樣品附近之經校正之Vaisala RH探針(動態範圍為0-95% RH)來量測相對濕度。隨RH%變化之樣品的重量變化(質量鬆馳)一直由微量天平(精度±0.001mg)來監測。通常，在環境條件下將1-3mg樣品置於經配衡之網狀不鏽鋼籃中。在40% RH及25℃(典型室內條件)下裝載及卸載樣品。如下文所概述(2次掃描得到1個全循環)進行吸濕等溫線繪製。在25℃下，以10% RH之間隔在0-90% RH範圍內進行標準等溫線繪製。
該軟體使用最小平方最小化程序連同質量鬆馳模型，以預測漸近值。在選擇下一RH%值之前，所量測之質量鬆馳值必須在由軟體預測之值的5%內。將最小平衡時間設定為1小時且將最大平衡時間設定為4小時。
pKa測定及預測
在具有D-PAS附著構件之Sirius GlpKa儀器上收集資料。藉由UV在25℃下於水溶液中進行量測。最初將化合物以5mg/ml溶於DMSO中，其中50μl(0.25mg)係用於自pH 1.3滴定至9.0。滴定介質係經0.15M KCl(水溶液)調節離子強度。使用Refinement Pro軟體v1.0改進資料。使用ACD pKa預測軟體v9進行pKa值之預測。
Log P測定
藉由在Sirius GlpKa儀器上使用三種辛醇：離子強度經調節(ISA)之水之比率進行電位滴定來收集資料，以產生Log P、Log Pion及Log D值。使用Refinement Pro軟體v1.0改進資料。使用ACD v9及Syracuse KOWWIN v1.67軟體進行Log P值之預測。
苯達莫斯汀鹽酸鹽(粗產物)之製備
步驟1： 將4-{5-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯(27.0kg)溶於270kg氯仿中。在冷卻至0-5℃之後，經約1小時添加19.2kg亞硫醯氯。將混合物溫至25℃±5℃並攪拌20-24小時。接著添加75.6kg鹽酸(32%水溶液)。相分離之後，移除有機(下層)相。產物保留於水相中。
步驟2： 將活性木炭於鹽酸中之懸浮液添加至步驟1中所得之水相中。經1小時將混合物加熱至85-90℃並在回流下攪拌4-5小時。接著將懸浮液過濾並以鹽酸水溶液沖洗。在減壓下，在不超過65℃之溫度下蒸餾出溶劑。添加108kg至324kg(較佳108kg)之溫(35至45℃)去離子水以誘發結晶。
結晶之後，將混合物冷卻至20℃±5℃並再攪拌1至2小時或隔夜。藉由在過濾乾燥器上過濾來收集產物，用三份各為108至324kg(較佳108kg)之去離子水及各為108至216kg(較佳108kg)之冷丙酮洗滌。每次以54至108kg(較佳54kg)丙酮在回流下在過濾乾燥器中處理粗產物，達四次，歷時至少1小時。過濾懸浮液且在不高於40℃之溫度下在減壓下乾燥產物，以得到21.4kg±2.1kg苯達莫斯汀鹽酸鹽粗產物(70%±10%，作為乾燥物質來計算)。
步驟3(可選)： 將獲自步驟2之產物溶於鹽酸(32%水溶液)中並加熱至回流(85至90℃)歷時至少4小時。為改良顏色，可將活性木炭添加至鹽酸中且將混合物加熱至回流(85至90℃)歷時至少4小時。在使用活性木炭時，將懸浮液過濾且以鹽酸水溶液沖洗。在減壓下，在不超過65℃之溫度下蒸餾出溶劑。接著用去離子水稀釋混合物。若在15min內未出現結晶，則將混合物接種。結晶之後，將懸浮液在40℃±5℃下攪拌1小時，接著冷卻至20℃±5℃。在20℃±5℃下再攪拌1至2小時之後，藉由過濾收集產物，以冷去離子水洗滌三次，且以冷丙酮洗滌至少三次。以丙酮在回流下處理粗產物四次，歷時至少1小時。過濾懸浮液且在不高於40℃之溫度下在減壓下乾燥產物。苯達莫斯汀鹽酸鹽粗產物之產率為80%±10%。
純苯達莫斯汀鹽酸鹽之製備
在室溫下，使苯達莫斯汀HCl粗產物(15.0kg)與0.45kg活性木炭一起懸浮於乙醇/水(vol/vol=97/3)中。將混合物快速溫至75-80℃且在回流條件下攪拌不超過10min。將混合物過濾以移除活性木炭。過濾之後，在40-50℃下快速添加33.0kg經過濾之丙酮以誘發結晶。
結晶之後，將混合物在40-50℃下攪拌30至60min，隨後冷卻至0-5℃，且至少再攪拌30min或隔夜。藉由過濾收集產物並以三份45kg冷丙酮洗滌。此後，每次以30kg丙酮在回流下處理粗產物，達4次，歷時至少1小時。過濾懸浮液且在不高於40℃之溫度下在減壓下乾燥產物，以得到11.3±1.5kg苯達莫斯汀鹽酸鹽(75%±10%)。
苯達莫斯汀鹽酸鹽本體溶液(1L)之製備
在無菌條件下，將注射用水(「WFI」，總分批量之約65%)轉移至配備混合器之不鏽鋼混料容器中。將混料槽中之WFI之溫度調節至15-25℃。將甘露糖醇(25.5g)添加至混料容器中且混合最少5分鐘，同時將溶液溫度保持在15至25℃下。將第三丁醇(「TBA」，234.2g)添加至混料容器中。使溶液在15至25℃下混合最少5分鐘。將純苯達莫斯汀HCl(15.0g)添加至混料容器中且混合最少10分鐘，同時將溶液溫度保持在15至25℃之間。添加足以使批量達1L之注射用水(USP)，且混合最少10分鐘。藉由使用1-2巴之氮氣經0.22μm濾紙過濾使本體溶液滅菌。
經過濾之苯達莫斯汀鹽酸鹽本體溶液之凍乾
步驟1： 藉由全自動填充/加塞機(filling/stoppering machine)填充經調配之無菌過濾的苯達莫斯汀HCl本體溶液。小瓶連續到達加塞台，在此處以預滅菌塞子對小瓶部分地加塞。將苯達莫斯汀HCl藥品填充於20-cc I型硼矽酸鹽製管玻璃琥珀色小瓶中直至大約6.47g(6.67mL)。將經填充且部分加塞之小瓶轉移至位於凍乾區中之凍乾機中。
步驟2： 將來自步驟1之經填充且部分加塞之小瓶轉移至配備8個可裝載產物填充盤之擱架的凍乾機中。將經填充且部分加塞之藥品小瓶凍乾。下表1中提供苯達莫斯汀HCl藥品凍乾期間所使用之冷凍乾燥循環之概述。
在凍乾循環結束時，用無菌過濾之氮氣將腔室壓力升高至約0.6巴。在無菌過濾之氮氣氛下將擱架調節至加塞位置，藉此以液壓方式對小瓶加塞。在小瓶經加塞後，使擱架升高，且用無菌過濾空氣將腔室回填至大氣壓以用於卸載。此程序導致約100mg苯達莫斯汀HCl/小瓶。
