CN101420955B

CN101420955B - 可用作蛋白激酶抑制剂的二氢二氮杂*

Info

Publication number: CN101420955B
Application number: CN200780013031.9A
Authority: CN
Inventors: 让-达米恩·查瑞尔; D·凯; R·克奈格泰尔; H·特温
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-02-14
Filing date: 2007-02-13
Publication date: 2013-07-17
Anticipated expiration: 2027-02-13
Also published as: ES2351367T3; CN101420955A; ZA200806871B

Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备本发明化合物的过程。

Description

可用作蛋白激酶抑制剂的二氢二氮杂*

发明技术领域

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也涉及制备本发明化合物的过程。

发明背景

近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。

蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G and Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton et al.，Science1991，253，407-414；Hiles etal，Cell 1992，70，419-429；Kunz et al，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos et al，EMBO J 1994，13，2352-2361)。

一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质接受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。

很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。

Polo样激酶(Plk)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们在从酵母到人类的不同种属之间是高度保守的(参见Lowery DM et al.，Oncogene2005，24；248-259)。Plk激酶在细胞周期中扮演多重角色，包括进入有丝分裂和通过有丝分裂进展的控制。

Plk1是Plk家族成员中获得最充分鉴别的。Plk1被广泛地表达，在有丝分裂指数高的组织中最为丰富。Plk1的蛋白质水平在有丝分裂中上升和达到峰值(Hamanaka，R et al.，J Biol Chem1995，270，21086-21091)。所报道的Plk1底物是所有已知调节进入有丝分裂和通过有丝分裂进展的分子，包括CDC25C、细胞周期蛋白B、p53、APC、BRCA2和蛋白酶体。Plk1在多种癌症类型中被增量调节，表达水平与疾病的严重性相关(Macmillan，JC et al.，Ann Surg Oncol 2001，8，729-740)。Plk1是一种致癌基因，能够转化NIH-3T3细胞(Smith，MR et al.，Biochem Biophys Res Commun 1997，234，397-405)。Plk1因s iRNA(反义、微量注射的抗体)缺失或抑制或者向细胞转染Plk1的显性阴性构件会体外减少肿瘤细胞的增殖和活力(Guan，R et al.，Cancer Res 2005，65，2698-2704；Liu，X et al.，Proc Natl Acad Sci USA 2003，100，5789-5794，Fan，Y et al.，World J Gastroenterol 2005，11，4596-4599；Lane，HA et al.，J Cell Biol 1996，135，1701-1713)。缺失Plk1的肿瘤细胞具有被激活的纺锤体检查点以及纺锤体生成、染色体排列与分离和胞质分裂上的缺陷。活力丧失据报道是细胞程序死亡诱导的结果。相反，正常的细胞据报道在Plk1的缺失后维持活力。体内Plk1被siRNA击倒或者显性阴性构件的使用会在异种移植模型中引起肿瘤的生长抑制或消退。

Plk2主要在细胞周期的G1期被表达，定位于分裂间期细胞中的中心体。Plk2剔除的小鼠发育正常，可生育，具有正常的存活率，但是比野生型小鼠低20％左右。来自剔除动物的细胞通过细胞周期进展比正常小鼠更加缓慢(Ma，S et al.，Mol Cell Biol 2003，23，6936-6943)。Plk2因siRNA缺失或者向细胞转染无激酶活性的突变体会阻滞中心粒复制。Plk2的减量调节也使肿瘤细胞敏感于紫杉醇，促进有丝分裂的灾变，这在部分程度上借助p53应答的抑制(Burns TF et al.，Mol Cell Biol 2003，23，5556-5571)。

Plk3在细胞周期全程被表达，从G1增加到有丝分裂。表达在高度增殖性卵巢肿瘤和乳腺癌中被增量调节，与预后较差有关(Weichert，W et al.，BrJCancer2004，90，815-821；Weichert，Wet al.，Virchows Arch 2005，446，442-450)。除了有丝分裂的调节以外，Plk3被相信参与细胞周期期间的高尔基体裂殖和DNA-损害应答。Plk3被显性阴性表达抑制据报道促进DNA损害后的p53-独立性细胞程序死亡，抑制肿瘤细胞形成集落(Li，Z et al.，J Biol Chem 2005，280，16843-16850)。

Plk4在结构上更不同于其他Plk家族成员。这种激酶的缺失导致癌细胞的细胞程序死亡(Li，J et al.，Neoplasia2005，7，312-323)。Plk4剔除的小鼠停止在E7.5，大部分细胞处于有丝分裂中，染色体被部分隔离(Hudson，JW et al.，Current Biology 2001，11，441-446)。

蛋白激酶家族的分子已经在肿瘤细胞的生长、增殖和存活中有牵连。因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。有确凿的证据表明P lk激酶是细胞分化所必需的。细胞周期阻滞是经过临床验证的抑制肿瘤细胞增殖和活力的手段。因此，需要开发可用作P lk家族蛋白激酶(例如Plk1、Plk2、Plk3和Plk4)抑制剂的化合物，它们将抑制增殖，减少肿瘤细胞活力，特别是对于开发新的癌症治疗存在强烈的医学需求，包括将被口服给予的治疗。

发明概述

本发明化合物和其药学上可接受的组合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在有些实施方式中，这些化合物可用作Plk蛋白激酶的抑制剂；在有些实施方式中为PLK1蛋白激酶的抑制剂。这些化合物具有如本文定义的式I或其药学上可接受的盐。

这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖或过度增殖疾病、神经变性疾病或者免疫性-介导的疾病。由本发明提供的化合物也可用于生物与病理现象中的激酶研究；由这类激酶-介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。

发明详细说明

本发明提供式I化合物：

其中

X¹是价键、O、NR⁸、S、SO或SO₂；

Y¹是O或NR⁹；

R¹是H、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；其中所述R¹可选地被0-5个J1取代；其条件是当X¹是价键时，R¹不是H；

R²是H、C_1-10脂族基、-(C_1-10脂族基)-(C_3-10环脂族基)、C_3-8环脂族基、卤代C_1-4脂族基；其中所述R²可选地被0-4个J²取代；

每个R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是H、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；其中每个R³、R⁴、R⁵和R⁶可选地和独立地分别被0-5个J³、J⁴、J⁵和J⁶取代；和

R⁷是H、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、-(C_1-6脂族基)-(C_3-10环脂族基)、-(C_1-6脂族基)-(C_6-10芳基)或-(C_1-6脂族基)-(5-10元杂芳基)；其中所述R⁷可选地被0-5个J⁷取代；或者

R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和的单环的环，含有0-4个独立选自O、N和S的杂原子；所述由R³和R⁴构成的单环的环可选地被0-4个J³⁴取代；

R⁵和R⁶与它们所连接的碳原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和的单环的环，含有0-4个独立选自O、N和S的杂原子；所述由R⁵和R⁶构成的单环的环可选地被0-4个J⁵⁶取代；

R³和R⁵与它们所连接的碳原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和的单环的环，含有0-4个独立选自O、N和S的杂原子；所述由R³和R⁵构成的单环的环可选地被0-4个J³⁵取代；

R³和R⁷与它们所连接的原子一起可选地构成4-8元饱和或部分不饱和的单环的环，含有0-4个独立选自O、N和S的杂原子；所述由R³和R⁷构成的单环的环可选地被0-4个J³⁷取代；

R⁵和R⁷与它们所连接的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和的单环的环，含有0-4个独立选自O、N和S的杂原子；所述由R⁵和R⁷构成的单环的环可选地被0-4个J⁵⁷取代；

R⁸是H、C_1-6脂族基、C_3-8环脂族基、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’；

R⁹是H或者未取代的C_1-6脂族基；或者

R²和R⁹与它们所连接的原子一起可选地构成5-8元芳族或非芳族单环的环，含有2-4个独立选自O、N和S的杂原子；所述由R²和R⁹构成的单环的环可选地被0-4个J²⁹取代；

每个J¹独立地是C_1-6卤代烷基、卤代基、NO₂、CN、Q或-Z-Q；或者，两个J¹一起可以可选地构成＝0；

Z是C_1-6脂族基，可选地被0-3次出现的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-或-SO₂-代替；每个Z可选地被0-2个J^Z取代；

Q是H；C_1-6脂族基；3-8元芳族或非芳族单环的环，具有0-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者8-12元芳族或非芳族二环环系，具有0-5个独立选自O、N和S的杂原子；每个Q可选地被0-5个取代J^Q；

每个J²是卤代基或卤代C_1-4脂族基；

每个J³、J⁴、J⁵和J⁶独立地是C_1-6脂族基、C_3-6环脂族基或-(C_1-4烷基)_n-V¹；其中

n是0或1；

V¹是卤代(C_1-4脂族基)、-O(卤代C_1-4脂族基)、卤代基、NO₂、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH₂、NHR”、N(R”)₂、COH、COR”、CO₂H、CO₂R”、CONH₂、CONHR”、CONR”₂、OCOR”、OCONH₂、OCONHR”、OCON(R”)₂、NHCOR”、NR”COR”、NHCO₂R”、NR”CO₂R”、NHCO₂H、NR”CO₂H、NHCONH₂、NHCONHR”、NHCON(R”)₂、SO₂NH₂、SO₂NHR”、SO₂N(R”)₂、NHSO₂R”、NR”SO₂R”；

或者V¹是二环基团，选自C_3-6环脂族基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基；其中所述环状基团可选地被0-3个J^V取代；

R”是未取代的C_1-4脂族基；

或者键合于同一原子的两个相同的J³、J⁴、J⁵或J⁶一起可以可选地构成＝0；

每个J^Z和J^V独立地是卤代基、C_1-6脂族基、C_3-6环脂族基、NO₂、CN、-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-4脂族基)、-O(卤代C_1-4脂族基)或卤代(C_1-4脂族基)；

每个J^Q、J⁷、J²⁹、J³⁴、J⁵⁶、J³⁵、J³⁷和J⁵⁷独立地是M或-Y-M；

每个Y独立地是未取代的C_1-6脂族基，可选地被0-3次出现的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO₂-代替；

每个M独立地是H、C_1-6脂族基、C_3-6环脂族基、卤代(C_1-4脂族基)、-O(卤代C_1-4脂族基)、3-6元杂环基、卤代基、NO₂、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH₂、NHR’、N(R’)₂、COH、COR’、CO₂H、CO₂R’、CONH₂、CONHR’、CONR’₂、OCOR’、OCONH₂、OCONHR’、OCON(R’)₂、NHCOR’、NR’COR’、NHCO₂R’、NR’CO₂R’、NHCO₂H、NR’CO₂H、NHCONH₂、NHCONHR’、NHCON(R’)₂、SO₂NH₂、SO₂NHR’、SO₂N(R’)₂、NHSO₂R’或NR’SO₂R’；

R是H或者未取代的C_1-6脂族基；

R’是未取代的C_1-6脂族基；或者两个R’基团与它们所键合的原子一起构成未取代的3-8元饱和或部分不饱和的单环的环，具有0-1个独立选自O、N和S的杂原子。

在一种实施方式中，R¹是H、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；其中所述R¹可选地被0-5个J¹取代；其条件是当X¹是价键时，R¹不是H；其他变量是如本文定义的。

在另一种实施方式中，R⁷是H、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、-(C_1-6脂族基)-(C_3-10环脂族基)、-(C_1-6脂族基)-(C_6-10芳基)、-(C_1-6脂族基)-(5-10元杂芳基)或-(C_1-6脂族基)-(3-6元杂环基)；其中所述R⁷可选地被0-5个J⁷取代；其他变量是如本文定义的。

在另一种实施方式中，Q是H；C_1-6脂族基；3-8元芳族或非芳族单环的环，具有0-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者7-12元芳族或非芳族二环环系，具有0-5个独立选自O、N和S的杂原子；每个Q可选地被0-5个J^Q取代；其他变量是如本文定义的。

在另一种实施方式中，每个M独立地是H、C_1-6脂族基、C_3-6环脂族基、卤代(C_1-4脂族基)、-O(卤代C_1-4脂族基)、3-6元杂环基、C_6-10芳基、卤代基、NO₂、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH₂、NHR’、N(R’)₂、COH、COR’、CO₂H、CO₂R’、CONH₂、CONHR’、CONR’₂、OCOR’、OCONH₂、OCONHR’、OCON(R’)₂、NHCOR’、NR’COR’、NHCO₂R’、NR’CO₂R’、NHCO₂H、NR’CO₂H、NHCONH₂、NHCONHR’、NHCON(R’)₂、SO₂NH₂、SO₂NHR’、SO₂N(R’)₂、NHSO₂R’或NR’SO₂R’，或者两个M一起可以可选地构成＝0；其他变量是如本文定义的。

本发明化合物包括上文一般描述的那些，本文公开的种类、小类和品种会进一步阐述。除非另有指示，应当适用下列定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook of Chemistryand Physics，75^thEd进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5^th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。

正如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可能具有1、2、3或4个原子。

正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会到，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。

本文所用的术语“稳定”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。

本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，它具有单一的与分子其余部分连接的点。

除非另有指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。

术语“环脂族基”(或者“碳环”或“碳环基”或“环烷基”等)表示单环C₃-C₈烃或二环C₈-C₁₂烃或二环C₇-C₁₂烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意个别的环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。

本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”等表示非芳族的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，系统中每个环含有3至7个环成员。在有些实施方式中，在环系中存在1-4个杂原子。

适合的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。

环状基团(例如环脂族基和杂环)可以是线性稠合的、桥连的或螺环的。

术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中))。

本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。

本文所用的术语“非芳族”描述饱和或部分不饱和的环。

本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。

术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。

单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。

单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。在一些实施方式中，环系中具有1-4个杂原子。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

本文所用的术语“保护基团”和“保护性基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需反应性位置的成分。在某些实施方式中，保护基团具有下列特征中的一个或多个或者优选全部：a)以良好的收率选择性反应，得到被保护的底物，b)它对发生在一个或多个其他反应性位置的反应而言是稳定的；和c)以良好的收率被不进攻所再生的脱保护官能团的试剂所选择性除去。本领域技术人员将会理解，在一些情况下，所述试剂不进攻化合物中的其它反应性基团。在另一些情况下，所述试剂可能也与化合物中的其它反应性基团反应。示范性保护基团参见Greene，T.W.，Wuts，P.G in“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，New York：1999和本书的其他版本，其完整内容引用在此作为参考。本文所用的术语“氮。保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的成分。优选的氮保护基团也具备上述特征，某些示范性氮保护基团也参见Chapter 7 in Greene，T.W.，Wuts，P.G in“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，New York：1999，其完整内容引用在此作为参考。

在有些实施方式中，烷基或脂族链可以可选地被另一原子或基团代替。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-S-、-SO-或-SO₂-。这些原子或基团可以联合构成更大的基团。这类基团的实例包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO₂-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO₂NR-、-NRSO₂-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO₂NR-，其中R是如本文定义的。

除非另有指定，可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的代替可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个可选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。可选的代替也可以完全代替链中所有碳原子。例如，C₃脂族基可以可选地被-NR-、-C(O)-和-NR-代替，生成-NRC(O)NR-(脲)。

除非另有指定，如果代替发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH₂CH₂CH₃可选地被-O-中断，所得化合物可能是-OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OH。

除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式。例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。正如将为本领域技术人员所理解的，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘为的取代基也代表

因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构或旋转混合物都属于本发明的范围。

除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。

另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。

本发明化合物可以存在游离形式供治疗，或者酌情为药学上可接受的盐。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。

药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。这些盐可以是在化合物的最终分离和纯化期间被就地制备的。酸加成盐可以如下制备：1)使纯化的化合物的游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，和2)分离所生成的盐。

药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、水杨酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。

碱加成盐可以如下制备：1)使纯化的化合物的酸形式与适合的有机或无机碱反应，和2)分离所生成的盐。碱加成盐包括碱金属或碱土金属盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。其他酸和碱，尽管本身不是药学上可接受的，可以用于制备在获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸或碱加成盐时可用作中间体的盐。

使用下列所写：

LG 离去基团

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

DMSO 二甲基亚砜

DMA 二甲基乙酰胺

TCA 三氯乙酸

ATP 腺苷三磷酸

DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

BSA 牛血清白蛋白

DTT 二硫苏糖醇

MOPS 4-吗啉丙磺酸

NMR 核磁共振

HPLC 高效液相色谱

LCMS 液相色谱-质谱

TLC 薄层色谱

Rt 保留时间

在本发明的一个方面，X¹是O、NR⁸或S。在有些实施方式中，X¹是NR⁸。在其他方面，Y¹是O。

在本发明的另一方面，R¹是可选被取代的C_6-10芳基或可选被取代的5-10元杂芳基。

在一种实施方式中，R¹是可选被取代的C_6-10芳基，例如苯基。

在一种实施方式中，R¹可选地被J¹取代，其中J¹是-H、-O-C_1-6烷基、卤代基或-C(O)N(R)(Q)，其中R是-H。

在一种实施方式中，R¹可选地被J¹取代，其中J¹是-H、-OCH₃、卤代基或-C(O)N(R)(Q)，其中R是-H。

在一种实施方式中，J¹是-OCH₃或-C(O)N(R)ZQ，其中Z是C_1-6脂族基，Q是3-8元芳族或非芳族单环的环，具有1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者8-12元芳族或非芳族二环环系，具有1-5个独立选自O、N和S的杂原子；Q可选地被0-5个J^Q取代。在某些实施方式中，Z是C_1-6烷基，在更具体的实施方式中，Z是-CH₂-。

在一种实施方式中，J¹是-OCH₃或-C(O)N(R)ZQ，其中Z是C_1-6脂族基，Q是5-6元芳族基，具有1个选自O和N的杂原子(例如吡啶)；其中Q可选地被0-5个J^Q取代。在某些实施方式中，Z是C_1-6烷基，在更具体的实施方式中，Z是-CH₂-。

在某些实施方式中，Z是C_1-6烷基，在更具体的实施方式中，Z是-CH₂-。

在一种实施方式中，J¹是-OCH₃或-C(O)N(R)(Q)，其中R是-H，Q是C_1-6烷基、3-6元环烷基、7-12元非芳族二环环系或8-12元非芳族二环环系，其中每个Q被0-5个J^Q取代。

在一种实施方式中，J¹是-OCH₃或-C(O)N(R)(Q)，其中R是-H，Q是3-6元环烷基，其中每个Q被0-5个J^Q取代。

在一种实施方式中，J¹是-OCH₃或-C(O)N(R)(Q)，其中R是-H，Q是环己基，其中每个Q被0-5个J^Q取代。

在一种实施方式中，J¹是-OCH₃或-C(O)N(R)(Q)，其中R是-H，Q是C_6-10芳基或5-10元杂芳基，具有0-5个独立选自O、N和S的杂原子；其中每个Q被0-5个J^Q取代。

在一种实施方式中，J¹是-OCH₃或-C(O)N(R)(Q)，其中R是-H，Q是3-8元杂环基，具有1或2个独立选自O、N和S的杂原子；其中每个Q被0-5个J^Q取代。

在一种实施方式中，J¹是Q，且Q是：

其中Q被0-5个J^Q取代。

在一种实施方式中，Q被0、1或2个J^Q取代。

在一种实施方式中，每个J^Q独立地是F、-OH、-OR’或-OC(O)R’。

在一种实施方式中，每个R’独立地是C_1-6脂族基，其中脂族基是直链的。

[006₇]在一种实施方式中，每个R’独立地是C_1-6烷基，其中烷基是直链的。

在一种实施方式中，R’是CH₃。

另一方面，R²是可选被取代的C_1-10脂族基或可选被取代的C_3-10环脂族基。

在有些实施方式中，R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起构成可选被取代的3-6元单环的环。

在其他实施方式中，R³和R⁵与它们所连接的碳原子一起构成可选被取代的3-6元单环的环。

在其他实施方式中，R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是可选被取代的基团，选自H、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基。在有些实施方式中，每个R³和R⁴独立地是H、C_1-6脂族基或C_3-8环脂族基。在有些实施方式中，R³和R⁴之一是H，另一个是C_1-6脂族基或C_3-8环脂族基。

在一种实施方式中，每个R³和R⁴独立地是H或C_1-3烷基，或者R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起构成可选被取代的3-4元单环的环。

在一种实施方式中，R³和R⁴之一是H，另一个是乙基或(S)-甲基。

在一种实施方式中，R³和R⁴之一是H，另一个是(R)-甲基。

在一种实施方式中，每个R³和R⁴是甲基。

在一种实施方式中，R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起构成未取代的3-4元单环的环。

在一种实施方式中，R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起构成未取代的3元单环的环。

在一种实施方式中，R⁵是H。

在一种实施方式中，R⁶是H。

在有些实施方式中，J³和J⁴独立地是卤代基。

在其他实施方式中，R⁵和R⁷与它们所连接的原子一起构成可选被取代的3-6元饱和或部分不饱和的单环的环。

在本发明的一个方面，R⁷是可选被取代的基团，选自C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基。在有些方面，R⁷是可选被取代的基团，选自C_1-10脂族基、C_3-8环脂族基、苯基、5-元杂芳基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，5-哒嗪基、3，5-嘧啶基和3-8元杂环基。在其他方面，R⁷不是3-氨基-2，4-嘧啶。

在一种实施方式中，R⁸是H。

本发明的一个方面提供式II化合物：

其中

R¹是可选被取代的C_6-10芳基或可选被取代的5-10元杂芳基；

R²是H或者可选被取代的基团，选自C_1-10脂族基和C_3-10环脂族基；

每个R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是H、C_1-10脂族基或C_3-10环脂族基；其中每个R³、R⁴、R⁵和R⁶可选地分别被0-5个J³、J⁴、J⁵和J⁶取代；或者

R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起可以构成可选被取代的3-6元饱和或部分不饱和的单环的环；

R³和R⁵与它们所连接的碳原子一起可以构成可选被取代的3-6元饱和或部分不饱和的单环的环；

R⁵和R⁷与它们所连接的原子一起可以构成可选被取代的3-6元饱和或部分不饱和的单环的环；

R²和R⁹与它们所连接的原子一起可以构成可选被取代的5-8元饱和或部分不饱和的单环的环。

本发明的另一方面提供式III化合物：

其中

R¹是可选被取代的C_6-10芳基或可选被取代的5-10元杂芳基；

在有些实施方式中，每个J³、J⁴、J⁵和J⁶独立地是C_1-6脂族基、C_3-6环脂族基或-(C_1-4烷基)_n-V¹；其中

n是0或1；

R”是未取代的C_1-4脂族基；

或者键合于同一原子的两个相同的J³、J⁴、J⁵或J⁶一起可以可选地构成＝0。

在有些实施方式中，各变量是如本文公开的品种所描绘的。

在有些实施方式中，本发明化合物是如表1代表的。

表1

通用合成方法

本发明化合物一般可以借助下列通用流程和随后制备例所描绘的那些方法加以制备。除非另有指示，下列流程中的所有变量都是如本文定义的。

流程1

上述流程1显示制备式I化合物的通用合成途径，其中Y¹＝0。原料1(其中LG₁和LG₂可以是但不限于氯原子)与β-氨基酯2反应，得到加合物3。还原硝基，继之以环缩合，得到二环化合物4。酰胺N-H可以在这一阶段被官能化，得到5。LG₂可以最后被用作制备式I化合物的把柄。在最后一步，LG₂可以例如被胺置换或者参与本领域技术人员已知的钯辅助的偶联反应(例如Suzuki、Stille)。

作为替代选择，式3化合物在硝基的还原后可以首先被官能化，生成式3-b化合物：

它可以随后被环化，生成式5化合物。

流程2

上述流程2显示制备本发明化合物的通用合成途径，其中Y¹是NR⁹。5或I中的内酰胺官能团(在5中，LG₂仍然存在，或者在I中，如果它已被衍生为R¹X¹)可以参与官能团转化，生成脒基团(5-a，其中LG₂仍然存在，或者I-a，如果它已被衍生为R¹X¹)。

作为替代选择，上述流程2显示制备本发明化合物的通用合成途径，其中Y¹＝N，R²和R⁹一起构成环A。5或I中的内酰胺官能团(在5中，LG₂仍然存在，或者在I中，如果它已被衍生为R¹X¹)可以参与多步环化顺序，生成环A(5-b，其中LG₂仍然存在，或者I-b，如果它已被衍生为R¹X¹)。

流程3

上述流程3显示制备本发明化合物的通用合成途径，其中Y¹是NR⁹，R²和R⁹一起构成三唑环。活化4中的内酰胺官能团，继之以用肼置换，得到式7中间体。环化衍生物7，随后用HX₁-R₁置换，最后得到式I-b化合物。

流程4

上述流程4显示制备本发明化合物5的另一通用合成途径。如前文所示(参见流程1的化合物5)可以制备式5a化合物，在胺上含有保护基团。借助本领域熟知的方法可以实现胺5a的去保护，继之以用所需的R⁷-卤化物取代9的游离胺。

因此，本发明也提供制备本发明化合物的过程。

本发明的一种实施方式提供制备式I化合物的过程：

其中

Y¹是O，X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是如本文定义的；

包含使式5化合物：

其中

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是如本文定义的；LG₂是适合的离去基团，例如卤代基，与X1R1在适合的条件下反应，生成式I化合物。X1R1置换LG₂可以有本领域技术人员已知的多种方式。例如，如果X¹是NHR⁸、O或S，那么X¹R¹可以在适合的碱或酸、溶剂和条件的存在下置换LG₂。适合的置换反应是本领域技术人员已知的，可以在多种来源中找到，包括“Ma rch’s Advanced Organic Chemistry”。硫连接剂(其中X¹是S)可以在适合的氧化条件下被氧化，生成其中X¹是SO或SO₂的化合物。可以在适合的交叉偶联条件下生成式I化合物，其中X¹是价键，R¹经由碳原子键合于X¹。在这些交叉偶联反应中，原料之一是键合于交叉偶联基团的R¹。这种原料能够与式5化合物在交叉偶联条件下反应，生成式I化合物，其中X¹是价键，R¹经由碳原子键合于X¹。

本文所用的术语“交叉偶联反应”表示借助金属催化剂生成碳-碳键的反应。通常，碳原子之一键合于官能团(“交叉偶联基团”)，而另一碳原子键合于卤素。交叉偶联反应的实例包括但不限于Suzuki偶联、Stille偶联和Negishi偶联。

本文所用的术语“交叉偶联基团”表示能够与另一官能团(例如卤代基)在交叉偶联反应中反应生成碳-碳(“C-C”)键的官能团。在有些实施方式中，在两个芳族基团之间生成C-C键。

本文所用的术语“交叉偶联条件”表示为了能够发生交叉偶联反应所需要的化学条件(例如温度、反应时间长度、所需溶剂体积)。

交叉偶联基团和它们各自的交叉偶联条件的实例包括但不限于使用代硼酸和代硼酸酯的Suzuki偶联条件、使用SnBu₃的Stil le偶联条件和使用ZnX的Negishi偶联条件。

所有这三种偶联条件通常牵涉催化剂、适合的溶剂和可选的碱的使用。Suzuki偶联条件牵涉钯催化剂和适合的溶剂的使用。适合的钯催化剂的实例包括但不限于PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(Ph₃)₄和PdCl₂(dppf)。适合的碱包括但不限于K₂CO₃和Na₂CO₃。适合的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯和乙醇。

Stille偶联条件牵涉催化剂(通常为钯，但是有时为镍)、适合的溶剂和其他可选试剂的使用。适合的催化剂的实例包括但不限于PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(Ph₃)₄和PdCl₂(dppf)。适合的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。

Negishi偶联条件牵涉催化剂(钯或镍)和适合的溶剂的使用。适合的催化剂的实例包括但不限于Pd₂(dba)₃、Ni(PPh₃)₂Cl₂、PdCl₂(PPh₃)₂和Pd(Ph₃)₄。适合的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。

Suzuki、Stille和Negishi条件是本领域技术人员已知的，在多种参考文献中都有更详细的描述，包括“March’s Advanced OrganicChemistry”。

正如将为本领域技术人员所理解的，交叉偶联基团是从偶联基团前体生成的。交叉偶联基团前体是用于生成交叉偶联基团的试剂或试剂基团。实例包括但不限于双(频哪醇代)二硼，用于代硼酸酯的生成；三甲基硼酸酯，用于代硼酸的生成；Bu₃SnCl，用于锡烷的生成；和ZnCl₂，用于Negishi偶联反应中锌酸酯的生成。适合的偶联基团生成条件的实例包括但不限于经由钯-介导的催化作用制备代硼酸酯；通过水解代硼酸酯制备代硼酸；经由两步过程制备锡烷：1)卤素金属置换继之以2)与Bu₃SnCl的金属转移作用；和经由两步过程制备锌酸酯：1)卤素金属置换继之以2)ZnCl₂的加成。

另一种实施方式提供生成式5化合物的过程，包含使式4化合物：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是如本文定义的；LG₂是适合的离去基团，例如卤代基；

与R²-LG₃反应，其中LG₃是能够被NH-酰胺置换的离去基团。离去基团的实例包括但不限于卤代基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。

另一种实施方式提供生成式4化合物的过程，包含使式3化合物：

在两步过程下反应。第一步牵涉在适合的还原条件下还原硝基，例如铁粉、SnCl₂、锌粉、铟/HCl或H₂/Pd，生成式3-a化合物：

第二步牵涉胺与式3-a羧酸酯的环缩合，导致式4化合物。环缩合通常发生在酸或碱的存在下。在有些实施方式中，这种两步过程就地发生。就地条件的一个实例牵涉在冰乙酸中用铁粉处理硝基化合物。

本发明的另一方面提供生成式5化合物的替代方式。不是直接环化式3-a化合物生成式4化合物，而是在本领域技术人员已知的适合的条件下，氨基中间体可以首先被官能化，生成式3-b化合物

例如，氨基可以与R²-LG₃反应，其中LG₃是能够被胺置换的离去基团。离去基团的实例包括但不限于卤代基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。

这种化合物可以然后在适合的环缩合条件下被环化，生成式5化合物。

本发明的另一种实施方式提供生成式3化合物的过程，包含使式2化合物：

与式1化合物反应：

在适合的置换条件下，生成式3化合物。适合的置换条件通常包含适合的溶剂和适合的碱或酸。适合的置换条件的实例包括但不限于K₂CO₃和丙酮、Hunig氏碱/THF。

本发明的另一方面提供制备式I化合物的过程，其中Y¹是NR⁹。一种实施方式牵涉使式I化合物，其中Y¹是O，X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是如本文定义的；在本领域已知适合于转化酰胺为脒的条件下反应，生成式I化合物，其中Y¹是NR⁹(在流程II中被显示为I-a)。适合的条件通常牵涉胺(R¹-NHR⁹)、适合的溶剂和从酰胺衍生的活化中间体(例如从酰胺和Lawesson氏试剂制备的硫代酰胺)。

另一方面，式5化合物可以受到相似的酰胺转化条件，生成式5-a化合物。5-a或5-b中的LG₂基团可以被用作制备本发明化合物的把柄。在最后一步，LG₂可以例如被胺置换或者参与钯辅助的偶联反应(例如Suzuki、Stille)。

在有些实施方式中，式I或5化合物，其中Y¹是O，X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是如本文定义的，可以被转化为环状脒，其中R²和R⁹一起构成环A。这些环状脒(在流程II中被显示为I-b)可以经由多步环化顺序制备。环A在大小和不饱和程度上各不相同(例如5-8元环)。例如，可以利用与如下文献报道相似的方法进行环A的生成：J.Am.Chem.Soc，103(14)，4186-4194，1981；J.Het.Chem.，19(1)，193-200，1982；Angew.Chem.，43(4)，478-482，2004；Scientia Pharm.，57(1)，27-38，1989；Tetrahedron Lett.，16(2)，449-469，2005；J.Org.Chem.，59(17)，5084-5087，1994。5-a或5-b中的LG₂基团可以被用作制备本发明化合物的把柄。在最后一步，LG₂可以例如被胺置换或者参与钯辅助的偶联反应(例如Suzuki、Stille)。

本发明的另一方面提供蛋白激酶抑制剂化合物，因而可用于治疗疾病、疾患和病症以及本文描述的其他用途。在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意的本文所述化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或媒介。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。

本发明提供可用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物。在有些实施方式中，蛋白激酶是Plk。在有些实施方式中是Plk1。

作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中蛋白激酶在该疾病、病症或疾患中有牵连。一方面，本发明提供治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中蛋白激酶在该疾病状态中有牵连。另一方面，本发明提供治疗蛋白激酶疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中酶活性的抑制在该疾病的治疗中有牵连。另一方面，本发明提供用化合物治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，该化合物通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性。另一方面，本发明提供治疗蛋白激酶疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，所述方法通过用蛋白激酶抑制剂抑制该蛋白激酶的酶活性。

在有些实施方式中，所述蛋白激酶抑制剂是Plk抑制剂。

本发明的一个方面涉及抑制患者中蛋白激酶活性的方法，该方法包含对该患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。

在有些实施方式中，所述方法用于治疗或预防选自如下的病症：自体免疫疾病、炎性疾病、增殖与过度增殖疾病、免疫学-介导的疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病。在有些实施方式中，所述蛋白激酶是Plk。在其他实施方式中，所述病症选自增殖疾患和神经变性疾患。

依赖于所要治疗或预防的特定的蛋白激酶-介导病症，在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加药物可以与本发明的抑制剂一起给药。例如，化疗剂或其他抗增值剂可以与本发明的蛋白激酶抑制剂联合治疗增殖疾病。

这些附加药物可以与含有蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开给药，作为多元剂量制度的一部分。作为替代选择，这些药物可以是单一剂型的一部分，与蛋白激酶抑制剂一起混合在单一的组合物中。

作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物也可用在生物样品中。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包含使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”表示体外或来自体内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。

抑制生物样品中的蛋白激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物样本贮存。

本发明的另一方面涉及生物与病理现象中的蛋白激酶研究；由这类蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这类用途的实例包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和细胞类测定法。

在本发明中用作蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与蛋白激酶结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量，或者进行竞争实验，其中将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起温育。用于测定在本发明中用作PLK1、PLK2、PLK3和PLK4抑制剂的化合物的详细条件如下实施例所述。

本发明的一个方面提供可用于治疗以过量或异常细胞增殖为特征的疾病、疾患和病症的化合物。这类疾病包括增殖或过度增殖疾病和神经变性疾病。

增殖与过度增殖疾病的实例非限制性地包括癌症。

术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺；卵巢；宫颈；前列腺；睾丸，泌尿生殖道；食道；喉，成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃；皮肤，角化棘皮瘤；肺，表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨；结肠；结直肠；腺瘤；胰腺，腺癌；甲状腺，滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道；肾癌；髓样疾患；淋巴样疾患、何杰金氏病、毛发细胞；口腔与咽(口)，唇、舌、口、咽；小肠；结肠-直肠，大肠、直肠；脑与中枢神经系统；慢性骨髓性白血病(CML)和白血病。术语“癌症”包括但不限于下列癌症：黑素瘤、淋巴瘤或者选自胃、肾的癌症，或者下列癌症：头颈、口咽、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤和肺。

为了避免疑问，术语“癌症”也包括但不限于下列癌症：口的表皮样瘤：口腔、唇、舌、口、咽；心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(支气管泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、错构软骨瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌样肿瘤、vipoma)、小肠(腺癌、淋巴瘤、癌样肿瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠、直肠；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆氏瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(严重囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌)、粒层-泡膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；毛发细胞；淋巴样疾患；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育异常、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、骨髓性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、多发性内分泌瘤形成2A型、多发性内分泌瘤形成2B型、家族性骨髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：成神经细胞瘤。因而，由本文提供的术语“癌细胞”包括被任意一种上述病症折磨的细胞。

在有些实施方式中，本发明化合物可用于治疗癌症，例如结直肠、甲状腺、乳腺和肺癌；和骨髓增殖疾患，例如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维化的骨髓组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、嗜曙红细胞过多综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病。

在有些实施方式中，本发明化合物可用于治疗造血疾患，特别是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。

神经变性疾病的实例非限制性地包括阿尔茨海默氏病。

本发明的另一方面提供治疗选自增殖或过度增殖疾病或者神经变性疾病的疾病或者减轻其严重性的方法，包含对有此需要的受治疗者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。

在某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是为了治疗所述疾病有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗所述疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。

在有些实施方式中，所述疾病是蛋白激酶-介导的病症。在有些实施方式中，所述疾病是Plk-介导的疾病。

本文所用的术语“蛋白激酶-介导的病症”表示已知蛋白激酶在其中扮演角色的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自体免疫疾病、炎性疾病、增殖与过度增殖疾病、免疫学-介导的疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病。

本文所用的术语“Plk-介导的病症”表示Plk在其中扮演角色的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括增殖或过度增殖疾病或者神经变性疾病。

在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或媒介。

在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。

例如，化疗剂或其他抗增值剂可以与本发明的蛋白激酶抑制剂联合治疗增殖疾病和癌症。

已知化疗剂的实例包括但不限于Gleevec^TM、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物。

其他也可以与本发明抑制剂联用的药物的实例非限制性地包括：治疗阿尔茨海默氏病的，例如

和

；治疗帕金森氏病的，例如L-多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β-干扰素(例如和)、

和米托蒽醌；治疗气喘的，例如沙丁胺醇和

；治疗精神分裂症的药物，例如zyprexa、risperdal、seroquel和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调制与免疫制剂剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、mycophenolatemofetil、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和治帕金森氏病药；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液障碍的药物，例如皮质类固醇、治白血病药和生长因子；和治疗免疫缺陷障碍的药物，例如γ-球蛋白。

如本文所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本文所使用的，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。

能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，对动物或人给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防激酶-介导病症量的蛋白激酶抑制剂和药学上可接受的载体，是本发明的另一种实施方式。在有些实施方式中，所述蛋白激酶-介导的病症是Plk-介导的病症。

治疗所需化合物的确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解到，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。

本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。在优选的实施方式中，本发明化合物是口服给药的。

口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。

也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。

活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。

本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

除了本发明的化合物以外，在治疗或预防上述疾患的组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物。

本发明化合物也可以存在药学上可接受的衍生物。

“药学上可接受的衍生物”加合物或衍生物，在对有需要的患者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。药学上可接受的衍生物的实例包括但不限于酯和这类酯的盐。

“药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。特别可取的衍生物和前体药物是这样的，它们在这类化合物对哺乳动物给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体品种增强母体化合物向生物体腔的递送(例如脑或淋巴系统)。

本发明化合物的药学上可接受的前体药物非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。

可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入储库。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。在有些实施方式中，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。

本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。

本发明的药学上可接受的组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。

作为替代选择，本发明的药物组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。

下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。

就局部用药而言，药物组合物可以被配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以被配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

就眼用而言，药物组合物可以被配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，药物组合物可以被配制在软膏中，例如矿脂。

本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。

可以与载体材料合并制成单一剂型的激酶抑制剂的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便可以对接受这些组合物的患者给予剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的抑制剂。

也应当理解，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。抑制剂的量也将依赖于组合物中的特定化合物。

按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防蛋白激酶-介导病症(在有些实施方式中为Plk-介导病症)的方法，包含对患者给予上述药物组合物之一的步骤。本文所用的术语“患者”表示动物，优选人。

在有些实施方式中，所述方法用于治疗或预防选自如下的病症：增殖疾患(例如癌症)、神经变性疾患、自体免疫疾患、炎性疾患、和免疫学-介导的疾患。在有些实施方式中，所述方法用于治疗或预防选自如下的病症：癌症，例如乳腺、结肠、前列腺、皮肤、胰腺、脑、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和肺的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、黑素瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和病毒疾病，或者上述任意特定疾病或疾患。

本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知的方法加以制备。这些化合物可以借助已知方法分析，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱)和NMR(核磁共振)。本发明化合物也可以按照这些实施例加以测试。应当理解，下示具体条件仅为实例，不表示限制能够用于制备、分析或测试本发明化合物的条件的范围。相反，本发明也包括本领域技术人员已知用于制备、分析和测试本发明化合物的条件。

实施例

本文所用的术语“Rt(min)表示HPLC保留时间，以分钟计，与化合物有关。除非另有指示，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下：

柱子：ACE C8柱，4.6x150mm

梯度：0-100％乙腈+甲醇50:50(20mM Tris磷酸盐)

流速：1.5mL/分钟

检测：225nm。

在MicroMass Quattro Micro质谱计上分析质谱样品，以单一MS模式和电子喷射电离方式操作。利用色谱法向质谱计引入样品。

利用Bruker DPX　400仪器在400MHz下记录¹H-NMR光谱。如下制备和分析下列式I化合物。

在下列实施例中制备和鉴别化合物I-1至I-273和I-278至I-282如下。

实施例1：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(I-1)

方法A：甲基3-(N-环戊基-N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙酸酯

将甲基3-(环戊基氨基)丙酸酯(1.78g，10.4m mole)和碳酸钾(1.52g，11.0m mol)在丙酮(25ml)中、在0℃下搅拌，在此期间加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(2.04g，10.4m mol)的丙酮(15ml)溶液。将混合物在环境温度下搅拌过夜，浓缩，用乙酸乙酯/水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取x3，经硫酸镁干燥，浓缩至琥珀色油，放置后固化。经过硅胶快速色谱处理，用30％乙酸乙酯/汽油洗脱，得到甲基3-(N-环戊基-N-(2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙酸酯，为淡黄色固体(2.24g，65％)。NMR CDCl₃1.50-2.07(8H，m)，2.70-2.82(2H，m)，3.65-3.90(6H，m)，8.72(1H，s)。

方法B：2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4.5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮

将甲基3-(N-环戊基-N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙酸酯(2.0g，6.1mmol)在冰乙酸中、在70℃下用铁粉(0.7g，12.4mmol)逐份处理6小时。将混合物浓缩，用二氯甲烷研制，过滤。使滤液吸附上硅胶，用乙酸乙酯索氏提取7小时。将提取液浓缩至黑色的油，用甲醇研制，得到淡褐色晶体的2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4.5-b][1，4]二氮杂-6(7H)-酮(499mg，31％)。NMR1.46-1.58(4H，m)，1.60-1.72(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.64(2H，d)，3.55(2H，d)，4.92-5.03(1H，m)，7.83(1H，s)，9.72(1H，s)。

方法C：2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5-甲基-5H-嘧啶并 [4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮

将2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4.5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(474.7mg，1.78mmol)和甲基碘(0.122ml，1.96mmol)在DMA(4.5ml)中、在-10℃下搅拌，用氢化钠60％油分散体(75mg，1.87mmol)处理。使混合物升温至0℃达20min，然后至20℃达40min。加入另外0.12ml甲基碘和8mg氢化钠，将混合物在环境温度下搅拌过夜。加入冰，在减压下浓缩混合物。将残余的油用水(6ml)逐滴处理，过滤，暗黄色固体在60℃高真空下干燥(486mg，98％)。NMR DMSOD⁶1.45-1.72(6H，m)，1.76-1.91(2H，m)，2.61(2H，d)，3.18(3H，s)，3.64(2H，d)，4.65-4.74(1H，m)，8.15(1H，s)。

方法D：4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并 [4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(I-1)

将2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5-甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(150mg，0.536mmo l)在乙醇(2.25ml)和水(9ml)中用conc.HCl(0.088ml)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(134mg，0.804mmol)处理。将混合物在90℃下搅拌24小时，浓缩，残余物用甲醇/乙醚研制，过滤，固体用乙醇再用乙醚洗涤，得到4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，为暗黄色粉末(185.5mg，84％)。NMR DMSOD⁶1.51-1.79(6H，m)，1.82-1.93(2H，m)，2.70-2.75(2Hm)，3.18(3H，s)，3.72-3.78(2H，m)，3.98(3H，s)，4.81-4.93(1H，m)，7.57-7.64(2H，m)，8.15-8.22(2H，m)，9.46(1H，br s)；HPLC rt(min)：6.57。

实施例2：

方法E：4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-2)

将环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

Figure 2007800130319100002G2007800130319D0067090456QIETU

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(150mg，0.365mmol)在二氯甲烷(5ml)中用二异丙基乙基胺(0.127ml，0.73mmol)和TBTU(127mg，0.394mmol)处理。将混合物搅拌25min，然后用4-氨基-1-甲基哌啶(52mg，0.453mm0l)处理，搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用含水碳酸氢钠、0.02M氢氧化钠溶液x2、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。用乙酸乙酯/乙醚研制，得到4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为无色固体(132mg，71％)。1H NMRDMSO D⁶1.50-2.08(14H，m)，2.21(3H，s)，2.55-2.65(2H，m)，2.77-2.87(2H，m)，3.21(3H，s)，3.60-3.70(2H，m)，3.70-3.82(1H，m)，3.98(3H，s)，4.80-4.90(1H，m)，7.42-7.52(2H，m)，7.75(1H，s)，8.10-8.18(2H，m)，8.40(1H，d)；HPLC rt(min)：9.60。

实施例3：

-2-基氨基)-苯甲酸(I-3)

利用方法D从2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5-甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮和4-氨基苯甲酸制备。NMR DMSO D⁶1.59-1.80(6H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.70-2.75(2Hm)，3.18(3H，s)，3.71-3.75(2H，m)，4.91(1H，m)，7.77(2H，d)，7.94(2H，d)，8.17(1H，s)，10.65(1H，brs).HPLCrt(min)：6.39。

实施例4：

-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-4)

利用方法E从化合物I-3和4-氨基-1-甲基哌啶制备。1HNMR DMSO D⁶1.62-2.05(14H，m)，2.23(3H，s)，2.60-2.68(2H，m)，2.77-2.86(2H，m)，3.23(3H，s)，3.65-3.70(2H，m)，3.78(1H，m)，4.91(1H，m)，7.76-7.85(4H，m)，8.00(1H，d)，8.11(1H，s)，9.50(1H，s)；HPLCrt(min)：7.50。

实施例5：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(I-5)

利用方法E从化合物I-1和4-氨基-1-(叔丁氧羰基)哌啶制备。NMR DMSO D⁶1.41(9H，s)，1.37-1.98(14H，m)，2.57-2.63(2H，m)，2.80(2H，m)，3.17(3H，s)，3.61-3.69(2H，m)，3.91(3H，s)，3.97(1H，m)，4.83(1H，m)，7.47-7.52(2H，m)，8.07-8.15(3H，m)，8.27(1H，m)；HPLCrt(min)：10.07。

实施例6：

方法F：4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-6)

在0℃下，向4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(I-5)(72mg，0.12mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液加入三氟乙酸。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌60分钟，然后蒸发溶剂。残余物用二乙醚研制，过滤固体，得到标题化合物的TFA盐，为灰白色固体(70mg，95％)。1H NMR DMSOD⁶1.55-2.04(14H，m)，2.62-2.70(2H，m)，2.98-3.08(2H，m)，3.19(3H，s)，3.40-3.48(2H，m)，3.65-3.71(2H，m)，3.97(3H，s)，4.09(1H，m)，4.89(1H，m)，7.49-7.56(2H，m)，8.10(1H，s)，8.19(1H，d)，8.30-8.40(2H，d)，8.60-8.69(2H，m)；HPLCrt(min)：7.53。

实施例7：

-2-基氨基)-3-甲氧基苯基-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酮(I-7)

利用方法E从化合物I-1和N-叔丁氧羰基哌嗪制备。NMRDMSOD⁶1.41(9H，s)，1.55-1.95(10H，m)，2.57-2.62(2H，m)，3.18(3H，s)，3.27-3.63(8H，m)，3.90(3H，s)，4.80(1H，m)，6.96(1H，d)，7.05(1H，s)，7.72(1H，s)，8.07(1H，s)，8.30(1H，d)；HPLCrt(min)：9.98。

实施例8：

-2-基氨基)-3-甲氧基苯基(哌嗪-1-基)甲酮(I-8)

利用方法F从化合物I-7制备。NMR DMSOD⁶1.50-1.91(8H，m)，2.65-2.73(2H，m)，3.15-3.22(7H，m)，7.63-7.70(6H，m)，3.94(3H，s)，4.80(1H，m)，7.12(1H，d)，7.20(1H，s)，8.04(1H，d)，8.10(1H，s)，9.02-9.11(2H，m).HPLCrt(min)：7.81。

实施例9：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-9)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.62-1.73(6H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.58-2.60(2H，m)，2.78-2.80(3H，m)，3.17(3H，s)，3.62-3.64(2H，m)，3.94(3H，s)，4.82(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.73(1H，s)，8.08(1H，s)，8.35(1H，m)，8.38(1H，m)；HPLC rt(min)：8.45；MS(ES⁺)425，(ES^-)423。

实施例10：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(I-10)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSOD⁶1.08(3H，d)，1.48-1.86(7H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37(1H，d)，3.56(1H，t)，3.95(3H，s)，4.72-4.85(1H，m)，7.56(1H，s)，7.60(1H，d)，8.13(1H，s)，8.31(1H，d)，8.66(1H，brs)；HPLC rt(min)：7.47；MS(ES⁺)426，(ES^-)424。

实施例11：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-11)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.62-1.73(6H，m)，1.90-2.0(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，3.17(3H，s)，3.25(3H，s)，3.42-3.46(4H，m)，3.62-3.64(2H，m)，3.95(3H，s)，4.82(1H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.74(1H，s)，8.09(1H，s)，8.41(2H，m)；HPLC rt(min)：8.65；MS(ES⁺)469，(ES^-)467。

实施例12：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-12)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.03(3H，d)，1.50-2.15(14H，m)，2.18(3H，s)，2.76-2.90(3H，m)，3.20(3H，s)，3.28-3.48(2H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.98(3H，s)，7.49-7.52(2H，m)，7.74(1H，s)，8.05-8.12(2H，m)，8.40(1H，d)；HPLCrt(min)：8.95；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例13：

方法G：乙基4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)哌啶-1-羰酸酯(I-13)

-6(7H)-酮(100mg，0.357mmol)和乙基4-氨基和-1-羧酸酯(129μl，0.714mmol)在异丙醇(2ml)中、在90℃下加热24小时。加入二异丙基乙基胺(125μl，0.714mmol)，将反应混合物在105℃下加热另外24小时。在真空中浓缩粗混合物，经过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，100

柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经16分钟，流速25mL/min]，得到标题化合物(18mg)，为灰白色粉末。NMR DMSO D⁶1.20(3H，t)，1.28-1.91(14H，m)，2.80-2.96(2H，m)，3.11(3H，s)，3.50-3.58(2H，m)，3.70-3.85(1H，m)，3.90-3.98(2H，m)，4.03(2H，q)，4.60-4.70(1H，m)，6.65(1H，br s)，7.88(1H，s)；HPLC rt(min)：8.09；MS(ES⁺)417，(ES^-)415。

实施例14：

4-(6，7，8，9-四氢-5，9-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-14)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.65-1.67(2H，m)，1.83-1.85(2H，m)，2.33-2.36(3H，m)，2.50-2.53(2H，m)，2.60-2.63(2H，m)，3.07(3H，s)，3.18(3H，s)，3.29(3H，s)，3.69-3.71(2H，m)，3.94(3H，s)，7.48-7.53(2H，m)，7.75(1H，s)，8.11(2H，m)，8.46(1H，m)；HPLCrt(min)：6.75；MS(ES⁺)454，(ES^-)452。

实施例15：

4-((3aR，10aS)-4-环戊基-9-甲基-10-氧代-1，2，3，3a，4，9，10，10a-八氢-4，5，7，9-四氮杂-苯并[f]奥-6-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-15)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.40-1.60(9H，m)，1.66-1.69(2H，m)，1.79(1H，m)，1.86-1.87(2H，m)，2.04(1H，m)，2.15(1H，m)，2.80(3H，d)，3.20(3H，s)，3.92(3H，s)，4.14(1H，m)，7.55(1H，d)，7.57(1H，s)，7.95(1H，d)，8.22(1H，s)，8.44(1H，d)，8.95(1H，br s)；HPLCrt(min)：9.45；MS(ES⁺)465，(ES^-)463。

实施例16：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-16)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.62-1.65(4H，m)，1.74(2H，m)，1.88(2H，m)，2.79(3H，d)，3.19(3H，s)，3.36-3.40(2H，m)，3.94(3H，s)，5.18(1H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.68(1H，s)，7.99(1H，s)，8.30(1H，m)，8.37(1H，d)；HPLC rt(min)：9.23；MS(ES⁺)453，(ES^-)451。

实施例17：

4-((S)-9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-17)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.03-1.07(3H，m)，1.55-1.61(4H，m)，1.70-1.78(4H，m)，1.99(1H，m)，2.80(3H，m)，3.18(3H，s)，3.56-3.61(2H，m)，3.94(3H，s)，4.80(1H，m)，7.50-7.52(1H，m)，7.58(1H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.13(1H，brs)，8.47(1H，m)，9.25(1H，brs)；HPLCrt(min)：8.92；MS(ES⁺)439，(ES^-)437。

实施例18：

4-((R)-9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-18)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.03-1.07(3H，m)，1.56-1.60(4H，m)，1.72-1.78(4H，m)，1.98(1H，m)，2.80(3H，m)，3.19(3H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.94(3H，s)，4.81(1H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.60(1H，m)，8.06(1H，d)，8.15(1H，m)，8.50(1H，d)，9.49(1H，br s)；HPLC rt(min)：8.92；MS(ES⁺)439，(ES^-)437。

实施例19：

4-(6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-9-((R)-吡咯烷-3-基)-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-19)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.118(3H，s)，1.124(3H，s)，2.04(1H m)，2.27(1H，m)，2.80(3H，d)，3.11-3.28(5H，m)，3.40-3.56(4H，m)，3.93(3H，s)，5.42(1H，五重峰)，7.53-7.57(2H，m)，8.10(1H，s)，8.17(1H，d)，8.39(1H，q)，8.55(1H，br s)，9.05(1H，br s)，9.12(1H，br s)；HPLC rt(min)：6.14；MS(ES⁺)454，(ES^-)452。

实施例20：

4-(6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-9-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-20)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11-1.15(6H，m)，2.00-2.41(2H m)，2.80(3H，d)，2.85-2.95(3H，m)，3.10-3.40(5H，m)，3.51-3.80(4H，m)，3.93(3H，s)，5.36-5.60(1H，m)，7.56-7.59(2H，m)，8.04-8.13(2H，m)，8.46(1H，m)，8.93-9.13(1H，br s)，10.38-10.77(1H，br s)；HPLC rt(min)：7.25；MS(ES⁺)468，(ES^-)466。

实施例21：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-21)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.06-1.07(3H，d)，1.56-2.03(14H，m)，2.70(3H，d)，3.09(3H，m)，3.19(3H，s)，3.58-3.64(2H，m)，3.95(3H，s)，4.04(1H，m)，4.84(1H，m)，7.56-7.64(2H，m)，8.08(1H，d)，8.22(1H，s)，8.59(1H，d)，9.61(1H，br s)，10.77(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.00；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例22：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-22)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.06-1.07(3H，d)，1.56-1.98(14H，m)，2.71(3H，d)，3.02-3.08(3H，m)，3.19(3H，s)，3.58-3.64(2H，m)，3.95(3H，s)，4.05(1H，m)，4.83(1H，m)，7.57-7.64(2H，m)，8.09(1H，m)，8.23(1H，s)，8.60(1H，d)，9.64(1H，br s)，10.81(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.11；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例23：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-23)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.20(6H，s)，1.55-2.08(12H，m)，2.70(3H，s)，3.00-3.14(2H，m)，3.52(3H，s)，3.50-3.85(4H，m)，3.96(3H，s)，3.98-4.08(1H，m)，5.07-5.18(1H，m)，7.56(1H，d)，7.65(1H，s)，8.07(1H，d)，8.10(1H，s)，8.57(1H，d)，9.50(1H，br s)，10.60(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.55；MS(ES⁺)536，(ES^-)534。

实施例24：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(I-24)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.20(6H，s)，1.55-1.90(8H，m)，3.19(3H，s)，3.50-3，60(2H，m)，4.04(3H，s)，5.13-5.22(1H，m)，7.85(1H，d)，7.90(1H，s)，8.11(1H，s)，8.31(1H，d)，8.45(2H，d)，8.77(2H，d)，9.18(1H，brs)，11.78(1H，s)；HPLC rt(min)：9.94；MS(ES⁺)516，(ES^-)514。

实施例25：

方法H：4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(I-25)

将4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(69mg，0.14mmol)溶于甲醇(1.5ml)。连续加入37％含水甲醛(66μl，0.84mmol)和氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将粗混合物用2N HCl稀释，然后用饱和NaHCO₃溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。从乙酸乙酯中结晶后，得到标题化合物(33mg)，为白色固体。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.55-1.69(4H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.28(3H，s)，3.01(2H，t)，3.38(2H，s)，3.57(2H，t)，3.95(3H，s)，4.39-4.50(1H，m)，5.12-5.25(1H，m)，7.43-7.52(2H，m)，7.71(1H，s)，8.00(1H，s)，8.38(1H，d)，8.63(1H，d)；HPLC rt(min)：9.60；MS(ES⁺)508，(ES^-)506。

实施例26：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(I-26)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR DMSO D⁶1.01(6H，s)，1.52-1.94(9H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.27(3H，s)，2.35-2.42(1H，m)，2.8-2.68(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.36-4.475.13-5.26(1H，m)，7.46-7，56(2H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.33-8.41(2H，m)；HPLC rt(min)：9.71；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例27：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.01(6H，s)，1.55-1.94(8H，m)，2.77-2.85(2H，m)，3.20(3H，s)，3.38(2H，s)，3.45-3.50(2H，m)，3.58(3H，s)，5.15-5.25(1H，m)，6.73(1H，s)，7.45-7.55(2H，m)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.49(1H，d)，8.55-8.59(1H，m)；HPLC rt(min)：9.10；MS(ES⁺)547，(ES^-)545。

实施例28：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺(I-28)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.53-1.95(12H，m)，2.15(3H，s)，2.20-2.45(8H，m)，3.19(3H，s)，3.22-3.30(2H，m)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.10-5.21(1H，m)，7.48(1H，d)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.30-8.40(2H，m)；HPLC rt(min)：9.37；MS(ES⁺)579，(ES^-)577。

实施例29：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-7，7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-29)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.59-1.60(4H，m)，1.75-1.82(4H，m)，2.80(3H，d)，3.45(2H，m)，3.93(3H，s)，5.21(1H，m)，7.48(1H，m)，7.56(1H，s)，7.79(1H，s)，8.05(1H，m)，8.44(1H，m)，9.00(1H，v br s)，9.76(1H，s)；HPLCrt(min)：8.97；MS(ES⁺)439，(ES^-)437。

实施例30：

4-(9-环丙基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-30)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.83(2H，m)，0.96(2H，q)，1.16(6H，s)，2.79(3H，d)，3.09(1H，m)，3.17(3H，s)，3.71(2H，s)，3.96(3H，s)，7.52-7.56(2H，m)，8.12(1H，s)，8.38(1H，q)，8.53(1H，d)，9.12(1H，br s)；HPLC rt(min)：8.26；MS(ES⁺)425，(ES^-)423。

实施例31：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)苯甲酰胺(I-31)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.55-1.68(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.83-1.93(2H，m)，2.70(2H，t)，3.19(3H，s)，3.39(2H，s)，3.93-3.51(2H，m)，3.60(3H，s)，3.95(3H，s)，5.14-5.25(1H，m)，6.91(1H，s)，7.43-7.52(3H，m)，7.65(1H，s)，7.99(1H，s)，8.37(1H，d)，8.41-8.46(1H，m)；HPLC rt(min)：9.16；MS(ES⁺)547，(ES^-)545。

实施例]32：

9-环戊基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基]-5，7，7-三甲基-5，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6-酮(I-32)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.60-2.27(10H，m)，3.25(3H，s)，3.43(2H，s)，3.65-3.90(4H，m)，3.98(3H，s)，5.18-5.29(1H，m)，5.30-5.53(1H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.73(1H，s)，8.03(1H，s)，8.39(1H，d)；HPLC rt(min)：9.67；MS(ES⁺)411，(ES^-)409。

实施例33：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(I-33)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.55-1.92(8H，m)，2.38-2.52(6H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.36-3.44(2H，m)，3.54-3.63(4H，m)，3.94(3H，s)，5.12-5.22(1H，m)，7.45(1H，d)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.26(1H，br s)，8.37(1H，d)；HPLCrt(min)：9.26；MS(ES⁺)552，(ES^-)550。

实施例34：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(I-34)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.55-1.93(12H，m)，2.52-2.73(6H，m)，3.19(3H，s)，3.39(2H，s)，2.28-2.46(2H，m)，3.95(3H，s)，5.13-5.22(1H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.34-8.42(2H，m)；HPLC rt(min)：9.17；MS(ES⁺)536，(ES^-)534。

实施例35：

4-(6，7，8，9-四氢-9-异丙基-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-35)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，1.23(6H，d)，2.80(3H，d)，3.18(3H，s)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，5.09(1H，七重峰)，7.53(1H，dd)，7.57(1H，d)，8.01(1H，s)，8.07(1H，d)，8.41(1H，q)，9.15(1H，br s)；HPLCrt(min)：8.63；MS(ES⁺)527，(ES^-)525。

实施例36：

4-(6-环戊基-4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-2，3，6，7，9，10b-六氮杂苯并[e]奥-8-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-36)

方法I：8-氯-6-环戊基-4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-2，3，6，7，9，10b- 六氮杂苯并[e]奥

将2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-7，7-二甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-6(7H)-酮(0.21g，0.73mmol)在磷酰氯(6ml)中、在110℃下加热4小时。在真空中浓缩反应混合物，重新溶于二氯甲烷(4ml)。然后将这种最新的溶液滴加到1M肼的四氢呋喃溶液(7.27ml，7.27mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO₃溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩。将所得混合物溶于原甲酸三甲酯(4ml)，加热至110℃达90分钟。在真空中蒸发反应混合物，经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.16g，69％收率)。NMR DMSO D⁶1.37(6H，s)，1.52-1.88(8H，m)，3.44(2H，s)，5.23(1H，五重峰)，8.56(1H，s)，9.02(1H，s)；MS(ES⁺)319。

4-(6-环戊基-4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-2，3，6，7，9，10b-六氮杂苯并[e] 奥-8-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-36)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.41(6H，s)，1.55-1.90(8H，m)，2.80(3H，d)，3.50(2H，s)，3.94(3H，s)，5.27(1H，五重峰)，7.51(1H，dd)，7.57(1H，d)，8.08(1H，d)，8.47(1H，q)，8.51(1H，s)，8.97(1H，br s)，9.12(1H，s)；HPLC rt(min)：8.54；MS(ES⁺)463，(ES^-)461。

实施例37：

-2-基氨基)-N-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-37)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.16(6H，s)，1.62-2.04(9H，m)，2.08-2.50(2H，m)，2.60-3.00(5H，m)，3.25(3H，s)，3.43-3.48(2H，m)，3.44(2H，s)，4.00(3H，s)，5.17-5.38(2H，m)，7.51(1H，d)，7.56(1H，s)，7.74(1H，s)，8.05(1H，s)，8.35-8.48(1H，m)，8.43(1H，d)；HPLC rt(min)：9.57；MS(ES⁺)554，(ES^-)552。

实施例38：

-2-基氨基)-N-(2氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-38)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.55-2.04(10H.m)，2.35-2.55(2H，m)，3.08-3.25(6H，m)，3.20(3H，s)，3.38(2H，s)，3.75-3.95(1H，m)，3.94(3H，s)，5.15-5.25(1H，m)，7.46(1H，s)，7.50(1H，s)，7.68(1H，s)，7.80(1H，s)，8.24-8.30(1H，m)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：9.31；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例39：

(R)-3-氟-吡咯烷-1-羧酸2-[4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基]-乙基酯(I-39)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.55-1.96(8H，m)，2.05-2.15(2H，m)，3.19(3H，s)，3.88(2H，s)，3.45-3.58(6H，m)，3.94(3H，s)，4.09-4.20(2H，m)，7.46(1H，d)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.99(1H，s)，8.37(1H，d)，8.43-8.47(1H，m)；HPLC rt(min)：9.49；MS(ES⁺)598，(ES^-)596。

实施例40：

4-(6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-9-苯基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-40)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.29(6H，s)，2.78(3H，d)，3.29(3H，s)，3.89(3H，s)，3.93(2H，s)，6.86(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.38-7.42(3H，m)，7.52-7.57(1H，m)，7.61(2H，t)，8.26-8.30(2H，m)，8.86(1H，br s)；HPLC rt(min)：8.59；MS(ES⁺)461，(ES^-)459。

实施例41：

4-(9-环戊基-5-乙基-6，7，8，9-四氢-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-41)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.00(3H，t)，1.56-1.76(6H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.79(3H，d)，3.61-3.64(2H，m)，3.70(2H，q)，3.94(3H，s)，4.74(1H，dt)，7.47(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.86(1H，brs)，8.13(1H，s)，8.28-8.33(1H，m)，8.36(1H，d)；HPLC rt(min)：8.76；MS(ES⁺)439，(ES^-)437。

实施例42：

4-(6-环戊基-5，6-二氢-4H-2，3，6，7，9，10b-六氮杂-苯并[e]奥-8-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-42)

使用合适的试剂根据方法D制备。

NMR DMSO D⁶1.63-1.71(4H，m)，1.73-1.85(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.85(3H，d)，3.26-3.31(2H，m)，3.62-3.67(2H，m)，3.99(3H，s)，5.26(1H，dt)，7.53(1H，dd)，7.57(1H，d)，8.02(1H，s)，8.34(1H，d)，8.34-8.39(1H，m)，8.45(1H，s)，9.01(1H，s)；HPLCrt(min)：7.88；MS(ES⁺)435，(ES^-)433。

实施例43：

2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-43)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSOD⁶1.12(6H，s)，1.52-1.65(4H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.82-1.93(2H，m)，3.20(3H，s)，3.40(2H，s)，5.25(1H，dt)，7.69-7.76(2H，m)，7.97(1H，s)，8.26(1H，br s)，9.31(1H，br s)，9.67(1H，br s)；HPLCrt(min)：8.52；MS(ES⁺)406，(ES^-)404。

实施例44：

2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-44)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.57-1.68(4H，m)，1.69-1.79(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，3.20(3H，s)，3.43(2H，s)，5.22(1H，dt)，7.62(1H，dd)，7.97(1H，s)，7.99(1H，d)，8.65(1H，br s)，9.21(1H，s)，9.70(1H，br s)；HPLCrt(min)：9.99；MS(ES⁺)423，(ES^-)421。

实施例45：

2-(2-氧代二氢吲哚-5-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-45)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.47-1.63(4H，m)，1.64-1.78(2H，m)，1.79-1.90(2H，m)，3.17(3H，s)，3.45(2H，s)，3.47(2H，s)，5.13(1H，dt)，6.79(1H，d)，7.29(1H，d)，7.49(1H，s)，7.83(1H，s)，9.60(1H，br s)，10.33(1H，s)；HPLC rt(min)：8.59；MS(ES⁺)421，(ES^-)419。

实施例46：

3-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(I-46)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.50-1.62(4H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.77(3H，d)，3.19(3H，s)，3.44(2H，s)，7.39(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.59(1H，d)，7.94(1H，s)，8.19(1H，dd)，8.34-8.39(1H，m)，9.85(1H，br s)；HPLC rt(min)：8.80；MS(ES⁺)423，(ES^-)421。

实施例47：

2-(1H-吲唑-6-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-47)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSOD⁶1.14(6H，s)，1.51-1.77(6H，m)，1.81-1.90(2H，m)，3.19(3H，s)，3.46(2H，s)，5.21(1H，dt)，7.25(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.85(1H，s)，7.93(1H，s)，8.01(1H，s)，9.98(1H，br s)，12.97(1H，br s)；HPLCrt(min)：9.25；MS(ES⁺)406，(ES^-)404。

实施例48：

2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-6(7H)-酮(I-48)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.56-1.69(4H，m)，1.70-1.77(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，3.19(3H，s)，3.42(2H，s)，5.23(1H，dt)，7.69(1H，s)，7.72(1H，s)，7.87-7.93(2H，m)，7.93(1H，s)，8.01(1H，s)，8.23(1H，dd)，9.58(1H，s)，9.79(1H，br s)；HPLCrt(min)：9.75；MS(ES⁺)432，(ES^-)430。

实施例49：

2-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-49)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.57-1.68(4H，m)，1.69-1.79(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，3.19(3H，s)，3.45(2H，s)，5.19(1H，dt)，7.75-7.83(4H，m)，7.96(1H，s)，8.22(1H，s)，9.23(1H，s)，9.88(1H，brs)；HPLCrt(min)：9.45；MS(ES⁺)433，(ES^-)431。

实施例50：

-2-基氨基)-3-异丙氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-50)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.36(6H，d)，1.57-1.70(4H，m)，1.70-1.81(2H，m)，1.85-1.94(2H，m)，2.78(3H，d)，3.19(3H，s)，3.39(2H，s)，4.68-4.78(1H，m)，5.08-5.18(1H，m)，7.44(1H，d)，7.50(1H，s)，7.62(1H，s)，7.98(1H，s)，8.30-8.35(1H，m)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：9.84；MS(ES⁺)481，(ES^-)479。

实施例51：

-2-基氨基)-3-异丙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-51)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.35(6H，d)，1.55-2.05(14H，m)，2.19(3H，s)，2.78-2.87(2H，m)，3.19(3H，s)，3.39(2H，s)，3.22-3.30(1H，m)，4.73-4.82(1H，m)，5.09-5.20(1H，m)，7.47(1H，d)，7.52(1H，s)，7.34(1H，s)，7.98(1H，s)，8.09(1H，d)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：10.05；MS(ES⁺)564，(ES^-)562。

实施例52：

-2-基氨基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-52)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR DMSO D⁶0.89(6H，d)，1.10(6H，s)，1.55-1.93(8H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.90-3.06(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.48-3.61(2H，m)，3.95(3H，s)，4.35-4.47(1H，m)，5.17-5.26(1h，m)，7.49(1H，d)，7.50(1H，s)，7.71(1H，s)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d)，8.63(1H，brs)；HPLCrt(min)：9.60；MS(ES⁺)536，(ES^-)534。

实施例53：

-2-基氨基)-N-(1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-53)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR DMSO D⁶0.00-0.05(2H，m)，0.30-0.35(2H，m)，0.50-0.71(1H，m)，1.00(6H，s)，1.47-1.85(8H，m)，2.17-2.26(2H，m)，2.88-3.00(2Hm)，3.09(3H，s)，3.29(2H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.85(3H，s)，4.32-4.42(1H，m)，5.04-5.14(1H，m)，7.38(1H，d)，4.41(1H，s)，7.61(1H，s)，7.90(1H，s)，8.28(1H，d)，8.53(1H，d)；HPLCrt(min)：9.68；MS(ES⁺)548，(ES^-)546。

实施例54：

方法J：2-(苄基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-54)

向2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(50mg，0.162mmol)的正丁醇(2ml)溶液加入苄基胺(71μl，0.648mmol)和二异丙基乙基胺(113μl，0.648mmol)。将反应混合物在微波中加热至140℃达90分钟。在真空中浓缩粗混合物，经过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，100

柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA溶剂溶剂B：CH3CN)历经16分钟，流速25mL/min]，得到标题化合物(33mg)，为灰白色粉末。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.46-1.58(4H，m)，1.60-1.74(4H，m)，3.13(3H，s)，3.42(2H，s)，4.52(2H，d)，4.95-5.04(1H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.31-7.39(4H，m)，7.83(1H，s)，8.64(1H，brs)；HPLC rt(min)：10.36；MS(ES⁺)380，(ES^-)378。

实施例55：

9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-2-(苯乙基氨基)-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-55)

使用合适的试剂根据方法J制备。NMR DMSO D⁶1.07(6H，s)，1.51-1.60(4H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.77-1.89(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，3.13(3H，s)，3.31(2H，d)，3.36-3.45(2H，m)，5.18-5.28(1H，m)，7.17-7.24(3H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.78(1H，s)；HPLC rt(min)：10.64；MS(ES⁺)394，(ES^-)392。

实施例56：

4-(6，7，8，9-四氢-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-56)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.63(2H，brd)，1.91(2H，dq)，2.82(3H，d)，3.18(3H，s)，3.37(2H，t)，3.57(2H，s)，3.94(3H，s)，4.01(2H，dd)，4.92(1H，tt)，7.57(1H，dd)，7.60(1H，d)，8.06(1H，d)，8.09(1H，s)，8.51(1H，q)，9.32(1H，brs)；HPLCrt(min)：7.94；MS(ES⁺)469，(ES^-)467。

实施例57：

2-((R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-57)

使用合适的试剂根据方法J制备。NMR DMSO D⁶1.08(6H，s)，1.41-1.57(4H，m)，1.59-1.82(4H，m)，1.91-2.04(1H，m)，2.36-2.45(1H，m)，2.74-2.84(1H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.15(3H，s)，3.29(2H，d)，5.01-5.16(1H，m)，5.32-5.44(1H，m)，6.94(1H，brs)，7.11-7.24(4H，m)，7.81(1H，s)；HPLCrt(min)：10.83；MS(ES⁺)406，(ES^-)404。

实施例58：

4-(9-(环丙基甲基)-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-58)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.27-0.35(2H，m)，0.47-0.53(2H，m)，1.15-1.25(7H，m)，2.80(3H，d)，3.19(3H，s)，3.66(2H，d)，3.72(2H，s)，3.94(3H，s)，7.51(1H，dd)，7.57(1H，d)，8.03(1H，s)，8.07(1H，d)，8.46(1H，q)，9.15(1H，brs)；HPLC rt(min)：8.72；MS(ES⁺)439，(ES^-)437。

实施例59：

-2-基氨基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-59)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR DMSO D⁶0.00-0.05(2H，m)，0.30-0.35(2H，m)，0.50-0.71(1H，m)，1.00(6H，s)，1.47-1.85(8H，m)，2.17-2.26(2H，m)，2.88-3.00(2Hm)，3.09(3H，s)，3.29(2H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.85(3H，s)，4.32-4.42(1H，m)，5.04-5.14(1H，m)，7.38(1H，d)，4.41(1H，s)，7.61(1H，s)，7.90(1H，s)，8.28(1H，d)，8.53(1H，d)；HPLC rt(min)：9.68；MS(ES⁺)548，(ES^-)546。

实施例60：

4-(9′-环戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′，6′，8′，9′-四氢螺[环丁烷-1，7′-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-60)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.67-1.89(9H，m)，2.08-2.10(2H，m)，2.30-2.40(3H，m)，2.85(3H，d)，3.27(3H，s)，3.70(2H，s)，3.99(3H，s)，4.88(1H，五重峰)，7.52(1H，d)，7.56(1H，s)，7.79(1H，s)，8.11(1H，s)，8.40(1H，d)，8.44(1H，d)；HPLCrt(min)：9.30；MS(ES⁺)465，(ES^-)463。

实施例61：

4-((R)-9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，8-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-61)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.18(3H，d)，1.31-1.49(1H，m)，1.60-1.81(5H，m)，1.90-1.96(1H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.78(3H，d)，3.19(3H，s)，3.96(3H，s)，4.03(1H，t)，4.66(1H，五重峰)，7.46(1H，d)，7.50(1H，s)，7.78(1H，m)，8.10(1H，s)，8.30-8.34(2H，m)；HPLC rt(min)：8.70；MS(ES⁺)439，(ES^-)437。

实施例62：

4-(9′-环戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′，6′，8′，9′-四氢螺[环丙烷-1，7′-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-62)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.66-0.69(2H，m)，0.88-0.92(2H，m)，1.48-1.72(6H，m)，1.85-1.91(2H，m)，2.78(3H，d)，3.17(3H，s)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，4.85(1H，五重峰)，7.46(1H，d)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.90(1H，s)，8.33(1H，m)，8.40(1H，d)；HPLC rt(min)：8.80；MS(ES⁺)451，(ES^-)449。

实施例63：

2-(4-吗啉代苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-63)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.48-1.85(8H，m)，3.10(4H，t)，3.16(3H，s)，3.48(2H，s)，3.75(4H，t)，5.11(1H，dt)，6.98(2H，d)，7.38(2H，d)，7.84(1H，s)，10.01(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.47；MS(ES⁺)451，(ES^-)449。

实施例64：

]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-64)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.53-1.71(9H，m)，1.78-1.99(6H，m)，2.08-2.12(2H，m)，2.20-2.33(6H，m)，2.77-2.96(2H，m)，3.19(3H，s)，3.65(2H，s)，3.75-3.84(1H，m)，3.95(3H，s)，4.83(1H，五重峰)，7.48(1H，d)，7.50(1H，s)，7.73(1H，s)，8.06(1H，s)，8.13(1H，br d)，8.37(1H，d)；HPLCrt(min)：9.50；MS(ES⁺)548，(ES^-)546。

实施例65：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-65)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.27(3H，d)，1.33-1.42(1H，m)，1.56-1.79(9H)，1.91-2.02(4H，m)，2.20(3H，s)，2.41-2.54(1H，m)，2.66-2.75(1H，m)，2.76-2.86(2H，m)，3.21(3H，s)，3.71-3.79(1H，m)，3.94(3H，s)，4.00-4.05(1H，m)，4.64(1H，五重峰)，7.48(1H，d)，7.49(1H，s)，7.74(1H，s)，8.11(1H，s)，8.13(1H，s)，8.32(1H，d)；HPLC rt(min)：8.50；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例66：

4-(9-((R)-1-环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-66)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.27-0.35(2H，m)，0.47-0.53(2H，m)，1.15-1.25(7H，m)，2.80(3H，d)，3.19(3H，s)，3.66(2H，d)，3.72(2H，s)，3.94(3H，s)，7.51(1H，dd)，7.57(1H，d)，8.03(1H，s)，8.07(1H，d)，8.46(1H，q)，9.15(1H，brs)；HPLC rt(min)：7.93；MS(ES⁺)508，(ES^-)507。

实施例67：

-2-基氨基)-N-(1-(异丙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-67)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR CDCl₃1.05(6H，d)，1.13(6H，s)，1.40-2.41(13H，m)，2.78-2.95(3H，m)，3.20(3H，s)，3.30(2H，s)，3.90(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，5.18-5.30(1H，m)，5.96-6.01(1H，m)，7.17(1H，d)，7.19(1H，s)，7.34(1H，s)，7.55(1H，s)，7.78(1H，s)，8.41(1H，d)；HPLCrt(min)：9.06；MS(ES⁺)564，(ES^-)562。

实施例68：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-68)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR CDCl₃1.07(12H，s)，1.20(6H，s)，1.40-1.95(11H，m)，2.28(3H，s)，3.22(3H，s)，3.30(2H，s)，3.90(3H，s)，4.30-4.40(1H，m)，5.20-5.29(1H，m)，5.33-5.43(1H，m)，7.16(1H，d)，7.19(1H，s)，7.36(1H，s)，7.56(1H，s)，7.78(1H，s)，8.41(1H，d)；HPLCrt(min)：9.07；MS(ES⁺)591，(ES^-)590。

实施例69：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-69)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR CDCl₃0.85(3H，t)，1.13(6H，s)，1.17-1.21(2H，m)，1.47-2.40(19H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.22(3H，s)，3.30(2H，s)，3.90(3H，s)，3.91-4.02(1H，m)，5.18-5.28(1H，m)，5.95-6.00(1H，m)，7.16(1H，d)，7.18(1H，s)，7.34(1H，s)，7.55(1H，s)，7.78(1H，s)，8.41(1H，d)；HPLCrt(min)：9.45；MS(ES⁺)564，(ES^-)562。

实施例70：

-2-基氨基)-N-(1-(异丁基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-70)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR CDCl₃0.85(6H，d)，1.13(6H，s)，1.41-2.15(16H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.23(3H，s)，3.30(2H，s)，3.90(3H，s)，3.90-3.97(1H，m)，5.20-5.29(1H，m)，5.91-5.97(1H，m)，7.14(1H，s)，7.20(1H，s)，7.34(1H，s)，7.55(1H，s)，7.78(1H，s)，8.41(1H，d)；HPLC rt(min)：9.83；MS(ES⁺)578，(ES^-)576。

实施例71：

-2-基氨基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-71)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR CDCl₃1.10(9H，s)，1.13(6H，s)，1.40-2.09(12H，m)，2.26-2.36(2H，m)，2.97-3.10(2H，m)，3.23(3H，s)，3.30(2H，s)，3.90(3H，s)，3.30-3.10(1H，m)，5.18-5.28(1H，m)，5.95-6.01(1H，m)，7.15(1H，d)，7.20(1H，s)，7.35(1H，s)，7.55(1H，s)，7.78(1H，s)，8.41(1H，d)；HPLCrt(min)：8.83；MS(ES⁺)578，(ES^-)576。

实施例72：

-2-基氨基)-N-(1-(乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-72)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR CDCl₃1.22(3H，t)，1.26(6H，s)，1.50-2.18(11H，m)，2.20-2.34(2H，m)，2.58(2H，q)，3.06-3.13(2H，m)，3.32(3H，s)，3.39(2H，s)，4.00(3H，s)，4.02-4.15(1H，m)，5.27-5.37(1H，m)，6.00-6.07(1H，m)，7.25(1H，d)，7.28(1H，s)，7.43(1H，s)，7.65(1H，s)，7.87(1H，s)，8.50(1H，s)；HPLCrt(min)：9.12；MS(ES⁺)550，(ES^-)548。

实施例73：

-2-基氨基)-N-((S)-1-异丙基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-73)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR DMSOD⁶1.02-1.14(12H，m)，1.53-2.23(10H，m)，2.08-2.15(1H，m)，2.45-3.00(4H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.40(1H，m)，5.19(1H，m)，7.47-7，53(2H，m)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.33-8.40(2H，m)；HPLC rt(min)：9.42；MS(ES⁺)551，(ES^-)549。

实施例74：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-乙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-74)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR CDCl₃1.18(6H，s)，1.43(3H，t)，1.50(2H，brm)，1.69(6H，brm)，1.97(4H，brm)，2.22(2H，brm)，2.32(3H，s)，2.89(2H，brm)，3.21(3H，s)，3.31(2H，s)，4.05(1H，brm)，4.15(2H，q)，5.22(1H，m)，6.10(NH)，7.17(1H，m)，7.31(1H，s)，7.60(NH)，7.78(1H，s)，8.41(1H，m)；HPLC rt(min)：9.93；MS(ES⁺)550，(ES^-)548。

实施例75：

-2-基氨基)-N-((S)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-75)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR DMSO D⁶-0.01(2H，q)，0.35(2H，m)，0.76(1H，七重峰)，1.00(6H，s)，1.45-1.85(9H，m)，2.07(1H，m)，2.18(2H，d)，2.35-2.47(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.09(3H，s)，3.28(2H，s)，3.85(3H，s)，4.31(1H，六重峰)，5.09(1H，五重峰)，7.40-7，47(2H，m)，7.60(1H，s)，7.90(1H，s)，8.24-8.29(2H，m)；HPLC rt(min)：9.67；MS(ES⁺)562，(ES^-)561。

实施例76：

]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-76)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.73-0.75(2H，m)，0.91-0.98(2H，m)，1.51-1.79(8H，m)，1.84-2.00(5H，m)，2.31-2.42(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.23(3H，s)，3.54(2H，s)，3.81-3.94(1H，m)，4.01(3H，s)，4.91(1H，quin)，7.54(1H，d)，7.55(1H，s)，7.58(1H，s)，8.05(1H，s)，8.20(1H，d)，8.45(1H，d)；HPLC rt(min)：8.90；MS(ES⁺)532，(ES^-)534。

实施例77：

4-(-9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-77)

使用合适的试剂根据方法H制备。NMR CDCl₃1.13(6H，s)，1.40-1.80(7H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.23-2.34(2H，m)，2.66-2.78(2H，m)，2.93-3.02(2H，m)，3.23(3H，s)，3.30(2H，s)，3.91(3H，s)，3.90-4.04(1H，m)，1.45-1.64(2H，m)，5.16-5.28(1H，m)，5.85-5.95(1H，m)，7.15(1H，d)，7.20(1H，s)，7.34(1H，s)，7.56(1H，s)，7.78(1H，s)，8.42(1H，d)；HPLCrt(min)：9.58；MS(ES⁺)568，(ES^-)566。

实施例78：

N-(4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(I-78)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.52-1.68(4H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.79-1.94(2H，m)，3.17(3H，s)，3.43(2H，s)，5.16(1H，dt)，7.60(2H，d)，7.65(2H，d)，7.92(1H，s)，9.64(1H，brs)，11.19(1H，s)；HPLCrt(min)：9.90；MS(ES⁺)477，(ES^-)475。

实施例79：

2-(1-乙酰基二氢吲哚-5-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-79)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.50-1.68(4H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.14(3H，s)，3.12(2H，t)，3.16(3H，s)，3.44(2H，s)，4.10(2H，t)，5.15(1H，dt)，7.26(1H，d)，7.54(1H，s)，7.86(1H，s)，7.97(1H，d)，9.65(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.37；MS(ES⁺)449，(ES^-)447。

实施例80：

-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(I-80)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.55-1.69(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.82-1.93(2H，m)，2.78(3H，d)，3.18(3H，s)，3.45(2H，s)，5.20(1H，dt)，7.71(2H，d)，7.79(2H，d)，7.97(1H，s)，8.27-8.34(1H，m)，9.86(1H，brs)；HPLCrt(min)：8.73；MS(ES⁺)423，(ES^-)421。

实施例81：

2-(1H-吲唑-4-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-81)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.41-1.79(8H，m)，3.20(3H，s)，3.44(2H，s)，5.10(1H，dt)，7.22-7.34(2H，m)，7.51-7.59(1H，m)，7.95(1H，s)，8.27(1H，s)，9.91(1H，br s)，13.10(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.32；MS(ES⁺)406，(ES^-)404。

实施例82：

2-(1，6-二氢-6-氧代吡啶-3-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-82)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.48-1.84(8H，m)，3.16(3H，s)，3.45(2H，s)，5.00-5.09(1H，m)，6.39(1H，d)，7.54(1H，d)，7.61(1H，s)，7.81(1H，s)，9.45(1H，br s)；HPLC rt(min)：7.77；MS(ES⁺)383，(ES^-)381。

实施例83：

2-(1，6-二氢-4-甲基-6-氧代吡啶-3-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-83)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.39-1.78(8H，m)，2.04(3H，s)，3.16(3H，s)，3.48(2H，s)，6.30(1H，s)，7.49(1H，s)，7.75(1H，br s)，9.39(1H，br s)；HPLCrt(min)：7.86；MS(ES⁺)397，(ES^-)395。

实施例84：

2-(3-甲氧基-5-硝基苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-84)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，1.56-1.77(6H，m)，1.83-1.96(2H，m)，3.19(3H，s)，3.42(2H，s)，3.86(3H，s)，5.29(1H，dt)，7.33(1H，t)，7.60(1H，t)，8.01(1H，s)，8.41(1H，t)，9.88(1H，br s)；HPLC rt(min)：10.48；MS(ES⁺)441，(ES^-)439。

实施例85：

2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-85)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.51-1.65(4H，m)，1.66-1.75(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.88(3H，s)，2.86-2.94(2H，m)，3.17(3H，s)，3.12-3.24(2H，m)，3.45(2H，s)，3.53(2H，d)，3.79(2H，d)，5.13(1H，dt)，7.00(2H，d)，7.46(2H，d)，7.90(1H，s)，9.75(1H，brs)，9.86(1H，brs)；HPLCrt(min)：9.66；MS(ES⁺)464，(ES^-)462。

实施例86：

2-(4吗啉代甲基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-86)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，1.53-1.67(4H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，3.02-3.17(2H，m)，3.19(3H，s)，3.26(2H，d)，3.40(2H，s)，3.62(2H，t)，3.97(2H，d)，4.28(2H，d)，5.21(1H，dt)，7.39(2H，d)，7.79(2H，d)，7.97(1H，s)，9.62(1H，br s)，9.75(1H，br s)；HPLCrt(min)：9.82；MS(ES⁺)465，(ES^-)463。

实施例87：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(I-87)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，1.56-1.66(4H，m)，1.68-1.81(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.20(3H，s)，3.20-3.28(2H，m)，3.41(2H，s)，4.40(2H，t)，5.23(1H，dt)，7.86(2H，d)，7.92-7.99(4H，m)，8.01(1H，s)，9.80(1H，brs)；HPLC rt(min)：8.74；MS(ES⁺)453，(ES^-)451。

实施例88：

-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺(I-88)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，1.52-1.65(4H，m)，1.66-1.73(2H，m)，1.77(3H，s)，1.77-1.86(2H，m)，3.13(3H，s)，3.18(3H，s)，3.44(2H，s)，5.13(1H，dt)，7.29(2H，d)，7.65(2H，d)，7.93(1H，s)，9.80(1H，br s)；HPLCrt(min)：9.38；MS(ES⁺)437，(ES^-)435。

实施例89：

2-(1H-吲唑-7-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-89)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.40-1.79(8H，m)，3.20(3H，s)，3.45(2H，s)，5.09(1H，dt)，7.25-7.34(2H，m)，7.53(1H，d)，7.94(1H，s)，8.26(1H，s)，9.95(1H，br s)，13.11(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.33；MS(ES⁺)406，(ES^-)404。

实施例90：

9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-2-(苯基氨基)-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-90)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.51-1.89(8H，m)，3.18(3H，s)，3.45(2H，s)，5.16(1H，dt)，7.07(1H，t)，7.34(2H，t)，7.59(2H，d)，7.91(1H，s)，9.77(1H，br s)；HPLC rt(min)：10.38；MS(ES⁺)366，(ES^-)364。

实施例91：

2-(2-甲基-2H-吲唑-7-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-91)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.53-1.78(6H，m)，1.81-1.93(2H，m)，3.19(3H，s)，3.53(2H，s)，4.22(3H，s)，5.18(1H，dt)，7.05(1H，t)，7.47(1H，d)，7.80(1H，d)，8.02(1H，s)，8.43(1H，s)，9.60(1H，br s)；HPLCrt(min)：10.19；MS(ES⁺)420。

实施例92：

方法K：2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-92)

-6(7H)-酮(50mg，0.16mmol)与三唑并吡啶胺(22mg，0.16mmol)的二噁烷(1.5mL)溶液加入xantphos(2.8mg，0.005mmol)、乙酸钯(II)(0.7mg，0.003mmol)和碳酸铯(106mg，0.32mmol)。将反应混合物在微波中加热至160℃达40分钟。将粗混合物通过C盐垫过滤，用甲醇洗涤。在真空中浓缩所得混合物，经过反相制备型HPLC纯化[Waters SunfireC18，10uM，100柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经16分钟，流速25mL/min]，得到标题化合物，为TFA盐(6.2mg)。

NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.53-1.66(4H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)，3.20(3H，s)，3.46(2H，s)，5.15(1H，dt)，7.21(1H，t)，8.05(1H，s)，8.23(1H，d)，8.53(1H，s)，8.64(1H，d)，9.05(1H，brs)；HPLC rt(min)：9.71；MS(ES⁺)407，(ES^-)405。

实施例93：

-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-93)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.55-0.59(2H，m)，0.68-0.73(2H，m)，1.09(6H，s)，1.54-1.68(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.79-2.84(1H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，4.03(3H，s)，5.16-5.22(1H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.70(1H，br s)，7.99(1H，s)，8.32-8.35(2H，m)；HPLC rt(min)：9.60；MS(ES⁺)479，(ES^-)477。

实施例94：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-环丁基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-94)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.58-1.78(8H，m)，1.84-1.91(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.18-2.23(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.37-4.46(1H，m)，5.15-5.23(1H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.36(1H，d)，8.46(1H，d)；HPLC rt(min)：10.10；MS(ES⁺)493，(ES^-)491。

实施例95：

4-[4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-95)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.45(3H，s)，1.48(9H，s)，1.64-1.97(10H，m)，2.90(2H，brs)，3.25(3H，s)，3.44(2H，s)，4.01(3H，s)，4.02-4.10(2H，brs)，5.21-5.32(1H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.76(1H，s)，8.06(1H，s)，8.18(1H，d)，8.43(1H，s)；HPLC rt(min)：10.50；MS(ES⁺)622，(ES^-)620。

实施例96：

4-(6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-9-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-96)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.08(3H，s)，1.10(3H，s)，1.5-1.92(5H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.23(3H，s)，2.79(3H，d)，2.87(1H，br d)，3.18(3H，s)，3.42(2H，s)，3.94(3H，s)，4.86(1H，tt)，7.45(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.66(1H，s)，7.99(1H，s)，8.30(1H，q)，8.38(1H，d)；HPLC rt(min)：7.64；MS(ES⁺)482，(ES^-)480。

实施例97：

4-(6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-9-((R)-1-甲基哌啶-4-基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-97)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.66(2H，br d)，1.83(2H，dq)，2.00-2.15(2H，m)，2.24(3H，s)，2.79(3H，d)，2.92(2H，br d)，3.18(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，4.71(1H，tt)，7.47(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.68(1H，s)，7.98(1H，s)，8.25-8.34(2H，m)；HPLCrt(min)：7.28；MS(ES⁺)482，(ES^-)480。

实施例98：

2-(4-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-98)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.51-1.77(6H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.12(3H，s)，3.19(3H，s)，3.46(2H，s)，5.17(1H，dt)，5.36(1H，s)，7.56-7.68(4H，m)，7.90(1H，s)，9.79(1H，br s)；HPLC rt(min)：8.75；MS(ES⁺)462，(ES^-)460。

实施例99：

2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-99)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.55-1.78(6H，m)，1.82-1.93(2H，m)，3.19(3H，s)，3.48(2H，s)，5.19(1H，dt)，6.67(1H，d)，7.62(2H，d)，7.70(1H，d)，7.78(2H，d)，7.92(1H，s)，9.93(1H，br s)；HPLCrt(min)：8.45；MS(ES⁺)432，(ES^-)430。

实施例100：

-2-基硫基)-N-甲基苯甲酰胺(I-100)

方法L：4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基硫基)-苯甲酸

将2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-6(7H)-酮(100mg，0.324mmol)与4-巯基苯甲酸(50mg，0.324mmol)的乙腈(5mL)溶液在回流下加热4小时。加入另外的4-巯基苯甲酸(50mg，0.324mmol)，将反应混合物在回流下加热16小时。冷却后，将粗反应混合物通过C盐过滤，用乙腈洗涤。粗产物经过柱色谱纯化(0％-10％MeOH：CH2Cl2)，用MeOH研制，得到标题化合物(37mg，27％收率)，为白色固体。NMR DMSO D⁶1.03(6H，s)，1.20-1.38(6H，m)，1.42-1.53(2H，m)，3.17(3H，s)，3.27(2H，s)，4.47(1H，dt)，7.72(2H，dd)，7.99(2H，dd)，8.02(1H，s)；MS(ES⁺)427，(ES^-)425。

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基硫基)-N-甲基苯甲酰胺(I-100)已经使用合适的试剂根据方法D制备。

NMR DMSO D⁶1.03(6H，s)，1.22-1.44(6H，m)，1.46-1.58(2H，m)，2.80(3H，d)，3.17(3H，s)，3.28(2H，s)，4.51(1H，dt)，7.68(2H，d)，7.91(2H，d)，8.02(1H，s)，8.47-8.53(1H，m)；HPLCrt(min)：8.86；MS(ES⁺)440，(ES^-)438。

实施例101：

2-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-101)

