TWI335335B - A novel crystal of a triterpene derivative - Google Patents
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Description
1335335 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關三萜衍生物之新穎結晶、其製法及用該結 晶所得之醫藥製劑。 【先前技術】
已知如下式化合物(以下稱化合物A )
爲內皮素受體拮抗藥,可作爲種種循環器系疾病(高血壓 、絕血性疾病、腦循環障礙、腎障礙、諸臓器之循環衰竭 、氣喘、腦中風、腦梗塞、腦浮腫等)之治療藥(參照專 利文獻1及2 )。
又化合物A之游離體之如下式(I )化合物(以下稱化 合物(I ))
乃以乙酸乙酯爲再結晶溶劑,呈淡黄色針晶單離(參照非 專利文獻1 )。 專利文獻3記載,於化合物A或化合物(I )添加驗性 物質作成溶液或懸浮液而凍乾之醫藥製劑。 1335335 專利文獻4記載,k含化合物(i )之反應液加有機溶 劑及水,可令化合物(I )以結晶單離。但有機溶劑只乙 酸乙酯具體記載,至於本發明之I I型晶全無提示。 【非專利文獻 1 】Organic Process Research &
Development > 1999 年,第 3 卷,p . 347 - 3 5 1 【專利文獻1】特開平7-53484號公報 【專利文獻2】特開平7-316188號公報 【專利文獻3】國際公開第03/ 007967號小冊 【專利文獻4】國際公開第03/ 080643號小冊 【發明內容】 (發明欲解決之課題) 一般,醫藥品原藥要求極高品質者,經時品質低下須盡 可能防止。本發明之目的爲提供保存安定性優異之化合物 (I )之新穎結晶。 (解決課題之手段) 本發明提供:
(1)由粉末X線繞射之繞射圖式於繞射角度(2Θ) = 6·0、6.5 、12.6、13.6及15.4(度)有主要峰之如下式(1 )化合物之 結晶(以下稱I I型晶)
1335335 (2 )令由粉末X線繞射之繞射圖式於繞射角度(2Θ) = 4.6、 7.7、12.7' 16.7' 19.1及21.1(度)有主要峰之如下式(I ) 化合物之結晶
懸浮或溶解於乙腈,使結晶型轉移爲特徵之(1 )記載之結 晶之製法及 (3 )混合上述(1 )記載之結晶 '溶劑及氫氧化鈉而乾燥 爲特徵之醫藥製劑之製法。 (4)以包括(工程1)於含下式(I)化合物之溶液添加 乙酸乙酯而得結晶之工程 (I)
C〇2H
’及(工程2 )令所得結晶懸浮或浴解於乙腊,使結晶形 轉移之工程爲特徵之(1 )記載之結晶之製法, (5)上述(4)之化合物(I )可令式(I I )化合物
以酸處理而得之(1 )記載之結晶之製法, 1335335 (6 )上述(5 ),之ft合物(I I )乃令式(I I I )化 合物
(III)
(式中R 1爲低烷基) 與式(I V )化合物
(IV) (式中R2爲氫或低烷基) 於鹼、有機溶劑及水之存在下反應而得之(1)記載之結晶 之製法,及 (7)爲製造急性期之腦血管障礙之治療及/或預防之醫 藥製劑之(1 )記載之結晶之使用。
(發明之效果) 本發明之化合物(I )之I I型晶與其他結晶型比較保 存安定性優異,抑制保存時之含量低下,故可保持作爲醫 藥品原藥之品質。 (實施發明之最佳形態) 上述I I型晶之製法無特限,可依下示方法製造。 (工程1 A法) 令非專利文獻1等記載之上述之化合物(I丨)溶解或 懸浮於適當有機溶劑,以酸處理成化合物(丨)。 1335335 有機溶劑無特限.,可爲例如Ν,Ν-二甲基甲酸胺、乙酸、 四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯胺、乙二醇二甲酸等。 酸只要能使化合物(I I )之伸乙基二氧基部分脫保護 則無特限’可爲鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碟酸、對甲 苯磺酸、甲磺酸 '甲酸、三氟乙酸、馬來酸、草酸等,宜 鹽酸。酸之使用量爲對化合物(I I ) 1莫耳當量使用,約 0.1〜15.0莫耳當量,宜約1.0〜3_0莫耳當量。 處理溫度通常爲約〇〜8〇°C,宜約40〜5()t:。
處理時間通常爲0.1小時〜2 0小時,宜約3 〇分〜2小時 所得化合物(I )可不單離而行工程2。 (工程1 B法) 別法可令化合物(Ϊ I I )及化合物(I V )反應而得 化合物(I)。具體而言’依專利文獻4記載之方法製造
-9- 1335335 令化合物(I I. I )及化合物(I v )於鹸、有機溶劑 及水之存在下反應而得含化合物(I I )之溶液’可不單 離化合物(I I ),於該溶液加酸來製造化合物(1 )。 所用鹼可爲氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等,宜氫氧 化鋰。鹼之使用量爲對化合物(I )用約3.0〜10.0莫耳當 量,宜約2.0〜5.0莫耳當量。
有機溶劑可爲Ν,Ν·二甲基甲醯胺、乙醚、四氫呋喃、 Ν,Ν-二甲基乙醯胺、乙二醇二甲醚等,宜Ν,Ν-二甲基甲醯 胺。 添加之水量無特限,可使例如鹼爲 0.1%(w/w)〜 30%(w/w)、宜l%(w/w)〜l〇%(w/w)之濃度之水溶液用於反 應。 反應溫度通常爲約—4 0 °C〜6 0 °C,宜約—1 〇 °C〜〇 °C。反 應時間通常爲約1 5分〜1 0小時,宜約3 0分〜4小時。 可使用之酸、酸之使用量、反應溫度、反應時間同上述 工程1 A法。
所得化合物(I )可不單離即行工程2。 R1或R2所示低烷基包含碳數1〜8之直及分枝之烷基, 可爲例如甲基 '乙基 '正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基 、異己基、正庚基、異庚基及正辛基、異辛基等。R1宜甲 基或乙基’特宜乙基。R2宜甲基。 上述(4 )(工程丨)中「含式(I )化合物之溶液」包 含工程1 A法或工程i b法所得之反應液。也即「N,N-二甲 -10- 1335335 基甲醯胺、乙醚、.四Λ呋喃、N,N-二甲基乙醯胺或乙二醇 二甲醚中含有式(I )化合物之溶液」,宜「含有N,N-二 甲基甲醯胺及式(I )化合物之溶液」。 (工程2 ) 令含化合物(I )之溶液冷却至室溫附近,適量加乙酸 乙酯及視必要之水。也可用鹼調整爲p Η約5〜6 ^ 乙酸乙酯及水之量無特限,宜對化合物(I ) lg用乙酸 乙酯及水各5m L〜20m L。
所用鹼只要爲通常使用者則無特限,可爲例如氫氧化鈉 、氫氧化鉀、氫氧化鋰等》 次以減壓濃縮等由有機層去除水分,於約40〜80°C,宜 約6 5 °C〜7 5 °C晶析。 必要時’也可更添加乙腈而冷却至約一 1 0°C〜,攪拌 約30分〜2小時來析出,而得易於下一工程處理之結晶。
所得結晶充分乾燥之結晶爲與非專利文獻1記載之化合 物7之淡黄色針晶同一結晶(I型乾燥結晶)。雖可以乾 燥結晶予以下一工程,然也可就含有溶劑之結晶(I型未 乾結晶)施行。所謂「含有溶劑之結晶」包含溶劑和物結 晶及附著溶劑之結晶。 (工程3 ) 工程2所得I型晶懸浮或溶解於適量之乙腈,於室溫〜 約8 0 °C,宜約4 0〜5 0 °C處理約1 5分〜1 0小時,宜約3 0 分〜2小時來使結晶型轉移。 所用乙腈之量無特限,宜對I型乾燥結晶或I型未乾結 -11 - 1335335 晶1莫耳當量用19莫耳:當量〜5〇莫耳當量。 其後冷却至約—1 〇°C〜室溫附近來攪拌約1 5分〜5小時 ,宜約15分〜1小時而得結晶。欲得純度高之結晶,可更 以適量乙腈洗淨。所得結晶充分乾燥而去除溶劑則得I I 型晶。 本法以I型晶結晶化,更以I I型晶施行結晶化,故所 得結晶呈精製度高者》
所得I I型晶由粉末X線繞射之繞射圖式於繞射角度 (20 ) = 6.0、6.5、12_6、13.6 及 15.4(度)呈主要峰。 所示粉末X線繞射値爲結晶之X線峰中選擇代表性峰, 結晶構造未必限於這些値。即也可含有這些以外之峰。一 般,結晶以X線繞射測定時,其峰依測定機器、測定條件 、附著溶劑之存在等而可能發生或多或少之測定誤差。故 實質上由與上述同樣之X線圖式而呈特徵之結晶皆在本發 明之範圍內。
I I型晶可由後述試驗例得知,與I型晶比較改善保存 安定性,可防止保存中之品質低下。I型晶長期保存時須 要冷所保管,但本發明之I I型晶無此必要性,又有保存 及輸送非常簡便之優点。 且I I型晶對光之安定性也改善’曝光保存後,於I型 晶増加總類似物量,於I I型晶殆無變化。 本發明也提供使用II型晶製造之醫藥製劑及製造醫藥 製劑之I I型晶之使用方法。所謂醫藥製劑也可含有以化 合物(I )爲有效成分,宜含有以化合物(I )之鈉鹽之 -12- 1335335 化合物A爲醫藥活性成·分。 醫藥製劑之劑形可爲錠劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑等 ’宜爲注射劑。 製造以化合物,(I )之鈉鹽之化合物A爲活性成分之注 射用醫藥製劑時,用本發明之I I型晶,依專利文獻3之 方法可同時施行往鹽之變換及製劑化。
具體而言,於本發明之I I型晶混合溶劑及氫氧化鈉, 更添加氫氧化鈉使p Η爲8.5以上,宜9.5附近,來調製溶 液。氫氧化鈉之添加量爲對I I型晶1 〇 〇 m g加5〜2 0 m g ’宜10〜20m g,更宜12〜18m g。 溶劑可爲水、輸液、緩衝液、注射用水等,宜注射用水 或輸液。
溶液可更含有糖(例如葡萄糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、 果糖、甘露糖,宜甘露糖)或胺基酸(宜中性胺基酸,更 宜甘胺酸或丙胺酸,最宜丙胺酸)。糖或胺基酸宜化合物 A 之 25%(w/w)以上、尤宜 40% 〜60%(w/w)、最好 50%(w/w) 〇 必要時,更加溶劑來調整爲適當溶液濃度後,由無菌過 濾等作成無菌液。所得無菌液予以凍乾、噴霧乾燥或減壓 乾固等來乾燥,則得含有化合物A之用時溶解注射劑。 無菌液予以噴霧乾燥時,用滅菌之乾燥装置(噴霧乾燥 器、流動層造粒機等),於滅菌之小瓶充塡乾燥粉末而用 時作成溶解注射劑。 噴霧乾燥時,乾燥粉末有帶電性而附著於器具及容器, -13- 1335335 可能顯著損及操作性·;欲輕減帶電性、改善操作性,則於 溶液預先添加聚乙二醇》 聚乙二醇可用聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇 4000等或由彼等選擇之1種或2種以上之混合物。宜 PEG40 00。添加量爲對I I型晶im g使用下限0.01mg、宜 0,03mg、上限爲 〇.5mg、宜 〇_4mg、更宜 0.2mg。 【實施方式】 以下舉實施例及試驗例,這些並非限定本發明之範圍。