苯達莫斯汀鹽酸鹽溶液之製備
將50mg苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1稱重於有螺旋蓋之小瓶中。以等分試樣方式添加溶劑(同時加熱至50℃)直至獲得澄清溶液。觀察結果記錄於表2中。
成熟實驗
使大約10mg型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽在表3中所列之溶劑中成漿。將漿料震盪48小時，其中以4小時時期在50℃與環境溫度之間交替。接著，藉由過濾來分離任何固體物質且藉由XRPD進行分析。使溶液蒸發。結果展示於下表3中。
藉由快速蒸發使苯達莫斯汀結晶
藉由使未加蓋小瓶之溶液蒸發至乾而使苯達莫斯汀鹽酸鹽於乙醇、乙酸、甲醇、甲醯胺、DMF、DMSO及DMA中之溶液在環境條件下蒸發(本文中稱為「快速蒸發」)。由XRPD分析所得固體。結果展示於表4中。
藉由緩慢蒸發使苯達莫斯汀結晶
藉由使瓶蓋具有針孔之加蓋小瓶之溶液在環境條件下蒸發至乾而使苯達莫斯汀鹽酸鹽於乙醇、乙酸、甲醇、甲醯胺、DMF、DMSO及DMA中之溶液在環境條件下蒸發。藉由使用含有小孔之氣密膜覆蓋物來限制蒸發速率。由XRPD分析所得固體。結果展示於表5中。
藉由反溶劑結晶
將甲苯作為反溶劑添加至苯達莫斯汀鹽酸鹽於乙醇、乙酸、甲醇、甲醯胺、DMF、DMSO及DMA中之溶液中以促進結晶。所添加之甲苯的體積及對於反溶劑添加之觀察結果記錄於表6中。藉由過濾分離固體。由XRPD分析所得固體。結果展示於表6中。
自苯達莫斯汀鹽酸鹽之型式1製備型式2
將1mL水添加至30mg苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1中且將混合物溫至25℃以得到澄清溶液。約4分鐘後，型式2呈白色固體狀自溶液沈澱。藉由過濾收集該固體。
苯達莫斯汀鹽酸鹽之型式1及2之穩定性
將10mg苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1(A)、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2(B)及型式1與2之1:1混合物(C)儲存於表7中所列之條件下。在第1日、2週及6週時間點處，藉由XRPD分析樣品。結果展示於表7A中。在高濕度條件(約90% RH)下，觀察到苯達莫斯汀鹽酸鹽之型式1轉化為型式2。此轉化之轉化率似乎隨溫度而增加。在4℃/87% RH(5)及60℃/75% RH(13)下儲存6週後，量測型式1及2之純度。未觀察到大的純度降低。
苯達莫斯汀鹽酸鹽之光穩定性
使苯達莫斯汀鹽酸鹽之型式1及型式2之樣品在Suntest光盒(Light Box)中接受250瓦/米2 之光強度歷時1週，其中將黑體溫度設定為25℃。實驗中亦包括各樣品之空白物，其捲在箔片內保護。實驗後，藉由XRPD分析樣品且藉由HPLC測定純度。在光逆境測試期間觀察到型式2之結晶度及純度皆顯著降低。相反，型式1僅展示純度略微降低。參見表8。
在某些實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4或其混合物。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1之彼等醫藥組合物。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2之彼等醫藥組合物。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3之彼等醫藥組合物。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4之彼等醫藥組合物。本發明亦係關於進一步包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之彼等醫藥組合物。
本發明之其他實施例係關於一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4或其混合物。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1之結晶型式。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2之結晶型式。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3之結晶型式。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4之結晶型式。
本發明之其他實施例係關於一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其產生包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：25.12、24.85、22.92、21.97及/或14.05±0.2° 2θ。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：16.82、17.51、18.45、24.85及/或28.33±0.2° 2θ。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其具有實質上如圖2中所述之X射線粉末繞射圖案。本發明亦係關於包含如本文中所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式的醫藥組合物。