利用方法F制备。NMR MeOD1.21(6H，s)，1.61-1.85(8H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.85(2H，br t)，3.23(2H，br d)，3.39(3H，s)，3.48(2H，s)，4.02(3H，s)，4.03-4.10(1H，m)，5.36(1H，五重峰)，7.50-7.54(2H，m)，7.94(1H，s)，8.48(1H，d)；HPLC rt(min)：9.00；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例102：

2-(2-甲氧基苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-102)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.48-1.84(8H，m)，3.18(3H，s)，3.49(2H，s)，3.87(3H，s)，5.07(1H，dt)，6.99(1H，dt)，7.14(1H，dt)，7.19(1H，dt)，7.83(1H，d)，7.94(1H，s)，9.13(1H，br s)；HPLC rt(min)：10.65；MS(ES⁺)396，(ES^-)394。

实施例103：

甲基4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯基氨基甲酸酯(I-103)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.56(4H，br m)，1.71(2H，br m)，1.82(2H，br m)，3.17(3H，s)，3.35(2H，s)，3.66(3H，s)，3.81(3H，s)，5.11(1H，br m)，6.96(1H，dd)，7.23(1H，s)，7.44(1H，s)，7.90(1H，s)，7.98(1H，d)，9.46(1Hbr s)；HPLC rt(min)：9.60；MS(ES⁺)469，(ES^-)467。

实施例104：

N-(4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-104)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.57(4H，br m)，1.71(2H，br m)，1.84(2H，br m)，3.18(3H，s)，3.35(2H，s)，3.39(3H，s)，3.83(3H，s)，3.98(2H，s)，5.13(1H，brm)，7.23(1H，dd)，7.46(2H，s)，7.92(1H，s)，8.06(1H，d)，9.60(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.50；MS(ES⁺)483，(ES^-)481。

实施例105：

[4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-105)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.63(4H，br m)，1.75(2H，br m)，1.89(2H，br m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.10(2H，m)，5.20(1H，m)，7.54(2H，m)，7.73(NH)，8.00(1H，s)，8.43(1H，m)，8.41(1H，s)；HPLCrt(min)：9.94；MS(ES⁺)521，(ES^-)519。

实施例106：

9-环戊基-5，7，7-三甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6-酮(I-106)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.57(4H，br m)，1.71(2H，br m)，1.85(2H，br m)，2.82-3.34(8H，br m)，3.19(3H，s)，3.36(3H，s)，5.23(1H，m)，6.97(1H，m)，7.31(1H，m)，7.69(1H，m)，7.96(2H，m)，9.33(1H，s)；HPLCrt(min)：9.12；MS(ES⁺)492，(ES^-)490。

实施例107：

方法M：4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氧基)-3-甲氧基苯甲酸(I-107)

-6(7H)-酮(100mg，0324mmol)的DMF(5mL)溶液加入香草酸(55mg，0.324mmol)和碳酸钾(90mg，0.648mmol)。将反应混合物在80℃下加热48小时。冷却后，在真空中除去溶剂，将残余物溶于甲醇，经过反相制备型HPLC纯化[Waters Sunfire C18，10uM，100

Figure 2007800130319100002G2007800130319D0108093318QIETU

柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经16分钟，流速25mL/min]，得到标题化合物，为TFA盐(12mg，7％收率)。NMR DMSO D⁶1.06(6H，s)，1.23-1.37(2H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.51-1.62(4H，m)，3.18(3H，s)，3.34(2H，s)，3.76(3H，s)，4.58(1H，dt)，7.26(1H，d)，7.56-7.62(2H，m)，7.99(1H，s)；HPLCrt(min)：7.18；MS(ES⁺)441，(ES^-)439。

实施例108：

2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-108)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.44-1.76(6H，m)，1.78-1.92(2H，m)，3.17(3H，s)，3.46(2H，s)，5.13(1H，dt)，6.89(1H，d)，7.05(1H，d)，7.13(1H，s)，7.81(1H，s)，9.75(1H，br s)，10.57(1H，s)，10.67(1H，s)；HPLC rt(min)：8.21；MS(ES⁺)422，(ES^-)420。

实施例109：

2-(2，3-二氢-3-氧代-1H-吲唑-5-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-109)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.50-1.74(6H，m)，1.79-1.90(2H，m)，3.18(3H，s)，3.46(2H，s)，5.18(1H，dt)，7.27(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.85(1H，s)，7.88(1H，s)，9.76(1H，br s)，11.28(1H，br s)；HPLC rt(min)：8.01；MS(ES⁺)422，(ES^-)420。

实施例110：

2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-110)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.43-1.77(6H，m)，1.78-1.88(2H，m)，3.18(3H，s)，3.48(2H，s)，4.05(3H，s)，5.14(1H，dt)，7.48(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.87(1H，s)，7.96(1H，s)，7.99(1H，s)，10.01(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.65；MS(ES⁺)420，(ES^-)418。

实施例111：

N-(3-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)苯基)乙酰胺(I-111)

使用合适的试剂根据方法D制备。HPLC rt(min)：8.95；MS(ES⁺)423，(ES^-)421。

实施例112：

-2-基氨基)苯基)乙酰胺(I-112)

使用合适的试剂根据方法D制备。HPLCrt(min)：8.74；MS(ES⁺)423，(ES^-)421。

实施例113：

4-((S)-9-环戊基-7-乙基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-113)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.88(3H，t)，1.04(1H，d)，1.25-1.36(1H，m)，1.52-1.85(11H，m)，1.95-2.12(3H，m)，2.20(3H，s)，2.57-2.64(1H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.20(3H，s)，3.41-3.45(2H，m)，3.75-3.80(1H，m)，3.95(3H，s)，4.78(1H，五重峰)，7.48(1H，d)，7.49(1H，s)，7.75(1H，s)，8.07(1H，d)，8.10(1H，s)，8.39(1H，d)；HPLC rt(min)：9.70；MS(ES⁺)536，(ES^-)534。

实施例114：

2-(1H-吲唑-5-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-114)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.44-1.93(8H，m)，3.18(3H，s)，3.47(2H，s)，5.14(1H，dt)，7.43(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.86(1H，s)，7.98(1H，s)，8.02(1H，s)，9.92(1H，br s)，13.06(1H，br s)；HPLC rt(min)：8.99；MS(ES⁺)406，(ES^-)404。

实施例115：

2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-115)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.38-1.73(8H，m)，3.20(3H，s)，3.42(2H，s)，4.96(1H，dt)，7.42(1H，t)，7.50(1H，d)，7.70(1H，d)，8.01(1H，s)，9.09(1H，br s)，9.85(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.37；MS(ES⁺)406，(ES^-)404。

实施例116：

2-(3-氨基苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-116)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.53-1.73(6H，m)，1.80-1.92(2H，m)，3.18(3H，s)，3.43(2H，s)，5.19(1H，dt)，6.61(1H，d)，7.14-7.24(3H，m)，7.89(1H，s)，9.67(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.16；MS(ES⁺)381，(ES^-)379。

实施例117：

2-(4-氨基苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-6(7H)-酮(I-117)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.50-1.92(8H，m)，3.18(3H，s)，3.43(2H，s)，5.16(1H，dt)，7.01-7.10(2H，m)，7.50-7.63(2H，m)，7.89(1H，s)，9.67(1H，brs)；HPLCrt(min)：8.76；MS(ES⁺)381，(ES^-)379。

实施例118：

-2-基氨基)-3-乙基-N-甲基苯甲酰胺(I-118)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.18(3H，t)，1.44(2H，br m)，1.57-1.69(6H，br m)，2.51(2H，q)，2.64(3H，m)，2.79(3H，s)，3.45(3H，s)，4.95(1H，m)，7.69(2H，m)，7.78(1H，m)，7.87(1H，s)，8.38(1H，s)；HPLC rt(min)：9.24；MS(ES⁺)451，(ES^-)449。

实施例119：

-2-基氨基)-N-环丁基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-119)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.18(3H，t)，1.44(2H，br m)，1.57-1.69(6H，br m)，2.51(2H，q)，2.64(3H，m)，2.79(3H，s)，3.45(3H，s)，4.95(1H，m)，7.69(2H，m)，7.78(1H，m)，7.87(1H，s)，8.38(1H，s)；HPLCrt(min)：10.10；MS(ES⁺)493，(ES^-)491。

实施例120：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(I-120)

使用合适的试剂根据方法D制备。HPLCrt(min)：7.81；MS(ES⁺)440，(ES^-)438。

实施例121：

3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(I-121)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，1.61(4H，br m)，1.74(2H，br m)，1.84(2H，br m)，1.91(2H，br m)，2.06(2H，br m)，2.79(3H，m)，3.19(5H，m)，3.43(2H，s)，3.68(4H，br m)，4.42(2H，m)，5.14(1H，m)，7.50-7.55(2H，m)，8.02(1H，s)，8.24(1H，m)，8.38(1H，s)；HPLC rt(min)：8.87；MS(ES⁺)536，(ES^-)534。

实施例122：

4-(9-苄基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-122)

方法N：2-氯-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮

在压力试管中，将9-烯丙基-2-氯-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(1.21g，4.34mmol，借助方法C制备)和二氯(2，7-二甲基-辛-2，6-二烯-1，8-基)钌(IV)(0.26g，0.43mmol，按照Tetrahedron Letters，1965，47，4187制备)悬浮在二噁烷(10mL)和水(30mL)中。将所得悬液在100℃下搅拌两夜。使反应冷却至室温，通过C盐过滤。C盐用大量水和DCM洗涤。合并滤液，在减压下浓缩，在盐水与DCM之间分配。水层用二氯甲烷萃取(5x20mL)，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到褐色胶状物。这种胶状物经过柱色谱纯化(50％EtOAc己烷溶液，装载在二氧化硅上，～100mL二氧化硅)，得到白色固体，用二乙醚研制。过滤收集固体，用二乙醚(1x2mL)和戊烷(3x2mL)洗涤，得到乳状粉末(351mg，34％收率)。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，3.22(3H，s)，3.25(2H，d)，8.08(1H，s)，8.48(1H，br d)；MS(ES⁺)241。

方法0：9-苄基-2-氯-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并 [4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮

在室温下，将2-氯-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(50mg，0.21mmol)和苄基溴(30μl，0.25mmol)在DMA(0.5ml)中用氢化钠60％油分散体(9mg，0.23mmol)处理。将混合物在室温下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物经过柱色谱纯化(50％EtOAc己烷溶液，装载在二氧化硅上，～50mL二氧化硅)，得到标题化合物，为白色固体(63mg，91％)。NMR DMSO D⁶1.00(6H，s)，3.22(3H，s)，3.53(2H，s)，4.91(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)，8.12(1H，s)；MS(ES⁺)331。

4-(9-苄基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并 [4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-122)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.03(6H，s)，2.75(3H，d)，3.23(3H，s)，3.47(2H，s)，3.90(3H，s)，4.98(2H，brs)，7.2-7.4(6H，m)，7.45(1H，s)，7.72(1H，s)，8.07(1H，s)，8.19(1H，d)，8.27(1H，br d)；HPLCrt(min)：9.00；MS(ES⁺)475，(ES^-)473。

实施例123：

4-(9-(环丁基甲基)-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-123)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.84(4H，br m)，2.05(2H，br m)，2.78(4H，br m)，3.18(3H，s)，3.50(2H，s)，3.78(2H，d)，3.94(3H，s)，7.47(2H，m)，7.67(1H，s)，7.97(1H，s)，8.34(2H，br m)；HPLC rt(min)：9.20；MS(ES⁺)453，(ES^-)451。

实施例124：

2-(1-氧代异二氢吲哚-4-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-124)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.52(4H，br m)，1.69(2H，br m)，1.76(2H，br m)，3.18(3H，s)，3.34(2H，s)，4.40(2H，s)，5.15(1H，m)，7.31(1H，d)，7.40(1H，t)，7.96(1H，s)，8.08(1H，d)，8.52(1H，s)，8.86(1H，s)；HPLCrt(min)：8.90；MS(ES⁺)421，(ES^-)419。

实施例]25：

2-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-125)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.54(4H，br m)，1.62(2H，br m)，1.82(2H，br m)，3.12(3H，s)，3.17(3H，s)，3.46(2H，s)，3.55(2H，s)，5.13(1H，m)，6.96(1H，m)，7.39(1H，m)，7.54(1H，s)，7.86(1H，s)，9.89(1H，s)；HPLC rt(min)：9.24；MS(ES⁺)435，(ES^-)433。

实施例126：

6-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-N-甲基吡啶-3-酰胺(I-126)

使用合适的试剂根据方法J制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.61(4H，br m)，1.74(2H，br m)，1.90(2H，br m)，2.79(3H，m)，3.20(3H，s)，3.38(2H，s)，5.20(1H，m)，8.02(1H，s)，8.15(1H，m)，8.24(1H，m)，8.42(1H，s)，8.70(1H，s)，9.71(1H，s)；HPLCrt(min)：8.63；MS(ES⁺)424，(ES^-)422。

实施例127：

2-(3-氨基-1H-吲唑-1-基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-127)

利用方法K制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.61-1.84(6H，m)，1.89-1.96(2H，m)，3.24(3H，s)，3.43(2H，s)，5.39(1H，dt)，6.04(2H、S、NH2)，7.18(1H，t)，7.46(1H，t)，7.85(1H，d)，8.14(1H，s)，8.44(1H，d)；HPLCrt(min)：9.84；MS(ES⁺)406。

实施例128：

2-(3-硝基苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-6(7H)-酮(I-128)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.52-1.65(4H，m)，1.69-1.75(2H，m)，1.84-1.96(2H，m)，3.20(3H，s)，3.39(2H，s)，5.34(1H，五重峰)，7.52(1H，t)，7.73(1H，dd)，7.88(1H，d)，8.02(1H，s)，8.92(1H，d)，9.74(1H，s)；HPLCrt(min)：10.50；MS(ES⁺)411，(ES^-)409。

实施例129：

-2-基氨基)-N-环戊基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-129)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR CDCl₃1.13(6H，m)，1.36-1.78(12H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.22(3H，s)，3.31(2H，s)，3.91(3H，s)，4.28-4.37(1H，m)，5.18-5.30(1H，m)，5.93(1H，d)，7.14(1H，d)，7.35(1H，s)，7.64(1H，brs)，7.77(1H，s)，8.38(1H，d)；HPLC rt(min)：10.33；MS(ES⁺)507，(ES^-)505。

实施例130：

-2-基氨基)-N-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-130)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR CDCl₃1.22(6H，s)，1.51(9H，s)，1.50-1.87(6H，m)，1.96-2.06(2H，m)，3.32(3H，s)，3.99(2H，s)，5.26-5.38(1H，m)，5.95(1H，s)，7.19(1H，d)，7.43(1H，s)，7.22(1H，brs)，7.86(1H，s)，8.45(1H，d)；HPLCrt(min)：10.36；MS(ES⁺)495，(ES^-)493。

实施例131：

4-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-131)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR CDCl₃0.08-0.13(2H，m)，0.35-0.41(2H，m)，0.75-0.84(1H，m)，1.01(6H，s)，1.27-1.65(6H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.11(3H，s)，3.19(2H，s)，3.79(3H，s)，5.08-5.18(1H，m)，6.00(1H，t)，7.09(1H，d)，7.25(1H，s)，7.57(1H，brs)，7.64(1H，s)，8.26(1H，d)；HPLCrt(min)：10.00；MS(ES⁺)493，(ES^-)491。

实施例132：

-2-基氨基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-132)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR CDCl₃1.13(6H，s)，1.45-1.80(6H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.35-2，49(2H，m)，3.22(3H，s)，3.31(2H，s)，3.64-3.70(2H，m)，3.91(3H，s)，5.18-5.28(2H，m)，6.28(1H，t)，7.17(1H，d)，7.34(1H，s)，7.68(1H，brs)，7.77(1H，s)，8.41(1H，d)；HPLCrt(min)：10.03；MS(ES⁺)535，(ES^-)533。

实施例133：

-2-基氨基)-N-环己基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-133)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR CDCl₃1.13(6H，s)，1.10-1.74(14H，m)，1.88-2.05(4H，m)，3.22(3H，s)，3.31(2H，s)，3.95-4.00(1H，m)，3.91(3H，s)，5.18-5.29(1H，m)，5.85(1H，d)，7.14(1H，d)，7.35(1H，s)，7.68(1H，brs)，7.76(1H，s)，8.37(1H，d)；HPLCrt(min)：10.56；MS(ES⁺)521，(ES^-)519。

实施例134：

-2-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-134)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR CDCl₃1.22(6H，s)，1.48-1.85(12H，m)，1.97-2.08(4H，m)，3.32(3H，s)，3.40(2H，s)，3.53-3.61(2H，m)，3.97-4.07(2H，m)，4.00(3H，s)，5.29-5.40(1H，m)，5.97(1H，d)，7.24(1H，d)，7.43(1H，s)，7.77(1H，brs)，7.86(1H，s)，8.48(1H，d)；HPLCrt(min)：9.52；MS(ES⁺)523，(ES^-)521。

实施例135：

-2-基氨基)-3-乙氧基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-135)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR CDCl₃1.10(6H，d)，1.22(6H，s)，1.52(3H，t)，1.54-1.86(8H，m)，1.97-2.16(4H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.77-2.89(1H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.32(3H，s)，3.40(2H，s)，3.98-4.07(1H，m)，4.22(2H，q)，5.25-5.36(1H，m)，6.00(1H，d)，7.23(1H，d)，7.41(1H，s)，7.66(1H，s)，7.87(1H，s)，8.49(1H，d)；HPLCrt(min)：9.47；MS(ES⁺)578，(ES^-)576。

实施例136：

-2-基氨基)-N-(1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-136)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.05(3H，s)，1.14(6H，s)，1.55-1.94(8H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.18(3H，s)，3.28-3.37(2H，m)，3.49(2H，s)，3.96(3H，s)，5.10-5.20(1H，m)，7.54(1H，d)，7.60(1H，s)，8.01(1H，s)，8.15(1H，d)，8.40-8.47(1H，m)，8.85(1H，brs)；HPLCrt(min)：9.47；MS(ES⁺)527，(ES^-)526。

实施例137：

2-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-137)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.13(6H，s)，1.24-1.36(2H，m)，1.50-1.63(4H，m)，1.71-1.86(2H，m)，3.19(3H，s)，3.47(2H，s)，5.21(1H，dt)，6.67(1H，d)，7.38(2H，d)，7.48-7.56(1H，m)，7.75(1H，s)，7.93(1H，d)，8.12(1H，s)，10.01(1H，brs)；HPLC rt(min)：9.58；MS(ES⁺)432，(ES^-)430。

实施例138：

9-环戊基-2-(1-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-5，7，7-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6-酮(I-138)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSOD⁶1.13(6H，s)，1.52-1.85(8H，m)，2.97(3H，s)，3.11(2H，t)，3.17(3H，s)，3.45(3H，s)，3.95(2H，t)，5.14(1H，dt)，7.20(1H，d)，7.31(1H，d)，7.62(1H，s)，7.88(1H，s)，9.75(1H，brs)；HPLCrt(min)：9.42；MS(ES⁺)485，(ES^-)484。

实施例139：

5-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)二氢吲哚-2，3-二酮(I-139)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSOD⁶1.12(6H，s)，1.56-1.76(6H，m)，1.81-1.90(2H，m)，3.18(3H，s)，3.42(2H，s)，5.15(1H，dt)，6.88(1H，d)，7.63(1H，d)，7.92(1H，s)，7.99(1H，s)，9.63(1H，brs)，10.96(1H，s)；HPLCrt(min)：8.75；MS(ES⁺)435，(ES^-)433。

实施例140：

3-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-5-(三氟甲基)-N-甲基苯甲酰胺(I-140)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSOD⁶1.10(6H，s)，1.48-1.70(6H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.78(3H，d)，3.19(3H，s)，3.40(2H，s)，5.25(1H，dt)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.23(1H，s)，8.34(1H，s)，8.58-8.65(1H，m)，9.87(1H，brs)；HPLCrt(min)：9.99；MS(ES⁺)491，(ES^-)490。

实施例141：

-2-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(I-141)

使用合适的试剂根据方法B制备。NMR DMSOD⁶1.12(6H，s)，1.53-1.80(12H，m)，3.18(3H，s)，3.36-3.43(5H，m)，3.90(2H，m)，3.98(1H，m)，5.18(1H，m)，7.39(1H，m)，7.48(1H，m)，7.63(1H，m)，7.93(1H，s)，8.27(1H，m)，9.75(1H，s)；HPLCrt(min)：9.07；MS(ES⁺)493，(ES^-)492。

实施例142：

-2-基氨基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(I-142)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSOD⁶1.09(6H，s)，1.55(4H，brm)，1.69-1.81(4H，brm)，2.79(3H，m)，3.18(3H，s)，3.36(2H，s)，5.11(1H，m)，7.83(2H，m)，7.98(1H，s)，8.28(1H，m)，8.50(1H，s)，8.64(1H，s)；HPLCrt(min)：9.78；MS(ES⁺)507，(ES^-)505。

实施例143：

3-[3-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-苯甲酰氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(I-143)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.39(9H，s)，1.53(4H，m)，1.66(2H，m)，1.83(2H，m)，3.19(3H，s)，3.31(2H，s)，3.85(2H，m)，4.10(2H，m)，4.61(1H，m)，5.25(1H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.68(1H，m)，7.96(1H，s)，8.27(1H，s)，8.89(1H，m)，9.29(1H，s)；HPLCrt(min)：9.98；MS(ES⁺)565，(ES^-)563。

实施例144：

-2-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-144)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，1.54(4H，m)，1.67(2H，m)，1.82(2H，m)，3.19(3H，s)，3.27(2H，m)，3.85掩蔽的讯号，4.10(2H，m)，5.22(1H，m)，7.35(1H，m)，7.46(1H，m)，7.65(1H，m)，7.93(1H，s)，8.20(1H，s)，8.46(1H，m)，9.68(1H，s)；HPLC rt(min)：9.04；MS(ES⁺)467，(ES^-)466。

实施例145：

-2-基氨基)苯基-3，3，3-三氟丙酰胺(I-145)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.50-1.67(6H，brm)，1.81(2H，brm)，3.18(3H，s)，3.44(2H，s)，3.50(2H，m)，5.21(1H，m)，7.14(1H，m)，7.28(2H，m)，7.92(2H，m)，9.87(NH)，10.34(1H，s)；HPLCrt(min)：9.63；MS(ES⁺)491，(ES^-)489。

实施例146：

-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺(I-146)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.52-1.63(4H，m)，1.67-1.73(2H，m)，1.78(3H，s)，1.81-1.88(2H，m)，3.14(3H，s)，3.18(3H，s)，3.36(2H，s)，5.23(1H，五重峰)，6.84(1H，d)，7.29(1H，t)，7.49(1H，d)，7.93(1H，s)，7.98(1H，s)，9.38(1H，s)；HPLC rt(min)：9.40；MS(ES⁺)437，(ES^-)435。

实施例147：

-2-基氨基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-147)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.51-1.57(4H，m)，1.65-1.71(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，3.18(3H，s)，3.32(2H，s)，3.37(3H，s)，3.97(2H，s)，5.26(1H，五重峰)，7.10-7.17(2H，m)，7.34(1H，d)，7.94(1H，s)，8.00(1H，s)，9.14(1H，s)，9.59(1H，s)；HPLC rt(min)：9.30；MS(ES⁺)453，(ES^-)451。

实施例148：

-2-基氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(I-148)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.56(4H，m)，1.70(2H，m)，1.81(2H，m)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.18(3H，s)，3.42(2H，s)，5.19(1H，m)，7.00(1H，m)，7.34(1H，m)，7.53(1H，m)，7.86(1H，s)，7.95(1H，s)，9.70(1H，s)；HPLC rt(min)：9.21；MS(ES⁺)437，(ES^-)435。

实施例149：

2-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-149)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.60(4H，m)，1.77(2H，m)，1.91(2H，m)，2.12(2H，m)，2.51掩蔽的讯号，3.24(3H，s)，3.37(2H，s)，3.87(2H，m)，5.32(1H，m)，7.19(1H，m)，7.27(1H，m)，7.52(1H，m)，8.01(1H，s)，8.04(1H，m)，9.22(1H，s)；HPLC rt(min)：9.52；MS(BS⁺)449，(ES^-)447。

实施例150：

N-[3-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(I-150)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.55-1.65(4H，s)，1.68-1.73(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.94(3H，s)，3.18(3H，s)，3.32(2H，s)，5.25(1H，五重峰)，6.71(1H，d)，7.15(1H，t)，7.47(1H，d)，7.59(1H，s)，7.93(1H，s)，9.16(1H，s)，9.56(1H，br s)；HPLC rt(min)：9.10；MS(ES⁺)459，(ES^-)457。

实施例151：

-2-基氨基)苯基)环丁烷酰胺(I-151)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.48-1.59(4H，m)，1.63-1.73(2H，m)，1.76-1.89(3H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.16-2.27(2H，m)，3.19(3H，s)，3.18-3.26(1H，m)，3.34(2H，s)，5.27(1H，五重峰)，7.03-7.12(2H，m)，7.27(1H，d)，7.93(1H，s)，7.99(1H，s)，9.08(1H，s)，9.59(1H，s)；HPLC rt(min)：9.80；MS(ES⁺)463，(ES^-)461。

实施例152：

9-环戊基-2-[3-(3-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基氨基]-5，7，7-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-6-酮(I-152)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.20(2H，m)，0.36(2H，m)，0.86(6H，s)，1.16(1H，m)，1.34(4H，m)，1.46(2H，m)，1.63(2H，m)，2.95(3H，s)，3.08掩蔽的讯号，3.79(2H，m)，3.96-4.08(2H，m)，5.01(1H，m)，6.89(1H，m)，7.07(1H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，s)，9.09(1H，s)；HPLCrt(min)：10.03；MS(ES⁺)507，(ES^-)505。

实施例153：

2-(3-(吡啶-3-基)苯基氨基)-9-环戊基-8，9-二氢-5，7，7-三甲基-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-153)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.06(6H，s)，1.19-1.28(2H，m)，1.47-1.58(4H，m)，1.70-1.83(2H，m)，3.19(3H，s)，3.33(2H，s)，5.16-5.24(1H，m)，7.20(1H，d)，7.37(1H，t)，7.49(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.98(1H，s)，8.00-8.02(1H，m)，8.14-8.15(1H，m)，8.58(1H，dd)，8.82(1H，d)，9.30(1H，s)；HPLCrt(min)：10.10；MS(ES⁺)443，(ES^-)441。

实施例154：

-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺(I-154)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.08(6H，s)，1.34-1.42(2H，m)，1.49-1.56(4H，m)，1.78-1.86(2H，m)，3.19(3H，s)，3.33(2H，s)，5.28(1H，五重峰)，7.15-7.22(2H，m)，7.30-7.32(1H，m)，7.51-7.61(3H，m)，7.94-8.00(3H，m)，8.26(1H，s)，9.20(1H，s)，10.17(1H，s)；HPLCrt(min)：9.70；MS(ES⁺)485，(ES^-)483。

实施例155：

甲基3-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)苯基)氨基甲酸酯(I-155)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.08(6H，s)，1.48-1.57(4H，m)，1.64-1.73(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，3.18(3H，s)，3.29(2H，s)，3.64(3H，s)，5.26(1H，五重峰)，6.88(1H，d)，7.11(1H，t)，7.26(1H，d)，7.90(1H，s)，7.93(1H，s)，9.11(1H，s)，9.50(1H，s)；HPLC rt(min)：9.40；MS(ES⁺)439，(ES^-)437。

实施例156：

3-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(I-156)

利用方法F制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，1.53(4H，m)，1.67(2H，m)，1.81(2H，m)，3.18(3H，s)4.07(4H，m)，4.81(1H，m)，5.24(1H，m)7.41(2H，m)，7.70(1H，m)，7.97(1H，s)，8.24(1H，m)，8.72(2H，brs)，9.05(1H，m)，9.72(1H，m)；HPLCrt(min)：8.38；MS(ES⁺)464，(ES^-)463。

实施例157：

N-(3-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)苯基)-1-甲基哌啶-4-酰胺(I-157)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.35(2H，brm)，1.50-1.81(8H，brm)，1.96(2H，brm)，2.51(1H，brm)，2.72(3H，s)，2.91(2H，m)，3.12(3H，s)，3.43(2H，m)，3.44(2H，s)，5.07(1H，m)，7.10(2H，m)，7.31(1H，m)，7.73(1H，s)，7.96(1H，s)，10.20(1H，s)；HPLCrt(min)：8.96；MS(ES⁺)506，(ES^-)504。

实施例158：

-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(I-158)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.45-1.70(6H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.00(3H，s)，3.17(3H，s)，3.46(2H，s)，3.83(3H，s)，5.21(1H，dt)，7.01-7.11(2H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.26-8.34(1H，m)，9.84(1H，s)；HPLCrt(min)：8.85；MS(ES⁺)453，(ES^-)452。

实施例159：

-2-基氨基)-N-环丙基苯甲酰胺(I-159)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.56(2H，m)，0.68(2H，m)，1.12(6H，s)，1.55(4H，m)，1.67(2H，m)，1.91(2H，m)，2.83(1H，m)，3.18(3H，s)，3.43(2H，s)，5.20(1H，m)，7.36-7.44(2H，m)，7.60(1H，m)，7.93(1H，s)，8.16(1H，s)，8.38(1H，m)，9.70(1H，s)；HPLC rt(min)：9.19；MS(ES⁺)449，(ES^-)448。

实施例160：

4-(9-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-160)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，s)，2.79(3H，d)，3.22(3H，s)，3.66(2H，s)，3.92(3H，s)，4.83(2H，t)，7.42(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.89(1H，s)，8.14(1H，d)，8.15(1H，s)，8.35(1H，q)；HPLCrt(min)：9.00；MS(ES⁺)517，(ES^-)515。

实施例161：

4-(9-(3-氯苯基)-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-161)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.23(6H，s)，2.77(3H，d)，3.29(3H，s)，3.82(2H，s)，3.87(3H，s)，6.96(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.34-7.38(2H，m)，7.49-7.54(2H，m)，7.57(1H，d)，7.60(1H，s)，8.17(1H，s)，8.23(1H，q)；HPLCrt(min)：8.99；MS(ES⁺)495，(ES^-)493。

实施例162：

N-(5-(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺(I-162)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSOD⁶1.08(6H，s)，1.57(4H，brm)，1.70(2H，brm)，1.84(2H，brm)，2.02(3H，s)，2.11(3H，s)，3.17(3H，s)，3.34(2H，s)，5.24(1H，m)，7.02(1H，m)，7.28(1H，m)，7.83(1H，s)，7.92(1H，s)，9.09(1H，s)，9.27(1H，s)；HPLC rt(min)：8.91；MS(ES⁺)437，(ES^-)435。

实施例163：

-2-基氨基)-4-甲基苯基)乙酰胺(I-163)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.07(6H，s)，1.41(4H，brm)，1.45-1.70(4H，brm)，1.99(3H，s)，2.17(3H，s)，3.17(3H，s)，3.30(2H，s)，5.07(1H，m)，7.04-7.13(2H，m)，7.89(2H，m)，8.21(1H，s)，9.77(1H，s)；HPLCrt(min)：9.01；MS(ES⁺)437，(ES^-)435。

实施例164：

-2-基氨基)苯基)哌啶-1-酰胺(I-164)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.46-1.61(10H，m)，1.64-1.69(2H，m)，1.81-1.89(2H，m)，3.18(3H，s)，3.32(2H，s)，3.38-3.41(4H，m)，5.26(1H，五重峰)，6.89(1H，d)，7.06(1H，t)，7.16(1H，d)，7.88-7.90(1H，m)，7.92(1H，s)，8.31(1H，s)，9.03(1H，s)；HPLCrt(min)：9.70；MS(ES⁺)492，(ES^-)490。

实施例165：

-2-基氨基)-2，6-二氟苯基)乙酰胺(I-165)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.17(6H，s)，1.53(4H，brm)，1.60-1.76(4H，brm)，2.13(3H，s)，3.23(3H，s)，3.48(2H，s)，5.03(1H，m)，7.23(1H，m)，7.64(1H，m)，7.95(1H，s)，9.57(1H，s)，9.83(1H，s)；HPLCrt(min)：8.90；MS(ES⁺)459，(ES^-)457。

实施例166：

-2-基氨基)-N-(3，3-二氟环丁基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-166)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.53-1.68(4H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.69-2.86(2H，m)，2.90-3.04(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.28(1H，dt)，5.19(1H，dt)，7.48(1H，d)，7.49(1H，s)，7.72(1H，s)，8.00(1H，s)，8.40(1H，d)，8.66(1H，d)；HPLCrt(min)：10.04；MS(ES⁺)529，(ES^-)528。

实施例167：

4-(9-环丁基-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-167)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR CDCl₃1.22(6H，s)，1.76-1.85(2H，m)，2.14(2H，双五重峰)，2.30-2.33(2H，m)，3.05(3H，d)，3.32(3H，s)，3.51(2H，s)，4.00(3H，s)，5.09(1H，五重峰)，6.14(1H，q)，7.30(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.64(1H，s)，7.90(1H，s)，8.58(1H，d)；HPLCrt(min)：8.98；MS(ES⁺)439，(ES^-)437。

实施例168：

4-(6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-9-新戊基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-168)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.96(9H，s)，1.10(6H，s)，2.78(3H，s)，3.21(3H，s)，3.60(2H，s)，3.79(2H，s)，3.93(3H，s)，7.49(2H，m)，7.71(1H，s)，8.00(1H，s)，8.35(2H，m)；HPLC rt(min)：9.30；MS(ES⁺)455，(ES^-)453。

实施例169：

4-(9-((2，2-二氟环丙基)甲基)-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-169)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.11(6H，d)，1.44(1H，br m)，1.67(1H，brm)，2.17(1H，brm)，2.78(3H，d)，3.20(3H，s)，3.46(2H，brm)，3.63(1H，d)，3.93(3H，s)，4.14(1H，brm)，7.46(2H，brm)，7.76(1H，s)，8.04(1H，s)，8.32(2H，brd)；HPLCrt(min)：8.70；MS(ES⁺)475，(ES^-)473。

实施例170：

4-(9-(3，3-二氟环丁基)-6，7，8，9-四氢-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-170)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，2.76-2.95(4H，m)，2.78(3H，d)，3.21(3H，s)，3.48(2H，s)，3.93(3H，s)，4.58-4.64(1H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.87(1H，s)，8.09(1H，s)，8.30-8.38(2H，m)；HPLC rt(min)：8.35；MS(ES⁺)475，(ES^-)473。

实施例171：

-2-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-171)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.54-1.65(2H，m)，1.75-1.79(2H，m)，2.78-2.98(4H，m)，3.21(3H，s)，3.34-3.43(2H，m)，3.48(2H，s)，3.85-3.89(1H，m)，3.90-3.93(1H，m)，3.95(3H，s)，3.98-4.05(1H，m)，4.56-4.63(1H，m)，7.48-7.51(2H，m)，7.88(1H，s)，8.10(1H，s)，8.19(1H，d)，8.33(1H，d)；HPLC rt(min)：8.86；MS(ES⁺)545，(ES^-)544。

实施例172：

-2-基氨基)-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-172)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，m)，1.55-1.68(4H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.84-1.95(4H，m)，2.12-2.21(1H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.59(1H，dd)，3.68-3.76(1H，m)，3.83-3.91(2H，m)，3.95(3H，s)，4.45-4.49(1H，m)，5.19(1H，dt)，7.47-7.52(2H，m)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.35-8.41(2H，m)；HPLC rt(min)：9.37；MS(ES⁺)509，(ES^-)507。

实施例173：

-2-基氨基)-N-环戊基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-173)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.02(3H，d)，1.50-1.83(14H，m)，1.89-1.94(2H，m)，2.08-2.11(1H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.19(3H，s)，3.37-3.45(1H，m)，3.95(3H，s)，4.20-4.26(1H，m)，4.71-4.76(1H，m)，7.47(1H，d)，7.49(1H，s)，7.75(1H，s)，8.10(1H，s)，8.14(1H，d)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：10.10；MS(ES⁺)493，(ES^-)491。

实施例174：

4-((S)-9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5，7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-174)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.02(3H，s)，1.52-1.78(11H，m)，2.04-2.12(1H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.19(3H，s)，3.39-3.46(4H，m)，3.89(2H，br dd)，3.95(3H，s)，3.96-4.06(1H，m)，4.74(1H，五重峰)，7.49(1H，d)，7.50(1H，s)，7.76(1H，s)，8.10(1H，s)，8.17(1H，d)，8.40(1H，d)；HPLCrt(min)：9.20；MS(ES⁺)509，(ES^-)507。

实施例175：

-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-175)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.55-0.59(2H，m)，0.68-0.73(2H，m)，1.02(3H，d)，1.47-1.85(7H，m)，2.04-2.12(1H，m)，2.79-2.88(2H，m)，3.19(3H，s)，3.36-3.46(2H，m)，3.94(3H，s)，4.69-4.75(1H，m)，7.45(1H，d)，7.47(1H，s)，7.75(1H，s)，8.10(1H，s)，8.34(1H，d)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：9.10；MS(ES⁺)465，(ES^-)463。

实施例176：

N-环戊基-4-(9′-环戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′，6′，8′，9′-四氢螺[环丙烷-1，7′-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

]-2′-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-176)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.66-0.69(2H，m)，0.89-0.91(2H，m)，1.46-1.71(12H，m)，1.85-1.95(4H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，4.23(1H，五重峰)，4.85(1H，五重峰)，7.47(1H，d)，7.49(1H，s)，7.66(1H，s)，7.99(1H，s)，8.13(1H，d)，8.38(1H，d)；HPLC rt(min)：10.00；MS(ES⁺)505，(ES^-)503。

实施例177：

]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(I-177)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.67(2H，brt)，0.90(2H，brt)，1.51-1.78(11H，m)，1.75-1.85(2H，m)，3.17(3H，s)，3.36-3.42(2H，m)，3.48(2H，s)，3.89(2H，brd)，3.99(3H，s)，3.99-4.03(1H，m)，4.85(1H，五重峰)，7.93(1H，d)，7.94(1H，s)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.16(1H，d)，8.40(1H，d)；HPLC rt(min)：9.10；MS(ES⁺)521，(ES^-)519。

实施例178：

]-2′-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-178)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.56-0.59(2H，m)，0.66-0.73(4H，m)，0.84-0.91(2H，m)，1.50-1.76(6H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.79-2.83(1H，m)，3.10(3H，s)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，4.85(1H，五重峰)，7.45(1H，d)，7.47(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.33(1H，d)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：9.00；MS(ES⁺)477，(ES^-)475。

实施例179：

(S)-4-(9′-环戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′，6′，8′，9′-四氢螺[环丙烷-1，7′-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(I-179)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.67(2H，brm)，0.90(2H，brm)，1.50-1.69(6H，brm)，1.88-1.91(3H，m)，2.16(1H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，s)，3.60(1H，m)，3.61(1H，m)，3.84(2H，m)，3.95(3H，s)，4.46(1H，m)，4.85(1H，m)，7.50(2H，m)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.38(1H，m)，8.41(1H，s)；HPLC rt(min)：7.39；MS(ES⁺)507，(ES^-)505。

实施例180：

4-(6，7，8，9-四氢-9-((S)-四氢呋喃-3-基)-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-180)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，d)，1.92(1H，m)，2.31(1H，m)，2.78(3H，d)，3.19(3H，s)，3.47(2H，m)，3.63(1H，q)，3.80(2H，m)，3.93(3H，s)，3.98(1H，m)，5.44(1H，m)，7.48(2H，m)，7.77(1H，s)，8.03(1H，s)，8.35(2H，m)；HPLC rt(min)：7.80；MS(ES⁺)455，(ES^-)453。

实施例181：

4-(6，7，8，9-四氢-9-((R)-四氢呋喃-3-基)-5，7，7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-181)

实施例182：

(R)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(I-182)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(3H，d)，1.58-1.91(11H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.25(3H，s)，3.36-3.54(4H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.02(3H，s)，4.03-4.12(1H，m)，4.75-4.85(1H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.83(1H，s)，8.17(1H，s)，8.24(1H，d)，8.46(1H，d)；HPLC rt(min)：9.24。

实施例183：

4-((R)-9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(I-183)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(3H，d)，1.48-1.63(3H，m)，1.65-1.85(4H，m)，1.85-2.022.10-2.23(1H，m)，2.30(3H，s)，2.95-3.05(1H，m)，3.19(3H，s)，3.35-3.42(1H，m)，3.54-3.65(2H，m)，3.66-3.75(1H，m)，3.80-3.90(2H，m)，3.97(3H，s)，4.42-4.52(1H，m)，4.76-4.87(1H，m)，7.52-7.62(2H，m)，8.04-8.15(2H，m)，8.52(1H，d)，9.27(1H，brs)；HPLCrt(min)：9.11。

实施例184：

(R)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-184)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.55-0.59(2H，m)，0.67-0.73(2H，m)，1.02(3H，d)，1.52-1.83(7H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.79-2.88(2H，m)，3.19(3H，s)，3.59-3.45(2H，m)，3.94(3H，s)，4.73(1H，五重峰)，7.45(1H，d)，7.47(1H，s)，7.78(1H，s)，8.09(1H，s)，8.33(1H，d)，8.83(1H，d)；HPLCrt(min)：9.40；MS(ES⁺)465，(ES^-)463。

实施例185：

(R)-N-环戊基-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-185)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.02(3H，d)，1.50-1.61(6H，m)，1.63-1.83(8H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.19(3H，s)，3.36-3.46(1H，m)，3.95(3H，s)，4.18-4.28(1H，m)，4.74(1H，五重峰)，7.47(1H，d)，7.48(1H，s)，7.75(1H，s)，8.10(1H，s)，8.15(1H，s)，8.38(1H，d)；HPLC rt(min)：10.10；MS(ES⁺)493，(ES^-)491。

实施例186：

(R)-N-环丁基-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-186)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.02(3H，d)，1.50-1.83(9H，m)，2.03-2.12(3H，m)，2.19-2.23(2H，m)，2.81-2.90(1H，m)，3.19(3H，s)，3.30-3.33(1H，m)，3.43(1H，t)，3.65(3H，s)，4.43(1H，q)，4.73(1H，五重峰)，7.48(1H，dd)，7.49(1H，s)，7.76(1H，s)，8.10(1H，s)，8.39(1H，d)，8.47(1H，d)；HPLCrt(min)：9.90；MS(ES⁺)479。

实施例187：

(R)-4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(I-187)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.62(4H，brm)，1.74(2H，brm)，1.89(3H，brm)，2.16(1H，brm)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.60(1H，m)，3.71(1H，m)，3.86(2H，m)，3.95(3H，s)，4.45(1H，m)，5.20(1H，m)，7.51(2H，m)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.39(2H，m)；HPLCrt(min)：9.40；MS(ES⁺)509。

实施例188：

9-环戊基-2-(2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-188)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.52-1.75(6H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.52-2.58(2H，m)，3.16(3H，s)，3.58-3.62(2H，m)，3.86(3H，s)，4.75(1H，五重峰)，6.93(2H，dt)7.02(1H，dd)，7.61(1H，s)，8.04(1H，s)，8.21(1H，dd)；HPLCrt(min)：10.07；MS(ES⁺)368。

实施例189：

2-(2-甲氧基苯基氨基)-5，9-二甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-189)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶2.58-2.61(2H，m)，3.03(3H，s)，3.17(3H，s)，3.65-3.69(2H，m)，3.87(3H，s)，6.90-6.97(2H，m)7.01-7.03(1H，m)，7.62(1H，s)，8.07(1H，s)，8.30-8.33(1H，m)；HPLCrt(min)：8.61；MS(ES⁺)314。

实施例190：

4-(9-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-190)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.87(3H，t)，1.09(1H，t)，1.28(1H，m)，1.69(8H，brm)，2.07(1H，brm)，2.60(1H，m)，2.78(3H，d)，3.19(3H，s)，3.40(2H，m)，3.94(3H，s)，4.77(1H，brm)，7.48(2H，m)，7.76(1H，s)，8.11(1H，s)，8.33(1H，brd)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：9.40；MS(ES⁺)453。

实施例191：

4-(9-(二环[2.2.1]庚-2-基)-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-191)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶0.95-1.08(2H，m)，1.06(3H，s)，1.08(3H，s)，1.16-1.58(6H，m)，1.95-2.06(1H，m)，2.18-2.23(1H，m)，2.58-2.65(1H，m)，2.79(3H，d)，3.22(3H，s)，3.30(1H，d)，3.52(1H，d)，3.94(3H，s)，4.24-4.31(1H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.77(1H，s)，8.12(1H，s)，8.30-8.36(1H，m)，8.39(1H，d)；HPLCrt(min)：9.78；MS(ES⁺)479。

实施例192：

3-甲氧基-N-甲基-4-(5，7，7-三甲基-9-(吗啉-2-基甲基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)苯甲酰胺(I-192)

使用合适的试剂根据方法0制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，2.40-2.48(1H，m)，2.60-2.69(2H，m)，2.78(3H，d)，2.78-2.85(1H，m)，3.19(3H，s)，3.34(2H，s)，3.34-3.44(1H，m)，3.52-3.60(2H，m)，3.68-3.78(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，3.93(3H，s)，7.45(1H，d)，7.48(1H，d)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.30-8.35(1H，m)，8.31(1H，d)；HPLC rt(min)：6.88；MS(ES⁺)484。

实施例]93：

4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-193)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLCrt(min)：9.90；MS(ES⁺)519。

实施例194：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(I-194)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLC rt(min)：9.70；MS(ES⁺)523。

实施例195：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺(I-195)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLC rt(min)：9.60；MS(ES⁺)537。

实施例196：

N-(环己基甲基)-4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-196)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.90-0.96(2H，m)，1.10(6H，s)，1.15-1.14(3H，m)，1.54-1.73(12H，m)，1.84-1.91(2H，m)，3.11(2H，t)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.18(1H，五重峰)，7.47(1H，d)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32-8.37(2H，m)；HPLCrt(min)：10.90；MS(ES⁺)535。

实施例197：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-197)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLC rt(min)：9.40；MS(ES⁺)497。

实施例198：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺(I-198)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLC rt(min)：9.60；MS(ES⁺)511。

实施例199：

9-环戊基-2-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-199)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLCrt(min)：9.50；MS(ES⁺)509。

实施例200：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺(I-200)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLCrt(min)：10.30；MS(ES⁺)515。

实施例201：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(I-201)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLCrt(min)：10.20；MS(ES⁺)529。

实施例202：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(I-202)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLCrt(min)：9.50；MS(ES⁺)530。

实施例203：

4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-苯乙基苯甲酰胺(I-203)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.10(6H，s)，1.58-1.66(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.84-1.92(2H，m)，2.85(2H，t)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.48(2H，q)，3.94(3H，s)，5.18(1H，五重峰)，7.19-7.33(5H，m)，7.45(1H，d)，7.49(1H，s)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.37(1H，d)，8.47(1H，brt)；HPLCrt(min)：10.40；MS(ES⁺)543。

实施例204：

-2-基氨基)-N-((1R，4R)-4-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-204)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.19-1.43(4H，m)，1.55-1.93(12H，m)，3.19(3H，s)，3.34-3.45(1H，m)，3.38(2H，s)，3.68-3.79(1H，m)，3.94(3H，s)，4.57(1H，d)，5.19(1H，dt)，7.46(1H，d)，7.47(1H，s)，7.68(1H，s)，7.99(1H，s)，8.02(1H，s)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：9.21；MS(ES⁺)537。

实施例205：

-2-基氨基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-205)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.10(6H，s)，1.16-1.26(1H，m)，1.29-1.80(15H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(3H，s)，3.28(2H，d)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.43(1H，s)，5.19(1H，dt)，7.51(1H，d)，7.53(1H，s)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.16(1H，t)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：10.06；MS(ES⁺)551。

实施例206：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(I-206)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.10(6H，s)，1.57-1.92(12H，m)，2.90-2.99(4H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.18(1H，dt)，7.41(1H，d)，7.43(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.37(1H，d)，9.27(1H，s)；HPLCrt(min)：9.57；MS(ES⁺)508。

实施例207：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-207)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLCrt(min)：9.85；MS(ES⁺)516。

实施例208：

9-环戊基-2-(4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7)-酮(I-208)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.44(2H，brs)，0.61(2H，d)，1.09(6H，s)，1.35-1.45(1H，m)，1.53-1.80(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，3.96-4.13(2H，m)，4.20-4.51(2H，m)，5.19(1H，dt)，7.24(1H，s)，7.25(1H，d)，7.73(1H，s)，7.99(1H，s)，8.37(1H，d)；HPLCrt(min)：10.37；MS(ES⁺)537。

实施例209：

-2-基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-209)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.10(6H，m)，1.55-1.79(6H，m)，1.82-1.95(2H，m)，1.96-2.06(1H，m)，2.43-2.51(1H，m)，2.82-2.93(1H，m)，2.96-3.07(1H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.19(1H，dt)，5.61(1H，q)，7.18-7.31(4H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.71(1H，s)，8.00(1H，s)，8.39(1H，d)，8.67(1H，d)；HPLCrt(min)：10.60；MS(ES⁺)555。

实施例210：

N-(二环[2.2.1]庚-2-基)-4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-210)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.12-1.23(3H，m)，1.48-1.75(11H，m)，1.84-1.92(2H，m)，2.18-2.28(2H，m)，3.18(3H，s)，3.37(2H，s)，3.67-3.75(1H，m)，3.94(3H，s)，5.18(1H，五重峰)，7.46(1H，d)，7.47(1H，s)，7.68(1H，s)，7.91(1H，d)，7.98(1H，s)，8.34(1H，d)；HPLCrt(min)：10.70；MS(ES⁺)533。

实施例211：

-2-基氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-211)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.84(6H，s)，1.09(6H，s)，1.55-1.65(4H，m)，1.70-1.77(2H，m)，1.84-1.92(2H，m)，3.10(2H，d)，3.15(2H，d)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.69(1H，t)，5.18(1H，五重峰)，7.48(1H，d)，7.50(1H，s)，7.71(1H，s)，7.99(1H，s)，8.33-8.39(2H，m)；HPLCrt(min)：9.80；MS(ES⁺)525。

实施例212：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(I-212)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.56-1.67(4H，m)，1.69-1.75(2H，m)，1.84-1.93(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.51(2H，d)，5.19(1H，五重峰)，7.31(2H，d)，7.55(1H，d)，7.56(1H，s)，7.73(1H，s)，8.00(1H，s)，8.41(1H，d)，8.51(2H，d)，9.02(1H，t)；HPLCrt(min)：9.40；MS(ES⁺)530。

实施例213：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(I-213)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLC rt(min)：10.20；MS(ES⁺)559。

实施例214：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)苯甲酰胺(I-214)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLC rt(min)：9.40；MS(ES⁺)607。

实施例215：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(I-215)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLC rt(min)：9.70；MS(ES⁺)467。

实施例216：

-2-基氨基)-N-(((1S，2S)-2-羟基环己基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-216)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.14-1.25(1H，m)，1.28-1.40(4H，m)，1.51-1.67(10H，m)，1.84-1.92(2H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.19(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，3.38(2H，s)，3.73(1H，brs)，3.94(3H，s)，4.42(1H，d)，5.18(1H，五重峰)，7.47(1H，d)，7.50(1H，s)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.36-8.38(2H，m)；HPLCrt(min)：10.20；MS(ES⁺)551。

实施例217：

(S)-4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺(I-217)

使用合适的试剂根据方法E制备。HPLC rt(min)：9.80；MS(ES⁺)511。

实施例218：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-丙基苯甲酰胺(I-218)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.89(3H，t)，1.09(6H，s)，1.53(2H，dt)，1.53-1.77(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(3H，s)，3.18-3.25(2H，m)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.18(1H，dt)，7.47(1H，d)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32-8.39(2H，m)；HPLC rt(min)：9.97；MS(ES⁺)481。

实施例219：

4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-219)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.09(6H，s)，1.13(3H，t)，1.57-1.78(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.18(3H，s)，3.24-3.34(2H，m)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.18(1H，dt)，7.47(1H，d)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.35-8.39(2H，m)；HPLCrt(min)：9.65；MS(ES⁺)467。

实施例220：

9-环戊基-2-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-220)

使用合适的试剂根据方法B制备。NMR DMSOD⁶1.09(6H，s)，1.53-1.77(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.18(3H，s)，3.22(3H，s)，3.37(2H，s)，3.79-3.89(1H，m)，3.92(3H，s)，4.13-4.27(3H，m)，4.43-4.53(1H，m)，5.17(1H，dt)，7.21(1H，d)，7.23(1H，s)，7.71(1H，s)，7.98(1H，s)，8.35(1H，d)；HPLCrt(min)：9.69；MS(ES⁺)509。

实施例221：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-221)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.10(6H，s)，1.56-1.77(6H，m)，1.86-1.94(2H，m)，3.20(3H，s)，3.42(2H，s)，4.00(3H，s)，5.21(1H，五重峰)，7.16(1H，dd)，7.72-7.77(3H，m)，7.82-7.86(1H，m)，8.01(1H，s)，8.21(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.46(1H，d)，10.69(1H，s)；HPLCrt(min)：10.30；MS(ES⁺)516。

实施例222：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺(I-222)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.03(6H，s)，1.51-1.70(6H，m)，1.79-1.86(2H，m)，3.13(3H，s)，3.32(2H，s)，3.93(3H，s)，5.13(1H，五重峰)，7.66-7.69(2H，m)，7.74(1H，s)，7.95(1H，s)，8.16(1H，d)，8.40-8.43(1H，m)，8.64(1H，d)，8.88(1H，s)，11.07(1H，s)；HPLCrt(min)：10.10；MS(ES⁺)517。

实施例223：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-223)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.03(6H，s)，1.52-1.73(6H，m)，1.78-1.84(2H，m)，3.13(3H，s)，3.32(2H，s)，3.93(3H，s)，5.13(1H，五重峰)，7.19(1H，d)，7.49(1H，d)，7.71-7.74(3H，m)，7.95(1H，s)，8.44(1H，d)，12.42(1H brs)；HPLC rt(min)：10.30；MS(ES⁺)522。

实施例224：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-224)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.58-1.80(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(3H，s)，3.50(2H，s)，4.01(3H，s)，5.17(1H，dt)，7.79(1H，d)，7.83(1H，s)，8.05(1H，s)，8.29(1H，t)，8.43(1H，d)，8.50(1H，s)，9.46(1H，s)，11.12(1H，s)；HPLC rt(min)：9.99；MS(ES⁺)517。

实施例225：

4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((1R，2S)-2-苯基环丙基)苯甲酰胺(I-225)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.21-1.27(1H，m)，1.32-1.39(1H，m)，1.56-1.79(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.86-3.04(1H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.19(1H，dt)，7.15-7.20(3H，m)，7.24-7.32(2H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d)，8.57(1H，d)；HPLC rt(min)：10.50；MS(ES⁺)555。

实施例226：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺(I-226)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.50(3H，d)，1.53-1.78(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，5.16-5.23(2H，m)，7.23(1H，t)，7.33(2H，t)，7.39(2H，d)，7.53(2H，d)，7.71(1H，s)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d)，8.66(1H，d)；HPLC rt(min)：10.39；MS(ES⁺)543。

实施例227：

N-(2-氯吡啶-4-基)4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-227)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.58-1.80(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(3H，s)，3.51(2H，s)，4.01(3H，s)，5.17(1H，dt)，7.66(1H，s)，7.67(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d)，8.27(1H，t)，8.33(1H，d)，10.69(1H，s)；HPLCrt(min)：10.46；MS(ES⁺)550。

实施例228：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-228)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.14(6H，s)，1.58-1.80(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(3H，s)，3.50(2H，s)，3.93(3H，s)，3.99(3H，s)，5.15(1H，dt)，7.06(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.69(1H，s)，7.98-8.05(3H，m)，8.23(1H，t)，8.88(1H，bs)，9.64(1H，s)；HPLCrt(min)：10.51；MS(ES⁺)546。

实施例229：

-2-基氨基)-N-(((1S，2R)-2-羟基环己基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-229)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.93-0.99(1H，m)，1.09(6H，s)，1.10-1.20(2H，m)，1.36-1.46(1H，m)，1.52-1.91(12H，m)，3.07-3.13(1H，m)，3.19(3H，s)，3.35-3.45(2H，m)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，4.82(1H，d)，5.18(1H，dt)，7.48(1H，d)，7.50(1H，s)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32(1H，t)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：10.17；MS(ES⁺)551。

实施例230：

4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(环戊基甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-230)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.21-1.30(2H，m)，1.43-1.79(12H，m)，1.83-1.96(2H，m)，2.11-2.19(1H，m)，3.15-3.22(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.18(1H，dt)，7.47(1H，d)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：10.65；MS(ES⁺)521。

实施例231：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(I-231)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.59-1.90(8H，m)，2.23(3H，s)，3.18(3H，s)，3.50(2H，s)，3.99(3H，s)，5.15(1H，dt)，6.41(1H，brs)，7.70(1H，d)，7.76(1H，s)，8.03(1H，s)，8.19(1H，d)，10.69(1H，s)；HPLCrt(min)：9.57；MS(ES⁺)519。

实施例232：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)苯甲酰胺(I-232)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.14(6H，s)，1.59-1.82(6H，m)，1.84-1.98(2H，m)，2.36(3H，s)，3.19(3H，s)，3.51(2H，s)，4.01(3H，s)，5.16(1H，dt)，6.93(1H，s)，7.74(1H，d)，7.75(1H，s)，8.05(1H，s)，8.27(1H，d)，9.01(1H，brs)，12.19(1H，s)；HPLCrt(min)：10.15；MS(ES⁺)536。

实施例233：

N-(氰基甲基)-4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-233)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.56-1.80(6H，m)，1.82-1.88(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.31(2H，d)，5.18(1H，dt)，7.50(1H，d)，7.52(1H，s)，7.75(1H，s)，8.00(1H，s)，8.43(1H，d)，9.07(1H，t)；HPLC rt(min)：9.34；MS(ES⁺)478。

实施例234：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-三氟甲基)吡啶-4-基))苯甲酰胺(I-234)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.15(6H，s)，1.58-1.78(6H，m)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(3H，s)，3.52(2H，s)，3.99(3H，s)，5.14(1H，五重峰)，7.64-7.69(2H，m)，7.75-7.79(1H，m)，8.05(1H，d)，8.20-8.24(1H，m)，8.89(1H，d)，9.00(1H，s)，9.15(1H，brs)，10.23(1H，brs)；HPLCrt(min)：10.70；MS(ES⁺)584。

实施例235：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)苯甲酰胺(I-235)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.54-1.67(4H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.82-1.93(2H，m)，2.37(3H，s)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，4.46(2H，d)，5.18(1H，五重峰)，6.15(1H，s)，7.52(1H，d)，7.53(1H，s)，7.72(1H，s)，7.99(1H，s)，8.40(1H，d)，8.96(1H，t)；HPLCrt(min)：9.70；MS(ES⁺)534。

实施例236：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-236)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.12(6H，s)，1.58-1.82(6H，s)，1.83-1.91(2H，m)，2.38(3H，s)，3.19(3H，s)，3.50(2H，s)，4.00(3H，s)，5.16(1H，五重峰)，7.24(1H，s)，7.79(1H，d)，7.85(1H，s)，8.05(1H，s)，8.27(1H，d)，8.78(1H，brs)，12.44(1H，brs)；HPLCrt(min)：10.50；MS(ES⁺)536。

实施例237：

-2-基氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-237)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.54-1.69(4H，s)，1.70-1.81(2H，m)，1.84-1.93(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.40-3.47(4H，m)，3.49-3.55(4H，m)，3.94(3H，s)，4.62(1H，t)，5.18(1H，五重峰)，7.48(1H，d)，7.51(1H，s)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d)，8.42(1H，t)；HPLCrt(min)：9.00；MS(ES⁺)527。

实施例238：

-2-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-238)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.17(6H，s)，1.54-1.69(4H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.82-1.93(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，4.11(1H，dt)，5.19(1H，五重峰)，7.48(1H，d)，7.49(1H，s)，7.68(1H，s)，7.99(1H，s)，8.08(1H，d)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：10.10；MS(ES⁺)481。

实施例239：

(S)-4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-239)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.89(3H，d)，0.91(3H，d)，1.09(6H，s)，1.58-1.77(6H，m)，1.83-1.97(3H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.53(2H，t)，3.76-3.85(1H，m)，3.95(3H，s)，4.60(1H，t)，5.19(1H，dt)，7.51(1H，d)，7.52(1H，s)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d)，7.99(1H，s)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：9.75；MS(ES⁺)525。

实施例240：

4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-240)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.32(6H，s)，1.57-1.90(8H，m)，3.18(3H，s)，3.38(2H，s)，3.52(2H，d)，3.94(3H，s)，4.96(1H，t)，5.19(1H，dt)，7.40-7.44(3H，m)，7.68(1H，s)，7.99(1H，s)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：9.61；MS(ES⁺)511。

实施例241：

-2-基氨基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲氧基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-241)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.54-1.79(8H，m)，1.82-1.93(2H，m)，3.18(3H，s)，3.28-3.36(2H，m)，3.38(2H，s)，3.46(2H，dd)，3.94(3H，s)，4.50(1H，t)，5.18(1H，dt)，7.47(1H，d)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.34-8.39(2H，m)；HPLC rt(min)：9.02；MS(ES⁺)497。

实施例242：

-2-基氨基)-N-(2，3-二羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-242)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.53-1.77(6H，m)，1.82-1.94(2H，m)，3.19(3H，s)，3.18-3.24(1H，m)，3.38(2H，s)，3.30-3.43(3H，m)，3.60-3.66(1H，m)，3.94(3H，s)，4.61(1H，t)，4.85(1H，d)，5.19(1H，dt)，7.50(1H，d)，7.53(1H，s)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.34-8.41(2H，m)；HPLCrt(min)：8.62；MS(ES⁺)513。

实施例243：

-2-基氨基)-N-(3-羟基丁基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-243)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.07-1.10(3H，m)，1.09(6H，s)，1.51-1.89(10H，m)，3.18(3H，s)，3.28-3.38(2H，m)，3.39(2H，s)，3.63-3.70(1H，m)，3.93(3H，s)，4.54(1H，d)，5.18(1H，dt)，7.46(1H，d)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32-8.39(2H，m)；HPLC rt(min)：9.31；MS(ES⁺)511。

实施例244：

-2-基氨基)-N-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-244)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.44-1.52(2H，m)，1.53-1.78(8H，m)，1.81-1.96(3H，m)，1.97-2.04(1H，m)，3.18(3H，s)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，3.94-4.03(2H，m)，4.80(1H，d)，5.19(1H，dt)，7.48(1H，d)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.11(1H，d)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：9.55；MS(ES⁺)523。

实施例245：

-2-基氨基)-N-((2，2-二氟环丙基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-245)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.26-1.36(1H，m)，1.55-1.70(5H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，1.95-2.09(1H，m)，3.19(3H，s)，3.31-3.39(2H，m)，3.39(2H，s)，3.95(3H，s)，5.18(1H，dt)，7.50(1H，d)，7.52(1H，s)，7.76(1H，bs)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d)，8.65(1H，t)；HPLC rt(min)：10.00；MS(ES⁺)529。

实施例246：

N-(环丁基甲基)-4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-246)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.58-2.04(14H，m)，2.50-2.56(1H，m)，3.18(3H，s)，3.30(2H，t)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，5.18(1H，dt)，7.47(1H，d)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32-8.38(2H，m)；HPLCrt(min)：10.42；MS(ES⁺)507。

实施例247：

4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(I-247)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.66-0.69(2H，m)，0.89-0.91(2H，m)，1.51-1.55(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.69(2H，m)，1.89(2H，m)，3.17(3H，s)，3.44(2H，m)，3.95(3H，s)，4.50-4.52(2H，m)，4.85(1H，m)，7.30-7.31(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.73(1H，s)，8.00(1H，s)，8.44(1H，s)，8.50-8.51(2H，m)，9.03(1H，m)；HPLC rt(min)：9.08；MS(ES⁺)528。

实施例248：

4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-248)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.72(2H，m)，0.90(2H，m)，1.50-1.54(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.69(2H，m)，1.89(2H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，brs)，3.94(3H，s)，4.47-4.48(2H，m)，4.85(1H，m)，6.27(1H，m)，6.41(1H，m)，7.53(2H，m)，7.59(1H，brs)，7.70(1H，brs)，7.99(1H，brs)，8.41(1H，d)；HPLCrt(min)：9.58；MS(ES⁺)517。

实施例249：

]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(I-249)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.67-0.68(2H，m)，0.90-0.91(2H，m)，1.50-1.54(2H，m)，1.59-1.64(2H，m)，1.69(2H，m)，1.89(2H，m)，3.17(3H，s)，3.45-3.48(2H，m)，3.94(3H，s)，4.50-4.51(2H，m)，4.58(1H，m)，7.37(1H，m)，7.52-7.55(2H，m)，7.71-7.73(2H，m)，7.99(1H，s)，8.42-8.47(2H，m)，8.56(1H，s)，9.00(1H，m)；HPLCrt(min)：9.12；MS(ES⁺)528。

实施例250：

2-(4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基氨基)-9-环戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-250)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.56-1.81(6H，m)，1.82-1.97(2H，m)，3.19(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，3.94(3H，s)，5.14-5.25(1H，m)，7.1(2H，brs)，7.49-7.54(1H，m)，7.59-7.65(2H，m)，7.97(1H，s)，8.30-8.36(1H，m)，12.40(1H，s)；HPLCrt(min)：9.50；MS(ES⁺)462。

实施例251：

]-2’-基氨基)-N-((1R，4R)-4-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-251)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.67(2H，m)，0.90(2H，m)，1.20-1.28(2H，m)，1.34-1.43(2H，m)，1.50-1.54(2H，m)，1.59-1.87(10H，m)，3.16(3H，s)，3.47(2H，m)，3.73(1H，m)，3.94(3H，s)，4.58(1H，m)，4.86(1H，m)，7.45-7.47(2H，m)，7.68(1H，m)，7.98-8.04(2H，m)，8.38(1H，m)；HPLCrt(min)：8.84；MS(ES⁺)535。

实施例252：

]-2’-基氨基)-N-(((1S，2S)-2-羟基环己基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-252)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.66-0.67(2H，m)，0.90-0.91(2H，m)，1.15-1.18(2H，m)，1.23-1.35(4H，m)，1.501-1.69(10H，m)，1.88(2H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，m)，3.73(1H，m)，3.94(3H，s)，4.42(1H，m)，4.84(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.70(1H，brs)，7.99(1H，brs)，8.36-8.41(2H，m)；HPLCrt(min)：9.85；MS(ES⁺)549。

实施例253：

]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(I-253)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.66-0.68(2H，m)，0.90-0.91(2H，m)，1.49(2H，m)，1.50-1.54(2H，m)，1.60-1.61(2H，m)，1.64-1.78(4H，m)，1.88(2H，m)，2.95(4H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，m)，3.94(3H，s)，4.84(1H，m)，7.41(2H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.40(1H，m)，9.28(1H，s)；HPLCrt(min)：9.20；MS(ES⁺)506。

实施例254：

-2-基氨基)-N-(1-(羟基甲基)环戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-254)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.52-1.78(12H，m)，1.83-1.92(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.58(2H，d)，3.94(3H，s)，4.89(1H，t)，5.19(1H，五重峰)，7.44-7.46(2H，m)，7.63(1H，s)，7.68(1H，s)，7.99(1H，s)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：10.10；MS(ES⁺)537。

实施例255：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(I-255)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.08(6H，s)，1.54-1.67(4H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.85-1.93(2H，m)，3.16(3H，s)，3.38(2H，s)，3.95(3H，s)，4.57(2H，d)，5.19(1H，五重峰)，7.25-7.28(1H，m)，7.32(1H，d)，7.57(1H，d)，7.58(1H，s)，7.74(1H，s)，7.76(1H，t)，8.00(1H，s)，8.41(1H，d)，8.51(1H，d)，9.04(1H，t)；HPLC rt(min)：9.60；MS(ES⁺)530。

实施例256：

9-环戊基-2-(4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-256)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.55-1.95(8H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.65(4H，s)，3.92(3H，s)，5.20(1H，五重峰)，7.42(1H，d)7.50(1H，s)，7.71(1H，s)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：9.06；MS(ES⁺)464。

实施例257：

9-环戊基-2-(4-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-6(7H)-酮(I-257)

使用合适的试剂根据方法D制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.24(6H，s)，1.55-1.95(8H，m)，3.18(3H，s)，3.32(2H，s)，3.38(2H，s)，3.92(3H，s)，5.18(1H，五重峰)，7.38(1H，dd)7.46(1H，s)，7.67(1H，s)，7.99(1H，s)，8.36(1H，d)；HPLCrt(min)：9.43；MS(ES⁺)492。

实施例258：

4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-((1R，3R)-3-(羟基环戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-258)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.87(6H，s)，1.21-1.31(2H，m)，1.37-1.53(7H，m)，1.60-1.74(4H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.96(3H，s)，3.16(2H，s)，3.72(3H，s)，4.00(1H，brs)，4.23(1H，dd)，4.31(1H，d)，4.96(1H，五重峰)，7.23(1H，d)，7.25(1H，s)，7.46(1H，s)，7.77(1H，s)，7.91(1H，d)，8.13(1H，d)；HPLCrt(min)：9.20；MS(BS⁺)523。

实施例259：

-2-基氨基)-N-((1R，3R)-3-(羟基环戊基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-259)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.09(6H，s)，1.18-1.27(1H，m)，1.34-1.47(2H，m)，1.57-1.69(5H，m)，1.72-.93(6H，m)，2.33-2.41(1H，m)，3.19(3H，s)，3.34(2H，s)，3.39(2H，s)，3.94(3H，s)，4.14(1H，brd)，4.38(1H，d)，5.18(1H，五重峰)，7.47(1H，d)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.35-8.37(2H，m)；HPLCrt(min)：9.30；MS(ES⁺)537。

实施例260：

-2-基氨基)-N-((1R，3R)-3-(羟基甲基)环戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-260)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.08(6H，s)，1.23-1.29(1H，m)，1.50-1.68(6H，m)，1.70-1.76(2H，m)，1.78-1.98(5H，m)，2.16-2.24(1H，m)，3.19(3H，s)，3.30(2H，t)，3.38(2H，s)，3.94(3H，s)，4.22-4.28(1H，m)，4.55(1H，t)，5.18(1H，五重峰)，7.46(1H，d)，7.47(1H，s)，7.68(1H，s)，7.99(1H，s)，8.13(1H，d)，8.35(1H，d)；HPLCrt(min)：9.40；MS(ES⁺)537。

实施例261：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(I-261)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.56-1.69(4H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.83-1.93(2H，m)，3.19(3H，s)，3.39(2H，s)，3.75(3H，s)，3.98(3H，s)，5.21(1H，五重峰)，6.93(2H，d)，7.59-7.66(4H，m)，7.76(1H，s)，8.01(1H，s)，8.44(1H，d)，9.98(1H，s)；HPLCrt(min)：10.19；MS(ES⁺)545。

实施例262：

]-2’-基氨基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-262)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.67(2H，m)，0.90(2H，m)，1.50-1.71(6H，m)，1.89-1.91(2H，m)，3.17(3H，s)，3.29-3.34(4H，m)，3.44-3.47(4H，m)，3.94(3H，s)，4.50(1H，m)，4.84(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.35-8.41(2H，m)；HPLC rt(min)：8.58；MS(ES⁺)495。

实施例263：

]-2’-基氨基)-N-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-263)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.67(2H，m)，0.90(2H，m)，1.17(3H，s)，1.18(3H，s)，1.50-1.70(6H，m)，1.80(2H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，，4.10(1H，m)，4.85(1H，m)，7.49(2H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.10(1H，d)，8.40(1H，d)；HPLCrt(min)：9.58；MS(ES⁺)479。

实施例264：

-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-264)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.19(6H，s)，1.52-1.67(4H，m)，1.69-1.81(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，3.19(3H，s)，3.30-3.34(2H，brm)，3.38(2H，s)，3.48-3.53(2H，m)，3.94(3H，s)，4.75(1H，t)，5.18(1H，五重峰)，7.49(1H，d)，7.51(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.35(1H，s)，8.37(1H，d).；HPLCrt(min)：8.87；MS(ES⁺)483。

实施例265：

-2-基氨基)-N-(1-(羟基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-265)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.10(6H，s)，1.14(3H，d)，1.52-1.67(4H，m)，1.69-1.81(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，3.19(3H，s)，3.31-3.34(1H，m)，3.38(2H，s)，3.44-3.50(1H，m)，3.95(3H，s)，3.99-4.06(1H，m)，4.74(1H，t)，5.19(1H，五重峰)，7.49(1H，d)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，7.96(1H，s)，7.99(1H，s)，8.37(1H，d)；HPLCrt(min)：9.15；MS(ES⁺)497。

实施例266：

-2-基氨基)-N-(1-(羟基甲基)环戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-266)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.65-0.72(2H，m)，0.75-0.80(2H，m)，1.09(6H，s)，1.57-1.94(8H，m)，3.18(3H，s)，3.38(2H，s)，3.53(2H，d)，3.93(3H，s)，4.80(1H，t)，5.18(1H，dt)，7.50(1H，d)，7.52(1H，s)，7.68(1H，s)，7.99(1H，s)，8.37(1H，d)，8.61(1H，s)；HPLCrt(min)：9.26；MS(ES⁺)510，(ES^-)508。

实施例267：

-2-基氨基)-N-((1S，4S)-4-氟环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-267)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.55-1.79(12H，m)，1.85-2.02(4H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.85-3.94(1H，m)，3.94(3H，s)，4.85(1H，d)，5.19(1H，dt)，7.49(1H，d)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.13(1H，d)，8.37(1H，d)；HPLCrt(min)：10.17；MS(ES⁺)540，(ES^-)538。

实施例268：

-2-基氨基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-268)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.09(6H，s)，1.19-1.30(4H，m)，1.55-1.79(8H，m)，1.81-1.96(4H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，m)，3.38-3.48(1H，m)，3.56-3.67(1H，m)，3.95(3H，s)，4.62(1H，d)，5.19(1H，dt)，7.49(1H，d)，7.51(1H，s)，7.69(1H，s)，7.98(1H，d)，7.99(1H，s)，8.37(1H，d)；HPLCrt(min)：9.74；MS(ES⁺)538，(ES^-)536。

实施例269：

]-2’-基氨基)-N-(3，3-二氟环丁基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-269)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.63-0.71(2H，m)，0.87-0.93(2H，m)，1.44-1.76(6H，m)，1.84-1.94(2H，m)，2.70-2.82(2H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，4.23-4.31(1H，m)，4.85(1H，dt)，7.48(1H，d)，7.49(1H，s)，7.72(1H，s)，7.99(1H，s)，8.43(1H，d)，8.66(1H，d)；HPLC rt(min)：9.75；MS(ES⁺)528，(ES^-)526。

实施例270：

-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-270)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.06(3H，d)，1.14(6H，s)，1.54-1.78(6H，m)，1.82-1.94(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.16(3H，s)，3.38(2H，s)，3.73-3.82(1H，m)，3.95(3H，s)，4.77(1H，d)，5.18(1H，dt)，7.50(1H，d)，7.52(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.30-8.40(2H，m)；HPLCrt(min)：9.10；MS(ES⁺)498，(ES^-)496。

实施例271：

]-2’-基氨基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-271)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.66-0.69(2H，m)，0.89-0.92(2H，m)，1.32(6H，s)，1.48-1.69(6H，m)，1.89(2H，m)，3.17(3H，s)，3.44-3.48(2H，m)，3.51-3.52(2H，m)，3.95(3H，s)，4.85(1H，m)，4.96(1H，m)，7.42-7.43(3H，m)，7.68(1H，s)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d)；HPLCrt(min)：9.23；MS(ES⁺)510，(ES^-)508。

实施例272：

]-2’-基氨基)-N-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-272)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶0.67(2H，m)，0.90(2H，m)，1.49-1.50(2H，m)，1.55-1.68(8H，m)，1.86-1.89(3H，m)，2.00-2.01(1H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，m)，3.95(3H，s)，3.97-4.00(2H，m)，4.80(1H，m)，4.85(1H，m)，7.47-7.49(2H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.11(1H，m)，8.39(1H，d)；HPLCrt(min)：9.16；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例273：

-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺(I-278)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSO D⁶1.09(6H，s)，1.57-1.94(8H，m)，3.19(3H，s)，3.21-3.28(1H，m)，3.38(2H，s)，3.59-3.68(1H，m)，3.94(3H，s)，4.12-4.24(1H，m)，5.18(1H，dt)，6.54(1H，d)，7.52(1H，d)，7.53(1H，s)，7.72(1H，s)，7.99(1H，s)，8.39(1H，d)，8.65(1H，t)；HPLCrt(min)：9.67；MS(ES⁺)552，(ES^-)550。

实施例274：

4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-N-(2-氟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-279)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.09(6H，s)，1.55-1.80(6H，m)，1.82-1.93(2H，m)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.53(1H，q)，3.60(1H，q)，3.94(3H，s)，4.48(1H，t)，4.60(1H，t)，5.18(1H，dt)，7.52(1H，d)，7.53(1H，s)，7.71(1H，s)，7.99(1H，s)，8.39(1H，d)，8.61(1H，t)；HPLCrt(min)：9.54；MS(ES⁺)486，(ES^-)484。

实施例275：

3-(4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙基乙酸酯(I-273)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.15(6H，s)，1.58-1.70(8H，m)，1.83-1.87(2H，m)，2.01(3H，s)，3.18(3H，s)，3.33-3.37(2H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.94(3H，s)，4.04-4.08(2H，m)，5.11(1H，m)，7.52(1H，d)，7.59(1H，s)，8.03(2H，m)，8.54(1H，m)，9.28(1H，brs)；HPLCrt(min)：9.64；MS(ES⁺)540，(ES^-)538。

实施例276：

(1r，4r)-4-(4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂

-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环己基乙酸酯(I-280)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶1.14(6H，s)，1.44-1.96(15H，m)，2.00(3H，s)，3.17(3H，s)，3.50(3H，s)，3.82(1H，m)，3.95(3H，s)，4.59(1H，m)，5.13(1H，m)，7.50-7.55(2H，m)，8.01(1H，s)，8.08(1H，d)，8.20(1H，d)，9.00(1H，brs)；HPLC rt(min)：10.04；MS(ES⁺)580，(ES^-)578。

实施例277：

]-2′-基氨基)-N-((1s，4s)-4-氟环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-281)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.63-0.71(2H，m)，0.86-0.94(2H，m)，1.47-1.99(16H，m)，3.17(3H，s)，3.47(2H，s)，3.83-3.91(1H，m)，3.95(3H，s)，4.78-4.89(2H，m)，7.49(1H，d)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.13(1H，d)，8.39(1H，d)；HPLC rt(min)：9.88；MS(ES⁺)538，(ES^-)536。

实施例278：

]-2′-基氨基)-N-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-282)

使用合适的试剂根据方法E制备。NMR DMSOD⁶0.63-0.69(2H，m)，0.86-0.93(2H，m)，1.43-1.75(9H，m)，1.83-2.09(5H，m)，3.17(3H，s)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，4.19-4.26(1H，m)，4.46(1H，dt)，4.53(1H，d)，4.85(1H，dt)，7.46(1H，d)，7.48(1H，s)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.14(1H，d)，8.39(1H，d)；HPLCrt(min)：8.83；MS(ES⁺)522，(ES^-)520。

实施例279：Plk1测定法

利用下列测定法，本发明化合物可以被评价为人Plk激酶抑制剂。

Plk1抑制作用测定法：

利用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制Plk1的能力。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC l₂与1mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为50μM[γ-33P]ATP(136mCi33P ATP/mmolATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃下，在15nM P lk1(A20-K338)的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μL DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度50μM)引发反应。

60分钟后加入100μL0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4x200μL0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL0pt iphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450Mi crobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。

除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。

Plk1抑制作用测定法：

利用放射性磷酸盐结合测定法筛选化合物抑制Plk1的能力。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl₂、0.1％BSA与2mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为150μM(对于<1nM的确定值350μM)[γ-33P]ATP(115mCi33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM(对于<1nM的确定值450μM)肽(KKKISDELMDATFADQEAK)。在25℃下，在4nM(对于<1nM的确定值1nM)Plk1的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μL DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度150μM(对于<1nM的确定值350μM))引发反应。

90分钟(对于<1nM的确定值240分钟)后加入100μL0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Catno.MAPHNOB50)用100μL0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4x200μL0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(PerkinElmer)，然后闪烁计数(1450Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。

一般而言，本发明化合物就Plk1的抑制而言是有效的。下列化合物在放射性结合测定法中显示低于10nM的Ki：I-2，I-5，I-4，I-6，I-9，I-11，I-12，I-16，I-17，I-18，I-21，I-22，I-23，I-24，I-25，I-26，I-27，I-28，I-31，I-32，I-33，I-34，I-36，I-37，I-38，I-39，I-47，I-48，I-51，I-52，I-53，I-58，I-59，I-60，I-62，I-64，I-67，I-68，I-69，I-70，I-71，I-72，I-73，I-74，I-75，I-76，I-77，I-80，I-85，I-87，I-93，I-94，I-95，I-96，I-99，I-101，I-103，I-104，I-105，I-108，I-113，I-118，I-119，I-123，I-129，I-130，I-131，I-132，I-133，I-134，I-135，I-136，I-157，I-158，I-163，I-166，I-167，I-169，I-170，I-171，I-172，I-173，I-174，I-175，I-176，I-177，I-178，I-179，I-180，I-181，I-182，I-183，I-184，I-185，I-186，I-187，I-190，I-191，I-192，I-193，I-194，I-195，I-196，I-197，I-198，I-199，I-200，I-201，I-202，I-203，I-204，I-205，I-206，I-207，I-208，I-209，I-210，I-211，I-212，I-213，I-214，I-216，I-217，I-218，I-219，I-220，I-221，I-222，I-223，I-224，I-225，I-226，I-227，I-228，I-229，I-230，I-231，I-232，I-233，I-234，I-235，I-236，I-237，I-238，I-239，I-240，I-241，I-242，I-243，I-244，I-245，I-246，I-247，I-248，I-249，I-250，I-251，I-252，I-253，I-254，I-255，I-256，I-257，I-258，I-259，I-260，I-261，I-262，I-263，I-264，I-265，I-266，I-267，I-268，I-269，I-270，I-271，I-272，I-273，I-278，I-279，I-280，I-282。下列化合物在放射性结合测定法中显示10nM与100nM之间的Ki：I-1，I-3，I-7，I-8，I-10，I-14，I-15，I-19，I-20，I-30，I-35，I-40，I-42，I-43，I-44，I-45，I-46，I-49，I-50，I-56，I-63，I-65，I-66，I-78，I-79，I-81，I-86，I-89，I-90，I-91，I-92，I-97，I-98，I-102，I-109，I-110，I-111，I-112，I-114，I-116，I-117，I-120，I-122，I-124，I-125，I-137，I-138，I-139，I-141，I-143，I-144，I-145，I-147，I-149，I-150，I-151，I-152，I-153，I-154，I-155，I-156，I-159，I-160，I-161，I-162，I-164，I-165，I-168，I-188，I-192，I-215。下列化合物在放射性结合测定法中显示100nM与4μM之间的Ki：I-29，I-41，I-54，I-55，I-57，I-61，I-82，I-83，I-84，I-88，I-100，I-106，I-115，I-121，I-127，I-128，I-140，I-146，I-148，I-189。下列化合物在测定条件下不可溶：I-126和I-142。下列化合物在测定限度内没有活性：I-13和I-107。

Plk2抑制作用测定法：

利用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制Plk2的能力。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl₂、0.1％BSA与2mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为200μM[γ-33P]ATP(57mCi33PATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKISDELMDATFADQEAK)。在25℃下，在25nMPlk2的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μL DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度200μM)引发反应。

90分钟后加入100μL0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Catno.MAPHNOB50)用100μL0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4x200μL0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Opt iphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。

Plk3抑制作用测定法：

利用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制Plk3的能力。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC l₂与1mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为75μM[γ-33P]ATP(60mCi33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃下，在5nM Plk3(S38-A340)的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μLDMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度75μM)引发反应。

60分钟后加入100μL0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4x200μL0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Opt iphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。

除去全部数据点的平均背景值后，利用Pri sm软件包(GraphPad Prism version3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。

Plk4抑制作用测定法：

利用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制Plk4的能力。在8mMMOPS(pH7.5)、10mM MgC l₂、0.1％BSA与2mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(227mCi33PATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKMDATFADQ)。在25℃下，在25nM Plk4的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μLDMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度15μM)引发反应。

180分钟后加入100μL0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4x200μL0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)然后闪烁计数(1450Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。

尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他采用或涵盖本发明化合物、方法和过程的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围受权利要求而非借助实例所代表的具体实施方式的限制。

Claims

1.式I化合物：

其中

X¹是价键、O、NR⁸、或S、SO或SO₂；

Y¹是O或NR⁹；

R¹是H、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；其中所述R¹可选地被0-5个J¹取代；其条件是当X¹是价键时，R¹不是H；

每个R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是H、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；其中每个R³、R⁴、R⁵和R⁶可选地和独立地分别被0-5个J³、J⁴、J⁵和J⁶取代；

R⁷是H、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、-(C_1-6脂族基)-(C_3-10环脂族基)、-(C_1-6脂族基)-(C_6-10芳基)或-(C_1-6脂族基)-(5-10元杂芳基)或-(C_1-6脂族基)-(3-6元杂环基；其中所述R⁷可选地被0-5个J⁷取代；

或者

R⁵和R⁶与它们所连接的碳原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和的单环的环，含有0-4个独立选自O、N和S的杂原子；所述由R⁵和R⁶构成的单环的环可选地被0-4个J56取代；

R⁸是H、C_1-6脂族基、C_3-8环脂族基、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’；

R⁹是H或者未取代的C_1-6脂族基；或者

每个J¹独立地是C_1-6卤代烷基、卤代基、NO₂、CN、Q或-Z-Q；或者，两个J¹一起可以可选地构成＝O；

Q是H；C_1-6脂族基；3-8元芳族或非芳族单环的环，具有0-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者7-12元芳族或非芳族二环环系，具有0-5个独立选自O、N和S的杂原子；每个Q可选地被0-5个J^Q取代；

每个J²是卤代基或卤代C_1-4脂族基；

n是0或1；

或者V¹是环状基团，选自C_3-6环脂族基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基；其中所述环状基团可选地被0-3个J^V取代；

R”是未取代的C_1-4脂族基；

或者键合于同一原子的两个相同的J³、J⁴、J⁵或J⁶一起可以可选地构成＝O；

每个M独立地是H、C_1-6脂族基、C_3-6环脂族基、卤代(C_1-4脂族基)、-O(卤代C_1-4脂族基)、3-6元杂环基、C_6-10芳基、卤代基、NO₂、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH₂、NHR’、N(R’)₂、COH、COR’、CO₂H、CO₂R’、CONH₂、CONHR’、CONR’₂、OCOR’、OCONH₂、OCONHR’、OCON(R’)₂、NHCOR’、NR’COR’、NHCO₂R’、NR’CO₂R’、NHCO₂H、NR’CO₂H、NHCONH₂、NHCONHR’、NHCON(R’)₂、SO₂NH₂、SO₂NHR’、SO₂N(R’)₂、NHSO₂R’或NR’SO₂R’，或者两个M一起可以可选地构成＝O；

R是H或者未取代的C_1-6脂族基；

2.权利要求1的化合物，其中：

R¹是H、C_1-10脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；其中所述R¹可选地被0-5个J¹取代；其条件是当X¹是价键时，R¹不是H；

R⁷是H、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、-(C_1-6脂族基)-(C_3-10环脂族基)、-(C_1-6脂族基)-(C_6-10芳基)或-(C_1-6脂族基)-(5-10元杂芳基)；其中所述R⁷可选地被0-5个J⁷取代；

Q是H；C_1-6脂族基；3-8元芳族或非芳族单环的环，具有0-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者8-12元芳族或非芳族二环环系，具有0-5个独立选自O、N和S的杂原子；每个Q可选地被0-5个J^Q取代；和

每个M独立地是H、C_1-6脂族基、C_3-6环脂族基、卤代(C_1-4脂族基)、-O(卤代C_1-4脂族基)、3-6元杂环基、卤代基、NO₂、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH₂、NHR’、N(R’)₂、COH、COR’、CO₂H、CO₂R’、CONH₂、CONHR’、CONR’₂、OCOR’、OCONH₂、OCONHR’、OCON(R’)₂、NHCOR’、NR’COR’、NHCO₂R’、NR’CO₂R’、NHCO₂H、NR’CO₂H、NHCONH₂、NHCONHR’、NHCON(R’)₂、SO₂NH₂、SO₂NHR’、SO₂N(R’)₂、NHSO₂R’或NR’SO₂R’。

3.权利要求2的化合物，其中X¹是NR⁸。

4.权利要求2的化合物，其中Y¹是O。

5.权利要求4的化合物，其中R¹是C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其中R¹被0-5个J¹取代。

6.权利要求5的化合物，其中R²是C_1-10脂族基或C_3-10环脂族基，其中R²被0-4个J²取代。

7.权利要求6的化合物，其中R²是-CH₃。

8.权利要求6的化合物，其中R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起构成3-6元单环的环，被0-5个R³或R⁴取代。

9.权利要求6的化合物，其中R³和R⁵与它们所连接的碳原子一起构成3-6元单环的环，被0-5个R³或R⁵取代。

10.权利要求6的化合物，其中每个R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是选自H、C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基的基团，其中每个R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地分别被0-5个J³、J⁴、J⁵和J⁶取代。

11.权利要求6的化合物，其中每个R³和R⁴独立地是H、C_1-6脂族基或C_3-8环脂族基，其中每个R³和R⁴独立地分别被0-5个J³和J⁴取代。

12.权利要求6的化合物，其中R³和R⁴之一是H，另一个是C_1-6脂族基或C_3-8环脂族基，其中不是H的R³和R⁴独立地分别被0-5个J³和J⁴取代。

13.权利要求1的化合物，其中每个J³和J⁴独立地是卤代基。

14.权利要求1的化合物，其中R⁵和R⁷与它们所连接的原子一起构成3-6元饱和或部分不饱和的单环的环，被0-5个J⁵或J⁷取代。

15.权利要求6的化合物，其中R⁷是选自C_1-10脂族基、C_3-10环脂族基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基的基团，其中R⁷被0-5个J⁷取代。

16.权利要求6的化合物，其中R⁷是选自C_1-10脂族基、C_3-8环脂族基、苯基、5-元杂芳基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，5-哒嗪基、3，5-嘧啶基和3-8元杂环基的基团，其中R⁷被0-5个J⁷取代。

17.权利要求1的化合物，其中R⁷不是3-氨基-2，4-嘧啶。

18.权利要求6的化合物，其中R⁷是选自C_3-6烷基、C_3-6环烷基、苯基或5-6元杂环基的基团，其中所述杂环基含有1个氧杂原子，其中R⁷被0-5个J⁷取代。

19.权利要求6的化合物，其中R⁷是C_4-5环烷基，其中R⁷被0-5个J⁷取代。

20.权利要求6的化合物，其中R⁷是C_4-5环烷基，被1或2个-F取代。

21.权利要求6的化合物，其中R⁷是未取代的C_4-5环烷基。

22.权利要求6的化合物，其中R⁷是环戊基，被0-5个J⁷取代。

23.权利要求6的化合物，其中R⁷是环戊基，被1或2个-F取代。

24.权利要求6的化合物，其中R⁷是未取代的环戊基。

25.权利要求1的化合物，其中R⁸是H。

26.权利要求1的化合物，由式II代表：

其中

R¹是可选被取代的C_6-10芳基或可选被取代的5-10元杂芳基；

27.权利要求1的化合物，由式III代表：

其中

R¹是可选被取代的C_6-10芳基或可选被取代的5-10元杂芳基；

28.权利要求1的化合物，其中

n是0或1；

R”是未取代的C_1-4脂族基；

或者键合于同一原子的两个相同的J³、J⁴、J⁵或J⁶一起可以可选地构成＝O。

29.选自如下的化合物：

30.选自如下的化合物：

31.组合物，包含权利要求1-30任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或媒介。

32.权利要求31的组合物或者权利要求1-30任意一项的化合物在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途。

33.权利要求32的用途，其中所述用途是用于治疗患者的黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤或者选自结肠、乳腺、胃、卵巢、宫颈、肺、中枢神经系统、肾、前列腺、膀胱或胰腺的癌症。

34.权利要求32的用途，其中所述用途是用于治疗癌症并且包含破坏癌细胞的有丝分裂的步骤，这是通过用

a)权利要求31的组合物；或者

b)权利要求1-30任意一项的化合物

抑制P1k1来实现的。

35.制备式I化合物的方法：

其中

Y¹是O，以及X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项所定义的；

包含使式5化合物：

其中

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项所定义的；LG₂是卤代基；

与X¹R¹反应，

其中，

a)如果X¹是NHR⁸、O或S，那么X¹R¹在合适的碱或酸、和溶剂的存在下置换LG₂，生成式I化合物；或

b)如果X¹是价键和R¹经由碳原子键合于X¹，那么通过选自Suzuki偶联、Stille偶联或Negishi偶联的交叉偶联反应生成式I化合物。

36.权利要求35的方法，进一步包含使式4化合物：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项所定义的；并且LG₂是卤代基；

与R²-LG₃反应的步骤，其中LG₃是卤代基；生成式5化合物。

37.权利要求36的方法，进一步包含在碱或酸的存在下用所述羧酸酯环化式3-a的胺化合物：

其中LG₂是卤代基，R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项所定义的。

38.权利要求37的方法，进一步包含使式3化合物：

其中LG₂是卤代基，以及R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-24任意一项所定义的；

与铁粉、SnCl₂、锌粉、铟/HCl或H₂/Pd中的至少一种反应的步骤，生成式3-a化合物。

39.权利要求37的方法，进一步包含

a)式3-a化合物中的氨基与R²-LG₃反应，生成式3-b化合物：

其中LG₂和LG₃是卤代基，以及R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项所定义的；

b)在碱或酸的存在下用所述羧酸酯环化所述式3-b的胺，生成式4化合物。

40.权利要求38的方法，进一步包含使式2化合物：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项所定义的；

与式1化合物：

其中LG₁和LG₂各自是卤代基；

在溶剂、以及酸或碱的存在下反应，生成式3化合物。

41.制备式I化合物的方法：

其中Y¹是NR⁹，以及X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项定义的；

包含使式I化合物反应，其中Y¹是O，以及X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项定义的；

从而所述式I的内酰胺基团与NHR⁹反应，生成式I化合物，其中Y¹是NR⁹。

42.制备式5-a化合物的方法：

其中LG₂是卤代基，以及R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁹是按照权利要求1-28任意一项所定义的；

包含使式5化合物反应：

其中LG₂是卤代基，以及R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项所定义的；

从而所述式I的内酰胺基团与NHR⁹反应，生成式5-a化合物。

43.权利要求42的方法，进一步包含用X¹R¹置换LG₂，生成式I化合物，其中Y¹是NR⁹，以及X¹、R¹、R²、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是按照权利要求1-28任意一项定义的。