X線測定條件爲C u Κ α線(波長λ = 1.54 A ),管電 壓401c V,管電流40mA,掃描速度2.000。/分,取樣幅 0.020° 〇 (實施例1)
(式中Et爲乙基,DMF爲N,N-二甲基甲醯胺) 令化合物(111-1)(9.3 g )及化合物(IV-1)(4.〇 g )懸浮於 N,N-二甲基甲醯胺(l )而冷却爲—5°C以下。滴下 5.6 %氫氧化鋰水溶液(2 8.8 g )來反應3 5小時,得含化 -14- 1335335
合物(II)之n,n-二甲基·甲醯胺溶液。次昇溫至5«c後,加35 %鹽酸(9.1 g )而於451攪拌u小時。反應終了後,冷 却至室溫’加乙酸乙酯(105m L )及水(93 g ),用1〇 %氫氧化鈉水溶液調整爲p Η 5.5附近後,分取有機層。水 層以乙酸乙酯萃取,各有機層以水洗淨後合倂。令合倂液 減壓濃縮而去除水分後,於7(TC晶析。其後加乙腈(5 1 m L ) ’徐徐冷却至室溫後,冷却至〇 °c而攪拌1小時。濾取 析出之黄色固體’以乙腈洗淨,得化合物(I )之I型晶 (未乾結晶)15.8 g。次令所得I型晶(未乾結晶)中 15.5g施行晶型變換工程。所得未乾結晶予以充分乾燥, 得I型乾燥結晶。 I型晶(未乾結晶)(7 · 8 g)懸浮於乙腈2 1 6 m L而加熱至 4 5 °C。以約1小時由黄色料漿變換爲白色料漿,更攪拌3〇 分後’投入粗生成物(I)( 7 · 7 g )。變換終了後,冷却至室溫 ’更於5 °C攪拌30分。濾取白色固體,以乙腈洗淨而得化 合物(I )之I I型晶。產量6.9g(73%)。
I型晶(乾燥結晶)繞射角度(2Θ) = 4.7、8.0、12.0及12.7 15.9(度) I型晶(未乾結晶)繞射角度(2Θ) = 4·6、7.7、12.7、16.7、19 : 及21.1(度) Π 型晶繞射角度(2Θ) = 6·0、6.5、12.6、13.6 及 15.4(度) 試驗例1 保存安定性 以化合物(I )之1型乾燥結晶及I I型晶爲試料使用 -15 - 1335335 。試料約3 g投入聚之嫌雙重袋及鋁罐後,於4〇。(:,相對 濕度75%保存6個月之條件下保存。依HPLC法測定含量 及總類似物質量。如表1所示,雖然I型乾燥結晶之總類 似物質量増加’但1 1型晶之總類似物質量殆無變化而安 定。尤其如下式類似物質B於I型晶大大地増加。
0H
【表1】 結晶型 含量 (% ) 類似物質 B 總類似物質 (% ) I型乾燥結晶 初期値 99.8% < 0.05% 0.16% 6個月 97.8% 0.2 1% 0.43% I I型晶 初期値 98.9% < 0.05% 0.21% 6個月 < 0.05% 0.17%
試驗例2 對光之安定性
以化合物(I )之I型乾燥晶及I I型晶爲試料使用。 試料約3g投入平淺皿後’於平均氣溫3 〇± 21:,120萬Lux •小時或360萬Lux .小時曝光下保存。依hplc法測定 含量及總類似物質量。如表2所示,雖然I型乾燥結晶之 總類似物質量増加,但I I型晶之總類似物質量殆無變化 而對光安定。 【表2】 結晶型 含量 (% ) 總類似物質 (% ) I型乾燥結晶 99.8% 0.16% 1 2 0萬L u X ·小時 99.2% 0.27% I I型晶 初期値 1 00.3% 0.15% 1 2υ萬Lux ·小時 99.4% 0.17% 300萬Lux·小時 99.3% 0.18% -16- 1335335 參考例
OH
H2 / Pd-C
OHC J CH3CN
OHC OH nh2
OH
NaOH/H2Q
OHC
Ny^co2H 〇 (IV)
令化合物1 (6.〇g )及10%銷碳(1.2^ )懸浮於乙膽( 1 2 0 m · L )而冷却爲〇 C以下。邊供知氫邊保持5 C以下而 攪拌1小時以上。其後據除銀碳’以乙腈洗淨’得含化合 物2之乙腈溶液。所得溶液3分之1施行下一反應。於所 得溶液加N,N -二甲基苯胺(1.3 S ) ’滴下冷却爲—5 °C之 含化合物3 (2.1 g)之乙腈溶液(8 m L ) °反應液攪拌1小
時,添加水(2 〇mL)而加溫至室溫’得含化合物4之乙腈溶 液。減壓濃縮後’冷却爲0 °C、而滴下8 · 8 %氫氧化鈉水溶 液(27.3g )。攪拌30分後’滴下35%鹽酸(6.1g)’更於 冰冷下攪拌1小時後’濾取析出之黄色結晶’以3 · 5 %鹽酸 及水洗淨,得粗製之化合物(1 V )。次令所得粗生成物 溶解於二甲基甲醯胺(10mL),於45。(:滴下水3〇1111^而 使黄色化合物(I V )析出。攪拌30分後’於冰冷下携样 1小時。濾取析出之結晶,以水洗淨而得化合物(IV)e產量 2.0g(70% ) 元素分析(%) : C ,,Η 9Ν Ο 5·4Η 2〇 -17- 1335335 計算値:C,54.51;H,4.0 8‘;N,5.77 實測値:C,54.3 1;H,3.94;N,5.79 水分値(KF)(%): CHHgNOsMHaO 計算値:H2O,2.97 實測値:Η 2〇,3 . 1 5 NMR(d6- MSO)5:6.66(d, 1H,J=1 5.3Hz), 7.07 (dd, 1H,J = 3.0Hz,9_0Hz),7.13(d,lH,J=15.3Hz),7.19(d,lH,J = 3.0Hz),7.61 (d, lH,J = 9.0Hz)
IR(cm'1):3420(br) ' 1713、1 678、1 666、1621、1541、1302 、1160. 製劑例1
於化合物(I )之I I型晶3.81g加2.00g之d —甘露 糖及0.16莫耳/ L氫氧化鈉水溶液64g來溶解。次加1莫 耳/ L氫氧化鈉水溶液使溶液之pH爲9.5 (水溶液之添加 量4.79 g )。加注射用水使全量爲80.0 g,調製成溶液濃 度爲5〇.〇mg/g。調製液無菌過媳後,各分注2.00g而凍乾 。所得凍乾製劑含化合物A 1 0 0 m g (換算二鈉鹽含量)。 【產業上之利用可能性】 本發明之化合物(I )之I I型晶安定性高,可提供高 品質之醫藥品。
Claims (1)
- ^35335第 094 1 087 1 1 號.「 修正本 二蔽燃衍生物之新颖結晶」專利案 (2〇|〇年切月[:換:违修正) 十、申請專利範圍:種依粉末X線繞射之繞射圖式於繞射角度(2Θ) = 6.0、6.5 12·6' 13.6及15.4(度)有主要峰之式(I )化合物之結2 · ~種如申請專利範圍第1項之結晶之製法,其係令依粉末 X線繞射之繞射圖式於繞射角度(2Θ) = 4.6、7.7、12.7、16.7 、19.1及21 ·1(度)有主要峰之如下式(丨)化合物之結晶 懸浮或溶解於乙腈而使結晶型轉移3.—種醫藥製劑之製法,其特徵爲令如申請專利範圍第1項 之結晶、溶劑及氫氧化鈉混合而乾燥。
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