TWI335335B - A novel crystal of a triterpene derivative - Google Patents

A novel crystal of a triterpene derivative Download PDF

Info

Publication number
TWI335335B
TWI335335B TW094108711A TW94108711A TWI335335B TW I335335 B TWI335335 B TW I335335B TW 094108711 A TW094108711 A TW 094108711A TW 94108711 A TW94108711 A TW 94108711A TW I335335 B TWI335335 B TW I335335B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystal
compound
type
acid
solution
Prior art date
Application number
TW094108711A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200533678A (en
Inventor
Masataka Fumoto
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of TW200533678A publication Critical patent/TW200533678A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI335335B publication Critical patent/TWI335335B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1335335 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關三萜衍生物之新穎結晶、其製法及用該結 晶所得之醫藥製劑。 【先前技術】
已知如下式化合物（以下稱化合物A )
爲內皮素受體拮抗藥，可作爲種種循環器系疾病（高血壓 、絕血性疾病、腦循環障礙、腎障礙、諸臓器之循環衰竭 、氣喘、腦中風、腦梗塞、腦浮腫等）之治療藥（參照專 利文獻1及2 )。
又化合物A之游離體之如下式（I )化合物（以下稱化 合物（I ))
乃以乙酸乙酯爲再結晶溶劑，呈淡黄色針晶單離（參照非 專利文獻1 )。 專利文獻3記載，於化合物A或化合物（I )添加驗性 物質作成溶液或懸浮液而凍乾之醫藥製劑。 1335335 專利文獻4記載，k含化合物（i )之反應液加有機溶 劑及水，可令化合物（I )以結晶單離。但有機溶劑只乙 酸乙酯具體記載，至於本發明之I I型晶全無提示。 【非專利文獻 1 】Organic Process Research &
Development > 1999 年，第 3 卷，p . 347 - 3 5 1 【專利文獻1】特開平7-53484號公報 【專利文獻2】特開平7-316188號公報 【專利文獻3】國際公開第03/ 007967號小冊 【專利文獻4】國際公開第03/ 080643號小冊 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 一般，醫藥品原藥要求極高品質者，經時品質低下須盡 可能防止。本發明之目的爲提供保存安定性優異之化合物 (I )之新穎結晶。 (解決課題之手段） 本發明提供：
(1)由粉末X線繞射之繞射圖式於繞射角度（2Θ) = 6·0、6.5 、12.6、13.6及15.4(度）有主要峰之如下式（1 )化合物之 結晶（以下稱I I型晶）
1335335 (2 )令由粉末X線繞射之繞射圖式於繞射角度（2Θ) = 4.6、 7.7、12.7' 16.7' 19.1及21.1(度）有主要峰之如下式（I ) 化合物之結晶
懸浮或溶解於乙腈，使結晶型轉移爲特徵之（1 )記載之結 晶之製法及 (3 )混合上述（1 )記載之結晶 '溶劑及氫氧化鈉而乾燥 爲特徵之醫藥製劑之製法。 (4)以包括（工程1)於含下式（I)化合物之溶液添加 乙酸乙酯而得結晶之工程 (I)
C〇2H
’及（工程2 )令所得結晶懸浮或浴解於乙腊，使結晶形 轉移之工程爲特徵之（1 )記載之結晶之製法， (5)上述（4)之化合物（I )可令式（I I )化合物