本發明之其他實施例係關於一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其產生包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：10.64、20.12、20.45及/或23.11±0.2° 2θ。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：10.17、15.06、18.82、20.95、25.20、26.54及/或29.05±0.2° 2θ。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其具有實質上如圖6中所述之X射線粉末繞射圖案。本發明亦係關於包含如本文中所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式的醫藥組合物。
本發明之其他實施例係關於一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其產生包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：26.08、27.85及/或28.11±0.2° 2θ。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：10.58、15.55及/或19.75±0.2° 2θ。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其具有實質上如圖10中所述之X射線粉末繞射圖案。本發明亦係關於包含如本文中所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式的醫藥組合物。
本發明之其他實施例係關於一種苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其產生包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：10.83、15.52、20.45及/或23.58±0.2° 2θ。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：10.27、19.64、20.73、21.23、25.81及/或27.63±0.2° 2θ。本發明亦係關於苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式，其具有實質上如圖11中所述之X射線粉末繞射圖案。本發明亦係關於包含如本文中所述之苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式的醫藥組合物。
本發明之其他實施例係關於一種凍乾組合物，其包含苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4或其混合物。在某些實施例中，苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀型式1。在其他實施例中，苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀型式2。在其他實施例中，苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀型式3。在其他實施例中，苯達莫斯汀鹽酸鹽為苯達莫斯汀型式4。本發明亦係關於本文中所述之凍乾組合物，其進一步包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽。
本發明之較佳實施例包括如本文中所述之凍乾組合物，其包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種製備包含苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式之凍乾組合物的方法亦在本發明之範疇內，該方法包含以下步驟：將苯達莫斯汀鹽酸鹽與至少一種溶劑組合形成混合物；及凍乾該混合物。本發明之方法較佳包括彼等在溶液中進一步包含凍乾賦形劑之方法。凍乾賦形劑較佳為磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘胺酸、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉或其混合物。凍乾賦形劑更佳為甘露糖醇。本發明之方法較佳包括其中溶劑為水、有機溶劑或其混合物之方法。有機溶劑較佳為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇或其混合物。有機溶劑更佳為第三丁醇。在本發明之其他方法中，溶劑為水與有機溶劑之混合物。在本發明之較佳方法中，水與有機溶劑之比率為約1:1(v/v)。在本發明之較佳方法中，水與有機溶劑之比率為約2:1(v/v)。在本發明之較佳方法中，水與有機溶劑之比率為約3:1(v/v)。在本發明之較佳方法中，水與有機溶劑之比率為約7:3(v/v)。
在本發明之較佳方法中，苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式為型式1。在本發明之其他較佳方法中，苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式為型式2。在本發明之其他較佳方法中，苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式為型式3。在本發明之其他較佳方法中，苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式為型式4。本發明之其他較佳方法包括在凍乾組合物中進一步包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法。
治療慢性淋巴球性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌之方法亦在本發明之範疇內，其包含對有需要之患者投與治療有效量的由如本文中所述之組合物製備之製劑。
