KR101089076B1

KR101089076B1 - 트리테르펜 유도체의 신규 결정

Info

Publication number: KR101089076B1
Application number: KR1020067018411A
Authority: KR
Inventors: 마사타카 후모토
Original assignee: 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 2004-03-24
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2011-12-05
Also published as: WO2005090285A1; CA2560767A1; CN1934073A; KR20070022660A; EP1731502A4; US7612225B2; US20070282126A1; CN100509758C; TW200533678A; JP4707115B2; JPWO2005090285A1; TWI335335B; EP1731502A1

Abstract

신규 트리테르펜 유도체의 신규 결정, 이의 제조 방법, 및 이러한 결정을 사용하여 수득한 약학적 제제가 개시되어 있다. 구체적으로는, 하기 식으로 나타내는 화합물 (I) 의 결정이 개시되어 있다.

Description

트리테르펜 유도체의 신규 결정 {NOVEL CRYSTAL OF TRITERPENE DERIVATIVE}

본 발명은 트리테르펜 유도체의 신규 결정, 상기 결정의 제조 방법, 및 상기 결정을 사용하여 수득한 약학적 제제에 관한 것이다.

하기 식:

의 화합물 (이하, 상기 화합물은 "화합물 A" 로 지칭될 것이다) 은 엔도텔린 수용체 길항제이고, 각종 순환계 질환, 예컨대 고혈압, 허혈성 장애, 뇌순환 장애, 신장 장애, 각종 기관의 순환 부전, 천식, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌부종 등의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다 (특허 문헌 1 및 2 참조).

추가로, 하기 식 (I):

의 화합물 A 의 유리 화합물 (이하, 상기 화합물은 "화합물 (I)" 로 지칭될 것이다) 은 에틸 아세테이트를 재결정 용매로 사용함으로써, 담황색 침상 결정으로 이미 단리되어 있다 (비-특허 문헌 1 참조).

특허 문헌 3 에는 화합물 A 또는 화합물 (I) 에 염기성 물질을 첨가함으로써 제조된 용액 또는 현탁액을 동결-건조시켜 수득한 약학적 제제가 개시되어 있다.

특허 문헌 4 에는 화합물 (I) 을 함유한 반응 혼합물에 유기 용매 및 물을 첨가함으로써 제조된 용액으로부터 화합물 (I) 을 결정으로서 단리시키는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 특허 문헌 4 에서는, 유기 용매의 구체예로서 에틸 아세테이트를 언급하고 있을 뿐, 본 발명의 화합물 (I) 의 II 형 결정에 대해서는 전혀 시사하고 있지 않다.

[비-특허 문헌 1] Organic Process Research & Development, 1999, vol. 3, pp.347-351

[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 공보 H7-53484 호

[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 공보 H7-316188 호

[특허 문헌 3] WO 03/007967

[특허 문헌 4] WO 03/080643

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

일반적으로, 약학적 제제에 사용하기 위한 약물 물질은 매우 고품질일 것이 요구되므로, 시간의 경과에 따른 이러한 약물 물질의 질 저하를 가능한 한 방지하는 것이 필요하다. 그러므로, 본 발명의 목적은 저장 안정성이 우수한 화합물 (I) 의 신규 결정을 제공하는 것이다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명은 하기를 제공한다:

(1) 6.0, 6.5, 12.6, 13.6, 및 15.4 (도) 의 회절 각도 (2θ) 에서 주요 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, 하기 식 (I):

의 화합물의 결정 (이하, "II 형 결정" 으로 지칭됨);

(2) 4.6, 7.7, 12.7, 16.7, 19.1 및 21.1 (도) 의 회절 각도 (2θ) 에서 주요 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, 하기 식 (I):

의 화합물의 결정을 아세토니트릴에 현탁 또는 용해시켜 이들의 결정형을 변화시키는 것을 포함하는, 상기 (1) 에 기재된 바와 같은 결정의 제조 방법; 및

(3) 상기 (1) 에 기재된 바와 같은 결정, 용매 및 수산화 나트륨을 혼합하고, 상기 혼합물을 건조시키는 것을 포함하는, 약학적 제제의 제조 방법.

추가로, 본 발명은 하기를 제공한다:

(4) 하기 단계를 포함하는, 상기 (1) 에 기재된 바와 같은 결정의 제조 방법:

(단계 1) 하기 식 (I):

의 화합물을 함유한 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정을 수득하는 단계, 및

(단계 2) 수득된 결정을 아세토니트릴에 현탁 또는 용해시켜 이들의 결정형을 변화시키는 단계;

(5) 상기 (4) 에 따른 식 (I) 의 화합물이 하기 식 (II):

의 화합물을 산으로 처리함으로써 수득한 것인, 상기 (1) 에 기재된 바와 같은 결정의 제조 방법;

(6) 상기 (5) 에 따른 식 (II) 의 화합물이 염기, 유기 용매 및 물의 존재 하에, 하기 식 (III):

(식 중 R¹ 은 저급 알킬을 나타낸다)

의 화합물을 하기 식 (IV):

(식 중 R² 는 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다)

의 화합물과 반응시킴으로써 수득한 것인, 상기 (1) 에 기재된 바와 같은 결정의 제조 방법; 및

(7) 급성 뇌혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약학적 제제를 제조하기 위한, 상기 (1) 에 기재된 바와 같은 결정의 용도.

발명의 효과

본 발명의 화합물 (I) 의 II 형 결정은 다른 형태의 결정보다 저장 안정성이 우수하기 때문에, 저장 동안 약물 물질에 함유된 화합물 (I) 의 양 감소가 억제된다. 이는 약물 물질의 질을 유지하는 것을 가능하게 한다.

전술한 II 형 결정의 제조 방법은 특히 제한되는 것은 아니지만, 이러한 II 형 결정은 바람직하게는 하기 방법에 따라 제조된다.

(단계 1: 방법 A)

예를 들면, 비-특허 문헌 1 에 개시된 전술한 화합물 (II) 를 적당한 유기 용매에 용해 또는 현탁시킨 다음, 산으로 처리하여 화합물 (I) 을 수득한다.

유기 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

산은 화합물 (II) 의 에틸렌디옥시 부분을 탈보호시킬 수 있는 것이라면 특히 제한되지는 않는다. 이러한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 및 옥살산이 포함된다. 염산이 바람직하게 사용된다. 산의 사용량은 1 몰 당량의 화합물 (II) 에 대해, 약 0.1 내지 15.0 몰 당량 범위, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 몰 당량 범위이다.

산 처리를 위한 온도는 통상 약 0 내지 80 ℃ 범위, 바람직하게는 약 40 내지 50 ℃ 범위이다.

산 처리를 위한 시간은 통상 0.1 내지 20 시간 범위, 바람직하게는 약 30 분 내지 2 시간 범위이다.

이로써 수득된 화합물 (I) 은 단리시킬 필요 없이, 화합물 (I) 을 함유한 용액을 단계 2 에서 그대로 사용할 수 있다.

(단계 1: 방법 B)

대안적으로는, 화합물 (III) 을 화합물 (IV) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 제조할 수 있다. 구체적으로는, 화합물 (I) 을 특허 문헌 4 에 개시된 방법에 따라 제조한다.

(식 중 R¹ 은 저급 알킬을 나타내고, R² 는 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다).

염기, 유기 용매, 및 물의 존재 하에, 화합물 (III) 을 화합물 (IV) 와 반응시켜, 화합물 (II) 를 함유한 용액을 수득한다. 화합물 (II) 를 용액으로부터 단리시킬 필요 없이, 화합물 (II) 를 함유한 용액에 산을 첨가하여 화합물 (I) 을 제조한다.

염기의 예에는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등이 포함된다. 수산화 리튬이 바람직하게 사용된다. 염기의 사용량은 화합물 (I) 에 대해, 약 3.0 내지 10.0 몰 당량 범위, 바람직하게는 약 2.0 내지 5.0 몰 당량 범위이다.

유기 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등이 포함된다. N,N-디메틸포름아미드가 바람직하게 사용된다.

첨가되는 물의 양은 특히 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 염기는 0.1 %(w/w) 내지 30 %(w/w), 바람직하게는 1 %(w/w) 내지 10 %(w/w) 의 염기 수용액으로서 반응에 사용될 수 있다.

반응 온도는 통상 약 -40 내지 60 ℃ 범위, 바람직하게는 약 -10 내지 0 ℃ 범위이다. 반응 시간은 통상 약 15 분 내지 10 시간 범위, 바람직하게는 약 30 분 내지 4 시간 범위이다.

첨가되는 산, 첨가되는 산의 양, 온도, 및 시간의 예는 방법 A 에 의한 단계 1 과 관련하여 기재된 것과 동일하다.

화합물 (I) 을 용액으로부터 단리시킬 필요 없이, 화합물 (I) 을 함유한 용액을 다음 단계 2 에서 그대로 사용할 수 있다.

R¹ 또는 R² 로 나타낸 저급 알킬의 예에는 탄소수 1 내지 8 의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 및 이소옥틸이 포함된다. R¹ 은 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 바람직하게는 에틸이고, R² 는 바람직하게는 메틸이다.

상기 (4) 의 단계 1 에서 "식 (I) 의 화합물을 함유한 용액" 이란 구는 방법 A 에 의한 단계 1 에서 또는 방법 B 에 의한 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물을 포함하고, 더 구체적으로는 "식 (I) 의 화합물을 함유한 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 에틸렌 글리콜 디메 틸 에테르의 용액", 바람직하게는 "식 (I) 의 화합물을 함유한 N,N-디메틸포름아미드의 용액" 을 지칭한다.

(단계 2)

화합물 (I) 을 함유한 용액을 대략 실온으로 냉각시킨 다음, 적당량의 에틸 아세테이트를 용액에 첨가한다. 필요하다면, 적당량의 물 또한 용액에 첨가한다. 이때, 염기로 용액의 pH 를 약 5 내지 6 으로 조정할 수도 있다.

에틸 아세테이트의 양 및 물의 양은 특히 제한되는 것은 아니지만, 각각 바람직하게는 1 g 의 화합물 (I) 에 대해 5 내지 20 mL 이다.

사용되는 염기는 일반적으로 사용되는 것이라면 특히 제한되지는 않는다. 이러한 염기의 예에는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 및 수산화 리튬이 포함된다.

그 다음, 예를 들면 진공 농축에 의해 유기층으로부터 습기를 제거하고, 약 40 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 65 내지 75 ℃ 에서 결정화를 수행한다.

필요하다면, 여기에 아세토니트릴을 추가로 첨가할 수도 있다. 이 경우에는, 생성된 혼합물을 약 -10 내지 0 ℃ 로 냉각시킨 다음, 약 30 분 내지 2 시간 동안 교반하여 결정을 침전시킨다. 이렇게 함으로써, 다음 단계에서 쉽게 처리할 수 있는 결정을 수득하는 것이 가능하다.

이 단계에서 수득된 결정을 충분하게 건조시킨 경우, 이로써 수득된 건조 결정은 비-특허 문헌 1 에 화합물 7 로서 정의된 담황색 침상 결정과 동일하다 (I 형 건조 결정). 이러한 건조 결정을 다음 단계에서 사용할 수도 있지만, 용매를 함유한 결정 (I 형 습윤 결정) 을 다음 단계에서 그대로 사용할 수도 있다. 여 기서, "용매를 함유한 결정" 이란 구는 용매화물의 결정 및 용매가 부착된 결정 둘 다를 포함한다.

(단계 3)

단계 2 에서 수득된 I 형 결정을 적당량의 아세토니트릴에 현탁 또는 용해시킨 다음, 실온 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 약 40 내지 50 ℃ 에서 약 15 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 2 시간 동안 처리하여 이들의 결정형을 변화시킨다.

아세토니트릴의 사용량은 특히 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 1 몰 당량의 I 형 건조 결정 또는 I 형 습윤 결정에 대해, 10 내지 50 몰 당량 범위이다.

그 다음, 현탁액 또는 용액을 약 -10 ℃ 내지 실온 부근으로 냉각시키고, 약 15 분 내지 5 시간, 바람직하게는 약 15 분 내지 1 시간 동안 교반하여 결정을 수득한다. 수득된 결정을 적당량의 아세토니트릴로 세척함으로써, 결정의 순도를 향상시키는 것이 가능하다. 이로써 수득된 결정을 충분하게 건조시켜, 용매를 제거한다. 이 방식으로, II 형 결정이 수득된다.

본 발명의 방법에 따르면, 결정화를 수행하여 화합물 (I) 의 I 형 결정을 수득하고, 결정화를 추가로 수행하여 화합물 (I) 의 II 형 결정을 수득한다. 그러므로, 이로써 수득된 결정은 고순도의 결정이다.

II 형 결정을 분말 X-선 회절에 의해 분석할 때, 이의 회절 패턴은 6.0, 6.5, 12.6, 13.6, 및 15.4 (도) 의 회절 각도 (2θ) 에서 주요 피크를 가진다.

이들 분말 X-선 회절값은 결정의 X-선 회절 피크로부터 선택되는 대표적인 피크를 지시하므로, 결정의 구조가 반드시 이들 값으로만 제한되는 것은 아니다. 즉, 본 발명의 결정의 분말 X-선 회절 패턴은 이들 피크 외에 다른 피크도 가질 수 있다. 일반적으로, 결정을 X-선 회절에 의해 분석할 때, 피크에는 측정 기구, 측정 조건, 또는 결정에 부착된 용매의 존재 또는 부재에 따라 어느 정도까지의 측정 오차가 발생할 수 있다. 그러므로, 전술한 X-선 회절 패턴과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 임의의 결정은 모두 본 발명에 포함된다.

후술되는 실험 결과로부터 명백한 바와 같이, II 형 결정은 I 형 결정보다 저장 안정성이 우수하므로, 저장 동안 질 저하가 방지된다. I 형 결정은 장기 저장 시 냉소 보관이 필요한 반면, 본 발명의 II 형 결정은 장기 저장 시 냉소 보관이 필요하지 않아서, 저장 및 운송이 용이한 이점이 있다.

또한, II 형 결정은 빛에 대해 향상된 안정성을 가진다. 예를 들면, I 형 결정을 빛 아래 저장한 경우에는, 화합물 (I) 의 유연물의 총량이 증가하는 반면, II 형 결정의 경우에는, 화합물 (I) 의 유연물의 총량의 거의 변화하지 않는다.

본 발명은 또한 II 형 결정을 사용하여 제조한 약학적 제제 및 약학적 제제를 제조하기 위한 II 형 결정의 용도를 제공한다. 여기서, 약학적 제제는 화합물 (I) 을 활성 성분으로 함유한 것일 수 있고, 바람직하게는 화합물 A, 즉 화합물 (I) 의 나트륨 염을 약학적 활성 성분으로 함유한 것이다.

약학적 제제의 제형예에는 정제, 과립제, 캡슐제, 및 주사제가 포함된다. 주사제가 바람직하게 사용된다.

화합물 A, 즉 화합물 (I) 의 나트륨 염을 활성 성분으로 함유한 주사용 약학적 제제는 특허 문헌 3 에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 이 경우, 화합물 (I) 의 그의 염으로의 전환 및 약학적 제제의 제조는, 본 발명의 II 형 결정을 사용하여 동시에 수행된다.

구체적으로는, 용매 및 수산화 나트륨을 본 발명의 II 형 결정과 혼합한다. 그 다음, 혼합물의 pH 를 8.5 이상, 바람직하게는 약 9.5 로 조정하기 위해 수산화 나트륨을 추가로 첨가하여 용액을 제조한다. 첨가되는 수산화 나트륨의 양은 100 mg 의 II 형 결정에 대해, 5 내지 20 mg 범위, 바람직하게는 10 내지 20 mg 범위, 더 바람직하게는 12 내지 18 mg 범위이다.

용매의 예에는 물, 수액, 완충액, 주사용수 등이 포함된다. 주사용수 또는 수액이 바람직하게 사용된다.

