ES2354843T3 - Formas cristalinas de diácido de pemetrexed y procedimientos para la preparación de las mismas. - Google Patents

Formas cristalinas de diácido de pemetrexed y procedimientos para la preparación de las mismas. Download PDF

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Jonathan Busolli
Nicola Diulgheroff
Racz Csilla Nemethne
Moran Pirkes
Alessandro Pontiroli
Marco Villa
Judith Aronhime
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Abstract

Forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.

Description


-1
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención comprende formas cristalinas de ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico, diácido de pemetrexed, y procedimientos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos que se sabe que tienen actividad antifolato son bien reconocidos como agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer. En particular, los compuestos en la familia del ácido fólico tienen diversas actividades a nivel enzimático puesto que inhiben enzimas tales como deshidrofolato reductasa, folato poliglutamato sintetasa, glicinamida ribonucleótido formiltransferasa y timidilato sintetasa.
La publicación europea nº 0434426 (“EP’426”) describe una clase de derivados del ácido 4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidin-L-glutámico, y afirma que estos compuestos tienen actividad antifolato y efecto antitumoral. Véase documento EP’426, p. 2, 11. 33-56. Entre ellos están las formas cristalinas hidratadas de pemetrexed disódico.
El heptahidrato de la sal disódica de pemetrexed está comercializado por Eli Lilly and Company con el nombre comercial ALIMTA® como un polvo liofilizado estéril para administración intravenosa. Este miembro de la familia del ácido fólico ha sido aprobado para el tratamiento de mesotelioma pleural maligno y para el tratamiento de segunda línea de cáncer pulmonar no microcítico. Véase Physicians’ Desk Reference, 60ª ed., p. 17221728 (2006).
La publicación internacional PCT WO 01/14379 describe pemetrexed disódico cristalino hidratado.
La preparación de pemetrexed disódico liofilizado comercial o liofilizado formulado se describe en la patente US nº 7.138.521. Este pemetrexed disódico se prepara a partir de la sal del ácido p-toluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico, que se saponifica a un pH entre 2,5 y 3,5 para dar ácido N-[4-[2(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico (“diácido de pemetrexed”), de la siguiente Fórmula
II:
imagen1
Diácido de pemetrexed
El diácido de pemetrexed se aísla como una torta húmeda, y después se combina con 2 a 3 equivalentes de hidróxido sódico a un pH entre 7 y 9. El heptahidrato de pemetrexed disódico resultante se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante precipitación usando acetona. El heptahidrato de pemetrexed disódico aislado se usa entonces para preparar la composición farmacéutica.
Se cree que el diácido de pemetrexed y su preparación se han descrito por primera vez en la patente US nº 5.344.932.
La formación y aislamiento de ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico a partir de una mezcla de agua y etanol que tiene un pH de 2,5-3,5 se describe en la patente US nº 7.138.521. En C.J. Barnett, et al., “A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514”, Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188 (1999) se describe un aislamiento similar.
La formación y aislamiento de ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico a partir de una disolución acuosa que tiene un pH de 5 se describe en la patente US nº 5.416.211.
La formación y aislamiento de diácido de pemetrexed a partir de una disolución acuosa de la sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto de éster dialquílico correspondiente mediante adición de hidróxido sódico y ajuste del pH a 2,8-3,1 se describe en la patente US nº 6.262.262.
La aparición de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una única molécula puede dar lugar a una variedad de sólidos que tienen distintas propiedades físicas como punto de fusión, patrón de difracción de rayos X, huella de absorción de infrarrojos y espectro de RMN. Las diferencias en las propiedades físicas de polimorfos resultan de la orientación e interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes (complejos) en el sólido no ordenado. En consecuencia, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular pero que tienen distintas propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas en comparación con otras formas en la familia de los polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en disolución acuosa, que puede influir en la biodisponibilidad del fármaco.
Estas características físicas prácticas están influidas por la conformación y orientación de las moléculas en la celda unidad, que define una forma polimórfica particular de una sustancia que se puede identificar inequívocamente por espectroscopía de rayos X. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente del del material amorfo o del de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC), y se puede usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular puede dar lugar también a distintas propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables mediante espectrometría de RMN 13C del estado sólido y espectroscopía de infrarrojos.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de diácido de pemetrexed proporciona una nueva oportunidad para mejorar el comportamiento de la síntesis del ingrediente farmacéutico activo (API), pemetrexed disódico, mediante la producción de formas cristalinas de diácido de pemetrexed que tienen características mejoradas, tales como capacidad de fluidez, y solubilidad. De este modo, existe una necesidad en la técnica de formas polimórficas de diácido de pemetrexed.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En una forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de difracción de polvo de rayos X (“PXRD”) con picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y un patrón de PXRD como se representa en la figura 1.
En otra forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 2.
En otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar el diácido de pemetrexed cristalino anterior. El procedimiento comprende proporcionar una suspensión de diácido de pemetrexed en un disolvente acuoso que tiene un pH de aproximadamente 3, y ajustar el pH de la suspensión a aproximadamente 4,5.
En todavía otra forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,8, 12,4, 18,6 y 24,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 3.
En otra forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 4.
En todavía otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar el diácido de pemetrexed cristalino anterior. El procedimiento comprende cristalizar diácido de pemetrexed a partir de una mezcla que comprende DMF como disolvente y una mezcla de agua y metanol como antidisolvente.
En una forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 9,0, 16,2, 18,1 y 26,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 5.
En todavía otra forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 7,7, 9,2, 16,7 y 27,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 6.
En una forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar el diácido de pemetrexed cristalino anterior. El procedimiento comprende mezclar sal del ácido p-toluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico de la siguiente fórmula
imagen1
10 y por lo menos una base para obtener una disolución, y añadir la disolución a un ácido para obtener una suspensión que comprende el mencionado diácido de pemetrexed cristalino.
15 En otra forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 6,8, 11,9, 15,5 y 17,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 7.
20 En todavía otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed, que comprende preparar cualquiera del diácido de pemetrexed cristalino anterior mediante los procedimientos de la invención, y convertirlos en la sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed.
25 En una forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar una forma liofilizada de una sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed, que comprende preparar cualquiera del diácido de pemetrexed cristalino anterior mediante los procedimientos de la invención, y transformarlos en la sal farmacéuticamente
30 aceptable liofilizada de pemetrexed. Preferentemente, la sal farmacéuticamente aceptable es pemetrexed disódico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
35 La Fig. 1 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La Fig. 2 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La Fig. 3 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 5,8, 12,4, 18,6 y 24,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La Fig. 4 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La Fig. 5 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 9,0, 16,2, 18,1 y 26,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La Fig. 6 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 7,7, 9,2, 16,7 y 27,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La Fig. 7 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 6,8, 11,9, 15,5 y 17,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La Fig. 8 ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención resuelve una necesidad en la técnica proporcionando formas cristalinas de diácido de pemetrexed, así como métodos para su preparación.
Los períodos de tiempo descritos aquí son períodos de tiempo adecuados para preparaciones a escala de laboratorio. Un experto ordinario en la materia comprende que los períodos de tiempo adecuados variarán basándose en las cantidades de reactivos presentes, y en consecuencia puede ajustar los períodos de tiempo.
La invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de difracción en polvo de rayos X (“PXRD”) que tiene picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 1. Este diácido de pemetrexed cristalino se puede denominar como Forma A.
El experto ordinario en la materia está al tanto de que hay una cierta cantidad de error experimental inherente en las técnicas de difracción de rayos X en polvo (“PXRD”). Véase, por ejemplo, US PHARMACOPEIA, 387-89 (30ª ed. 2007), incorporada aquí como referencia. En cuanto a los picos individuales, las posiciones de los picos se dan a lo largo de un intervalo de ± 0,2º 2θ para dar cuenta de este error experimental. En cuanto a los patrones de PXRD en su totalidad, la expresión “como se representa” en una figura particular da cuenta de este error experimental, así como variaciones en la posición de los picos e intensidad debido a factores tales como, por ejemplo, variaciones en la preparación de la muestra, instrumentación, y la pericia del operador del instrumento. Un patrón de PXRD “según se representa” en una figura particular significa que un experto ordinario en la materia, que entiende el error experimental implicado en las técnicas de difracción de rayos X en polvo, determinaría que el patrón de PXRD corresponde a la misma estructura cristalina que el patrón de PXRD representado en la figura.
La Forma A del diácido de pemetrexed cristalino se puede caracterizar además por datos seleccionados de entre un grupo constituido por: una pérdida de peso de aproximadamente 7,8% a aproximadamente 8,8% a una temperatura hasta 160ºC, según se mide mediante análisis termogravimétrico (“TGA”), y un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,6, 13,4, 16,8 y 25,1 ± 0,2 grados dos theta.
La Forma A del diácido de pemetrexed cristalino es una forma hidratada, y preferentemente una forma dihidratada. El contenido de agua del diácido de pemetrexed cristalino es aproximadamente 7,7% en peso, según se mide mediante la técnica de Karl Fischer (“KF”).
Además, la Forma A del diácido de pemetrexed cristalino tiene menos de aproximadamente 10% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente 1% en peso, de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Típicamente, el contenido de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta en la forma anterior se determina mediante PXRD. La determinación mediante PXRD se puede hacer usando el pico a 12,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar la Forma A del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende cristalizar diácido de pemetrexed a partir de un disolvente acuoso a un pH de aproximadamente 4,5.
Preferentemente, la cristalización comprende: disolver pemetrexed disódico en un disolvente acuoso para obtener una disolución, y ajustar el pH de la disolución hasta aproximadamente 4,5 para obtener una suspensión que comprende un precipitado de la Forma A del diácido de pemetrexed cristalino.
Típicamente, el disolvente acuoso es agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua. Los disolventes orgánicos miscibles con agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, metanol, y acetonitrilo. Preferentemente, el disolvente acuoso es agua.
Típicamente, el pH de la disolución se ajusta añadiendo un ácido. Preferentemente, el ácido se proporciona en forma de una disolución acuosa diluida.
Preferentemente, el ácido es HCl, HBr, H2SO4, ácido trifluoroacético, ácido acético, o ácido p-toluenosulfónico, y más preferentemente HCl. Típicamente, la adición del ácido induce precipitación del diácido de pemetrexed cristalino.
La cristalización puede comprender además calentar la suspensión y después enfriar la suspensión. Se cree que estas etapas adicionales del procedimiento ayudan en el crecimiento del cristal. Preferentemente, la suspensión se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC, y más preferentemente aproximadamente 65ºC. Preferentemente, la suspensión se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 20ºC, y más preferentemente a aproximadamente 24ºC. Preferentemente, la suspensión se enfría durante aproximadamente 3 a aproximadamente 7 horas, y más preferentemente aproximadamente 5 horas.
Típicamente, la suspensión se mantiene para incrementar el rendimiento del diácido de pemetrexed cristalino precipitado. Preferentemente, la suspensión se mantiene durante aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 10 horas, preferentemente con agitación.
El diácido de pemetrexed cristalino obtenido se puede recuperar de la suspensión mediante cualquier método conocido por un experto. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino se recupera de la suspensión mediante filtración. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede lavar con agua ajustada a un pH de aproximadamente 4,4 a aproximadamente 4,6, más preferentemente a aproximadamente 4,5, y se puede secar. Preferentemente, el secado se lleva a cabo a vacío, más preferentemente a una presión de aproximadamente 18 mbares, a una temperatura de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 50ºC, más preferentemente a aproximadamente 40ºC. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino se seca durante aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 17 horas.
La invención también comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 2. Este diácido de pemetrexed cristalino se puede denominar como Forma B.
La Forma B del diácido de pemetrexed cristalino se puede caracterizar además por datos seleccionados de entre un grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 11,5, 17,8, 22,8 y 26,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y una pérdida de peso de aproximadamente 2,6% a aproximadamente 3,8% a una temperatura hasta 220ºC, según se mide mediante TGA.
La Forma B del diácido de pemetrexed cristalino es una forma hidratada de diácido de pemetrexed. El contenido de agua del diácido de pemetrexed cristalino es de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 3,9% en peso, según se mide mediante KF.
Además, la Forma B del diácido de pemetrexed cristalino tiene menos de aproximadamente 15% en peso, preferentemente menos de aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso, de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Típicamente, el contenido de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta en la forma anterior se determina mediante PXRD. La determinación mediante PXRD se puede hacer usando los picos a 10,0 y 10,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La invención también comprende un procedimiento para preparar la Forma B del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende proporcionar una suspensión de diácido de pemetrexed en un disolvente acuoso que tiene un pH de aproximadamente 3, y ajustar el pH de la suspensión hasta aproximadamente 4,5.
Preferentemente, el procedimiento comprende: disolver pemetrexed disódico en un disolvente acuoso para obtener una disolución, ajustar el pH de la disolución hasta aproximadamente 3 para obtener una suspensión, y ajustar el pH de la suspensión hasta aproximadamente 4,5 para obtener un precipitado de la Forma B del diácido de pemetrexed cristalino.
Típicamente, el pH de aproximadamente 3 se obtiene añadiendo un ácido a la disolución. Preferentemente, el ácido se proporciona en forma de una disolución acuosa diluida. Preferentemente, el ácido es HCl, HBr, H2SO4, ácido trifluoroacético, ácido acético,
o ácido p-toluenosulfónico, y más preferentemente HCl. Típicamente, la adición del ácido induce precipitación del diácido de pemetrexed cristalino.
El procedimiento puede comprender además calentar la suspensión, y después enfriar la suspensión, antes de ajustar el pH hasta aproximadamente 4,5. Se cree que estas etapas adicionales del procedimiento ayudan en el crecimiento del cristal. Preferentemente, la suspensión se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC, y más preferentemente aproximadamente 65ºC. Preferentemente, la suspensión se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 20ºC, y más preferentemente a aproximadamente 24ºC. Preferentemente, la suspensión se enfría durante aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas, y más preferentemente aproximadamente 5 horas.
Típicamente, la suspensión se mantiene para incrementar el rendimiento del diácido de pemetrexed cristalino precipitado. Preferentemente, la suspensión se mantiene durante aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 11,5 horas, preferentemente con agitación.
El pH se ajusta típicamente hasta aproximadamente 4,5 añadiendo una base a la suspensión. Preferentemente, la base es un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, o hidróxido de potasio, y más preferentemente hidróxido de sodio. Preferentemente, el hidróxido de sodio se proporciona en forma de una disolución acuosa. Preferentemente, la disolución acuosa es una disolución acuosa diluida.
El diácido de pemetrexed cristalino anterior se puede recuperar de la suspensión mediante cualquier método conocido por un experto. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino se recupera de la suspensión mediante filtración. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede lavar con agua ajustada a un pH de aproximadamente 4,4 a aproximadamente 4,6, más preferentemente 4,5, y se puede secar. Preferentemente, el secado se lleva a cabo a vacío, más preferentemente a una presión de aproximadamente 18 mbares, a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 80ºC, más preferentemente a aproximadamente 40ºC. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino se seca durante aproximadamente 10 a aproximadamente 25 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 17 horas.
La invención también comprende otro procedimiento para preparar la Forma B del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende suspender de forma lechosa en agua diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de un grupo que consiste en: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y un patrón de PXRD como se representa en la figura 4.
Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino de partida se suspende de forma lechosa en aproximadamente 6 a 9 volúmenes de agua, es decir, 6 a 9 mililitros de agua por gramo de diácido de pemetrexed cristalino. Más preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino de partida se suspende de forma lechosa en aproximadamente 7 a 8 volúmenes de agua. Preferentemente, el pemetrexed cristalino de partida se suspende de forma lechosa a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Preferentemente, la suspensión de forma lechosa se realiza durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas.
Típicamente, la suspensión lechosa calentada se enfría entonces. Preferentemente, la suspensión lechosa calentada se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 24ºC. Preferentemente, el enfriamiento se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 1 a 2 horas. Tras enfriar, la suspensión lechosa se puede mantener adicionalmente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas.
El diácido de pemetrexed cristalino obtenido se puede recuperar entonces de la suspensión lechosa mediante cualquier método conocido por un experto ordinario en la materia. Tales métodos incluyen filtrar el diácido de pemetrexed cristalino a partir de la suspensión lechosa, seguido del secado. Preferentemente, el secado se lleva a cabo a vacío con calentamiento. Preferentemente, el secado se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 70ºC a una presión de aproximadamente 10 mbares, durante aproximadamente 18 horas. La Forma B del diácido de pemetrexed cristalino así preparada se ilustra mediante el patrón de PXRD mostrado en la Figura 8. El patrón de PXRD de la Figura 8 contiene los picos característicos de la Forma B del diácido de pemetrexed como se describe anteriormente, así como picos adicionales a 6,0 y 12,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La invención también comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,8, 12,4, 18,6 y 24,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 3. Este diácido de pemetrexed cristalino se puede denominar como Forma C.
La Forma C del diácido de pemetrexed cristalino se puede caracterizar además por datos seleccionados de un grupo que consiste en: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 9,2, 11,7, 12,8 y 19,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y una pérdida de peso en dos etapas, en la que la primera es de aproximadamente 2,3% a una temperatura hasta 140ºC, debido a pérdida de agua, y la segunda es de aproximadamente 2,9% a una temperatura hasta 200ºC, debido a pérdida de dimetilsulfóxido (“DMSO”), según se mide mediante TGA.
La Forma C del diácido de pemetrexed cristalino es una forma solvatada de diácido de pemetrexed, y preferentemente un solvato de DMSO.
Además, la Forma C del diácido de pemetrexed cristalino tiene menos de 15% en peso, preferentemente menos de 10% en peso, y más preferentemente menos de 5% en peso, de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Típicamente, el contenido de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta en la forma anterior se determina mediante PXRD. La determinación mediante PXRD se puede hacer usando el pico a 17,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La invención también comprende un procedimiento para preparar la Forma C del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende cristalizar diácido de pemetrexed en una mezcla que comprende DMSO como disolvente y una mezcla de agua y por lo menos un alcohol de C1-4 como antidisolvente.
Típicamente, la cristalización se lleva a cabo combinando el diácido de pemetrexed y DMSO para obtener una disolución, y mezclando con el antidisolvente para precipitar la Forma C del diácido de pemetrexed cristalino.
El diácido de pemetrexed de partida se puede preparar según cualquier procedimiento conocido por un experto. Por ejemplo, el diácido de pemetrexed se puede preparar según el procedimiento descrito en Org. Proc. Res. Dev. 2005, p. 738-742, que se incorpora aquí como referencia.
Típicamente, la disolución de diácido de pemetrexed en DMSO se proporciona calentando una combinación de diácido de pemetrexed y DMSO. Preferentemente, la combinación se calienta a aproximadamente 25ºC a aproximadamente 75ºC, y más preferentemente a aproximadamente 65ºC.
Preferentemente, el diácido de pemetrexed se combina con el DMSO en una relación de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3 g/ml, respectivamente.
Típicamente, el antidisolvente se mezcla con la disolución. Preferentemente, el antidisolvente y la disolución se mezclan a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 65ºC, y más preferentemente a aproximadamente 40ºC a aproximadamente 50ºC. Preferentemente, el antidisolvente se añade a la disolución. Preferentemente, el antidisolvente se añade gota a gota a la disolución. Preferentemente, el antidisolvente se añade gota a gota a la disolución durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas, y más preferentemente a aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2,5 horas.
Los alcoholes de C1-4 adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, propanol, isobutanol, y butanol. Preferentemente, la mezcla de agua y un alcohol de C1-4 es aquella de metanol y agua. Preferentemente, la relación del alcohol de C1-4 y agua en la mezcla del antidisolvente es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1 vol./vol., respectivamente. Típicamente, el mezclamiento del antidisolvente con la disolución forma una suspensión que comprende un precipitado del mencionado diácido de pemetrexed cristalino.
Habitualmente, la suspensión se mantiene para incrementar el rendimiento del diácido de pemetrexed cristalino precipitado. Preferentemente, la suspensión se mantiene a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 65ºC. Preferentemente, la suspensión se mantiene durante aproximadamente 20 minutos a aproximadamente tres horas, y más preferentemente durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1,5 horas. Preferentemente, la suspensión se mantiene mientras se agita.
El rendimiento de la Forma C del diácido de pemetrexed cristalino también se puede incrementar enfriando la suspensión para inducir una precipitación adicional del diácido de pemetrexed cristalino. Preferentemente, la suspensión se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 0ºC, y más preferentemente hasta aproximadamente 25ºC a aproximadamente 10ºC. Preferentemente, el enfriamiento se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas, y más preferentemente a aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas. Preferentemente, la suspensión enfriada se mantiene durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, antes de recuperar el diácido de pemetrexed cristalino.
El diácido de pemetrexed cristalino anterior se puede recuperar mediante cualquier método conocido por un experto. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino se recupera de la suspensión mediante filtración. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede lavar y secar. El diácido de pemetrexed recuperado se puede secar a vacío con calentamiento. Preferentemente, el diácido de pemetrexed recuperado se seca a una temperatura de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 50ºC, a una presión de aproximadamente 18 mbares, durante aproximadamente 24 a aproximadamente 72 horas.
El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede purificar opcionalmente además suspendiéndolo en el antidisolvente. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino recuperado se lava con el antidisolvente antes de suspenderlo. El antidisolvente preferido para el lavado es agua o una mezcla de agua y metanol. Opcionalmente, el diácido de pemetrexed cristalino lavado se puede secar antes de suspenderlo. El secado se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 45ºC, y más preferentemente a aproximadamente 40ºC, a vacío, preferentemente a una presión de aproximadamente 18 mbares.
Preferentemente, la suspensión se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 65ºC, y más preferentemente a aproximadamente 35ºC a aproximadamente 50ºC. Preferentemente, la suspensión se lleva a cabo durante aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 4 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. Preferentemente, el antidisolvente usado para la suspensión se selecciona de entre el grupo constituido por agua, etanol, metanol, y sus mezclas.
Típicamente, la suspensión se enfría antes de recuperar la Forma C del diácido de pemetrexed cristalino purificado. Preferentemente, la suspensión se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 5ºC, y más preferentemente aproximadamente 25ºC a aproximadamente 10ºC.
El diácido de pemetrexed cristalino purificado se puede recuperar de la suspensión mediante cualquier método conocido por un experto. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino purificado se recupera de la suspensión mediante filtración. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede secar entonces.
La invención también comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 4. Este diácido de pemetrexed cristalino se puede denominar como Forma D.
La Forma D del diácido de pemetrexed cristalino se puede caracterizar además por datos seleccionados de entre un grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 13,9 y 17,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y una pérdida de peso en dos etapas, en la que la primera es de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 3,6% a una temperatura hasta 140ºC, debido a pérdida de agua, y la segunda es de aproximadamente 8,6% a aproximadamente 12,3% a una temperatura hasta 190ºC, debido a pérdida de dimetilformamida (“DMF”), según se mide mediante TGA.
La Forma D del diácido de pemetrexed cristalino es una forma solvatada de diácido de pemetrexed, y preferentemente un solvato de DMF.
La Forma D del diácido de pemetrexed cristalino tiene menos de aproximadamente 10% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente 1% en peso, de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Típicamente, el contenido de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta en la forma anterior se determina mediante PXRD. La determinación mediante PXRD se puede hacer usando uno cualquiera de los picos a 5,7, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La invención también comprende un procedimiento para preparar el diácido de pemetrexed cristalino anterior. El procedimiento comprende cristalizar diácido de pemetrexed en una mezcla que comprende DMF como disolvente y una mezcla de agua y metanol como antidisolvente.
Típicamente, la cristalización se lleva a cabo combinando el diácido de pemetrexed y DMF para obtener una disolución, y mezclando con el antidisolvente para precipitar la Forma D del diácido de pemetrexed cristalino.
Típicamente, la disolución de diácido de pemetrexed en DMF se proporciona calentando una combinación de diácido de pemetrexed y DMF. Preferentemente, la combinación se calienta a aproximadamente 30ºC a aproximadamente 65ºC, y más preferentemente a aproximadamente 50ºC.
Típicamente, el antidisolvente se mezcla con la disolución a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 65ºC, y más preferentemente a aproximadamente 50ºC. Preferentemente, el antidisolvente se añade a la disolución. Preferentemente, el antidisolvente se añade gota a gota a la disolución. Preferentemente, el antidisolvente se añade gota a gota a la disolución durante un período de aproximadamente 80 minutos.
Preferentemente, la relación de metanol y agua en la mezcla del antidisolvente es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1 vol./vol., respectivamente. Típicamente, el mezclamiento del antidisolvente con la disolución forma una suspensión que comprende un precipitado del mencionado diácido de pemetrexed cristalino.
Habitualmente, la suspensión se mantiene para incrementar el rendimiento del diácido de pemetrexed cristalino precipitado. Preferentemente, la suspensión se mantiene a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 55ºC. Preferentemente, la suspensión se mantiene durante aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 3 horas. Preferentemente, la suspensión se mantiene mientras se agita.
El rendimiento del diácido de pemetrexed cristalino también se puede incrementar enfriando la suspensión para inducir una precipitación adicional del diácido de pemetrexed cristalino. Preferentemente, la suspensión se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC, y más preferentemente hasta aproximadamente 28ºC. Preferentemente, el enfriamiento se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas, y más preferentemente aproximadamente 2 horas. Preferentemente, la suspensión enfriada se mantiene durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, antes de recuperar el diácido de pemetrexed cristalino.
El diácido de pemetrexed cristalino obtenido se puede recuperar mediante cualquier método conocido por un experto. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino se recupera de la suspensión mediante filtración. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede lavar y secar. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede lavar con agua o una mezcla de agua y metanol. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede secar a vacío con calentamiento. Preferentemente, el diácido de pemetrexed recuperado se seca a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 50ºC, y preferentemente a 40ºC, a vacío, preferentemente a una presión de aproximadamente 18 mbares.
La invención también comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 9,0, 16,2, 18,1 y 26,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 5. Este diácido de pemetrexed cristalino se puede denominar como Forma E.
La Forma E del diácido de pemetrexed cristalino se puede caracterizar además por datos seleccionados de un grupo que consiste en: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,8, 6,9, 12,0, 18,8 y 19,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y una pérdida de peso en dos etapas, en la que la primera es de aproximadamente 2,5% a una temperatura hasta 100ºC, debido a pérdida de agua, y la segunda es de aproximadamente 11,7% a una temperatura hasta 200ºC, debido a pérdida de DMF, según se mide mediante TGA.
La Forma E del diácido de pemetrexed cristalino es una forma solvatada de diácido de pemetrexed, y preferentemente un solvato de DMF.
Además, la Forma E del diácido de pemetrexed cristalino tiene menos de aproximadamente 15% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso, de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Típicamente, el contenido de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta en la forma anterior se determina mediante PXRD. La determinación mediante PXRD se puede hacer usando el pico a 17,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La invención también comprende un procedimiento para preparar la Forma E del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende cristalizar diácido de pemetrexed en una mezcla que comprende DMF como disolvente y etanol como antidisolvente.
Típicamente, la cristalización se lleva a cabo combinando el diácido de pemetrexed y DMF para obtener una disolución, y mezclando con etanol para precipitar la Forma E del diácido de pemetrexed cristalino.
Típicamente, la disolución de diácido de pemetrexed en DMF se proporciona calentando una combinación de diácido de pemetrexed y DMF. Preferentemente, la combinación se calienta a aproximadamente 40ºC a aproximadamente 60ºC, y más preferentemente a aproximadamente 50ºC.
Típicamente, el antidisolvente se mezcla con la disolución a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 60ºC, y más preferentemente a aproximadamente 50ºC. Preferentemente, el antidisolvente se añade a la disolución. Preferentemente, el antidisolvente se añade gota a gota a la disolución. Preferentemente, el antidisolvente se añade gota a gota a la disolución durante un período de aproximadamente 0,5 horas a 1,5 horas, y más preferentemente aproximadamente 45 minutos.
Preferentemente, el etanol es etanol absoluto. Típicamente, el mezclamiento del antidisolvente con la disolución forma una suspensión que comprende la Forma E del diácido de pemetrexed cristalino.
El rendimiento de la Forma E del diácido de pemetrexed cristalino se puede incrementar enfriando la suspensión para inducir adicionalmente una precipitación del diácido de pemetrexed cristalino. Preferentemente, la suspensión se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 0ºC, y más preferentemente hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
El rendimiento del diácido de pemetrexed cristalino también se puede incrementar combinando la suspensión enfriada con una cantidad adicional de etanol para inducir una precipitación adicional del diácido de pemetrexed cristalino. Opcionalmente, la cantidad total de etanol se puede añadir en una porción. Tras la adición de la segunda cantidad de etanol, la relación entre el disolvente DMF y etanol es preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10 vol./vol., respectivamente, más preferentemente de aproximadamente 1:5,5 vol./vol., respectivamente. La nueva suspensión, obtenida tras la adición de la segunda cantidad de etanol, preferentemente se mantiene entonces nuevamente, antes de recuperar el producto. Preferentemente, la nueva suspensión se mantiene durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, más preferentemente aproximadamente 18 horas.
El diácido de pemetrexed cristalino obtenido se puede recuperar mediante cualquier método conocido por un experto. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino se recupera de la suspensión mediante filtración. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede lavar y secar. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede lavar con etanol. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede secar a vacío con calentamiento. Preferentemente, el diácido de pemetrexed recuperado se seca a una temperatura de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 50ºC, a una presión de aproximadamente 18 mbares, durante aproximadamente 24 a aproximadamente 72 horas.
La invención también comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 7,7, 9,2, 16,7 y 27,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 6. Este diácido de pemetrexed cristalino se puede denominar como Forma F.
La Forma F del diácido de pemetrexed cristalino se puede caracterizar además por datos seleccionados de un grupo que consiste en: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 14,2, 15,4, 18,5 y 20,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y una pérdida de peso de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,3% a una temperatura hasta 190ºC, según se mide mediante TGA.
La Forma F del diácido de pemetrexed cristalino es una forma anhidra de diácido
5 de pemetrexed. Como se usa aquí, excepto que se defina de otro modo, el término “anhidro”, cuando se refiera a diácido de pemetrexed, significa una sustancia que tiene una pérdida de peso no mayor que 1% mediante TGA.
La Forma F del diácido de pemetrexed cristalino tiene menos de
10 aproximadamente 10% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente 1% en peso, de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Típicamente, el contenido de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un
15 patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta en la forma anterior se determina mediante PXRD. La determinación mediante PXRD se puede hacer usando el pico a 12,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
20 La invención también comprende un procedimiento para preparar la Forma F del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende mezclar la sal del ácido ptoluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico de la siguiente fórmula
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y por lo menos una base para obtener una disolución, y añadir la disolución a un ácido para obtener una suspensión que comprende el mencionado diácido de pemetrexed cristalino.
30 La sal del ácido p-toluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico se puede obtener, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la patente US nº 6.262.262, incorporada aquí como referencia.
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Típicamente, la sal del ácido p-toluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico se combina en primer lugar con agua, y después con la base, para obtener la disolución. La base puede ser una base orgánica o inorgánica. Preferentemente, la base orgánica es 40 trietilamina o diisopropilamina. Preferentemente, la base inorgánica es hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato de sodio o hidróxido de litio, y más preferentemente
hidróxido de sodio. La base inorgánica se puede usar en su forma sólida o en una forma de disolución acuosa.
Típicamente, la combinación de la base y de la sal del ácido p-toluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)etil]benzoil]-L-glutámico proporciona una sal de diácido de pemetrexed, que es soluble en agua.
La disolución de la sal tiene un pH básico, preferentemente de aproximadamente 11 a aproximadamente 14. La combinación de la base y de la sal del ácido ptoluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico es típicamente exotérmica, y de este modo se lleva a cabo con enfriamiento. Preferentemente, el enfriamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 0ºC, más preferentemente a aproximadamente 2ºC.
El ácido puede ser un ácido mineral o un ácido orgánico. Preferentemente, el ácido mineral es H2SO4, HCl, o HBr. Preferentemente, el ácido orgánico es ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico. Más preferentemente, el ácido es HCl. Típicamente, el ácido se proporciona en forma de una disolución acuosa. La disolución acuosa se puede generar combinando un ácido concentrado con agua.
La adición de la disolución al ácido es típicamente exotérmica. Para reducir la exotermia, la disolución y/o el ácido se pueden enfriar durante la adición. La disolución también se puede añadir gota a gota al ácido, para reducir la exotermia. El enfriamiento se realiza preferentemente a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 0ºC, más preferentemente a aproximadamente 2ºC. Preferentemente, la adición gota a gota se realiza durante un período de aproximadamente 15 a aproximadamente 45 minutos, más preferentemente de aproximadamente 20 minutos.
Típicamente, la disolución se añade al ácido mientras se agita, para asegurar que se produce la reacción. Típicamente, el ácido neutraliza la sal, proporcionando una suspensión que comprende diácido de pemetrexed libre.
Entonces, la suspensión se calienta típicamente. Preferentemente, la suspensión se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 80ºC, y más preferentemente aproximadamente 70ºC. Preferentemente, el calentamiento se realiza durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 2 horas.
Típicamente, la suspensión se enfría antes de recuperar la Forma F del diácido de pemetrexed cristalino. La suspensión se enfría preferentemente hasta una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 10ºC, y más preferentemente a aproximadamente 20ºC. Preferentemente, el enfriamiento se realiza durante un período de aproximadamente 1,5 horas a 3 horas, y más preferentemente durante aproximadamente 2 horas. Típicamente, la suspensión lechosa enfriada se mantiene mientras se agita durante un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas, más preferentemente durante aproximadamente 4 horas.
El diácido de pemetrexed cristalino obtenido se puede recuperar mediante cualquier método conocido por un experto. Preferentemente, el diácido de pemetrexed cristalino se recupera de la suspensión mediante filtración. El diácido de pemetrexed cristalino recuperado se puede lavar y secar. El diácido de pemetrexed recuperado se puede lavar con agua. El diácido de pemetrexed recuperado se puede secar a vacío con calentamiento. Preferentemente, el diácido de pemetrexed recuperado se seca a una temperatura de aproximadamente 70ºC, a una presión de aproximadamente 18 mbares, durante aproximadamente 10 a aproximadamente 16 horas.
La invención también comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 6,8, 11,9, 15,5 y 17,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 7. Este diácido de pemetrexed cristalino se puede denominar como Forma G.
La Forma G del diácido de pemetrexed cristalino se puede caracterizar además por datos seleccionados de un grupo que consiste en: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 8,9, 20,5 y 24,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y una pérdida de peso de aproximadamente 0,6% a aproximadamente 0,9% a una temperatura hasta 120ºC, según se mide mediante TGA.
La Forma G del diácido de pemetrexed cristalino es una forma anhidra de diácido de pemetrexed.
Además, la Forma G del diácido de pemetrexed cristalino tiene menos de aproximadamente 15% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso, de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Típicamente, el contenido de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta en la forma anterior se determina mediante PXRD. La determinación mediante PXRD se puede hacer usando el pico a 12,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La invención también comprende un procedimiento para preparar la Forma G del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende calentar una forma cristalina de diácido de pemetrexed seleccionado de entre el grupo constituido por: diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,8, 12,4, 18,6 y 24,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 9,0, 16,2, 18,1 y 26,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y sus mezclas.
Típicamente, la forma cristalina de diácido de pemetrexed se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 160ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente aproximadamente 180ºC a aproximadamente 200ºC, para efectuar la conversión del
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mencionado diácido de pemetrexed cristalino.
La forma cristalina de diácido de pemetrexed se puede calentar en una etapa, o gradualmente. El calentamiento gradual incluye preferentemente dos etapas de calentamiento. Preferentemente, la primera etapa de calentamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 160ºC. Preferentemente, la primera etapa de calentamiento se realiza durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. Preferentemente, la segunda etapa de calentamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 180ºC a aproximadamente 200ºC. Preferentemente, la segunda etapa de calentamiento se realiza durante aproximadamente 20 a aproximadamente 40 minutos, más preferentemente durante aproximadamente 0,5 horas.
La invención también comprende un procedimiento adicional para preparar la Forma G del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende secar diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta a una temperatura de aproximadamente 200ºC durante 30 minutos.
La invención también comprende otro procedimiento para preparar la Forma G del diácido de pemetrexed cristalino. El procedimiento comprende secar diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta a una temperatura de aproximadamente 200ºC durante 30 minutos.
La invención también comprende un procedimiento para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed, que comprende preparar cualquiera de los diácidos de pemetrexed cristalinos anteriores mediante los procedimientos de la invención, y convertirlos en la sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed. Preferentemente, la sal farmacéuticamente aceptable es pemetrexed disódico. La conversión se puede hacer, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la publicación US nº 2003/0216416, incorporada aquí como referencia.
La invención también comprende un procedimiento para preparar una forma liofilizada de una sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed, que comprende preparar cualquiera de las formas cristalinas anteriores de diácido de pemetrexed mediante los procedimientos de la invención, y convertirlas en la sal farmacéuticamente aceptable liofilizada de pemetrexed. Preferentemente, la sal farmacéuticamente aceptable es pemetrexed disódico. Esta conversión se puede hacer, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la solicitud US nº de serie 11/---,---, presentada el 14 de agosto de 2007 [número de caso 13150/48305, titulada “Procedimientos para la Preparación de Sales Farmacéuticamente Aceptables Liofilizadas de Diácido de Pemetrexed”], en trámite junto con la presente, así como las solicitudes US nos de serie 60/847.291, presentada el 25 de septiembre de 2006; 60/855.139, presentada el 30 de octubre de 2006; 60/880.179, presentada el 11 de enero de 2007; y 60/958.326, presentada el 2 de julio de 2007, todas las cuales se incorporan aquí como referencia.
Cualquiera de las formas cristalinas anteriores de diácido de pemetrexed se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable liofilizada de diácido de pemetrexed mediante un procedimiento que comprende: combinar la forma cristalina de diácido de pemetrexed, un agente capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed, y un disolvente que comprende agua o una mezcla de agua y un disolvente adecuado para liofilización, para obtener una mezcla que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed; y eliminar el disolvente mediante liofilización, para obtener una sal farmacéuticamente aceptable liofilizada de pemetrexed; en el que la sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed no se aísla antes del proceso de liofilización; y la sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed es una sal de adición de dibases de pemetrexed.
Como se usa aquí, excepto que se defina de otro modo, un “agente capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed” se refiere a un agente que es capaz de formar una sal de adición de bases de pemetrexed. Las sales de adición de bases incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, tales como sales de sodio, potasio, litio, y calcio.
Preferentemente, el agente capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed es un hidróxido, carbonato, fosfato o sulfato de un metal alcalino (preferentemente sodio) o alcalino-térreo. Más preferentemente, el agente capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed es un hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, y más preferentemente hidróxido sódico.
En una forma de realización preferida, inicialmente, la forma cristalina de diácido de pemetrexed se combina con el disolvente para obtener una primera mezcla. Preferentemente, el disolvente es agua. Cuando se usa una mezcla de agua y un disolvente adecuado para liofilización, el disolvente adecuado para liofilización puede incluir, pero no se limita a, terc-butanol, dimetilsulfóxido, o 1,4-dioxano. Preferentemente, el disolvente adecuado para liofilización es terc-butanol.
La primera mezcla se mezcla entonces con un hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo para obtener la mezcla que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed.
Preferentemente, el hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo es NaOH, KOH, LiOH, o Ca(OH)2, y más preferentemente NaOH.
Preferentemente, el hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo se añade a la primera mezcla. Preferentemente, la mezcla es una disolución.
Típicamente, para obtener la sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed a partir de la forma cristalina de diácido de pemetrexed, se usa por lo menos aproximadamente 1 equivalente en moles de hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo por equivalente en moles de la forma cristalina de partida de diácido de pemetrexed. Preferentemente, el hidróxido de metal alcalino se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes en moles por equivalente en moles de la forma cristalina de partida de diácido de pemetrexed o sal del mismo.
El hidróxido de metal alcalino puede estar en disolución o en forma sólida. Preferentemente, el hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo está en forma de una disolución acuosa. Preferentemente, la disolución acuosa del hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo es una disolución estándar. Como se usa aquí, excepto que se defina de otro modo, la expresión “disolución estándar” se refiere a una disolución que tiene una concentración conocida, en la que la concentración se determina mediante diversos métodos conocidos por una persona experta, tales como la valoración con ácidos. Preferentemente, la disolución estándar del hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo tiene una concentración de aproximadamente 0,5 M a aproximadamente 4 M, más preferentemente de aproximadamente 2 M.
Preferentemente, el mezclamiento de la primera mezcla con la disolución de hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 1ºC a aproximadamente 100ºC, más preferentemente a aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC, y más preferentemente a aproximadamente 15ºC a aproximadamente 40ºC.
Como apreciará un experto, la disolución completa o un valor estable del pH de aproximadamente 7,0 a 7,5, o más preferentemente 7,1 a 7,2, es una indicación de que la reacción se ha terminado.
El procedimiento para preparar sal farmacéuticamente aceptable liofilizada de pemetrexed puede comprender además un procedimiento de ajustar el pH hasta obtener un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 10,0, preferentemente de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,0, más preferentemente de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0, y más preferentemente de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,5, antes de liofilizar la disolución que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed. El pH se puede ajustar mezclando la disolución que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed con hidróxido alcalino o con uno cualquiera de los materiales de partida, dependiendo del pH de la disolución. Típicamente, la medida del pH se realiza usando un peachímetro.
Opcionalmente, se puede añadir un agente dispersante a la mezcla antes de eliminar el disolvente. Preferentemente, el agente dispersante es un azúcar tal como lactosa, fructosa o manitol. Preferentemente, el azúcar es manitol. Preferentemente, el agente dispersante está presente en una cantidad equimolar en peso con relación a la cantidad de la sal farmacéuticamente aceptable de pemetrexed.
Habiendo descrito la invención haciendo referencia a determinadas formas de realización preferidas, otras formas de realización se pondrán más claramente de manifiesto para un experto en la materia a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención se define además haciendo referencia a los ejemplos siguientes. Se pondrá de manifiesto para los expertos en la materia que se pueden introducir muchas modificaciones, tanto de materiales como de métodos, sin apartarse, por ello, del alcance de la invención.
EJEMPLOS
Metodología experimental (física):
Difracción de Rayos X de Polvo:
La difracción de rayos X de polvo se llevó a cabo en un difractómetro de rayos X de polvo ARL modelo X’TRA-030, con un detector Peltier. Se usaron soportes de muestra de aluminio estándar redondos, con placas de cuarzo de fondo de cero redondas. Los parámetros de barrido fueron los siguientes: intervalo: 2-40 grados 2θ, barrido continuo, velocidad: 3 grados/min. La exactitud de las posiciones de los picos se define como +/-0,2 grados, debido a diferencias experimentales tales como instrumentación y preparación de las muestras.
Análisis Termogravimétrico:
TGA/SDTA 851e, Mettler Toledo, peso de la muestra 7-15 mg.
Velocidad de calentamiento: 10ºC/min., en corriente de N2: caudal = 50 ml/min.
Intervalo de barrido: 30-250ºC o 30-280ºC
Ejemplo 1: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Se cargó un matraz con sal disódica del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico (23,89 g) y agua (478 ml), y se agitó durante 20 minutos a 24ºC, para lograr una disolución completa. El pH de la disolución resultante se ajustó a aproximadamente 4,5 mediante adición de ácido clorhídrico diluido, después de lo cual se observó una formación abundante de sólido. La suspensión resultante se calentó entonces hasta 65ºC durante 25 minutos, se enfrió lentamente hasta 24ºC durante un período de 5 horas, y después se agitó a 24ºC durante 10 horas. El sólido se filtró de la suspensión y se lavó dos veces (2 x 50 ml) con agua ajustada a pH 4,5 con ácido clorhídrico. El sólido húmedo se secó a 40ºC a vacío (18 mbares) durante 16,5 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco fino (7,20 g). Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del material seco, y se ilustra en la Figura 1.
Ejemplo 2: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Se cargó un matraz con sal disódica del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico (12,77 g) y agua (240 ml), y se agitó a 24ºC para lograr la disolución completa. El pH de la disolución resultante se ajustó a aproximadamente 3,0 mediante adición de ácido clorhídrico, después de lo cual se observó formación abundante de sólido. La suspensión resultante se calentó entonces hasta 65ºC durante 35 minutos, se enfrió lentamente hasta 24ºC durante un período de 5 horas, y después se agitó a 24ºC durante 11,5 horas. El pH de la suspensión se ajustó entonces a aproximadamente 4,5 mediante adición de hidróxido sódico 2,0 M, y la suspensión se agitó a 24ºC durante 50 minutos. El sólido se filtró de la suspensión y se lavó dos veces (2 x 50 ml) con agua ajustada a pH 4,5 con ácido clorhídrico. El sólido húmedo se secó a 40ºC a vacío (18 mbares) durante 15,5 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco grisáceo (8,32 g). Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del material seco, y se ilustra en la Figura 2.
Ejemplo 3: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,8, 12,4, 18,6 y 24,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Se cargó un matraz con ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico (98,22% de pureza según HPLC) (10,0 g) y dimetilsulfóxido (25 ml), se calentó hasta 65ºC y se agitó hasta la disolución completa. Entonces se añadieron gota a gota metanol (37,5 ml) y agua (37,5 ml) a la disolución durante un período de aproximadamente 2,5 horas. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 65ºC y después se enfrió hasta 22ºC durante un período de aproximadamente 2,5 horas. La suspensión se filtró y el sólido aislado se lavó con una mezcla de agua (50 ml) y metanol (50 ml). El sólido se secó entonces a 40ºC a vacío (18 mbares) durante aproximadamente 16 horas, para dar diácido de pemetrexed (7,62 g) con una pureza de 99,16% (HPLC).
Se suspendió de forma lechosa una muestra de 2 g del ácido de pemetrexed seco en 15 ml de agua, para formar una suspensión. La suspensión se calentó entonces a 50ºC durante 1 hora y después se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente y se filtró. El sólido resultante se secó en el horno a 80ºC a vacío (18 mbares) durante aproximadamente 16 horas para dar el compuesto del título con una pureza de 99,46% (HPLC). Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del material seco, y se ilustra en la Figura 3.
Ejemplo 4: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6,2, 20,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Se cargó un matraz con ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico (99,00% de pureza según HPLC) (3,64 g) y dimetilformamida (7,3 ml), se calentó hasta 50ºC y se agitó hasta la disolución completa. Entonces se añadió gota a gota una mezcla de agua (10,9) y metanol (18,2 ml) a la disolución durante un período de aproximadamente 80 minutos. La suspensión obtenida se agitó durante 30 minutos a 50ºC, y después se enfrió hasta 30ºC durante un período de aproximadamente 2 horas. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 ml).
El sólido húmedo se secó a 40ºC a vacío (18 mbares) durante aproximadamente 72 horas, para dar el compuesto del título como un sólido azul pálido (3,02 g) con una pureza de 99,32% (HPLC). Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del material seco, y se ilustra en la Figura 4.
Ejemplo 5: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 9,0, 16,2, 18,1 y 26,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Se disolvió diácido de pemetrexed (3,0 g) en DMF (6,0 ml), la disolución se calentó a 50ºC durante 45 minutos, se añadió gota a gota EtOH absoluto (18,0 ml) durante 15 minutos, y la suspensión lechosa se calentó durante 30 minutos más. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió más EtOH absoluto (15,0 ml) a la suspensión. La suspensión se mantuvo en agitación durante 18 h, se filtró y se lavó con EtOH absoluto (3 x 3,0 ml). La torta húmeda se secó a 40ºC a vacío durante 72 h, resultando 2,88 g (96,0%) del diácido de pemetrexed. Se midió el patrón de PXRD del diácido de pemetrexed seco, y se ilustra en la Figura 5.
Ejemplo 6: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 7,7, 9,2, 16,7 y 27,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Se suspendieron 5 g de la sal del ácido p-toluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-Lglutámico a 2ºC en 50 ml de agua. Se añadieron 50 ml de hidróxido sódico acuoso (2 M), previamente enfriado hasta 2ºC, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 2ºC. Se observó disolución completa. La disolución se añadió entonces gota a gota, a 2ºC, durante 20 minutos, a una disolución de 3,0 ml de ácido clorhídrico acuoso (37%) en 30 ml de agua, y el pH se corrigió de 3,9 a 4,1 con hidróxido sódico acuoso 0,1 N. La suspensión resultante se agitó a 2ºC durante 30 minutos, y se calentó a 70ºC durante 2 horas. Tras enfriar hasta 24ºC en 2 horas, la suspensión se filtró, y el sólido se secó en el horno a 70ºC a vacío (18 mbares) para producir el compuesto del título (75,17%). Se midió el patrón de PXRD del diácido de pemetrexed seco, y se ilustra en la Figura 6.
Ejemplo 7: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6,8, 11,19, 15,5 y 17,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Una muestra de 250 mg de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta se mantuvo en un horno a 160ºC durante 1 hora, y después se mantuvo a 200ºC durante 30 minutos. Se midió el patrón de PXRD del diácido de pemetrexed seco, y se ilustra en la Figura 7.
Ejemplo 8: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6,8, 11,9, 15,5 y 17,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Una muestra de 200 mg del producto del ejemplo 3 se mantuvo en un horno a 100ºC durante 30 minutos, y después se mantuvo a 180ºC durante 30 minutos. Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del material tratado térmicamente.
Ejemplo 9: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6,8, 11,9, 15,5 y 17,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Una muestra de 200 mg del producto del ejemplo 5 se mantuvo en un horno a 100ºC durante 30 minutos, y después se mantuvo a 180ºC durante 30 minutos. Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del material tratado térmicamente.
Ejemplo 10: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6,8, 11,9, 15,5 y 17,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Una muestra de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta (aproximadamente 150 mg) se mantuvo en un horno a 200ºC durante 30 minutos. Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del diácido de pemetrexed cristalino seco.
Ejemplo 11: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6,8, 11,9, 15,5 y 17,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Una muestra de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta (aproximadamente 150 mg) se mantuvo en un horno a 200ºC durante 30 minutos. Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del diácido de pemetrexed cristalino seco.
Ejemplo 12: Preparación de diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Se suspendió de forma lechosa diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta en agua (20 ml) a 50ºC durante una hora, y después se enfrió hasta 26ºC a lo largo de un período de aproximadamente 2 horas. Entonces, la suspensión se filtró. El sólido húmedo se lavó con agua, y se secó a 40ºC a vacío (18 mbares) durante aproximadamente 16 horas para dar el compuesto del título como un sólido azul pálido (3,02 g) con una pureza química de 99,32% (HPLC). Se midió el patrón de difracción de polvo de rayos X del material seco, y se ilustra en la Figura 8.
Ejemplo 13: Sal disódica del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico liofilizada
Se disolvieron 5 gramos del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico en 1 l de agua destilada, y se añadieron 11,698 ml de una disolución 2,0 M de hidróxido sódico a la disolución. Entonces se añadió manitol (10 g) a la disolución, y se disolvió. La disolución se filtró entonces a través de un filtro bacteriano, y se secó en un liofilizador para dar 15,5 g del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 14: Preparación de la sal disódica del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico
Se cargó un matraz con ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico bruto (4 g), agua (28 ml) y NaOH (3 equivalentes), a 25ºC. Se obtuvo una disolución completa. El pH se corrigió hasta 10,0 con HCl 1 M, y se añadió gota a gota acetona (120 ml) durante un período de 50 min. La suspensión obtenida se enfrió hasta 2ºC en una hora, se agitó a 2ºC durante 10 horas, y se filtró. El sólido se lavó con acetona (30 ml) y se secó a 40ºC a vacío (18 mbares) durante aproximadamente 16 horas, dando el compuesto del título.
Ejemplo 15: Preparación de la sal del ácido p-toluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico (basado en el Ejemplo 6 de la patente US nº 6.262.262)
Se carga un matraz con 1,93 g de ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoico y 13,5 ml de dimetilformamida. La suspensión lechosa se agita 20 minutos, y se añaden 1,94 g de N-metilmorfolina. La mezcla se enfría hasta 5ºC, y se añaden 1,46 g de clorodimetoxitriazina de una sola vez. La mezcla se agita durante 1 h, y después se añaden 1,99 g de hidrocloruro de éster dietílico del ácido L-glutámico. La mezcla de reacción resultante se deja calentar entonces hasta la temperatura ambiente. El final de la reacción se detecta mediante HPLC después de 1 h. En ese punto, se añaden 36 ml de agua y 36 ml de diclorometano a la mezcla de reacción, que se agita durante 15 minutos. Entonces, se deja que las capas se separen. La fase orgánica se recoge y se concentra hasta 13 g, y después se sustituye por 60 ml de etanol absoluto. La disolución se calienta a 75ºC, y se añaden a la disolución gota a gota 3,16 g de ácido p-toluenosulfónico disuelto en 55 ml de etanol absoluto. La suspensión lechosa resultante se pone a reflujo durante 1 hora, después se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra. La torta húmeda se lava con 25 ml de etanol, y se seca en el horno a 40ºC, a vacío, toda la noche, para producir 3,66 g del compuesto del título.

Claims (31)

1.
Forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
2.
Diácido de pemetrexed cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 11,5, 17,8, 22,8 y 26,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
3.
Diácido de pemetrexed cristalino según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque presenta una pérdida de peso de aproximadamente 2,6% a aproximadamente 3,8% a una temperatura hasta 220ºC, según se mide mediante análisis termogravimétrico.
4.
Diácido de pemetrexed cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta un contenido de agua de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 3,9% en peso mediante Karl Fischer.
5.
Diácido de pemetrexed cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta menos de aproximadamente 15% en peso de una forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
6.
Procedimiento para preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 1, que comprende proporcionar una suspensión de diácido de pemetrexed en un disolvente acuoso que presenta un pH de aproximadamente 3, y ajustar el pH de la suspensión hasta aproximadamente 4,5.
7.
Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende disolver pemetrexed disódico en un disolvente acuoso para formar una disolución, ajustar el pH de la disolución hasta aproximadamente 3 para obtener una suspensión, y ajustar el pH de la suspensión hasta aproximadamente 4,5 para obtener una suspensión que comprende el diácido de pemetrexed cristalino.
8.
Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el pH de la disolución se ajusta hasta aproximadamente 3 añadiendo un ácido a la disolución.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, que comprende además calentar
y enfriar la suspensión, antes de ajustar el pH hasta aproximadamente 4,5.
10.
Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el calentamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC.
11.
Procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que el enfriamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 20ºC.
12.
Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el pH de la suspensión se ajusta a 4,5 añadiendo una base a la suspensión.
13.
Procedimiento para preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 1, que comprende poner en suspensión en agua una forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
14.
Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la puesta en suspensión se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
15.
Forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 7,7, 9,2, 16,7 y 27,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
16.
Diácido de pemetrexed cristalino según la reivindicación 15, caracterizado además porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 14,2, 15,4, 18,5 y 20,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
17.
Diácido de pemetrexed cristalino según la reivindicación 15 ó 16, en el que el diácido de pemetrexed cristalino es anhidro.
18.
Diácido de pemetrexed cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado además porque presenta una pérdida de peso de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,3% a una temperatura hasta 190ºC, según se mide mediante análisis termogravimétrico.
19.
Diácido de pemetrexed cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, que presenta menos de aproximadamente 10% en peso de una forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de
rayos X que presenta picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
20.
Procedimiento para preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 15, que comprende: a) mezclar sal de ácido p-toluenosulfónico de éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)etil]benzoil]-L-glutámico de la siguiente fórmula
imagen1
10
y por lo menos una base para obtener una disolución, y b) añadir la disolución a un ácido para obtener una suspensión que comprende el diácido de pemetrexed cristalino.
15
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que la base es una base orgánica.
20 22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que la base orgánica se selecciona de entre el grupo constituido por trietilamina, diisopropilamina, y sus mezclas.
23. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que la base es una base 25 inorgánica.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que la base orgánica se
selecciona de entre el grupo constituido por hidróxido sódico, hidróxido potásico, 30 carbonato de sodio e hidróxido de litio, y sus mezclas.
25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en el que la
disolución presenta un pH de aproximadamente 11 a aproximadamente 14. 35
26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en el que el ácido es un ácido mineral.
40
27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el ácido mineral se
selecciona de entre el grupo constituido por H2SO4, HCl, HBr, y sus mezclas.
28.
Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en el que el ácido es un ácido orgánico.
29.
Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el ácido orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, y sus mezclas.
30.
Procedimiento para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed, que comprende preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 1 ó 15, y convertirla en una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed.
31.
Procedimiento para preparar una forma liofilizada de una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed, que comprende preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 1 ó 15, y transformarla en una forma liofilizada de una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed.
32.
Procedimiento según la reivindicación 30 ó 31, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed es el pemetrexed disódico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2322526A1 (en) 2006-08-14 2011-05-18 Sicor, Inc. Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof
MX2009010568A (es) * 2007-04-03 2009-10-22 Reddys Lab Ltd Dr Formas solidas de pemetrexed.
CN101417998B (zh) 2007-10-24 2012-10-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种培美曲塞盐的纯化方法
EP2072518A1 (en) * 2007-12-23 2009-06-24 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Stable Amorphous Form of Pemextred Disodium
WO2010028105A2 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous pemetrexed disodium
WO2010030598A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed
CN101684121B (zh) * 2008-09-22 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
IT1401677B1 (it) * 2010-07-22 2013-08-02 Chemi Spa Nuovo processo per la sintesi di pemetrexed sale disodico
KR101308767B1 (ko) 2011-01-20 2013-12-31 에스티팜 주식회사 고 순도 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 제조방법 및 이 방법을 포함하는 페메트렉세드 이나트륨염의 제조방법
KR101069128B1 (ko) * 2011-03-10 2011-09-30 건일제약 주식회사 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법
TR201113223A2 (tr) * 2011-12-29 2012-06-21 Koçak Farma İlaç Ve Ki̇mya Sanayi̇ A. Ş. Pemetrekset disodyum hazırlanmasına yönelik tek basamaklı işlem.
CN103030640B (zh) * 2012-06-11 2015-04-22 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种培美曲塞或其盐的制备方法
CN102977107B (zh) * 2012-12-25 2015-04-22 山西普德药业股份有限公司 一种培美曲塞二钠化合物及其组合物
WO2014185797A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Instytut Farmaceutyczny Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-5-yl)ethyl] benzoyl]-l-glutamic acid
CN103254196B (zh) * 2013-05-28 2015-02-18 苏州明锐医药科技有限公司 培美曲塞二酸的制备方法
WO2014198338A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Synthon B.V. Stable pemetrexed arginine salt and compositions comprising it
US9688682B2 (en) 2013-07-16 2017-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms of pemetrexed tromethamine salts
NZ630299A (en) 2014-06-30 2014-11-28 Shilpa Medicare Ltd Pemetrexed dipotassium formulations
WO2016068796A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline forms of pemetrexed diacid and manufacturing processes therefor
CN105566328B (zh) * 2014-11-06 2018-04-24 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 培美曲塞二酸多晶型的制备方法
KR102484846B1 (ko) * 2015-11-27 2023-01-05 한림제약(주) 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법
CN107641124A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 上海创诺制药有限公司 一种培美曲塞二酸新晶型及其制备方法
CN114262332A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 齐鲁制药有限公司 培美曲塞二酸新晶型及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5248775A (en) * 1989-12-11 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines
KR0162654B1 (ko) * 1989-12-11 1998-11-16 알렌 제이. 시니스갤리 N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체
IL96531A (en) 1989-12-11 1995-08-31 Univ Princeton History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them)
CA2032695A1 (en) 1989-12-20 1991-06-21 Hiroshi Akimoto Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5416211A (en) * 1992-09-25 1995-05-16 Eli Lilly And Company Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines
AU740087B2 (en) * 1997-09-26 2001-11-01 Eli Lilly And Company Processes and intermediates useful to make antifolates
US6262262B1 (en) * 1997-09-26 2001-07-17 Eli Lilly And Company Processes and intermediates useful to make antifolates
EP1212325A2 (en) * 1999-08-23 2002-06-12 Eli Lilly And Company A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor
EP1259513B1 (en) * 2000-02-25 2003-09-10 Eli Lilly And Company A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF N- 4- 2-(2-AMINO-4,7-DIHYDRO-4-OXO-3H-PYRROLO 2,3-d]PYRIMIDIN-5-YL)ETHYL]BENZOYL]-L-GLUTAMIC ACID AND PROCESS THEREFOR
EP2322526A1 (en) * 2006-08-14 2011-05-18 Sicor, Inc. Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof
MX2009010568A (es) 2007-04-03 2009-10-22 Reddys Lab Ltd Dr Formas solidas de pemetrexed.
CN101684121B (zh) 2008-09-22 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法

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