KR20160115953A - 디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20160115953A
KR20160115953A KR1020167023458A KR20167023458A KR20160115953A KR 20160115953 A KR20160115953 A KR 20160115953A KR 1020167023458 A KR1020167023458 A KR 1020167023458A KR 20167023458 A KR20167023458 A KR 20167023458A KR 20160115953 A KR20160115953 A KR 20160115953A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
certain embodiments
compound
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020167023458A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 이. 브래드너
준 퀴
미노루 다나까
Original Assignee
다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. filed Critical 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
Publication of KR20160115953A publication Critical patent/KR20160115953A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 하기 화학식 I의 화합물), 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 화학식 II의 화합물은 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, 브로모 및 말단외 (BET) 단백질)의 결합제인 것으로 여겨진다. 또한, 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 증가된 활성)을 억제하고, 대상체에서 브로모도메인 또는 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 대사 질환, 내분비 질환 및 방사선 중독)을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법, 용도, 및 키트가 제공된다. 화합물, 제약 조성물, 및 키트는 또한 웅성 피임에 유용하다.

Description

디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도 {DIAMINOPYRIMIDINE BENZENESULFONE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2014년 1월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 U.S.S.N. 61/934,635의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
브로모도메인-함유 단백질은 전사 인자 복합체의 성분 및 후성적 기억의 결정인자로서 실질적인 생물학적 관심 대상이다. 예를 들어, 브로모 및 말단외 (BET) 단백질 패밀리 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질 2 (BRD2), 브로모도메인-함유 단백질 3 (BRD3), 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 및 브로모도메인 고환-특이적 단백질 (BRDT))는 높은 수준의 서열 보존성을 나타내는 2종의 아미노-말단 브로모도메인, 및 보다 다양한 카르복시-말단 동원 도메인을 특징으로 하는 공통 도메인 아키텍처를 공유한다 (Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). BRD2 및 BRD3은 활발하게 전사되는 유전자를 따라 히스톤과 회합하는 것으로 보고되어 있고, 전사 신장을 용이하게 하는데 관여할 수 있다 (Leroy et al., Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). 또한, BRD4 또는 BRD3은 고환 내 핵 단백질 (NUT)과 융합하여 신규 융합 종양유전자 BRD4-NUT 또는 BRD3-NUT를 상피 신생물의 고도로 악성인 형태로 형성할 수 있는 것으로 보고된 바 있다 (French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307; French et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 4135-4139). 데이터는 BRD-NUT 융합 단백질이 발암에 기여한다는 것을 시사한다 (French et al., Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT는 고환 및 난소에서 고유하게 발현된다. BET의 모든 패밀리 구성원은 세포 주기의 양상을 제어 또는 실행하는데 일부 기능을 갖는 것으로 보고된 바 있고, 세포 분열 동안 염색체와의 복합체로 남아있는 것으로 제시된 바 있고, 이는 후성적 기억의 유지에서의 역할을 시사한다. 또한, 일부 바이러스는 바이러스 복제의 과정의 일부로서 그의 게놈을 숙주 세포 염색질에 테더링하는데 BET 단백질을 사용한다 (You et al., Cell 2004, 117, 349-360). BRD4는 유도성 유전자에 대한 pTEF-b 복합체의 동원에 수반되어 RNA 폴리머라제의 인산화 및 증가된 전사 결과물을 생성하는 것으로 나타난다 (Hargreaves et al., Cell 2009, 138, 129-145). 인간에서, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT는 유사한 유전자 배열, 도메인 조직 및 일부 기능적 특성을 나타낸다 (Wu et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 13141-13145).
본 발명은 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 전사 인자, 예컨대 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, BET 단백질)의 결합제인 것으로 생각되고, 웅성 피임 및 광범위한 질환 (예를 들어, 브로모도메인과 연관된 질환, 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 및 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환)의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 및 자가면역 질환), 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 대사 질환, 내분비 질환 및 방사선 중독을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하거나 또는 사용하는 제약 조성물, 키트, 방법 및 용도가 본 발명에서 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, L1, L2, L3, L4, RB1, p, q, 및 n은 본원에 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
화학식 II의 예시적인 화합물은 하기, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00003
Figure pct00004
화학식 II의 추가의 예시적인 화합물은 도 5, 7, 9 및 10에 제시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 결합할 수 있는 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인)에 결합한다. 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 브로모도메인의 기능을 억제할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 또는 예방 유효량의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 제약 조성물은 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다. 제약 조성물은 또한 대상체 또는 세포에서 바이러스의 복제의 억제, 바이러스의 사멸, 브로모도메인-함유 단백질의 활성의 억제, 브로모도메인의 활성의 억제, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 히스톤 또는 다른 단백질의 아세틸화 리신 잔기에 결합하는 것의 억제, 전사 신장의 조정 (예를 들어, 억제), 브로모도메인-함유 단백질의 수준의 조정 (예를 들어, 감소), 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)의 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)에 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성))과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 기능과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성))과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 기능과 연관된 질환이다.
특정 실시양태에서, 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 또는 자가면역 질환), 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 대사 질환, 내분비 질환 또는 방사선 중독이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시험관내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체내에 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 질환의 발생 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 (HPV), C형 간염 바이러스 (HCV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 에볼라 바이러스 및 인플루엔자 바이러스)의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 (HPV), C형 간염 바이러스 (HCV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 에볼라 바이러스 및 인플루엔자 바이러스)를 사멸시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 브로모도메인-함유 단백질의 이상 또는 원치 않는 활성 (예를 들어, 증가된 활성)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 상기 방법에 의해 선택적으로 억제된다 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 상이한 키나제의 활성과 비교할 경우).
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 억제되는 브로모도메인의 활성은 브로모도메인의 이상 또는 원치 않는 활성 (예를 들어, 증가된 활성)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤 (예를 들어, 본원에 기재된 히스톤))의 아세틸화 리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제2 단백질은 적어도 1개의 아세틸화 리신 잔기를 포함하는 단백질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정하는 방법은 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 하향-조절 또는 억제하는 방법이다. 상기 방법은 세포에서 유전자 산물 (예를 들어, RNA, 단백질)의 감소된 수준을 발생시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 수준을 조정 (예를 들어, 감소)하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나, 세포와 접촉시키거나, 또는 바이러스와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 추가의 제약 작용제를 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여 대상체에게 투여하거나, 세포와 접촉시키거나, 또는 바이러스와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 작용제 및 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 조합은 상승작용적이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 확인하기 위해 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 제공되는 키트는 본 발명의 방법에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 키트의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에서의 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항이 본원에 제시된다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 BRD4.1에서 등온 적정 열량측정법 (ITC)에 의해 측정된 바와 같은 화학식 II의 예시적인 화합물의 Kd 값의 측정치를 보여준다. JQ1 (공지된 BRD 억제제)을 양성 대조군으로서 사용하고, GW843682 (PLK 억제제)를 음성 대조군으로서 사용하였다.
도 2는 유동 세포측정법에 의한 화학식 II의 예시적인 화합물의 세포 주기 분석을 보여준다. 룩솔리티닙, JQ1, GSK461364, 및 DMSO를 대조군으로서 사용하였다.
도 3A 내지 3C는 화합물 TG101209가 유형 N BRD4 억제제 (도 3A) 및 유형 I 키나제 억제제 (도 3B)임을 보여준다. 힌지 결합 모티프는 BRD4의 Asn140 (도 3A) 및 JAK2의 Leu932 (도 3B)와 상호작용한다. 도 3C: TG101209의 키나제 프로파일링 데이터. 문헌 [Leukemia, 2007, 21, 1658; Stuart W. J. Ember et al., ACS Chem. Biol., 2014, 9, 1160]을 참조한다.
도 4는 JAK2와 화합물 TG101209의 X선 공-결정 구조의 3D 뷰를 보여준다 (PDB: 4JIQ). 이러한 결과는 JAK2의 게이트키퍼를 사용하여 선택성을 개선시키는데 유용하다.
도 5는 본원에 기재된 선택된 화합물의 예시적인 구조-활성-관계 (SAR) 결과를 보여준다. 게이트키퍼 방향 치환기 (예를 들어, R2)는 선택성을 개선시킬 수 있다.
도 6A 및 6B는 본원에 기재된 화합물이 BRD4(1) (도 6A) 또는 JAK2 (도 6B)에 결합할 때의 상이한 결합 방식을 보여준다. 이들 결과는 입체형태적 편향을 사용하여 선택성을 개선시키는데 유용하고; 위치 R 방향 치환기는 선택성을 개선시킬 수 있다. (도 6A: BRD4(1) (PDB: 4076); 도 6B: JAK2 (PDB: 4JI9).
도 7은 본원에 기재된 선택된 화합물의 추가의 예시적인 SAR 결과를 보여준다. 보다 벌키한 R2 (R6)는 개선된 선택성을 생성할 수 있다. "NT": 이용가능하지 않음.
도 8A 및 8B는 BRD4(1)와 선택된 화합물의 예시적인 X선 공-결정 구조 (3D 뷰)를 보여준다. 페닐술폰아미드 고리 상의 브로모 또는 페닐과 같은 대형 치환기는 ZA 채널에 수용되었고, 억제 활성이 증가되었다.
도 9는 본원에 기재된 선택된 화합물의 추가의 예시적인 SAR 결과를 보여준다. 입체형태적 편향을 사용하여 선택성을 개선시키기 위해 R2 (R6)를 변형시켰다. "NT": 이용가능하지 않음.
도 10은 본원에 기재된 선택된 화합물의 추가의 예시적인 SAR 결과를 보여준다. R2 (R6) 및 R3 (R2)을 변형시켰다.
정의
화학적 정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되며, 구체적 관능기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 비롯한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
값의 범위가 열거되어 있는 경우에, 이는 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6을 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "지방족"은 1개 이상의 관능기로 임의로 치환된 포화 및 불포화 둘 다의 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형, 비-시클릭, 시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 탄화수소를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되는 바와 같이, "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 본원에서 의도된다. 따라서, 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지형 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 유사한 규정이 다른 일반 용어, 예컨대 "알케닐", "알키닐" 등에도 적용된다. 또한, 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환 및 비치환된 기 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, "저급 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 (시클릭, 비-시클릭, 치환된, 비치환된, 분지형 또는 비분지형) 알킬 기를 나타내기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, -CH2-시클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실 모이어티 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 이들은 다시 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알키닐 기는 에티닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-20 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1 -6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5) 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 할로겐, 예컨대 F)로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬이다 (예를 들어, -CH3 (Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu)). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다 (예컨대 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 -CF3, Bn).
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 삼중 결합은 없는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (2-부테닐에서와 같이) 또는 말단 (1-부테닐에서와 같이)일 수 있다. C2 -4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH3 또는
Figure pct00005
)은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (2-부티닐에서와 같이) 또는 말단 (1-부티닐에서와 같이)일 수 있다. C2 -4 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기를 갖는 라디칼을 지칭한다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정한 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")이거나 또는 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계를 함유하며 ("비시클릭 카르보시클릴"), 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5 -6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3 -6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3 -8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택되는 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-10원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 고리계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 1종 이상의 카르보시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릭 고리 상에 있음) 또는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 1종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릭 고리계에서 고리원의 수를 계속 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택되는 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 옥시라닐, 및 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 및 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐 (Ph)). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아르알킬"은 알킬 및 아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 아릴 기에 의해 치환되는 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 페네틸이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 페네틸이다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-10원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1개 이상의 헤테로원자를 1개 또는 둘 다의 고리에 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1종 이상의 아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 고리 중 어느 하나, 즉 헤테로원자를 보유한 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 알킬 및 헤테로아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 의해 치환되는 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분 불포화" 고리계는 추가로, 다중 부위의 불포화를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되나, 본원에 정의된 바와 같은 방향족 기 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 마찬가지로, "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 기를 지칭하며, 즉 모두 단일 결합을 함유한다.
2가 가교 기인 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 추가로, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌 등의 접미어 -엔을 사용하여 지칭한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 원자, 모이어티 또는 기는 원자가가 허용하는 바에 따라, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환됨을 지칭한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 예컨대 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우에 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 유발하는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 유발하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 질소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 산소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 황 원자 치환기이다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되거나; 또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1- 6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1 -6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1 -6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4급 아미노 기와 연관된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), BF4 -, PF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4 -, Al(OC(CF3)3)4 -, 카르보란 음이온 (예를 들어, CB11H12 - 또는 (HCB11Me5Br6)-), 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br) 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.
"아실"은 -C(=O)Raa, -CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, 또는 -C(=S)SRaa로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc, 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (또한 아미노 보호기로 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
예를 들어, 질소 보호기, 예컨대 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기, 예컨대 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기, 예컨대 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질소 보호기는 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다.
예시적인 산소 원자 치환기는 -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3 , -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기 (또한 히드록실 보호기로 지칭됨)이다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 메틸, t-부틸옥시카르보닐 (BOC 또는 Boc), 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디술푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐 카르보네이트 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 산소 보호기는 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일 또는 벤조일이다.
예시적인 황 원자 치환기는, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 황 원자 치환기는 황 보호기 (또한 본원에서 티올 보호기로 지칭됨)이다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 황 보호기는 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐 또는 트리페닐메틸이다.
본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
다른 정의
하기 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 보다 일반적인 용어이다.
본원에 사용된 "이탈기" 또는 "LG"는 불균일 결합 절단 시 한 쌍의 전자와 함께 떨어지는 분자 단편을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에서 이해되는 용어이며, 여기서 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 예를 들어, 문헌 [March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 적합한 이탈기의 예는 할라이드 (예컨대 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시 (예를 들면, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실, 할로포르메이트, -NO2, 트리알킬암모늄 및 아릴아이오도늄 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 이탈기는 술폰산 에스테르이다. 특정 실시양태에서, 술폰산 에스테르는 화학식 -OSO2RLG1을 포함하며, 여기서 RLG1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RLG1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RLG1은 메틸이다. 특정 실시양태에서, RLG1은 -CF3이다. 특정 실시양태에서, RLG1은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RLG1은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서 RLG1은
Figure pct00006
이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게(Berge) 등은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 통상적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물 또는 그의 염의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물을 포함하고, 추가로 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 중 화합물 분자의 수에 대한 명확한 비로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어 R이 화합물이고 x가 0 초과의 수인 화학식 R·x H2O로 나타낼 수 있다. 주어진 화합물은, 예를 들어 1수화물 (x는 1임), 저급 수화물 (x는 0 초과 1 미만의 수, 예를 들어 반수화물 (R·0.5 H2O)임) 및 다중수화물 (x는 1 초과의 수, 예를 들어 2수화물 (R·2 H2O) 및 6수화물 (R·6 H2O)임)을 비롯한 1종 초과의 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체적"은 수소 원자의 적어도 1회의 형식적 이동 및 원자가에서의 적어도 1회의 변화 (예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합, 삼중 결합에서 단일 결합, 또는 그 반대의 경우)로부터 생성된 2종 이상의 상호전환성 화합물을 지칭한다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화 (즉, 호변이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매화된다. 예시적인 호변이성질체화는 케토-대-엔올, 아미드-대-이미드, 락탐-대-락팀, 엔아민-대-이민 및 엔아민-대-(상이한 엔아민) 호변이성질체화를 포함한다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만, 그의 원자의 결합 특성 및 순서 또는 그의 원자의 공간에서의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명됨을 이해해야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우에, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
용어 "다형체"는 특정한 결정 패킹 배열에서의 화합물 (또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자는 1종의 결정 형태를 우세하게 발생시킬 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 절단가능한 기를 갖고, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에, 생체내에서 제약 활성인 본원에 기재된 화합물이 되는, 본원에 기재된 화합물의 유도체를 포함하는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 갖지만, 산 감수성 형태에서 종종 포유동물 유기체 내에서의 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 관련 기술분야의 진료의에게 널리 공지된 산 유도체, 예컨대 예를 들어 모 산과 적합한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환 또는 비치환된 아민의 반응으로 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합 무수물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 달린 산성 기로부터 유도된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 특정한 전구약물이다. 일부 경우에는, 이중 에스테르 유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
용어 "소분자"는 비교적 낮은 분자량을 갖는 자연 발생 또는 인위적으로 생성된 (예를 들어, 화학적 합성을 통해) 분자를 지칭한다. 전형적으로, 소분자는 유기 화합물이다 (즉, 이는 탄소를 함유함). 소분자는 다중 탄소-탄소 결합, 입체 중심, 및 다른 관능기 (예를 들어, 아민, 히드록실, 카르보닐 및 헤테로시클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 최대 약 1,000 g/mol, 최대 약 900 g/mol, 최대 약 800 g/mol, 최대 약 700 g/mol, 최대 약 600 g/mol, 최대 약 500 g/mol, 최대 약 400 g/mol, 최대 약 300 g/mol, 최대 약 200 g/mol, 또는 최대 약 100 g/mol이다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 적어도 약 100 g/mol, 적어도 약 200 g/mol, 적어도 약 300 g/mol, 적어도 약 400 g/mol, 적어도 약 500 g/mol, 적어도 약 600 g/mol, 적어도 약 700 g/mol, 적어도 약 800 g/mol, 또는 적어도 약 900 g/mol, 또는 적어도 약 1,000 g/mol이다. 상기 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 200 g/mol 내지 최대 약 500 g/mol)이 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 소분자는 치료 활성제, 예컨대 약물이다 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (C.F.R.)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 분자). 소분자는 또한 1종 이상의 금속 원자 및/또는 금속 이온과의 착물일 수 있다. 이 경우에, 소분자는 또한 "유기금속 소분자"로 지칭된다. 바람직한 소분자는 이들이 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 생물학적 효과를 생성한다는 점에서 생물학적 활성이다. 소분자는 방사성핵종 및 영상화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 소분자는 약물이다. 반드시는 아니지만 바람직하게는, 약물은 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에 사용하기에 안전하고 유효한 것으로 간주된 바 있는 것이다. 예를 들어, 인간 사용을 위해 승인된 약물은 FDA에 의해 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 열거되어 있고 (본원에 참조로 포함됨); 수의학적 사용을 위한 약물은 FDA에 의해 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에 열거되어 있다 (본원에 참조로 포함됨). 모든 열거된 약물은 본 발명에 따라 사용하기에 허용가능한 것으로 간주된다.
"단백질", "펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산 잔기의 중합체를 포함하고, 임의의 크기, 구조 또는 기능의 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드를 지칭한다. 전형적으로, 단백질은 적어도 3개의 아미노산 길이일 것이다. 단백질은 개별 단백질 또는 단백질의 집합을 지칭할 수 있다. 본원에 기재된 단백질은 비록 관련 기술 분야에서 공지된 비-천연 아미노산 (즉, 자연에서 발생하지 않지만 폴리펩티드 쇄에 포함될 수 있는 화합물) 및/또는 아미노산 유사체를 대안적으로 사용할 수 있지만, 바람직하게는 단지 천연 아미노산만을 함유한다. 또한, 단백질에서 1개 이상의 아미노산은 예를 들어 탄수화물 기, 히드록실 기, 포스페이트 기, 파르네실 기, 이소파르네실 기, 지방산 기, 접합 또는 관능화을 위한 링커와 같은 화학 물질의 첨가 또는 다른 변형에 의해 변형될 수 있다. 또한, 단백질은 단일 분자일 수 있거나 또는 다분자 복합체일 수 있다. 단백질은 자연 발생 단백질 또는 펩티드의 단편일 수 있다. 단백질은 자연 발생, 재조합 또는 합성한 것, 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다.
용어 "유전자"는 코딩 서열 앞의 조절 서열 (5' 비-코딩 서열) 및 뒤의 조절 서열 (3' 비-코딩 서열)을 비롯한 특정 단백질을 발현하는 핵산 단편을 지칭한다. "천연 유전자"는 그 자체의 조절 서열을 갖는 자연에서 발견되는 유전자를 지칭한다. "키메라 유전자" 또는 "키메라 구축물"은 자연에서 발견되지 않는 코딩 서열을 포함하는 천연 유전자가 아닌 임의의 유전자 또는 구축물을 지칭한다. 따라서, 키메라 유전자 또는 키메라 구축물은 상이한 공급원으로부터 유도된 조절 서열 및 코딩 서열, 또는 동일한 공급원으로부터 유도되었지만 자연에서 발견되는 것과 상이한 방식으로 배열된 조절 서열 및 코딩 서열을 포함할 수 있다. "내인성 유전자"는 유기체의 게놈에서 그의 천연 위치에서의 천연 유전자를 지칭한다. "외래" 유전자는 숙주 유기체에서 정상적으로 발견되지 않지만, 유전자 전달에 의해 숙주 유기체에 도입된 것인 유전자를 지칭한다. 외래 유전자는 비-천연 유기체 내로 삽입된 천연 유전자, 또는 키메라 유전자를 포함할 수 있다. "트랜스진"은 형질전환 절차에 의해 게놈 내로 도입된 유전자이다.
용어 "히스톤"은 DNA를 뉴클레오솜으로 불리는 구조 단위로 패키징하고 배치하는, 진핵 세포 핵에서 발견되는 매우 알칼리성의 단백질을 지칭한다. 이들은 DNA가 감기는 스풀로서 작용하는 염색질의 주요 단백질 성분이고, 유전자 조절에서 역할을 수행한다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H1 (예를 들어, 히스톤 H1F, 히스톤 H1H1)이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H2A (예를 들어, 히스톤 H2AF, 히스톤 H2A1, 히스톤 H2A2)이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H2B (예를 들어, 히스톤 H2BF, 히스톤 H2B1, 히스톤 H2B2)이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H3 (예를 들어, 히스톤 H3A1, 히스톤 H3A2, 히스톤 H3A3)이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H4 (예를 들어, 히스톤 H41, 히스톤 H44)이다.
용어 "브로모도메인"은 아세틸화 리신 잔기, 예컨대 히스톤의 N-말단 꼬리 상의 것들을 인식하는 단백질 도메인을 지칭한다. 특정 실시양태에서, BET 단백질의 브로모도메인은 약 110개 아미노산을 포함하고, 염색질과 상호작용하는 다양한 루프 영역에 연결된 4개 알파 나선의 왼손-방향 다발을 포함하는 보존된 폴드를 공유한다.
용어 "브로모도메인-함유 단백질" 또는 "브로모도메인 단백질"은 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤) 상의, 예컨대 히스톤의 꼬리 상의 아세틸화 리신 잔기의 아세틸-리신의 분자 인식을 매개할 수 있는 관능성 브로모도메인을 위해 충분한 최소 아미노산 서열을 보유하는 야생형 또는 돌연변이체, 천연 또는 합성, 말단절단된 또는 완전한 단백질 또는 그의 변이체를 지칭한다. 브로모도메인-함유 단백질은, 예를 들어 브로모도메인 및 목적하는 관능성을 갖는 추가의 부분 (예를 들어, 리포터 부분)을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 예시적인 브로모도메인은 내의 브로모도메인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "조성물" 및 "제제"는 상호교환가능하게 사용된다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 다른 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 상업적으로 적절한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개) 및 조류 (예를 들어, 상업적으로 적절한 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 동물은 포유동물이다. 동물은 웅성 또는 자성일 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 동물은 트랜스제닉 동물 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 어류이다. "환자"는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다. 대상체는 또한 식물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 식물은 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 무관속 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 관속 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 종자 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 재배 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 쌍자엽이다. 특정 실시양태에서, 식물은 단자엽이다. 특정 실시양태에서, 식물은 현화 식물이다. 일부 실시양태에서, 식물은 곡류 식물, 예를 들어 메이즈, 옥수수, 밀, 벼, 귀리, 보리, 호밀 또는 기장이다. 일부 실시양태에서, 식물은 콩과식물, 예를 들어 콩 식물, 예를 들어 대두 식물이다. 일부 실시양태에서, 식물은 나무 또는 관목이다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주입, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 개시를 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상이 발병하였거나 또는 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 병원체에 대한 노출에 비추어) 증상의 발병 이전에 감수성 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 증상이 해결된 후에 치료를 지속하여 재발을 지연 또는 예방할 수도 있다.
용어 "상태", "질환" 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출, 즉, 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자들에 의해 인지될 것과 같이, 본원에 기재된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 상태, 투여 모드, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치유적 및 예방적 치료를 포괄한다.
본원에 기재된 화합물의 "치료 유효량"은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키고/거나, 상태의 증상, 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하고/거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 본원에 기재된 질환을 치료하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하고 본원에 기재된 질환을 치료하는데 유효하다.
본원에 기재된 화합물의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하고 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유효하다.
"증식성 질환"은 세포의 증식에 의한 비정상적 성장 또는 연장으로 인해 발생하는 질환을 지칭한다 (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 다음과 연관될 수 있다: 1) 정상 정지 세포의 병리학적 증식; 2) 세포의 정상적 위치로부터의 그의 병리학적 이동 (예를 들어, 신생물성 세포의 전이); 3) 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들어, 콜라게나제, 젤라티나제, 및 엘라스타제)와 같은 단백질분해 효소의 병리학적 발현; 또는 4) 종양 전이 및 증식성 망막병증에서와 같은 병리학적 혈관신생. 예시적인 증식성 질환은 암 (즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함한다.
용어 "혈관신생"은 기존 혈관으로부터 형성되는 새로운 혈관을 통한 생리학적 과정을 지칭한다. 혈관신생은 중배엽 세포 전구체로부터의 내피 세포의 신생 형성인 혈관생성과는 구분된다. 혈관신생이 정상적 또는 비정상적 발생 동안 대부분의 혈관 성장을 담당한 후에 발생중인 배아에서의 제1 혈관이 혈관생성을 통해 형성된다. 혈관신생은 성장 및 발육 과정에서 뿐만 아니라 상처 치유에서 및 육아 조직의 형성에서 필수적인 과정이다. 그러나, 혈관신생은 또한 양성 상태에서 악성 상태로의 종양 전이에서 기본적인 단계이며, 암의 치료에서 혈관신생 억제제의 사용을 유도한다. 혈관신생은 혈관신생 단백질, 예컨대 성장 인자 (예를 들어, VEGF)에 의해 자극된다. "병리학적 혈관신생"은 질환에 이르고/거나 이와 연관된 비정상적 (예를 들어, 과도 또는 불충분) 혈관신생을 지칭한다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 덩어리의 성장이 정상 조직의 성장을 능가하고 그와 조화롭지 못한 비정상적 조직의 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 다음 특성에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화 (형태 및 관능성 포함)의 정도, 성장 속도, 국소 침습, 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 구별되고, 악성 신생물에 비해 특성적으로 느린 성장을 갖고, 본래의 부위에 국한되어 남아있다. 또한, 양성 신생물은 원위 부위로의 침윤, 침습 또는 전이 능력을 갖고 있지 않다. 예시적인 양성 신생물은 지방종, 연골종, 선종, 연성섬유종, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 흑색점, 및 피지샘 증식증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 특정 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 생성할 수 있으며, 이는 종양의 신생물성 세포의 하위집단에서 추가의 유전적 변화로부터 초래될 수 있고, 이들 종양은 "전암성 신생물"로 지칭된다. 예시적인 전암성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 불량하게 분화 (역형성)되고, 특성적으로 진행성 침윤, 침습, 및 주위 조직의 파괴를 수반하는 빠른 성장을 한다. 또한, 악성 신생물은 일반적으로 원위 부위로 전이하는 능력을 갖는다. 용어 "전이", "전이성" 또는 "전이하다"는 원발성 또는 본래의 종양으로부터 또 다른 기관 또는 조직으로의 암 세포의 퍼짐 또는 이동을 지칭하고, 전형적으로 속발성 (전이성) 종양이 위치하는 기관 또는 조직의 것이 아닌 원발성 또는 본래의 종양의 조직 유형의 "속발성 종양" 또는 "속발성 세포 덩어리"의 존재에 의해 식별가능하다. 예를 들어, 골로 이동한 전립선암은 전이된 전립선암이라 하고 골 조직에서 성장하는 암성 전립선암 세포를 포함한다.
용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다 (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종); 충수암; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유방암, 유방의 수질성 암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지 암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안구암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장 기질 종양 (GIST); 배세포 암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 경구 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 조혈암 (예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 림프절외 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포성 종양; 면역세포 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 신모세포종 일명 윌름스 종양, 신세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포성암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증); 근육 암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과다호산구성 증후군 (HES)); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 유형 1 또는 유형 2, 슈반세포종증); 신경내분비 암 (예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아성 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 도세포 종양); 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 형질 세포 신생물; 부신생물성 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 타액선암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장(small bowel)암 (예를 들어, 충수암); 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장(small intestine)암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아성 암종); 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선암); 요도암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "염증성 질환"은 염증에 의해 야기되거나, 이로부터 발생하거나, 또는 이를 발생시키는 질환을 지칭한다. 용어 "염증성 질환"은 또한 비정상적 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 유발하는 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응의 원인인 조절이상 염증 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 또한 급성 또는 만성 염증성 상태일 수 있고, 감염 또는 비-감염성 원인으로부터 유래할 수 있다. 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 다발근육통 (PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 윤활낭염, 건선, 낭성 섬유증, 관절골염, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대 세포 동맥염, 진행성 전신 경화증 (경피증), 강직성 척추염, 다발근염, 피부근염, 천포창, 유천포창, 당뇨병 (예를 들어, 제I형), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 굿패스쳐병, 혼합 결합 조직 질환, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 통상성 간질성 폐장염 (UIP), 석면증, 규폐증, 기관지확장증, 베릴륨중독증, 활석증, 진폐증, 사르코이드증, 박리성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 거대 세포 간질성 폐렴, 세포성 간질성 폐렴, 외인성 알레르기성 폐포염, 혈관염의 베게너 육아종증 및 관련 형태 (측두 동맥염 및 결절성 다발동맥염), 염증성 피부병, 지연형 과민 반응 (예를 들어, 덩굴 옻나무 피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌염, 즉시형 과민증 반응, 천식, 고초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류마티스성 열, 사구체신염, 신우신염, 연조직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈 (허혈성 손상), 재관류 손상, 동종이식편 거부, 숙주-대-이식편 거부, 충수염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염, 결막염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 척수염, 심근염, 신염, 제대염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐장염, 직장염, 전립선염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 고환염, 편도염, 요도염, 방광염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 외음부질염, 혈관염, 만성 기관지염, 골수염, 시신경염, 측두 동맥염, 횡단성 척수염, 괴사성 근막염, 및 괴사성 소장결장염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 안구 염증성 질환은 수술후 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"자가면역 질환"은 신체에 통상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 대상체 신체의 부적절한 면역 반응으로부터 초래되는 질환을 지칭한다. 즉, 면역 시스템은 신체의 일부 부분을 병원체로 오인하고 그 자신의 세포를 공격한다. 이는 특정 기관에 한정 (예를 들어, 자가면역 갑상선에서)되거나 또는 상이한 장소의 특정 조직을 수반 (예를 들어, 폐 및 신장 둘 다의 기저막에 영향을 미칠 수 있는 굿패스쳐병)할 수 있다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역억제, 예를 들어 면역 반응을 감소시키는 의약으로 한다. 예시적인 자가면역 질환은 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 괴사 혈관염, 림프절염, 결절성 동맥주위염 노도사, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스, 관절염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 궤양성 결장염, 전신 경화증, 피부근염/다발근염, 항-인지질 항체 증후군, 경피증, 심상성 천포창, ANCA-연관 혈관염 (예를 들어, 베게너 육아종, 현미경적 다발혈관염), 포도막염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 라임병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염 및 심근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"키나제"는 인산화로 지칭되는, 고에너지 공여자 분자, 예컨대 ATP로부터 특정 기질로 포스페이트 기를 전달하는 효소 유형이다. 키나제는 보다 큰 포스포트랜스퍼라제 패밀리의 일부이다. 가장 큰 키나제 군 중 하나는 특정 단백질의 활성에 대해 작용하고 이를 변형시키는 단백질 키나제이다. 키나제는 세포에서 신호를 전송하고 복잡한 과정을 제어하는데 광범위하게 사용된다. 다양한 다른 키나제가 소분자, 예컨대 지질, 탄수화물, 아미노산 및 뉴클레오티드에 대해, 신호전달을 위해 또는 대사 경로를 위한 그의 프라이밍을 위해 작용한다. 키나제는 종종 그의 기질의 명칭을 따서 명명된다. 500종 초과의 상이한 단백질 키나제가 인간에서 확인된 바 있다. 이들 예시적인 인간 단백질 키나제는 AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, ALK7, AMPKa1, AMPKa2, ANKRD3, ANPa, ANPb, ARAF, ARAFps, ARG, AurA, AurAps1, AurAps2, AurB, AurBps1, AurC, AXL, BARK1, BARK2, BIKE, BLK, BMPR1A, BMPR1Aps1, BMPR1Aps2, BMPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAFps, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, BUBR1, CaMK1a, CaMK1b, CaMK1d, CaMK1g, CaMK2a, CaMK2b, CaMK2d, CaMK2g, CaMK4, CaMKK1, CaMKK2, caMLCK, CASK, CCK4, CCRK, CDC2, CDC7, CDK10, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4ps, CDK5, CDK5ps, CDK6, CDK7, CDK7ps, CDK8, CDK8ps, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL4, CDKL5, CGDps, CHED, CHK1, CHK2, CHK2ps1, CHK2ps2, CK1a, CK1a2, CK1aps1, CK1aps2, CK1aps3, CK1d, CK1e, CK1g1, CK1g2, CK1g2ps, CK1g3, CK2a1, CK2a1-rs, CK2a2, CLIK1, CLIK1L, CLK1, CLK2, CLK2ps, CLK3, CLK3ps, CLK4, COT, CRIK, CRK7, CSK, CTK, CYGD, CYGF, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK1, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EGFR, EphA1, EphA10, EphA2, EphA3, EphA4, EphA5, EphA6, EphA7, EphA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, EphB6, Erk1, Erk2, Erk3, Erk3ps1, Erk3ps2, Erk3ps3, Erk3ps4, Erk4, Erk5, Erk7, FAK, FER, FERps, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT1ps, FLT3, FLT4, FMS, FRK, Fused, FYN, GAK, GCK, GCN2, GCN22, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GPRK6ps, GPRK7, GSK3A, GSK3B, Haspin, HCK, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4, HH498, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HRI, HRIps, HSER, HUNK, ICK, IGF1R, IKKa, IKKb, IKKe, ILK, INSR, IRAK1, IRAK2, IRAK3, IRAK4, IRE1, IRE2, IRR, ITK, JAK1, JAK12, JAK2, JAK22, JAK3, JAK32, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIS, KIT, KSGCps, KSR1, KSR2, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LIMK2ps, LKB1, LMR1, LMR2, LMR3, LOK, LRRK1, LRRK2, LTK, LYN, LZK, MAK, MAP2K1, MAP2K1ps, MAP2K2, MAP2K2ps, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, MAP2K7, MAP3K1, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP3K5, MAP3K6, MAP3K7, MAP3K8, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MAPKAPKps1, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MARKps01, MARKps02, MARKps03, MARKps04, MARKps05, MARKps07, MARKps08, MARKps09, MARKps10, MARKps11, MARKps12, MARKps13, MARKps15, MARKps16, MARKps17, MARKps18, MARKps19, MARKps20, MARKps21, MARKps22, MARKps23, MARKps24, MARKps25, MARKps26, MARKps27, MARKps28, MARKps29, MARKps30, MAST1, MAST2, MAST3, MAST4, MASTL, MELK, MER, MET, MISR2, MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, MLKL, MNK1, MNK1ps, MNK2, MOK, MOS, MPSK1, MPSK1ps, MRCKa, MRCKb, MRCKps, MSK1, MSK12, MSK2, MSK22, MSSK1, MST1, MST2, MST3, MST3ps, MST4, MUSK, MYO3A, MYO3B, MYT1, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK2ps1, NEK2ps2, NEK2ps3, NEK3, NEK4, NEK4ps, NEK5, NEK6, NEK7, NEK8, NEK9, NIK, NIM1, NLK, NRBP1, NRBP2, NuaK1, NuaK2, Obscn, Obscn2, OSR1, p38a, p38b, p38d, p38g, p70S6K, p70S6Kb, p70S6Kps1, p70S6Kps2, PAK1, PAK2, PAK2ps, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, PDGFRa, PDGFRb, PDK1, PEK, PFTAIRE1, PFTAIRE2, PHKg1, PHKg1ps1, PHKg1ps2, PHKg1ps3, PHKg2, PIK3R4, PIM1, PIM2, PIM3, PINK1, PITSLRE, PKACa, PKACb, PKACg, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCh, PKCi, PKCips, PKCt, PKCz, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1, PKG2, PKN1, PKN2, PKN3, PKR, PLK1, PLK1ps1, PLK1ps2, PLK2, PLK3, PLK4, PRKX, PRKXps, PRKY, PRP4, PRP4ps, PRPK, PSKH1, PSKH1ps, PSKH2, PYK2, QIK, QSK, RAF1, RAF1ps, RET, RHOK, RIPK1, RIPK2, RIPK3, RNAseL, ROCK1, ROCK2, RON, ROR1, ROR2, ROS, RSK1, RSK12, RSK2, RSK22, RSK3, RSK32, RSK4, RSK42, RSKL1, RSKL2, RYK, RYKps, SAKps, SBK, SCYL1, SCYL2, SCYL2ps, SCYL3, SGK, SgK050ps, SgK069, SgK071, SgK085, SgK110, SgK196, SGK2, SgK223, SgK269, SgK288, SGK3, SgK307, SgK384ps, SgK396, SgK424, SgK493, SgK494, SgK495, SgK496, SIK, skMLCK, SLK, Slob, smMLCK, SNRK, SPEG, SPEG2, SRC, SRM, SRPK1, SRPK2, SRPK2ps, SSTK, STK33, STK33ps, STLK3, STLK5, STLK6, STLK6ps1, STLK6-rs, SuRTK106, SYK, TAK1, TAO1, TAO2, TAO3, TBCK, TBK1, TEC, TESK1, TESK2, TGFbR1, TGFbR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK1ps, TLK2, TLK2ps1, TLK2ps2, TNK1, Trad, Trb1, Trb2, Trb3, Trio, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1, TSSK2, TSSK3, TSSK4, TSSKps1, TSSKps2, TTBK1, TTBK2, TTK, TTN, TXK, TYK2, TYK22, TYRO3, TYRO3ps, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, VACAMKL, VRK1, VRK2, VRK3, VRK3ps, Wee1, Wee1B, Wee1Bps, Wee1ps1, Wee1ps2, Wnk1, Wnk2, Wnk3, Wnk4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YESps, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, ZC3/MINK, ZC4/NRK를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 특정 실시양태의 상세한 설명
최근에, 예를 들어 WO 2012/075383, WO 2011/054553, WO 2011/054841, WO 2011/054844, WO 2011/054845, WO 2011/054846, WO 2011/054848, WO 2011/143669, 및 WO 2011/161031에서, 일부 화합물이 브로모도메인 결합제인 것으로 보고된 바 있다. 또한, 일본 특허 출원 공개 JP 2008/156311은 바이러스 감염 및/또는 증식과 관련하여 유용성을 갖는 BRD2 브로모도메인 결합제로 언급되는 벤즈이미다졸 유도체를 개시한다. 국제 PCT 공개 WO 2009/084693은 항암제로서 유용한 것으로 언급되는, 아세틸화 히스톤과 브로모도메인-함유 단백질 사이의 결합을 억제하는 것으로 언급되는 일련의 티에노트리아졸로디아제핀 유도체를 개시한다. 국제 PCT 공개 WO 2011/054843은 브로모도메인과 그의 동족 아세틸화 단백질의 결합을 억제하는 화합물이 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 범위를 치료하는데 유용성을 가질 수 있음을 제안한다. 그러나, 추가의 강력하고 안전한 브로모도메인 결합제에 대한 필요가 남아있다.
본 발명은 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질의 결합제인 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인)의 결합 포켓에서 그에 결합할 수 있다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 화합물은 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸화 리신 잔기와 결합 포켓 사이의 접촉을 모방함으로써 브로모도메인의 결합 포켓에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인의 결합 포켓에 결합한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질의 억제제일 수 있다. 또한 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, 전사 인자)의 활성을 억제하는데 유용한 제약 조성물, 방법, 용도 및 키트가 본 발명에서 제공된다. 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 및 키트는 브로모도메인과 연관된 질환, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환, 및 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 예시적인 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 및 자가면역 질환), 자가면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 대사 질환, 내분비 질환, 및 방사선 중독을 포함한다. 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 및 키트는 또한 웅성 피임 및 바이러스의 복제의 억제 또는 사멸에 유용할 수 있다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기이고;
R2는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD1, -N(RD1)2, -SRD1, -CN, -SCN, -C(=NRD1)RD1, -C(=NRD1)ORD1, -C(=NRD1)N(RD1)2, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2, -NO2, -NRD1C(=O)RD1, -NRD1C(=O)ORD1, -NRD1C(=O)N(RD1)2, -OC(=O)RD1, -OC(=O)ORD1, 또는 -OC(=O)N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이거나; 또는 R3 및 R4 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각 경우의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a, 또는 -OC(=O)N(RB1a)2이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
A는 =N- 또는 =C(R2)-이고;
각 경우의 RB1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a, 또는 -OC(=O)N(RB1a)2이고;
각 경우의 RB1a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 RB1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
L1, L2, 및 L4는 각각 독립적으로 결합,
Figure pct00008
이고;
L3은
Figure pct00009
이고;
Ra1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 Rc1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORc1a, -N(Rc1a)2, -SRc1a, -CN, -C(=O)Rc1a, -C(=O)ORc1a, -C(=O)N(Rc1a)2, -NRc1aC(=O)Rc1a, -NRc1aC(=O)ORc1a, -NRc1aC(=O)N(Rc1a)2, -OC(=O)Rc1a, 또는 -OC(=O)N(Rc1a)2이고, 여기서 각 경우의 Rc1a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 Rc1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, L3은
Figure pct00010
이다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR1a, -CH2CH2OR1a, 또는 -CH2CH(CH3)OR1a이고, 여기서 R1a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알케닐, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 또는 부테닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알키닐, 예를 들어 프로파르길, 프로피닐, 또는 부티닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3-6 원 카르보시클릴, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R1b로 치환된 3-6 원 카르보시클릴이고, 여기서 각 경우의 R1b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba, 또는 -OC(=O)N(R1ba)2이고, 각 경우의 R1ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R1ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3-6 원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R1b로 치환된 3-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 각 경우의 R1b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba, 또는 -OC(=O)N(R1ba)2이고, 각 경우의 R1ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R1ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R1b로 치환된 페닐이고, 여기서 각 경우의 R1b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba, 또는 -OC(=O)N(R1ba)2이고, 각 경우의 R1ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R1ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디지닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R1b로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 R1b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba, 또는 -OC(=O)N(R1ba)2이고, 각 경우의 R1ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R1ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, -L3-R1은 화학식:
Figure pct00011
의 것이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00012
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00013
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00014
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00015
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00016
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00017
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00018
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00019
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00020
이다.
특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00021
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00022
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00023
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00024
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00025
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00026
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00027
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00028
이다. 특정 실시양태에서, -L3-R1은
Figure pct00029
이다.
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, A는 =N- 또는 =C(R2)-이다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD1, -N(RD1)2, -SRD1, -CN, -SCN, -C(=NRD1)RD1, -C(=NRD1)ORD1, -C(=NRD1)N(RD1)2, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2, -NO2, -NRD1C(=O)RD1, -NRD1C(=O)ORD1, -NRD1C(=O)N(RD1)2, -OC(=O)RD1, -OC(=O)ORD1, 또는 -OC(=O)N(RD1)2이다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR2a, -CH2CH2OR2a, 또는 -CH2CH(CH3)OR2a이고, 여기서 R2a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 알케닐, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 또는 부테닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 알키닐, 예를 들어 프로파르길, 프로피닐, 또는 부티닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 3-6 원 카르보시클릴, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R2b로 치환된 3-6 원 카르보시클릴이고, 여기서 각 경우의 R2b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba, 또는 -OC(=O)N(R2ba)2이고, 각 경우의 R2ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R2ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 3-6 원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R2b로 치환된 3-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 각 경우의 R2b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba, 또는 -OC(=O)N(R2ba)2이고, 각 경우의 R2ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R2ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 Ph이다. 특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R2b로 치환된 페닐이고, 여기서 각 경우의 R2b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba, 또는 -OC(=O)N(R2ba)2이고, 각 경우의 R2ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R2ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디지닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R2b로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 R2b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba, 또는 -OC(=O)N(R2ba)2이고, 각 경우의 R2ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R2ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R2는 C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, 또는 -C(=O)N(RD1)2이다. 특정 실시양태에서, R2는 C(=O)RD1이고; RD1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 -C(=O)ORD1이고; RD1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 -C(=O)N(RD1)2이고; 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기이고, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이고; RD1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이고; RD1은 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이고; RD1은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이고; RD1은 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이고; RD1은 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이고; RD1은 비치환된 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이고; RD1은 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORD1이고; RD1은 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다.
특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이다. 특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이고; RD1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이고; 적어도 1개의 RD1은 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이고; RD1은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이고; RD1은 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이고; 적어도 1개의 RD1은 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이고; RD1은 비치환된 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이고; 적어도 1개의 RD1은 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, R2는 -N(RD1)2이고; 적어도 1개의 RD1은 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, R2는 -NH2이다.
특정 실시양태에서, R2는 -CN이다.
특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 수소이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR2a, -CH2CH2OR2a, 또는 -CH2CH(CH3)OR2a이고, 여기서 R2a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, A는 =N-이고; R2는 -NH2이다.
특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 수소이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR2a, -CH2CH2OR2a, 또는 -CH2CH(CH3)OR2a이고, 여기서 R2a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, A는 =C(H)-이고; R2는 -NH2이다.
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RB1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, Me), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a, 또는 -OC(=O)N(RB1a)2이고, 여기서 각 경우의 RB1a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 RB1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, p는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
특정 실시양태에서, p는 0이다. 특정 실시양태에서, p는 1이다. 특정 실시양태에서, p는 2이다. 특정 실시양태에서, p는 3이다. 특정 실시양태에서, p는 4이다.
특정 실시양태에서, 고리 B는 하기 배위 중 1개를 갖고:
Figure pct00030
여기서 RB1은 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00031
이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00032
가 아니다.
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, L1, L2, 및 L4는 각각 독립적으로 결합,
Figure pct00033
이다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, Ra1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 Rc1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORc1a, -N(Rc1a)2, -SRc1a, -CN, -C(=O)Rc1a, -C(=O)ORc1a, -C(=O)N(Rc1a)2, -NRc1aC(=O)Rc1a, -NRc1aC(=O)ORc1a, -NRc1aC(=O)N(Rc1a)2, -OC(=O)Rc1a, 또는 -OC(=O)N(Rc1a)2이고, 여기서 각 경우의 Rc1a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 Rc1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, Ra1 또는 Rc1은 수소이다. 특정 실시양태에서, Ra1 및 Rc1 둘 다는 수소이다. 특정 실시양태에서, Ra1 또는 Rc1은 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, Ra1도 수소가 아니고 Rc1도 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, L1은 결합이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00034
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00035
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00036
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00037
이다.
특정 실시양태에서, L2는 결합이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00038
이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00039
이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00040
이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00041
이다.
특정 실시양태에서, L4는 결합이다. 특정 실시양태에서, L4는 결합이고; n은 0이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00042
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00043
이고; n은 2, 3, 또는 4 (예를 들어, 2)이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00044
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00045
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00046
이다.
특정 실시양태에서, L1은 결합이 아니다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00047
가 아니다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00048
가 아니다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00049
가 아니다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00050
가 아니다.
특정 실시양태에서, L2는 결합이 아니다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00051
가 아니다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00052
가 아니다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00053
가 아니다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00054
가 아니다.
특정 실시양태에서, L4는 결합이 아니다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00055
가 아니다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00056
가 아니다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00057
가 아니다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00058
가 아니다.
특정 실시양태에서, L1은 결합이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00059
이고; L2는
Figure pct00060
이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00061
이고; L1은
Figure pct00062
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00063
이고; L2는
Figure pct00064
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00065
이고; L2는
Figure pct00066
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00067
이고; L2는
Figure pct00068
이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00069
이고; L1은
Figure pct00070
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00071
이고; L2는
Figure pct00072
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00073
이고; L2는
Figure pct00074
이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00075
이고; L1은
Figure pct00076
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00077
이고; L2는
Figure pct00078
이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00079
이고; L1은
Figure pct00080
이다. 특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00081
이고; L2는
Figure pct00082
이다. 특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00083
이고; L1은
Figure pct00084
이다.
특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00085
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00086
이고; L1은
Figure pct00087
이고; L2는
Figure pct00088
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00089
이고; L2는
Figure pct00090
이고; L1은
Figure pct00091
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00092
이고; L1은
Figure pct00093
이고; L2는
Figure pct00094
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00095
이고; L1은
Figure pct00096
이고; L2는
Figure pct00097
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00098
이고; L1은
Figure pct00099
이고; L2는
Figure pct00100
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00101
이고; L2는
Figure pct00102
이고; L1은
Figure pct00103
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00104
이고; L1은
Figure pct00105
이고; L2는
Figure pct00106
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00107
이고; L1은
Figure pct00108
이고; L2는
Figure pct00109
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00110
이고; L2는
Figure pct00111
이고; L1은
Figure pct00112
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00113
이고; L1은
Figure pct00114
이고; L2는
Figure pct00115
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00116
이고; L2는
Figure pct00117
이고; L1은
Figure pct00118
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00119
이고; L1은
Figure pct00120
이고; L2는
Figure pct00121
이다. 특정 실시양태에서, L4는
Figure pct00122
이고; L2는
Figure pct00123
이고; L1은
Figure pct00124
이다.
특정 실시양태에서, Rc1은 할로겐, 예를 들어 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, Rc1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR1aa, -CH2CH2OR1aa, -CH2CH(CH3)OR1aa이고, 여기서 R1aa는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR1aa, -CH2CH2OR1aa, -CH2CH(CH3)OR1aa이고, 여기서 R1aa는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 알케닐, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 또는 부테닐이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 알키닐, 예를 들어 프로파르길, 프로피닐, 또는 부티닐이다.
특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 3-6 원 카르보시클릴, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R1x로 치환된 3-6 원 카르보시클릴이고, 여기서 각 경우의 R1x는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR1y, -N(R1y)2, -SR1y, -CN, -SCN, -C(=NR1y)R1y, -C(=NR1y)OR1y, -C(=NR1y)N(R1y)2, -C(=O)R1y, -C(=O)OR1y, -C(=O)N(R1y)2, -NO2, -NR1yC(=O)R1y, -NR1yC(=O)OR1y, -NR1yC(=O)N(R1y)2, -OC(=O)R1y, -OC(=O)OR1y, 또는 -OC(=O)N(R1y)2이고, 각 경우의 R1y는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R1y 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 3-6 원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R1x로 치환된 3-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 각 경우의 R1x는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR1y, -N(R1y)2, -SR1y, -CN, -SCN, -C(=NR1y)R1y, -C(=NR1y)OR1y, -C(=NR1y)N(R1y)2, -C(=O)R1y, -C(=O)OR1y, -C(=O)N(R1y)2, -NO2, -NR1yC(=O)R1y, -NR1yC(=O)OR1y, -NR1yC(=O)N(R1y)2, -OC(=O)R1y, -OC(=O)OR1y, 또는 -OC(=O)N(R1y)2이고, 각 경우의 R1y는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R1y 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R1x로 치환된 페닐이고, 여기서 각 경우의 R1x는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR1y, -N(R1y)2, -SR1y, -CN, -SCN, -C(=NR1y)R1y, -C(=NR1y)OR1y, -C(=NR1y)N(R1y)2, -C(=O)R1y, -C(=O)OR1y, -C(=O)N(R1y)2, -NO2, -NR1yC(=O)R1y, -NR1yC(=O)OR1y, -NR1yC(=O)N(R1y)2, -OC(=O)R1y, -OC(=O)OR1y, 또는 -OC(=O)N(R1y)2이고, 각 경우의 R1y는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R1y 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Ra1은 치환 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디지닐이다. 특정 실시양태에서, Ra1 또는 Rc1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R1x로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 R1x는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR1y, -N(R1y)2, -SR1y, -CN, -SCN, -C(=NR1y)R1y, -C(=NR1y)OR1y, -C(=NR1y)N(R1y)2, -C(=O)R1y, -C(=O)OR1y, -C(=O)N(R1y)2, -NO2, -NR1yC(=O)R1y, -NR1yC(=O)OR1y, -NR1yC(=O)N(R1y)2, -OC(=O)R1y, -OC(=O)OR1y, 또는 -OC(=O)N(R1y)2이고, 각 경우의 R1y는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R1y 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기이거나; 또는 여기서 R3 및 R4 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다. 특정 실시양태에서, n은 4이다. 특정 실시양태에서, n은 5이다. 특정 실시양태에서, n은 6이다.
특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 비치환된 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR3a, -CH2CH2OR3a, 또는 -CH2CH(CH3)OR3a이고, 여기서 R3a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알케닐, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 또는 부테닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알키닐, 예를 들어 프로파르길, 프로피닐, 또는 부티닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 3-6 원 카르보시클릴, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, R3은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R3b로 치환된 3-6 원 카르보시클릴이고, 여기서 각 경우의 R3b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR3ba, -N(R3ba)2, -SR3ba, -CN, -SCN, -C(=NR3ba)R3ba, -C(=NR3ba)OR3ba, -C(=NR3ba)N(R3ba)2, -C(=O)R3ba, -C(=O)OR3ba, -C(=O)N(R3ba)2, -NO2, -NR3baC(=O)R3ba, -NR3baC(=O)OR3ba, -NR3baC(=O)N(R3ba)2, -OC(=O)R3ba, -OC(=O)OR3ba, 또는 -OC(=O)N(R3ba)2이고, 각 경우의 R3ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R3ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 3-6 원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R3b로 치환된 3-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 각 경우의 R3b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR3ba, -N(R3ba)2, -SR3ba, -CN, -SCN, -C(=NR3ba)R3ba, -C(=NR3ba)OR3ba, -C(=NR3ba)N(R3ba)2, -C(=O)R3ba, -C(=O)OR3ba, -C(=O)N(R3ba)2, -NO2, -NR3baC(=O)R3ba, -NR3baC(=O)OR3ba, -NR3baC(=O)N(R3ba)2, -OC(=O)R3ba, -OC(=O)OR3ba, 또는 -OC(=O)N(R3ba)2이고, 각 경우의 R3ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R3ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R3b로 치환된 페닐이고, 여기서 각 경우의 R3b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR3ba, -N(R3ba)2, -SR3ba, -CN, -SCN, -C(=NR3ba)R3ba, -C(=NR3ba)OR3ba, -C(=NR3ba)N(R3ba)2, -C(=O)R3ba, -C(=O)OR3ba, -C(=O)N(R3ba)2, -NO2, -NR3baC(=O)R3ba, -NR3baC(=O)OR3ba, -NR3baC(=O)N(R3ba)2, -OC(=O)R3ba, -OC(=O)OR3ba, 또는 -OC(=O)N(R3ba)2이고, 각 경우의 R3ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R3ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디지닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R3b로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 R3b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR3ba, -N(R3ba)2, -SR3ba, -CN, -SCN, -C(=NR3ba)R3ba, -C(=NR3ba)OR3ba, -C(=NR3ba)N(R3ba)2, -C(=O)R3ba, -C(=O)OR3ba, -C(=O)N(R3ba)2, -NO2, -NR3baC(=O)R3ba, -NR3baC(=O)OR3ba, -NR3baC(=O)N(R3ba)2, -OC(=O)R3ba, -OC(=O)OR3ba, 또는 -OC(=O)N(R3ba)2이고, 각 경우의 R3ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R3ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R4는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R4는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R4는 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R4는 비치환된 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR4a, -CH2CH2OR4a, 또는 -CH2CH(CH3)OR4a이고, 여기서 R4a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알케닐, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 또는 부테닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알키닐, 예를 들어 프로파르길, 프로피닐, 또는 부티닐이다.
특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 3-6 원 카르보시클릴, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, R4는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R4b로 치환된 3-6 원 카르보시클릴이고, 여기서 각 경우의 R4b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba, 또는 -OC(=O)N(R4ba)2이고, 각 경우의 R4ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R4ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 3-6 원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R4b로 치환된 3-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 각 경우의 R4b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba, 또는 -OC(=O)N(R4ba)2이고, 각 경우의 R4ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R4ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R4b로 치환된 페닐이고, 여기서 각 경우의 R4b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba, 또는 -OC(=O)N(R4ba)2이고, 각 경우의 R4ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R4ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디지닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R4b로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 R4b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba, 또는 -OC(=O)N(R4ba)2이고, 각 경우의 R4ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R4ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3 및 R4는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 4- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황임)를 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 연결되어 하기 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00125
중 1개를 형성하고, 여기서 임의의 고리는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 Rz 기로 임의로 치환될 수 있고; 각 경우의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORz1, -N(Rz1)2, -SRz1, -CN, -SCN, -C(=NRz1)Rz1, -C(=NRz1)ORz1, -C(=NRz1)N(Rz1)2, -C(=O)Rz1, -C(=O)ORz1, -C(=O)N(Rz1)2, -NO2, -NRz1C(=O)Rz1, -NRz1C(=O)ORz1, -NRz1C(=O)N(Rz1)2, -OC(=O)Rz1, -OC(=O)ORz1, 또는 -OC(=O)N(Rz1)2이고, 여기서 각 경우의 Rz1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 Rz1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 연결되어
Figure pct00126
를 형성하고, 여기서 Rz는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 치환 또는 비치환된 피페라지닐 (예를 들어,
Figure pct00127
)을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 연결되어 치환 또는 비치환된 피롤리딘 (예를 들어,
Figure pct00128
)을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3 및 R4는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 연결되어 하기 헤테로아릴 고리:
Figure pct00129
중 1개를 형성하고, 여기서 임의의 고리는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 Rz 기로 임의로 치환될 수 있고; 각 경우의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORz1, -N(Rz1)2, -SRz1, -CN, -SCN, -C(=NRz1)Rz1, -C(=NRz1)ORz1, -C(=NRz1)N(Rz1)2, -C(=O)Rz1, -C(=O)ORz1, -C(=O)N(Rz1)2, -NO2, -NRz1C(=O)Rz1, -NRz1C(=O)ORz1, -NRz1C(=O)N(Rz1)2, -OC(=O)Rz1, -OC(=O)ORz1, 또는 -OC(=O)N(Rz1)2이고, 여기서 각 경우의 Rz1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 Rz1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 연결되어
Figure pct00130
를 형성하고, 여기서 Rz는 수소이다.
화학식 II는 1개 이상의 경우의 치환기 R5를 포함할 수 있다. 화학식 II가 2개 이상의 경우의 R5를 포함하는 경우에, 임의의 2개의 경우의 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 수소이다. 특정 실시양태에서, 모든 경우의 R5는 수소이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R5는 플루오린이다. 특정 실시양태에서, 모든 경우의 R5는 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R5는 할로겐, 예를 들어 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 분지형 C1-6 알킬, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 비치환된 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, 또는 -CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2OR5a, -CH2CH2OR5a, 또는 -CH2CH(CH3)OR5a이고, 여기서 R5a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 알케닐, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 또는 부테닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 알키닐, 예를 들어 프로파르길, 프로피닐, 또는 부티닐이다.
특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 3-6 원 카르보시클릴, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, R5는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R5b로 치환된 3-6 원 카르보시클릴이고, 여기서 각 경우의 R5b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR5ba, -N(R5ba)2, -SR5ba, -CN, -SCN, -C(=NR5ba)R5ba, -C(=NR5ba)OR5ba, -C(=NR5ba)N(R5ba)2, -C(=O)R5ba, -C(=O)OR5ba, -C(=O)N(R5ba)2, -NO2, -NR5baC(=O)R5ba, -NR5baC(=O)OR5ba, -NR5baC(=O)N(R5ba)2, -OC(=O)R5ba, -OC(=O)OR5ba, 또는 -OC(=O)N(R5ba)2이고, 각 경우의 R5ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R5ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 3-6 원 헤테로시클릴, 예를 들어 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R5b로 치환된 3-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 각 경우의 R5b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR5ba, -N(R5ba)2, -SR5ba, -CN, -SCN, -C(=NR5ba)R5ba, -C(=NR5ba)OR5ba, -C(=NR5ba)N(R5ba)2, -C(=O)R5ba, -C(=O)OR5ba, -C(=O)N(R5ba)2, -NO2, -NR5baC(=O)R5ba, -NR5baC(=O)OR5ba, -NR5baC(=O)N(R5ba)2, -OC(=O)R5ba, -OC(=O)OR5ba, 또는 -OC(=O)N(R5ba)2이고, 각 경우의 R5ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R5ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R5b로 치환된 페닐이고, 여기서 각 경우의 R5b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR5ba, -N(R5ba)2, -SR5ba, -CN, -SCN, -C(=NR5ba)R5ba, -C(=NR5ba)OR5ba, -C(=NR5ba)N(R5ba)2, -C(=O)R5ba, -C(=O)OR5ba, -C(=O)N(R5ba)2, -NO2, -NR5baC(=O)R5ba, -NR5baC(=O)OR5ba, -NR5baC(=O)N(R5ba)2, -OC(=O)R5ba, -OC(=O)OR5ba, 또는 -OC(=O)N(R5ba)2이고, 각 경우의 R5ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R5ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리디지닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우의 R5b로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 각 경우의 R5b는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR5ba, -N(R5ba)2, -SR5ba, -CN, -SCN, -C(=NR5ba)R5ba, -C(=NR5ba)OR5ba, -C(=NR5ba)N(R5ba)2, -C(=O)R5ba, -C(=O)OR5ba, -C(=O)N(R5ba)2, -NO2, -NR5baC(=O)R5ba, -NR5baC(=O)OR5ba, -NR5baC(=O)N(R5ba)2, -OC(=O)R5ba, -OC(=O)OR5ba, 또는 -OC(=O)N(R5ba)2이고, 각 경우의 R5ba는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 R5ba 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 1개의 경우의 L5는 수소이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 2개의 경우의 L5는 수소이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 3개의 경우의 L5는 수소이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 모든 4개의 경우의 L5는 수소이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 1개의 경우의 L5는 플루오린이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 2개의 경우의 L5는 플루오린이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 3개의 경우의 L5는 플루오린이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 모든 4개의 경우의 L5는 플루오린이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 1개의 경우의 L5는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 2개의 경우의 L5는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 3개의 경우의 L5는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 모든 4개의 경우의 L5는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 1개의 경우의 L5는 메틸이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 2개의 경우의 L5는 메틸이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 적어도 3개의 경우의 L5는 메틸이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, 모든 4개의 경우의 L5는 메틸이다.
화학식 II는 페닐 모이어티 상에 1개 이상의 경우의 치환기 R6을 포함할 수 있다. 화학식 II가 2개 이상의 경우의 R6을 포함하는 경우에, 임의의 2개의 경우의 R6은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 Cl 또는 Br이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 Me이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환된 메틸 (예를 들어, -CF3, -CH2OH, 또는 Bn)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 Et이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 Pr (예를 들어, n-Pr 또는 i-Pr)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 Bu (예를 들어, t-Bu, n-Bu, 또는 sec-Bu)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환된 에틸 (예를 들어, 퍼플루오로에틸), 치환된 프로필 (예를 들어, 퍼플루오로프로필), 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 퍼플루오로부틸)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리계 내에 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황임)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 옥세타닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 Ph이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환된 페닐 (예를 들어, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 및 I), 치환 및 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, Me 및 -CF3), -O(치환 및 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -OMe, -OCF3, 및 -OEt), 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-(트리플루오로메틸)-페닐, 2-플루오로페닐, 2-(메톡시)-페닐, 또는 4-(메톡시)-페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -ORB1a (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu, 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -SRB1a (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu, 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -N(RB1a)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -NHMe), 또는 -N(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)-(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -NMe2))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -CN이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -SCN이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, 또는 -C(=NRB1a)N(RB1a)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1a (예를 들어, -C(=O)OH 또는 -C(=O)OMe), 또는 -C(=O)N(RB1a)2 (예를 들어, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, 또는 -C(=O)NHMe2)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, 또는 -NRB1aC(=O)N(RB1a)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 R6은 -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a, 또는 -OC(=O)N(RB1a)2이다.
특정 실시양태에서,
Figure pct00131
는 화학식:
Figure pct00132
의 것이고, 임의로 여기서 R6은 할로겐 (예를 들어, Cl 또는 Br), 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, Me, Et, 또는 t-Bu), 치환 또는 비치환된 페닐 (예를 들어, Ph, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-(트리플루오로메틸)-페닐, 2-플루오로페닐, 2-(메톡시)-페닐, 또는 4-(메톡시)-페닐), 또는 -CN이다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00133
는 화학식:
Figure pct00134
의 것이다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00135
는 화학식:
Figure pct00136
의 것이다.
특정 실시양태에서, q는 0이다. 특정 실시양태에서, q는 0이 아니다. 특정 실시양태에서, q는 1이다. 특정 실시양태에서, q는 2, 3, 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure pct00137
상기 식에서,
n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00138
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00139
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00140
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00141
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00142
상기 식에서, R3 및 R4 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 4- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황임)를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00143
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00144
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00145
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00146
상기 식에서, R3 및 R4 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 4- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황임)를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00147
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00148
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00149
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00150
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00151
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00152
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00153
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00154
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00155
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00156
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00157
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00158
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00159
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00160
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00161
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00162
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00163
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00164
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00165
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00166
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00167
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00168
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00169
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00170
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00171
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00172
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00173
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00174
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00175
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00176
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00177
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00178
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00179
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00180
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00181
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00182
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00183
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00184
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00185
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00186
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00187
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00188
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00189
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00190
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00191
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00192
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00193
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00194
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00195
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00196
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00197
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00198
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00199
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00200
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00201
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00202
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00203
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00204
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00205
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00206
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00207
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00208
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00209
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00210
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00211
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00212
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00213
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00214
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00215
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00216
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00217
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00218
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00219
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00220
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00221
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00222
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00223
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00224
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00225
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
Figure pct00226
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 중 어느 하나를 포함한다:
Figure pct00227
Figure pct00228
화학식 II의 추가의 예시적인 화합물은 도 5, 7, 9, 및 10에 제시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물을 포함하고, 단 화합물은 TG101348, TG101209, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아니다.
특정 실시양태에서,
Figure pct00229
는 화학식:
Figure pct00230
의 것이 아니다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00231
는 화학식:
Figure pct00232
의 것이 아니다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, Me)이 아니다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00233
가 화학식:
Figure pct00234
의 것인 경우에, R2는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, Me)이 아니다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00235
가 화학식:
Figure pct00236
의 것이고 q가 0인 경우에, R2는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, Me)이 아니다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00237
가 화학식:
Figure pct00238
의 것인 경우에, q는 0이 아니다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기, 및 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나를 포함하지 않는다.
Figure pct00239
Figure pct00240
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하지 않는다.
Figure pct00241
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 임의의 미국 특허 7,528,143, 7,825,246, 8,133,900, 8,138,199, 또는 8,604,042에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 결합제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 결합한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합 포켓에 결합하는 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기와 결합 포켓 사이의 접촉을 모방함으로써 브로모도메인의 결합 포켓에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인의 결합 포켓에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 공유 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-공유 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 가역적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-가역적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 결합 때문에 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 대한 화합물의 결합 때문에 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인의 활성은 아세틸화 리신 잔기 (예를 들어, 히스톤의 N-말단 꼬리 상의 아세틸화 리신 잔기)에의 결합에 있어서의 브로모도메인의 활성이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 다른 단백질 또는 1종 이상의 다른 브로모도메인-함유 단백질에 대한 것보다 더 큰 브로모도메인-함유 단백질에 대한 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 비-특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전사 신장을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 세포하 국재화를 방해한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 염색질 결합을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 대한 히스톤 H4 Kac 펩티드의 결합을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에서 진화론적으로 보존된 아스파라긴과 함께 1개 이상의 수소 결합을 형성한다. 특정 실시양태에서, 아스파라긴은 BRD4(1)에서의 Asn140 및 BRD2(2)에서의 Asn429이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4 또는 BRD2이고; 아스파라긴은 BRD4(1)에서의 Asn140 및 BRD2(2)에서의 Asn429이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 세포 환경에서 염색질과 경쟁적으로 결합한다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료에 유용할 수 있는 것으로 기대된다.
본원에 기재된 화합물에 결합될 수 있고/거나, 그에 의해 활성이 억제될 수 있는 브로모도메인-함유 단백질은 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 브로모 및 말단외 (BET) 단백질이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관된 인자 단백질 (TAF)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TAF1이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TAF1L이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 CREB-결합 단백질 (CBP)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)이다.
본원에 기재된 화합물의 브로모도메인-함유 단백질에 대한 결합 친화도는 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 등온 적정 열량측정법 (ITC))을 사용하여 본원에 기재된 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질의 부가물의 해리 상수 (Kd) 값에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 부가물은 서로에 대해 결합된 (예를 들어, 공유 또는 비-공유) 본원에 기재된 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 100 μM, 최대 약 30 μM, 최대 약 10 μM, 최대 약 3 μM, 최대 약 1 μM, 최대 약 300 nM, 최대 약 100 nM, 최대 약 30 nM, 최대 약 10 nM, 최대 약 3 nM, 또는 최대 약 1 nM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 적어도 약 1 nM, 적어도 약 10 nM, 적어도 약 100 nM, 적어도 약 1 μM, 적어도 약 10 μM, 또는 적어도 약 100 μM이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 최대 약 10 μM 및 적어도 약 1 nM)가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 10 μM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 300 nM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 100 nM이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본원에 기재된 화합물에 의해 억제된다. 본원에 기재된 화합물에 의한 브로모도메인-함유 단백질의 활성의 억제는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물을 브로모도메인-함유 단백질과 직접 또는 간접적으로 접촉시킨 경우의 본원에 기재된 화합물의 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값에 의해 측정될 수 있다. IC50 값은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, IC50 값은 경쟁 결합 검정에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, IC50 값은 본원에 기재된 방법에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 최대 약 1 mM, 최대 약 300 μM, 최대 약 100 μM, 최대 약 30 μM, 최대 약 10 μM, 최대 약 3 μM, 최대 약 1 μM, 최대 약 300 nM, 최대 약 100 nM, 최대 약 30 nM, 최대 약 10 nM, 최대 약 3 nM, 또는 최대 약 1 nM이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 적어도 약 1 nM, 적어도 약 3 nM, 적어도 약 10 nM, 적어도 약 30 nM, 적어도 약 100 nM, 적어도 약 300 nM, 적어도 약 1 μM, 적어도 약 3 μM, 적어도 약 10 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 300 μM, 또는 적어도 1 mM이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 최대 약 300 μM 및 적어도 약 1 μM)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 최대 약 300 μM이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 최대 약 30 μM이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 최대 약 10 μM이다.
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트가 제1 단백질의 활성을 "선택적으로" 억제하는 것으로 언급되는 경우에, 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트는 제1 단백질의 활성을 제1 단백질과 상이한 적어도 제2 단백질의 활성보다 더 큰 정도로 억제하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 상이한 브로모도메인-함유 단백질과 비교하여 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질이 아닌 단백질과 비교하여 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 키나제 (예를 들어, 본원에 기재된 키나제)와 비교하여 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 MPS1 (TTK), ERK5 (BMK1, MAPK7), 폴로 키나제 (예를 들어, 폴로 키나제 1, 폴로 키나제 2, 폴로 키나제 3, 폴로 키나제 4), Ack1, Ack2, AbI, DCAMKL1, ABL1, AbI 돌연변이체, DCAMKL2, ARK5, BRK, MKNK2, FGFR4, TNK1, PLK1, ULK2, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, ROS 1, RPS6KA6, TAOK1, TAOK3, TNK2, Bcr-Abl, GAK, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, AxI, Bmx, BTK, c-키트, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC, Raf, ROCK-H, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC와 비교하여 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 MAP 키나제와 비교하여 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 유사분열 방추 키나제와 비교하여 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 폴로 키나제와 비교하여 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BET 단백질을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BRD2를 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BRD3을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BRD4를 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BRDT를 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 TAF 단백질 (예를 들어, TAF1 또는 TAF1L), CBP, 및/또는 EP300을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 2종 이상의 브로모도메인-함유 단백질의 비-선택적 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질 및 브로모도메인-함유 단백질이 아닌 단백질의 비-선택적 억제제이다.
본원에 기재된 화합물은 또한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 선택적으로 결합할 수 있다. 화합물이 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 "선택적으로" 결합하는 것으로 언급되는 경우에, 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 브로모도메인-함유 단백질의 비-브로모도메인에 대해서보다 큰 친화도로 결합하는 것으로 이해된다.
브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 있어서 브로모도메인-함유 단백질과 상이한 제2 단백질 (예를 들어, 키나제) 대비 본원에 기재된 화합물의 선택성은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 있어서의 본원에 기재된 화합물의 IC50 값 대비 제2 단백질의 활성을 억제하는데 있어서의 본원에 기재된 화합물의 IC50 값의 지수에 의해 측정될 수 있다. 제2 단백질 대비 브로모도메인-함유 단백질에 대한 본원에 기재된 화합물의 선택성은 또한 본원에 기재된 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질의 부가물의 Kd 값 대비 본원에 기재된 화합물 및 제2 단백질의 부가물의 Kd 값의 지수에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 1-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 30-배, 적어도 약 100-배, 적어도 약 300-배, 적어도 약 1,000-배, 적어도 약 3,000-배, 적어도 약 10,000-배, 적어도 약 30,000-배, 또는 적어도 약 100,000-배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 최대 약 100,000-배, 최대 약 10,000-배, 최대 약 1,000-배, 최대 약 100-배, 최대 약 10-배, 또는 최대 약 1-배이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 및 적어도 약 2-배 및 최대 약 10,000-배)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 3-배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 10-배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 100-배이다.
브로모도메인-함유 단백질은 광범위한 질환과 관련되는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, BRD3 및 BRD4는 각각 BRD3 NUT 정중선 암종 및 BRD4 NUT 정중선 암종과 관련되고, BRDT는 정자 형성과 관련되고, CBP는 혼합-직계성 백혈병 (MLL)과 관련된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데, 또는 웅성 피임제로서 유용할 것으로 기대된다.
제약 조성물 및 투여
본 발명은 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물), 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 질환)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 질환의 발생 위험을 감소시키는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 피임을 필요로 하는 대상체에서 피임하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 바이러스의 증식을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 바이러스를 사멸시키는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 수준을 조정 (예를 들어, 감소)하는데 유효한 양이다.
화합물의 유효량은 1회 이상의 용량 투여에서 1일 또는 수일 (투여 방식에 따름) 동안 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg으로 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량당 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 및 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg으로 달라진다.
특정 실시양태에서, 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 브로모도메인의 활성, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것, 전사 신장, 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 최대 약 90%, 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 또는 최대 약 10%만큼 억제하는데 유효한 양이다. 본원에 기재된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 20% 및 최대 약 50%)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)은 유효량의 본원에 기재된 화합물에 의해 본원에 기재된 백분율 또는 백분율의 범위만큼 억제된다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 브로모 및 말단외 단백질 (BET)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRDT이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRDT(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절된 유전자는 BRDT(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관된 인자 단백질 (TAF)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TAF1이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TAF1L이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 CREB-결합 단백질 (CBP)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)에 의해 조절되는 유전자이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학의 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 정제용 방법은 본원에 기재된 화합물 (즉, "활성 성분")을 담체 또는 부형제, 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합하도록 한 다음, 필요한 경우에 및/또는 바람직한 경우에, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
제약 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본원에 기재된 제약 조성물 내 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은 치료할 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말화 당 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (비검), 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 비검 (규산알루미늄마그네슘)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말화 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스팬(Span)® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스팬® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스팬® 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스팬® 80), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (미르즈(Myrj)® 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)®), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (브리즈(Brij)® 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic)® F-68, 폴록사머(Poloxamer) P-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도큐세이트 소듐, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산알루미늄마그네슘 (비검®) 및 라치 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 항원충 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제 및 다른 보존제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨을 포함한다.
예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산이나트륨칼슘, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 포함한다.
다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글리던트(Glydant)® 플러스, 페노닙(Phenonip)®, 메틸파라벤, 저몰(Germall)® 115, 게르마벤(Germaben)® II, 네올론(Neolone)®, 카톤(Kathon)® 및 에욱실(Euxyl)®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 완충제는 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화칼슘 포스페이트, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원-무함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드, 살구 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 흑색 커런트 종자, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고드, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리트세아 쿠베바, 마카데미아 넛, 아욱, 망고 종자, 메도우폼 종자, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜핵, 복숭아 커넬, 땅콩, 양귀비 종자, 호박 종자, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌달우드, 사스쿠아나, 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 츠바키, 베티버, 호두 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체는 가용화제, 예컨대 크레모포르®, 알콜, 오일, 변형 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체 및 그의 혼합물과 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 무균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도 (이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있음)에 따라 달라진다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 전형적으로 본원에 기재된 접합체를, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 1종의 불활성인 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 함습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약리학 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및/또는 요구될 수 있는 경우에 필요한 임의의 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 추가로, 본 발명은 활성 성분의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 부가의 이점을 종종 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 적절한 매질 중에 활성 성분을 용해 및/또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 피내 제약 조성물을 전달하는데 사용하기에 적합한 장치는 짧은 바늘 장치, 예컨대 미국 특허 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; 및 5,417,662에 기재된 것들을 포함한다. 피내 조성물은 피부 내로의 바늘의 효과적인 침투 길이를 제한하는 장치, 예컨대 PCT 공개 WO 99/34850에 기재된 것들 및 그의 기능적 등가물에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 통상적인 시린지가 피내 투여의 고전적 망투 방법에 사용될 수 있다. 각질층을 뚫고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 액체 제트 분사기를 통해 및/또는 바늘을 통해 액체 백신을 진피에 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 제트 주사 장치는, 예를 들어 미국 특허 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; 및 PCT 공개 WO WO 97/37705 및 WO 97/13537에 기재되어 있다. 압축 기체를 사용하여 피부의 외부 층을 통해 진피까지 분말 형태의 화합물을 가속시키는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다.
국소 투여에 적합한 제제는 액체 및/또는 반-액체 제제, 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 연고/또는 페이스트 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 국소적으로 투여가능한 제제는, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 중 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여를 위한 제제는 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 협강을 통한 폐 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하고 약 0.5 내지 약 7 나노미터 또는 약 1 내지 약 6 나노미터 범위의 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 편리하게는 분말을 분산시키기 위해 추진제의 스트림이 지시될 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 장치를 사용하고/거나 자가-추진 용매/분말 분산 용기, 예컨대 밀폐된 용기 내에 저비등 추진제 중에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 포함하는 장치를 사용하는 투여를 위한 건조 분말의 형태이다. 이러한 분말은 중량 기준으로 입자의 적어도 98%가 0.5 나노미터 초과의 직경을 갖고, 수 기준으로 입자의 적어도 95%가 7 나노미터 미만의 직경을 갖는 입자를 포함한다. 대안적으로, 중량 기준으로 입자의 적어도 95%는 1 나노미터 초과의 직경을 갖고, 수 기준으로 입자의 적어도 90%는 6 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물은 고체 미세 분말 희석제, 예컨대 당을 포함할 수 있고, 편리하게는 단위 투여 형태로 제공된다.
저비등 추진제는 일반적으로 대기압에서 65℉ 미만의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가적 성분, 예컨대 액체 비-이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제 (활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 정도의 입자 크기를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제제화된 본원에 기재된 제약 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하는, 임의로 멸균된 수성 및/또는 묽은 알콜성 용액 및/또는 현탁액으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있고, 편리하게는 임의의 분무화 및/또는 미립자화 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 제제는 향미제, 예컨대 사카린 소듐, 휘발성 오일, 완충제, 표면 활성제 및/또는 보존제, 예컨대 메틸히드록시벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로로 제공되는 액적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달에 유용한 것으로 본원에 기재된 제제는 본원에 기재된 제약 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 또 다른 제제는 활성 성분을 포함하고 약 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 조대 분말이다. 이러한 제제는 비공에 근접하게 놓인 분말 용기로부터 비도를 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다.
비강 투여를 위한 제제는, 예를 들어 약 0.1% (w/w)만큼 적거나 100% (w/w)만큼 많은 활성 성분을 포함할 수 있으며, 본원에 기재된 추가 성분 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 협측 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 통상적인 방법을 사용하여 제조된 정제 및/또는 로젠지 형태일 수 있으며, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있고, 나머지는 경구적으로 용해가능한 및/또는 분해가능한 조성물 및 임의로 본원에 기재된 1종 이상의 추가 성분을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여를 위한 제제는 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 미립자화 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화, 및/또는 에어로졸화 제제는 분산되는 경우에, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가지며, 본원에 기재된 추가 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 안과적 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체 중 활성 성분의 0.1-1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함하는 점안제의 형태일 수 있다. 이러한 점안제는 완충제, 염 및/또는 본원에 기재된 다른 추가 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 다른 유용한 안과적으로 투여가능한 제제는 미세결정질 형태 및/또는 리포솜 제제로 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다. 점이제 및/또는 점안제는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로서 고려된다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에도 적합함을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적인 치료상 유효한 용량 수준은 치료할 질환, 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 활성 성분의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 특정 활성 성분과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 적하제에 의해서와 같이), 점막, 비강, 협측, 설하를 비롯한 임의의 경로에 의해; 기관내 점적주입, 기관지 점적주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 경구 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국한성 투여, 및/또는 이환 부위로의 직접 투여이다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 속성 (예를 들어, 위장관 환경에서의 그의 안정성) 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 허용할 수 있는지의 여부)를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 대상체의 눈에 대한 국소 투여에 적합하다.
유효량을 달성하기 위해 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 화합물의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 목적하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 목적하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회 또는 그 초과의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 유효량은 단일 용량 (예를 들어, 단일 경구 용량) 또는 다중 용량 (예를 들어, 다중 경구 용량) 내에 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량 중 임의의 2회 용량은 상이하거나 실질적으로 동일한 양의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 3회 용량, 1일에 2회 용량, 1일에 1회 용량, 격일에 1회 용량, 제3일마다 1회 용량, 매주 1회 용량, 2주마다 1회 용량, 3주마다 1회 용량, 또는 4주마다 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 2회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 3회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량의 제1 용량 및 마지막 용량 사이의 지속기간은 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년, 20년 또는 대상체, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 제1 용량 및 마지막 용량 사이의 지속기간은 3개월, 6개월, 또는 1년이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 제1 용량 및 마지막 용량 사이의 지속기간은 대상체, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 (예를 들어, 단일 용량, 또는 다중 용량 중 임의의 용량)은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 0.1 μg 내지 1 μg, 0.001 mg 내지 0.01 mg, 0.01 mg 내지 0.1 mg, 0.1 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 1,000 mg, 또는 1 g 내지 10 g 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 1 mg 내지 3 mg 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 3 mg 내지 10 mg 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 10 mg 내지 30 mg 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 30 mg 내지 100 mg 포함한다.
특정 실시양태에서, 70 kg 성인 인간에게 1일 1회 이상 투여하기 위한 화합물의 유효량은 단위 투여 형태당 화합물을 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1일에 대상체 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 1일 1회 이상 전달하여 목적하는 치료 효과 및/또는 예방적 효과를 얻기에 충분한 투여량 수준일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 제공되는 제약 조성물의 성인에 대한 투여 지침을 제공하는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 유아 또는 청소년에게 투여되는 양은 의학 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 양보다 낮거나 또는 동일할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합되어 투여될 수 있음이 또한 인지될 것이다. 화합물 또는 조성물은 그의 활성 (예를 들어, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는데, 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하는데, 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 질환에 걸릴 위험을 감소시키는데, 바이러스의 복제를 억제하는데, 바이러스를 사멸시키는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성을 억제하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는데, 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 억제)하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 수준을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 있어서의 활성 (예를 들어, 효력 및/또는 효능)), 생체이용률 및/또는 안전성을 개선시키고/거나, 약물 내성을 감소시키고/거나, 그의 대사를 감소 및/또는 변형시키고/거나, 그의 배출을 억제하고/거나, 대상체의 신체 내에서의 그의 분포를 변형시키는 추가의 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/거나, 상이한 효과를 달성할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 제약 작용제를 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은, 화합물 및 추가의 제약 작용제 중 하나를 포함하나 둘 다를 포함하는 것은 아닌 제약 조성물에서는 부재하는 상승작용적 효과를 나타낸다.
화합물 또는 조성물은, 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 공동으로, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에서 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 수의학적 사용을 위해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 제약 작용제이다. 각각의 추가의 제약 작용제는 그 제약 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 상이한 용량으로 개별적으로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합은 본원에 기재된 화합물과 추가의 제약 작용제(들)의 상용성 및/또는 달성하려는 목적 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제(들)는 이들이 개별적으로 사용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 조합하여 사용되는 것으로 기대된다. 일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮을 것이다.
추가의 제약 작용제는 항증식제, 항암제, 항혈관신생제, 항염증제, 면역억제제, 항박테리아제, 항바이러스제, 심혈관제, 콜레스테롤-강하제, 항당뇨병제, 항알레르기제, 피임제 및 통증-완화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항증식제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항암제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항백혈병제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), ADE, 아드리아마이신 RDF (독소루비신 히드로클로라이드), 암보클로린 (클로람부실), 아라논 (넬라라빈), 아르제라 (오파투무맙), 보술리프 (보수티닙), 부술펙스 (부술판), 캄파트 (알렘투주맙), 세루비딘 (다우노루비신 히드로클로라이드), 클라펜 (시클로포스파미드), 클로파렉스 (클로파라빈), 클로라르 (클로파라빈), CVP, 시토사르-U (시타라빈), 시톡산 (시클로포스파미드), 에르위나제 (아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 플루다라 (플루다라빈 포스페이트), 폴렉스 (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 가지바 (오비누투주맙), 글리벡 (이마티닙 메실레이트), 하이퍼-CVAD, 이클루식 (포나티닙 히드로클로라이드), 임브루비카 (이브루티닙), 류케란 (클로람부실), 린폴리진 (클로람부실), 마르퀴보 (빈크리스틴 술페이트 리포솜), 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 미톡산트론 히드로클로라이드, 머스타르겐 (메클로레타민 히드로클로라이드), 밀레란 (부술판), 네오사르 (시클로포스파미드), 온카스파르 (페가스파르가제), 퓨린톨 (메르캅토퓨린), 퓨릭산 (메르캅토퓨린), 루비도마이신 (다우노루비신 히드로클로라이드), 스프리셀 (다사티닙), 신리보 (오마세탁신 메페숙시네이트), 타라빈 PFS (시타라빈), 타시그나 (닐로티닙), 트레안다 (벤다무스틴 히드로클로라이드), 트리세녹스 (삼산화비소), 빈카사르 PFS (빈크리스틴 술페이트), 지델릭 (이델라리십) 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항림프종제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), ABVD, ABVE, ABVE-PC, 애드세트리스 (브렌툭시맙 베도틴), 아드리아마이신 PFS (독소루비신 히드로클로라이드), 아드리아마이신 RDF (독소루비신 히드로클로라이드), 암보클로린 (클로람부실), 암보크롤린 (클로람부실), 아라논 (넬라라빈), 비아코프, 베케늄 (카르무스틴), 벨레오닥 (벨리노스타트), 벡사르 (토시투모맙 및 아이오딘 I 131 토시투모맙), 비크뉴 (카르무스틴), 블레녹산 (블레오마이신), 카르무브리스 (카르무스틴), CHOP, 클라펜 (시클로포스파미드), COPP, COPP-ABV, CVP, 시톡산 (시클로포스파미드), 데포사이트 (리포솜 시타라빈), DTIC-DOME (다카르바진), 에포크, 폴렉스 (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 폴로틴 (프랄라트렉세이트), 하이퍼-CVAD, ICE, 임브루비카 (이브루티닙), 인트론 A (재조합 인터페론 알파-2b), 이스토닥스 (로미뎁신), 류케란 (클로람부실), 린폴리진 (클로람부실), 로무스틴, 마툴란 (프로카르바진 히드로클로라이드), 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), MOPP, 모조빌 (플레릭사포르), 머스타르겐 (메클로레타민 히드로클로라이드), 네오사르 (시클로포스파미드), OEPA, 온탁 (데니류킨 디프티톡스), OPPA, R-CHOP, 레블리미드 (레날리도미드), 리툭산 (리툭시맙), 스탠포드 V, 트레안다 (벤다무스틴 히드로클로라이드), 밤프, 벨반 (빈블라스틴 술페이트), 벨케이드 (보르테조밉), 벨사르 (빈블라스틴 술페이트), 빈카사르 PFS (빈크리스틴 술페이트), 제발린 (이브리투모맙 티욱세탄), 졸린자 (보리노스타트), 지델릭 (이델라리십), 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 레블리미드 (레날리도미드), 다코겐 (데시타빈), 비다자 (아자시티딘), 시토사르-U (시타라빈), 이다마이신 (이다루비신), 세루비딘 (다우노루비신), 류케란 (클로람부실), 네오사르 (시클로포스파미드), 플루다라 (플루다라빈), 류스타틴 (클라드리빈) 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제제), AC, AC-T, ADE, 아드리아마이신 PFS (독소루비신 히드로클로라이드), 아드루실 (플루오로우라실), 아피니토르 (에베롤리무스), 아피니토르 디스페르즈 (에베롤리무스), 알다라 (이미퀴모드), 알림타 (페메트렉세드 이나트륨), 아레디아 (파미드로네이트 이나트륨), 아리미덱스 (아나스트로졸), 아로마신 (엑세메스탄), 아바스틴 (베바시주맙), 베케늄 (카르무스틴), BEP, 비크뉴 (카르무스틴), 블레녹산 (블레오마이신), CAF, 캄프토사르 (이리노테칸 히드로클로라이드), 카폭스, 카프렐사 (반데타닙), 카르보플라틴-탁솔, 카르무브리스 (카르무스틴), 카소덱스 (비칼루타미드), 세뉴 (로무스틴), 세루비딘 (다우노루비신 히드로클로라이드), 서바릭스 (재조합 HPV 2가 백신), 클라펜 (시클로포스파미드), CMF, 코메트리크 (카보잔티닙-s-말레이트), 코스메겐 (닥티노마이신), 시포스 (이포스파미드), 시람자 (라무시루맙), 시토사르-U (시타라빈), 시톡산 (시클로포스파미드), 다코겐 (데시타빈), 데가렐릭스, 독실 (독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), 독소루비신 히드로클로라이드, DOX-SL (독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), DTIC-DOME (다카르바진), 에푸덱스 (플루오로우라실), 엘렌스 (에피루비신 히드로클로라이드), 엘록사틴 (옥살리플라틴), 에르비툭스 (세툭시맙), 에리벳지 (비스모데깁), 에토포포스 (에토포시드 포스페이트), 에바셋 (독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), 파레스톤 (토레미펜), 파슬로덱스 (풀베스트란트), FEC, 페마라 (레트로졸), 플루오로플렉스 (플루오로우라실), 폴렉스 (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 폴피리, 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스, 폴폭스, FU-LV, 가르다실 (재조합 인간 유두종바이러스 (HPV) 4가 백신), 겜시타빈-시스플라틴, 겜시타빈-옥살리플라틴, 겜자르 (겜시타빈 히드로클로라이드), 글리오트리프 (아파티닙 디말레에이트), 글리벡 (이마티닙 메실레이트), 글리아델 (카르무스틴 임플란트), 글리아델 웨이퍼 (카르무스틴 임플란트), 헤르셉틴 (트라스투주맙), 하이캄틴 (토포테칸 히드로클로라이드), 이펙스 (이포스파미드), 이포스파미듐 (이포스파미드), 인리타 (악시티닙), 인트론 A (재조합 인터페론 알파-2b), 이레사 (게피티닙), 익셈프라 (익사베필론), 자카피 (룩솔리티닙 포스페이트), 제브타나 (카바지탁셀), 카드실라 (아도-트라스투주맙 엠탄신), 키트루다 (펨브롤리주맙), 키프롤리스 (카르필조밉), 리포독스 (독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), 루프론 (류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포 (류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-3개월 (류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-4개월 (류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-PED (류프롤리드 아세테이트), 메게이스 (메게스트롤 아세테이트), 메키니스트 (트라메티닙), 메타졸라스톤 (테모졸로미드), 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 미톡산트론 히드로클로라이드, 미토지트렉스 (미토마이신 c), 모조빌 (플레릭사포르), 머스타르겐 (메클로레타민 히드로클로라이드), 뮤타마이신 (미토마이신 c), 밀로사르 (아자시티딘), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 네오사르 (시클로포스파미드), 넥사바르 (소라페닙 토실레이트), 놀바덱스 (타목시펜 시트레이트), 놀바덱스 (타목시펜 시트레이트), OFF, PAD, 파라플라트 (카르보플라틴), 파라플라틴 (카르보플라틴), PEG-인트론 (페그인터페론 알파-2b), 페메트렉세드 이나트륨, 페르제타 (페르투주맙), 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 포말리스트 (포말리도미드), 프레드니손, 프로류킨 (알데스류킨), 프롤리아 (데노수맙), 프로벤지 (시푸류셀-t), 레블리미드 (레날리도미드), 루비도마이신 (다우노루비신 히드로클로라이드), 스프리셀 (다사티닙), 스티바르가 (레고라페닙), 수텐트 (수니티닙 말레이트), 실라트론 (페그인터페론 알파-2b), 실반트 (실툭시맙), 시노비르 (탈리도미드), TAC, 타핀라 (다브라페닙), 타라빈 PFS (시타라빈), 타르세바 (에를로티닙 히드로클로라이드), 타시그나 (닐로티닙), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테레 (도세탁셀), 테모다르 (테모졸로미드), 탈로미드 (탈리도미드), 토포사르 (에토포시드), 토리셀 (템시롤리무스), TPF, 트리세녹스 (삼산화비소), 타이커브 (라파티닙 디토실레이트), 벡티빅스 (파니투무맙), 베이프, 벨반 (빈블라스틴 술페이트), 벨케이드 (보르테조밉), 벨사르 (빈블라스틴 술페이트), 베페시드 (에토포시드), 비아두르 (류프롤리드 아세테이트), 비다자 (아자시티딘), 빈카사르 PFS (빈크리스틴 술페이트), 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드), 웰코보린 (류코보린 칼슘), 잘코리 (크리조티닙), 젤로다 (카페시타빈), 젤록스, 엑스제바 (데노수맙), 엑소피고 (라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디 (엔잘루타미드), 예르보이 (이필리무맙), 잘트랩 (지브-아플리베르셉트), 젤보라프 (베무라페닙), 졸라덱스 (고세렐린 아세테이트), 조메타 (졸레드론산), 자이카디아 (세리티닙), 자이티가 (아비라테론 아세테이트), 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항바이러스제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인-함유 단백질의 결합제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인의 결합제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인-함유 단백질의 결합제 또는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인의 결합제 또는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 후성적 또는 전사 조정제 (예를 들어, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC 억제제), 리신 메틸트랜스퍼라제 억제제), 항유사분열 약물 (예를 들어, 탁산 및 빈카 알칼로이드), 호르몬 수용체 조정제 (예를 들어, 에스트로겐 수용체 조정제 및 안드로겐 수용체 조정제), 세포 신호전달 경로 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), 단백질 안정성 조정제 (예를 들어, 프로테아솜 억제제), Hsp90 억제제, 글루코코르티코이드, 모든-트랜스 레티노산, 및 분화를 촉진하는 다른 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 수술, 방사선 요법, 이식 (예를 들어, 줄기 세포 이식, 골수 이식), 면역요법, 및 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항암 요법과 조합되어 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 키트 (예를 들어, 제약 팩)를 포괄한다. 제공된 키트는 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배기 패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환의 발생 위험을 감소시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 피임 (예를 들어, 웅성 피임)에 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 바이러스의 복제를 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 바이러스를 사멸시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 수준을 조정 (예를 들어, 감소)하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 키트는 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 확인하기 위해 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트를 사용하는 것에 대한 지침, 예컨대 키트를 본 발명의 방법에서 사용하는 것에 대한 지침 (예를 들어, 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것에 대한 지침)을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)에서 요구하는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함되는 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 본원에 기재된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 본원에 기재된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 예방하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 본원에 기재된 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환의 발생 위험을 감소시키는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 피임 (예를 들어, 웅성 피임)을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 바이러스의 복제를 억제하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 바이러스를 사멸시키는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 수준을 조정 (예를 들어, 감소)하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 확인하기 위해 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 것을 제공한다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 개별 조성물로서 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명은 광범위한 질환, 예컨대 브로모도메인과 연관된 질환, 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 및 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 증식성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 대사 질환, 내분비 질환 및 방사선 중독을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명은 피임 (예를 들어, 웅성 피임) 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 브로모도메인 또는 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는 방법, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법, 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법, 및 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)하는 방법을 제공한다.
유전자 조절은 근본적으로 거대분자의 가역적, 비-공유 어셈블리에 의해 통제된다. RNA 폴리머라제에 대한 신호 전달은 염색질의 번역후 변형 상태를 해석할 수 있는 어셈블리 인자에 의해 공간적으로 조절되는 보다 높은 차수의 단백질 복합체를 요구한다. 후성적 리더는 구조적으로 다양한 단백질이고, 각각의 후성적 리더는 단백질 (예를 들어, 히스톤) 또는 DNA의 공유 변형을 인식하는 1종 이상의 진화상 보존된 이펙터 모듈을 보유한다. 히스톤 꼬리 상의 리신 잔기 (Kac)의 ε-N-아세틸화는 개방 염색질 아키텍처 및 전사 활성화와 연관되어 있다. 아세틸-리신의 상황-특이적 분자 인식은 주로 브로모도메인에 의해 매개된다.
브로모도메인-함유 단백질은 전사 인자 복합체의 성분 (예를 들어, TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관 인자 1 (TAF1), CREB-결합 단백질 (CBP 또는 CREBBP), P300/CBP-연관 인자 (PCAF) 및 Gcn5) 및 후성적 기억의 결정인자로서 실질적인 생물학적 관심 대상이다. 총 57종의 다양한 브로모도메인을 함유하는 41종의 인간 단백질이 존재한다. 큰 서열 변화에도 불구하고, 모든 브로모도메인은 기질 특이성을 결정하는, 다양한 루프 영역 (ZA 및 BC 루프)에 의해 연결된 4종의 알파 나선 (αZ, αA, αB, 및 αC)의 왼손-방향 다발을 포함하는 보존된 폴드를 공유한다. 펩티드성 기질을 갖는 공-결정 구조는 아세틸-리신이 중심 소수성 공동에 의해 인식되고, 대부분의 브로모도메인에 존재하는 아스파라긴 잔기와 수소 결합에 의해 고정되어 있음을 제시하였다. 브로모 및 말단외 (BET) 패밀리 (예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)는 높은 수준의 서열 보존을 나타내는 2종의 N-말단 브로모도메인 및 보다 다양한 C-말단 동원 도메인을 포함하는 공통 도메인 아키텍처를 공유한다.
최근 연구는 암에서 BRD4를 표적화하기 위한 강력한 근거를 성립한 바 있다. 배양된 암 세포주에서 세포 주기 진행 및 녹-다운을 용이하게 하는 BRD4 기능은 G1 정지를 촉진한다. BRD4는 양성 전사 신장 인자 복합체 (P-TEFb)를 동원하는 기능을 하는 전사 신장의 중요한 매개체이다. P-TEFb의 코어 성분인 시클린 의존성 키나제-9는 만성 림프구성 백혈병에서 유효한 표적이고, 최근 c-Myc 의존성 전사에 연관된 바 있다. BRD4에서 존재하는 브로모도메인은 유사분열 염색체에 P-TEFb를 동원하여 성장 촉진 유전자의 증가된 발현을 유발한다. BRD4는 M/G1 동안 발현된 유전자의 전사 시작 부위에 여전히 결합되어 있으나, 세포 주기의 후기에 발현되는 시작 부위에서는 발견된 바 없다. 증식성 세포에서의 BRD4의 녹다운은 유사분열 진행 및 생존에 중요한 유전자의 발현 수준을 감소시킴으로써 G1 정지 및 아폽토시스를 유도하는 것으로 제시된 바 있다.
중요하게는, BRD4는 최근에 인간 편평 세포 암종의 공격성 형태의 재발성 t(15;19) 염색체 전위의 성분으로 확인된 바 있다. 이러한 전위는 고환 내 핵 단백질 (NUT) 정중선 암종 (NMC)을 유전학적으로 규정하는 NUT 단백질을 갖는 인 프레임 키메라로 BRD4의 탠덤 N-말단 브로모도메인을 발현한다. 환자-유래 NMC 세포주의 기능적 연구는 이 악성종양의 특징적인 증식 이점 및 분화 블록을 유지하는데 BRD4-NUT 종양단백질의 필수적인 역할을 확인하였다. 주목할만하게, BRD4-NUT 유전자 발현의 RNA 침묵은 시토케라틴 발현에서의 뚜렷한 증가와 함께 편평 분화를 촉진한다. 브로모도메인은 또한 Myc 및 다른 전사 인자, 예컨대 인터류킨 7 수용체 (IL7R)를 하향 조절할 수 있다. 이러한 관찰은 브로모도메인-함유 단백질의 결합제 또는 억제제의 유용성 및 치료 잠재력을 강조한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질이다 (예를 들어, BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDT). 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 억제된다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 억제된다. 특정 실시양태에서 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 최대 약 90%, 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 10%, 최대 약 3%, 또는 최대 약 1%만큼 억제된다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 10% 및 최대 약 50%)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 선택적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 키나제 (예를 들어, MAP 키나제, 유사분열 방추 키나제, 폴로 키나제)의 활성과 비교하여 본 발명의 방법에 의해 선택적으로 억제된다. 다른 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 비-선택적으로 억제된다. 특정 실시양태에서, 시토카인 수준 및/또는 히스타민 방출은 본 발명의 방법에 의해 감소된다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 브로모도메인-함유 단백질의 이상 활성이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 브로모도메인-함유 단백질의 증가된 활성이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 감소된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 동물이다. 동물은 어느 하나의 성별일 수 있고, 임의의 발생 단계에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 웅성이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 자성이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간 남성이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간 여성이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환에 걸린 것으로 진단된 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환에 걸릴 위험이 정상-보다-높은 것으로 진단된 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환에 걸린 것으로 의심되는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 어류이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 집동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축 동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 연구용 동물, 예컨대 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트), 개, 돼지, 또는 비-인간 영장류이다. 특정 실시양태에서, 동물은 유전자 조작된 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물 (예를 들어, 트랜스제닉 마우스 및 트랜스제닉 돼지)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 세포는 시험관내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체외에 존재한다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체내에 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인의 활성은 브로모도메인의 이상 활성이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인의 활성은 브로모도메인의 증가된 활성이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인의 활성은 본 발명의 방법에 의해 감소된다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 제2 단백질은 적어도 1개의 아세틸-리신 잔기를 포함하는 단백질이다. 특정 실시양태에서, 제2 단백질은 브로모도메인-함유 단백질이 아니다. 특정 실시양태에서, 제2 단백질은 히스톤이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것은 본 발명의 방법에 의해 억제된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 전사 신장은 본 발명의 방법에 의해 조정 (예를 들어, 억제)된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자 (예를 들어, 본원에 기재된 유전자)의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 하향-조절 또는 억제하는 방법을 제공한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 브로모도메인-함유 단백질이 유전자의 전사 시작 부위에 결합하는 것을 방해할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 유전자의 발현 (예를 들어, 전사) 동안 아세틸-리신 인식을 방해한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 유전자의 발현 (예를 들어, 전사) 동안 아세틸-리신 앵커링을 방해한다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)은 본 발명의 방법에 의해 조정된다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)은 본 발명의 방법에 의해 하향-조절 또는 억제된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 종양유전자이다.
본 발명의 또 다른 측면은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 질환은 본 발명의 방법에 의해 치료된다.
특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 활성과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환이다.
특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인)과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 활성과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 기능 (예를 들어, 기능장애)과 연관된 질환이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 전사 활성화제에 의해 구동된다. 특정 실시양태에서, 전사 활성화제는 Myc이다. 특정 실시양태에서, 질환은 NUT 재배열과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 이상 Myc 기능과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인터류킨 7 수용체 (IL7R)와 연관된 질환이다.
특정 실시양태에서, 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 증식성 질환)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 폐암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 다발성 골수종이다. 특정 실시양태에서, 질환은 신경모세포종이다. 특정 실시양태에서, 질환은 결장암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 고환암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 NUT 정중선 암종 (예를 들어, BRD3 NUT 정중선 암종 또는 BRD4 NUT 정중선 암종)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 혼합-직계성 백혈병 (MLL)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 급성 골수구성 백혈병 (AML), 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병 또는 적백혈병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 버킷 림프종, 유방암, 결장암, 신경모세포종, 신경교 모세포종 다형성, 만성 림프구성 백혈병, 및 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 질환은 양성 신생물 (예를 들어, 본원에 기재된 양성 신생물)이다.
특정 실시양태에서, 질환은 염증성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 염증성 질환)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 및/또는 원충 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 골관절염, 급성 통풍, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 결장염), 신경염증, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 근염, 습진, 피부염, 여드름, 연조직염, 폐쇄성 질환, 혈전증, 탈모증, 신염, 혈관염, 망막염, 포도막염, 공막염, 경화성 담관염, 뇌하수체염, 갑상선염, 패혈성 쇼크, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 화상, 췌장염 (예를 들어, 급성 췌장염), 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염 및 말라리아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 질환은 급성 또는 만성 췌장염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 화상이다. 특정 실시양태에서, 질환은 염증성 장 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 신경염증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 패혈증 또는 패혈증 증후군이다. 특정 실시양태에서, 질환은 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이다.
특정 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 자가면역 질환)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 류마티스 관절염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 건선, 전신 홍반성 루푸스, 백반증, 수포성 피부 질환이다.
특정 실시양태에서, 질환은 심혈관 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 아테롬발생 또는 아테롬성동맥경화증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 동맥 스텐트 폐쇄, 심부전 (예를 들어, 울혈성 심부전), 관상 동맥 질환, 심근염, 심막염, 심장 판막성 질환, 협착, 재협착, 스텐트-내-협착, 협심증, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 관상 동맥 우회로 이식, 심폐 우회로 시술, 내독소혈증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 허혈 (졸중), 신장 재관류 손상, 색전증 (예를 들어, 폐, 신장, 간, 위장, 또는 말초 사지 색전증), 또는 심근 허혈이다.
특정 실시양태에서, 질환은 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 DNA 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 dsDNA 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 ssDNA 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 RNA 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 dsRNA 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 (+)ssRNA 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 (-)ssRNA 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 역전사 (RT) 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 ssRNA-RT 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 dsDNA-RT 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인간 유두종바이러스 (HPV) 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 포진 바이러스 감염 (예를 들어, 단순 포진 바이러스 (HSV) 감염)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 에볼라(Ebola) 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 A 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인간 플루 (예를 들어, H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, 또는 H10N7 바이러스 감염)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 조류 플루 (예를 들어, H5N1 또는 H7N9 바이러스 감염)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 돼지 인플루엔자 (예를 들어, H1N1, H1N2, H2N1, H3N1, H3N2, 또는 H2N3 바이러스 감염 또는 인플루엔자 C 바이러스 감염)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 말 인플루엔자 (예를 들어, H7N7 또는 H3N8 바이러스 감염)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 개 인플루엔자 (예를 들어, H3N8 바이러스 감염)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 B 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 C 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 뎅기열, 뎅기 출혈열 (DHF), 뎅기 쇼크 증후군 (DSS), A형 간염, B형 간염, D형 간염, E형 간염, F형 간염, 콕사키(Coxsackie) A 바이러스 감염, 콕사키 B 바이러스 감염, 전격성 바이러스성 간염, 바이러스성 심근염, 파라인플루엔자 바이러스 감염, RS 바이러스 (RSV) 감염 (예를 들어, RSV 세기관지염, RSV 폐렴, 특히 영아 및 소아기 RSV 감염 및 심폐 장애를 갖는 환자에서의 RSV 폐렴), 홍역 바이러스 감염, 수포성 구내염 바이러스 감염, 광견병 바이러스 감염, 일본 뇌염, 주닌 바이러스 감염, 인간 시토메갈로바이러스 감염, 바리셀로바이러스 감염, 시토메갈로바이러스 감염, 뮤로메갈로바이러스 감염, 프로보시바이러스 감염, 로세올로바이러스 감염, 림포크립토바이러스 감염, 마카바이러스 감염, 페르카바이러스 감염, 라디노바이러스 감염), 폴리오바이러스 감염, 마르부르크 바이러스 감염, 라사 열 바이러스 감염, 베네수엘라 말 뇌염, 리프트 밸리 열 바이러스 감염, 한국 출혈열 바이러스 감염, 크림-콩고 출혈열 바이러스 감염, 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, 키아사누르 삼림병, 머레이 밸리 뇌염, 진드기-매개 뇌염, 웨스트 나일 뇌염, 황열, 아데노바이러스 감염, 폭스바이러스 감염 또는 면역 장애를 갖는 대상체에서의 바이러스 감염이다.
특정 실시양태에서, 질환은 섬유화 상태이다. 특정 실시양태에서, 질환은 신섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 간 경변증, 담즙성 간경변증 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 질환은 경피증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
특정 실시양태에서, 질환은 내분비 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 애디슨병이다.
특정 실시양태에서, 질환은 대사 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 제1형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 제2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 비만이다. 특정 실시양태에서, 질환은 지방간 (NASH 또는 다른 것), 악액질, 고콜레스테롤혈증 또는 아포지단백질 A1 (APOA1)의 조절을 통한 지질 대사의 장애이다.
특정 실시양태에서, 질환은 방사선 중독이다. 특정 실시양태에서, 질환은 방사선 손상이다.
특정 실시양태에서, 질환은 이식된 기관의 급성 거부 또는 다기관 기능장애 증후군이다.
특정 실시양태에서, 질환은 알츠하이머병이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 질환은 본 발명의 방법에 의해 예방된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 질환에 걸릴 위험은 본 발명의 방법에 의해 감소된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피임을 필요로 하는 대상체에서 피임 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 피임을 필요로 하는 웅성 대상체에서 웅성 피임 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 피임을 필요로 하는 자성 대상체에서 자성 피임 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 정자 형성 억제를 필요로 하는 대상체에서 정자 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 바이러스의 복제는 본 발명의 방법에 의해 억제된다.
특정 실시양태에서, 바이러스는 본원에 기재된 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 본원에 기재된 바이러스 감염을 유발하는 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 (HPV), C형 간염 바이러스 (HCV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 에볼라 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바이러스는 시험관내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 생체외에 존재한다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 생체내에 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면은 바이러스를 사멸시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 본 발명의 방법에 의해 사멸된다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질과 이뮤노글로불린 (Ig) 조절 요소 사이의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 예방 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 바이러스를 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체 또는 세포에서 발현하는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자를 조정하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 수준을 조정하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 방법에 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 확인하기 위해 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 라이브러리를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 라이브러리를 스크리닝하는 방법은 적어도 2종의 상이한 본원에 기재된 화합물을 수득하는 단계; 및 상이한 본원에 기재된 화합물을 사용하여 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 확인하는데 유용하다.
전형적으로, 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법은 적어도 1종의 검정을 수반한다. 특정 실시양태에서, 검정은 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방, 브로모도메인-함유 단백질의 활성의 억제, 브로모도메인의 활성의 억제, 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것의 억제, 전사 신장의 조정 (예를 들어, 억제), 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)의 조정 (예를 들어, 억제)과 연관된 1종 이상의 특징을 검출하기 위해 수행된다. 특징은 목적하는 특징 (예를 들어, 질환이 치료됨, 질환이 예방됨, 질환에 걸릴 위험이 감소됨, 바이러스의 복제가 억제됨, 바이러스가 사멸됨, 브로모도메인-함유 단백질의 활성이 억제됨, 브로모도메인의 활성, 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것이 억제됨, 전사 신장이 조정됨 (예를 들어, 억제됨), 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 수준이 조정됨 (예를 들어, 감소됨), 또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)이 조정됨 (예를 들어, 억제됨))일 수 있다. 특징은 목적하지 않는 특징 (예를 들어, 질환이 치료되지 않음, 질환이 예방되지 않음, 질환에 걸릴 위험이 감소되지 않음, 바이러스의 복제가 억제되지 않음, 바이러스가 사멸되지 않음, 브로모도메인-함유 단백질의 활성이 억제되지 않음, 브로모도메인의 활성이 억제되지 않음, 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것이 억제되지 않음, 전사 신장이 조정되지 않음 (예를 들어, 억제되지 않음), 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 수준이 조정되지 않음 (예를 들어, 감소되지 않음), 또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)이 조정되지 않음 (예를 들어, 억제되지 않음))일 수 있다. 검정은 면역검정, 예컨대 샌드위치-유형 검정, 경쟁적 결합 검정, 1-단계 직접 시험, 2-단계 시험, 또는 블롯 검정일 수 있다. 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 로봇식으로 또는 수동으로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 검정은 (a) 화합물의 라이브러리를 브로모도메인-함유 단백질과 접촉시키는 단계; 및 (b) 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 검정은 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 특이적 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 검정은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 대한 화합물의 라이브러리의 특이적 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 검출된 결합은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 확인하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 결합을 검출하는 단계는 시차 주사 형광측정법 (DSF), 등온 적정 열량측정법 (ITC) 및/또는 증폭된 발광 근접 동질 검정 (ALPHA)을 사용하는 것을 포함한다. 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 세포 (예를 들어, 암 세포)에서 시험관내, 생체외 또는 생체내 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 세포 (예를 들어, 암 세포)에서 시험관내 수행된다. 특정 실시양태에서, 검정은 (a) 화합물의 라이브러리를 세포와 접촉시키는 단계; 및 (b) 세포 증식의 감소, 세포 사멸의 증가 및/또는 세포 분화의 증가를 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포 사멸은 아폽토시스 세포 사멸이다. 특정 실시양태에서, 세포 분화는 시토케라틴 발현의 증가를 검출함으로써 확인된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 추가로 전사 신장의 감소를 검출하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에서의 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에서의 본원에 기재된 제약 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물의 제조
다양한 확립된 합성 방법을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 화합물에 도달할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 반응식 1에 제공된 순서를 사용하여 제조될 수 있다. X1 및 X2가 둘 다 독립적으로 할로겐인 중간체 S-1 및 S-2를 교차 커플링 또는 친핵성 첨가 반응에 영향을 미치는데 적합한 조건 하에 접촉시켜 화합물 S-3을 수득할 수 있다. 화합물 S-3을 교차 커플링 또는 친핵성 첨가 반응에 영향을 미치는데 적합한 조건 하에 S-4의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 특정 실시양태에서, 교차 커플링 조건은 전이 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 또는 니켈을 포함한다. 특정 실시양태에서, 교차 커플링 조건은 리간드, 예를 들어 포스핀 리간드, 예컨대 크산트포스(Xanthphos)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방향족 첨가 조건은 가열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방향족 첨가 조건은 마이크로웨이브 하 조사를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응식 1에 기재된 바와 같은 커플링 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00242
링거 L2가 알킬인 경우에, 화합물 S-3에 대해 연결을 구축하는 대안적 방법이 사용된다 (반응식 2 참조). Mx가 금속 또는 준금속 (예를 들어, 마그네슘, 리튬, 아연, 붕소, 주석, 또는 규소)인 유기금속 종 S-5를 사용하여 화합물 S-3의 할라이드 X1을 대체하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 조건은 전이 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐, 니켈을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응 조건은 리간드, 예를 들어 포스핀 리간드, 예컨대 X-phos를 포함할 수 있다. 대안적으로, 금속 종 S-6을 사용하여 S-7과 커플링시키거나 또는 그의 할라이드를 대체할 수 있고 (반응식 3 참조), 여기서 X3은 할라이드 (예를 들어, 브로모, 아이오도)이다. 다양한 합성 중간체에 대해 화학식 I의 화합물로의 어셈블리의 대안적 순서가 고려된다.
<반응식 2>
Figure pct00243
<반응식 3>
Figure pct00244
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 비제한적 예가 실시예 1 내지 22에 제시된다.
2_228_1, 2_232_1, 3_052_1, 3_054_1, 3_056_1, 및 3_058_1의 합성에 대한 일반적 절차
5-메틸-N2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (1 mol 당량), 3-브로모-N-(tert-부틸)-5-치환된 벤젠술폰아미드 (1.2 mol 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.05 mol 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.1 mol 당량), 탄산세슘 (2 mol 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산 (0.17 M) 및 N,N-디메틸메탄아미드 (0.5 M) 중에 현탁시키고, 환류 하에 질소 분위기 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1. N,3-디-tert-부틸-5-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (2_228_1)의 제조
수율 15%. 연갈색 분말.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.17 (s, 9 H) 1.32 (s, 9 H) 1.91 (m, 4 H) 2.14 (s, 3 H) 2.75 - 2.97 (m, 4 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 4.14 - 4.29 (m, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 1 H) 6.90 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.48 (br. s., 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
실시예 2. 3-브로모-N-(tert-부틸)-5-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (2_232_1)의 제조
수율 14%. 연갈색 분말.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.23 - 1.28 (m, 9 H) 1.87 (br. s., 4 H) 2.13 (s, 3 H) 2.75 (br. s., 4 H) 2.99 (br. s., 2 H) 4.18 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 4.58 - 4.68 (m, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 6.95 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.67 - 7.80 (m, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 603 (M+H)+.
실시예 3. N-(tert-부틸)-3-메틸-5-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (3_052_1)의 제조
수율 28%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (s, 9 H) 1.68 (dt, J=7.14, 3.28 Hz, 4 H) 2.11 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.31 (br. s., 4 H) 3.98 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 3 H) 7.84 - 7.91 (m, 2 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
실시예 4. N-(tert-부틸)-3-에틸-5-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (3_054_1)의 제조
수율 37%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.14 (m, 9 H) 1.17 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.68 (dt, J=6.85, 3.23 Hz, 4 H) 2.12 (s, 3 H) 2.65 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 2.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.32 (s, 4 H) 3.98 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 7.90 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+.
실시예 5. N-(tert-부틸)-3-클로로-5-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (3_056_1)의 제조
수율 25%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 9 H) 1.68 (dt, J=6.85, 3.23 Hz, 4 H) 2.12 (s, 3 H) 2.75 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.31 (s, 4 H) 4.00 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 6.77 - 6.87 (m, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.25 (t, J=1.96 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 559 (M+H)+.
실시예 6. N-(tert-부틸)-3-시아노-5-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (3_058_1)의 제조
수율 7%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 9 H) 1.68 (br. s., 4 H) 2.13 (s, 3 H) 2.77 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.31 (s, 4 H) 4.02 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+.
실시예 7. N-(tert-부틸)-5-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (3_064_1)의 제조
3-브로모-N-(tert-부틸)-5-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (1 mol 당량), 페닐보론산 (1.5 mol 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 mol 당량), 탄산칼륨 (3 mol 당량), 물 (10 mol 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산 (0.2 M) 중에 현탁시키고, 환류 하에 질소 분위기 하에 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (수율 5%)을 갈색 무정형 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.17 (m, 9 H) 1.68 (br. s., 4 H) 2.14 (s, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 2 H) 3.32 (s, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 6.45 - 6.57 (m, 2 H) 7.31 - 7.68 (m, 8 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H) 8.19 - 8.26 (m, 1 H) 8.59 - 8.65 (m, 1 H) 8.75 - 8.81 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z: 601 (M+H)+.
실시예 8. 3-브로모-N-(tert-부틸)-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (3_106_1)의 제조
5-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (1 mol 당량), 3-브로모-N-(tert-부틸)-5-치환된 벤젠술폰아미드 (1.2 mol 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.05 mol 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.1 mol 당량), 탄산세슘 (2 mol 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산 (0.17 M) 및 N,N-디메틸메탄아미드 (0.5 M) 중에 현탁시키고, 환류 하에 질소 분위기 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (수율 41%)을 회색 무정형 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 9 H) 2.11 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.40 - 2.47 (m, 4 H) 2.97 - 3.08 (m, 4 H) 6.85 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.11 - 8.18 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 588 (M+H)+.
3_114_1, 3_188_1, 3_190_1, 3_232_1, 3_238_1, 3_276_1, 4_002_1, 4_006_1, 4_008_1, 및 4_020_1의 합성에 대한 일반적 절차
3-브로모-N-(tert-부틸)-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (1 mol 당량), 치환된 페닐보론산 (1.5 mol 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 mol 당량), 탄산칼륨 (3 mol 당량), 물 (10 mol 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산 (0.2 M) 중에 현탁시키고, 환류 하에 질소 분위기 하에 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9. N-(tert-부틸)-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (3_114_1)의 제조
수율 41%. 연황색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.19 (m, 9 H) 2.14 (s, 3 H) 2.17 - 2.23 (m, 3 H) 2.35 - 2.43 (m, 4 H) 2.80 - 2.88 (m, 4 H) 6.49 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.51 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.66 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.21 - 8.28 (m, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 586 (M+H)+.
실시예 10. N-(tert-부틸)-3'-시아노-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (3_188_1)의 제조
수율 50%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 9 H) 2.14 (br. s., 3 H) 2.28 (br. s., 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 4 H) 2.86 (br. s., 4 H) 6.46 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.58 (br. s., 1 H) 7.67 (dd, J=14.87, 7.04 Hz, 1 H) 7.80 - 8.03 (m, 3 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.67 (br. s., 1 H) 8.78 (br. s., 1 H).
MS (ESI) m/z: 611 (M+H)+.
실시예 11. N-(tert-부틸)-4'-시아노-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (3_190_1)의 제조
수율 48%. 연황색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.17 (m, 9 H) 2.14 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.41 (d, J=4.70 Hz, 4 H) 2.83 (br. s., 4 H) 6.42 - 6.51 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 7.61 - 7.63 (m, 1 H) 7.79 - 7.81 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.84 - 7.87 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.93 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 8.11 - 8.15 (m, 1 H) 8.40 - 8.43 (m, 1 H) 8.64 - 8.69 (m, 1 H) 8.73 - 8.77 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z: 611 (M+H)+.
실시예 12. N-(tert-부틸)-2'-클로로-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (3_232_1)의 제조
수율 8%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 9 H) 2.13 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 4 H) 2.87 - 2.95 (m, 4 H) 6.52 - 6.61 (m, 2 H) 7.31 - 7.52 (m, 5 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 8.15 - 8.21 (m, 1 H) 8.55 - 8.62 (m, 1 H) 8.65 - 8.70 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z: 620 (M+H)+.
실시예 13. N-(tert-부틸)-2'-메틸-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (3_238_1)의 제조
수율 15%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.17 (m, 9 H) 2.13 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.27 (s, 4 H) 2.88 - 2.99 (m, 4 H) 6.59 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=4.11, 1.76 Hz, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.45 (t, J=1.37 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.94 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 600 (M+H)+.
실시예 14. N-(tert-부틸)-2'-시아노-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (3_276_1)의 제조
수율 17%. 황색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H) 2.14 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.43 (d, J=4.70 Hz, 4 H) 2.91 (br. s., 4 H) 6.50 - 6.61 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.67 (d, J=3.52 Hz, 4 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.93 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 8.18 - 8.23 (m, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.68 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z: 611 (M+H)+.
실시예 15. N-(tert-부틸)-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (4_002_1)의 제조
수율 54%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.12 (s, 9 H) 2.01 (s, 3 H) 2.23 - 2.34 (m, 3 H) 2.46 - 2.57 (m, 4 H) 3.02 - 3.10 (m, 4 H) 6.44 (s, 1 H) 6.74 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.28 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 3 H) 7.60 (s, 1 H) 7.67 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 654 (M+H)+.
실시예 16. N-(tert-부틸)-2'-플루오로-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (4_006_1)의 제조
수율 81%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 2.09 - 2.13 (m, 3 H) 2.33 - 2.40 (m, 3 H) 2.54 - 2.64 (m, 4 H) 3.06 - 3.15 (m, 4 H) 6.53 (s, 1 H) 6.77 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 3 H) 7.32 - 7.41 (m, 4 H) 7.76 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) 8.33 (t, J=1.76 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+.
실시예 17. N-(tert-부틸)-4'-메톡시-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (4_008_1)의 제조
수율 73%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.22 (s, 9 H) 2.11 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.52 - 2.64 (m, 4 H) 3.03 - 3.12 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 6.52 (s, 1 H) 6.73 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.36 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z: 616 (M+H)+.
실시예 18. N-(tert-부틸)-2'-메톡시-5-((5-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (4_020_1)의 제조
수율 34%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21 - 1.26 (m, 9 H) 2.11 (s, 3 H) 2.33 - 2.41 (m, 3 H) 2.54 - 2.67 (m, 4 H) 3.07 - 3.16 (m, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 6.49 (s, 1 H) 6.77 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 6.94 - 7.04 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 3 H) 7.76 - 7.81 (m, 1 H) 7.88 (s, 2 H) 8.26 (t, J=1.76 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z: 616 (M+H)+.
3_264_1 및 4_110_1의 합성에 대한 일반적 절차
단계 1
4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (1 mol 당량) 및 4-(4-메틸피페라지노)아닐린 (1.1 mol 당량)의 혼합물을 아세트산 (0.46 M) 중에 현탁시키고, 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-아미노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (수율 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2
4-아미노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (1 mol 당량), 3-브로모-N-(tert-부틸)-5-치환된 벤젠술폰아미드 (1.2 mol 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.05 mol 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.1 mol 당량), 탄산세슘 (2 mol 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산 (0.17 M) 및 N,N-디메틸메탄아미드 (0.5 M) 중에 현탁시키고, 환류 하에 질소 분위기 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19. N-(tert-부틸)-3-((5-시아노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (3_264_1)의 제조
수율 19%. 연황색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H) 2.21 (s, 3 H) 2.40 - 2.47 (m, 4 H) 3.01 - 3.11 (m, 4 H) 6.85 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.21 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 - 7.65 (m, 3 H) 8.29 (s, 1 H) 9.32 - 9.52 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
실시예 20. 3-브로모-N-(tert-부틸)-5-((5-시아노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (4_110_1)의 제조
수율 69%. 연황색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (s, 9 H) 2.21 (s, 3 H) 2.36 - 2.47 (m, 4 H) 2.96 - 3.12 (m, 4 H) 6.75 - 6.94 (m, 2 H) 7.25 - 7.44 (m, 2 H) 7.56 - 7.77 (m, 2 H) 7.80 - 7.96 (m, 1 H) 8.04 - 8.22 (m, 1 H) 8.44 - 8.55 (m, 1 H) 9.64 - 9.97 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z: 599 (M+H)+.
4_126_1 및 4_128_1의 합성에 대한 일반적 절차
3-브로모-N-(tert-부틸)-5-((5-시아노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠술폰아미드 (1 mol 당량), 치환된 페닐보론산 (1.5 mol 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 mol 당량), 탄산칼륨 (3 mol 당량), 물 (10 mol 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산 (0.2 M) 중에 현탁시키고, 환류 하에 질소 분위기 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21. N-(tert-부틸)-5-((5-시아노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (4_126_1)의 제조
수율 50%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 9 H) 2.19 (s, 3 H) 2.37 (br. s., 4 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 6.25 - 6.42 (m, 2 H) 7.18 - 7.36 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.73 (m, 2 H) 7.78 - 7.88 (m, 1 H) 7.90 - 8.00 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.68 - 9.90 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z: 597 (M+H)+.
실시예 22. N-(tert-부틸)-2'-시아노-5-((5-시아노-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (4_128_1)의 제조
수율 23%. 갈색 무정형 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.31 (m, 9 H) 2.20 (s, 3 H) 2.41 (br. s., 4 H) 2.90 (br. s., 4 H) 6.46 (br. s., 2 H) 7.16 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 - 7.91 (m, 3 H) 7.92 - 8.08 (m, 2 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.52 (s, 1 H) 9.68 - 10.04 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z: 622 (M+H)+.
실시예 23. 화합물의 생화학적 및 세포 검정
아세틸-히스톤 결합 검정
검정은 제조업체의 프로토콜 (퍼킨엘머, 미국)을 약간 변형하여 수행하였다. 모든 시약은 pH 7.5에서 50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.1% w/v BSA 및 0.01% w/v 트윈 20 중에 희석하고, 플레이트에 첨가 전 실온으로 평형화시켰다. 알파 비드를 마스터 용액에 첨가한 후, 모든 후속 단계를 저광 조건 하에 수행하였다. BRD4.1 80 nM, Ni-코팅된 수용자 비드 25 μg/ml, 및 비오티닐화 H4-테트라 아세틸 80 nM의 최종 농도를 갖는 성분의 2x 용액을 384-웰 플레이트 (알파플레이트 - 384, 퍼킨엘머, 미국)에 10 μL로 첨가하였다. BRD4.1에 대한 비오티닐화 펩티드를 CEM 리버티(Liberty) 9008005 마이크로웨이브 펩티드 합성기 상에서 내부 합성하였다: H4-테트라 아세틸, 비오틴-PEG2-SGRGKacGGKacGLGKacGGAKacRHRK-COOH. 웰에 대한 첨가는 다중채널 피펫 (최적화 실험을 위해) 또는 바이오텍(Biotek) EL406 액체 핸들러를 사용하여 수행하였다. 1분 동안 1000-rpm 스핀-다운 후, 스톡 플레이트로부터의 본 발명의 화합물의 용액 100 nL를 야누스 워크스테이션 (퍼킨엘머, 미국)을 사용하여 핀 전달에 의해 첨가하였다. 스트렙타비딘-코팅된 공여자 비드 (25 μg/ml 최종)를 상기 용액과 함께 2x, 10 μL 부피로 첨가하였다. 상기 첨가 후, 플레이트를 호일로 밀봉하여 광 노출을 차단하고, 증발을 방지하였다. 플레이트를 다시 1분 동안 1000 rpm에서 스핀 다운하였다. 다음에, 검정을 판독하기 전, 플레이트를 1.5시간 동안 플레이트 판독기 (온도 평형을 위해)를 사용하여 방에서 인큐베이션하였다. 알파스크린 측정은 제조업체의 프로토콜을 사용하여 엔비전 2104 (퍼킨엘머, 미국) 상에서 수행하였다.
세포 검정
본 발명의 화합물은 또한 세포 IC50 값을 생성하는 세포 활성에 대해 BRD4 의존성 세포주에서 평가된다.
세포 (예를 들어, BRD4 의존성 세포)를 계수하고, 60,000개 세포/mL로 조정하였다. 바이오텍 EL406을 사용하여, 매질 중의 세포 50 μL를 써모(Thermo)로부터 384 웰 백색 플레이트로 분포시켰다. 플레이팅 직후, DMSO 중 본 발명의 화합물을 플레이트에 분포시켰다. 대형 플레이트 설정을 위해, 세포를 사용하지 않는 동안 37℃ 인큐베이터로 되돌렸다. 화합물을 야누스 워크스테이션 상에서 100 nL 384 웰 핀 전달 매니폴드를 사용하여 플레이트에 첨가하였다. 스톡을 384-웰 그라이너(Greiner) 화합물 플레이트에서 DMSO 스톡 중 10점 사중 용량 반응으로 배열하였다. 화합물의 첨가 후, 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존율은 퍼킨 엘머로부터의 ATP라이트(ATPlite)를 사용하여 판독하였다. 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 사용 전에 실온이 되도록 하였다. 동결건조 분말을 용해 완충제 중에 재현탁시키고, DI수로 1:2 희석시켰다. 이 용액 25μL를 바이오텍 액체 핸들러를 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부착 알루미늄 밀봉으로 밀봉한 후, 볼텍싱 및 1000 g에서 1분 동안 스핀 다운시켰다. 플레이트를 15분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 신호를 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
등온 적정 열량측정법
ITC를 GE™ (매사추세츠주 노샘프턴)로부터의 ITC200 마이크로열량계를 사용하여 수행하였다. 모든 실험은 25℃에서 1000 rpm에서 교반하면서, ITC 완충제 (25℃에서 50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl) 중에서 수행하였다. 마이크로시린지에 단백질 샘플의 용액 (225 μM, ITC 완충제 중)을 로딩하였다. 화합물 용액 (22.5 μM, ITC 완충제 중)을 시린지를 통해 단백질 용액 내로 적정하였다. 모든 적정을 초기 주입 0.2 μl에 이어서, 5초의 지속시간 (주입당) 및 주입 사이에 90초의 간격으로 2 μl의 19회 동일한 주입을 사용하여 수행하였다. 희석 열을 독립 적정 (단백질을 완충제로)에 의해 결정하고, 실험 데이터로부터 차감하였다. 수집된 데이터를 기기와 함께 공급된 마이크로칼(MicroCal)™ 오리진 소프트웨어에서 관련시켜 결합 엔탈피 (ΔH) 및 결합 상수 (Ka)를 수득하였다. 수집된 데이터를 기기와 함께 공급된 마이크로칼™ 오리진 소프트웨어에서 관련시켜, 이전에 와이즈맨(Wiseman) 및 동료들에 의해 기재된 바와 같이 결합 엔탈피 (ΔH) 및 결합 상수 (KB)를 수득하였다. 열역학 파라미터를 계산하였다 (ΔG = ΔH - TΔS = -RTlnKB, 여기서 ΔG, ΔH 및 ΔS는 각각 자유 에너지, 엔탈피, 및 결합의 엔트로피에서의 변화임). 단일 결합 부위 모델을 사용하였다.
유동 세포측정법에 의한 세포 주기 분석
797, MOLM-13, 및 HL60 세포를 T-75 플라스크 내에 플레이팅하고, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM (797) 또는 RPMI (MOLM-13 및 HL60) 중에서 성장시켰다. 세포를 1uM (797) 또는 500nM (MOLM-13 및 HL60)의 화합물, 또는 동등 부피의 DMSO로 24시간 동안 처리하였다. 2 x 106개의 세포를 500 x g에서 4℃에서 수분 동안 회전시키고, PBS로 세척하였다. 펠릿을 1 mL의 차가운 PBS 중에 재현탁시키고, 이를 온화하게 볼텍싱하면서 15 mL 폴리프로필렌 원심분리 튜브 내의 9mL 70% 에탄올에 적가하였다. 이어서 고정된 세포를 -20℃에서 밤새 동결시켰다. 다음날, 세포를 500 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리시키고, 3 mL의 차가운 PBS로 세척하였다. 세포를 500 μL의 아이오딘화프로피듐 염색 용액 (0.2 mg/mL RNAse A, 0.2 mg/mL 아이오딘화프로피듐, PBS 중 01.% 트리톤-X) 중에 재현탁시키고, 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 샘플을 얼음으로 옮기고, BD FACS 칸토(Canto) II 상에서 분석하였다. 히스토그램이 생성되었고, 모드핏(ModFit) 유동 세포측정법 분석 소프트웨어를 사용하여 세포 주기 분석을 수행하였다.
결과
2.5 μM 화합물 농도에서의 BRD4.1의 시험관내 퍼센트 억제, BRD4.1에서의 화합물 IC50 값 (M), BRD4 의존성 세포주 (798, HL60)에서의 화합물의 EC50 값 (M), 및 ITC에 의해 측정된 바와 같은 BRD4.1에서의 화합물 Kd 값을 표 1에 제시한다. "uM"은 μM을 지칭한다. "%INHIB"는 % 억제를 지칭한다.
<표 1>
Figure pct00245
추가의 예시적인 결과를 도 1 내지 10에 제시한다.
게이트키퍼 방향 치환기 (예를 들어, R2)는 선택성을 개선시킬 수 있다.
화합물 TG101209 및 본원에 기재된 선택된 화합물의 IC50 값을 BRD4, 세포 (797 세포), JAK2, 및 FLT3에 대해 결정하였다. BRD4에 대한 IC50 값은 알파스크린(ALPHASCREEN)에 의해 결정하였다. JAK2 및 FLT3에 대한 IC50 값은 제트'-라이트(Z'-LYTE) ([ATP] = Km_app)에 의해 결정하였다. 예시적인 결과 (IC50 값)를 도 5에 제시한다. 결과는 JAK2 (게이트키퍼: Met929)가 FLT3 (게이트키퍼: Phe691)보다 벌키 치환기에 대해 더 영향을 받기 쉽고, BRD4 억제에 대한 영향이 제한됨을 보여준다.
보다 벌키한 R2 (R6)는 개선된 선택성을 생성할 수 있다
화합물 TG101209, 화합물 TG101348, 및 본원에 기재된 선택된 화합물의 IC50 값을 BRD4, 세포 (797 세포), 및 JAK2에 대해 결정하였다. BRD4에 대한 IC50 값은 알파스크린에 의해 결정하였다. JAK2에 대한 IC50 값은 제트'-라이트 ([ATP] = Km_app)에 의해 결정하였다. 예시적인 결과 (IC50 값)를 도 7에 제시한다. 결과는 보다 벌키한 치환기가 개선된 선택성을 생성할 수 있음을 보여준다.
입체형태적 편향을 사용하여 선택성을 개선시키기 위한 R2 (R6) 변형
화합물 TG101209 및 본원에 기재된 선택된 화합물의 IC50 값을 BRD4, 세포 (797 세포), JAK2, 및 FLT3에 대해 결정하였다. BRD4에 대한 IC50 값은 알파스크린에 의해 결정하였다. JAK2 및 FLT3에 대한 IC50 값은 제트'-라이트 ([ATP] = Km_app)에 의해 결정하였다. 예시적인 결과 (IC50 값)를 도 9에 제시한다.
R2 (R6) 및 R3 (R2) 변형
화합물 TG101209 및 본원에 기재된 선택된 화합물의 IC50 값을 BRD4, 세포 (797 세포), JAK2, 및 FLT3에 대해 결정하였다. BRD4에 대한 IC50 값은 알파스크린에 의해 결정하였다. JAK2 및 FLT3에 대한 IC50 값은 제트'-라이트 ([ATP] = Km_app)에 의해 결정하였다. 예시적인 결과 (IC50 값)를 도 10에 제시한다.
다른 실시양태
청구범위에서, 단수 표현은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 1종 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나의, 하나 초과의, 또는 모든 군 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은, 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.
추가로, 본 발명은 열거된 청구범위 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 조항, 및 서술적 용어가 또 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구범위에 종속항인 임의의 청구범위는 동일한 기반의 청구범위에 종속항인 임의의 다른 청구범위에서 발견된 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다는 것이 이해되어야 한다. 단순성의 목적상, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 주목한다. 범위가 제공된 경우에, 종점이 포함된다. 추가로, 달리 나타내지 않거나 또는 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌 및 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구범위 중 임의의 1개 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 제외가 본원에서 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 관계 없이, 임의의 이유로, 임의의 청구범위로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험에 지나지 않는 것을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 상세한 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 기재에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (100)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00246

    상기 식에서,
    R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기이고;
    R2는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD1, -N(RD1)2, -SRD1, -CN, -SCN, -C(=NRD1)RD1, -C(=NRD1)ORD1, -C(=NRD1)N(RD1)2, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2, -NO2, -NRD1C(=O)RD1, -NRD1C(=O)ORD1, -NRD1C(=O)N(RD1)2, -OC(=O)RD1, -OC(=O)ORD1, 또는 -OC(=O)N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이거나; 또는 R3 및 R4 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각 경우의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a, 또는 -OC(=O)N(RB1a)2이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    A는 =N- 또는 =C(R2)-이고;
    각 경우의 RB1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a, 또는 -OC(=O)N(RB1a)2이고;
    각 경우의 RB1a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 RB1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    L1, L2, 및 L4는 각각 독립적으로 결합,
    Figure pct00247
    이고;
    L3은
    Figure pct00248
    이고;
    Ra1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
    각 경우의 Rc1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORc1a, -N(Rc1a)2, -SRc1a, -CN, -C(=O)Rc1a, -C(=O)ORc1a, -C(=O)N(Rc1a)2, -NRc1aC(=O)Rc1a, -NRc1aC(=O)ORc1a, -NRc1aC(=O)N(Rc1a)2, -OC(=O)Rc1a, 또는 -OC(=O)N(Rc1a)2이고, 여기서 각 경우의 Rc1a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 Rc1a 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00249

    상기 식에서,
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아닌 화합물.
    Figure pct00250

    Figure pct00251
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아닌 화합물.
    Figure pct00252
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00253
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00254
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00255
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00256
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00257

    상기 식에서, R3 및 R4 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00258
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00259
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00260
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00261

    상기 식에서, R3 및 R4 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 C1-6 할로알킬인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R1이 t-부틸인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R1이 에틸인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 C2-6 알킬인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 C1-6 할로알킬인 화합물.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로시클릴인 화합물.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -ORD1인 화합물.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -N(RD1)2인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R2가 -NH2인 화합물.
  30. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -CN인 화합물.
  31. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R2가 Ph인 화합물.
  33. 제1항 내지 제9항 및 제14항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 경우의 R6이 할로겐인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 적어도 1개의 경우의 R6이 Cl 또는 Br인 화합물.
  35. 제1항 내지 제9항 및 제14항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 경우의 R6이 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 적어도 1개의 경우의 R6이 Me, Et, 또는 t-Bu인 화합물.
  37. 제1항 내지 제9항 및 제14항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 경우의 R6이 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 적어도 1개의 경우의 R6이 Ph, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-(트리플루오로메틸)-페닐, 2-플루오로페닐, 2-(메톡시)-페닐, 또는 4-(메톡시)-페닐인 화합물.
  39. 제1항 내지 제9항 및 제14항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 경우의 R6이 -CN인 화합물.
  40. 제1항, 제3항, 제4항, 및 제14항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인 화합물.
  41. 제1항, 제3항, 제4항, 및 제14항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물.
  42. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00262
    인 화합물.
  43. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00263
    인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, L1이
    Figure pct00264
    인 화합물.
  45. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, L2가
    Figure pct00265
    인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, L2가
    Figure pct00266
    인 화합물.
  47. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, L2가
    Figure pct00267
    인 화합물.
  48. 제45항에 있어서, L2가
    Figure pct00268
    인 화합물.
  49. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00269
    이고, L2가
    Figure pct00270
    인 화합물.
  50. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L2가
    Figure pct00271
    이고, L1이
    Figure pct00272
    인 화합물.
  51. 제1항 내지 제6항, 제10항, 제14항 내지 제41항 및 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00273
    이고, Ra1이 수소도 아니고 C1-6 알킬도 아닌 화합물.
  52. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, L2가
    Figure pct00274
    이고, Ra1이 수소가 아닌 화합물.
  53. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 둘 다
    Figure pct00275
    이고, 적어도 1개의 경우의 Ra1이 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이 아닌 화합물.
  54. 제1항 내지 제6항, 제10항, 및 제14항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L1 및 L2가 -NH-인 화합물.
  55. 제1항 내지 제5항 및 제14항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, L3이
    Figure pct00276
    인 화합물.
  56. 제55항에 있어서, -L3-R1이 화학식:
    Figure pct00277
    의 것인 화합물.
  57. 제1항 내지 제8항, 제10항 내지 제12항, 및 제14항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, L4가
    Figure pct00278
    이고; n이 2, 3, 또는 4인 화합물.
  58. 제1항 내지 제8항, 제10항 내지 제12항, 및 제14항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, L4가 결합이고; n이 0인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가
    Figure pct00279
    인 화합물.
  60. 제1항 내지 제5항 및 제14항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, A가 =N-인 화합물.
  61. 제1항 내지 제5항 및 제14항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, A가 =C(H)-인 화합물.
  62. 제1항 내지 제8항, 제10항 내지 제12항, 제14항 내지 제57항, 및 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2이고, 각 경우의 R5가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CF3인 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 함께 치환 또는 비치환된, 4- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R3 및 R4가 함께 치환 또는 비치환된 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물.
  65. 제63항에 있어서, R3 및 R4가 함께 치환 또는 비치환된 피롤리딘을 형성하는 것인 화합물.
  66. 제1항 내지 제13항 및 제33항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 치환 또는 비치환된 C2-6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아미노인 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, RB1이 -ORB1a가 아닌 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00280

    Figure pct00281
  69. 제1항에 있어서, 도 5, 7, 9, 및 10에 제시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고; 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아닌 화합물.
    Figure pct00282
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  71. 용기, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물의 제약 조성물, 및 환자에서의 사용 지침서를 포함하는 키트.
  72. 제71항에 있어서, 추가의 약물 또는 작용제를 추가로 포함하는 키트.
  73. 브로모도메인의 이상 활성과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인의 이상 활성과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  74. 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험의 예방 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키는 방법.
  75. 브로모도메인의 이상 활성과 연관된 질환에 걸릴 위험의 예방 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인의 이상 활성과 연관된 질환에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키는 방법.
  76. 제73항 또는 제75항에 있어서, 브로모도메인의 이상 활성이 브로모도메인의 증가된 활성인 방법.
  77. 피임을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 피임 방법.
  78. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법.
  79. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성을 억제하는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 키나제의 활성과 비교하여 브로모도메인의 활성을 선택적으로 억제하는 것인 방법.
  81. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법.
  82. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정하는 방법.
  83. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제70항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 억제하는 방법.
  84. 제74항, 제78항 및 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 브로모 및 말단외 (BET) 단백질인 방법.
  85. 제74항, 제78항 및 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 브로모도메인-함유 단백질 2 (BRD2), 브로모도메인-함유 단백질 3 (BRD3) 또는 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4)인 방법.
  86. 제74항, 제78항 및 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관 인자 단백질 (TAF)인 방법.
  87. 제74항, 제78항 및 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 TAF1 또는 TAF1L인 방법.
  88. 제74항, 제78항 및 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 CREB-결합 단백질 (CBP)인 방법.
  89. 제74항, 제78항 및 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)인 방법.
  90. 제73항 내지 제76항 및 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 자가면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환 또는 대사 질환인 방법.
  91. 제73항 내지 제76항 및 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 류마티스 관절염, 패혈증, 아테롬발생, 아테롬성동맥경화증, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 인간 유두종바이러스 (HPV) 감염, C형 간염 바이러스 (HCV) 감염, 단순 포진 바이러스 (HSV) 감염, 에볼라 바이러스 감염, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 인플루엔자, 방사선 중독, 경피증, 특발성 폐 섬유증, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 당뇨병 또는 비만인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 질환이 아테롬발생인 방법.
  93. 제91항에 있어서, 질환이 에볼라 바이러스 감염인 방법.
  94. 제91항에 있어서, 질환이 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)인 방법.
  95. 제91항에 있어서, 질환이 방사선 중독인 방법.
  96. 제91항에 있어서, 질환이 특발성 폐 섬유증인 방법.
  97. 제91항에 있어서, 질환이 제II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병인 방법.
  98. 제91항에 있어서, 질환이 비만인 방법.
  99. 제73항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 대상체가 인간 남성인 방법.
KR1020167023458A 2014-01-31 2015-02-02 디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도 KR20160115953A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461934635P 2014-01-31 2014-01-31
US61/934,635 2014-01-31
PCT/US2015/014039 WO2015117053A1 (en) 2014-01-31 2015-02-02 Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160115953A true KR20160115953A (ko) 2016-10-06

Family

ID=53757800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167023458A KR20160115953A (ko) 2014-01-31 2015-02-02 디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10150756B2 (ko)
EP (1) EP3099677A4 (ko)
JP (1) JP2017504653A (ko)
KR (1) KR20160115953A (ko)
CN (1) CN106029653A (ko)
CA (1) CA2936865A1 (ko)
MX (1) MX2016009974A (ko)
RU (1) RU2016134947A (ko)
WO (1) WO2015117053A1 (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
DK2571503T3 (en) 2010-05-14 2015-04-20 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
CN105582014B (zh) 2010-05-14 2019-06-14 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
MX2016001037A (es) 2013-07-25 2016-11-10 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de factores de transcripción y usos.
US20160264551A1 (en) 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
RU2016122654A (ru) 2013-11-08 2017-12-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
KR20160111036A (ko) 2014-01-31 2016-09-23 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
WO2015117053A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
CN106456653A (zh) 2014-02-28 2017-02-22 腾沙治疗公司 高胰岛素血症相关病症的治疗
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
EP3177147A4 (en) 2014-08-08 2018-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
CN106715437A (zh) 2014-08-08 2017-05-24 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
KR20170068597A (ko) 2014-10-27 2017-06-19 텐샤 세러퓨틱스 인코포레이티드 브로모도메인 저해제
WO2016105528A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016319116B2 (en) 2015-09-11 2020-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
SG10202007099TA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
KR20180081809A (ko) 2015-11-25 2018-07-17 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 2가 브로모도메인 억제제 및 그의 용도
CN106543185B (zh) * 2016-11-10 2017-12-15 吉林大学 一种靶向泛素化降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用
WO2018096525A2 (en) * 2018-03-27 2018-05-31 Celgene Corporation Heteroaryl compounds and uses thereof
CN108689949A (zh) * 2018-07-02 2018-10-23 湖南华腾制药有限公司 一种嘧啶类衍生物及其制备方法
WO2020051572A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
KR20210102192A (ko) * 2018-09-25 2021-08-19 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드 골수증식성 장애를 치료하는 방법
US20230250068A1 (en) * 2019-02-12 2023-08-10 Inpact Biomedicines, Inc. Crystalline forms of a jak2 inhibitor
KR20220028075A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709898A (en) 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
US3681343A (en) 1971-05-11 1972-08-01 Upjohn Co 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines
US3812259A (en) 1971-08-09 1974-05-21 Upjohn Co Animal feed and process
CH622019A5 (en) 1975-10-23 1981-03-13 Upjohn Co Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines
FR2329668A1 (fr) 1975-10-27 1977-05-27 Upjohn Co Procede de preparation d'aminotriazolobenzodiazepines
EP0087850A1 (en) 1982-01-04 1983-09-07 The Upjohn Company Benzodiazepines for anti-hypertensive use
DE3435973A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3724164A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
ATE86256T1 (de) 1987-05-28 1993-03-15 Yoshitomi Pharmaceutical Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben.
JPH0676326B2 (ja) 1988-05-24 1994-09-28 吉富製薬株式会社 循環器系疾患治療薬
EP0368175A1 (de) 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
EP0387613A1 (de) 1989-03-03 1990-09-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienodiazepine
YU133090A (sh) 1989-07-12 1993-10-20 Boehringer Ingelheim Kg. Novi heteroazepini s paf-antaganostičnim učinkom in postopek za njihovo pripravo
DE4010528A1 (de) 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
WO1993007129A1 (en) 1991-10-11 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Remedy for osteoporosis and diazepine compound
WO1994006802A1 (en) 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
CA2159344A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Minoru Moriwaki Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
JP3001979U (ja) 1994-03-14 1994-09-06 有限会社マルセ木工 竿掛け具
WO1995032963A1 (fr) 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
WO1996020941A1 (de) 1995-01-06 1996-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester
BR9610390A (pt) 1995-09-09 1999-07-06 Hoffmann La Roche O uso de uma tienotriazolodiazepina para aumentar os níveis da apoliproteína a-i
CN1227555A (zh) 1996-06-12 1999-09-01 日本烟草产业株式会社 细胞因子生成抑制剂、三氮䓬化合物及其中间体
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
JP3094453B2 (ja) 1996-09-13 2000-10-03 ウェルファイド株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途
US6444664B1 (en) 1997-04-18 2002-09-03 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast - Natuurweten Schappelijk Onderzoek (Tno) Method for controlling the plasma level of lipoproteins to treat alzheimeris disease
JPH11228576A (ja) 1997-12-10 1999-08-24 Japan Tobacco Inc アポトーシス抑制剤
FR2779652B1 (fr) 1998-06-15 2001-06-08 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique
US7589167B2 (en) 2000-02-22 2009-09-15 J. David Gladstone Institutes ZA loops of bromodomains
CA2412776C (en) 2000-06-16 2011-03-15 Mitsubishi Pharma Corporation Compositions controlling release ph range and/or speed
AU2001270297A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands
US20060142257A1 (en) 2001-01-19 2006-06-29 Eberhard Nieschlag Male contraceptive formulation comprising norethisterone
US6979682B2 (en) 2001-02-23 2005-12-27 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Platelet-activating factor antagonist inhibition of angiogenesis and tumor growth induced by basic fibroblast
UY27427A1 (es) 2001-09-04 2003-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas dihidro-pteridinonas, procedimientos para su preparación y su utilización como medicamentos
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20030216758A1 (en) 2001-12-28 2003-11-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Coated surgical patches
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JP3096299U (ja) 2003-02-20 2003-09-12 宇輪工業股▲ふん▼有限公司 足踏み式健康器
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2005002526A2 (en) 2003-07-01 2005-01-13 President And Fellows Of Harvard College Method and compositions for treatment of viral infections
EP1663992A1 (en) 2003-09-18 2006-06-07 Novartis AG 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EP1528056A1 (en) 2003-10-29 2005-05-04 Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1784406A1 (de) 2004-08-27 2007-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
TWI447120B (zh) 2005-05-30 2014-08-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 噻吩并三唑并苯二氮呯化合物、其醫藥上之用途
WO2006133426A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2617589A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
WO2007053452A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
SI1962830T1 (sl) 2005-12-23 2013-07-31 Glaxosmithkline Llc Azaindolni inhibitorji kinaz Aurora
CA2636112A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease via gaba receptors
ES2351367T3 (es) 2006-02-14 2011-02-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihidrodiazepinas útiles como inhibidores de proteína quinasas.
AU2007215221C1 (en) 2006-02-14 2013-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
US20070218135A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Sustained release matrix pharmaceutical composition
ATE477819T1 (de) 2006-05-03 2010-09-15 Novartis Ag Verwendung von organischen verbindungen
EP2029599A1 (en) 2006-05-19 2009-03-04 Astra Zeneca AB Dihydropteridine compounds as anti proliferative agents
WO2008009909A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Astrazeneca Ab Pteridimones as modulators of polo-like kinase
ES2381215T3 (es) 2006-10-19 2012-05-24 Signal Pharmaceuticals Llc Compuestos heteroarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento con ellos
AU2007310604B2 (en) 2006-10-25 2012-02-02 Chroma Therapeutics Ltd. Pteridine derivatives as polo-like kinase inhibitors useful in the treatment of cancer
US8338464B2 (en) 2006-11-30 2012-12-25 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Small molecule inhibitors of BCL6
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
PL2114873T3 (pl) 2006-12-26 2013-08-30 Lantheus Medical Imaging Inc N-[3-Bromo-4-(3-[18F]fluoropropoksy)-benzylo]-guanidyna do obrazowania unerwienia serca
MX2009010034A (es) 2007-03-22 2009-10-12 Hoffmann La Roche Pirimidodiazepinas sustituidas utiles inhibidores de la plk1.
WO2008137081A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted ( 5, 6 ) -dihydronaphraalenyl compounds as reversible male contraceptives
KR20080107050A (ko) 2007-06-05 2008-12-10 울산대학교 산학협력단 항-ｃｄ１３７ 단일클론 항체를 포함하는 만성이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2009023269A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-pyrimido [4, 5-b[1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
EP2564850B1 (en) 2007-09-25 2014-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
PL2205603T3 (pl) 2007-09-28 2014-07-31 Cyclacel Ltd Pochodne pirymidyny jako inhibitory kinaz białkowych
WO2009067547A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
EP2234986A2 (en) * 2007-12-20 2010-10-06 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
JP5478262B2 (ja) 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
US20110098288A1 (en) * 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
WO2009153197A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors
WO2010015340A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment
ES2448567T3 (es) 2008-10-30 2014-03-14 Circomed Llc Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A
SI2356123T1 (sl) 2008-11-13 2013-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Piro-5,6-dihidro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo(e)azuleni
WO2010080712A2 (en) 2009-01-06 2010-07-15 Dana Farber Cancer Institute Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
WO2010085570A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
CN102020643A (zh) 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
ES2567280T3 (es) 2009-09-25 2016-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Métodos para preparar derivados de pirimidina útiles como inhibidores de proteína quinasa
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
ME02360B (me) 2009-11-05 2016-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibitor bromodomena benzodiazepina
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
KR20120097508A (ko) 2009-11-05 2012-09-04 글락소스미스클라인 엘엘씨 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
JP5841548B2 (ja) 2010-02-17 2016-01-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
CN105582014B (zh) 2010-05-14 2019-06-14 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
CN103119160B (zh) 2010-05-14 2016-06-01 达那-法伯癌症研究所 用于调节代谢的组合物和方法
DK2571503T3 (en) 2010-05-14 2015-04-20 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS
JP5844358B2 (ja) 2010-06-22 2016-01-13 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤
US20120014979A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Alexander Dent Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US20140066410A1 (en) 2011-02-23 2014-03-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression
AU2012223448B2 (en) 2011-02-28 2017-03-16 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
BR112013022697A2 (pt) * 2011-03-07 2019-09-24 Fond Telethon inibidores de fosforilação de tfeb e usos dos mesmos
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
WO2013033270A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CA2864746A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Ansun Biopharma, Inc. Methods, compounds and compositions for treatment of influenza and parainfluenza patients
EP2830629A4 (en) 2012-03-28 2016-01-20 Icahn School Of Medicine Mount Sinai COMPOSITIONS AND METHODS FOR REACTING LATENT IMMUNODEFICIENCY VIRUS
RU2635856C2 (ru) 2012-08-08 2017-11-16 Новоматик Аг Способ и система для отслеживания игровой активности
IN2015DN03135A (ko) 2012-09-28 2015-10-02 Oncoethix Sa
EP2917203B1 (en) 2012-11-02 2019-04-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method for identifying myc inhibitors
EP2935260A1 (de) 2012-12-20 2015-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone
US20140254659A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mediatek Inc. Video coding method using at least evaluated visual quality and related video coding apparatus
MX2015012158A (es) 2013-03-11 2015-12-01 Abbvie Inc Inhibidores de bomodominio tetraciclicos fusionados.
US10035800B2 (en) 2013-03-12 2018-07-31 Abbvie Inc. Substituted 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulenes, substituted 1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulenes and substituted 1,4,5,7,10-pentaazadibenzo[cd,f]azulenes as bromodomain inhibitors
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
MX2016001037A (es) 2013-07-25 2016-11-10 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de factores de transcripción y usos.
EP3047276B1 (en) 2013-09-19 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of bh3 profiling
WO2015081280A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution
WO2015081284A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
AU2014361381A1 (en) 2013-12-10 2016-06-16 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
WO2015117053A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
MX2016009975A (es) 2014-01-31 2016-10-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de dihidropteridinona y sus usos.
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
KR20160111036A (ko) 2014-01-31 2016-09-23 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
JP2017510561A (ja) 2014-02-26 2017-04-13 杏林製薬株式会社 ヘテロ環式化合物
CN106456653A (zh) 2014-02-28 2017-02-22 腾沙治疗公司 高胰岛素血症相关病症的治疗
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
EP3177147A4 (en) 2014-08-08 2018-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
CN106715437A (zh) 2014-08-08 2017-05-24 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
KR20170101913A (ko) 2014-12-05 2017-09-06 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 암 면역치료의 보조제로서의 브로모도메인 억제제
JP6815318B2 (ja) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MX2017011919A (es) 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CA2995036A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
CR20180058A (es) 2015-09-04 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
RU2734959C2 (ru) 2015-09-09 2020-10-26 Джубилант Байосис Лимитед Трициклические конденсированные производные пиридин-2-она и их применение в качестве ингибиторов brd4
EP3347353B1 (en) 2015-09-11 2019-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
SG10202007099TA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
AU2016319116B2 (en) 2015-09-11 2020-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
CN108349995B (zh) 2015-11-25 2021-08-03 吉利德阿波罗公司 吡唑acc抑制剂及其用途
EA201890910A1 (ru) 2015-11-25 2018-11-30 Джилид Аполло, Ллс ФУНГИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,4-ДИОКСО-1,4-ДИГИДРОТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
EP3380522B1 (en) 2015-11-25 2023-11-08 Visterra, Inc. Antibody molecules to april and uses thereof
JP7105691B2 (ja) 2015-11-25 2022-07-25 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ａ－阻害化合物およびそれに関連する方法
PL3380479T3 (pl) 2015-11-25 2023-05-08 Gilead Apollo, Llc Triazolowe inhibitory acc i ich zastosowania
KR20180081809A (ko) 2015-11-25 2018-07-17 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 2가 브로모도메인 억제제 및 그의 용도
WO2017091602A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Gilead Apollo, Llc Ester acc inhibitors and uses thereof
KR102070746B1 (ko) 2015-12-01 2020-01-29 니혼노야쿠가부시키가이샤 3h-피롤로피리딘 화합물 또는 그의 n-옥사이드, 또는 그들의 염류 및 상기 화합물을 함유하는 농원예용 살충제 및 그의 사용 방법
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
GB201608797D0 (en) 2016-05-19 2016-07-06 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016134947A (ru) 2018-03-01
US10150756B2 (en) 2018-12-11
US20190135790A1 (en) 2019-05-09
WO2015117053A1 (en) 2015-08-06
CA2936865A1 (en) 2015-08-06
CN106029653A (zh) 2016-10-12
EP3099677A1 (en) 2016-12-07
RU2016134947A3 (ko) 2018-10-01
US10730860B2 (en) 2020-08-04
JP2017504653A (ja) 2017-02-09
US20160332993A1 (en) 2016-11-17
MX2016009974A (es) 2016-10-31
EP3099677A4 (en) 2017-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10730860B2 (en) Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
RU2673944C2 (ru) Дигидроптеридиноновые производные и их применения
JP2020055813A (ja) ジアゼパン誘導体の使用
KR20160111036A (ko) 디아제판 유도체 및 그의 용도
JP7385356B2 (ja) 二価ブロモドメインインヒビターおよびそれらの使用
KR20170032473A (ko) 디아제판 유도체 및 그의 용도
RU2750164C2 (ru) Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
JP2018502098A (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
KR20180051576A (ko) 아세트아미드 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도
KR20170032474A (ko) 디히드로프테리디논 유도체 및 그의 용도
KR20190075043A (ko) 비시클릭 우레아 키나제 억제제 및 그의 용도
JP2018522866A (ja) ４，６−ピリミジニレン誘導体およびこれらの使用
JP6788583B2 (ja) 増殖性疾患を処置するためのチアゾリル含有化合物
JP2018522867A (ja) 縮合二環式ピリミジン誘導体およびこれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid