ES2652304T3 - Compuesto de benzodiacepina novedoso - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), que es 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N-etilacetamida **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afección fibrótica, una infección vírica o una enfermedad o afección que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
Description
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DESCRIPCION
Compuesto de benzodiacepina novedoso Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto de benzodiacepina para su uso en terapia. Antecedentes de la invencion
Los genomas de los organismos eucariotas estan muy organizados dentro del nucleo de la celula. Las largas cadenas de ADN duplex estan enrolladas alrededor de un octamero de protemas de histona (mas normalmente comprendiendo dos copias de histonas H2A, H2B H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad basica se comprime despues adicionalmente mediante la agregacion y el pliegue de los nucleosomas para formar una estructura de cromatina muy condensada. Es posible una gama de diferentes estados de condensacion y la tension de esta estructura vana durante el ciclo celular, siendo lo mas compacta durante el procedimiento de division celular. La estructura de cromatina tiene una funcion cntica en la regulacion de la transcripcion genetica, que no se puede presentar de una manera eficaz a partir de cromatina muy condensada. La estructura de cromatina esta controlada por una serie de modificaciones posteriores a la traduccion a las protemas de histona, sobre todo, las histonas H3 y H4, y mas comunmente dentro de las colas de histona que se extienden mas alla de la estructura del nucleosoma del nucleo. Estas modificaciones incluyen acetilacion, metilacion, fosforilacion, ubiquitinilacion y SUMOilacion. Estas marcas epigeneticas se escriben y borran mediante enzimas espedficas, que colocan las etiquetas sobre los residuos espedficos dentro de la cola de histona, formando de esta manera un codigo epigenetico, que despues es interpretado por la celula para permitir la regulacion de la estructura de cromatina espedfica del gen y de este modo la transcripcion.
La acetilacion de histona normalmente esta mas asociada a la activacion de la transcripcion genetica, debido a que la modificacion reduce la interaccion del ADN y el octamero de histona mediante el cambio de la electrostatica. Ademas de este cambio ffsico, las protemas espedficas se enlazan a los residuos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el codigo epigenetico. Los bromodominios son dominios distintos pequenos (-110 aminoacidos) dentro de las protemas que se enlazan a los residuos de lisina acetilados comunmente, pero no exclusivamente en el contexto de las histonas. Hay una familia de alrededor de 50 protemas que se sabe que contienen bromodominios y tienen una gama de funciones dentro de la celula.
La familia Bet de protemas que contienen bromodominio comprende 4 protemas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t), que contienen bromodominios en fila capaces de enlazarse a dos residuos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interaccion. Se indica que la BRD2 y la BRD3 se asocian con las histonas a lo largo de los genes activamente transcritos y pueden intervenir en la facilitacion de la elongacion de la transcripcion (Leroy y col., Mol. Cell. 2008 30(1): 51-60), mientras que la BRD4 parece intervenir en el reclutamiento del complejo pTEF-B hacia los genes inducibles, que da como resultado la fosforilacion de la polimerasa de ARN y el aumento de la produccion de transcripcion (Hargreaves y col., Cell, 2009 138(1): 129-145). Tambien se ha indicado que la BRD4 y la BRD3 se fusionan con NUT (protema nuclear en los testmulos), formando un oncogen de fusion novedoso, BRD4-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French y col., Cancer Research, 2003, 63, 304307 y French y col., Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Los datos sugieren que las protemas de fusion BRD-NUT contribuyen a la carcinogenesis (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). La BRD-t se expresa de una manera unica en los testmulos y en el ovario. Se ha indicado que todos los miembros de la familia tienen alguna funcion en el control o en la ejecucion de aspectos del ciclo celular y se ha demostrado que siguen formando complejos con los cromosomas durante la division celular, sugiriendo una funcion en el mantenimiento de la memoria epigenetica. Ademas, algunos virus hacen uso de estas protemas para atar sus genomas a la cromatina de la celula hospedadora, como parte del procedimiento de la replicacion vmca (You y col. Cell, 2004 117(3): 349-60).
La solicitud de patente japonesa JP2008-156311 desvela un derivado de bencimidazol que se dice que es un agente de enlace de bromodominio BRD2 que tiene utilidad con respecto a la infeccion/proliferacion del virus.
La solicitud de patente WO2009/084693A1 desvela una serie de derivados de tieno-triazolo-diazepina que se dice que inhiben el enlace entre una histona acetilada y una protema que contiene bromodominio, que se dice que son utiles como agentes anticancengenos.
Se ha encontrado un compuesto que inhibe el enlace de los bromodominios con sus protemas acetiladas cognadas, mas particularmente que inhibe el enlace de los bromodominios de la familia Bet a los residuos de lisina acetilados. Tal compuesto se denominara de aqrn en adelante en el presente documento “inhibidor de bromodominio”.
Sumario de la invencion
En un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
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para su uso en el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
En un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas vehmulos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
En un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) que es 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida
H
N
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
Se apreciara que la presente invencion abarca los compuestos de formula (I) como la base libre y como las sales de los mismos, por ejemplo, como una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion, se proporciona un compuesto que es 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida.
Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas pueden incluir las sales de adicion de acidos o de bases. Para una revision sobre las sales adecuadas, vease Berge y col., J. Pharm. Sci., 66: 1-19, (1977). Tfpicamente, una sal farmaceuticamente aceptable se puede preparar facilmente usando un acido o una base deseada segun convenga. La sal resultante se puede precipitar a partir de una solucion y se puede recoger mediante filtracion o se puede recuperar mediante la evaporacion del disolvente.
Una sal de adicion de bases farmaceuticamente aceptable se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de formula (I) con una base organica u inorganica adecuada (por ejemplo, trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina o histidina), opcionalmente en un disolvente adecuado, para dar la sal de adicion de bases,
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que normalmente se afsla, por ejemplo, mediante cristalizacion y filtracion. Las sales de bases farmaceuticamente aceptables incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos, tales como aquellas de sodio y potasio, las sales de metales alcalinoterreos, tales como aquellas de calcio y magnesio y las sales con bases organicas, incluyendo las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de formula (I) con un acido organico u inorganico adecuado (tal como acido bromhndrico, clorhndrico, sulfurico, mtrico, fosforico, succmico, maleico, acetico, propionico, fumarico, cftrico, tartarico, lactico, benzoico, salidlico, glutamico, aspartico, p-toluenosulfonico, bencenosulfonico, metanosulfonico, etanosulfonico, naftalenosulfonico, tal como 2-naftalenosulfonico, o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente organico, para dar la sal que normalmente se afsla, por ejemplo, mediante cristalizacion y filtracion. Una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) puede comprender o puede ser, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
La invencion incluye, dentro de su ambito, todas las posibles formas estequiometricas y no estequiometricas de las sales del compuesto de formula (I).
Se apreciara que muchos compuestos organicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o a partir de los que se precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como “solvatos”. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Se pueden usar disolventes con altos puntos de ebullicion y/o capaces de formar enlaces de hidrogeno, tales como agua, xileno, W-metil-pirrolidinona, metanol y etanol para formar solvatos. Los procedimientos para la identificacion de los solvatos incluyen, pero no se limitan a, RMN y microanalisis. Los solvatos del compuesto de formula (I) estan dentro del ambito de la invencion.
La invencion incluye, dentro de su ambito, todas las posibles formas estequiometricas y no estequiometricas de los solvatos del compuesto de formula (I).
El compuesto de formula (I) puede estar en una forma cristalina o amorfa. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas del compuesto de formula (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen dentro del ambito de la presente invencion. Las formas polimorficas del compuesto de formula (I) se pueden caracterizar y diferenciar usando una serie de tecnicas analfticas convencionales, incluyendo, pero no limitandose a, patrones de difraccion de polvo de rayos X (XRPD), espectros infrarrojos (IR), espectros Raman, calorimetna por barrido diferencial (DSC), analisis termogravimetrico (TGA) y resonancia magnetica nuclear en estado solido (SSRMN).
El compuesto de formula (I) es un isomero individual aislado de tal forma que esta sustancialmente libre del otro isomero (es decir, enantiomericamente puro), de tal manera que esta presente menos del 10 %, en particular menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, menos de aproximadamente el 0,1 % del otro enantiomero.
La separacion de los isomeros se puede lograr mediante las tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionaria, cromatograffa o HPLC.
El compuesto de formula (I) puede existir en una de varias formas tautomericas. Se entendera que la presente invencion abarca todos los tautomeros del compuesto de formula (I), ya sea como tautomeros individuales o bien como mezclas de los mismos.
Se apreciara, a partir de lo anterior, que dentro del ambito de la invencion se incluyen los solvatos, isomeros y formas polimorficas del compuesto de formula (I) y las sales de los mismos.
El compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo se pueden fabricar mediante una diversidad de procedimientos, incluyendo la qmmica convencional. Los procedimientos sinteticos generales ilustrativos se presentan mas adelante y despues se prepara el compuesto espedfico de formula (I) en los Ejemplos funcionales. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la presente invencion.
El compuesto de formula (I) se puede preparar segun el esquema de reaccion 1 mediante la reaccion de un compuesto de formula (II) con EtNH2 en presencia de HATU, o HBTU y DIEA a temperatura ambiente. De manera alternativa, los compuestos de formula (I) se pueden preparar mediante la reaccion del compuesto de formula (II) con cloruro de oxalilo seguida por la adicion de EtNH2 en presencia de trietilamina.
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El compuesto de formula (II) se puede preparar segun el esquema de reaccion 2. Las condiciones de reaccion adecuadas comprenden hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con hidrOxido alcalino, preferentemente hidrOxido de sodio o hidrOxido de litio.
Esquema 2
Los compuestos de formula (III) se pueden preparar segUn el esquema de reacciOn 3 mediante la reacciOn de los compuestos de formula (IV) con AcOH.
Esquema 3
Los compuestos de formula (IV) se pueden preparar segUn el esquema de reacciOn 4 mediante la reacciOn de los compuestos de formula (VI) con hidrazina por debajo de 15 °C, seguida por la reacciOn de la hidrazona resultante (V) con MeCOCl a 0 °C. En terminos generales, la hidrazona (V) se usa sin purificaciOn adicional y se hace reaccionar con MeCOCl, por ejemplo, a 0 °C.
Los compuestos de formula (VI) en la que R es alquilo C1-6 (tal como metilo) se pueden preparar segun el esquema de reaccion 5 a partir de los compuestos de formula (VII) mediante el tratamiento con reactivo de Lawesson o P4S10. 5 Las condiciones de reaccion adecuadas comprenden hacer reaccionar los compuestos de formula (VIII) con P4S10 en 1,2-dicloroetano, por ejemplo, a 70 °C.
Esquema 5
Los compuestos de formula (VII) se pueden preparar segun el esquema de reaccion 6, mediante la reaccion de los 10 compuestos de formula (IX) con una base organica, tal como trietilamina, seguida por la reaccion de la amina resultante (VIII) con acido acetico. En terminos generales, la amina (VIII) se usa sin purificacion adicional y se hace reaccionar con AcOH, por ejemplo, a 60 °C.
Los compuestos de formula (IX) se pueden preparar segun el esquema de reaccion 7, mediante la reaccion de los compuestos de formula (XI) con el cloruro de acilo (X) derivado a partir del acido aspartico protegido.
5 Esquema 7
Los compuestos de formula (XI) se pueden preparar segun los procedimientos descritos en Synthesis 1980, 677688. Se pueden preparar cloruros de acilo de formula (X) segun los procedimientos descritos en J. Org. Chem., 1990, 55, 3068-3074 y J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 2001, 1673-1695.
10 De manera alternativa, el compuesto de formula (I) se puede preparar segun el esquema de reaccion 8.
NH
2
VN'
O
(IIIA)
h2n-nh2
Cl
MeC(OR)3
N
VN^
O
(I)
en el que R representa alquilo C1-4, tal como metilo.
El compuesto de formula (IIIA) se puede preparar segun el esquema de reaccion 9 mediante la reaccion de los 5 compuestos de formula (IVA) con EtNH2 en presencia de HATU y DIEA, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Esquema 9
El compuesto de formula (IVA) se puede preparar segun el esquema de reaccion 10. Las condiciones de reaccion adecuadas comprenden hacer reaccionar los compuestos de formula (VI) con hidroxido alcalino, tal como hidroxido 10 de sodio.
Esquema 10
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Se apreciara por los expertos en la materia que puede ser ventajoso proteger uno o mas grupos funcionales de los compuestos descritos en los procedimientos anteriores. Los ejemplos de los grupos protectores y los medios para su retirada se pueden encontrar en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4a edicion, J. Wiley and Sons, 2006). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen acilo (por ejemplo, acetilo, carbamato (por ejemplo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que se pueden retirar mediante hidrolisis (por ejemplo, usando un acido, tal como acido clortudrico en dioxano o acido trifluoroacetico en diclorometano), o reductivamente (por ejemplo hidrogenolisis de un grupo bencilo o benciloxicarbonilo o mediante la retirada reductiva de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando zinc en acido acetico) segun convenga. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF3) que se puede retirar mediante hidrolisis catalizada por bases.
Se apreciara que, en cualquiera de las vfas descritas anteriormente, se puede variar el orden preciso de las etapas sinteticas mediante el que se introducen los diversos grupos y restos en la molecula. Dependera de las habilidades del experto en la materia asegurar que los grupos o restos introducidos en una etapa del procedimiento no esten afectados por las transformaciones y reacciones posteriores y, por consiguiente, seleccionar el orden de las etapas sinteticas.
El compuesto de formula (I) y las sales del mismo es un inhibidor de bromodominio y, por consiguiente, se cree que tiene una utilidad potencial en el tratamiento de las enfermedades o afecciones para las que se indica un bromodominio.
La presente invencion, por consiguiente, proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. El compuesto de formula (I) o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede ser para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que se indique un inhibidor de bromodominio.
Se desvela un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de las enfermedades o afecciones para las que se indique un bromodominio. Se desvela un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afeccion autoinmunitaria y/o inflamatoria cronica. Se desvela un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer, tal como carcinoma de lmea media.
En una realizacion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
Se desvela un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion, para la que se indica un inhibidor de bromodominio, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Se desvela adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de una afeccion autoinmunitaria y/o inflamatoria cronica, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Se desvela adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de cancer, tal como carcinoma de lmea media, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realizacion, el sujeto que lo necesita es un mairnfero, en particular, un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el termino "cantidad eficaz" significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se este buscando, por ejemplo, por un investigador o medico. Ademas, la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa cualquier cantidad que, comparandose con un sujeto correspondiente que no haya recibido tal cantidad, da como resultado un tratamiento, curacion, prevencion, o mitigacion mejorada de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminucion en la velocidad de avance de una enfermedad o de un trastorno. La expresion tambien incluye, dentro de su ambito, cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal.
Se cree que los inhibidores de bromodominio son utiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades o afecciones relacionadas con inflamacion sistemica o de tejidos, respuestas inflamatorias a la infeccion o hipoxia, activacion y proliferacion celular, metabolismo de lfpidos, fibrosis y en la prevencion y el tratamiento de infecciones vmcas.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones autoinmunitarias e inflamatorias cronicas, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, soriasis, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva cronica de las vfas respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eczema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades vesiculares de la piel, nefritis, vasculitis, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresion, retinitis, uveitis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de organos trasplantados.
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Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones inflamatorias agudas, tales como gota aguda, arteritis de celulas gigantes, nefritis, incluyendo nefritis por lupus, vasculitis con afectacion de organos, tal como glomerulonefritis, vasculitis, incluyendo arteritis de celulas gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu y rechazo agudo de organos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de enfermedades o afecciones que impliquen respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parasitos o sus toxinas, tales como sepsis, smdrome de sepsis, choque septico, endotoxemia, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS), smdrome de disfuncion organica multiple, smdrome de choque toxico, lesion pulmonar aguda, ARDS (smdrome de insuficiencia respiratoria de adultos), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, smdromes posquirurgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS) asociado a infecciones vmcas, tales como gripe, herpes zoster, herpes simple y coronavirus.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de afecciones asociadas a lesion de reperfusion por isquemia, tal como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (apoplejfa), smdromes coronarios agudos, lesion de reperfusion renal, trasplante de organos, injerto de derivacion de las arterias coronarias, procedimientos de derivacion cardiopulmonar y embolia pulmonar, renal, hepatica, gastrointestinal, o de las extremidades perifericas.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo de lfpidos por medio de la regulacion de APO-A1, tal como hipercolesterolemia, ateroesclerosis y enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de afecciones fibroticas, tales como fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis renal, estenosis postoperatoria, formacion queloide, esclerodermia y fibrosis cardfaca.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de infecciones vmcas, tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus, virus de la viruela y otros virus de ADN.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de cancer, incluyendo carcinomas hematologicos (tales como leucemia), epiteliales, incluyendo de pulmon, de mama y de colon, carcinomas de lmea media, tumores mesenquimales, hepaticos, renales y neurologicos.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de las indicaciones oftalmologicas, tales como ojo seco.
En una realizacion, la enfermedad o afeccion para la que se indique un inhibidor de bromodominio se selecciona a partir de enfermedades asociadas al smdrome de respuesta inflamatoria sistemica, tales como sepsis, quemaduras, pancreatitis, traumatismo grave, hemorragia e isquemia. En esta realizacion, el inhibidor de bromodominio se administrana en el punto de diagnostico para reducir la incidencia de: SIRS, el comienzo de choque, smdrome de disfuncion organica multiple, que incluye el comienzo de lesion pulmonar aguda, ARDS, lesion renal aguda, hepatica, cardfaca y gastrointestinal y mortalidad. En otra realizacion, el inhibidor de bromodominio se administrana antes de cirugfa o de otros procedimientos asociados a un alto riesgo de sepsis, hemorragia, dano extenso del tejido, SIRS, o MODS. En una realizacion particular, la enfermedad o afeccion para la que se indica un inhibidor de bromodominio es sepsis, smdrome de sepsis, choque septico y/o endotoxemia. En otra realizacion, el inhibidor de bromodominio se indica para el tratamiento de pancreatitis aguda o cronica. En otra realizacion, el bromodominio se indica para el tratamiento de quemaduras.
En una realizacion, la enfermedad o afeccion para la que se indica un inhibidor de bromodominio se selecciona a partir de infecciones y reactivaciones de herpes simple, llagas fnas, infecciones y reactivaciones de herpes zoster, varicela, sarampion, virus del papiloma humano, neoplasia cervical, infecciones por adenovirus, incluyendo enfermedad respiratoria aguda e infecciones por virus de la viruela, tales como viruela vacuna y viruela y virus de la peste porcina africana. En una realizacion particular, se indica un inhibidor de bromodominio para el tratamiento de infecciones de la piel o del epitelio cervical por el virus del papiloma humano.
La expresion “enfermedades o afecciones para las que se indica un inhibidor de bromodominio”, pretende incluir cualquiera de o todas las enfermedades anteriores.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de formula (I), asf como las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, se puedan administrar como el producto qmmico sin procesar, es comun presentar el principio activo en forma de una composicion farmaceutica.
La presente invencion, por consiguiente, proporciona, en un aspecto adicional, una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas vehmulos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
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El/los vetnculo(s), diluyente(s) o excipiente(s) usado(s) en estas composiciones farmaceuticas debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la composicion y no perjudicial(es) para el receptor del/de los mismo(s). De acuerdo con otro aspecto de la invencion, tambien se proporciona un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica que incluye mezclar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas vetnculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. La composicion farmaceutica puede ser para su uso en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en el presente documento.
Debido a que se pretende que el compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, se usen en composiciones farmaceuticas, se entendera facilmente que cada uno se proporciona preferentemente en una forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos el 60 % pura, de una manera mas adecuada al menos el 75 % pura y preferentemente al menos el 85 % pura, en especial al menos el 98 % pura (% en un peso para base en peso).
Las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contengan una cantidad predeterminada del principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, o una fraccion adecuada de la misma, de un principio activo. Tales dosis unitarias, por consiguiente, se pueden administrar mas de una vez al dfa. Las composiciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria (para administracion mas de una vez al dfa), como se menciona anteriormente en el presente documento, o una fraccion adecuada de la misma, de un principio activo.
Las composiciones farmaceuticas se pueden adaptar para administracion por cualquier via adecuada, por ejemplo, por la via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Tales composiciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, relacionando el principio activo con el/los vetnculo(s) o excipiente(s).
En una realizacion, la composicion farmaceutica esta adaptada para administracion oral.
En una realizacion, la composicion farmaceutica esta adaptada para administracion parenteral, en particular, para administracion intravenosa.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen soluciones esteriles para inyeccion acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, que vuelven la composicion isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de multiples dosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales y se pueden almacenar en una condicion secada por congelacion (liofilizada) que requiera solamente de la adicion del vetnculo lfquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral se pueden presentar como unidades separadas, tales como capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para administracion oral en la forma de un comprimido o capsula, el componente de farmaco activo se puede combinar con un vetnculo inerte no toxico farmaceuticamente aceptable, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos adecuados para incorporarse en comprimidos o capsulas se pueden preparar reduciendo el compuesto hasta un tamano fino adecuado (por ejemplo, mediante micronizacion) y mezclando con un vetnculo farmaceutico similarmente preparado, tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien puede estar presente un agente aromatizante, conservante, dispersante y colorante.
Las capsulas se pueden fabricar mediante la preparacion de una mezcla en polvo, como se describe anteriormente y rellenando las cubiertas de gelatina formadas. Se pueden anadir deslizantes y lubricantes, tales como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol solido a la mezcla en polvo antes de la operacion de rellenado. Tambien se puede anadir un agente disgregante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la capsula.
Ademas, cuando se desee o sea necesario, tambien se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, goma de tragacanto o alginato de sodio, carboxi-metil-celulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metil-celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, mediante la preparacion de una mezcla en
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polvo, granulacion o apelmazamiento, adicion de un lubricante y disgregante y compresion en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mediante la mezcla del compuesto, adecuadamente desmenuzado, con un diluyente o con una base como se describe anteriormente y opcionalmente, con un aglutinante, tal como carboxi-metil-celulosa, un alginato, gelatina, o polivinil-pirrolidona, un retardante de solucion, tal como parafina, un acelerador de reabsorcion, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion, tal como bentonita, caolm, o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo se puede granular mediante humectacion con un aglutinante, tal como jarabe, pasta de almidon, mudlago de goma arabiga o soluciones de materiales celulosicos o polimericos y forzando a traves de un tamiz. Como una alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede pasar a traves de la maquina formadora de comprimidos y el resultado es el de bloques imperfectamente formados que se rompen en granulos. Los granulos se pueden lubricar para evitar la adherencia a los troqueles formadores de comprimidos por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime despues en comprimidos. Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden combinar con un vehfculo inerte de flujo libre y se comprimen en comprimidos directamente sin pasar a traves de las etapas de granulacion o apelmazamiento. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellador de goma laca, un recubrimiento de azucar o de material polimerico y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden anadir colorantes de tina a estos recubrimientos para distinguir unidades de dosificacion diferentes.
Los fluidos orales, tales como soluciones, jarabes y elfxires se pueden preparar en una forma unitaria de dosificacion de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar mediante la disolucion del compuesto en una solucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elfxires se preparan a traves del uso de un veldculo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular mediante la dispersion del compuesto en un vedculo no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de aroma, tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea adecuado, las composiciones de unidades de dosificacion para administracion oral se pueden microencapsular. La formulacion tambien se puede preparar para prolongar o sostener la liberacion como, por ejemplo, mediante el recubrimiento o la incrustacion del material en partfculas en polfmeros, cera o similares.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, tambien se pueden administrar en la forma de sistemas de distribucion de liposomas, tales como vesfculas unilamelares pequenas, vesfculas unilamelares grandes y vesfculas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolfpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidil-colinas.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos de los ojos o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones preferentemente se aplican en forma de una pomada o crema topica. Cuando se formula en una pomada, el principio activo se puede emplear bien con una base para pomada parafrnica o bien con una base para pomada miscible en agua. De una manera alternativa, el principio activo se puede formular en una crema con una base para crema de aceite en agua o en una base de agua en aceite.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica a los ojos incluyen gotas para los ojos en las que el principio activo se disuelve o se suspende en un vedculo adecuado, en especial en un disolvente acuoso.
Las formas de dosificacion para administracion nasal o inhalada se pueden formular de una manera conveniente en forma de aerosoles, soluciones, suspensiones, geles, o polvos secos.
Para las composiciones adecuadas y/o adaptadas para administracion inhalada, se prefiere que el compuesto de formula (I) o sal farmaceuticamente aceptable del mismo este en una forma de tamano de partfculas reducido, por ejemplo, que se obtenga mediante micronizacion. El compuesto o la sal del tamano de partfculas preferible de tamano reducido (por ejemplo, micronizado) se define por un valor D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrometros (por ejemplo, como se mide usando difraccion de laser).
Las formulaciones en aerosol, por ejemplo, para administracion inhalada, pueden comprender una solucion o una suspension fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmaceuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol se pueden presentar en cantidades individuales o en multidosis en forma esteril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o recarga para su uso con un dispositivo atomizador o inhalador. De una manera alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dosificador unitario, tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dosificador de aerosol equipado con una valvula medidora (inhalador de dosis medida) que esta pensado para su desecho una vez que se haya agotado el contenido del recipiente.
Cuando la forma de dosificacion comprende un dosificador de aerosol, preferentemente contiene un propelente adecuado a presion, tal como aire comprimido, dioxido de carbono, o un propelente organico, tal como un hidrofluorocarbono (HFC). Los propelentes de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-
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tetrafluoroetano. Las formas de dosificacion en aerosol tambien pueden adoptar la forma de un atomizador de bombeo. El aerosol presurizado puede contener una solucion o una suspension del compuesto activo. Esto puede requerir la incorporacion de excipientes adicionales, por ejemplo, co-disolventes y/o tensoactivos para mejorar las caractensticas de dispersion y la homogeneidad de las formulaciones en suspension. Las formulaciones en solucion tambien pueden requerir la adicion de co-disolventes, tales como etanol.
Para las composiciones farmaceuticas adecuadas y/o adaptadas para administracion inhalada, la composicion farmaceutica puede ser una composicion inhalable en polvo seco. Tal composicion puede comprender una base en polvo, tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol, o almidon, el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (preferentemente en una forma de tamano de partfculas reducido, por ejemplo, en forma micronizada) y opcionalmente un modificador del rendimiento, tal como L-leucina u otro aminoacido, y/o sales de metales del acido estearico, tales como estearato de magnesio o de calcio. Preferentemente, la composicion inhalable en polvo seco comprende una mezcla en polvo seco de lactosa, por ejemplo, monohidrato de lactosa y el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones se pueden administrar al paciente usando un dispositivo adecuado, tal como el dispositivo DISKUS®, comercializado por GlaxoSmithKline, que, por ejemplo, se describe en el documento GB 2242134 A.
El compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo se pueden formular como una formulacion fluida para administracion desde un dosificador de fluido, por ejemplo, un dosificador de fluido que tenga una boquilla dosificadora o un orificio dosificador a traves del que se dosifique una dosis medida de la formulacion fluida tras la aplicacion de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dosificador de fluido. Tales dosificadores de fluido estan provistos, en general, de un deposito de multiples dosis medidas de formulacion fluida, dosificandose las dosis con accionamientos de bombeo en secuencia. La boquilla o el orificio dosificador se pueden configurar para insercion en las fosas nasales del usuario para la dosificacion por pulverizacion de la formulacion fluida dentro de la cavidad nasal. Un dosificador de fluido del tipo anteriormente mencionado se describe y se ilustra en el documento WO2005/044354 A1.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo dependera de un numero de factores incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afeccion precisa que requiera del tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y la via de administracion y finalmente sera a criterio del medico o veterinario que atienda. En la composicion farmaceutica, cada unidad de dosificacion para administracion oral o parenteral preferentemente contiene de 0,01 a 3.000 mg, mas preferentemente de 0,5 a 1.000 mg, de un compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo calculado como la base libre. Cada unidad de dosificacion para administracion nasal o inhalada preferentemente contiene de 0,001 a 50 mg, mas preferentemente de 0,01 a 5 mg, de un compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre.
El compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo se pueden administrar en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3.000 mg al dfa, o de 0,5 a 1.000 mg al dfa, o una dosis nasal o inhalada de 0,001 a 50 mg al dfa, o de 0,01 a 5 mg al dfa, del compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre. Esta cantidad se puede dar en una sola dosis al dfa o mas normalmente en un numero (tal como dos, tres, cuatro, cinco, o seis) de subdosis al dfa de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede determinar como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) por sf mismo.
Por consiguiente, se proporciona una composicion farmaceutica, que comprende: (a) de 0,01 a 3.000 mg de un compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y (b) de 0,1 a 2 g de uno o mas vehfculos, diluyentes y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
El compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo se pueden emplear solos o en combinacion con otros agentes terapeuticos. Las terapias de combinacion segun la presente invencion, por consiguiente, comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el uso de al menos otro agente farmaceuticamente activo. Preferentemente, las terapias de combinacion segun la presente invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente farmaceuticamente activo. El compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo y el/los otro(s) agente(s) farmaceuticamente activo(s), se pueden administrar juntos en una sola composicion farmaceutica o por separado y cuando se administran por separado esto se puede producir de una manera simultanea o en secuencia en cualquier orden. Las cantidades del compuesto de formula (I) y de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo y de el/los otro(s) agente(s) farmaceuticamente activo(s) y los tiempos relativos de administracion se seleccionaran con el objeto de lograr el efecto terapeutico combinado deseado. Por consiguiente, en un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un agente distinto farmaceuticamente activo. En una realizacion, se proporciona un producto de combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con uno o mas agentes terapeuticamente activos diferentes.
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Por consiguiente, en un aspecto, tambien el compuesto de formula (I) y las composiciones farmaceuticas segun la invencion se pueden usar en combinacion con o pueden incluir uno o mas agentes terapeuticos diferentes, por ejemplo, seleccionados a partir de antibioticos, antivmcos, glucocorticosteroides, antagonistas muscarmicos y agonistas de beta-2.
Se apreciara que, cuando el compuesto de formula (I) y la sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administran en combinacion con otros agentes terapeuticos normalmente administrados por la via inhalada, intravenosa, oral o intranasal, la composicion farmaceutica resultante se puede administrar por las mismas vfas. De una manera alternativa, los componentes individuales de la composicion se pueden administrar por diferentes vfas.
Una realizacion de la invencion abarca combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapeuticos diferentes.
Sera evidente para una persona experta en la materia que, donde sea adecuado, el/los otro(s) ingrediente(s) terapeutico(s) se puede(n) usar en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de aminas, o como sales de adicion de acidos, o profarmacos, o como esteres, por ejemplo, esteres de alquilo inferiores, o como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o caractensticas ffsicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapeutico. Tambien sera evidente que, donde sea adecuado, los ingredientes terapeuticos se pueden usar en forma opticamente pura.
Las combinaciones citadas anteriormente se pueden presentar de una manera conveniente para su uso en la forma de una composicion farmaceutica y, por consiguiente, las composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion segun se define anteriormente junto con un diluyente o vehuculo farmaceuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invencion.
El compuesto de formula (I) se puede preparar mediante los procedimientos descritos mas adelante o mediante procedimientos similares. Por consiguiente, los siguientes ejemplos e intermediarios sirven para ilustrar la preparacion del compuesto de formula (I) y no deben considerarse como limitantes de la invencion de ninguna alguna.
Detalles experimentales generales
Todas las temperaturas citadas estan en °C.
Abreviaturas
TLC
AcOH
AcCl
PPTS
DCM
- cromatograffa en capa fina
- acido acetico
- cloruro de acetilo
- p-toluensulfonato de piridinio
- diclorometano
- 1,2-dicloroetano
- diisopropilcarbodiimida
- A/,W-diisopropiletilamina
- N,N-dimetilformamida
- 4-dimetilaminopiridina
- 9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonilo
- hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazoM-il)-A/,W,W',W'-tetrametiluronio
- hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-A/,W,W',W-tetrametiluronio
- dietileter
- acetato de etilo
- diisopropileter
- configuracion absoluta
- reactivo 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro
- acetonitrilo
1,2-DCE
DIC
DIEA
DMF
DMAP
Fmoc
HATU
HBTU
Et2O
EtOAc
/-PR2O
Config.
Reactivo de Lawesson
MeCN
MeOH
- metanol
Tr
- tiempo de retencion
THF
- tetrahidrofurano
TA
-temperatura ambiente
Pd/C
- paladio sobre carbon
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CL/EM: se refiere a los analisis mediante HPLC analttica, que se llevaron a cabo en dos tipos de aparatos:
a) sobre una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3 pm, 3,3 cm x 4,6 mm de DI) eluyendo con HCO2H al 0,1 % y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 95 % y HCO2H al 0,05 % en agua (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion: de 0 a 0,7 min con el 0 % de B, de 0,7 a 4,2 min con el 0 ^ 100 % de B, de 4,2 a 5,3 min con el 100 % de B, de 5,3 a 5,5 min con el 100 ^ 0 % de B, a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Fisons VG Platform, usando los modos de ionizacion positiva por electropulverizacion [(ES+ve para dar los iones moleculares [M+H]+ y [M+NH4]+] o ionizacion negativa por electropulverizacion [(ES-ve para dar los iones moleculares [M-H]-]. Los datos analtticos a partir de este aparato se dan con el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]-.
b) Sobre una columna Cromolith Performance RP 18 (100 x 4,6 mm de DI) eluyendo con acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100 % (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion: de 0 a 4 min con el 0 ^ 100 % de B, de 4 a 5 min con el 100 % de B a un caudal de 5 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Micromass Platform-LC usando los modos de ionizacion positiva qmmica a presion atmosferica [AP+ve para dar los iones moleculares MH+] o ionizacion negativa qmmica a presion atmosferica [AP-ve para dar los iones moleculares (M-H)']. Los datos analtticos a partir de este aparato se dan con el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]‘ precedido por el acronimo APCI para especificar entre ambas fuentes de analisis de espectrometna de masas.
CL/HRMS: la HPLC analftica se llevo a cabo sobre una columna Uptisphere-hsc (3 pm, 33 x 3 mm de DI), eluyendo con acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100% (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion: de 0 a 0,5 min con el 5 % de B, de 0,5 a 3,75 min con el 5 ^ 100 % de B, de 3,75 a 4,5 min con el 100 % de B, de 4,5 a 5 min con el 100 ^ 5 % de B, de 5 a 5,5 min con el 5 % de B, a un caudal de 1,3 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Micromass LCT usando los modos de ionizacion positiva por electropulverizacion [ES+ve para dar los iones moleculares MH+] o ionizacion negativa por electropulverizacion [ES-ve para dar los iones moleculares (M-H)’].
HPLC de auto-preparacion dirigida a la masa: se refiere al procedimiento en el que el material se purifico mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento sobre una columna HPLCABZ+ de 5 pm (5 cm x 10 mm de DI) con HCO2H al 0,1 % en agua y MeCN al 95 %, agua al 5 % (HCO2H al 0,5 %) usando las siguientes condiciones de elucion en gradiente: de 0 a 1,0 min con el 5 % de B, de 1,0 a 8,0 min con el 5 ^ 30 % de B, de 8,0 a 8,9 min con el 30 % de B, de 8,9 a 9,0 min con el 30 ^ 95 % de B, de 9,0 a 9,9 min con el 95 % de B, de 9,9 a 10 min con el 95 ^ 0 % de B, a un caudal de 8 ml/minuto. El colector de fracciones Gilson 202 se disparo mediante un espectrometro de masas VG Platform al detectar la masa de interes.
RMN de protones: los espectros de (RMN de 1H) se registraron a temperatura ambiente en un espectrometro Bruker Avance 300 DPX usando un disolvente como el patron interno y los cambios qmmicos de protones se expresan en ppm en el disolvente indicado. Las siguientes abreviaturas se usan para la multiplicidad de senales de RMN: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, dd = doble doblete, m = multiplete.
TLC (cromatograffa en capa fina): se refiere al uso de las placas de TLC comercializadas por Merck recubiertas con gel de sflice 60 F254.
Ejemplo 1: 2-[(4S)-6-(4-clorofeml)-1-metil-8-(metMoxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepm-4-M]-W-
etilacetamida
A una solucion del acido [(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4- il]acetico (para una preparacion vease el Intermediario 1) (16,0 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano a TA, se le anadio DIEA (14 ml, 80 mmol), seguida por HATU (30,4 g, 80 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 ha esta temperatura y se anadio etilamina (40 ml, 2M en tetrahidrofurano, 80 mmol). La mezcla se agito durante 48 h antes de concentrarse a presion reducida. El material en bruto se suspendio en agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado. El solido en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre SO2 (DCM/MeOH, 95/5) y el solido resultante se recristalizo en MeCN. El solido se disolvio
despues en DCM y se precipito con /'-PR2O, para dar el compuesto del tftulo (8 g, 47 % de rendimiento) en forma de un solido blanco.
Rf = 0,48 (DCM/MeOH : 90/10). p.f. >140 °C (llega a hacerse gomoso). RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 5 7,53-7,47 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 2,9 y 8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6,40 (m, 5 1H), 4,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 7,3 y 14,1 Hz, 1H), 3,46-3,21 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz,
3H). CL/EM: m/z 424 [M(35Cl)+H]+, Tr2,33 min.
Intermediario 1: acido [(4S)-6-(4-dorofeml)-1-metM-8-(metMoxi)-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepm-4- il]acetico
10 A una solucion del [(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetato de metilo (para una preparacion vease el Intermediario 2) (28 g, 68 mmol) en tHf (450 ml) a TA se le anadio NaOH 1N (136 ml, 136 mmol). La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 5 h antes de enfriarse y de interrumpirse con HCl 1N (136 ml). El THF se retiro a presion reducida y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El solido 15 en bruto se recristalizo en CH3CN, para dar el compuesto del tftulo (23,9 g, 89 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo palido. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,55-7,48 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 2,9 y 8,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 6,9 y 6,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 6,9 y 25,7 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 6,9 y 25,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). CL/EM: m/z 397 [M(35Cl)+H]+, Tr 2,11 min.
Intermediario 2: [(4S)-6-(4-dorofeml)-1-metM-8-(metMoxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepm-4-
20 il]acetato de metilo
A [(3S)-2-[(1Z)-2-acetil-hidrazino]-5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]-acetato de metilo en bruto (para una preparacion vease el Intermediario 3) (34 g, 79 mmol) se le suspendio en tetrahidrofurano (200 ml) y se anadio AcOH (200 ml) a TA. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante la noche antes de 25 concentrarse a sequedad. El residuo se suspendio en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado. El solido en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre SiO2 (DCM/MeOH : 90/10), para dar el compuesto del tftulo (28 g, 86% de rendimiento) en forma de un polvo amarillo.
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,54-7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 2,8 y 8,8 30 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 6,4 y 7,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 7,8 y 16,9 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 6,4 y 16,9 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). CL/EM m/z 411 [M(35Cl)+H]+, Tr2,88 min.
Intermediario 3: [(3S)-2-[2-acetNhidrazmo]-5-(4-dorofeml)-7-(metMoxi)-3H-1,4-benzodiazepm-3-N]acetato de metilo
A una suspension de [(3S)-5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-acetato de metilo (para una preparacion vease el Intermediario 4) (30,2 g, 77,7 mmol) en THF (800 ml) a 0 °C se le anadio monohidrato de hidrazina (11,3 ml, 233 mmol) por goteo. La mezcla de reaccion se agito durante 4 h entre 0 °C y 5 15 °C antes de enfriarse a 0 °C. Despues se anadio lentamente Et3N (32,4 ml, 230 mmol) y se anadio por goteo
AcCl (16,3 ml, 230 mmol). La mezcla se dejo calentar a TA y se agito durante 1 hora, despues se interrumpio con agua y se concentro a presion reducida. La capa acuosa resultante se extrajo despues con DCM y la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo en bruto (34 g, 100 % de rendimiento) que se utilizo sin purificacion adicional. CL/EM: m/z 429 [M(35Cl)+H]+, Tr 2,83 min.
10 Intermediario 4: [(3S)-5-(4-dorofenM)-7-(metMoxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepm-3-N]acetato de
metilo
Una suspension de P4S10 (85,8 g, 190 mmol) y Na2CO3 (20,5 g, 190 mmol) en 1,2-DCE (1,5 l) a TA, se agito durante 1 hora antes de anadir [(3S)-5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]acetato de 15 metilo (para una preparacion vease el Intermediario 5) (40 g, 107 mmol). La mezcla resultante se agito a 65 °C durante 4 h antes de enfriarse y se filtro. El solido se lavo con DCM y el filtrado se lavo con NaHCO3 saturado. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El compuesto del tftulo se precipito a partir de una mezcla de DCM//-PR2O y se filtro. El filtrado se concentro despues y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (DCM/MeOH : 98/2), para proporcionar otro lote del producto. Se obtuvo el compuesto del 20 tftulo combinando las dos fracciones (30,2 g, 73 %) en forma de un polvo amarillo. CL/EM: m/z 389 [M(35Cl)+H]+, Tr
3,29 min.
Intermediario 5: [(3S)-5-(4-clorofeml)-7-(metMoxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepm-3-M]acetato de
metilo
25 A una solucion del W1-[2-[(4-clorofenil)carbonil]-4-(metiloxi)fenil]-W2-{[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}-L-a-
asparaginato de metilo en bruto (para una preparacion vease el Intermediario 6) (asumido 0,2 mol) en DCM (500 ml), se le anadio Et3N (500 ml, 3,65 mol) y la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 24 h antes de concentrarse. La amina en bruto resultante se disolvio en 1,2-DCE (1,5 l) y se anadio cuidadosamente AcOH (104 ml, 1,8 mol). La mezcla de reaccion despues se agito a 60 °C durante 2 h antes de concentrarse al vado y se disolvio en DCM. La 30 capa organica se lavo con HCl 1N y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 veces). Las capas organicas combinadas
se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El solido en bruto se recristalizo en MeCN conduciendo al compuesto del tftulo (51 g) en forma de un solido amarillo palido. El filtrado se pudo concentrar y recristalizar en MeCN para dar otros 10 g del Intermediario 9 (total: 61 g, 69% de rendimiento basandose en el Intermediario 12 recuperado). Rf = 0,34 (DCM/MeOH : 95/5). 5 CL/EM m/z 373 [M(35Cl)+H]+, Tr 2,76 min.
Intermediario 6: W1-[2-[(4-clorofenil)carbonil]-4-(metiloxi)fenil]-W2-{[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}-L-a-
asparaginato de metilo
Una mezcla de W-{[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}-L-a-aspartil-cloruro de metilo (preparado a partir de J. Org. 10 Chem. 1990, 55, 3068-3074 y J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2001, 1673-1695) (221 g, 0,57 mol) y [2-amino-5- (metiloxi)fenil](4-clorofenil)metanona (para una preparacion vease el Intermediario 7) (133 g, 0,5 mol) en CHCh (410 ml), se agito a 60 °C durante 1,5 h antes de enfriarse y de concentrarse a presion reducida y se utilizo sin purificacion adicional. CL/EM: m/z 613 [M(35Cl)+H]+, Tr = 3,89 min.
Intermediario 7: [2-amino-5-(metiloxi)fenil](4-clorofenil)metanona
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A una solucion de la 2-metil-6-(metiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (para una preparacion vease el Intermediario 8) (40,0 g, 0,21 mol) en una mezcla de tolueno (560 ml)/eter (200 ml) a 0 °C, se le anadio por goteo una solucion de bromuro de 4-clorofenilmagnesio (170 ml, 1M en Et2O, 0,17 mol). La mezcla de reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 1 hora antes de interrumpirse con HCl 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces) y los 20 extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El compuesto en bruto se disolvio despues en EtOH (400 ml) y se anadio HCl 6 N (160 ml). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 2 h antes de concentrarse a presion reducida. El solido resultante se filtro y se lavo dos veces con eter antes de suspenderse en EtOAc y se neutralizo con NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre 25 Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido
amarillo (39 g, 88 % de rendimiento) que se utilizo sin purificacion adicional.
Intermediario 8: 2-metM-6-(metiloxi)-4H-3,1-benzoxazm-4-ona
Ms
Una solucion de acido 5-metoxiantramlico (7,8 g, 46,5 mmol) se sometio a reflujo en anhftdrido acetico (60 ml) 30 durante 2 h y 15 min, antes de enfriarse y de concentrarse a presion reducida. El residuo en bruto se concentro despues dos veces en presencia de tolueno antes de filtrarse y se lavo con eter para proporcionar al compuesto del tftulo (6,8 g, 77 % de rendimiento) en forma de un solido color beige; CL/EM: m/z 192 [M+H]+, Tr 1,69 min.
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Preparacion del compuesto de referencia para su uso en ensayos biologicos
Los datos experimentales de los procedimientos de CL-EM A y B, como se refieren en el presente documento, son como sigue:
La CL/EM (Procedimiento A) se llevo a cabo sobre una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3 pm, 3,3 cm x 4,6 mm de DI), eluyendo con HCO2H al 0,1 % y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 95 % y HCO2H al 0,05 % en agua (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion: de 0 a 0,7 min con el 0 % de B, de 0,7 a 4,2 min con el 0 ^ 100 % de B, de 4,2 a 5,3 min con el 100 % de B, de 5,3 a 5,5 min con el 100 ^ 0 % de B, a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Fisons VG Platform usando los modos de ionizacion positiva por electropulverizacion [(ES+ve para dar los iones moleculares [M+H]+ y [M+NH4]+] o ionizacion negativa por electropulverizacion [(ES-ve para dar el ion molecular [M-H]-]. Los datos anaffticos a partir de este aparato se dan con el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]‘.
La CL/EM (Procedimiento B) se llevo a cabo sobre una columna Sunfire C18 (30 mm x 4,6 mm de DI 3,5 pm de diametro de empaque) a 30 °C, eluyendo con una solucion al 0,1 % en v/v de acido trifluoroacetico en agua (Disolvente A) y una solucion al 0,1 % en v/v de acido trifluoroacetico en acetonitrilo (Disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion: de 0 a 0,1 min con el 3 % de B, de 0,1 a 4,2 min con el 3 al 100 % de B, de 4,2 a 4,8 min con el 100 % de B, de 4,8 a 4,9 min con el 100 al 3 % de B, de 4,9 a 5,0 min con el 3 % de B a un caudal de 3 ml/min. La deteccion UV fue una senal promediada a partir de una longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron en un espectrometro de masas usando ionizacion positiva por electropulverizacion. Los datos de ionizacion se redondearon hasta el numero entero mas cercano.
CL/HRMS: la HPLC anafftica se llevo a cabo sobre una columna Uptisphere-hsc (3 pm, 33 x 3 mm de DI), eluyendo con acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100% (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elucion: de 0 a 0,5 min con el 5 % de B, de 0,5 a 3,75 min con el 5 ^ 100 % de B, de 3,75 a 4,5 min con el 100% de B, de 4,5 a 5 min con el 100 ^ 5% de B, de 5 a 5,5 min con el 5% de B a un caudal de 1,3 ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrometro de masas Micromass LCT, usando los modos de ionizacion positiva por electropulverizacion [ES+ve para dar los iones moleculares MH+] o ionizacion negativa por electropulverizacion [ES-ve para dar los iones moleculares (M-H)’].
La TLC (cromatograffa en capa fina) se refiere al uso de las placas de TLC comercializadas por Merck recubiertas con gel de sflice 60 F254.
Las tecnicas de cromatograffa en sflice incluyen bien las tecnicas automatizadas (Flashmaster o Biotage SP4) o bien la cromatograffa manual sobre cartuchos previamente empacados (SPE) o bien columnas ultrarrapidas manualmente empacadas.
Compuesto de referencia A: 2-metN-6-(metMoxi)-4H-3,1-benzoxazm-4-ona
Una solucion de acido 5-metoxiantramlico (Lancaster) (41,8 g, 0,25 mol) se sometio a reflujo en antffdrido acetico (230 ml) durante 3,5 h antes de concentrarse a presion reducida. El compuesto en bruto se concentro despues dos veces en presencia de tolueno antes de filtrarse y se lavo dos veces con eter, para proporcionar al compuesto del tftulo (33,7 g, 71 % de rendimiento) en forma de un solido color marron; CL/EM (Procedimiento A): m/z 192 [M+H]+, Tr 1,69 min.
Compuesto de referencia B: [2-amino-5-(metiloxi)fenil](4-clorofenil)metanona
A una solucion de 2-metil-6-(metiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (para una preparacion vease el Compuesto de referencia A) (40,0 g, 0,21 mol) en una mezcla de tolueno/eter (2/1) (760 ml) a 0 °C, se le anadio por goteo una solucion de bromuro de 4-clorofenil-magnesio (170 ml, 1M en Et2O, 0,17 mol). La mezcla de reaccion se dejo
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calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 h antes de interrumpirse con HCl 1N (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml, 3 veces) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El compuesto en bruto se disolvio despues en EtOH (400 ml) y se anadio HCl 6N (160 ml). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 2 h antes de concentrarse hasta una tercera parte del volumen. El solido resultante se filtro y se lavo dos veces con eter antes de suspenderse en EtOAc y se neutralizo con NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml, 3 veces) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (39 g, 88 % de rendimiento); CL/EM (Procedimiento A): m/z 262 [M+H]+, Tr2,57 min.
Compuesto de referencia C: W,-[2-[(4-clorofenil)carbonil]-4-(metiloxi)fenil]-W2-{[(9H-fluoren-9-il-
metil)oxi]carbonil}-L-a-asparaginato de metilo
El W-{[(9H-fluoren-9-il-metil)-oxi]-carbonil}-L-a-aspartil-cloruro de metilo (Int. J. Peptide Protein Res. 1992, 40, 13-18) (93 g, 0,24 mol) se disolvio en CHCh (270 ml) y se anadio la [2-amino-5-(metiloxi)fenil](4-clorofenil)metanona (para una preparacion vease el Compuesto de referencia B) (53 g, 0,2 mol). La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 1 h antes de enfriarse y de concentrarse al 60 % del volumen. Se anadio eter a 0 °C y el precipitado resultante se filtro y se desecho. El filtrado se concentro a presion reducida y se utilizo sin purificacion adicional.
Compuesto de referencia D: [(3S)-5-(4-clorofeml)-7-(metMoxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepm-3- il]acetato de metilo
A una solucion de N1-[2-[(4-clorofenil)-carbonil]-4-(metiloxi)fenil]-N2-{[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}-L-a- asparaginato de metilo (para una preparacion vease el Compuesto de referencia C) (asumido 0,2 mol) en DCM (500 ml) se le anadio Et3N (500 ml, 3,65 mol) y la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 24 h antes de concentrarse. La amina en bruto resultante se disolvio en 1,2-DCE (1,5 l) y se anadio cuidadosamente AcOH (104 ml, 1,8 mol). La mezcla de reaccion despues se agito a 60 °C durante 2 h antes de concentrarse al vacfo y se disolvio en DCM. La capa organica se lavo con HCl 1N y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El solido en bruto se recristalizo en MeCN conduciendo al compuesto del tftulo (51 g) en forma de un solido amarillo palido. El filtrado se pudo concentrar y recristalizar en MeCN para dar otros 10 g del producto deseado; Rf = 0,34 (DCM/MeOH : 95/5).
HRMS (M+H)+ calculado para C19H-,835ClN2O4 373,0955; encontrado 373,0957.
Compuesto de referencia E: [(3S)-5-(4-clorofeml)-7-(metMoxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepm-3- il]acetato de metilo
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Una suspension de P4S10 (36,1 g, 81,1 mmol) y Na2CO3 (8,6 g, 81,1 mmol) en 1,2-DCE (700 ml) a temperatura ambiente se agito durante 2 h antes de anadirse el [(3S)-5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il]acetato de metilo (para una preparacion vease el Compuesto de referencia D) (16,8 g, 45,1 mmol). La mezcla resultante se agito a 70 °C durante 2 h antes de enfriarse y se filtro. El solido se lavo dos veces con DCM y el filtrado se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (DCM/MeOH : 99/1), para proporcionar el compuesto del tttulo (17,2 g, 98 % de rendimiento) en forma de un solido amarillento. CL/EM (Procedimiento A): m/z 389 [M(35Cl)+H]+, Tr2,64 min.
HRMS (M+H)+ calculado para C19H1835ClN2OaS 389,0727; encontrado 389,0714.
Compuesto de referencia F: [(3S)-2-[2-acetilhidrazmo]-5-(4-clorofeml)-7-(metiloxi)-3H-1,4-benzodiazepm-3- il]acetato de metilo
A una suspension de [(3S)-5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]acetato de metilo (para una preparacion vease el Compuesto de referencia E) (9,0 g, 23,2 mmol) en THF (300 ml) a 0 °C, se le anadio monohidrato de hidrazina (3,4 ml, 69,6 mmol) por goteo. La mezcla de reaccion se agito durante 5 h entre 5 °C y 15 °C antes de enfriarse a 0 °C. Se anadio despues lentamente Et3N (9,7 ml, 69,6 mmol) y se anadio por goteo cloruro de acetilo (7,95 ml, 69,6 mmol). La mezcla despues se dejo calentar a temperatura ambiente durante 16 h antes de concentrarse a presion reducida. El producto en bruto se disolvio en DCM y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo, para dar el compuesto del tftulo en bruto (9,7 g, 98 % de rendimiento) que se utilizo sin purificacion adicional. Rf = 0,49 (DCM/MeOH : 90/10).
Compuesto de referencia G: [(4S)-6-(4-clorofeml)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetato de metilo
El [(3S)-2-[(1Z)-2-acetilhidrazino]-5-(4-clorofenil)-7-(metiloxi)-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]acetato de metilo en bruto (para una preparacion vease el Compuesto de referencia F) (asumido 9,7 g) se suspendio en THF (100 ml) y se anadio AcOH (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 2 dfas
antes de concentrarse a presion reducida. El solido en bruto se trituro en /-PR2O y se filtro para dar el compuesto del tftulo (8,7 g, 91 % en 3 etapas) en forma de un solido blanquecino.
HRMS (M+H)+ calculado para C^cCl^Oa 411,1229; encontrado 411,1245.
Compuesto de referencia H: acido [(4S)-6-(4-clorofenN)-1-metN-8-(metNoxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
5 a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetico
OH
A una solucion de [(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetato de metilo (para una preparacion vease el Compuesto de referencia G) (7,4 g, 18,1 mmol) en THF (130 ml) a temperature ambiente se le anadio NaOH 1N (36,2 ml, 36,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a esta 10 temperatura durante 5 h antes de interrumpirse con HCl 1N (36,2 ml) y se concentro al vado. Despues se anadio agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 veces) y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, para dar el compuesto del tftulo (7 g, 98 % de rendimiento) en forma de un solido amarillo palido.
Compuesto de referencia I: [5-({[(4S)-6-(4-clorofenN)-1-metN-8-(metNoxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
15 a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetil}amino)pentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de acido [(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetico (para una preparacion vease el Compuesto de referencia H) (1,0 g, 2,5 mmol), HATU (1,9 g, 5 mmol) y DIPEA (0,88 ml, 5 mmol) se agito durante 80 min a temperatura ambiente, a esto se anadio (4-aminobutil)carbamato de 1,120 dimetiletilo (1,05 ml, 5,0 mmol, disponible a traves de Aldrich). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse. El residuo se recogio en diclorometano y se lavo con HCl 1N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. La capa organica se lavo con hidroxido de sodio 1N, seguido por una solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre sflice usando diclorometano/metanol 95/5 para dar el compuesto del tftulo 25 en forma de un solido amarillo (1,2 g). CL/EM (Procedimiento A): Tr = 3,04 min.
Compuesto de referencia J: trifluoroacetato de N-(5-amino-pentil)-2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)- 4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetamida
NH2
.TFA
A una solucion de [5-({[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4- 30 il]acetil}amino)pentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una preparacion vease el Compuesto de referencia H) (0,2 g, 0,34 mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (0,053 ml, 0,68 mmol) por goteo a 0 °C. La
mezcla de reaccion se agito durante 3 h desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo higroscopico (200 mg).
CL/EM (Procedimiento A): Tr = 2,33 min.
5 HRMS (M+H)+ calculado para C25H29ClNaO2 481,2119; encontrado 481,2162.
Compuesto de referencia K: mezcla de isomeros 5 y 6 de Alexa Fluor 488-N-(5-aminopentil)-2-[(4S)-6-(4- clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetamida
El trifluoroacetato de N-(5-amino-pentil)-2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- 10 a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetamida (para una preparacion vease el Compuesto de referencia J) (7,65 mg, 0,013 mmol) se disolvio en N,N-dimetilformamida (DMF) (300 jl) y se anadio a Alexa Fluor 488 succinimidil-ester de acido carbox^lico (5 mg, 7,77 jmol, mezcla de isomeros 5 y 6, disponible a traves de Invitrogen, producto numero A-20100) en un tubo centnfugo Eppendorf. Se anadio base de Hunig (7,0 jl, 0,040 mmol) y la mezcla se agito en un aparato vortex durante la noche. Despues de 18 h la mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y el residuo se volvio a 15 disolver en DMSO/agua (50 %, <1 ml en total), se aplico a una columna de preparacion Phenomenex Jupiter C18 y se eluyo con un gradiente del 95 % de A : 5 % de B hasta el 100 % de B (A = acido trifluoroacetico al 0,1 % en agua, B = acido trifluoroacetico al 0,1 %/90 % de acetonitrilo/10 % de agua) a un caudal de 10 ml/min durante 150 min. Las fracciones impuras se combinaron y se volvieron a purificar usando el mismo sistema. Las fracciones se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto del tftulo (2,8 mg) en forma de una mezcla de los 2 regioisomeros 20 mostrados. CL/eM (Procedimiento B): Mh+ = 999, Tr = 1,88 min.
Procedimientos de prueba biologicos
Ensayo de enlace de anisotropia de fluorescencia
Se evaluo el enlace del compuesto de formula (I) con el Bromodominio 2, 3 y 4 usando un ensayo de enlace de anisotropia de fluorescencia.
25 La protema de Bromodominio, el ligando fluorescente (vease el Compuesto de referencia K) y una concentracion variable del compuesto de prueba se incuban juntos hasta alcanzar el equilibrio termodinamico en condiciones tales que, en ausencia del compuesto de prueba, el ligando fluorescente se enlaza de una manera significativa (>50 %) y, en presencia de una concentracion suficiente de un inhibidor potente, la anisotropia del ligando fluorescente no enlazado es mensurablemente diferente del valor enlazado.
30 Todos los datos se normalizaron al promedio de 16 pocillos de control altos y 16 pocillos de control bajos en cada placa. Despues, se aplico un ajuste de curva de cuatro parametros de la siguiente forma:
y = a + ((b - a) / (1 + (10 A x / 10 A c) A d)
En la que ‘a’ es el mmimo, ‘b’ es la pendiente de Hill, ‘c’ es la plC50 y ‘d es el maximo.
Los Bromodominios Humanos Recombinantes (Bromodominio 2 (1-473), el Bromodominio 3 (1-435) y el 35 Bromodominio 4 (1-477)) se expresaron en celulas de E.coli (en el vector pET15b) con una etiqueta de seis-His en el termino N. El Bromodominio etiquetado con His se extrajo a partir de las celulas de E.coli usando 0,1 mg/ml de lisozima y sonicacion. El Bromodominio despues se purifico mediante cromatograffa por afinidad sobre una columna HisTRAP HP, eluyendo con un gradiente lineal de imidazol de 10 a 500 mM, sobre 20 Cv. La purificacion adicional se llevo a cabo mediante una columna de exclusion de tamanos de grado de preparacion Superdex 200. La protema
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
purificada se almaceno a -80 °C en HEPES 20 mM, pH de 7,5 y NaCI 100 mM.
Protocolo para el Bromodominio 2: todos los componentes se disolvieron en una composicion de tampon de HEPES 50 mM, pH de 7,4, NaCl 150 mm y CHAPS 0,5 mM con concentraciones finales del Bromodominio 2, 75 nM, ligando fluorescente 5 nM. Se anadieron 10 pl de esta mezcla de reaccion usando un micro-multigoteo a pocillos que conteman 100 nl de diversas concentraciones del compuesto de prueba o del vehuculo DMSO (1 % final) en una placa de microtitulacion de bajo volumen Greiner negra de 384 pocillos y se equilibraron en la oscuridad durante 60 min a temperatura ambiente. La anisotropfa de fluorescencia se leyo en un Envision (Aex = 485 nm, AEM = 530 nm; Dicroico -505 nM).
Protocolo para el Bromodominio 3: todos los componentes se disolvieron en una composicion de tampon de HEPES 50 mM, pH de 7,4, NaCl 150 mm y CHAPS 0,5 mM con concentraciones finales del Bromodominio 3, 75 nM, ligando fluorescente 5 nM. Se anadieron 10 pl de esta mezcla de reaccion usando un micro-multigoteo a pocillos que conteman 100 nl de diferentes concentraciones del compuesto de prueba o del vehfculo de DMSO (1 % final) en una placa de microtitulacion de bajo volumen Greiner negra de 384 pocillos y se equilibraron en la oscuridad durante 60 min a temperatura ambiente. La anisotropfa de fluorescencia se leyo en un Envision (Aex = 485 nm, AEM = 530 nm; Dicroico -505 nM).
Protocolo para el Bromodominio 4: todos los componentes se disolvieron en una composicion de tampon de HEPES 50 mM, pH de 7,4, NaCl 150 mm y CHAPS 0,5 mM, con concentraciones finales del Bromodominio 4, 75 nM, ligando fluorescente 5 nM. Se anadieron 10 pl de esta mezcla de reaccion usando un micro-multigoteo a pocillos que conteman 100 nl de diferentes concentraciones del compuesto de prueba o del velmculo de DMSO (1 % final) en una placa de microtitulacion de bajo volumen Greiner negra de 384 pocillos y se equilibraron en la oscuridad durante 60 min a temperatura ambiente. La anisotropfa de fluorescencia se leyo en un Envision (Aex = 485 nm, AEM = 530 nm; Dicroico -505 nM).
El Ejemplo 1 tuvo una plC50 s 6,0 en cada uno de los ensayos de BRD2, BRD3 y BRD4 descritos anteriormente. Ensayo de sangre entera estimulada por LPS que mide los niveles de TNFa
La activacion de las celulas monocfticas mediante los agonistas de los receptores tipo Toll, tales como el lipopolisacarido bacteriano (LPS) da como resultado la produccion de los mediadores inflamatorios clave, incluyendo TNFa. Se considera ampliamente que tales rutas son centrales para la patofisiologfa de una variedad de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios.
Los compuestos a probar se diluyen para dar un intervalo de concentraciones adecuadas y se anade 1 pl de las diluciones madre a una placa de 96 pocillos. Despues de la adicion de sangre entera (130 pl), las placas se incuban a 37 °C (CO2 al 5%) durante 30 min antes de la adicion de 10 pl de 2,8 pg/ml de LPS, diluido en RPMI 1640 completo (concentracion final = 200 ng/ml), para dar un volumen total de 140 pl por pocillo. Despues de una incubacion adicional durante 24 ha 37 °C, se anaden 140 pl de PBS a cada pocillo. Las placas se sellan, se agitan durante 10 min y despues se centrifugan (2.500 rpm x 10 min). Se retiran 100 pl del sobrenadante y se ensayan los niveles de TNFa mediante un inmunoensayo (tfpicamente mediante la tecnologfa MesoScale Discovery) bien inmediatamente o bien despues del almacenamiento a -20 °C. Las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto se generaron a partir de los datos y se calculo un valor IC50.
Se descubrio que el Ejemplo 1 tiene una plC50 > 6,0 en el ensayo anterior.
Estos datos demuestran que el Ejemplo 1 probado en el ensayo anterior inhibio la produccion del TNFa mediador inflamatorio clave. Esto sugiere que tal compuesto tiene un perfil antiinflamatorio fuerte, que tiene probabilidades de traducirse en un beneficio clmico en los trastornos inflamatorios.
Modelo de endotoxemia de raton in vivo
Las dosis altas de la Endotoxina (lipopolisacarido bacteriano) administrada a los animales producen un smdrome de choque profundo que incluye una fuerte respuesta inflamatoria, mala regulacion de la funcion cardiovascular, fallo de organos y, por ultimo, mortalidad. Este patron de respuesta es muy similar a la sepsis humana y al choque septico, en el que la respuesta del cuerpo a una infeccion bacteriana significativa puede ser de forma similar amenazante para la vida.
Para probar el compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, a los grupos de ocho ratones Balb/c machos se les dio una dosis letal de 15 mg/kg de LPS mediante inyeccion intraperitoneal. Noventa min mas tarde, los animales se dosificaron intravenosamente con el vehuculo (ciclodextrina al 20 %, etanol al 1 % en agua sin pirogeno) o el compuesto (10 mg/kg). La supervivencia de los animales se controlo a los 4 dfas.
Numeros de animales supervivientes a los 4 dfas (sumados a traves de multiples experimentos repetidos):
Vehuculo
4/66 (6 %)
Ejemplo 1
(52 %)
24/56
Estos datos demuestran que el Ejemplo 1 probado en el modelo anterior dio lugar a un efecto de supervivencia animal significativo despues de la administracion intravenosa. Esto sugiere que el compuesto de formula (I) tiene el potencial para un efecto profundo sobre las respuestas inflamatorias en los seres humanos.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitacion, patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria 5 descriptiva se incorporan en el presente documento a modo de referencia, como si cada publicacion individual se indicase de manera espedfica e individual para incorporarse a modo de referencia en el presente documento como si estuviese expuesta por completo.
Claims (8)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula (I), que es 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones. - 2. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que la afeccion fibrotica se selecciona entre fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis renal, estenosis posoperatoria, formacion queloide, esclerodermia y fibrosis cardfaca.
- 3. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que la infeccion vmca se selecciona entre virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus, virus de la viruela y otros virus de ADN.
- 4. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que la enfermedad o afeccion, que implique una respuesta inflamatoria a infecciones, se selecciona entre sepsis, smdrome de sepsis, choque septico, endotoxemia, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS), smdrome de disfuncion organica multiple, smdrome de choque toxico, lesion pulmonar aguda, ARDS (smdrome de insuficiencia respiratoria de adultos), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, smdromes posquirurgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS) asociado a infecciones vmicas, tales como gripe, herpes zoster, herpes simple y coronavirus.
- 5. Un compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion anterior en la forma de una base libre.
- 6. Un compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion anterior en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la reivindicacion 1, y uno o mas vehmulos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
- 8. El uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la reivindicacion 1, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion fibrotica, una infeccion vmca o una enfermedad o afeccion que implique una respuesta inflamatoria a infecciones.
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