製備型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包括提供含苯達莫斯汀鹽酸鹽之乙醇、乙酸乙酯、第三丁基甲基醚、異丙醇、乙酸異丙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯、丙酮、四氫呋喃、乙腈、庚烷、甲苯、甲醇、二噁烷、乙醚、苯甲醚、硝基甲烷或二異丙醚之溶液；及在環境條件下蒸發該溶液。
製備型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供苯達莫斯汀鹽酸鹽於乙醇、甲醇、二甲基甲醯胺、二甲亞碸或二甲胺中之溶液，及在環境條件下快速蒸發該溶液至乾。
製備型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供苯達莫斯汀鹽酸鹽於乙醇、乙酸、甲醇或二甲亞碸中之溶液，及在環境條件下緩慢蒸發該溶液至乾。
製備型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供苯達莫斯汀鹽酸鹽於乙酸、甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲亞碸或二甲胺中之溶液，及添加足量甲苯以誘發結晶。
製備型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供苯達莫斯汀鹽酸鹽於二甲基甲醯胺、甲醇或二甲胺中之溶液，及在環境條件下蒸發該溶液。
製備型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供苯達莫斯汀鹽酸鹽於乙酸或甲醇中之溶液，及在環境條件下快速蒸發該溶液至乾。
製備型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供苯達莫斯汀鹽酸鹽於甲醇中之溶液，及在環境條件下緩慢蒸發該溶液至乾。
製備型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供一定量的型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽及將該量儲存於至少約88%之相對濕度下歷時一段足以使型式1轉化為型式2之時間。
製備型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含將苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1與水組合以形成溶液及使型式2自該溶液沈澱。
製備型式3苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供一定量的非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽及將該量儲存於約40℃及約75%相對濕度下歷時一段足以使非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽轉化為型式3之時間。
製備型式4苯達莫斯汀鹽酸鹽之方法亦在本發明之範疇內，其包含提供一定量的型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽及加熱型式2至約100℃歷時一段足以使型式2轉化為型式4之時間。
製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之醫藥組合物之方法亦在本發明之範疇內，其包含以下步驟：製備苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1；及將型式1與醫藥學上可接受之賦形劑組合。
製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之醫藥組合物之方法亦在本發明之範疇內，其包含以下步驟：製備苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2；及將型式2與醫藥學上可接受之賦形劑組合。
製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之醫藥組合物之方法亦在本發明之範疇內，其包含以下步驟：製備苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3；及將型式3與醫藥學上可接受之賦形劑組合。
製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之醫藥組合物之方法亦在本發明之範疇內，其包含以下步驟：製備苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4；及將型式4與醫藥學上可接受之賦形劑組合。
製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾組合物之方法亦在本發明之範疇內，其包含以下步驟：將型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽與溶劑組合以形成混合物；及凍乾該混合物。根據本發明，型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽係根據本文中所述之任何方法來製備。
製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾組合物之方法亦在本發明之範疇內，其包含以下步驟：將型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽與溶劑組合以形成混合物；及凍乾該混合物。根據本發明，型式1苯達莫斯汀鹽酸鹽係根據本文中所述之任何方法來製備。
製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾組合物之方法亦在本發明之範疇內，其包含以下步驟：將型式3苯達莫斯汀鹽酸鹽與溶劑組合以形成混合物；及凍乾該混合物。在本發明之某些方法中，型式3苯達莫斯汀鹽酸鹽係藉由提供一定量的非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽且將該量儲存於約40℃及約75%相對濕度下歷時一段足以使非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽轉化為型式3之時間而製備。
製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾組合物之方法亦在本發明之範疇內，其包含以下步驟：將型式4苯達莫斯汀鹽酸鹽與溶劑組合以形成混合物；及凍乾該混合物。在本發明之某些方法中，型式4苯達莫斯汀鹽酸鹽係藉由提供一定量的型式2苯達莫斯汀鹽酸鹽且加熱型式2至約100℃歷時一段足以使型式2轉化為型式4之時間而製備。
包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾組合物亦在本發明之範疇內，其中該組合物實質上不含任何結晶苯達莫斯汀鹽酸鹽。
在製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾組合物之較佳方法中，所述混合物進一步包含凍乾賦形劑。凍乾賦形劑較佳為磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘胺酸、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉或其混合物。在更佳方法中，凍乾賦形劑為甘露糖醇。
在製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾組合物之較佳方法中，溶劑為水、有機溶劑或其混合物。有機溶劑較佳為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇或其混合物。在更佳方法中，有機溶劑為第三丁醇。
在製備苯達莫斯汀鹽酸鹽之凍乾組合物之較佳方法中，溶劑為水與有機溶劑之混合物。水與有機溶劑之比率較佳為約1:1(v/v)。水與有機溶劑之比率為約2:1(v/v)之方法亦為較佳的。在其他較佳方法中，水與有機溶劑之比率為約3:1(v/v)。在其他較佳方法中，水與有機溶劑之比率為約7:3(v/v)。
熟習此項技術者應瞭解，鑒於以上教示，本發明之許多修改及變化係可能的。因此，應理解在隨附申請專利範圍之範疇內，本發明可以與本文中所特定描述者不同之方式實施，且本發明之範疇意欲包括所有該等變化。
圖1為苯達莫斯汀鹽酸鹽之1 H NMR光譜； 圖2為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1之X射線粉末繞射圖(XRPD)； 圖3為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖；圖4為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1之熱重量分析(TGA)熱分析圖；圖5為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式1之重量測定蒸氣吸附(GVS)迹線；圖6為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2之X射線粉末繞射圖；圖7A為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2之DSC熱分析圖；圖7B為使用2℃/分鐘之加熱速率獲得之苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2的DSC熱分析圖；圖8為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2之TGA熱分析圖；圖9為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式2之GVS迹線；圖10為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3之X射線粉末繞射圖；圖11為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4之X射線粉末繞射圖；圖12為苯達莫斯汀鹽酸鹽型式4之DSC熱分析圖；圖13為非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之X射線粉末繞射圖；及圖14為包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽、苯達莫斯汀鹽酸鹽型式3及甘露糖醇(貨號426804)之本發明之一實施例的X射線粉末繞射圖。
(無元件符號說明)

Claims (34)

  1. 一種苯達莫斯汀鹽酸鹽(bendamustine hydrochloride)之固體型式，其包含苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式1，其產生包含以下反射之X射線粉末繞射圖案：8.3、16.8及18.5±0.2° 2θ；或苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式3，其產生包含以下反射之X射線粉末繞射圖案：7.9、15.5及26.1±0.2° 2θ；或其混合物。
  2. 如請求項1之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其包含苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式1。
  3. 如請求項1之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其包含苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式3。