以酸處理而得之（1 )記載之結晶之製法， 1335335 (6 )上述（5 ),之ft合物（I I )乃令式（I I I )化 合物
(III)
(式中R 1爲低烷基） 與式（I V )化合物
(IV) (式中R2爲氫或低烷基） 於鹼、有機溶劑及水之存在下反應而得之（1)記載之結晶 之製法，及 (7)爲製造急性期之腦血管障礙之治療及/或預防之醫 藥製劑之（1 )記載之結晶之使用。
(發明之效果） 本發明之化合物（I )之I I型晶與其他結晶型比較保 存安定性優異，抑制保存時之含量低下，故可保持作爲醫 藥品原藥之品質。 (實施發明之最佳形態） 上述I I型晶之製法無特限，可依下示方法製造。 (工程1 A法） 令非專利文獻1等記載之上述之化合物（I丨）溶解或 懸浮於適當有機溶劑，以酸處理成化合物（丨）。 1335335 有機溶劑無特限.，可爲例如Ν,Ν-二甲基甲酸胺、乙酸、 四氫呋喃、N，N-二甲基乙醯胺、乙二醇二甲酸等。 酸只要能使化合物（I I )之伸乙基二氧基部分脫保護 則無特限’可爲鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碟酸、對甲 苯磺酸、甲磺酸 '甲酸、三氟乙酸、馬來酸、草酸等，宜 鹽酸。酸之使用量爲對化合物（I I ) 1莫耳當量使用，約 0.1〜15.0莫耳當量，宜約1.0〜3_0莫耳當量。 處理溫度通常爲約〇〜8〇°C，宜約40〜5()t：。
處理時間通常爲0.1小時〜2 0小時，宜約3 〇分〜2小時 所得化合物（I )可不單離而行工程2。 (工程1 B法） 別法可令化合物（Ϊ I I )及化合物（I V )反應而得 化合物（I)。具體而言’依專利文獻4記載之方法製造
-9- 1335335 令化合物（I I. I )及化合物（I v )於鹸、有機溶劑 及水之存在下反應而得含化合物（I I )之溶液’可不單 離化合物（I I )，於該溶液加酸來製造化合物（1 )。 所用鹼可爲氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，宜氫氧 化鋰。鹼之使用量爲對化合物（I )用約3.0〜10.0莫耳當 量，宜約2.0〜5.0莫耳當量。
有機溶劑可爲Ν，Ν·二甲基甲醯胺、乙醚、四氫呋喃、 Ν,Ν-二甲基乙醯胺、乙二醇二甲醚等，宜Ν，Ν-二甲基甲醯 胺。 添加之水量無特限，可使例如鹼爲 0.1%(w/w)〜 30%(w/w)、宜l%(w/w)〜l〇%(w/w)之濃度之水溶液用於反 應。 反應溫度通常爲約—4 0 °C〜6 0 °C，宜約—1 〇 °C〜〇 °C。反 應時間通常爲約1 5分〜1 0小時，宜約3 0分〜4小時。 可使用之酸、酸之使用量、反應溫度、反應時間同上述 工程1 A法。
所得化合物（I )可不單離即行工程2。 R1或R2所示低烷基包含碳數1〜8之直及分枝之烷基， 可爲例如甲基 '乙基 '正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基 、異己基、正庚基、異庚基及正辛基、異辛基等。R1宜甲 基或乙基’特宜乙基。R2宜甲基。 上述（4 )(工程丨）中「含式（I )化合物之溶液」包 含工程1 A法或工程i b法所得之反應液。也即「N，N-二甲 -10- 1335335 基甲醯胺、乙醚、.四Λ呋喃、N，N-二甲基乙醯胺或乙二醇 二甲醚中含有式（I )化合物之溶液」，宜「含有N，N-二 甲基甲醯胺及式（I )化合物之溶液」。 (工程2 ) 令含化合物（I )之溶液冷却至室溫附近，適量加乙酸 乙酯及視必要之水。也可用鹼調整爲p Η約5〜6 ^ 乙酸乙酯及水之量無特限，宜對化合物（I ) lg用乙酸 乙酯及水各5m L〜20m L。
所用鹼只要爲通常使用者則無特限，可爲例如氫氧化鈉 、氫氧化鉀、氫氧化鋰等》 次以減壓濃縮等由有機層去除水分，於約40〜80°C，宜 約6 5 °C〜7 5 °C晶析。 必要時’也可更添加乙腈而冷却至約一 1 0°C〜，攪拌 約30分〜2小時來析出，而得易於下一工程處理之結晶。
所得結晶充分乾燥之結晶爲與非專利文獻1記載之化合 物7之淡黄色針晶同一結晶（I型乾燥結晶）。雖可以乾 燥結晶予以下一工程，然也可就含有溶劑之結晶（I型未 乾結晶）施行。所謂「含有溶劑之結晶」包含溶劑和物結 晶及附著溶劑之結晶。 (工程3 ) 工程2所得I型晶懸浮或溶解於適量之乙腈，於室溫〜 約8 0 °C，宜約4 0〜5 0 °C處理約1 5分〜1 0小時，宜約3 0 分〜2小時來使結晶型轉移。 所用乙腈之量無特限，宜對I型乾燥結晶或I型未乾結 -11 - 1335335 晶1莫耳當量用19莫耳:當量〜5〇莫耳當量。 其後冷却至約—1 〇°C〜室溫附近來攪拌約1 5分〜5小時 ，宜約15分〜1小時而得結晶。欲得純度高之結晶，可更 以適量乙腈洗淨。所得結晶充分乾燥而去除溶劑則得I I 型晶。 本法以I型晶結晶化，更以I I型晶施行結晶化，故所 得結晶呈精製度高者》
所得I I型晶由粉末X線繞射之繞射圖式於繞射角度 (20 ) = 6.0、6.5、12_6、13.6 及 15.4(度）呈主要峰。 所示粉末X線繞射値爲結晶之X線峰中選擇代表性峰， 結晶構造未必限於這些値。即也可含有這些以外之峰。一 般，結晶以X線繞射測定時，其峰依測定機器、測定條件 、附著溶劑之存在等而可能發生或多或少之測定誤差。故 實質上由與上述同樣之X線圖式而呈特徵之結晶皆在本發 明之範圍內。
I I型晶可由後述試驗例得知，與I型晶比較改善保存 安定性，可防止保存中之品質低下。I型晶長期保存時須 要冷所保管，但本發明之I I型晶無此必要性，又有保存 及輸送非常簡便之優点。 且I I型晶對光之安定性也改善’曝光保存後，於I型 晶増加總類似物量，於I I型晶殆無變化。 本發明也提供使用II型晶製造之醫藥製劑及製造醫藥 製劑之I I型晶之使用方法。所謂醫藥製劑也可含有以化 合物（I )爲有效成分，宜含有以化合物（I )之鈉鹽之 -12- 1335335 化合物A爲醫藥活性成·分。 醫藥製劑之劑形可爲錠劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑等 ’宜爲注射劑。 製造以化合物，（I )之鈉鹽之化合物A爲活性成分之注 射用醫藥製劑時，用本發明之I I型晶，依專利文獻3之 方法可同時施行往鹽之變換及製劑化。
具體而言，於本發明之I I型晶混合溶劑及氫氧化鈉， 更添加氫氧化鈉使p Η爲8.5以上，宜9.5附近，來調製溶 液。氫氧化鈉之添加量爲對I I型晶1 〇 〇 m g加5〜2 0 m g ’宜10〜20m g，更宜12〜18m g。 溶劑可爲水、輸液、緩衝液、注射用水等，宜注射用水 或輸液。
溶液可更含有糖（例如葡萄糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、 果糖、甘露糖，宜甘露糖）或胺基酸（宜中性胺基酸，更 宜甘胺酸或丙胺酸，最宜丙胺酸）。糖或胺基酸宜化合物 A 之 25%(w/w)以上、尤宜 40% 〜60%(w/w)、最好 50%(w/w) 〇 必要時，更加溶劑來調整爲適當溶液濃度後，由無菌過 濾等作成無菌液。所得無菌液予以凍乾、噴霧乾燥或減壓 乾固等來乾燥，則得含有化合物A之用時溶解注射劑。 無菌液予以噴霧乾燥時，用滅菌之乾燥装置（噴霧乾燥 器、流動層造粒機等），於滅菌之小瓶充塡乾燥粉末而用 時作成溶解注射劑。 噴霧乾燥時，乾燥粉末有帶電性而附著於器具及容器， -13- 1335335 可能顯著損及操作性·;欲輕減帶電性、改善操作性，則於 溶液預先添加聚乙二醇》 聚乙二醇可用聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇 4000等或由彼等選擇之1種或2種以上之混合物。宜 PEG40 00。添加量爲對I I型晶im g使用下限0.01mg、宜 0,03mg、上限爲 〇.5mg、宜 〇_4mg、更宜 0.2mg。 【實施方式】 以下舉實施例及試驗例，這些並非限定本發明之範圍。
X線測定條件爲C u Κ α線（波長λ = 1.54 A )，管電 壓401c V，管電流40mA，掃描速度2.000。/分，取樣幅 0.020° 〇 (實施例1)
(式中Et爲乙基，DMF爲N，N-二甲基甲醯胺） 令化合物（111-1)(9.3 g )及化合物（IV-1)(4.〇 g )懸浮於 N，N-二甲基甲醯胺（l )而冷却爲—5°C以下。滴下 5.6 %氫氧化鋰水溶液（2 8.8 g )來反應3 5小時，得含化 -14- 1335335
合物（II)之n，n-二甲基·甲醯胺溶液。次昇溫至5«c後，加35 %鹽酸（9.1 g )而於451攪拌u小時。反應終了後，冷 却至室溫’加乙酸乙酯（105m L )及水（93 g )，用1〇 %氫氧化鈉水溶液調整爲p Η 5.5附近後，分取有機層。水 層以乙酸乙酯萃取，各有機層以水洗淨後合倂。令合倂液 減壓濃縮而去除水分後，於7(TC晶析。其後加乙腈（5 1 m L ) ’徐徐冷却至室溫後，冷却至〇 °c而攪拌1小時。濾取 析出之黄色固體’以乙腈洗淨，得化合物（I )之I型晶 (未乾結晶）15.8 g。次令所得I型晶（未乾結晶）中 15.5g施行晶型變換工程。所得未乾結晶予以充分乾燥， 得I型乾燥結晶。 I型晶（未乾結晶）（7 · 8 g)懸浮於乙腈2 1 6 m L而加熱至 4 5 °C。以約1小時由黄色料漿變換爲白色料漿，更攪拌3〇 分後’投入粗生成物（I)( 7 · 7 g )。變換終了後，冷却至室溫 ’更於5 °C攪拌30分。濾取白色固體，以乙腈洗淨而得化 合物（I )之I I型晶。產量6.9g(73%)。
I型晶（乾燥結晶）繞射角度（2Θ) = 4.7、8.0、12.0及12.7 15.9(度） I型晶（未乾結晶）繞射角度（2Θ) = 4·6、7.7、12.7、16.7、19 : 及21.1(度） Π 型晶繞射角度（2Θ) = 6·0、6.5、12.6、13.6 及 15.4(度） 試驗例1 保存安定性 以化合物（I )之1型乾燥結晶及I I型晶爲試料使用 -15 - 1335335 。試料約3 g投入聚之嫌雙重袋及鋁罐後，於4〇。(：，相對 濕度75%保存6個月之條件下保存。依HPLC法測定含量 及總類似物質量。如表1所示，雖然I型乾燥結晶之總類 似物質量増加’但1 1型晶之總類似物質量殆無變化而安 定。尤其如下式類似物質B於I型晶大大地増加。
0H
【表1】 結晶型 含量 (% ) 類似物質 B 總類似物質 (% ) I型乾燥結晶 初期値 99.8% < 0.05% 0.16% 6個月 97.8% 0.2 1% 0.43% I I型晶 初期値 98.9% < 0.05% 0.21% 6個月 < 0.05% 0.17%
試驗例2 對光之安定性
以化合物（I )之I型乾燥晶及I I型晶爲試料使用。 試料約3g投入平淺皿後’於平均氣溫3 〇± 21：，120萬Lux •小時或360萬Lux .小時曝光下保存。依hplc法測定 含量及總類似物質量。如表2所示，雖然I型乾燥結晶之 總類似物質量増加，但I I型晶之總類似物質量殆無變化 而對光安定。 【表2】 結晶型 含量 (% ) 總類似物質 (% ) I型乾燥結晶 99.8% 0.16% 1 2 0萬L u X ·小時 99.2% 0.27% I I型晶 初期値 1 00.3% 0.15% 1 2υ萬Lux ·小時 99.4% 0.17% 300萬Lux·小時 99.3% 0.18% -16- 1335335 參考例
OH
H2 / Pd-C
OHC J CH3CN
OHC OH nh2
OH
NaOH/H2Q
OHC
Ny^co2H 〇 (IV)
令化合物1 (6.〇g )及10%銷碳（1.2^ )懸浮於乙膽（ 1 2 0 m · L )而冷却爲〇 C以下。邊供知氫邊保持5 C以下而 攪拌1小時以上。其後據除銀碳’以乙腈洗淨’得含化合 物2之乙腈溶液。所得溶液3分之1施行下一反應。於所 得溶液加N，N -二甲基苯胺（1.3 S ) ’滴下冷却爲—5 °C之 含化合物3 (2.1 g)之乙腈溶液（8 m L ) °反應液攪拌1小
時，添加水（2 〇mL)而加溫至室溫’得含化合物4之乙腈溶 液。減壓濃縮後’冷却爲0 °C、而滴下8 · 8 %氫氧化鈉水溶 液（27.3g )。攪拌30分後’滴下35%鹽酸（6.1g)’更於 冰冷下攪拌1小時後’濾取析出之黄色結晶’以3 · 5 %鹽酸 及水洗淨，得粗製之化合物（1 V )。次令所得粗生成物 溶解於二甲基甲醯胺（10mL)，於45。(：滴下水3〇1111^而 使黄色化合物（I V )析出。攪拌30分後’於冰冷下携样 1小時。濾取析出之結晶，以水洗淨而得化合物（IV)e產量 2.0g(70% ) 元素分析（％) ： C ,,Η 9Ν Ο 5·4Η 2〇 -17- 1335335 計算値：C,54.51;H,4.0 8‘；N，5.77 實測値：C,54.3 1;H，3.94;N，5.79 水分値（KF)(%): CHHgNOsMHaO 計算値：H2O，2.97 實測値：Η 2〇，3 . 1 5 NMR(d6- MSO)5:6.66(d, 1H,J=1 5.3Hz), 7.07 (dd, 1H,J = 3.0Hz，9_0Hz)，7.13(d，lH，J=15.3Hz)，7.19(d，lH，J = 3.0Hz)，7.61 (d, lH，J = 9.0Hz)
IR(cm'1)：3420(br) ' 1713、1 678、1 666、1621、1541、1302 、1160. 製劑例1
於化合物（I )之I I型晶3.81g加2.00g之d —甘露 糖及0.16莫耳/ L氫氧化鈉水溶液64g來溶解。次加1莫 耳/ L氫氧化鈉水溶液使溶液之pH爲9.5 (水溶液之添加 量4.79 g )。加注射用水使全量爲80.0 g，調製成溶液濃 度爲5〇.〇mg/g。調製液無菌過媳後，各分注2.00g而凍乾 。所得凍乾製劑含化合物A 1 0 0 m g (換算二鈉鹽含量）。 【產業上之利用可能性】 本發明之化合物（I )之I I型晶安定性高，可提供高 品質之醫藥品。

Claims (1)

  1. ^35335
    第 094 1 087 1 1 號.「 修正本 二蔽燃衍生物之新颖結晶」專利案 (2〇|〇年切月[:換:违修正） 十、申請專利範圍:
    種依粉末X線繞射之繞射圖式於繞射角度（2Θ) = 6.0、6.5 12·6' 13.6及15.4(度）有主要峰之式（I )化合物之結
    2 · ~種如申請專利範圍第1項之結晶之製法，其係令依粉末 X線繞射之繞射圖式於繞射角度（2Θ) = 4.6、7.7、12.7、16.7 、19.1及21 ·1(度）有主要峰之如下式（丨）化合物之結晶 懸浮或溶解於乙腈而使結晶型轉移
    3.—種醫藥製劑之製法，其特徵爲令如申請專利範圍第1項 之結晶、溶劑及氫氧化鈉混合而乾燥。
TW094108711A 2004-03-24 2005-03-22 A novel crystal of a triterpene derivative TWI335335B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004085884 2004-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200533678A TW200533678A (en) 2005-10-16
TWI335335B true TWI335335B (en) 2011-01-01

Family

ID=34993613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094108711A TWI335335B (en) 2004-03-24 2005-03-22 A novel crystal of a triterpene derivative

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7612225B2 (zh)
EP (1) EP1731502A4 (zh)
JP (1) JP4707115B2 (zh)
KR (1) KR101089076B1 (zh)
CN (1) CN100509758C (zh)
CA (1) CA2560767A1 (zh)
TW (1) TWI335335B (zh)
WO (1) WO2005090285A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1964556A4 (en) * 2005-12-21 2010-03-24 Shionogi & Co THERAPEUTIC AGENT OR THERAPEUTIC PROCEDURE AGAINST ISCHEMIC STROKE

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0628569B1 (en) 1993-06-11 1996-09-11 Shionogi & Co., Ltd. Triterpene derivatives and endothelin-receptor antagonists containing the same
JP3453188B2 (ja) 1994-05-23 2003-10-06 塩野義製薬株式会社 オレアノール酸誘導体の製造方法
AU1319697A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing oleanolic acid analogs by culturing hairy root
EP0946202B1 (en) 1996-10-28 2003-09-10 Amersham Health AS Contrast agents
TWI232102B (en) 2001-07-17 2005-05-11 Shionogi & Co A pharmaceutical formulation for injection
AU2003221074A1 (en) 2002-03-22 2003-10-08 Shionogi And Co., Ltd. Process for producing triterpene derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CN100509758C (zh) 2009-07-08
WO2005090285A1 (ja) 2005-09-29
CA2560767A1 (en) 2005-09-29
TW200533678A (en) 2005-10-16
US20070282126A1 (en) 2007-12-06
EP1731502A4 (en) 2008-03-26
JP4707115B2 (ja) 2011-06-22
EP1731502A1 (en) 2006-12-13
CN1934073A (zh) 2007-03-21
US7612225B2 (en) 2009-11-03
KR20070022660A (ko) 2007-02-27
JPWO2005090285A1 (ja) 2008-01-31
KR101089076B1 (ko) 2011-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5714024B2 (ja) ３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の結晶形態およびその塩
CN109311832B (zh) 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
KR20180032680A (ko) 5-클로로-ｎ2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-ｎ4[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태
CN102070618B (zh) 一种化合物及其晶体
JP6816036B2 (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
US20230271922A9 (en) Polymorphs of phenyl pyrrole aminoguandium salts
EP3365321B1 (en) Solabegron zwitterion and uses thereof
TWI751220B (zh) 一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的多晶型及其製備方法
TWI335335B (en) A novel crystal of a triterpene derivative
WO2022258060A1 (zh) 一种lanifibranor的晶型及其制备方法
US20190106389A1 (en) Novel forms of apremilast
JP6317358B2 (ja) Ｌ‐リジンを含む（３ｓ，３ｓ’）４，４’‐ジスルファンジイルビス（３‐アミノブタン１‐スルホン酸）の新規結晶相
TW201008935A (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
US8471032B2 (en) Benzimidazole compound in crystal form and salt thereof
CN112759546A (zh) 3-（二甲氨基甲基）哌啶-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途
US11440908B2 (en) Crystalline forms of dasatinib
JP2015516440A (ja) ７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形
US20230159468A1 (en) Novel forms of pracinostat dihydrochloride
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
JP6985137B2 (ja) スルホンアミド化合物の結晶形
KR101007927B1 (ko) 시부트라민-ｌ-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2011107454A1 (en) Process for the preparation of a polymorph of strontium ranelate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees