ES2351367T3 - Dihidrodiazepinas útiles como inhibidores de proteína quinasas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que X1 es un enlace, O, NR8, S, SO o SO2, preferentemente X1 es NR8; Y1 es O o NR9 preferentemente Y1 es O; R1 es H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; preferentemente, R1 es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, estando R1 sustituido con 0-5 J1; R2 es H, alifático C1-10, -(alifático C1-10) -(cicloalifático C3-10), cicloalifático C3-8, R2 haloalifático C1-4; estando dicho 2 opcionalmente sustituido con 0-4 J2; preferentemente R2 es alifático C1-10 o cicloalifático C3-10, estando R2 sustituido con 0-4 J2, y en particular R2 es -CH3; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C610 o heteroarilo de 5-10 miembros; en los que cada R3, R4, R5 y R6 está opcional e independientemente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6 respectivamente; y R7 es H, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático C1-6)( cicloalifático C3-10), -(alifático C1-6)-(arilo C6-10) o -(alifático C1-6)-(heteroarilo de 5-10 miembros) o -(alifático C1-6)-(heterociclilo de 3-6 miembros); estando dicho R7 opcionalmente sustituido con 0-5 J7, preferentemente R7 es un grupo seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, estando R7 sustituido con 0-5 J7, en particular R7 es un grupo seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-8, fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,5-piridazinilo, 3,5-pirimidilo y un heterociclilo de 3-8 miembros, estando R7 sustituido con 0-5 J7; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R4 opcionalmente sustituido con 0-4 4, preferentemente R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-6 miembros sustituido con 0-5 R3 o R4; R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-4 J56; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R5 opcionalmente sustituido con 0-4 J35 , preferentemente R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, de 3-6 miembros, sustituido con 0-5 R3 o R5; R3 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J37; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J57; R8 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', preferentemente R8 es H; R9 es H o alifático C1-6 sin sustituir; o R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 5-8 miembros, que contiene 2-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R2 y R9 opcionalmente sustituido con 0-4 J29; cada J1 es independientemente haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, Q o -Z-Q; o dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; Z es alifático C1-6 opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, C( O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- o -SO2-; estando cada Z opcionalmente sustituido con 0-2 JZ; Q es H; alifático C1-6; un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; o un sistema de anillos bicíclico, aromático o no aromático, de 7-12 miembros, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; cada J2 es halo o haloalifático C1-4; cada J3, J4, J5, y J6 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6, o -(alquil C14) n-V1; en el que n es 0 ó 1; V1 es halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NH-COR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R"; o V1 es un grupo cíclico seleccionado entre cicloalifático C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6 miembros; estando dicho grupo cíclico opcionalmente sustituido con 0-3 JV; R" es alifático C1-4 sin sustituir; o dos de los mismos J3, J4, J5 o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O; cada JZ y JV es independientemente halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, NH2, -NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, -OH, -O(alifático C1-4), -CO2H, -CO2(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4); cada JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 y J57 es independientemente M o -Y-M; cada Y es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- o -SO2-; cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), O( haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, arilo C6-10, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' o NR'SO2R', o dos M tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; R es H o alifático C1-6 sin sustituir; R' es alifático C1-6 sin sustituir; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, sin sustituir, que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S.

Description

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y a procedimientos para usar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. La invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha contribuido en los últimos años en una gran medida por una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido el objeto de un amplio estudio es las proteína quinasas.

Las proteína quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una diversidad de procedimientos de transducción de señales dentro de la célula (véase Hardie, G y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Se cree que las proteína quinasas han evolucionado desde un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las quinasas pueden categorizarse en familias por los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos etc.). Se han identificado motivos de secuencia que generalmente corresponden a cada una de estas familias de quinasa (véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y col., Science 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos y col., EMBO J 1994, 13, 2352-2361).

En general, las proteína quinasas median la señalización intracelular realizando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteína que está implicado en una ruta de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de activación/inactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación finalmente se desencadenan en respuesta a una diversidad de estímulos extracelulares y otros estímulos. Los ejemplos de dichos estímulos incluyen señales de estrés químico y ambiental (por ejemplo, shock, golpe de calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H2O2), citoxinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de la síntesis de proteínas, supervivencia y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por acontecimientos mediados por proteína quinasas como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, alergia y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un esfuerzo sustancial en la química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Las quinasas tipo Polo (Plk) pertenecen a una familia de serina/treonina quinasas que están muy conservadas entre las especies, que varían desde las levaduras hasta el ser humano (recapitulado en Lowery DM y col., Oncogene 2005, 24; 248-259). Las quinasas Plk tienen múltiples papeles en el ciclo celular, incluyendo el control de la entrada y la progresión a través de la mitosis.

La Plk1 es la mejor caracterizada de los miembros de la familia Plk. La PlkI se expresa ampliamente y es la más abundante en tejidos con un alto índice mitótico. Los niveles proteicos de PlkI se elevan y alcanzan un máximo en la mitosis (Hamanaka, R y col., J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091). Todos los sustratos descritos de Plk1 son moléculas que se sabe que regulan la entrada y la progresión a través de la mitosis, e incluyen CDC25C, ciclina B, p53, APC, BRCA2 y el proteasoma. La Plk1 está regulada por incremento en múltiples tipos de cáncer y los niveles de expresión se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (Macmillan, JC y col., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729-740). PlkI es un oncogén y puede transformar células NIH-3T3 (Smith, MR y col., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405). La reducción del nivel o la inhibición de Plk1 por ARNic, secuencias antisentido, microinyección de anticuerpos, o transfección de una construcción dominante negativa de PlkI en células, reduce la proliferación y la viabilidad de células tumorales in vitro (Guan, R y col., Cancer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X y col., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 57895794, Fan, Y y col., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lane, HA y col., J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713). Las células tumorales en las que se ha reducido el nivel de PlkI tienen puntos de control del huso mitótico activados y defectos en la formación del huso mitótico, en el alineamiento de cromosomas y en la separación y citocinesis. Se ha notificado que la pérdida de viabilidad es el resultado de una inducción de apoptosis. Por el contrario, se ha notificado que las células normales mantienen la viabilidad tras la reducción del nivel de Plk1. La reducción de la expresión (knock down) in vivo de PlkI por ARNic o el uso de construcciones dominantes negativas conducen a una inhibición del crecimiento o regresión de tumores en modelos de xenoinjerto.

La Plk2 se expresa principalmente durante la fase G1 del ciclo celular y se localiza en el centrosoma en células en interfase. Los ratones knockout para Plk2 se desarrollan normalmente, son fértiles y tienen tasas de supervivencia normales, pero son aproximadamente un 20% más pequeños que los ratones de tipo silvestre. Las células de los animales knockout progresan a través del ciclo celular más lentamente que en ratones normales (Ma, S y col., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943). La reducción del nivel de Plk2 por ARNic o la introducción por transfección de mutantes con quinasa inactiva en las células bloqueaba la duplicación de los centriolos. La regulación negativa de Plk2 también sensibiliza a las células tumorales al taxol y promueve la catástrofe mitótica, en parte por la supresión de la respuesta de p53 (Burns TF y col., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571).

La Plk3 se expresa a lo largo de todo el ciclo celular y aumenta desde la fase G1 hasta la mitosis. La expresión está regulada positivamente en tumores de ovario de alta proliferación y cáncer de mama y está asociada con un pronóstico peor (Weichert, W y col., Br J Cancer 2004, 90, 815-821; Weichert, W y col., Virchows Arch 2005, 446, 442-450). Además de la regulación de la mitosis, se cree que la Plk3 está implicada en la fragmentación del aparato de Golgi durante el ciclo celular y en la respuesta a las lesiones del ADN. Se notifica que la inhibición de la Plk3 por expresión dominante negativa promueve la apoptosis independiente de p53 después de las lesiones del ADN y reprime la formación de colonias por células tumorales (Li, Z y col., J Biol Chem 2005, 280, 16843-16850).

La Plk4 es estructuralmente más diversa que los otros miembros de la familia Plk. La reducción del nivel de esta quinasa produce apoptosis en células cancerosas (Li, J y col., Neoplasia 2005, 7, 312-323). Los ratones knockout para Plk4 se detienen en E7.5 con una alta fracción de células en mitosis y cromosomas segregados parcialmente (Hudson, JW y col., Current Biology 2001, 11, 441-446).

En el crecimiento, proliferación y supervivencia de células tumorales se han implicado moléculas de la familia de las proteína quinasas. Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. Las pruebas que implican a las quinasas Plk como esenciales para la división celular son sólidas. El bloqueo del ciclo celular es un enfoque validado clínicamente para inhibir la proliferación y viabilidad de células tumorales. Por lo tanto, sería deseable desarrollar compuestos que fueran útiles como inhibidores de la familia Plk de proteína quinasas (por ejemplo, Plk1, Plk2, Plk3 y Plk4), que inhibieran la proliferación y redujeran la viabilidad de células tumorales, particularmente porque hay una fuerte necesidad médica de desarrollar nuevos tratamientos para cánceres, incluyendo tratamientos que se administren por vía oral. SUMARIO DE LA INVENCION

5 Los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como inhibidores de proteína quinasas. En algunas realizaciones, estos compuestos son útiles como inhibidores de proteína quinasas PLK; en algunas realizaciones, como inhibidores de proteína quinasas PLK1. Estos compuestos tienen la fórmula I, como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10 Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar o prevenir una diversidad de enfermedades, trastornos o afecciones, incluyendo, pero sin limitación, una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa, una enfermedad neurodegenerativa, o una enfermedad mediada inmunológicamente. Los compuestos proporcionados por la presente invención también son

15 útiles para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

imagen1

20

en la que X1 es un enlace, O, NR8, S, SO o SO2; Y1 esOoNR9;

R1

es H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5

25 10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que cuando X1 es un enlace, R1 no sea H;

R2

es H, alifático C1-10, -(cicloalifático C1-10)-(cicloalifático C3-10), R2

cicloalifático C3-8, haloalifático C1-4; estando dicho 30 opcionalmente sustituido con 0-4 J2;

cada R3, R4, R5 y R6

R7

R3

R5

R3 y

R3 yR7,

R5 yR7, es independientemente H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros; en los que cada R3, R4, R5 y R6 está opcional e independientemente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6, respectivamente; y es H, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', alifático C1-10, cicloalifático C310, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático C1-6)-(cicloalifático C3-10), -(alifático C1-6)(arilo C6-10), o -(alifático C1-6)-(heteroarilo de 5-10 miembros); estando dicho R7 opcionalmente sustituido con 0-5 J7; o y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R4 opcionalmente sustituido con 0-4 J34; y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-4 J56;

R5

, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S;

R3 R5

estando dicho anillo monocíclico formado por y opcionalmente sustituido con 0-4 J35;

junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 0, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J37; junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente

insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos

seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho

anillo monocíclico formado por R5 y R7 opcionalmente sustituido

con 0-4 J57;

R8

es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, C(O)R, C(O)OR o

C(O)NRR';

R9

es H o alifático C1-6 sin sustituir; o R2 y R9, junto con los átomos a

los que están unidos, forman opcionalmente un anillo

monocíclico, aromático o no aromático, de 5-8 miembros, que

contiene 2-4 heteroátomos seleccionados independientemente

entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R2 y

R9 opcionalmente sustituido con 0-4 J29;

cada J1

es independientemente haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, Q o -Z-Q;

o dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =O;

Z es

alifático C1-6 opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de

NR-, -O-, -S-, -C(O)-, =C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SOo -SO2-;

estando cada Z opcionalmente sustituido con 0-2 JZ;

Q es

H; alifático C1-6; un anillo monocíclico, aromático o no aromático,

de 3-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados

independientemente entre O, N y S; o un sistema de anillos

bicíclico, aromático o no aromático, de 8-12 miembros, que tiene

0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N

y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ;

cada J2

es halo o haloalifático C1-4;

cada J3, J4, J5 y J6

es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6, o -(alquil

C1-4)n-V1; en el que

n es 0 ó 1;

V1 es halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH,

OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R",

CONH2, CON-HR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR",

OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R",

NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NH-CONHR", NHCON(R")2,

SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R";

o V1 es un grupo cíclico seleccionado entre cicloalifático C3-6,

fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6

miembros; estando dicho grupo cíclico opcionalmente sustituido

con 0-3 JV; R" es alifático C1-4 sin sustituir; o dos de los mismos J3, J4, J5, o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O;

cada JZ y JV es independientemente halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, -NH2, -NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, -OH, -O(alifático C1-4), -CO2H, -CO2(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4);

cada JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 y J57 es independientemente M o -Y-M;

cada Y es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO-o -SO2-;

cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NH-CONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' o NR' SO2R';

R es H o alifático C1-6 sin sustituir;

R' es alifático C1-6 sin sustituir; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, sin sustituir, que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S.

En una realización, R1 es H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 510 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; y las otras variables son como se definen en el presente documento.

En otra realización, R7 es H, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático C1-6)(cicloalifático C3-10), -(alifático C1-6)-(arilo C6-10), -(alifático C1-6)-(heteroarilo de 5-10 miembros), o -(alifático C1-6)-(heterociclilo de 3-6 miembros); estando dicho R7 opcionalmente sustituido con 0-5 J7; y las otras variables son como se definen en el presente documento.

En otra realización, Q es H; alifático C1-6; un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; o un sistema de anillos bicíclico, aromático o no aromático, de 7-12 miembros, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; y las otras variables son como se definen en el presente documento.

En otra realización, cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), -O (haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, arilo C6-10, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR' COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCONH, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' o NR'SO2R', o dos M tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; y las otras variables son como se definen en el presente documento.

Los compuestos de la presente invención incluyen los que se han descrito generalmente antes, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases y especies desveladas en el presente documento. Como se usan en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. Para los propósitos de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley y Sons, Nueva York: 2001, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento por referencia.

Como se describe en el presente documento, un intervalo numérico especificado de átomos incluye cualquier número entero incluido dentro del mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene 1-4 átomos puede tener 1, 2, 3 ó 4 átomos.

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ha ilustrado de forma general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", esté o no precedido por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son preferentemente las que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles.

El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección, recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos desvelados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo, sustituida o sin sustituir, de cadena lineal (es decir, sin ramificar) o ramificada, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, y que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula.

A menos que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y todavía en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, nbutenilo, etinilo y terc-butilo.

El término "cicloalifático" (o "carbociclo", "carbociclilo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o a un hidrocarburo C8-C12 bicíclico o a un hidrocarburo C7C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, y que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula, en el que cualquier anillo individual en dicho anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo.

El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, significa sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, no aromáticos, en los que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente.

En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo, en el que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros por anillo. En algunas realizaciones, hay 1-4 heteroátomos en un sistema de anillos.

Los heterociclos adecuados incluyen, pero sin limitación, 3-1H-benzoimidazol-2-ona, 3(1-alquil)-benzoimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranoílo, 3-tetrahidrofuranoílo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.

Los grupos cíclicos, (por ejemplo, cicloalifáticos y heterociclos), pueden estar linealmente condensados, puenteados, o ser espirocíclicos.

El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).

El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.

El término "no aromático", como se usa en el presente documento, describe anillos que están saturados o parcialmente insaturados.

El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").

Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Las expresiones "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, Br, o I.

El término "arilo", usado solo o como parte de un resto mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros por anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros por

anillo. El término "arilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo arilo".

El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor, como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros por anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros por anillo. En algunas realizaciones, hay 1-4 heteroátomos en un sistema de anillos. El término "heteroarilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático". Los anillos heteroarilo adecuados incluyen, pero sin limitación, 2-furanilo, 3-furanilo, Nimidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, benzoimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3quinolinilo, 4-quinolinilo) y isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4isoquinolinilo).

Los términos "grupo de protección" y "grupo protector, como se usan en el presente documento, son indiferentes y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno

o más grupos funcionales en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene uno o más, o preferentemente todas, de las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que se producen en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) puede retirarse selectivamente con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan al grupo funcional desprotegido regenerado. Como se entenderá por un experto en la materia, en algunos casos, los reactivos no atacan a otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Los grupos protectores ejemplares se detallan en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley y Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro), cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento por referencia. La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos a nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características explicadas anteriormente, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición , John Wiley y Sons, Nueva York: 1999, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento por referencia.

En algunas realizaciones, un alquilo o una cadena alifática puede estar opcionalmente reemplazada por otro átomo o grupo. Esto significa que una unidad metileno del alquilo o de la cadena alifática está opcionalmente reemplazada por dicho otro átomo o grupo. Los ejemplos de dichos átomos o grupos incluirían, pero sin limitación, -NR-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, C(=NR)-, -C (=NOR)-, -S-, -SO-o -SO2-. Estos átomos o grupos pueden combinarse para formar grupos más grandes. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, NRC(O)NR-, -OC(O)NR-y -NRSO2NR-, en los que R es como se define en el presente documento.

A menos que se especifique otra cosa, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden producirse tanto dentro de la cadena como en cualquier extremo de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena, siempre que se dé como resultado un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales también pueden reemplazar completamente a todos los átomos de carbono de una cadena. Por ejemplo, un alifático C3 puede estar opcionalmente reemplazado por -NR-, -C(O)-y -NR-para formar -NRC(O)NR-(una urea).

A menos que se especifique otra cosa, si el reemplazo se produce en un extremo terminal, el átomo de reemplazo está unido a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si CH2CH2CH3 estuviera opcionalmente reemplazado por -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2OH.

A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales de la estructura). Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros con dobles enlaces (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en la presente invención. Como se entenderá por un experto en la materia, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotable. Por ejemplo, un sustituyente representado como

también representa

imagen1

Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas 5 enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales o rotacionales de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el

10 presente documento también pretenden incluir compuestos que se diferencian únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como

15 herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o, cuando sea apropiado, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que, dentro del alcance del juicio médico, son

20 adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin inducir toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo,

S. M. Berge y col., describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J.

25 Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora en el presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidas a partir de de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos. Las sales de adición de ácidos pueden prepararse 1) haciendo reaccionar

30 el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico

adecuado y 2) aislando la sal formada de esta manera.

Son ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico

o ácido malónico, o usando otros procedimientos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales obtenidas a partir de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos, de amonio y de N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos desvelados en el presente documento. A través de dicha cuaternización pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite.

Pueden prepararse sales de adición de bases 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando la sal formada de esta manera. Las sales de adición de bases incluyen sales de metales alcalinos

o alcalinotérreos. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio no tóxicos, de amonio cuaternario y de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior-sulfonato y arilsulfonato. Pueden emplearse otros ácidos y bases, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.

Se usan las siguientes abreviaturas:

LG

grupo saliente

TBTU

Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

DMSO

dimetilsulfóxido

DMA

dimetilacetamida

TCA

ácido tricloroacético

ATP

adenosín trifosfato

DEAD

azodicarboxilato de dietilo

HEPES

ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico

BSA

albúmina de suero bovino

DTT

ditiotreitol

MOPS

ácido 4-morfolinapropanosulfónico

RMN

resonancia magnética nuclear

HPLC

cromatografía líquida de alta resolución

CLEM

cromatografía líquida-espectrometría de masas

TLC

cromatografía de capa fina

Tr

tiempo de retención

En un aspecto de la presente invención, X1 es O, NR8 o S. En algunas realizaciones, X1 es NR8. En otros aspectos, Y1 es O.

En otro aspecto de la presente invención, R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido.

En una realización, R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido, tal como fenilo.

En una realización, R1 está opcionalmente sustituido con J1, en el que J1 es -H, -Oalquilo C1-6, halo o -C(O)N(R)(Q), en el que el R es -H.

En una realización, R1 está opcionalmente sustituido con J1, en el que J1 es -H, -OCH3, halo o -C(O)N(R)(Q), en el que el R es -H.

En una realización, J1 es -OCH3 o -C(O)N(R)ZQ, en el que Z es alifático C1-6 y Q es un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3-8 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; o un sistema de anillos bicíclico, aromático

o no aromático, de 8-12 miembros, que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; y Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ. En ciertas realizaciones, Z es alquilo C1-6 y en realizaciones más específicas, Z es -CH2-.

En una realización, J1 es -OCH3 o -C(O)N(R)ZQ, en el que Z es alifático C1-6 y Q es un aromático de 5-6 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado entre O y N (por ejemplo, piridina); en el que Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ. En ciertas realizaciones, Z es alquilo C1-6 y en realizaciones más específicas, Z es -CH2-.

En ciertas realizaciones, Z es alquilo C1-6 y en realizaciones más específicas, Z es -CH2

En una realización, J2 es -OCH3 o -C(O)N(R)(Q), en el que el R es -H y el Q es alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, un sistema de anillos bicíclico, no aromático, de 7-12 miembros o un sistema de anillos bicíclico, no aromático, de 8-12 miembros, en el que cada Q

está sustituido con 0-5 JQ. En una realización, J1 es -OCH3 o -C(O)N(R)(Q), en el que el R es -H y el Q es cicloalquilo de 3-6 miembros, en el que cada Q está sustituido con 0-5 JQ. En una realización, J1 es -OCH3 o -C(O)N(R)(Q), en el que el R es -H y el Q es 5 ciclohexilo, en el que cada Q está sustituido con 0-5 JQ.

En una realización, J1 es -OCH3 o -C(O)N(R)(Q), en el que el R es -H y el Q es arilo C610 o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; en el que cada Q está sustituido con 0-5 JQ.

En una realización, J1 es -OCH3 o -C(O)N(R) (Q), en el que el R es -H y el Q es un 10 anillo heterocíclico de 3-8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; en el que cada Q está sustituido con 0-5 JQ. En una realización, J1 es Q y Q es:

imagen1

en la que Q está sustituido con 0-5 JQ.

15 En una realización, Q está sustituido con 0, 1 ó 2 JQ. En una realización, cada JQ es independientemente F, -OH, -OR' o -OC(O)R'. En una realización, cada R' es independientemente alifático C1-6, en la que el alifático es

de cadena lineal. En una realización, cada R' es independientemente alquilo C1-6, en la que el alquilo es

20 de cadena lineal. En una realización, R' es CH3. En otro aspecto, R2 es alifático C1-10 opcionalmente sustituido o cicloalifático C3-10

opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, 25 forman un anillo monocíclico, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido. R3R4R5 R6

En otras realizaciones más, , , y son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10 o

30 heteroarilo de 5-10 miembros. En algunas realizaciones, cada R3 y R4 es independientemente H, alifático C1-6 o cicloalifático C3-8. En algunas realizaciones, uno de R3 y R4 es H y el otro es alifático C1-6 o cicloalifático C3-8.

En una realización, cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo C1-3 o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, de 3-4

miembros, opcionalmente sustituido. En una realización, uno de R3 y R4 es H y el otro es etilo o (S)-metilo. En una realización, uno de R3 y R4 es H y el otro es (R)-metilo.

5 En una realización, cada R3 y R4 es metilo. En una realización, R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, de 3-4 miembros, sin sustituir. En una realización, R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, de 3 miembros, sin sustituir.

10 En una realización, R5 es H. En una realización, R6 es H. En algunas realizaciones, J3 y J4 es independientemente halo. En otras realizaciones, R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman un

anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente 15 sustituido.

En un aspecto de la presente invención, R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros. En algunos aspectos, R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3, fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, 2

20 piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,5-piridazinilo, 3,5-pirimidilo y un heterociclilo de 3-8 miembros. En

otros aspectos, R7 no es 3-amino-2,9-pirimidina. En una realización, R8, es H. Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:

imagen1

25

en la que

R1

es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10

miembros opcionalmente sustituido;

R2 es

H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre

alifático C1-10 y cicloalifático C3-10;

cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10 o cicloalifático C3-10; estando cada R3, R4, R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-5 J3, J4, J5, y J6 respectivamente; o

R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden 5 formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido;

R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido;

10 R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido;

R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5-8 15 miembros, opcionalmente sustituido. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III:

imagen1

en la que

R1

es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10

20

miembros opcionalmente sustituido;

R2

es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre

alifático C1-20 y cicloalifático C3-10;

cada R3, R4, R5 y R6

es independientemente H, alifático C1-10 o cicloalifático C3-10;

estando cada R3, R4, R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-5 J3 ,

25

J4, J5, y J6 respectivamente; o

R3 y R4 ,

junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden

formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado,

de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido;

R3 y R5 ,

junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden

formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 5 miembros, opcionalmente sustituido;

R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, opcionalmente sustituido.

En algunas realizaciones, cada J3, J4, J5 y J6 es independientemente alifático C1-6, 10 cicloalifático C3-6, o -(alquil C1-4)n-V1; en el que n es0ó1; V1

es halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R" CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R",

15 NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R"; R" es alifático C1-4 sin sustituir; J3J4J5 J6

o dos de los mismos , , o , unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O. 20 En algunas realizaciones, las variables son como se representan en las especies desveladas en el presente documento.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se representan en la Tabla 1.

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Metodología sintética general

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse, en general, por procedimientos tales como los que se representan a continuación en los esquemas generales, y en los ejemplos preparativos que siguen. A menos que se indique otra cosa, todas las variables de los siguientes esquemas son como se definen en el presente documento.

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El Esquema 1 anterior muestra una ruta sintética general para preparar compuestos de

fórmula I en la que Y1 = O. El material de partida 1 (en el que LG1 y LG2 pueden ser, pero sin

limitación, átomos de cloro) reacciona con el β-aminoéster 2 para dar el aducto 3. La reducción

10 del grupo nitro, seguido de ciclocondensación, da el compuesto bicíclico 4. La amida N-H puede funcionalizarse en esta etapa para dar 5. LG2 puede usarse finalmente como una herramienta para la preparación de los compuestos de fórmula I. En esta última etapa, LG2 puede, por ejemplo, desplazarse con aminas o participar en reacciones de acoplamiento asistidas con paladio conocidas por un experto en la materia (por ejemplo, Suzuki, Stille).

15 Como alternativa, el compuesto de fórmula 3, después de la reducción del grupo nitro, puede funcionalizarse primero para formar un compuesto de fórmula 3-b;

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que posteriormente puede ciclarse para formar el compuesto de fórmula 5.

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El Esquema 2 anterior muestra una ruta sintética general para preparar compuestos de la presente invención en los que Y1 es NR9. El grupo funcional de lactama en 5 o I (en 5 en el que aún está presente LG2 o en I si ya se ha derivatizado como R1X1) puede participar en una

5 transformación de grupo funcional para formar un grupo amidina (5-a en el que aún está presente LG2 o I-a si ya se ha derivatizado como R1X1).

Como alternativa, el Esquema 2 anterior también muestra una ruta sintética general para preparar compuestos de la presente invención en los que Y1 = N y R2 y R9 se toman juntos para formar el anillo A. El grupo funcional de lactama en 5 o I (en 5 en el que aún está

10 presente LG2 o en I si ya se ha derivatizado como R1X1) puede participar en una secuencia de ciclación multietapa para formar el anillo A (5-b en el que aún está presente LG2 o I-b si ya se ha derivatizado como R1X1).

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El Esquema 4 anterior muestra otra ruta sintética general para preparar los compuestos 5 de la presente invención. Los compuestos de fórmula 5a, que contienen un grupo protector

10 en la amina, pueden prepararse como se ha mostrado previamente (véase el compuesto 5 esquema 1). La desprotección de las aminas 5a, seguida de sustitución de las aminas libres de 9 con los R7-haluros deseados, puede conseguirse por procedimientos bien conocidos en la técnica.

Por consiguiente, la presente invención también proporciona un procedimiento para 15 preparar un compuesto de la presente invención. Una realización de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

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en la que Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento;

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en la que R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento; y LG2 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, con X1R1, en condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula I. X1R1 puede desplazar a LG2 de varias formas conocidas por un

10 experto en la materia. Por ejemplo, si X1 es NHR8, O o S, entonces X1R1 puede desplazar a LG2 en presencia de una base o ácido, disolvente y condiciones adecuadas. Las reacciones de desplazamiento adecuadas son conocidas por un experto en la materia y pueden encontrarse en una diversidad de fuentes, incluyendo "March's Advanced Organic Chemistry". Un enlazador de azufre (en el que X1 es S) puede oxidarse en condiciones de oxidación adecuadas para

15 formar compuestos en los que X1 es SO o SO2. Los compuestos de fórmula I, en la que X1 es un enlace y R1 está unido a X1 mediante un átomo de carbono, pueden formarse en condiciones de acoplamiento cruzado adecuadas. En estas reacciones de acoplamiento cruzado, uno de los materiales de partida es R1 unido a un grupo de acoplamiento cruzado. Este material de partida puede reaccionar con el compuesto de fórmula 5 en condiciones de

20 acoplamiento cruzado para formar compuestos de fórmula I, en la que X1 es un enlace y R1 se une a X1 mediante un átomo de carbono. La expresión "reacción de acoplamiento cruzado", como se usa en el presente documento, se refiere a una reacción en la que se forma un enlace carbono-carbono con la ayuda de un catalizador de metal. Habitualmente, uno de los átomos de carbono se une a un

25 grupo funcional (un "grupo de acoplamiento cruzado") mientras que el otro átomo de carbono se une a un halógeno. Los ejemplos de reacciones de acoplamiento cruzado incluyen, pero sin limitación, acoplamientos de Suzuki, acoplamientos de Stille y acoplamientos de Negishi.

El término "grupo de acoplamiento cruzado", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo funcional que puede reaccionar con otro grupo funcional (por ejemplo, halo) en una reacción de acoplamiento cruzado para formar un enlace carbono-carbono ("CC"). En algunas realizaciones, el enlace C-C se forma entre dos grupos aromáticos.

La expresión "condición de acoplamiento cruzado", como se usa en el presente documento, se refiere a las condiciones químicas (por ejemplo, temperatura, duración del tiempo de reacción, volumen de disolvente requerido) requeridas para permitir que se produzca la reacción de acoplamiento cruzado.

Los ejemplos de grupos de acoplamiento cruzado y sus respectivas condiciones de acoplamiento cruzado incluyen, pero sin limitación, ácidos borónicos y ésteres borónicos con condiciones de acoplamiento de Suzuki, SnBu3 con condiciones de acoplamiento de Stille, y ZnX con condiciones de acoplamiento de Negishi.

Estas tres condiciones de acoplamiento típicamente implican el uso de un catalizador, un disolvente adecuado y opcionalmente una base. Las condiciones de acoplamiento de Suzuki implican el uso de un catalizador de paladio y un disolvente adecuado. Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero sin limitación, PdCl2(PPh3)2, Pd(Ph3)4 y PdCl2(dppf). Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, K2CO3 y Na2CO3. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tolueno y etanol.

Las condiciones de acoplamiento de Stille implican el uso de un catalizador (normalmente paladio, pero en algunos casos níquel), un disolvente adecuado y otros reactivos opcionales. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen, pero sin limitación, PdCl2(PPh3)2, Pd (Ph3)4 y PdCl2(dppf). Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tolueno y dimetilformamida.

Las condiciones de acoplamiento de Negishi implican el uso de un catalizador (paladio

o níquel) y un disolvente adecuado. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen, pero sin limitación Pd2(dba)3, Ni(PPh3)2Cl2, PdCl2(PPh3)2 y Pd(Ph3)4. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tolueno y dimetilformamida. Las condiciones de Suzuki, Stille y Negishi son conocidas por un experto en la materia y se describen con más detalle en una diversidad de referencias, incluyendo "March's Advanced Organic Chemistry".

Como se entenderá por un experto en la materia, los grupos de acoplamiento cruzado se forman a partir de precursores de grupos de acoplamiento. Un "precursor de grupo de acoplamiento" es un reactivo o grupo de reactivos usados para formar un grupo de acoplamiento cruzado. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, bis(pinacolato)diborano para la formación de ésteres boronato, boratos de trimetilo para la formación de ácidos borónicos, Bu3SnCl para la formación de estananos, y ZnCl2 para la formación de cincatos en reacciones de acoplamiento de Negishi. Los ejemplos de condiciones de formación de grupos de acoplamiento adecuadas incluyen, pero sin limitación, fabricar ésteres borónicos a través de

5 catálisis mediada con paladio; fabricar ácidos borónicos hidrolizando ésteres borónicos; fabricar estananos a través de un procedimiento de dos etapas: 1) intercambio de metal halógeno seguido de 2) transmetalación con Bu3SnCl; y fabricar cincatos a través de un procedimiento de dos etapas: 1) intercambio de metal halógeno seguido de 2) adición de ZnCl2.

10 Otra realización proporciona un procedimiento para formar un compuesto de fórmula 5 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4;

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en la que R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento; y LG2 es un

grupo saliente adecuado, tal como halo; con R2-LG3, en el que LG3 es un grupo saliente que 15 puede desplazarse por una NH-amida. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin

limitación, halo, tosilato y mesilato.

Otra realización proporciona un procedimiento para formar un compuesto de fórmula 4

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3;

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20 en un procedimiento de dos etapas. La primera etapa implica reducción del grupo nitro en condiciones de reducción adecuadas, tales como polvo de hierro, SnCl2, polvo de cinc, indio/HCl o H2/Pd, para formar un compuesto de fórmula 3-a:

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La segunda etapa implica la ciclocondensación de la amina con el éster carboxílico de fórmula 3-a, dando como resultado el compuesto de fórmula 4. Las ciclocondensaciones típicamente se producen en presencia de un ácido o una base. En algunas realizaciones, este procedimiento de dos etapas se realiza in situ. Un ejemplo de una condición in situ implica tratar el compuesto nitro con polvo de hierro en ácido acético glacial.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una ruta alternativa para formar los compuestos de fórmula 5. En lugar de ciclar directamente el compuesto de fórmula 3-a para formar el compuesto de fórmula 4, el intermedio de amino puede funcionalizarse primero para formar el compuesto de fórmula 3-b

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10

en condiciones adecuadas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el grupo amino puede reaccionar con R2-LG3, en el que LG3 es un grupo saliente que puede desplazarse por una amina. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, halo, tosilato y mesilato. Este compuesto puede ciclarse después en condiciones de

15 ciclocondensación adecuadas para formar el compuesto de fórmula 5. Otra realización de la presente invención proporciona un procedimiento para formar el

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con un compuesto de fórmula 1;

en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar el compuesto de fórmula 3. Las condiciones de desplazamiento adecuadas típicamente comprenden un disolvente adecuado y una base o ácido adecuado. Los ejemplos de condiciones de desplazamiento adecuadas

incluyen, pero sin limitación, K2CO3 y acetona, base de Hunig/THF.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para fabricar compuestos de fórmula I en la que Y1 es NR9. Una realización implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en la que Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento; en condiciones adecuadas conocidas en la técnica para convertir amidas en amidinas, para formar un compuesto de fórmula I en la que Y1 es NR9 (mostrado en el Esquema II como I-a). Las condiciones adecuadas típicamente implican una amina (R1NHR9), un disolvente adecuado y un intermedio activado obtenido a partir de una amida (por ejemplo, una tioamida preparada a partir de una amida y reactivo de Lawesson).

En otro aspecto, el compuesto de fórmula 5 puede someterse a condiciones de conversión de amida similares para formar un compuesto de fórmula 5-a. El grupo LG2 en 5-a

o 5-b puede usarse como una herramienta para la preparación de los compuestos de la presente invención. En esta última etapa, LG2 puede, por ejemplo, desplazarse con aminas o participar en reacciones de acoplamiento asistidas con paladio (por ejemplo, Suzuki, Stille).

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I o 5, en las que Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento, pueden convertirse en amidinas cíclicas, en las que R2 y R9 se toman juntos para formar el anillo A. Estas amidinas cíclicas (mostradas en el Esquema II como I-b) pueden fabricarse a través de una secuencia de ciclación multietapa. El anillo A puede variar de tamaño (por ejemplo, anillo de 5-8 miembros) y de grado de insaturación. Por ejemplo, la formación del anillo A puede realizarse usando procedimientos similares a los indicados en: J. Am. Chem. Soc, 103 (14), 4186-4194, 1981; J. Het. Chem., 19(1), 193-200, 1982; Angew. Chem., 43(4), 478-482, 2004; Scientia Pharm., 57(1), 27-38, 1989; Tetrahedron Lett., 16(2), 449-469, 2005; J. Org. Chem., 59 (17), 5084-5087, 1994. El grupo LG2 en 5-a o 5-b puede usarse como una herramienta para la preparación de los compuestos de la presente invención. En esta última etapa, LG2 puede, por ejemplo, desplazarse con aminas o participar en reacciones de acoplamiento asistidas con paladio (por ejemplo, Suzuki, Stille).

Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteína quinasas y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de las enfermedades, trastornos y afecciones, junto con otros usos descritos en el presente documento. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dichas composiciones cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y comprendiendo opcionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones opcionalmente comprenden además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

La presente invención proporciona compuestos y composiciones que son útiles como inhibidores de proteína quinasas. En algunas realizaciones, las proteína quinasas son PLK. En algunas realizaciones, PLK1.

Como inhibidores de proteína quinasas, los compuestos y composiciones de la presente invención son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno, estando implicada una proteína quinasa en la enfermedad, afección o trastorno. En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno, en el que está implicada una proteína quinasa en el estado de enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno de quinasa, en el que está implicada la inhibición de la actividad enzimática en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática por unión a la proteína quinasa. Otro aspecto proporciona un procedimiento para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno de quinasa mediante la inhibición de la actividad enzimática de la quinasa con un inhibidor de proteína quinasa.

En algunas realizaciones, dicho inhibidor de proteína quinasa es un inhibidor de PLK.

Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para inhibir la actividad proteína quinasa en un paciente, comprendiendo dicho procedimiento administrar al paciente un compuesto de fórmula I, o una composición que comprende dicho compuesto.

En algunas realizaciones, dicho procedimiento se usa para tratar o prevenir una afección seleccionada entre enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, alergias, asma y enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, dicha proteína quinasa es PLK. En otras realizaciones, dicha afección se selecciona entre un trastorno proliferativo y un trastorno neurodegenerativo.

Dependiendo de las afecciones particulares mediadas por proteína quinasa a tratar o prevenir, pueden administrarse fármacos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir dicha afección, junto con los inhibidores de la presente invención. Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los inhibidores de proteína quinasa de la presente invención para tratar enfermedades proliferativas.

Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de una pauta de dosificación múltiple, del compuesto o composición que contiene inhibidor de proteína quinasa. Como alternativa, esos agentes pueden formar parte de una sola forma farmacéutica, mezclados con el inhibidor de proteína quinasa en una sola composición.

Como inhibidores de proteína quinasas, los compuestos y composiciones de la presente invención también son útiles en muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad proteína quinasa en una muestra biológica, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", como se usa en el presente documento, significa una muestra in vitro o ex vivo, incluyendo, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido a partir de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

La inhibición de la actividad proteína quinasa en una muestra biológica es útil para una diversidad de fines que se conocen por un experto en la materia. Los ejemplos de dichos fines incluyen, pero sin limitación, transfusión de sangre, trasplante de órganos y almacenamiento de muestras biológicas.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al estudio de proteína quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas proteína quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de proteína quinasas. Los ejemplos de dichos usos incluyen, pero sin limitación, ensayos biológicos tales como ensayos enzimáticos y ensayos basados en células.

La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína quinasas puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad quinasa o la actividad ATPasa de la quinasa activada. Otros ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a la proteína quinasa y pueden medirse marcando radiactivamente el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/quinasa y determinando la cantidad de radiomarcador unido; o realizando un experimento competitivo en el que los nuevos inhibidores se incuban con la quinasa unida a radioligandos conocidos. En los Ejemplos proporcionados a continuación se exponen condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en la presente invención como inhibidor de PLK1, PLK2, PLK3 y PL4.

Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones caracterizados por una proliferación celular excesiva o anormal. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer. En particular, los compuestos y composiciones de la invención son útiles para interrumpir la mitosis de las células cancerosas inhibiendo la PLK. Dichas enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa y una enfermedad neurodegenerativa.

Los ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, sin limitación, cáncer.

El término "cáncer" incluye, pero sin limitación, los siguientes cánceres: mama; ovario; cuello del útero; próstata, testículo, tracto genitourinario; esófago; laringe; glioblastoma; neuroblastoma; estómago; piel, queratoacantoma; pulmón, carcinoma epidermoide; carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón; hueso; colon; colorrectal; adenoma; páncreas, adenocarcinoma; tiroides; carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma de vejiga; carcinoma de hígado y conductos biliares; carcinoma de riñón; trastornos mieloides; trastornos linfoides, Hodgkin, células pilosas; cavidad bucal y faringe (oral), labios, lengua, boca, faringe; intestino delgado; colon-recto, intestino grueso, recto; cerebro y sistema nervioso central; leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia. El término "cáncer" incluye, pero sin limitación, los siguientes cánceres: mieloma, linfoma o un cáncer seleccionado entre cáncer gástrico, renal y/o los siguientes cánceres: cabeza y cuello, orofaríngeo, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), endometrial, hepatocarcinoma, linfoma no Hodgkin y pulmonar.

Para evitar dudas, el término "cáncer" también incluye, pero sin limitación, los siguientes cánceres: epidermoide Oral: cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, de células pequeñas indiferenciado, de células grandes indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, conductos biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, tumor de células gigantes maligno, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosateca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno], células pilosas; trastornos linfoides; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, lunares, nevi displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, glándula tiroides: carcinoma de tiroides papilar, carcinoma de tiroides folicular; carcinoma de tiroides medular, cáncer de tiroides indiferenciado, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. De esta manera, la expresión "célula cancerosa", como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afectada por una o más de las afecciones identificadas anteriormente.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar cáncer, tal como cáncer colorrectal, de tiroides, de mama y de pulmón; y trastornos mieloproliferativos, tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mielógena crónica, leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y enfermedad de mastocitos sistémica.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos hematopoyéticos, en particular leucemia mielógena aguda (LMA) leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia promielocítica aguda (LPA) y leucemia linfocítica aguda (LLA).

Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, sin limitación, enfermedad de Alzheimer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento

o reducción de la gravedad de una enfermedad seleccionada entre una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa, o una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto que lo necesita.

En ciertas realizaciones, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad. Los compuestos y composiciones de acuerdo con el procedimiento de la presente invención pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de dicha enfermedad.

En algunas realizaciones, dicha enfermedad es una afección mediada por proteína quinasas. En algunas realizaciones, dicha enfermedad es una enfermedad mediada por PLK.

La expresión "afección mediada por proteína quinasas", como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que interviene una proteína quinasa. Dichas afecciones incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, alergias, asma y enfermedad de Alzheimer.

La expresión "afección mediada por PLK", como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que interviene PLK. Dichas afecciones incluyen, sin limitación, una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa, o una enfermedad neurodegenerativa.

En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, comprendiendo estas composiciones cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y comprendiendo opcionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, estas composiciones además comprenden opcionalmente uno

o más agentes terapéuticos adicionales.

Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Otros agentes terapéuticos adicionales son un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar trastornos destructivos de hueso, un agente para tratar enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, en el que:

a) dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando;

b) dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición, como una sola forma farmacéutica o por separado de dicha composición como parte de una forma farmacéutica múltiple.

Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitación, GleevecTM , adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluoruroacilo, topotecán, taxol, interferones y derivados de platino.

Otros ejemplos de agentes con los que también pueden combinarse los inhibidores de la presente invención incluyen, sin limitación: tratamientos de la enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como LDOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexifenidilo y amantadina; agentes para tratar la esclerosis múltiple (EM) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex ® y Rebif®), Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para tratar la esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueantes de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones, corticosteroides, ciclofosfamidas, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivantes, bloqueantes de los canales iónicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueantes de los canales de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedades hepáticas tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de

inmunodeficiencia tales como gammaglobulina.

Como se describe en el presente documento, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención además comprenden un excipiente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los siguientes: disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma farmacéutica particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences 16ª edición, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto cuando cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de algún efecto biológico indeseable u otra interacción de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla su uso dentro del ámbito de la presente invención.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumes, conservantes y antioxidantes, que también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio

del formulador.

Los inhibidores de proteína quinasa o sales farmacéuticas de los mismos pueden formularse en composiciones farmacéuticas para administración a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor de proteína eficaz para tratar o prevenir una afección mediada por proteína quinasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable, son otra realización de la presente invención. En algunas realizaciones, dicha afección mediada por proteína quinasa es una afección mediada por PLK.

La cantidad exacta de compuesto necesaria para el tratamiento variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención preferentemente se formulan en forma farmacéutica unitaria para proporcionar facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma farmacéutica unitaria" como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico a cargo del caso dentro del ámbito de un criterio médico razonable. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o de forma coincidente con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", como se usa en el presente documento significa un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un ser humano.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como por polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal o similares, dependiendo de la gravedad de la infección a tratar. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. En una realización preferida, los compuestos de la presente invención se administran por vía oral.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil formamida, aceites (en particular aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, de maíz, de germen, de olivo, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, solución U.S.P. isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable ralentizar la absorción del compuesto desde inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede conseguirse mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se realiza disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de depósito atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal preferentemente son supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agaragar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes para retrasar la solución tales como parafina f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternarios g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.

También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificadores y también pueden ser de una composición tal que liberen el principio o principios activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Pueden prepararse las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el principio activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas farmacéuticas también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificadores y también pueden ser de una composición tal que liberen el principio o principios activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda requerirse. También se contempla que la formulación oftálmica, gotas óticas y gotas oftálmicas están dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada de un compuesto en el cuerpo. Dichas formas farmacéuticas pueden fabricarse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Además de los compuestos de la presente invención, también pueden emplearse derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados anteriormente. Los compuestos de la presente invención también pueden existir como derivados farmacéuticamente aceptables.

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, después de la administración a un paciente que lo necesite, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como los descritos en otras partes del presente documento, o un metabolito o resto del mismo. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ésteres y sales de dichos ésteres.

Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable” significa cualquier éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito o resto activo como inhibidor del mismo. Son derivados o profármacos particularmente preferidos los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que aumentan la liberación del compuesto parental en un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con respecto a las especies parentales.

Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suelo tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, fosfato, ácido sórbico, sorbato potásico mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos tales como sulfato de protamina, fosfato disódico ácido, fosfato potásico ácido, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetil celulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitación, técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en este campo usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son aceites farmacéuticamente aceptables naturales tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también puede contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los fines de formulación.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral, que incluye, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos usados comúnmente incluyen, pero sin limitación, lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.

Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril con el pH ajustado, isotónicas o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril con el pH ajustado, isotónica, con

o sin un conservante tal como cloruro de bencil alconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes de dispersión o solubilizantes convencionales.

La cantidad de inhibidor de proteína quinasa que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una sola forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones deben formularse de manera que pueda administrarse una dosificación comprendida entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.

También debe entenderse que una dosificación específica y una pauta de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y el criterio del médico a cargo del caso y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición.

De acuerdo con otra realización, la invención proporciona procedimientos para tratar o prevenir una afección mediada por proteína quinasa (en algunas realizaciones una afección mediada por PLK) que comprende la etapa de administrar a un paciente una de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. El término "paciente" como se usa en el presente documento significa un animal, preferentemente, un ser humano.

En algunas realizaciones, dicho procedimiento se usa para tratar o prevenir una afección seleccionada entre un trastorno proliferativo, tal como cáncer, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio, y un trastorno mediado inmunológicamente. En algunas realizaciones, dicho procedimiento se usa para tratar o prevenir una afección seleccionada entre cánceres tales como cánceres de mama, colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer microcítico de pulmón; ictus, diabetes, mieloma, hepatomegalia, cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística y enfermedad viral o cualquier enfermedad específica descrita anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse, en general, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Esos compuestos pueden analizarse por procedimientos conocidos, incluyendo, pero sin limitación, EMCL (espectrometría de masas con cromatografía líquida) y RMN (resonancia magnética nuclear). Los compuestos de la presente invención también pueden ensayarse de acuerdo con estos ejemplos. Debe entenderse que las condiciones específicas mostradas más adelante son sólo ejemplos y se entiende que no limitan el alcance de las condiciones que puedan usarse para fabricar, analizar o ensayar los compuestos de la presente invención. En su lugar, esta invención también incluye condiciones conocidas por los expertos en la técnica para fabricar, analizar y ensayar los compuestos de la presente invención.

EJEMPLOS

Como se usa en el presente documento, el término "Tr (min)" se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado al compuesto. A menos que se indique otra cosa, el procedimiento de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención indicado es como sigue:

5 Columna: columna ACE C8, 4,6 x 150 mm Gradiente: acetonitrilo al 0-100%+metanol 50:50 (Tris fosfato 20 mM) Caudal: 1,5 ml/minuto Detección: 225 nm.

Las muestras espec. de masas se analizaron en un espectrómetro de masas

10 MicroMass Quattro Micro que funcionaba en modo de EM único con ionización por electronebulización. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando cromatografía.

Los espectros de RMN 1H se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker DPX

400. Los siguientes compuestos de fórmula I se prepararon y se analizaron como se indica a 15 continuación.

Los compuestos I-1 a I-273 y I-278 a I-282 se prepararon y se caracterizaron como se indica a continuación en los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1: Ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-220 ilamino)-3-metoxi-benzoico (I-1)

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Procedimiento A: 3-(N-Ciclopentil-N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)propionato de metilo

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Se agitaron 3-(ciclopentilamino)propanoato de metilo (1,78 g, 10,4 mmol) y carbonato

25 potásico (1,52 g, 11,0 mmol) en acetona (25 ml) a 0ºC durante la adición de una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (2,04 g, 10,4 mmol) en acetona (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se concentró y se diluyó con acetato de etilo/agua. La mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando un aceite de color ámbar que solidificó después de un periodo de reposo. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30%/gasolina dio 3-(N-ciclopentil-N-(2-metil-5-nitropirimidin-4-il)amino)propionato de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,24 g, 65%). RMN CDCl3 1,50-2,07 (8H, m), 2,70-2,82 (2H, m), 3,653,90 (6H, m), 8,72 (1H, s). Procedimiento B: 2-Cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona

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Se trató en porciones 3-(N-ciclopentil-N-(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)propionato de metilo (2,0 g, 6,1 mmol) en ácido acético glacial a 70ºC con polvo de hierro (0,7 g, 12,4 10 mmol) durante 6 horas. La mezcla se concentró, se trituró con diclorometano y se filtró. El filtrado se absorbió sobre gel de sílice y el disolvente se extrajo durante 7 horas con acetato de etilo. El extracto se concentró, dando un aceite de color negro que se trituró con metanol, dando cristales de color pardo pálido de 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (499 mg, 31%). RMN 1,46-1,58 (4H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,85

15 (2H, m), 2,64 (2H, d), 3,55 (2H, d), 4,92-5,03 (1H, m), 7,83 (1H, s), 9,72 (1H, s). Procedimiento C: 2-Cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5-metil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)ona

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Se agitaron 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona

20 (474,7 mg, 1,78 mmol) y yoduro de metilo (0,122 ml, 1,96 mmol) en DMA (4,5 ml) a -10ºC y se trataron con una dispersión al 60% en aceite de hidruro sódico (75 mg, 1,87 mmol). La mezcla se calentó a 0ºC durante 20 min y después a 20ºC durante 40 min. Se añadieron 0,12 ml más de yoduro de metilo y 8 mg de hidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió hielo y la mezcla se concentró a presión reducida. El aceite

25 residual se trató gota a gota con agua (6 ml), se filtró y el sólido de color ante se secó a alto vacío a 60ºC (486 mg, 98%). RMN DMSO D6 1,45-1,72 (6H, m), 1,76-1,91 (2H, m), 2,61 (2H, d), 3,18 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,65-4,74 (1H, m), 8,15 (1H, s). Procedimiento D: Ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico (I-1)

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Se trató 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5-metil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)ona (150 mg, 0,536 mmol) en etanol (2,25 ml) y agua (9 ml) con HCl conc. (0,088 ml) y ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (134 mg, 0,804 mmol). La mezcla se agitó a 90ºC 24 horas, se

5 concentró, el residuo se trituró con metanol/éter y se filtró y el sólido se lavó con etanol y después con éter, dando ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico en forma de un polvo de color ante (185,5 mg, 84%). RMN DMSO D6 1,51-1,79 (6H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 2,70-2,75 (2H m), 3,18 (3H, s), 3,72-3,78 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,81-4,93 (1H, m), 7,57-7,64 (2H, m), 8,15-8,22 (2H, m), 9,46

10 (1H, s a); tr de HPLC (min): 6,57. Ejemplo 2: Procedimiento E: 4-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (I-2)

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15 Se trató ácido ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico (150 mg, 0,365 mmol) en diclorometano (5 ml) con diisopropiletilamina (0,127 ml, 0,73 mmol) y TBTU (127 mg, 0,394 mmol). La mezcla se agitó durante 25 min, después se trató con 4-amino-1-metilpiperidina (52 mg, 0,453 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato ácido

20 sódico acuoso, 2 veces con una solución 0,02 M de hidróxido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La trituración con acetato de etilo/éter dio 4-(9-ciclopentil6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida en forma de un sólido incoloro (132 mg, 71%). RMN 1H DMSO D6 1,50-2,08 (14H, m), 2,21 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,60-3,70

25 (2H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 7,42-7,52 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,10-8,18 (2H, m), 8,40 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,60.

Ejemplo 3: Ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-benzoico (I-3)

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5

Se preparó a partir de 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5-metil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona y ácido 4-aminobenzoico usando el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,59-1,80 (6H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,70-2,75 (2H m), 3,18 (3H, s), 3,71-3,75 (2H, m), 4,91 (1H, m), 7,77 (2H, d), 7,94 (2H, d), 8,17 (1H, s), 10,65 (1H, s a). Tr de HPLC (min): 6,39.

10 Ejemplo 4: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-4)

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Se preparó a partir del compuesto I-3 y 4-amino-1-metilpiperidina usando el

15 procedimiento E. RMN 1H DMSO D6 1,62-2,05 (14H, m), 2,23 (3H, s), 2,60-2,68 (2H, m), 2,772,86 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,65-3,70 (2H, m), 3,78 (1H, m), 4,91 (1H, m), 7,76-7,85 (4H, m), 8,00 (1H, d), 8,11 (1H, s), 9,50 (1H, s); tr de HPLC (min): 7,50. Ejemplo 5: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

20 ilamino)-3-metoxi-N-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]benzamida (I-5)

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Se preparó a partir del compuesto I-1 y 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina usando el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,41 (9H, s), 1,37-1,98 (14H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,61-3,69 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,97 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,477,52 (2H, m), 8,07-8,15 (3H, m), 8,27 (1H, m); tr de HPLC (min): 10,07.

Ejemplo 6: Procedimiento F: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(piperidin-4-il)benzamida (I-6)

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10 A una solución de 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]benzamida (I-5) (72 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante 60 minutos a temperatura ambiente y después los disolventes se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietílico y el sólido se filtró,

15 dando la sal TFA del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (70 mg, 95%). RMN 1H DMSO D6 1,55-2,04 (14H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 2-98-3,08 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,40-3,48 (2H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,09 (1H, m), 4,89 (1H, m), 7,49-7,56 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,30-8,40 (2H, d), 8,60-8,69 (2H, m); tr de HPLC (min): 7,53.

20 Ejemplo 7: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-fenil-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metanona (I-7)

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Se preparó a partir del compuesto I-1 y N-terc-butoxicarbonilpiperazina usando el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,41 (9H, s), 1,55-1,95 (10H, m), 2,57-2,62 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,27-3,63 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,80 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,05 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,30 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,98.

Ejemplo 8: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-fenil(piperazin-1-il)metanona (I-8)

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10 Se preparó a partir del compuesto I-7 usando el procedimiento F. RMN DMSO D6 1,501,91 (8H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 3,15-3,22 (7H, m), 7,63-7,70 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,20 (1H, s) 8,04 (1H, d), 8,10 (1H, s), 9,02-9,11 (2H, m). Tr de HPLC (min): 7,81. Ejemplo 9:

15 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-9)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,62-1,73 (6H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,58-2,60 (2H, m), 2,78-2,80 (3H, m), 3,17 (3H, s), 3,62-3,64 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,82 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,38 (1H, m); tr de HPLC (min): 8,45; EM (EN+) 425, (EN-) 423.

Ejemplo 10: Ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metoxibenzoico (I-10)

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Preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,08 (3H, d), 1,48-1,86 (7H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,20 (3H, s),

3,37 (1H, d), 3,56 (1H, t), 3,95 (3H, s), 4,72-4,85 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,60 (1H, d), 8,13 (1H,

10 s), 8,31 (1H, d), 8,66 (1H, s a); tr de HPLC (min): 7,47; EM (EN+) 426, (EN-) 424. Ejemplo 11: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(2-metoxietil)benzamida (I-11)

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15 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,62-1,73 (6H, m), 1,90-2,0 (2H, m), 2,54-2,60 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,42-3,46 (4H, m), 3,62-3,64 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,82 (1H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,41 (2H, m); tr de HPLC (min): 8,65; EM (EN+) 469, (EN-) 467. Ejemplo 12:

20 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (I-12)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,03 (3H, d), 1,50-2,15 (14H, m), 2,18 (3H, s), 2,76-2,90 (3H, m), 3,20 (3H, s), 3,283,48 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,98 (3H, s), 7,49-7,52 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,05-8,12 (2H, m), 8,40 (1H, d); tr de HPLC (min): 8,95; EM (EN+) 522, (EN-) 520.

Ejemplo 13:

5 Procedimiento G: 4-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de etilo (I-13)

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Se calentaron 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5-metil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin6(7H)-ona (100 mg, 0,357 mmol) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de etilo (129 µl, 0,714 mmol) 10 en alcohol isopropílico (2 ml) a 90ºC durante 24 horas. Se añadió diisopropiletilamina (125 µl, 0,714 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 24 horas más. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 uM, columna de 100 Å, gradiente 10% -95% de B (disolvente A: TFA al 0,05% en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min], proporcionando el compuesto del

15 título (18 mg) en forma de un polvo blanquecino. RMN DMSO D6 1,20 (3H, t), 1,28-1,91 (14H, m), 2,80-2,96 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,50-3,58 (2H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 3,90-3,98 (2H, m), 4,03 (2H, c), 4,60-4,70 (1H, m), 6,65 (1H, s a), 7,88 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,09; EM (EN+) 417, (EN-) 415. Ejemplo 14:

20 4-(6,7,8,9-tetrahidro-5,9-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3metoxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida (I-14)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,65-1,67 (2H, m), 1,83-1,85 (2H, m), 2,33-2,36 (3H, m), 2,50-2,53 (2H, m), 2,6025 2,63 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,69-3,71 (2H, m), 3,94 (3H, s), 7,48-7,53 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,11 (2H, m), 8,46 (1H, m); tr de HPLC (min): 6,75; EM (EN+) 454, (EN-)

452.

Ejemplo 15: 4-((3aR,10aS)-4-ciclopentil-9-metil-10-oxo-1,2,3,3a,4,9,10,10a-octahidro-4,5,7,9-tetraazabenzo[f]azulen-6-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-15)

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5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,40-1,60 (9H, m), 1,66-1,69 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,86-1,87 (2H, m), 2,04 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,80 (3H, d), 3,20 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,14 (1H, m), 7,55 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,95 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,95 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,45; EM (EN+) 465, (EN-) 463.

10 Ejemplo 16: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-16)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

15 DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,62-1,65 (4H, m), 1,74 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,79 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,36-3,40 (2H, m), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,37 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,23; EM (EN+) 453, (EN-) 451. Ejemplo 17: 4-((S)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

20 ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-17)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,03-1,07 (3H, m), 1,55-1,61 (4H, m), 1,70-1,78 (4H, m), 1,99 (1H, m), 2,80 (3H, m), 3,18 (3H, s), 3,56-3,61 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,50-7,52 (1H, m), 7,58 (1H, m)', 8,07-8,10 (1H, m), 8,13 (1H, s a), 8,47 (1H, m), 9,25 (1H, s a);. Tr de HPLC (min): 8,92; EM (EN+) 439, (EN-) 437.

Ejemplo 18: 4-((R)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-18)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

10 DMSO D6 1,03-1,07 (3H, m), 1,56-1,60 (4H, m), 1,72-1,78 (4H, m), 1,98 (1H, m), 2,80 (3H, m), 3,19 (3H, m), 3,57-3,63 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,81 (1H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,06 (1H, d), 8,15 (1H, m), 8,50 (1H, d), 9,49 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,92; EM (EN+) 439, (EN-) 437. Ejemplo 19:

15 4-(6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-9-((R)-pirrolidin-3-il)-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-19)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,118 (3H, s), 1,124 (3H, s), 2,04 (1H m), 2,27 (1H, m), 2,80 (3H, d), 3,11-3,28 (5H,

20 m), 3,40-3,56 (4H, m), 3,93 (3H, s), 5,42 (1H, quint.), 7,53-7,57 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d), 8,39 (1H, c), 8,55 (1H, s a), 9,05 (1H, s a), 9,12 (1H, s a); tr de HPLC (min): 6,14; EM (EN+) 454, (EN-) 452. Ejemplo 20: 4-(6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-9-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-6-oxo-5H-pirimido[4,5

25 b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-20)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,11-1,15 (6H, m), 2,00-2,41 (2H m), 2,80 (3H, d), 2,85-2,95 (3H, m), 3,10-3,40 (5H, m), 3,51-3,80 (4H, m), 3,93 (3H, s), 5,36-5,60 (1H, m), 7,56-7,59 (2H, m), 8,04-8,13 (2H, m),

5 8,46 (1H, m), 8,93-9,13 (1H, s a), 10,38-10,77 (1H, s a); tr de HPLC (min): 7,25; EM (EN+) 468, (EN-) 466.

Ejemplo 21:

4-((S)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,06-1,07 (3H, d), 1,56-2,03 (14H, m), 2,70 (3H, d), 3,09 (3H, m), 3,19 (3H, s), 3,583,64 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,84 (1H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,59 (1H, d), 9,61 (1H, s a), 10,77 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,00; EM (EN+) 522,

15 (EN-) 520. Ejemplo 22: 4-((R)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (I-22)

imagen5

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,06-1,07 (3H, d), 1,56-1,98 (14H, m), 2,71 (3H, d), 3,02-3,08 (3H, m), 3,19 (3H, s),

3,58-3,64 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,57-7,64 (2H, m), 8,09 (1H, m),

8,23 (1H, s), 8,60 (1H, d), 9,64 (1H, s a), 10,81 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,11; EM (EN+) 522, (EN-) 520.

Ejemplo 23: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (1-23)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,20 (6H, s), 1,55-2,08 (12H, m), 2,70 (3H, s), 3,00-3,14 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,50

3,85 (4H, m), 3,96 (3H, s), 3,98-4,08 (1H, m), 5,07-5,18 (1H, m), 7,56 (1H, d), 7,65 (1H, s),

10 8,07 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,57 (1H, d), 9,50 (1H, s a), 10,60 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,55; EM (EN+) 536, (EN-) 534. Ejemplo 24: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

imagen6

15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,20 (6H, s), 1,55-1,90 (8H, m), 3,19 (3H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 4,04 (3H, s), 5,135,22 (1H, m), 7,85 (1H, d), 7,90 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,45 (2H, d), 8,77 (2H, d), 9,18 (1H, s a), 11,78 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,94; EM (EN+) 516, (EN-) 514.

20 Ejemplo 25: Procedimiento H: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida (I-25)

imagen1

Se disolvió 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(azetidin-3-il)-3-metoxibenzamida (69 mg, 0,14 mmol) en metanol (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente formaldehído acuoso al 37% (66 µl, 0,84 mmol) y cianoborohidruro sódico (26 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura

5 ambiente durante 2 horas. La mezcla en bruto se diluyó con HCl 2 N y después se basificó con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El compuesto del título (33 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la cristalización en acetato de etilo. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,55-1,69 (4H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 1,82-1,95

10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,01 (2H, t), 3,38 (2H, s), 3,57 (2H, t), 3,95 (3H, s), 4,39-4,50 (1H, m), 5,12-5,25 (1H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,63 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,60; EM (EN+) 508, (EN-) 506. Ejemplo 26: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

15 ilamino)-3-metoxi-N-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (I-26)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN

DMSO D6 1,01 (6H, s), 1,52-1,94 (9H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,35-2,42 (1H, m),

2,8-2,68 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,36-4,47 5,13-5,26 (1H, m), 7,46

20 7,56 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,33-8,41 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,71; EM (EN+) 522, (EN-) 520. Ejemplo 27: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

imagen7

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,01 (6H, s), 1,55-1,94 (8H, m), 2,77-2,85 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,453,50 (2H, m), 3,58 (3H, s), 5,15-5,25 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,45-7,55 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,55-8,59 (1H, m); tr de HPLC (min): 9,10; EM (EN+) 547, (EN-) 545.

Ejemplo 28: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)benzamida (I-28)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,53-1,95 (12H, m), 2,15 (3H, s), 2,20-2,45 (8H, m), 3,19 (3H, s), 3,2210 3,30 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,10-5,21 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,69 (1H,

s), 7,99 (1H, s), 8,30-8,40 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,37; EM (EN+) 579, (EN-) 577.

Ejemplo 29: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-7,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-29)

imagen1

15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,59-1,60 (4H, m), 1,75-1,82 (4H, m), 2,80 (3H, d), 3,45 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,21 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,05 (1H, m), 8,44 (1H, m), 9,00 (1H, s muy a), 9,76 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,97; EM (EN+) 439, (EN-) 437.

20 Ejemplo 30: 4-(9-ciclopropil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-30)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,83 (2H, m), 0,96 (2H, c), 1,16 (6H, s), 2,79 (3H, d), 3,09 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,96 (3H, s), 7,52-7,56 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,38 (1H, c), 8,53 (1H, d), 9,12 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,26; EM (EN+) 425, (EN-) 423.

Ejemplo 31: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(2-(1-metil-1H-imidazo-4-il}etil)benzamida (I-31)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,55-1,68 (4H, m), 1,70-1,78 (2H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 2,70 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,93-3,51 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,14-5,25 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,43-7,52 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,41-8,46 (1H, m); tr de HPLC (min): 9,16; EM (EN+) 547, (EN-) 545.

15 Ejemplo 32: 9-Ciclopentil-2-[4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxifenilamino]-5,7,7-trimetil5,7,8,9-tetrahidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (I-32)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN 20 DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,60-2,27 (10H, m), 3,25 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,65-3,90 (4H, m), 3,98 (3H, s), 5,18-5,29 (1H, m), 5,30-5,53 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,03 (1H, s),

8,39 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,67; EM (EN+) 411, (EN-) 409.

Ejemplo 33: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida (I-33)

imagen1

5

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,55-1,92 (8H, m), 2,38-2,52 (6H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,363,44 (2H, m), 3,54-3,63 (4H, m), 3,94 (3H, s), 5,12-5,22 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,26 (1H, s a), 8,37 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,26; EM (EN+) 552,

10 (EN-) 550. Ejemplo 34: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida (I-34)

imagen1

15 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,55-1,93 (12H, m), 2,52-2,73 (6H, m), 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 2,282,46 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,13-5,22 (1H, m), 7,43-7,50 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,34-8,42 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,17; EM (EN+) 536, (EN-) 534. Ejemplo 35:

20 4-(6,7,8,9-tetrahidro-9-isopropil-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-35)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,23 (6H, d), 2,80 (3H, d), 3,18 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,09 (1H, sept.), 7,53 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,41 (1H, c), 9,15 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,63; EM (EN+) 527, (EN-) 525.

Ejemplo 36: 4-(6-Ciclopentil-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-2,3,6,7,9,10b-hexazabenzo[e]azulen-8-ilamino)3-metoxi-N-metilbenzamida (I-36)

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Procedimiento I: 8-Cloro-6-Ciclopentil-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-2,3,6,7,9,10b10 hexaazabenzo[e]azuleno

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Se calentó 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-7,7-dimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin

6(7H)-ona (0,21 g, 0,73 mmol) en oxicloruro de fósforo (6 ml) a 110ºC durante 4 horas. La

mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió de nuevo en diclorometano (4 ml).

15 Después, esta última solución se añadió gota a gota a una solución 1 M de hidrazina en tetrahidrofurano (7,27 ml), 7,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La mezcla resultante se disolvió en ortoformiato de trimetilo (4 ml) y se calentó a 110ºC durante 90

20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,16 g, rendimiento del 69%). RMN DMSO D6 1,37 (6H, s), 1,52-1,88 (8H, m), 3,44 (2H, s), 5,23 (1H, quint.), 8,56 (1H, s), 9,02 (1H, s); EM (EN+) 319.

4-(6-Ciclopentil-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-2,3,6,7,9,10b-hexaazabenzo[e]azulen-825 ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-36)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,41 (6H, s), 1,55-1,90 (8H, m), 2,80 (3H, d), 3,50 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,27 (1H, quint.), 7,51 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,47 (1H, c), 8,51 (1H, s), 8,97 (1H, s a), 9,12 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,54; EM (EN+) 463, (EN-) 461.

Ejemplo 37: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(2-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-3-metoxibenzamida (I-37)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,16 (6H, s), 1,62-2,04 (9H, m), 2,08-2,50 (2H, m), 2,60-3,00 (5H, m), 3,25 (3H, s), 3,43-3,48 (2H, m), 3,44 (2H, s), 4,00 (3H, s), 5,17-5,38 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,35-8,48 (1H, m), 8,43 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,57; EM (EN+) 554, (EN-) 552.

15 Ejemplo 38: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(2-azetidin-1-il)etil)-3-metoxibenzamida (I-38)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN 20 DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,55-2,04 (10H. m), 2,35-2,55 (2H, m), 3,08-3,25 (6H, m), 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,75-3,95 (1H, m), 3,94 (3H, s), 5,15-5,25 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,68

(1H, s), 7,80 (1H, s), 8,24-8,30 (1H, m), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,31; EM (EN+) 522, (EN-) 520.

Ejemplo 39: 2-[4-(9-Ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxibenzoilamino]-etil éster del ácido (R)-3-fluoro-pirrolidin-1-carboxílico (I39)

imagen1

Preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,55-1,96 (8H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,4510 3,58 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,09-4,20 (2H, m), 7,46 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H,

s), 8,37 (1H, d), 8,43-8,47 (1H, m); tr de HPLC (min): 9,49; EM (EN+) 598, (EN-) 596.

Ejemplo 40: 4-(6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-9-fenil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)3-metoxi-N-metilbenzamida (I-40)

imagen1

15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,29 (6H, s), 2,78 (3H, d), 3,29 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,38-7,42 (3H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,61 (2H, t), 8,26-8,30 (2H, m), 8,86 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,59; EM (EN+) 461, (EN-) 459.

20 Ejemplo 41: 4-(9-ciclopentil-5-etil-6,7,8,9-tetrahidro-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)3-metoxi-N-metilbenzamida (I-41)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,00 (3H, t), 1,56-1,76 (6H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 2,50-2,56 (2H, m), 2,79 (3H, d), 3,61-3,64 (2H, m), 3,70 (2H, c), 3,94 (3H, s), 4,74 (1H, dt), 7,47 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 7,86

5 (1H, s a), 8,13 (1H, s), 8,28-8,33 (1H, m), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 8,76; EM (EN+) 439, (EN-) 437.

Ejemplo 42: 4-(6-Ciclopentil-5,6-dihidro-4H-2,3,6,7,9,10b-hexaazabenzo[e]azulen-8-ilamino)-3-metoxiN-metilbenzamida (I-42)

10

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,63-1,71 (4H, m), 1,73-1,85 (2H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,85 (3H, d), 3,26-3,31 (2H, m), 3,62-3,67 (2H, m), 3,99 (3H, s), 5,26 (1H, dt), 7,53 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,34-8,39 (1H, m), 8,45 (1H, s), 9,01 (1H, s); tr de HPLC (min): 7,88; EM (EN+) 435,

15 (EN-) 433. Ejemplo 43: 2-(1H-benzo[d]imidazol-6-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-43)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,52-1,65 (4H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 3,20 (3H, s),

3,40 (2H, s), 5,25 (1H, dt), 7,69-7,76 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, s a), 9,31 (1H, s a), 9,67

(1H, s a); tr de HPLC (min): 8,52; EM (EN+) 406, (EN-) 404.

Ejemplo 44: 2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-44)

imagen1

5

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,57-1,68 (4H, m), 1,69-1,79 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,22 (1H, dt), 7,62 (1H, dd), 7,97 (1H, s), 7,99 (1H, d), 8,65 (1H, s a), 9,21 (1H, s), 9,70 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,99; EM (EN+) 423, (EN-) 421.

10 Ejemplo 45: 2-(2-oxoindolin-5-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-45)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

15 DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,47-1,63 (4H, m), 1,64-1,78 (2H, m), 1,79-1,90 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,47 (2H, s), 5,13 (1H, dt), 6,79 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,83 (1H, s), 9,60 (1H, s a), 10,33 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,59; EM (EN+) 421, (EN-) 419. Ejemplo 46: 3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

20 ilamino)-N-metilbenzamida (I-46)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,50-1,62 (4H, m), 1,62-1,75 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 2,77 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,44 (2H, s), 7,39 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,19 (1H, dd), 8,34-8,39 (1H, m), 9,85 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,80; EM (EN+) 423, (EN-) 421.

Ejemplo 47: 2-(1H-indazo-6-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-47)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,51-1,77 (6H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,21

(1H, dt), 7,25 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,01 (1H, s), 9,98 (1H, s a),

10 12,97 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,25; EM (EN+) 406, (EN-) 404. Ejemplo 48: 2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-48)

imagen1

15 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,56-1,69 (4H, m), 1,70-1,77 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,42 (2H, s), 5,23 (1H, dt), 7,69 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,87-7,93 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,23 (1H, dd), 9,58 (1H, s), 9,79 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,75; EM (EN+) 432, (EN-) 430. Ejemplo 49:

20 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-49)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,57-1,68 (4H, m), 1,69-1,79 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,19 (1H, dt), 7,75-7,83 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,22 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,88 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,45; EM (EN+) 433, (EN-) 431.

Ejemplo 50: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-isopropoxi-N-metilbenzamida (I-50)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,36 (6H, d), 1,57-1,70 (4H, m), 1,70-1,81 (2H, m), 1,85-1,94 (2H, m),

2,78 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 4,68-4,78 (1H, m), 5,08-5,18 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,50

10 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, m), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,84; EM (EN+) 481, (EN-) 479. Ejemplo 51: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

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15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,35 (6H, d), 1,55-2,05 (14H, m), 2,19, (3H, s), 2,78-2,87 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,22-3,30 (1H, m), 4,73-4,82 (1H, m), 5,09-5,20 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,09 (1H, d), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,05; EM

20 (EN+) 564, (EN-) 562. Ejemplo 52: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-isopropilazetidin-3-il)-3-metoxibenzamida (I-52)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN DMSO D6 0,89 (6H, d), 1,10 (6H, s), 1,55-1,93 (8H, m), 2,32-2,42 (1H, m), 2,90-3,06 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,48-3,61 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,35-4,47 (1H, m), 5,17-5,26 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,63 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,60; EM (EN+) 536, (EN-) 534.

Ejemplo 53: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

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10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN DMSO D6 0,00-0,05 (2H, m), 0,30-0,35 (2H, m), 0,50-0,71 (1H, m), 1,00 (6H, s), 1,47-1,85 (8H, m), 2,17-2,26 (2H, m), 2,88-3,00 (2H m), 3,09 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,48-3,57 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,32-4,42 (1H, m), 5,04-5,14 (1H, m), 7,38 (1H, d), 4,41 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,90 (1H,

15 s), 8,28 (1H, d), 8,53 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,68; EM (EN+) 548, (EN-) 546. Ejemplo 54: Procedimiento J: 2-(bencilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-54)

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A 2-Cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)ona (50 mg, 0,162 mmol) en "butanol (2 ml) se le añadieron bencilamina (71 µl, 0,648 mmol) y diisopropiletilamina (113 µl, 0,648 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140ºC en un microondas durante 90 minutos. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 uM, columna de 100 Å, gradiente 10%-95% de B (disolvente A: TFA al 0,05% en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min], proporcionando el compuesto del título (33 mg) en forma de un polvo blanquecino. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,46-1,58 (4H, m), 1,60-1,74 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,42 (2H, s), 4,52 (2H, d), 4,95-5,04 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,31-7,39 (4H, m), 7,83 (1H, s), 8,64 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,36; EM (EN+) 380, (EN-) 378.

Ejemplo 55: 9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-2-(fenetilamino)-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin6(7H)-ona (I-55)

imagen1

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento J. RMN DMSO D6 1,07 (6H, s), 1,51-1,60 (4H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 1,77-1,89 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,31 (2H, d), 3,36-3,45 (2H, m), 5,18-5,28 (1H, m), 7,17-7,24 (3H, m), 7,267,32 (2H, m), 7,78 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,64; EM (EN+) 394, (EN-) 392.

15 Ejemplo 56: 4-(6,7,8,9-tetrahidro-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-56)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

20 DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,63 (2H, d a), 1,91 (2H, dc), 2,82 (3H, d), 3,18 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,57 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,01 (2H, dd), 4,92 (1H, tt), 7,57 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,51 (1H, c), 9,32 (1H, s a); tr de HPLC (min): 7,94; EM (EN+) 469, (EN-) 467. Ejemplo 57: 2-((R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H

25 pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-57)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento J. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,41-1,57 (4H, m), 1,59-1,82 (4H, m), 1,91-2,04 (1H, m), 2,36-2,45 (1H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 2,90-2,98 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,29 (2H, d), 5,01-5,16 (1H, m), 5,325,44 (1H, m), 6,94 (1H, s a), 7,11-7,24 (4H, m), 7,81 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,83; EM (EN+) 406, (EN-) 404.

Ejemplo 58: 4-(9-(ciclopropilmetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5

imagen10

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,27-0,35 (2H, m), 0,47-0,53 (2H, m), 1,15-1,25 (7H, m), 2,80 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,66 (2H, d), 3,72 (2H, s), 3,94 (3H, s), 7,51 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,46 (1H, c), 9,15 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,72; EM (EN+) 439, (EN-) 437.

15 Ejemplo 59: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-3-metoxibenzamida (I-59)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN

20 DMSO D6 0,00-0,05 (2H, m), 0,30-0,35 (2H, m), 0,50-0,71 (1H, m), 1,00 (6H, s), 1,47-1,85 (8H, m), 2,17-2,26 (2H, m), 2,88-3,00 (2H m), 3,09 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,48-3,57 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,32-4,42 (1H, m), 5,04-5,14 (1H, m), 7,38 (1H, d), 4,41 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,53 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,68; EM (EN+) 548, (EN-) 546.

Ejemplo 60: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclobutano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-60)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,67-1,89 (9H, m), 2,08-2,10 (2H, m), 2,30-2,40 (3H, m), 2,85 (3H, d), 3,27 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,88 (1H, quint.), 7,52 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,44 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,30; EM (EN+) 465, (EN-) 463.

Ejemplo 61:

10 4-((R)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,8-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-61)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,18 (3H, d), 1,31-1,49 (1H, m), 1,60-1,81 (5H, m), 1,90-1,96 (1H, m), 1,97-2,02 (1H,

15 m), 2,33-2,40 (2H, m), 2,78 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,03 (1H, t), 4,66 (1H, quint.), 7,46 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,78 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,30-8,34 (2H, m); tr de HPLC (min): 8,70; EM (EN+) 439, (EN-) 437. Ejemplo 62: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5

20 b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-62)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 0,66-0,69 (2H, m), 0,88-0,92 (2H, m), 1,48-1,72 (6H, m), 1,85-1,91 (2H, m), 2,78 (3H, d), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,85 (1H, quint.), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,33 (1H, m), 8,40 (1H, d); tr de HPLC (min): 8,80; EM (EN+) 451, (EN-) 449.

Ejemplo 63: 2-(4-morfolinofenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-63)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

10 DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,48-1,85 (8H, m), 3,10 (4H, t), 3,16 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,75 (4H, t), 5,11 (1H, dt), 6,98 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,84 (1H, s), 10,01 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,47; EM (EN+) 451, (EN-) 449. Ejemplo 64: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclobutano-1,7'-pirimido[4,5

15 b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (I-64)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,53-1,71 (9H, m), 1,78-1,99 (6H, m), 2,08-2,12 (2H, m), 2,20-2,33 (6H, m), 2,77

2,96 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,75-3,84 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,83 (1H, quint.), 7,48

20 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,13 (1H, d a), 8,37 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,50; EM (EN+) 548, (EN-) 546. Ejemplo 65: 4-((R)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,8-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (I-65)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,27 (3H, d), 1,33-1,42 (1H, m), 1,56-1,79 (9H), 1,91-2,02 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,41-2,54 (1H, m), 2,66-2,75 (1H, m), 2,76-2,86 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,71-3,79 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,00-4,05 (1H, m), 4,64 (1H, quint.), 7,48 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, d); tr de HPLC (min): 8,50; EM (EN+) 522, (EN-) 520.

Ejemplo 66: 4-(9-((R)-1-ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H

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10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,27-0,35 (2H, m), 0,47-0,53 (2H, m), 1,15-1,25 (7H, m), 2,80 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,66 (2H, d), 3,72 (2H, s), 3,94 (3H, s), 7,51 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,46 (1H, c), 9,15 (1H, s a); tr de HPLC (min): 7,93; EM (EN+) 508, (EN-) 507.

15 Ejemplo 67: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-(isopropilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida (I-67)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN

20 CDCl3 1,05 (6H, d), 1,13 (6H, s), 1,40-2,41 (13H, m), 2,78-2,95 (3H, m), 3,20 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m), 5,18-5,30 (1H, m), 5,96-6,01 (1H, m), 7,17 (1H, d), 7,19 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,06; EM (EN+) 564, (EN-) 56,2.

Ejemplo 68: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-benzamida (I-68)

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5

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN CDCl3 1,07 (12H, s), 1,20 (6H, s), 1,40-1,95 (11H, m), 2,28 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,30-4,40 (1H, m), 5,20-5,29 (1H, m), 5,33-5,43 (1H, m), 7,16 (1H, d), 7,19 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, d); PLC tr (min)): 9,07; EM (EN+) 591, (EN

10 ) 590. Ejemplo 69: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(1-(propilpiperidin-4-il)benzamida (I-69)

imagen1

15 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN CDCl3 0,85 (3H, t), 1,13 (6H, s), 1,17-1,21 (2H, m), 1,47-2,40 (19H, m), 2,90-2,99 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,91-4,02 (1H, m), 5,18-5,28 (1H, m), 5,95-6,00 (1H, m), 7,16 (1H. d), 7,18 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,45; EM (EN+) 564, (EN-) 562.

20 Ejemplo 70: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-(isobutilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida (I-70)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN CDCl3 0,85 (6H, d), 1,13 (6H, s), 1,41-2,15 (16H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m), 5,20-5,29 (1H, m), 5,91-5,97, (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,20

5 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,83; EM (EN+) 578, (EN-) 576.

Ejemplo 71:

4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN CDCl3 1,10 (9H, s), 1,13 (6H, s), 1,40-2,09 (12H, m), 2,26-2,36 (2H, m), 2,97-3,10 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,30-3,10 (1H, m), 5,18-5,28 (1H, m), 5,95-6,01 (1H, m), 7,15 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, d); tr de HPLC

15 (min): 8,83; EM (EN+) 578, (EN-) 576. Ejemplo 72: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-(etilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida (I-72)

imagen12

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN

CDCl3 1,22 (3H, t), 1,26 (6H, s), 1,50-2,18 (11H, m), 2,20-2,34 (2H, m), 2,58 (2H, c), 3,06-3,13

(2H, m), 3,32 (3H, s), 3,39 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,02-4,15 (1H, m), 5,27-5,37 (1H, m), 6,00

6,07 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,50 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,12; EM (EN+) 550, (EN-) 548.

Ejemplo 73: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((S)-1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metoxibenzamida (I-73)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN

DMSO D6 1,02-1,14 (12H, m), 1,53-2,23 (10H, m), 2,08-2,15 (1H, m), 2,45-3,00 (4H, m), 3,19

(3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,40 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,47-7,53 (2H, m), 7,70 (1H, s),

10 7,99 (1H, s), 8,33-8,40 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,42; EM (EN+) 551, (EN-) 549. Ejemplo 74: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-etoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (I-74)

imagen1

15 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN CDCl3 1,18 (6H, s), 1,43 (3H, t), 1,50 (2H, m a), 1,69 (6H, m a), 1,97 (4H, m a), 2,22 (2H, m a), 2,32 (3H, s), 2,89 (2H, m a), 3,21 (3H, s), 3,31 (2H, s), 4,05 (1H, m a), 4,15 (2H, c), 5,22 (1H, m), 6,10 (NH), 7,17 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,60 (NH), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, m); tr de HPLC (min): 9,93; EM (EN+) 550, (EN-) 548.

20 Ejemplo 75: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((S)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il)-3-metoxibenzamida (I-75)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN DMSO D6 -0,01 (2H, c), 0,35 (2H, m), 0,76 (1H, sept.), 1,00 (6H, s), 1,45-1,85 (9H, m), 2,07 (1H, m), 2,18 (2H, d), 2,35-2,47 (2H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,28 (2H, s), 3,85 (3H,

5 s), 4,31 (1H, sext.), 5,09 (1H, quint.), 7,40-7,47 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,24-8,29 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,67; EM (EN+) 562, (EN-) 561.

Ejemplo 76:

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,73-0,75 (2H, m), 0,91-0,98 (2H, m), 1,51-1,79 (8H, m), 1,84-2,00 (5H, m), 2,312,42 (4H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,81-3,94 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,91 (1H, quint.), 7,54 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,45 (1H, d); tr

15 de HPLC (min): 8,90; EM (EN+) 532, (EN-) 534. Ejemplo 77: 4-(-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-metoxibenzamida (I-77)

imagen13

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento H. RMN CDCl3 1,13 (6H, s), 1,40-1,80 (7H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,23-2,34 (2H, m), 2,66-2,78 (2H, m), 2,93-3,02 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,90-4,04 (1H, m), 1,45-1,64 (2H, m), 5,16-5,28 (1H, m), 5,85-5,95 (1H, m), 7,15 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,42 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,58; EM (EN+) 568, (EN-)

566.

Ejemplo 78: N-(4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (I-78)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

10 DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,52-1,68 (4H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,79-1,94 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,16 (1H, dt), 7,60 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,92 (1H, s), 9,64 (1H, s a), 11,19 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,90; EM (EN+) 477, (EN-) 475. Ejemplo 79: 2-(1-acetilindolin-5-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5

15 b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-79)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,50-1,68 (4H, m), 1,69-1,77 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,14 (3H, s),

3,12 (2H, t), 3,16 (3H, s), 3,44 (2H, s), 4,10 (2H, t), 5,15 (1H, dt), 7,26 (1H, d), 7,54 (1H, s),

20 7,86 (1H, s); 7,97 (1H, d), 9,65 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,37; EM (EN+) 449, (EN-) 447. Ejemplo 80: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-metilbenzamida (I-80)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,55-1,69 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 2,78 (3H, d), 3,18 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,20 (1H, dt), 7,71 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,97 (1H, s), 8,27-8,34 (1H, m), 9,86 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,73; EM (EN+) 423, (EN-) 421.

Ejemplo 81: 2-(1H-indazol-4-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-81)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,41-1,79 (8H, m), 3,20 (3H. s), 3,44 (2H, s), 5,10 (1H, dt), 7,22-7,34 (2H, m), 7,51-7,59 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,91 (1H, s a), 13,10 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,32; EM (EN+) 406, (EN-) 404. Ejemplo 82:

15 2-(1,6-dihidro-6-oxopiridin-3-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-82)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,48-1,84 (8H, m), 3,16 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,00-5,09 (1H, m), 6,39 20 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,45 (1H, s a); tr de HPLC (min): 7,77; EM

(EN+) 383, (EN-) 381.

Ejemplo 83: 2-(1,6-dihidro-4-metil-6-oxopiridin-3-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H

pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-83)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,39-1,78 (8H, m), 2,04 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,30 (1H, s),

7,49 (1H, s), 7,75 (1H, s a), 9,39 (1H, s a); tr de HPLC (min): 7,86; EM (EN+) 397, (EN-) 395.

Ejemplo 84: 2-(3-metoxi-5-nitrofenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-84)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,56-1,77 (6H, m), 1,83-1,96 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,86 (3H, s), 5,29 (1H, dt), 7,33 (1H, t), 7,60 (1H, t), 8,01 (1H, s), 8,41 (1H, t), 9,88 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,48; EM (EN+) 441, (EN-) 439. Ejemplo 85:

15 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-85)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,51-1,65 (4H, m), 1,66-1,75 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 2,88 (3H, s),

20 2,86-2,94 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,12-3,24 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,53 (2H, d), 3,79 (2H, d), 5,13 (1H, dt), 7,00 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,90 (1H, s), 9,75 (1H, s a), 9,86 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,66; EM (EN+) 464, (EN-) 462.

Ejemplo 86: 2-(4-morfolinometil)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-86)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,53-1,67 (4H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 3,02-3,17 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,26 (2H, d), 3,40 (2H, s), 3,62 (2H, t), 3,97 (2H, d), 4,28 (2H, d), 5,21 (1H, dt), 7,39 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,97 (1H, s), 9,62 (1H, s a), 9,75 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,82; EM (EN+) 465, (EN-) 463.

10 Ejemplo 87: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(2-hidroxietil)benzamida (I-87)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

15 DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,56-1,66 (4H, m), 1,68-1,81 (2H, m), 1,83-1,95 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,20-3,28 (2H, m), 3,41 (2H, s), 4,40 (2H, t), 5,23 (1H, dt), 7,86 (2H, d), 7,92-7,99 (4H, m), 8,01 (1H, s), 9,80 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,74; EM (EN+) 453, (EN-) 451. Ejemplo 88: N-(4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

20 ilamino)fenil)-N-metilacetamida (I-88)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,52-1,65 (4H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 1,77 (3H, s), 1,77-1,86 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, s), 5,13 (1H, dt), 7,29 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,93 (1H, s), 9,80 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,38; EM (EN+) 437, (EN-) 435.

Ejemplo 89: 2-(1H-indazo-7-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-89)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,40-1,79 (8H, m), 3,20 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,09 (1H, dt), 7,25-7,34 10 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,26 (1H, s), 9,95 (1H, s a), 13,11 (1H, s a); tr de HPLC

(min): 9,33; EM (EN+) 406, (EN-) 404.

Ejemplo 90: 9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-2-(fenilamino)-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin6(7H)-ona (I-90)

imagen1

15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,51-1,89 (8H, m), 3,18 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,16 (1H, dt), 7,07 (1H, t), 7,34 (2H, t), 7,59 (2H, d), 7,91 (1H, s), 9,77 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,38; EM (EN+) 366, (EN-) 364.

20 Ejemplo 91: 2-(2-metil-2H-indazol-7-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-91)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN 25 DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,53-1,78 (6H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,22 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,05 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,43 (1H, s), 9,60 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,19; EM (EN+) 420.

Ejemplo 92: Procedimiento K: 2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7trimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-92)

imagen1

A 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)

ona (50 mg, 0,16 mmol) y triazolopiridinamina (22 mg, 0,16 mmol) en dioxano (1,5 ml) se les

añadieron xantphos (2,8 mg, 0,005 mmol), acetato de paladio (II) (0,7 mg, 0,003 mmol) y

10 carbonato de cesio (106 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160ºC en un microondas durante 40 minutos. La mezcla en bruto se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol. La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 uM, columna de 100 Å, gradiente 10% 95% de B (disolvente A: TFA al 0,05% en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25

15 ml/min], proporcionando el compuesto del título en forma de una sal TFA(6,2 mg). RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,53-1,66 (4H, m), 1,68-1,77 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,15 (1H, dt), 7,21 (1H, t), 8,05 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,53 (1H, s), 8,64 (1H, d), 9,05 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,71; EM (EN+) 407, (EN-) 405. Ejemplo 93:

20 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-ciclo-propil-3-metoxibenzamida (I-93)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,55-0,59 (2H, m), 0,68-0,73 (2H, m), 1,09 (6H, s), 1,54-1,68 (4H, m), 1,70-1,78 (2H,

25 m), 1,83-1,95 (2H, m), 2,79-2,84 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 4,03 (3H, s), 5,16-5,22 (1H, m), 7,43-7,47 (2H, m), 7,70 (1H, s a), 7,99 (1H, s), 8,32-8,35 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,60; EM (EN+) 479, (EN-) 477. Ejemplo 94:

4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida (I-94)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

5 DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,58-1,78 (8H, m), 1,84-1,91 (2H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 2,18-2,23 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,37-4,46 (1H, m), 5,15-5,23 (1H, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,46 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,10; EM (EN+) 493, (EN-) 491.

Ejemplo 95:

10 éster terc-butílico del ácido 4-[4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilmetil)-3-metoxibenzoilamino]-piperidin-1-carboxílico (I95)

imagen1

Preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

15 DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,45 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,64-1,97 (10H, m), 2,90 (2H, s a), 3,25 (3H, s), 3,44 (2H, s), 4,01 (3H, s), 4,02-4,10 (2H, s a), 5,21-5,32 (1H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,43 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,50; EM (EN+) 6,22, (EN-)

620.

Ejemplo 96:

20 4-(6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-9-((R)-1-metilpiperidin-3-il)-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-96)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,08 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,5-1,92 (5H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,79 (3H, d), 2,87 (1H, d a), 3,18 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,86 (1H, tt), 7,45 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,30 (1H, c), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 7,64; EM (EN+) 482, (EN-) 480.

Ejemplo 97: 4-(6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-9-((R)-1-metilpiperidin-4-il)-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-97)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,66 (2H, d a), 1,83 (2H, dc), 2,00-2,15 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,79 (3H, d), 2,92 (2H, d a), 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,71 (1H, tt), 7,47 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,25-8,34 (2H, m); tr de HPLC (min): 7,28; EM (EN+) 482, (EN-)

480.

15 Ejemplo 98: 2-(4-(5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-98)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

20 DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,51-1,77 (6H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,17 (1H, dt), 5,36 (1H, s), 7,56-7,68 (4H, m), 7,90 (1H, s), 9,79 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,75; EM (EN+) 462, (EN-) 460. Ejemplo 99: 2-(4-(1H-pirazol-3-il)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5

25 b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-99)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,55-1,78 (6H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,48 (2H, s), 5,19 (1H, dt), 6,67 (1H, d), 7,62 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,78 (2H, d), 7,92 (1H, s), 9,93 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,45; EM (EN+) 432, (EN-) 430.

Ejemplo 100: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2iltio)-N-metil-benzamida (I-100)

imagen1

10 Procedimiento L: ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-iltio)-benzoico

imagen1

Una solución de 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (100 mg, 0,324 mmol) y ácido 4-mercaptobenzoico (50 mg, 0,324 15 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió más cantidad de ácido 4-mercaptobenzoico (50 mg, 0,324 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción en bruto se filtró a través de Celite y se lavó con acetonitrilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 0%-10%:CH2Cl2) y se trituró con MeOH, dando el compuesto del título (37 mg,

20 rendimiento del 27%) en forma de un sólido de color blanco. RMN DMSO D6 1,03 (6H, s), 1,201,38 (6H, m), 1,42-1,53 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,27 (2H, s), 4,47 (1H, dt), 7,72 (2H, dd), 7,99 (2H, dd), 8,02 (1H, s); EM (EN+) 427, (EN-) 425.

La 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin

2-iltio)-N-metil-benzamida (I-100) se ha preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo

con el procedimiento D.

RMN DMSO D6 1,03 (6H, s), 1,22-1,44 (6H, m), 1,46-1,58 (2H, m), 2,80 (3H, d), 3,17

(3H, s), 3,28 (2H, s), 4,51 (1H, dt), 7,68 (2H, d), 7,91 (2H, d), 8,02 (1H, s), 8,47-8,53 (1H, m); tr

de HPLC (min): 8,86; EM (EN+) 440, (EN-) 438.

Ejemplo 101: 2-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

imagen14

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento F. RMN MeOD 1,21 (6H, s), 1,61-1,85 (8H, m), 2,02-2,15 (4H, m), 2,85 (2H, t a), 3,23 (2H, d a), 3,39 (3H, s), 3,48 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,03-4,10 (1H, m), 5,36 (1H, quint.), 7,50-7,54 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,48 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,00; EM (EN+) 522, (EN-) 520.

15 Ejemplo 102: 2-(2-metoxifenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-102)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

20 DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,48-1,84 (8H, m), 3,18 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,07 (1H, dt), 6,99 (1H, dt), 7,14 (1H, dt), 7,19 (1H, dt), 7,83 (1H, d), 7,94 (1H, s), 9,13 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,65; EM (EN+) 396, (EN-) 394. Ejemplo 103: 4-(9-Ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

25 ilamino)-3-metoxifenilcarbamato de metilo (I-103)

imagen1

Preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,56 (4H, m a), 1,71 (2H, m a), 1,82 (2H, m a), 3,17 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,11 (1H, m a), 6,96 (1H, dd), 7,23 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,98 (1H, d), 9,46 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,60; EM (EN+) 469, (EN-) 467.

Ejemplo 104: N-(4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxifenil)-2-metoxiacetamida (I-104)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,57 (4H, m a), 1,71 (2H, m a), 1,84 (2H, m a), 3,18 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,39 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,98 (2H, s), 5,13 (1H, m a), 7,23 (1H, dd), 7,46 (2H, s), 7-92 (1H, s), 8,06 (1H, d), 9,60 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,50; EM (EN+) 483, (EN-) 481. Ejemplo 105:

15 [4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-metoxibenzamida (I-105)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,63 (4H, m a), 1,75 (2H, m a), 1,89 (2H, m a), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, 20 s), 3,95 (3H, s), 4,10 (2H, m), 5,20 (1H, m), 7,54 (2H, m), 7,73 (NH), 8,00 (1H, s), 8,43 (1H, m),

8,41 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,94; EM (EN+) 521, (EN-) 519.

Ejemplo 106: 9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-fenilamino]-5,7,8,9tetrahidropirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (I-106)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,57 (4H, m a), 1,71 (2H, m a), 1,85 (2H, m a), 2,82 -3,34 (8H, m a), 3,19 (3H, s), 3,36 (3H, s), 5,23 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,96 (2H, m), 9,33 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,12; EM (EN+) 492, (EN-) 490.

Ejemplo 107:

10 Procedimiento M: ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-iloxi)-3-metoxibenzoico (I-107)

imagen1

A 2-cloro-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)ona (100 mg, 0324 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron ácido vainíllico (55 mg, 0,324 mmol) y 15 carbonato potásico (90 mg, 0,648 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 48 horas. Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en metanol y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [columna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 A, gradiente 10% -95% de B (disolvente A: TFA al 0,05% en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min], proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de TFA

20 (12 mg, rendimiento del 7%). RMN DMSO D6 1,06 (6H, s), 1,23-1,37 (2H, m), 1,38-1,50 (2H, m), 1,51-1,62 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,34 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,58 (1H, dt), 7,26 (1H, d), 7,567,62 (2H, m), 7,99 (1H, s); tr de HPLC (min): 7,18; EM (EN+) 441, (EN-) 439. Ejemplo 108: 2-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzo[d]imidazol-6-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,1,7

25 trimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-108)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,44-1,76 (6H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,13 (1H, dt), 6,89 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,13 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,75 (1H, s a), 10,57 (1H, s), 10,67 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,21; EM (EN+) 422, (EN-) 420.

Ejemplo 109: 2-(2,3-dihidro-3-oxo-1H-indazol-5-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-109)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,50-1,74 (6H, m), 1,79-1,90 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,18 (1H, dt), 7,27 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,76 (1H, s a), 11,28 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,01; EM (EN+) 422, (EN-) 420. Ejemplo 110:

15 2-(1-metil-1H-indazol-5-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-110)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,43-1,77 (6H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,48 (2H, s), 4,05 20 (3H, s), 5,14 (1H, dt), 7,48 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,87 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,99 (1H, s), 10,01

(1H, s a); tr de HPLC (min): 9,65; EM (EN+) 420, (EN-) 418.

Ejemplo 111: N-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)fenil)acetamida (I-111)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. Tr de HPLC (min): 8,95; EM (EN+) 423, (EN-) 421.

Ejemplo 112: N-(4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)fenil)acetamida (I-112)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. Tr de HPLC (min): 8,74; EM (EN+) 423, (EN-) 421.

10 Ejemplo 113: 4-((S)-9-ciclopentil-7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[9,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (I-113)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

15 DMSO D6 0,88 (3H, t), 1,04 (1H, d), 1,25-1,36 (1H, m), 1,52-1,85 (11H, m), 1,95-2,12 (3H, m), 2,20 (3H, s), 2,57-2,64 (1H, m), 2,78-2,83 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,41-3,45 (2H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,78 (1H, quint.), 7,48 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,39 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,70; EM (EN+) 536, (EN-) 534. Ejemplo 114:

20 2-(1H-indazo-5-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-114)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,44-1,93 (8H, m), 3,18 (3H, s), 3,47 (2H, s), 5,14 (1H, dt), 7,43 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 7,86 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,92 (1H, s a), 13,06 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,99; EM (EN+) 406, (EN-) 404.

Ejemplo 115: 2-(1H-benzo[d]imidazol-4-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-115)

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10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,38-1,73 (8H, m), 3,20 (3H, s), 3,42 (2H, s), 4,96 (1H, dt), 7,42 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,01 (1H, s), 9,09 (1H, s a), 9,85 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,37; EM (EN+) 406, (EN-) 404. Ejemplo 116:

15 2-(3-aminofenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-116)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,53-1,73 (6H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,19 20 (1H, dt), 6,61 (1H, d), 7,14-7,24 (3H, m), 7,89 (1H, s), 9,67 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,16;

EM (EN+) 381, (EN-) 379.

Ejemplo 117: 2-(4-aminofenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-117)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,50-1,92 (8H, m), 3,18 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,16 (1H, dt), 7,01-7,10 (2H, m), 7,50-7,63 (2H, m), 7,89 (1H, s), 9,67 (1H, s a); tr de HPLC (min): 8,76; EM (EN+) 381, (EN-) 379.

Ejemplo 118: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-etil-N-metilbenzamida (I-118)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,18 (3H, t), 1,44 (2H, m a), 1,57 -1,69 (6H, m a), 2,51 (2H, c), 2,64 (3H, m), 2,79 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,95 (1H, m), 7,69 (2H, m), 7,78 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,38 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,24; EM (EN+) 451, (EN-) 449. Ejemplo 119:

15 4-((S)-9-ciclopentil-7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida (I-119)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,18 (3H, t), 1,44 (2H, m a), 1,57 -1,69 (6H, m a), 2,51 (2H, c), 2,64 20 (3H, m), 2,79 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,95 (1H, m), 7,69 (2H, m), 7,78 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,38

(1H, s); tr de HPLC (min): 10,10; EM (EN+) 493, (EN-) 491.

Ejemplo 120: ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5

b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico (I-120)

imagen1

Preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. Tr de HPLC (min): 7,81; EM (EN+) 440, (EN-), 438.

Ejemplo 121: 3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-metilbenzamida (I-121)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

10 DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,61 (4H, m a), 1,74 (2H, m a), 1,84 (2H, m a), 1,91 (2H, m a), 2,06 (2H, m a), 2,79 (3H, m), 3,19 (5H, m), 3,43 (2H, s), 3,68 (4H, m a), 4,42 (2H, m), 5,14 (1H, m), 7,50 -7,55 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,24 (1H, m), 8,38 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,87; EM (EN+) 536, (EN-) 534. Ejemplo 122:

15 4-(9-bencil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-122)

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Procedimiento N: 2-Cloro-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona

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Se suspendieron 9-alil-2-cloro-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin

6(7H)-ona (1,21 g, 4,34 mmol, preparada por el procedimiento C) y dicloro(2,7-dimetil-octa-2,6dieno-1,8-il)rutenio (IV) (0,26 g, 0,43 mmol, preparado siguiendo Tetrahedron Letters, 1965, 47, 4187) en dioxano (10 ml) y agua (30 ml) en un tubo a presión. La suspensión resultante se agitó a 100ºC durante dos noches. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se 5 filtró a través de celite. El celite se lavó copiosamente con agua y DCM. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y se repartieron entre salmuera y DCM. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando una goma de color pardo. Esta goma se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en

10 hexanos, cargada sobre sílice, -100 ml de sílice), dando un sólido de color blanco, que se trituró con éter dietílico. El sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico (1 x 2 ml) y pentano (3 x 2 ml), dando un polvo de color crema (351 mg, rendimiento del 34%). RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 3,22 (3H, s), 3,25 (2H, d), 8,08 (1H, s), 8,48 (1H, d a); EM (EN+) 241. Procedimiento O: 9-Bencil-2-cloro-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[14,5-b][1,4]diazepin

15 6(7H)-ona

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Se trataron 2-cloro-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona

(50 mg, 0,21 mmol) y bromuro de bencilo (30 µl, 0,25 mmol) en DMA (0,5 ml) con una

dispersión al 60% en aceite de hidruro sódico (9 mg, 0,23 mmol) a temperatura ambiente. La

20 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en hexanos, cargado sobre sílice, ~50 ml de sílice), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (63 mg, 91%). RMN DMSO D6 1,00 (6H, s), 3,22 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,91 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m), 8,12 (1H, s); EM (EN+) 331.

25 4-(9-bencil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3metoxi-N-metilbenzamida (I-122)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,03 (6H, s), 2,75 (3H, d), 3,23 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,98 (2H, s a), 7,27,4 (6H, m), 7,45 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,27 (1H, d a); tr de HPLC (min): 9,00; EM (EN+) 475, (EN-) 473.

Ejemplo 123: 4-(9-(ciclobutilmetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-123)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,84 (4H, m a), 2,05 (2H, m a), 2,78 (4H, m a), 3,18 (3H, s), 3,50 (2H, 10 s), 3,78 (2H, d), 3,94 (3H, s), 7,47 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,34 (2H, m a); tr de

HPLC (min): 9,20; EM (EN+) 453, (EN-) 451.

Ejemplo 124: 2-(1-oxoisoindolin-4-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-124)

imagen1

15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,52 (4H, m a), 1,69 (2H, m a), 1,76 (2H, m a), 3,18 (3H, s), 3,34 (2H, s), 4,40 (2H, s), 5,15 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,96 (1H, s), 8,08 (1H, d), 8,52 (1H, s), 8,86 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,90; EM (EN+) 421, (EN-) 419.

20 Ejemplo 125: 2-(1-metil-2-oxoindolin-5-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-125)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,54 (4H, m a), 1,62 (2H, m a), 1,82 (2H, m a), 3,12 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,55 (2H, s), 5,13 (1H, m), 6,96 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,86 (1H, s), 9,89 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,24; EM (EN+) 435, (EN-) 433.

Ejemplo 126: 6-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-metilpiridin-3-carboxamida (I-126)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento J. RMN

10 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,61 (4H, m a), 1,74 (2H, m a), 1,90 (2H, m a), 2,79 (3H, m), 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 5,20 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,15 (1H, m), 8,24 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,71 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,63; EM (EN+) 424, (EN-) 422. Ejemplo 127: 2-(3-amino-1H-indazol-1-ilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5

15 b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-127)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento K. RMN

DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,61-1,84 (6H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,39

(1H, dt), 6,04 (2H, s, NH2), 7,18 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,44 (1H, d); tr

20 de HPLC (min): 9,84; EM (EN+) 406. Ejemplo 128: 2-(3-nitrofenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-128)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,52-1,65 (4H, m), 1,69-1,75 (2H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, s), 5,34 (1H, quint.), 7,52 (1H, t), 7,73 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,92 (1H, d), 9,74 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,50; EM (EN+) 411, (EN-) 409.

Ejemplo 129: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamido)-N-ciclopentil-3-metoxibenzamida (I-129)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

10 CDCl3 1,13 (6H, m), 1,36-1,78 (12H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,28-4,37 (1H, m), 5,18-5,30 (1H, m), 5,93 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,64 (1H, s a), 7,77 (1H, s), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,33; EM (EN+) 507, (EN-)

505.

Ejemplo 130:

15 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-terc-butil-3-metoxibenzamida (I-130)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN CDCl3 1,22 (6H, s), 1,51 (9H, s), 1,50-1,87 (6H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,99 (2H, 20 s), 5,26-5,38 (1H, m), 5,95 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,43 (1H s), 7,22 (1H, s a), 7,86 (1H, s), 8,45

(1H, d); tr de HPLC (min): 10,36; EM (EN+) 495, (EN-) 493.

Ejemplo 131: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(ciclopropilmetil)-3-metoxibenzamida (I-131)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN CDCl3 0,08-0,13 (2H, m), 0,35-0,41 (2H, m), 0,75-0,84 (1H, m), 1,01 (6H, s), 1,27-1,65 (6H, m), 1,76-1,85 (2H, m), 3,08-3,18 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,19 (2H, s), 3,79 (3H, s), 5,08-5,18 (1H,

5 m), 6,00 (1H, t), 7,09 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,57 (1H, s a), 7,64 (1H, s), 8,26 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,00; EM (EN+) 493, (EN-) 491.

Ejemplo 132:

4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN CDCl3 1,13 (6H, s), 1,45-1,80 (6H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,35-2,49 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3,64-3,70 (2H, m), 3,91 (3H, s), 5,18-5,28 (2H, m), 6,28 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,68 (1H, s a), 7,77 (1H, s), 8,41 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,03; EM (EN+) 535, (EN-) 533.

15 Ejemplo 133: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-ciclohexil-3-metoxibenzamida (I-133)

imagen15

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN 20 CDCl3 1,13 (6H, s), 1,10-1,74 (14H, m), 1,88-2,05 (4H, m), 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3,95-4,00 (1H, m), 3,91 (3H, s), 5,18-5,29 (1H, m), 5,85 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,68 (1H, s a),

7,76 (1H, s), 8,37 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,56; EM (EN+) 521, (EN-) 519.

Ejemplo 134: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-metoxibenzamida (I-134)

imagen1

5

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN CDCl3 1,22 (6H, s), 1,48-1,85 (12H, m), 1,97-2,08 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,53-3,61 (2H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,29-5,40 (1H, m), 5,97 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,77 (1H, s a), 7,86 (1H, s), 8,48 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,52; EM (EN+) 523, (EN-)

10 521. Ejemplo 135: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-etoxi-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida (I-135)

imagen1

15 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN CDCl3 1,10 (6H, d), 1,22 (6H, s), 1,52 (3H, t), 1,54-1,86 (8H, m), 1,97-2,16 (4H, m), 2,35-2,43 (2H, m), 2,77-2,89 (1H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,98-4,07 (1H, m), 4,22 (2H, c), 5,25-5,36 (1H, m), 6,00 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,49 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,47; EM (EN+) 578, (EN-) 576.

20 Ejemplo 136: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,41]diazepin-2ilamino)-N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxibenzamida (I-136)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,05 (3H, s), 1,14 (6H, s), 1,55-1,94 (8H, m), 3,13-3,26 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,283,37 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,96 (3H, s), 5,10-5,20 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,60 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,40-8,47 (1H, m), 8,85 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,47; EM (EN+) 527, (EN-)

526.

Ejemplo 137: 2-(3-(1H-pirazol-3-il)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-137)

imagen1

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,24-1,36 (2H, m), 1,50-1,63 (4H, m), 1,71-1,86 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,47 (2H, s), 5,21 (1H, dt), 6,67 (1H, d), 7,38 (2H, d), 7,48-7,56 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,12 (1H, s), 10,01 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,58; EM (EN+) 432, (EN-) 430.

15 Ejemplo 138: 9-Ciclopentil-2-(1-metanosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5,7,7-trimetil-5,7,8,9tetrahidro-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-ona (I-138)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

20 DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,52-1,85 (8H, m), 2,97 (3H, s), 3,11 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,95 (2H, t), 5,14 (1H, dt), 7,20 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,75 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,42; EM (EN+) 485, (EN-) 484. Ejemplo 139:

5-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)indolin-2,3-diona (I-139)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

5 DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,56-1,76 (6H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,42 (2H, s), 5,15 (1H, dt), 6,88 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,63 (1H, s a), 10,96 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,75; EM (EN+) 435, (EN-) 433.

Ejemplo 140: 3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10 ilamino)-5-(trifluorometil)-N-metilbenzamida (I-140)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,48-1,70 (6H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 2,78 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,40

(2H, s), 5,25 (1H, dt), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,34

15 (1H, s), 8,58-8,65 (1H, m), 9,87 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,99; EM (EN+) 491, (EN-) 490. Ejemplo 141: 3-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (I-141)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,53-1,80 (12H, m), 3,18 (3H, s), 3,36-3,43 (5H, m), 3,90 (2H, m), 3,98 (1H, m), 5,18 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,27 (1H, m), 9,75 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,07; EM (EN+) 493, (EN-) 492.

Ejemplo 142: 4-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-metil-3-(trifluorometoxi)benzamida (I-142)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

5 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,55 (4H, m a), 1,69 -1,81 (4H, m a), 2,79 (3H, m), 3,18 (3H, s), 3,36 (2H, s), 5,11 (1H, m), 7,83 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, m), 8,50 (1H, s), 8,64 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,78; EM (EN+) 507, (EN-) 505.

Ejemplo 143: Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H10 pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-benzoilamino]-azetidin-1-carboxílico (I-143)

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Preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,39 (9H, s), 1,53 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,83 (2H, m), 3,19 (3H, s),

3,31 (2H, s), 3,85 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,61 (1H, m), 5,25 (1H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 7,68

15 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,89 (1H, m), 9,29 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,98; EM (EN+) 565, (EN-) 563. Ejemplo 144: 3-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(2-metoxietil)benzamida (I-144)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,54 (4H, m), 1,67 (2H, m), 1,82 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,27 (2H, m), 3,85 señal enmascarada, 4,10 (2H, m), 5,22 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,46 (1H, m), 9,68 (1H, s); tr de HPLC (min): 9, 04; EM (EN+) 467, (EN-) 466.

Ejemplo 145: N-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)fenil-3,3,3-trifluoropropanamida (I-145)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

10 DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,50 -1,67 (6H, m a), 1,81 (2H, m a), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,50 (2H, m), 5,21 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,92 (2H, m), 9,87 (NH), 10,34 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,63; EM (EN+) 491, (EN-) 489. Ejemplo 146: N-(3-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin

15 2-ilamino)fenil)-N-metilacetamida (I-146)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,52-1,63 (4H, m), 1,67-1,73 (2H, m), 1,78 (3H, s), 1,81-1,88 (2H, m),

3,14 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,36 (2H, s), 5,23 (1H, quint.), 6,84 (1H, d), 7,29 (1H, t), 7,49 (1H, d),

20 7,93 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,38 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 437, (EN-) 435. Ejemplo 147: N-(3-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)fenil)-2-metoxiacetamida (I-147)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,51-1,57 (4H, m), 1,65-1,71 (2H, m), 1,81-1,87 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,37 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,26 (1H, quint.), 7,10-7,17 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,00 (1H, s), 9,14 (1H, s), 9,59 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,30; EM (EN+) 453, (EN-)

451.

Ejemplo 148: 3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepid-2ilamino)-N,N-dimetilbenzamida (I-148)

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10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,56 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,42 (2H, s), 5,19 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,95 (1H, s), 9,70 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,21; EM (EN+) 437, (EN-) 435.

15 Ejemplo 149: 2-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-149)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

20 DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,60 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,51 señal enmascarada, 3,24 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,87 (2H, m), 5,32 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,52 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, m), 9,22 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,52; EM (EN+) 449, (EN-) 447. Ejemplo 150:

N-[3-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-fenil]-metanosulfonamida (I-150)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

5 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, s), 1,68-1,73 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,32 (2H, s), 5,25 (1H, quint.), 6,71 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,16 (1H, s), 9,56 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,10; EM (EN+) 459, (EN-) 457.

Ejemplo 151: N-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10 ilamino)fenil)ciclobutanocarboxamida (I-151)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,48-1,59 (4H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 1,76-1,89 (3H, m), 1,90-1,98 (1H,

m), 2,04-2,14 (2H, m), 2,16-2,27 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,18-3,26 (1H, m), 3,34 (2H, s), 5,27

15 (1H, quint.), 7,03-7,1,2 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,08 (1H, s), 9,59 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,80; EM (EN+) 463, (EN-) 461. Ejemplo 152: 9-Ciclopentil-2-[3-(3-ciclopropil-3-fluoro-azetidin-1-carbonil)-fenilamino]-5,7,7-trimetil

imagen16

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 0,20 (2H, m), 0,36 (2H, m), 0,86 (6H, s), 1,16 (1H, m), 1,34 (4H, m), 1,46 (2H, m,

1,63 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,08 señal enmascarada, 3,79 (2H, m), 3,96-4,08 (2H, m), 5,01 (1H,

m), 6,89 (1H, m), 7,07 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, s), 9,09 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,03; EM (EN+) 507, (EN-) 505.

Ejemplo 153: 2-(3-(piridin-3-il)fenilamino)-9-ciclopentil-8,9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-153)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,06 (6H, s), 1,19-1,28 (2H, m), 1,47-1,58 (4H, m), 1,70-1,83 (2H, m), 3,19 (3H, s),

3,33 (2H, s), 5,16-5,24 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,49 (1H, dd), 7,62 (1H, d), 7,98 (1H,

10 s), 8,00-8,02 (1H, m), 8,14-8,15 (1H, m), 8,58 (1H, dd), 8,82 (1H, d), 9,30 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,10; EM (EN+) 443, (EN-) 441. Ejemplo 154: N-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)fenil)benzamida (I-154)

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15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,34-1,42 (2H, m), 1,49-1,56 (4H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,33 (2H, s), 5,28 (1H, quint.), 7,15-7,22 (2H, m), 7,30-7,32 (1H, m), 7,51-7,61 (3H, m), 7,948,00 (3H, m), 8,26 (1H, s), 9,20 (1H, s), 10,17 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,70; EM (EN+) 485,

20 (EN-) 483. Ejemplo 155: 3-(9-Ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)fenil)carbamato de metilo (I-155)

imagen1

Preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,48-1,57 (4H, m), 1,64-1,73 (2H, m), 1,79-1,88 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,64 (3H, s), 5,26 (1H, quint.), 6,88 (1H, d), 7,11 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,90 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,50 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 439, (EN-) 437.

Ejemplo 156: 3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(azetidin-3-il)benzamida (I-156)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento F. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,53 (4H, m), 1,67 (2H, m), 1,81 (2H, m), 3,18 (3H, s) 4,07 (4H, m), 4,81 (1H, m), 5,24 (1H, m) 7,41 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,24 (1H, m), 8,72 (2H, s a), 9,05 (1H, m), 9,72 (1H, m); tr de HPLC (min): 8,38; EM (EN+) 464, (EN-) 463. Ejemplo 157:

15 N-1-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)fenil)-1-metilpiperidin-4-carboxamida (I-157)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,35 (2H, m a), 1,50 1,81 (8H, m a), 1,96 (2H, m a), 2,51 (1H, m a),

20 2,72 (3H, s), 2,91 (2H, m), 3,12 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,44 (2H, s), 5,07 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,96 (1H, s), 10,20 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,96; EM (EN+) 506, (EN-) 504.

Ejemplo 158: N-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-4-metoxifenil)acetamida (I-158)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,45-1,70 (6H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,00 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,21 (1H, dt), 7,01-7,11 (2H, m), 7,93-7,96 (1H, m), 8,26-8,34 (1H, m), 9,84 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,85; EM (EN+) 453, (EN-) 452.

Ejemplo 159:

10 3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-ciclo-propilbenzamida (I-159)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,56 (2H, m), 0,68 (2H, m), 1,12 (6H, s), 1,55 (4H, m), 1,67 (2H, m), 1,91 (2H, m), 15 2,83 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,20 (1H, m), 7,36-7,44 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,38 (1H, m), 9,70 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,19; EM (EN+) 449, (EN-)

448.

Ejemplo 160: 4-(9-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,520 b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-160)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 2,79 (3H, d), 3,22 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,83 (2H, t), 7,42 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,89 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, c); tr de HPLC (min): 9,00; EM (EN+) 517, (EN-) 515.

Ejemplo 161: 4-(9-(3-clorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-161)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,23 (6H, s), 2,77 (3H, d), 3,29 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,96 (1H, dd), 7,32

(1H, d), 7,34-7,38 (2H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 7,57 (1H, d), 7,60 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,23 (1H,

10 c); tr de HPLC (min): 8,99; EM (EN+) 495, (EN-) 493. Ejemplo 162: N-(5-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-2-metilfenil)acetamida (I-162)

imagen1

15 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,57 (4H, m a), 1,70 (2H, m a), 1,84 (2H, m a), 2,02 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,34 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,92 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,27 (1H, s); tr de HPLC (min): 8,91; EM (EN+) 437, (EN-) 435. Ejemplo 163:

20 N-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-4-metilfenil)acetamida (I-163)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,07 (6H, s), 1,41 (4H, m a), 1,45 -1,70 (4H, m a), 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,30 (2H, s), 5,07 (1H, m), 7,04 -7,13 (2H, m), 7,89 (2H, m), 8,21 (1H, s), 9,77 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,01; EM (EN+) 437, (EN-) 435.

Ejemplo 164: N-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)fenil)piperidin-1-carboxamida (I-164)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,46-1,61 (10H, m), 1,64-1,69 (2H, m), 1,81-1,89 (2H, m), 3,18 (3H, s),

10 3,32 (2H, s), 3,38-3,41 (4H, m), 5,26 (1H, quint.), 6,89 (1H, d), 7,06 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,887,90 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,31 (1H, s), 9,03 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,70; EM (EN+) 492, (EN-) 490. Ejemplo 165: N-(3-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

15 ilamino)-2,6-difluorofenil)acetamida (I-165)

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 1,17 (6H, s), 1,53 (4H, m a), 1,60 -1,76 (4H, m a), 2,13 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,48

(2H, s), 5,03 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,95 (1H, s), 9,57 (1H, s), 9,83 (1H, s); tr de

20 HPLC (min): 8,90; EM (EN+) 459, (EN-) 457. Ejemplo 166: . 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metoxibenzamida (I-166)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,53-1,68 (4H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,69-2,86 (2H, m), 2,90-3,04 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,28 (1H, dt), 5,19 (1H, dt), 7,48

5 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,66 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,04; EM (EN+) 529, (EN-) 528.

Ejemplo 167: 4-(9-ciclobutil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-167)

10

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN CDCl3 1,22 (6H, s), 1,76-1,85 (2H, m), 2,14 (2H, quint. d), 2,30-2,33 (2H, m), 3,05 (3H, d), 3,32 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,00 (3H, s), 5,09 (1H, quint.), 6,14 (1H, c), 7,30 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 7,64 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,58 (1H, d); tr de HPLC (min): 8,98; EM (EN+) 439, (EN-) 437.

15 Ejemplo 168: A-(6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-9-neopentil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-168)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN 20 DMSO D6 0,96 (9H, s), 1,10 (6H, s), 2,78 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,79 (2H, s), 3,93 (3H, s), 7,49 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,35 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,30; EM (EN+)

455, (EN-) 453.

Ejemplo 169: 4-(9-((2,2-difluorociclopropil)metil)-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-169)

imagen1

5

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, d), 1,44 (1H, m a), 1,67 (1H, m a), 2,17 (1H, m a), 2,78 (3H, d), 3,20 (3H, s), 3,46 (2H, m a), 3,63 (1H, d), 3,93 (3H, s), 4,14 (1H, m a), 7,46 (2H, m a), 7,76 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,32 (2H, d a); tr de HPLC (min): 8,70; EM (EN+) 475, (EN-) 473.

10 Ejemplo 170: 4-(9-(3,3-difluorociclobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-170)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

15 DMSO D6 1,10 (6H, s), 2,76-2,95 (4H, m), 2,78 (3H, d), 3,21 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 7,43-7,54 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,30-8,38 (2H, m); tr de HPLC (min): 8,35; EM (EN+) 475, (EN-) 473. Ejemplo 171: 4-(9-(3,3-difluorociclobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5

20 b][1,4]diazepin-2-ilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-metoxibenzamida (I-171)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,54-1,65 (2H, m), 1,75-1,79 (2H, m), 2,78-2,98 (4H, m), 3,21 (3H, s), 3,34-3,43 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,85-3,89 (1H, m), 3,90-3,93 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,98-4,05 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 7,48-7,51 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,33 (1H, d); tr de HPLC (min): 8,86; EM (EN+) 545, (EN-) 544.

Ejemplo 172: 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((S)-tetrahidrofurano-3-il)-3-metoxibenzamida (I-172)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, m), 1,55-1,68 (4H, m), 1,69-1,77 (2H, m), 1,84-1,95 (4H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,59 (1H, dd), 3,68-3,76 (1H, m), 3,83-3,91 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,45-4,49 (1H, m), 5,19 (1H, dt), 7,47-7,52 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,358,41 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,37; EM (EN+) 509, (EN-) 507.

15 Ejemplo 173: 4-((S)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-ciclopentil-3-metoxibenzamida (I-173)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

20 DMSO D6 1,02 (3H, d), 1,50-1,83 (14H, m), 1,89-1,94 (2H, m), 2,08-2,11 (1H, m), 2,83-2,88 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,37-3,45 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,20-4,26 (1H, m), 4,71-4,76 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,10; EM (EN+) 493, (EN-) 491. Ejemplo 174:

25 4-((S)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

ilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-metoxibenzamida (I-174)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,02 (3H, s), 1,52-1,78 (11H, m), 2,04-2,12 (1H, m), 2,84-2,90 (1H, m), 3,19 (3H, s),

5 3,39-3,46 (4H, m), 3,89 (2H, dd a), 3,95 (3H, s), 3,96-4,06 (1H, m), 4,74 (1H, quint.), 7,49 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d), 8,40 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,20; EM (EN+) 509, (EN-) 507.

Ejemplo 175: 4-((S)-9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10 ilamino)-N-ciclopropil-3-metoxibenzamida (I-175)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

DMSO D6 0,55-0,59 (2H, m), 0,68-0,73 (2H, m), 1,02 (3H, d), 1,47-1,85 (7H, m), 2,04-2,12 (1H,

m), 2,79-2,88 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,36-3,46 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,69-4,75 (1H, m), 7,45

15 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,10; EM (EN+) 465, (EN-) 463. Ejemplo 176: N-ciclopentil-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'pirimido[4,5-b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-3-metoxibenzamida (Z-176)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,66-0,69 (2H, m), 0,89-0,91 (2H, m), 1,46-1,71 (12H, m), 1,85-1,95 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,23 (1H, quint.), 4,85 (1H, quint.), 7,47 (1H, d), 7,49 (1H, s),

5 7,66 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,13 (1H, d), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,00; EM (EN+) 505, (EN-) 503.

Ejemplo 177:

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,67 (2H, t a), 0,90 (2H, t a), 1,51-1,78 (11H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,36-3,42 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,89 (2H, d a), 3,99 (3H, s), 3,99-4,03 (1H, m), 4,85 (1H, quint.), 7,93 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,40 (1H, d); tr de

15 HPLC (min): 9,10; EM (EN+) 521, (EN-) 519. Ejemplo 178: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7-pirimido[4,5b[[1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-ciclopropil-3-metoxibenzamida (I-178)

imagen17

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,56-0,59 (2H, m), 0,66-0,73 (4H, m), . 0,84-0,91 (2H, m), 1,50-1,76 (6H, m), 1,851,95 (2H, m), 2,79-2,83 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,85 (1H, quint.), 7,45 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,00; EM (EN+) 477, (EN-) 475.

Ejemplo 179: (S)-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7pirimido[4,5-b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-(tetrahidrofurano-3-il)benzamida (I179)

imagen1

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m a), 0,90 (2H, m a), 1,50 -1,69 (6H, m a), 1,88 -1,91 (3H, m), 2,16 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,60 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,84 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,46 (1H, m), 4,85 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, m), 8,41 (1H, s); tr de

15 HPLC (min): 7,39; EM (EN+) 507, (EN-) 505. Ejemplo 180: 4-(6,7,8,9-tetrahidro-9-((S)-tetrahidrofurano-3-il)-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-180)

imagen1

20 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, d), 1,92 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,78 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,63 (1H, c), 3,80 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,98 (1H, m), 5,44 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,35 (2H, m); tr de HPLC (min): 7,80; EM (EN+) 455, (EN-) 453. Ejemplo 181:

25 4-(6,7,8,9-tetrahidro-9-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-5,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-181)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, d), 1,92 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,78 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,47 (2H, m, 3,63 (1H, c), 3,80 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,98 (1H, m), 5,44 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,35 (2H, m); tr de HPLC (min): 7,80; EM (EN+) 455, (EN-) 453.

Ejemplo 182: (R)-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (I-182)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (3H, d), 1,58-1,91 (11H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,88-2,96 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,36-3,54 (4H, m), 3,90-3,97 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,03-4,12 (1H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 7,547,57 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,46 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,24. Ejemplo 183:

15 4-((R)-9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-((S)-tetrahidrofurano-3-il)benzamida (I-183)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (3H, d), 1,48-1,63 (3H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 1,85-2,022,10-2,23 (1H, m), 2,30

20 (3H, s), 2,95-3,05 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,35-3,42 (1H, m), 3,54-3,65 (2H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,42-4,52 (1H, m), 4,76-4,87 (1H, m), 7,52-7,62 (2H, m), 8,04-8,15 (2H, m), 8,52 (1H, d), 9,27 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9,11.

Ejemplo 184: (R)-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-ciclopropil-3-metoxibenzamida (I-184)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,55-0,59 (2H, m), 0,67-0,73 (2H, m), 1,02 (3H, d), 1,52-1,83 (7H, m), 2,05-2,10 (1H, m), 2,79-2,88 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,59-3,45 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,73 (1H, quint.), 7,45 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,83 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 465, (EN-) 463.

10 Ejemplo 185: (R)-N-ciclopentil-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida (I-185)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

15 DMSO D6 1,02 (3H, d), 1,50-1,61 (6H, m), 1,63-1,83 (8H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,83-2,88 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,36-3,46 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,18-4,28 (1H, m), 4,74 (1H, quint.), 7,47 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,10; EM (EN+) 493, (EN-) 491. Ejemplo 186:

20 (R)-N-ciclobutil-4-(9-ciclopentil-5,7-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida (I-186)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,02 (3H, d), 1,50-1,83 (9H, m), 2,03-2,12 (3H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 2,81-2,90 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,30-3,33 (1H, m), 3,43 (1H, t), 3,65 (3H, s), 4,43 (1H, c), 4,73 (1H, quint.), 7,48 (1H, dd), 7,49 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,47 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,90; EM (EN+) 479.

Ejemplo 187: (R)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metoxi-N-(tetrahidrofurano-3-il)benzamida (I-187)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,62 (4H, m a), 1,74 (2H, m a), 1,89 (3H, m a), 2,16 (1H, m a), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,60 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,86 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,45 (1H, m), 5,20 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,39 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 509.

15 Ejemplo 188: 9-ciclopentil-2-(2-metoxifenilamino)-5-metil-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin6(7H)-ona (I-188)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

20 DMSO D6 1,52-1,75 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,52-2,58 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,58-3,62 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,75 (1H, quint.), 6,93 (2H, dt) 7,02 (1H, dd), 7,61 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,21 (1H, dd); tr de HPLC (min): 10,07; EM (EN+) 368. Ejemplo 189: 2-(2-metoxifenilamino)-5,9-dimetil-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona

25 (I-189)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 2,58-2,61 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,65-3,69 (2H, m), 3,87 (3H, s), 6,906,97 (2H, m) 7,01-7,03 (1H, m), 7,62 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,30-8,33 (1H, m); tr de HPLC (min): 8,61; EM (EN+) 314.

Ejemplo 190: 4-(9-ciclopentil-7-etil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (I-190)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,87 (3H, t), 1,09 (1H, t), 1,28 (1H, m), 1,69 (8H, m a), 2,07 (1H, m a), 2,60 (1H, m), 2,78 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,77 (1H, m a), 7,48 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,33 (1H, d a), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 453. Ejemplo 191:

15 4-(9-(biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-M-metilbenzamida (I-191)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 0,95-1,08 (2H, m), 1,06 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,16-1,58 (6H, m), 1,95-2,06 (1H, m),

20 2,18-2,23 (1H, m), 2,58-2,65 (1H, m), 2,79 (3H, d), 3,22 (3H, s), 3,30 (1H, d), 3,52 (1H, d), 3,94 (3H, s), 4,24-4,31 (1H, m), 7,44-7,51 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m), 8,39 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,78; EM (EN+) 479. Ejemplo 192: 3-metoxi-N-metil-4-(5,7,7-trimetil-9-(morfolin-2-ilmetil)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H

pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)benzamida (I-192)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento O. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 2,40-2,48 (1H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 2,78 (3H, d), 2,78-2,85 (1H, m),

5 3,19 (3H, s), 3,34 (2H, s), 3,34-3,44 (1H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,68-3,78 (2H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 3,93 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, m), 8,31 (1H, d); tr de HPLC (min): 6,88; EM (EN+) 484.

Ejemplo 193: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10 ilamino)-N-(furan-2-ilmetil)-3-metoxibenzamida (I-193)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,90; EM (EN+) 519.

Ejemplo 194:

15 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-((tetrahidrofurano-2-il)metil)benzamida (I-194)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,70; EM (EN+) 523.

20 Ejemplo 195: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo=6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-((tetrahidrofurano-2H-piran-4-il)metil)benzamida (I-195)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,60; EM (EN+) 537.

Ejemplo 196: N-(ciclohexilmetil)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida.(I-196)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,90-0,96 (2H, m), 1,10 (6H, s), 1,15-1,14 (3H, m), 1,54-1,73 (12 H, m), 1,84-1,91 10 (2H, m), 3,11 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, quint.), 7,47 (1H, d), 7,50 (1H, s). 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32-8,37 (2H, m); tr de HPLC (min): 10,90; EM (EN+)

535.

Ejemplo 197: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-215 ilamino)-3-metoxi-N-(2-metoxietil)benzamida (I-197)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 497.

Ejemplo 198:

20 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(3-metoxipropil)benzamida (I-198)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,60; EM (EN+) 511.

Ejemplo 199: 9-ciclopentil-2-(2-metoxi-4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-5,7,7-trimetil-8,9-dihidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-199)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,50; EM (EN+) 509.

10 Ejemplo 200: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-fenilbenzamida (I-200)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de 15 HPLC (min): 10,30; EM (EN+) 515.

Ejemplo 201: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-((tetrahidrofurano-2-il)metil)benzamida (I-201)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 10,20; EM (EN+) 529.

Ejemplo 202: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida (I-202)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,50; EM (EN+) 530.

10 Ejemplo 203: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-fenetilbenzamida (I-203)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

15 DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,58-1,66 (4H, m), 1,70-1,78 (2H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,85 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,48 (2H, c), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, quint.), 7,19-7,33 (5H, m), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,47 (1H, t a); tr de HPLC (min): 10,40; EM (EN+) 543. Ejemplo 204:

20 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metoxibenzamida (I-204)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,19-1,43 (4H, m), 1,55-1,93 (12H, m), 3,19 (3H, s), 3,34-3,45 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,68-3,79 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,57 (1H, d), 5,19 (1H, dt), 7,46 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,21; EM (EN+) 537.

Ejemplo 205: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((1-hidroxiciclohexil)metil)-3-metoxi-benzamida (I-205)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,16-1,26 (1H, m), 1,29-1,80 (15H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,28 (2H, d), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,43 (1H, s), 5,19 (1H, dt), 7,51 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,16 (1H, t), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,06; EM (EN+) 551. Ejemplo 206:

15 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(pirrolidin-1-il)benzamida (I-206)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,57-1,92 (12H, m), 2,90-2,99 (4H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 20 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,41 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d), 9,27

(1H, s); tr de HPLC (min): 9,57; EM (EN+) 508.

Ejemplo 207: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(piridin-3-il)benzamida (I-207)

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5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,85; EM (EN+) 516.

Ejemplo 208:

9-ciclopentil-2-(4-(3-ciclopropil-3-fluoroazetidin-1-carbonil)-2-metoxifenilamino)-5,7,7

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,44 (2H, s a), 0,61 (2H, d), 1,09 (6H, s), 1,35-1,45 (1H, m), 1,53-1,80 (6H, m), 1,821,92 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,96-4,13 (2H, m), 4,20-4,51 (2H, m), 5,19 (1H, dt), 7,24 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d); tr de HPLC (min):

15 10,37; EM (EN+) 537. Ejemplo 209: (R)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimidol[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-N-(2,3-dihidro-1H-indenil)-3-metoxi-benzamida (I-209)

imagen18

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Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, m), 1,55-1,79 (6H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,43-2,51 (1H, m), 2,82-2,93 (1H, m), 2,96-3,07 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,19 (1H, dt), 5,61 (1H, c), 7,18-7,31 (4H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,67 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,60; EM (EN+) 555.

Ejemplo 210: N-(biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida (I-210)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,12-1,23 (3H, m), 1,48-1,75 (11H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,18-2,28

10 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,67-3,75 (1H, m), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, quint.), 7,46 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,34 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,70; EM (EN+) 533. Ejemplo 211: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

15 ilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-metoxibenzamida (I-211)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 0,84 (6H, s), 1,09 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, m), 1,70-1,77 (2H, m), 1,84-1,92 (2H, m),

3,10 (2H, d), 3,15 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,69 (1H, t), 5,18 (1H, quint.),

20 7,48 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,33-8,39 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,80; EM (EN+) 525. Ejemplo 212: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (I-212)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,56-1,67 (4H, m), 1,69-1,75 (2H, m), 1,84-1,93 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,51 (2H, d), 5,19 (1H, quint.), 7,31 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,56 (1H,

5 s), 7,73 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,51 (2H, d), 9,02 (1H, t); tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 530.

Ejemplo 213: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 10,20; EM (EN+) 559.

Ejemplo 214: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-215 ilamino)-3-metoxi-N-(4-(metilsulfonil)bencil)benzamida (I-214)

imagen19

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 607.

Ejemplo 215: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida (I-215)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. tr de HPLC (min): 9,70; EM (EN+) 467.

Ejemplo 216:

4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,14-1,25 (1H, m), 1,28-1,40 (4H, m), 1,51-1,67 (10H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 3,09-3,19 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,24-3,31 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,73 (1H, s a), 3,94 (3H, s), 4,42 (1H, d), 5,18 (1H, quint.), 7,47 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s),

15 8,36-8,38 (2H, m); tr de HPLC (min): 10,20; EM (EN+) 551. Ejemplo 217: (S)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metoxipropan-2-il)benzamida (I-217)

imagen20

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. Tr de HPLC (min): 9,80; EM (EN)+ 511.

Ejemplo 218: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-propilbenzamida (I-218)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,89 (3H, t), 1,09 (6H, s), 1,53 (2H, dt), 1,53-1,77 (6H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,18-3,25 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32-8,39 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,97; EM (EN+) 481.

Ejemplo 219:

10 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-etil-3-metoxibenzamida (I-219)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,13 (3H, t), 1,57-1,78 (6H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,2415 3,34 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s),

7,99 (1H, s), 8,35-8,39 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,65; EM (EN+) 467.

Ejemplo 220: 9-ciclopentil-2-(2-metoxi-4-(3-metoxiazetidin-1-carbonil)fenilamino)-5,7,7-trimetil-8,9

imagen21

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,53-1,77 (6H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,79-3,89 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,13-4,27 (3H, m), 4,43-4,53 (1H, m), 5,17 (1H, dt), 7,21 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,35 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,69; EM (EN+) 509.

Ejemplos 221: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida (I-221)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,56-1,77 (6H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,42 (2H, s), 4,00 10 (3H, s), 5,21 (1H, quint.), 7,16 (1H, dd), 7,72-7,77 (3H, m), 7,82-7,86 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,21

(1H, d), 8,38 (1H, dd), 8,46 (1H, d), 10,69 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,30; EM (EN+) 516.

Ejemplo 222: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

imagen22

15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,03 (6H, s), 1,51-1,70 (6H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,13 (1H, quint.), 7,66-7,69 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,40-8,43 (1H, m), 8,64 (1H, d), 8,88 (1H, s), 11,07 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,10; EM (EN+) 517.

20 Ejemplo 223: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(tiazol-2-il)benzamida (I-223)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,03 (6H, s), 1,52-1,73 (6H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,13 (1H, quint.), 7,19 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,71-7,74 (3H, m), 7,95 (1H, s), 8,44 (1H, d), 12,42 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,30; EM (EN+) 522.

Ejemplo 224: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(pirazin-2-il)benzamida (I-224)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,58-1,80 (6H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 4,01 (3H, s), 5,17 (1H, dt), 7,79 (1H, d), 7,83 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,29 (1H, t), 8,43 (1H, d), 8,50 (1H, s), 9,46 (1H, s), 11,12 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,99; EM (EN+) 517. Ejemplo 225:

15 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,9]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)benzamida (I-225)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,21-1,27 (1H, m), 1,32-1,39 (1H, m), 1,56-1,79 (6H, m), 1,82-1,92 (2H,

20 m), 2,03-2,11 (1H, m), 2,86-3,04 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,19 (1H, dt), 7,15-7,20 (3H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,57 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,50; EM (EN+) 555.

Ejemplo 226: (R)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-feniletil)benzamida (I-226)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,50 (3H, d), 1,53-1,78 (6H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,16-5,23 (2H, m), 7,23 (1H, t), 7,33 (2H, t), 7,39 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,66 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,39; EM (EN+) 543.

Ejemplo 227:

10 N-(2-cloropiridin-4-il)4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida (I-227)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,58-1,80 (6H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,01 15 (3H, s), 5,17 (1H, dt), 7,66 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d), 8,27

(1H, t), 8,33 (1H, d), 10,69 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,46; EM (EN+) 550.

Ejemplo 228: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

imagen23

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,58-1,80 (6H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,15 (1H, dt), 7,06 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,98-8,05 (3H, m), 8,23 (1H, t), 8,88 (1H, s a), 9,64 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,51; EM (EN+) 546.

Ejemplo 229: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metil)-3-metoxibenzamida (I-229)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 0,93-0,99 (1H, m), 1,09 (6H, s), 1,10-1,20 (2H, m), 1,36-1,46 (1H, m), 1,52-1,91

(12H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,82

10 (1H, d), 5,18 (1H, dt), 7,48 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32 (1H, t), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,17; EM (EN+) 551. Ejemplo 230: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

imagen24

15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,21-1,30 (2H, m), 1,43-1,79 (12H, m), 1,83-1,96 (2H, m), 2,11-2,19 (1H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,65; EM (EN+) 521.

20 Ejemplo 231: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida (I-231)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,59-1,90 (8H, m), 2,23 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,99 (3H, s), 5,15 (1H, dt), 6,41 (1H, s a), 7,70 (1H, d), 7,76 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,19 (1H, d), 10,69 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,57; EM (EN+) 519.

Ejemplo 232: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(3-metilisotiazol-5-il)benzamida (I-232)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,144 (6H, s), 1,59-1,82 (6H, m), 1,84-1,98 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,01 (3H, s), 5,16 (1H, dt), 6,93 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,75 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,27 (1H, d), 9,01 (1H, s a), 12,19 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,15; EM (EN+) 536. Ejemplo 233:

15 N-(cianometil)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida (I-233)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,56-1,80 (6H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 20 (3H, s), 4,31 (2H, d), 5,18 (1H, dt), 7,50 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,43

(1H, d), 9,07 (1H, t); tr de HPLC (min): 9,34; EM (EN+) 478.

Ejemplo 234: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(3-trifluorometil)piridin-4-il))benzamida (I-234)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

5 DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,58-1,78 (6H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,99 (3H, s), 5,14 (1H, quint.), 7,64-7,69 (2H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,05 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, m), 8,89 (1H, d), 9,00 (1H, s), 9,15 (1H, s a), 10,23 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,70; EM (EN+)

584.

Ejemplo 235:

10 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)benzamida (I-235)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,54-1,67 (4H, m), 1,69-1,76 (2H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 2,37 (3H, s),

15 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,46 (2H, d), 5,18 (1H, quint.), 6,15 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,96 (1H, t); tr de HPLC (min): 9,70; EM (EN+) 534. Ejemplo 236: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

20 ilamino)-3-metoxi-N-(5-metiltiazol-2-il)benzamida (I-236)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,58-1,82 (6H, s), 1,83-1,91 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 4,00 (3H, s), 5,16 (1H, quint.), 7,24 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,85 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,78 (1H, s a), 12,44 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,50; EM (EN+) 536.

Ejemplo 237: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-3-metoxibenzamida (I-237)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

10 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,54-1,69 (4H, s), 1,70-1,81 (2H, m), 1,84-1,93 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,40-3,47 (4H, m), 3,49-3,55 (4H, m), 3,94 (3H, s), 4,62 (1H, t), 5,18 (1H, quint.), 7,48 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,42 (1H, t); tr de HPLC (min): 9,00; EM (EN+) 527. Ejemplo 238:

15 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-isopropil-3-metoxibenzamida (I-238)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,17 (6H, s), 1,54-1,69 (4H, m), 1,72-1,79 (2H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 20 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,11 (1H, dt), 5,19 (1H, quint.), 7,48 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, d), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,10; EM (EN+) 481.

Ejemplo 239: (S)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-N-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-3-metoxibenzamida (I-239)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,89 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,09 (6H, s), 1,58-1,77 (6H, m), 1,83-1,97 (3H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,53 (2H, t), 3,76-3,85 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,60 (1H, t), 5,19 (1H, dt),

5 7,51 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,75; EM (EN+) 525.

Ejemplo 240:

4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,57-1,90 (8H, m), 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,52 (2H, d), 3,94 (3H, s), 4,96 (1H, t), 5,19 (1H, dt), 7,40-7,44 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,61; EM (EN+) 511.

15 Ejemplo 241: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(3-hidroxipropil)-3-metoxi-N-(tiazol-2-il)benzamida (I-241)

imagen25

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

20 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,54-1,79 (8H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,28-3,36 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,46 (2H, dd), 3,94 (3H, s), 4,50 (1H, t), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,34-8,39 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,02; EM (EN+) 497.

Ejemplo 242: (S)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-metoxibenzamida (I-242)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,53-1,77 (6H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,18-3,24 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,30-3,43 (3H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,61 (1H, t), 4,85 (1H, d), 5,19 (1H, dt), 7,50 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,34-8,41 (2H, m); tr de HPLC (min): 8,62; EM (EN+) 513.

10 Ejemplo 243: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(3-hidroxibutil)-3-metoxibenzamida (I-243)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

15 DMSO D6 1,07-1,10 (3H, m), 1,09 (6H, s), 1,51-1,89 (10H, m), 3,18 (3H, s), 3,28-3,38 (2H, m), 3,39 (2H, s), 3,63-3,70 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,54 (1H, d), 5,18 (1H, dt), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32-8,39 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,31; EM (EN+) 511. Ejemplo 244: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

20 ilamino)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metoxibenzamida (I-244)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,44-1,52 (2H, m), 1,53-1,78 (8H, m), 1,81-1,96 (3H, m), 1,97-2,04 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,94-4,03 (2H, m), 4,80 (1H, d), 5,19 (1H, dt), 7,48 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, d), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,55; EM (EN+) 523.

Ejemplo 245: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((2,2-difluorociclopropil)metil)-3-metoxibenzamida (I-245)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,26-1,36 (1H, m), 1,55-1,70 (5H, m), 1,70-1,79 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 1,95-2,09 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,31-3,39 (2H, m), 3,39 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,50 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,76 (1H, s a), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,65 (1H, t); tr de HPLC (min): 10,00; EM (EN+) 529.

15 Ejemplo 246: N-(ciclobutilmetil)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida (I-246)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

20 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,58-2,04 (14H, m), 2,50-2,56 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,328,38 (2H, m); tr de HPLC (min): 10,42; EM (EN+) 507. Ejemplo 247: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5

25 b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (I-247)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,66-0,69 (2H, m), 0,89-0,91 (2H, m), 1,51-1,55 (2H, m), 1,60-1,64 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,44 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,50-4,52 (2H, m), 4,85 (1H, m),

5 7,30-7,31 (2H, m), 7,55-7,57 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,50-8,51 (2H, m), 9,03 (1H, m); tr de HPLC (min): 9,08; EM (EN+) 528.

Ejemplo 248:

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,72 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,50-1,54 (2H, m), 1,60-1,64 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s a), 3,94 (3H, s), 4,47-4,48 (2H, m), 4,85 (1H, m), 6,27 (1H, m), 6,41 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,59 (1H, s a), 7,70 (1H, s a), 7,99 (1H, s a), 8,41 (1H, d); tr de

15 HPLC (min): 9,58; EM (EN+) 517. Ejemplo 249: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida (I-249)

imagen26

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 0,67-0,68 (2H, m), 0,90-0,91 (2H, m), 1,50-1,54 (2H, m), 1,59-1,64 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,45-3,48 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,50-4,51 (2H, m), 4,58 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,52-7,55 (2H, m), 7,71-7,73 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,42-8,47 (2H, m), 8,56 (1H, s), 9,00 (1H, m); tr de HPLC (min): 9,12; EM (EN+) 528.

Ejemplo 250: 2-(4-(1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenilamino)-9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-8,9-dihidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-250)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN

10 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,56-1,81 (6H, m), 1,82-1,97 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,30-3,40 (2H, m), 3,94 (3H, s), 5,14-5,25 (1H, m), 7,1 (2H, s a), 7,49-7,54 (1H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m), 12,40 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,50; EM (EN+) 462. Ejemplo 251: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5

15 b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-((1R,9R)-4-hidroxiciclohexil)-3-metoxibenzamida (I-251)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 0,67 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,20-1,28 (2H, m), 1,34-1,43 (2H, m), 1,50-1,54 (2H, m),

1,59-1,87 (10H, m), 3,16 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,58 (1H, m), 4,86

20 (1H, m), 7,45-7,47 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,98-8,04 (2H, m), 8,38 (1H, m); tr de HPLC (min): 8,84; EM (EN+) 535. Ejemplo 252: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)metil)-3-metoxibenzamida (I

25 252)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,66-0,67 (2H, m), 0,90-0,91 (2H, m), 1,15-1,18 (2H, m), 1,23-1,35 (4H, m), 1,5011,69 (10H, m), 1,88 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,42 (1H,

5 m), 4,84 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,70 (1H, s a), 7,99 (1H, s a), 8,36-8,41 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,85; EM (EN+) 549.

Ejemplo 253:

4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,66-0,68 (2H, m), 0,90-0,91 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,50-1,54 (2H, m), 1,60-1,61 (2H, m), 1,64-1,78 (4H, m), 1,88 (2H, m), 2,95 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,84 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,40 (1H, m), 9,28 (1H, s); tr de HPLC

15 (min): 9,20; EM (EN+) 506. Ejemplo 254: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metoxibenzamida (I-254)

imagen27

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,52-1,78 (12H, m), 1,83-1,92 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,58 (2H, d), 3,94 (3H, s), 4,89 (1H, t), 5,19 (1H, quint.), 7,44-7,46 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,10; EM (EN+) 537.

Ejemplo 255: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida (I-255)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,54-1,67 (4H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 1,85-1,93 (2H, m), 3,16 (3H, s),

3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,57 (2H, d), 5,19 (1H, quint.), 7,25-7,28 (1H, m), 7,32 (1H, d), 7,57

10 (1H, d), 7,58 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,76 (1H, t), 8,00 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,51 (1H, d), 9,04 (1H, t); tr de HPLC (min): 9,60; EM (EN+) 530. Ejemplo 256: 9-ciclopentil-2-(4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenilamino)-5,7,7-trimetil-8,9

imagen28

15

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,55-1,95 (8H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,65 (4H, s), 3,92 (3H, s), 5,20 (1H, quint.), 7,42 (1H, d) 7,50 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,06; EM (EN+) 464.

20 Ejemplo 257: 9-ciclopentil-2-(4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxifenilamino)-5,7,7trimetil-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona (I-257)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,24 (6H, s), 1,55-1,95 (8H, m), 3,18 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,92 (3H, s), 5,18 (1H, quint.), 7,38 (1H, dd) 7,46 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,43; EM (EN+) 492.

Ejemplo 258: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((1R,3R)-3-(hidroxiciclopentil)-3-metoxibenzamida (I-258)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,87 (6H, s), 1,21-1,31 (2H, m), 1,37-1,53 (7H, m), 1,60-1,74 (4H, m), 1,80-1,87 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,16 (2H, s), 3,72 (3H, s), 4,00 (1H, s a), 4,23 (1H, dd), 4,31 (1H, d), 4,96 (1H, quint.), 7,23 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,91 (1H, d), 8,13 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,20; EM (EN+) 523.

15 Ejemplo 259: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((1R,3R)-3-(hidroxiciclopentil)metil)-3-metoxibenzamida (I-259)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN 20 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,18-1,27 (1H, m), 1,34-1,47 (2H, m), 1,57-1,69 (5H, m), 1,72-.93 (6H, m), 2,33-2,41 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,34 (2H, s), 3,39 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,14 (1H, d a), 4,38 (1H, d), 5,18 (1H, quint.), 7,47 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,35-8,37 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,30; EM (EN+) 537.

Ejemplo 260: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((1R,3R)-3-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metoxibenzamida (I-260)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,23-1,29 (1H, m), 1,50-1,68 (6H, m), 1,70-1,76 (2H, m), 1,78-1,98 (5H,

10 m), 2,16-2,24 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,22-4,28 (1H, m), 4,55 (1H, t), 5,18 (1H, quint.), 7,46 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,13 (1H, d), 8,35 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,40; EM (EN+) 537. Ejemplo 261: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

15 ilamino)-3-metoxi-N-(4-metoxifenil)benzamida (I-261)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,56-1,69 (4H, m), 1,70-1,79 (2H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 3,19 (3H, s),

3,39 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,21 (1H, quint.), 6,93 (2H, d), 7,59-7,66 (4H, m), 7,76

20 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,44 (1H, d), 9,98 (1H, s); tr de HPLC (min): 10,19; EM (EN+) 545. Ejemplo 262: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-(3-hidroxipropil)-3-metoxibenzamida (I-262)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,50-1,71 (6H, m), 1,89-1,91 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,293,34 (4H, m), 3,44-3,47 (4H, m), 3,94 (3H, s), 4,50 (1H, m), 4,84 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,35-8,41 (2H, m); tr de HPLC (min): 8,58; EM (EN+) 495.

Ejemplo 263: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b)[1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-isopropil-3-metoxibenzamida (I-263)

imagen1

10 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,17 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,50-1,70 (6H, m), 1,80 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,85 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,10 (1H, d), 8,40 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,58; EM (EN+) 479. Ejemplo 264:

15 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(2-hidroxietil)-3-metoxibenzamida (I-264)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,19 (6H, s), 1,52-1,67 (4H, m), 1,69-1,81 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 3,19 (3H, s),

20 3,30-3,34 (2H, m a), 3,38 (2H, s), 3,48-3,53 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,75 (1H, t), 5,18 (1H, quint.), 7,49 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,37 (1H, d).; tr de HPLC (min): 8,87; EM (EN+) 483.

Ejemplo 265: (S)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin2-ilamino)-N-(1-(hidroxipropan-2-il)-3-metoxibenzamida (I-265)

imagen1

5 Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,14 (3H, d), 1,52-1,67 (4H, m), 1,69-1,81 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,31-3,34 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,44-3,50 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,99-4,06 (1H, m), 4,74 (1H, t), 5,19 (1H, quint.), 7,49 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,15; EM (EN+) 497.

10 Ejemplo 266: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-3-metoxibenzamida (I-266)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

15 DMSO D6 0,65-0,72 (2H, m), 0,75-0,80 (2H, m), 1,09 (6H, s), 1,57-1,94 (8H, m), 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,53 (2H, d), 3,93 (3H, s), 4,80 (1H, t), 5,18 (1H, dt), 7,50 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,61 (1H, s); tr de HPLC (min): 9,26; EM (EN+) 510, (EN-) 508. Ejemplo 267:

20 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((1S,4S)-4-fluorociclohexil)-3-metoxibenzamida (I-267)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,55-1,79 (12H, m), 1,85-2,02 (4H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,853,94 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,85 (1H, d), 5,19 (1H, dt), 7,49 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,13 (1H, d), 8,37 (1H, d); tr de HPLC (min): 10,17; EM (EN+) 540, (EN-) 538.

Ejemplo 268: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-3-metoxibenzamida (I-268)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN

10 DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,19-1,30 (4H, m), 1,55-1,79 (8H, m), 1,81-1,96 (4H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,38-3,48 (1H, m), 3,56-3,67 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,62 (1H, d), 5,19 (1H, dt), 7,49 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,74; EM (EN+) 538, (EN-) 536. Ejemplo 269:

15 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metoxibenzamida (I-269)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,63-0,71 (2H, m), 0,87-0,93 (2H, m), 1,44-1,76 (6H, m), 1,84-1,94 (2H, m), 2,70

20 2,82 (2H, m), 2,90-3,02 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,23-4,31 (1H, m), 4,85 (1H, dt), 7,48 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,66 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,75; EM (EN+) 528, (EN-) 526. Ejemplo 270: (S)-4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin

25 2-ilamino)-N-(2-hidroxipropil)-3-metoxibenzamida (I-270)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,06 (3H, d), 1,14 (6H, s), 1,54-1,78 (6H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 3,13-3,24 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,73-3,82 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,77 (1H, d), 5,18 (1H, dt), 7,50 (1H,

5 d), 7,52 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,30-8,40 (2H, m); tr de HPLC (min): 9,10; EM (EN+) 498, (EN-) 496.

Ejemplo 271: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxibenzamida (I-271)

10

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,66-0,69 (2H, m), 0,89-0,92 (2H, m), 1,32 (6H, s), 1,48-1,69 (6H, m), 1,89 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,44-3,48 (2H, m), 3,51-3,52 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,85 (1H, m), 4,96 (1H, m), 7,42-7,43 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,23; EM (EN+)

15 510, (EN-) 508. Ejemplo 272: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metoxibenzamida (I-272)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,49-1,50 (2H, m), 1,55-1,68 (8H, m), 1,86-1,89 (3H, m), 2,00 -2,01 (1H. m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,97-4,00 (2H, m), 4,80 (1H, m), 4,85 (1H, m), 7,47-7,49 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, m), 8,39 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,16; EM (EN+) 522, (EN-) 520.

Ejemplo 273: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2ilamino)-3-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)benzamida (I-278)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,57-1,9,4 (8H, m), 3,19 (3H, s), 3,21-3,28 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,59

10 3,68 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,12-4,24 (1H, m), 5,18 (1H, dt), 6,54 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,65 (1H, t); tr de HPLC (min): 9,67; EM (EN+) 552, (EN-) 550. Ejemplo 274: 4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2

15 ilamino)-N-(2-fluoroetil)-3-metoxibenzamida (I-279)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,55-1,80 (6H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,53 (1H, c), 3,60 (1H, c), 3,94 (3H, s), 4,48 (1H, t), 4,60 (1H, t), 5,18 (1H, dt), 7,52 (1H, d), 7,53

20 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,61 (1H, t); tr de HPLC (min): 9,54; EM (EN+) 486, (EN-) 484.

Ejemplo 275: acetato de 3-(4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzamido)propilo (I-273)

imagen1

Preparado usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,58-1,70 (8H, m), 1,83-1,87 (2H, m), 2,01 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,333,37 (2H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,04-4,08 (2H, m), 5,11 (1H, m), 7,52 (1H, d),

5 7,59 (1H, s), 8,03 (2H, m), 8,54 (1H, m), 9,28 (1H, s a); tr de HPLC (min): 9, 64; EM (EN+) 540, (EN-) 538.

Ejemplo 276:

(1R,4R)-4-(4-(9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5

10

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,44-1,96 (15 H, m), 2,00 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,59 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,08 (1H, d), 8,20 (1H, d), 9,00 (1H, s a); tr de HPLC (min): 10,04; EM (EN+) 580, (EN-) 578.

15 Ejemplo 277: 4-(9-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6,'8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-((1S,4S)-4-fluorociclohexil)-3-metoxibenzamida (I-281)

imagen29

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN 20 DMSO D6 0,63-0,71 (2H, m), 0,86-0,94 (2H, m), 1,47-1,99 (16H, m), 3,17 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,83-3,91 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,78-4,89 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99

5

10

15

20

25

30

172

(1H, s), 8,13 (1H, d), 8,39 (1H, d); tr de HPLC (min): 9,88; EM (EN+) 538, (EN-) 536.

Ejemplo 278: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro(ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5b][1,4]diazepin]-2'-ilamino)-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-metoxibenzamida (I-282)

imagen1

Preparada usando los reactivos apropiados de acuerdo con el procedimiento E. RMN DMSO D6 0,63-0,69 (2H, m), 0,86-0,93 (2H, m), 1,43-1,75 (9H, m), 1,83-2,09 (5H, m), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,19-4,26 (1H, m), 4,46 (1H, dt), 4,53 (1H, d), 4,85 (1H, dt), 7,46 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,39 (1H, d); tr de HPLC (min): 8,83; EM (EN+) 522, (EN-) 520. Ejemplo 279: Ensayo de PLK1

Los compuestos de la presente invención se evalúan como inhibidores de la quinasa PLK humana usando los siguientes ensayos. Ensayo de inhibición de Plk1

Se exploraron los compuestos con respecto a su capacidad de inhibir Plk 1 usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se realizaron en una mezcla de HEPES 25 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM y DTT 1mM. Las concentraciones finales del sustrato fueron [γ-33P] ATP 50 µM (136 mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y péptido 10 µM (proteína SAM68 Δ332-443). Los ensayos se realizaron a 25ºC en presencia de Plk1 15 nM (A20-K338). Se preparó una solución tampón madre de ensayo que contenía todos los reactivos indicados anteriormente, con la excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se pusieron 30 µl de la solución madre en una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 2 µl de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de ensayo (típicamente empezando a partir de una concentración final de 10 µM con diluciones seriadas de dos veces) por duplicado (concentración final de DMSO del 5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25ºC y la reacción se inició por la adición de 8 µl de entre [γ-33P] ATP (concentración final 50 µM).

La reacción se detuvo después de 60 minutos por la adición de100 µl de ácido fosfórico 0,14 M. Una placa de 96 pocillos de filtro de fosfocelulosa multiscreen (Millipore, nº de Cat MAPHN0B50) se pretrató con 100 µl de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 µl de la mezcla de ensayo interrumpida. La placa se lavó con 4 x 200 µl de ácido fosfórico 0,2 M.

Después del secado se añadieron 100 µl de cóctel de centelleo líquido Optiphase "Supermix" (Perkin Elmer) al pocillo antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, wallac).

Después de retirar los valores de fondo medios para todos los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos). Ensayo de inhibición de P1k1:

Se exploraron los compuestos con respecto a su capacidad de inhibir Plk1 usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se realizaron en una mezcla de HEPES 25 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, BSA al 0,1% y DTT 2 mM. Las concentraciones de sustrato finales fueron 150 µM (350 µM para determinar valores de < 1nM) de [γ-33P] ATP (115 mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 300 M (450 µM para determinar valores de < 1 nM) de péptido (KKKISDELMDATFADQEAK). Los ensayos se realizaron a 25ºC en presencia de una concentración 4 nM (1 nM para determinar valores < 1 nM) de Plk1. Se preparó una solución de tampón madre de ensayo que contenía todos los reactivos indicados anteriormente, con la excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se pusieron 30 µl de la solución madre en una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 2 µl de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de ensayo (típicamente empezando a partir de una concentración final de 10 µM con diluciones seriadas dos veces) por duplicado (concentración final de DMSO 5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25ºC y la reacción se inició por la adición de 8 µl de [γ-33P]ATP (concentración final 150 µM (350 µM para determinar los valores de < 1 nM)).

La reacción se detuvo después de 90 minutos (240 minutos para determinar valores de < 1 nM) por la adición de 100 µl de ácido fosfórico 0,14 M. Una placa de 96 de pocillos de filtro de fosfocelulosa multiscreen (Millipore, nº de Cat MAPHN0B50) se pretrató con 100 µl de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 µl de la mezcla de ensayo interrumpida. La placa se lavó con 4 x 200 µl de ácido fosfórico 0,2 M. Después del secado, se añadieron 100 µl de cóctel de centelleo líquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) al pocillo antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).

Después de retirar los valores de fondo medios para todos los puntos de datos se calcularon los datos de Ki(app) a partir de un análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos).

En general los compuestos de la invención son eficaces para la inhibición de Plk1. Los

siguientes compuestos mostraron un valor de Ki menor de 10nM en el ensayo de incorporación radiactiva: I-2, I-5, I-4, I-6, I-9, I-11, I-12, I-16, I-17, I-18, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-26, I-27, I28, I-31, I-32, I-33, I-34, I-36, I-37, I-38, I-39, I-47, I-48, I-51, I-52, I-53, I-58, I-59, I-60, I-62, I64, I-67, I-68, I-69, I-70, I-71, I-72, I-73, I-74, I-75, I-76, I-77, I-80, I-85, I-87, 1-93, I-94, I-95, I96, I-99, I-101, I-103, I-104,I-105, I-108, I-113, I-118, I-119, I-123, I-129, 1-130, I-131, 1-132, I133, I-134, I-135, I-136, I-157, I-158, I-163, 1-166, I-167, I-169, I-170, I-171, I-172, I-173, I-174, I-175, I-176, I-177, I-178, I-179, I-180, I-181, I-182, I-183, I-184, I-185, I-186, I-187, I-190, I191, I-192, I-193, I-194, I-195, I-196, I-197, I-198, I-199, I-200, I-201, I-202, I-203, I-204, I-205, I-206, I-207, I-208, I-209, I-210, I-211, I-212, I-213, I-214, I-216, I-217, I-218, I-219, I-220, I221, I-222, I-223, I-224, I-225, I-226, I-227, I-228, I-229, I-230, I-231, I-232, I-233, I-234, I-235, I-236, I-237, I-238, I-239, I-240, I-241, I-242, I-243, I-244, I-245, I-246, I-247, I-248, I-249, I250, I-251, I-252, 1-253, I-254, I-255, I-256, I-257, I-258, I-259, I-260, I-261, I-262, I-263, I-264, I-265, I-266, I-267, I-268, I-269, I-270, I-271, I-272, I-273, I-278, I-279, I-280, I-282. Los siguientes compuestos mostraron valores Ki entre 10 nM y 100 nM en el ensayo de incorporación radiactiva: I-1, I-3, I-7, I-8, I-10, I-14, I-15, I-19, I-20, I-30, I-35, I-40, I-42, I-43, I44, I-45, I-46, I-49, I-50, I-56, I-63, I-65, I-66, I-78, I-79, I-81, I-86, I-89, I-90,I-91, I-92, I-97, I98, I-102, I-109, I-110, I-111, I-112, I-114, I-116, I-117, I-120, I-122, I-124, I-125, I-137, I-138, I139, I-141, I-143, I-144, I-145, I-147, I-149, I-150, I-151, I-152, I-153, I-154, I-155, I-156, I-159, I-160, I-161, I-162, I-164, I-165, I-168, I-188, I-192, I-215. Los siguientes compuestos mostraron valores de Ki comprendidos entre 100 nM y 4 µM en el ensayo de incorporación radiactiva: I-29, I-41, I-54, I-55, I-57, I-61, I-82, I-83, I-84, I-88, I-100, I-106, I-115, I-121, I-127, I-128, I-140,I-146, I-148, I-189. Los siguientes compuestos no fueron solubles en las condiciones de ensayo: I-126 e I-142. Los siguientes compuestos no fueron activos dentro de los límites del ensayo I-13 e I-107.

Ensayo de inhibición de Plk2:

Se exploraron los compuestos con respecto a su capacidad de inhibir Plk2 usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se realizaron en una mezcla de HEPES 25 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, BSA al 0,1% y DTT 2 mM. Las concentraciones de sustrato finales fueron 200 µMde [γ-33P] ATP (57 mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 300 µM de péptido (KKKISDELMDATFADQEAK). Los ensayos se realizaron a 25ºC en presencia de una concentración 25 nM de Plk2. Se preparó una solución de tampón madre de ensayo que contenía todos los reactivos indicados anteriormente, con la excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se pusieron 30 µl de la solución madre en una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 2 µl de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de ensayo (típicamente empezando a partir de una concentración final de 10 µM con diluciones seriadas dos veces) por duplicado (concentración final de DMSO 5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25ºC y la reacción se inició por la adición de 8 µl de [γ-33P]ATP (concentración final 200 µM).

La reacción se detuvo después de 90 minutos por la adición de 100 µl de ácido fosfórico 0,14 M. Una placa de 96 de pocillos de filtro de fosfocelulosa multiscreen (Millipore, nº de Cat MAPHN0B50) se pretrató con 100 µl de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 µl de la mezcla de ensayo interrumpida. La placa se lavó con 4 x 200 µl de ácido fosfórico 0,2

M. Después del secado, se añadieron 100 µl de cóctel de centelleo líquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) al pocillo antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).

Después de retirar los valores de fondo medios para todos los puntos de datos se calcularon los datos de Ki(app) a partir de un análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos). Ensayo de inhibición de Plk3:

Se exploraron los compuestos con respecto a su capacidad de inhibir Plk3 usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se realizaron en una mezcla de HEPES 25 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM y DTT 1 mM. Las concentraciones de sustrato finales fueron 75 µM de [γ-33P] ATP (60 mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 10 µM de péptido (proteína SAM68 Δ332-443). Los ensayos se realizaron a 2,5ºC en presencia de Plk3 5nM. Se preparó una solución de tampón madre de ensayo que contenía todos los reactivos indicados anteriormente, con la excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se pusieron 30 µl de la solución madre en una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 2 µl de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de ensayo (típicamente empezando a partir de una concentración final de 10 µM con diluciones seriadas dos veces) por duplicado (concentración final de DMSO 5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25ºC y la reacción se inició por la adición de 8 µl de [γ33P]ATP (concentración final 75 µM).

La reacción se detuvo después de 60 minutos por la adición de 100 µl de ácido fosfórico 0,14 M. Una placa de 96 de pocillos de filtro de fosfocelulosa multiscreen (Millipore, nº de Cat MAPHN0B50) se pretrató con 100 µl de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 µl de la mezcla de ensayo interrumpida. La placa se lavó con 4 x 200 µl de ácido fosfórico 0,2

M. Después del secado, se añadieron 100 µl de cóctel de centelleo líquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) al pocillo antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).

Después de retirar los valores de fondo medios para todos los puntos de datos se calcularon los datos de Ki(app) a partir de un análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos). Ensayo de inhibición de Plk4:

Se exploraron los compuestos con respecto a su capacidad de inhibir Plk4 usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se realizaron en una mezcla de MOPS 8 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, BSA al 0,1% y DTT 2 mM. Las concentraciones de sustrato finales fueron 15 µMde [γ-33P] ATP (227 mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 300 µM de péptido (KKKMDATFADQ). Los ensayos se realizaron a 25ºC en presencia de Plk4 25 nM. Se preparó una solución de tampón madre de ensayo que contenía todos los reactivos indicados anteriormente, con la excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se pusieron 30 µl de la solución madre en una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 2 µl de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de ensayo (típicamente empezando a partir de una concentración final de 10 µM con diluciones seriadas dos veces) por duplicado (concentración final de DMSO 5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25ºC y la reacción se inició por la adición de 8 µl de [γ-33P]ATP (concentración final 15 µM).

La reacción se detuvo después de 180 minutos por la adición de 100 µl de ácido fosfórico 0,14 M. Una placa de 96 de pocillos de filtro de fosfocelulosa multiscreen (Millipore, nº de Cat MAPHN0B50) se pretrató con 100 µl de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 µl de la mezcla de ensayo interrumpida. La placa se lavó con 4 x 200 µl de ácido fosfórico 0,2

M. Después del secado, se añadieron 100 µl de cóctel de centelleo líquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) al pocillo antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).

Después de retirar los valores de fondo medios para todos los puntos de datos se calcularon los datos de Ki(app) a partir de un análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos).

Aunque los presentes inventores han descrito varias realizaciones de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen o incluyan los compuestos, procedimientos y procesos de la presenta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de la presente invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula I:

   imagen1

   5 en la que X1 es un enlace, O, NR8, S, SO o SO2, preferentemente X1 es NR8; Y1 es O o NR9 preferentemente Y1 es O;

   R1

   es H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 0-5 J1; 10 con la condición de que cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; preferentemente, R1 es

   arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, estando R1 sustituido con 0-5 J1; R2

   es H, alifático C1-10, -(alifático C1-10) -(cicloalifático C3-10), cicloalifático C3-8, R2 J2

   haloalifático C1-4; estando dicho opcionalmente sustituido con 0-4 ; preferentemente R2 es alifático C1-10 o cicloalifático C3-10, estando R2 sustituido con 0-4

   15 J2, y en particular R2 es -CH3; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C610 o heteroarilo de 5-10 miembros; en los que cada R3, R4, R5 y R6 está opcional e independientemente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6 respectivamente; y

   R7

   es H, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, 20 heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático C1-6)(cicloalifático C3-10), -(alifático C1-6)-(arilo C6-10) o -(alifático C1-6)-(heteroarilo de 5-10

   R7

   miembros) o -(alifático C1-6)-(heterociclilo de 3-6 miembros); estando dicho opcionalmente sustituido con 0-5 J7, preferentemente R7 es un grupo seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y

   25 heterociclilo de 3-10 miembros, estando R7 sustituido con 0-5 J7, en particular R7 es un grupo seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-8, fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,5-piridazinilo, 3,5-pirimidilo y un heterociclilo de 3-8 miembros, estando R7 sustituido con 0-5 J7; o

   30 R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene

   0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho J34

   R3 R4

   anillo monocíclico formado por y opcionalmente sustituido con 0-4 , preferentemente R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-6 miembros sustituido con 0-5 R3 o R4; R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-4 J56; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R5 opcionalmente sustituido con 0-4 J35 , preferentemente R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, de 3-6 miembros, sustituido con 0-5 R3 o R5; R3 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J37; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J57; R8 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', preferentemente R8 es H; R9 es H o alifático C1-6 sin sustituir; o R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 5-8 miembros, que contiene 2-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R2 y R9 opcionalmente sustituido con 0-4 J29; cada J1 es independientemente haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, Q o -Z-Q; o dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; Z es alifático C1-6 opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-o -SO2-; estando cada Z opcionalmente sustituido con 0-2 JZ; Q es H; alifático C1-6; un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; o un sistema de anillos bicíclico, aromático o no aromático, de 7-12 miembros, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; cada J2 es halo o haloalifático C1-4; cada J3, J4, J5, y J6 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6, o -(alquil C14)n-V1; en el que

   n es 0 ó 1; V1

   es halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NH-COR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R";

   o V1 es un grupo cíclico seleccionado entre cicloalifático C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6 miembros; estando dicho grupo cíclico opcionalmente sustituido con 0-3 JV; R" es alifático C1-4 sin sustituir;

   o dos de los mismos J3, J4, J5 o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O; cada JZ y JV es independientemente halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, NH2, -NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, -OH, -O(alifático C1-4), -CO2H, -CO2(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4); cada JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 y J57 es independientemente M o -Y-M; cada Y es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO-o -SO2-; cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, arilo C6-10, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' o NR'SO2R', o dos M tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; R es H o alifático C1-6 sin sustituir; R' es alifático C1-6 sin sustituir; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos,

   forman un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, sin sustituir, que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: R1 es H, alifático C1-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que cuando X1 es un enlace, R1 no sea H;

   R7

   es H, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10,

   heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático C1-6)

   (cicloalifático C3-10), -(alifático C1-6)-(arilo C6-10), o -(alifático C1-6)-(heteroarilo de 5-10

   miembros); estando dicho R7 opcionalmente sustituido con 0-5 J7;

   Q es H; alifático C1-6; un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3-8 miembros,

   que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; o un

   sistema de anillos bicíclico, aromático o no aromático, de 8-12 miembros, que tiene 0-5

   heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; cada Q está

   opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; y

   cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4),

   O(haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR',

   NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR',

   OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H,

   NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2,

   NHSO2R', o NR' SO2R'.

   R3R4R5 R6
3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que cada , , y es independientemente un grupo seleccionado entre H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10,

   o heteroarilo de 5-10 miembros, estando cada R3, R4, R5 y R6 sustituido independientemente con 0-5 J3, J4, J5, y J6, respectivamente, preferentemente cada R3 y R4 es independientemente H, alifático C1-6, o cicloalifático C3-8, estando cada R3 y R4 sustituido independientemente con 05 J3 y J4, respectivamente, y en particular uno de R3 y R4 es H y el otro es alifático C1-6 o cicloalifático C3-8 de los que el R3 y R4, que no es H, está sustituido independientemente con 05 J3 y J4, respectivamente.

4. 4.

   El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que cada J3 y J4 es independientemente halo.

5. 5.

   El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, sustituido con 0-5 J5 o J7.

   5 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 no es 3amino-2,4-pirimidina.
6. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 es un grupo

   seleccionado entre alquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o heterociclilo 5-6 miembros, en el que el R7 J7

   10 heterociclilo contiene 1 heteroátomo de oxígeno y estando sustituido con 0-5 , preferentemente R7 es un cicloalquilo C4-5, en el que R7 está sustituido con 0-5 J7, y en particular R7 es cicloalquilo C4-5 sustituido con 1 ó 2-F o cicloalquilo C4-5 sin sustituir.
7. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 es ciclopentilo

   15 sustituido con 0-5 J7, preferentemente R7 es ciclopentilo sustituido con 1 ó 2 -F o R7 es un ciclopentilo sin sustituir.
8. 9. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, representado por la fórmula II;

   imagen1

   20 en la que R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido;

   R2

   es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-10 y cicloalifático C3-10; 25 cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10 o cicloalifático C3-10; R3R4R5 R5 J3J4J5 J6

   estando cada , , y opcionalmente sustituido con 0-5 , , y respectivamente; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente

   sustituido; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo

   5 monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, opcionalmente sustituido.

   10
9. 10. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, representado por la fórmula III;

   imagen1

   en la que R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente 15 sustituido; R2

   es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-10 y cicloalifático C3-10; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10 o cicloalifático C3-10; estando cada R3, R4, R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6

   20 respectivamente; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un

   25 anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, opcionalmente sustituido.

   5 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que cada J3, J4, J5 y J6 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6 o -(alquil C1-4)n-V1; en el que

   n es 0 ó 1; V1 es halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2,

   10 NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R" CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R" NR"CO2R", NHCO2H, NR-CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R"; R" es alifático C1-4 sin sustituir;

   J3J9J5 J6

   15 o dos de los mismos , , o , unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O.

10. 12.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

11. 13.

    Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. 14.

    Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de proteína quinasa en una muestra

    biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con: a) una composición de la reivindicación 13; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

13. 15.

    El procedimiento de la reivindicación 14, en el que dicha proteína quinasa es PLK, preferentemente PLK1.

14. 16.

    El uso de a) una composición de la reivindicación 13; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio o un trastorno mediado inmunológicamente en un paciente.

15. 17.

    El uso de a) una composición de la reivindicación 13; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la preparación de un medicamento para tratar melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o un cáncer seleccionado entre cáncer de colon, mama, gástrico, de ovario, cervical, de pulmón, del sistema nervioso central (SNC), renal, de próstata, de vejiga o pancreático.

16. 18.

    Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

    imagen1

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    en la que Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5;

    imagen1

    en la que

    R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las X1R1

    reivindicaciones 1-12; y LG2 es un grupo saliente adecuado; con en condiciones

    10 adecuadas para formar el compuesto de fórmula I, preferentemente que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4;

    imagen1

    en la que R3, R4, R5, R5 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; y LG2 es un grupo saliente adecuado; con R2-LG3, en el que LG3 es un 15 grupo saliente que puede desplazarse por una NH-amida; para formar el compuesto de fórmula 5, preferentemente que comprende además ciclar un compuesto de fórmula 3-a;

    imagen1

    en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; en condiciones de ciclocondensación para formar un compuesto de fórmula 4, y en particular que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3;

    imagen1

    en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; en condiciones de reducción adecuadas para formar un compuesto de fórmula 3-a o que comprende además

    a) funcionalizar el grupo amino del compuesto de fórmula 3-a en condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula 3-b;

    imagen1

    en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; b) ciclar el compuesto de fórmula 3-b en condiciones de ciclocondensación adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4, o que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2; en la que R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12;

    imagen1

    con un compuesto de fórmula 1;

    imagen1

    en la que cada uno de LG1 y LG2 es independientemente un grupo saliente adecuado; en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar el compuesto de fórmula 3.
17. 19. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

    imagen1

    10 en la que Y1 es NR9 y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento; que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en la que Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento; en condiciones adecuadas conocidas en la técnica para convertir amidas en amidinas, para

    15 formar un compuesto de fórmula I en la que Y1 es NR9.
18. 20. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 5-a:

    imagen1

    en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R9 son como se han 20 definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12;

    que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; en condiciones adecuadas conocidas en la técnica para convertir amidas en amidinas, para

    imagen1

    5 formar un compuesto de fórmula 5-a, preferentemente que comprende además desplazar LG2 con X1R1 para formar un compuesto de fórmula I en la que Y1 es NR9 y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento.
19. 21. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en el que R2 y R9 se

    10 toman juntos para formar el Anillo A, y en el que las condiciones adecuadas conocidas en la técnica para convertir amidas en amidinas comprenden una secuencia de ciclación multietapa para formar el anillo A.