용액은 추가로 당 (예를 들면, 글루코오스, 말토오스, 락토오스, 수크로오스, 프룩토오스, 만니톨, 바람직하게는 만니톨) 또는 아미노산 (바람직하게는 중성 아미노산, 더 바람직하게는 글리신 또는 알라닌, 가장 바람직하게는 알라닌) 을 함유할 수 있다. 첨가되는 당 또는 아미노산의 양은 바람직하게는 화합물 A 의 25 %(w/w) 이상의 범위, 더 바람직하게는 40 내지 60 %(w/w) 범위, 가장 바람직하게는 50 %(w/w) 이다.

필요하다면, 용매를 추가로 용액에 첨가하여, 용액의 농도를 적당한 값으로 조정한다. 그 다음, 용액을 예를 들면 무균 여과에 의해 멸균시켜, 멸균 용액을 수득한다. 이로써 수득된 멸균 용액을 동결-건조, 분무-건조, 또는 진공 건조에 의해 건조시켜, 사용 전에 주사제로 사용하기 위해 용해시키는, 화합물 A-함유 제제를 수득한다.

멸균 용액을 분무-건조시키는 경우에는, 멸균된 건조 장치 (예를 들면, 분무 건조기, 유동층 과립화기) 를 사용하고, 이로써 수득된 건조 분말을 멸균된 바이알에 충전한다. 건조 분말은 사용 전에 주사제로 사용하기 위해 용해시킨다.

멸균 용액을 분무-건조시킬 때, 생성된 건조 분말이 대전성을 가짐으로써, 장치 및 용기에 부착되어, 조작성을 유의적으로 손상시키는 경우가 있다. 건조 분말의 대전성을 억제하여 조작성을 향상시키기 위해서는, 용액에 미리 폴리에틸렌 글리콜을 첨가할 수 있다.

이러한 폴리에틸렌 글리콜의 예에는 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 이들로부터 선택되는 둘 이상의 혼합물이 포함된다. PEG 4000 이 바람직하게 사용된다. 첨가되는 폴리에틸렌 글리콜 양의 하한은 1 mg 의 II 형 결정에 대해, 0.01 mg, 바람직하게는 0.03 mg 이고, 첨가되는 폴리에틸렌 글리콜 양의 상한은 1 mg 의 II 형 결정에 대해, 0.5 mg, 바람직하게는 0.4 mg, 더 바람직하게는 0.2 mg 이다.

이하에, 실시예 및 실험예를 기재할 것인데, 이들은 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

X-선 회절 분석에 대한 조건은 하기와 같다:

CuKα선: λ = 1.54 Å

관 전압: 40 kV

관 전류: 40 mA

스캐닝 속도: 2.000°/분

샘플링 폭: 0.020°

[실시예 1]

(식 중 Et 는 에틸을 나타내고, DMF 는 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다).

화합물 (III-1) (9.3 g) 및 화합물 (IV-1) (4.0 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (65 mL) 에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 -5 ℃ 이하로 냉각시켰다. 현탁액에, 5.6 % 수산화 리튬 수용액 (28.8 g) 을 적하하고, 생성된 혼합물을 3.5 시간 동안 반응시켜, 화합물 (II) 를 함유한 N,N-디메틸포름아미드 용액을 수득하였다. 그 다음, 용액을 5 ℃ 로 가열하고, 35 % 염산 (9.1 g) 을 여기에 첨가하고, 생성 된 혼합물을 45 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (105 mL) 및 물 (93 g) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 10 % 수산화 나트륨 수용액으로 반응 혼합물의 pH 를 약 5.5 로 조정하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 모든 유기층을 물로 세척 후 배합하였다. 배합된 용액을 감압 하에 농축시켜 수분을 제거하고, 70 ℃ 에서 결정화를 수행하였다. 아세토니트릴 (51 mL) 을 여기에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하고, 0 ℃ 로 추가 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 황색 고체를 여과로 수집한 다음 아세토니트릴로 세척하여, 15.8 g 의 화합물 (I) 의 I 형 결정 (습윤 결정) 을 수득하였다. 그 다음, 이로써 수득된 15.5 g 의 I 형 결정 (습윤 결정) 을 다음의 결정형 변화 단계에 사용하였다. 이로써 수득된 습윤 결정을 충분히 건조시킴으로써 I 형 건조 결정을 수득하는 것이 가능하다.

I 형 결정 (습윤 결정) (7.8 g) 을 216 mL 의 아세토니트릴에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 45 ℃ 로 가열하였다. 현탁액은 약 1 시간 내에 황색 슬러리에서 백색 슬러리로 변화하였다. 백색 슬러리를 30 분 동안 추가로 교반한 다음, 조(粗) 생성물 (I) (7.7 g) 을 여기에 첨가하였다. 결정형 변화 단계가 완료된 후, 현탁액을 실온으로 냉각시킨 다음, -5 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과로 수집한 다음, 아세토니트릴로 세척하여, 6.9 g 의 화합물 (I) 의 II 형 결정을 수득하였다 (수율: 73 %).

분말 X-선 회절의 결과를 이하에 나타내었다.

I 형 결정 (건조 결정): 회절 각도 (2θ) = 4.7, 8.0, 12.0, 12.7, 및 15.9(도)

I 형 결정 (습윤 결정): 회절 각도 (2θ) = 4.6, 7.7, 12.7, 16.7, 19.1, 및 21.1 (도)

II 형 결정: 회절 각도 (2θ) = 6.0, 6.5, 12.6, 13.6, 및 15.4 (도)

실험예 1

저장 안정성

화합물 (I) 의 I 형 건조 결정 및 II 형 결정을 샘플로 사용하였다. 약 3 g 의 각 샘플을 이중 폴리에틸렌 백에 넣고, 샘플을 함유한 백을 40 ℃ 및 75 %RH 에서 알루미늄 캔에 저장하였다. 6 개월 동안 저장한 후, 화합물 (I) 의 양 및 화합물 (I) 의 유연물의 총량을 HPLC 로 측정하였다. 표 1 에 나타낸 바와 같이, 화합물 (I) 의 유연물의 총량은 I 형 건조 결정의 경우에 증가하였다. 반면에, II 형 결정의 경우에는 화합물 (I) 의 유연물의 총량이 거의 변화하지 않았고, II 형 결정은 안정하였다. 특히, I 형 결정의 경우, 하기 식의 유사체 B 의 양이 유의적으로 증가하였다.

결정형		화합물 (I) 의 양 (%)	유사체 B 의 양	유연물의 총량 (%)
I 형 건조 결정	초기 값	99.8 %	< 0.05 %	0.16 %
I 형 건조 결정	6 개월	97.8 %	0.21 %	0.43 %
II 형 결정	초기 값	98.9 %	< 0.05 %	0.21 %
II 형 결정	6 개월	98.6 %	< 0.05 %	0.17 %

실험예 2

빛에 대한 안정성

화합물 (I) 의 I 형 건조 결정 및 II 형 결정을 샘플로 사용하였다. 약 3 g 의 각 샘플을 각각 패트리 디쉬에 놓은 다음, 1,200,000 Lux·시간 또는 3,600,000 Lux·시간의 빛 아래 30±2 ℃ 의 평균 온도에서 저장하였다. 저장 후, 화합물 (I) 의 양 및 화합물 (I) 의 유연물의 총량을 HPLC 로 측정하였다. 표 2 에 나타낸 바와 같이, 화합물 (I) 의 유연물의 총량은 I 형 건조 결정의 경우에 증가하였다. 반면에, II 형 결정의 경우에는 화합물 (I) 의 유연물의 총량이 거의 변화하지 않았고, II 형 결정은 빛에 대해 안정하였다.

결정형		화합물 (I) 의 양 (%)	유연물의 총량 (%)
I 형 건조 결정	초기 값	99.8 %	0.16 %
I 형 건조 결정	1,200,000 Lux·시간	99.2 %	0.27 %
II 형 결정	초기 값	100.3 %	0.15 %
	1,200,000 Lux·시간	99.4 %	0.17 %
	3,600,000 Lux·시간	99.3 %	0.18 %

참고예 1

화합물 1 (6.0 g) 및 10 % Pd-C (1.2 g) 를 아세토니트릴 (120 mL) 에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 0 ℃ 이하로 냉각시켰다. 현탁액의 온도를 5 ℃ 이하로 유지하고, 여기에 수소를 공급하면서, 이를 1 시간 이상 교반하였다. 그 다음, Pd-C 를 여과로 제거하고, 잔존한 현탁액을 아세토니트릴로 세척하여, 화합물 2 를 함유한 아세토니트릴 용액을 수득하였다. 용액의 1/3 을 다음 반응에 사용하였다. 용액에, N,N-디메틸아닐린 (1.3 g) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을, -5 ℃ 로 냉각시킨 화합물 3 (2.1 g) 를 함유한 아세토니트릴 용액 (8 mL) 에 적하하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하여, 화합물 4 를 함유한 아세토니트릴 용액을 수득하였다. 이로써 수득된 용액을 감압 하에 농축시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 그 다음, 8.8 % 수산화 나트륨 수용액 (27.3 g) 을 농축 용액에 적하하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 35 % 염산 (6.1 g) 을 혼합물에 적하하고, 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하여, 황색 결정을 침전시켰다. 황색 결정을 여과로 수집하고, 3.5 % 염산 및 물로 세척하여, 조 화합물 (IV) 를 수득하였다. 이로써 수득된 조 생성물을 디메틸포름아미드 (10 mL) 에 용해시킨 다음, 30 mL 의 물을 45 ℃ 에서 디메틸포름아미드 용액에 적하하여, 황색 화합물 (IV) 를 침전시켰다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 빙냉 하에 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 그 다음, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하여, 2.0 g 의 화합물 (IV) 를 수득하였다 (수율: 70 %).

원소 분석 (%): C₁₁H₉NO₅·4H₂O 에 대해

이론값: C 54.51; H 4.08; N 5.77

실측값: C 54.31; H 3.94; N 5.79

수분 함량 (KF) (%): C₁₁H₉NO₅·4H₂O 에 대해

이론값: H₂O 2.97

실측값: H₂O 3.15

NMR (d₆-DMSO) δ: 6.66 (d, 1H, J= 15.3 Hz), 7.07 (dd, 1H, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 15.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J= 9.0 Hz)

IR (cm^-1): 3420(br), 1713, 1678, 1666, 1621, 1541, 1541, 1302, 1160

제제예 1

3.81 g 의 화합물 (I) 의 II 형 결정에, 2.00 g 의 d-만니톨 및 64 g 의 0.16 mol/L 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 제조하였다. 용액에, 1 mol/L 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여, 용액의 pH 를 9.5 로 조정하였다 (수산화 나트륨 수용액의 양은 4.79 g 이었다). 총량이 80.0 g 으로 되도록 주사용수를 용액에 첨가하여, 용액의 농도를 50.0 mg/g 으로 조정하였다. 이로써 제조된 용액을 무균 여과하고, 2.00 g 의 분획으로 분리하고, 동결-건조시켰다. 이로써 수득된 동결-건조 제제는 100 mg 의 화합물 A 를 함유하였다 (2 Na 염으로 계산한 것).

본 발명의 화합물 (I) 의 II 형 결정은 안정성이 높아서, 고품질의 약학적 제제를 제공하는 것을 가능하게 한다.

Claims

6.0, 6.5, 12.6, 13.6, 및 15.4 (도) 의 회절 각도 (2θ) 에서 주요 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, 하기 식 (I):

[화학식 1]

의 화합물의 결정.
4.6, 7.7, 12.7, 16.7, 19.1 및 21.1 (도) 의 회절 각도 (2θ) 에서 주요 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, 하기 식 (I):

[화학식 2]

의 화합물의 결정을 아세토니트릴에 현탁 또는 용해시켜 이들의 결정형을 변화시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 기재된 바와 같은 결정의 제조 방법.
제 1 항에 기재된 바와 같은 결정, 용매 및 수산화 나트륨을 혼합하고, 상기 혼합물을 건조시키는 것을 포함하는, 약학적 제제의 제조 방법.