  4. 如請求項1之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其進一步包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其進一步包含苯達莫斯汀鹽酸鹽單水合物。
  6. 如請求項5之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其中該苯達莫斯汀鹽酸鹽單水合物產生包含以下反射之X射線粉末繞射圖案：10.6、18.8、20.1、20.5及23.1° 2θ。
  7. 如請求項1之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其係結晶型式1且其產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線粉末繞射圖案：14.0、22.0、22.9、25.1及/或28.3±0.2° 2θ。
  8. 如請求項1之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其係結晶型式3且其產生進一步包含以下反射之一或多者之X射線 粉末繞射圖案：10.6、19.7及/或23.3±0.2° 2θ。
  9. 一種組合物，其包含如請求項1至8中任一項之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式。
  10. 一種組合物，其包含如請求項1至8中任一項之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式，其中該組合物實質上不含苯達莫斯汀鹽酸鹽之其他固體型式。
  11. 如請求項9或10之組合物，其中該組合物為醫藥組合物且進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  12. 如請求項11之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘胺酸、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉或其混合物。
  13. 如請求項12之組合物，其中該賦形劑為甘露糖醇。
  14. 如請求項9或10之組合物，其用於治療慢性淋巴球性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌。
  15. 如請求項14之組合物，其中該非霍奇金氏淋巴瘤為慢性B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤。
  16. 一種凍乾組合物，其包含如請求項1至8中任一項之苯達莫斯汀鹽酸鹽之固體型式。
  17. 如請求項16之凍乾組合物，其中該組合物實質上不含苯達莫斯汀鹽酸鹽之其他固體型式。
  18. 如請求項16之凍乾組合物，其包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽與苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式3之混合物。
  19. 如請求項16至18中任一項之凍乾組合物，其用於治療慢性淋巴球性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌。
  20. 如請求項19之凍乾組合物，其中該非霍奇金氏淋巴瘤為慢性B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤。
  21. 一種用於製備包含苯達莫斯汀鹽酸鹽之至少一種結晶型式的凍乾組合物之方法，該方法包含以下步驟：將苯達莫斯汀鹽酸鹽與至少一種溶劑組合形成溶液；及凍乾該溶液。
  22. 如請求項21之方法，其中該溶液進一步包含至少一種凍乾賦形劑。
  23. 如請求項22之方法，其中該凍乾賦形劑為磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘胺酸、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉或其混合物。
  24. 如請求項23之方法，其中該凍乾賦形劑為甘露糖醇。
  25. 如請求項21之方法，其中該溶劑為水、有機溶劑或其混合物。
  26. 如請求項25之方法，其中該有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇或其混合物。
  27. 如請求項26之方法，其中該有機溶劑為第三丁醇。
  28. 如請求項21之方法，其中該溶劑為水與有機溶劑之混合物。
  29. 如請求項28之方法，其中水與該有機溶劑之比率為 7：3(v/v)。
  30. 如請求項21至29中任一項之方法，其中該苯達莫斯汀鹽酸鹽之結晶型式為苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式1、苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式3或其混合物。
  31. 如請求項30之方法，其中該凍乾組合物進一步包含非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽。
  32. 如請求項30之方法，其中該凍乾組合物包含苯達莫斯汀鹽酸鹽結晶型式3與非晶形苯達莫斯汀鹽酸鹽之混合物。
  33. 如請求項32之方法，其中該凍乾組合物進一步包含甘露糖醇。
  34. 一種凍乾組合物，其係根據如請求項21至33中任一項之方法製備。
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