MX2008010331A - Dihidrodiazepinas utiles como inhibidores de proteinas cinasa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de utilidad como inhibidores de la proteína cinasa. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, condiciones patológicas o trastornos. La invención también provee procesos para preparar compuestos de la invención.

Description

DIHIDRODIAZEPINAS UTILES COMO INHIBIDORES DE PROTEINAS CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteina cinasas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los métodos de uso de las composiciones para el tratamiento de diversos trastornos. La invención también se refiere a procesos para preparar los compuestos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En años recientes, la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido acompañada en gran parte por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido tema de estudio intensivo es la de las proteina cinasas. Las proteina cinasas constituyen una familia importante de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (ver Hardie, G y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se considera que las proteina cinasas han evolucionado de un gen ancestral común debido a la REF. : 195416 conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas se pueden clasificar en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína- tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que generalmente corresponden a cada una de estas familias de cinasa (ver, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al, Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352-2361) . En general, las proteína cinasas median la señalización intracelular al efectuar una transferencia de fosforilo desde un trifosfato de nucleósido a un aceptor de proteína que está involucrado en una vía de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de activación/inactivación molecular que pueden modular o regular la función biológica de la proteína blanco. Estos eventos de fosforilación se desencadenan finalmente en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros estímulos. Los ejemplos de dichos estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, shock, shock térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H202) , citoquinas (por ejemplo, interleuquina- 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) , y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonia de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) , y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, migración, diferenciación celular, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de síntesis de proteínas, supervivencia y regulación del ciclo celular . Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por proteína cinasa como se describió anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha existido un sustancial esfuerzo de la química de medicamentos en hallar inhibidores de proteína cinasa que sean efectivos como agentes terapéuticos . Las cinasas tipo Polo (Plk) pertenecen a una familia de serina/treonina cinasas que están altamente conservadas entre las especies, que se extiende desde levaduras hasta seres humanos (revisado en Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24; 248-259) . Las Plk cinasas tienen múltiples funciones en el ciclo celular, que incluye control de entrada y progresión a través de la mitosis. Plkl es cinasa mejor caracterizada de los miembros de la familia Plk. Plkl están ampliamente expresada y es más abundante en los tejidos con un alto índice mitótico. Los niveles de proteína de Plkl se elevan y alcanzan un pico en la mitosis (Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091) . Los sustratos informados de Plkl son todas las moléculas conocidas por regular la entrada y la progresión a través de la mitosis, e incluyen CDC25C, ciclina B, p53, APC, BRCA2 y proteasoma . Plkl está regulada por aumento en tipos de cáncer múltiple y los niveles de expresión se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729-740) . Plkl es un oncogén y puede transformar las células NIH-3T3 (Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405) . La reducción o inhibición de Plkl por AR si, antisentido, microinyección de anticuerpos o transfección de un constructo negativo dominante de Plkl en las células, reduce la proliferación y viabilidad de las células tumorales in vitro (Guan, R et al., Cáncer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X et al., Proc Nati Acad Sci U S A 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lañe, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713) . Las células tumorales que han reducido Plkl presentan controles del huso activados y defectos en la formación del huso, alineamiento cromosómico y separación y citoquinesis . Se ha informado que la pérdida de viabilidad es el resultado de una inducción de apoptosis. En contraste, se ha informado que las células normales mantienen la viabilidad en la deficiencia de Plkl. La reducción in vivo de Plkl por ARNsi o el uso de constructos negativos dominantes llevan a la inhibición del crecimiento o represión de los tumores en modelos de xenoinjerto. Plk2 se expresa principalmente durante la fase Gl del ciclo celular y se localiza en el centrosoma de las células de la interfase. Los ratones deficientes en Plk2 desarrollados normalmente, son fértiles y tienen tasas de supervivencia normales, pero son aproximadamente 20% más pequeños que los ratones de tipo salvaje. Las células de los animales deficientes progresan a través del ciclo celular más lentamente que en ratones normales (Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943) . La reducción de Plk2 por ARNsi o la transfección de mutantes cinasa inactiva en las células bloquea la duplicación del centr olo. La regulación por disminución de Plk2 también sensibiliza las células tumorales a taxol y promueve la catástrofe mitótica, en parte por supresión de la respuesta de p53 (Burns TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571) . Plk3 se expresan en todo el ciclo celular y aumenta de Gl a raitosis. La expresión se regula por aumento en tumores ováricos de alta proliferación y cáncer de mama y está asociada con un pronóstico peor (Weichert, W et al., Br J Cáncer 2004, 90, 815-821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442-450) . Además de la regulación de la mitosis, se considera que Plk3 está involucrada en la fragmentación de Golgi durante el ciclo celular y en la respuesta al daño de ADN. Se informa que la inhibición de Plk3 por la expresión negativa dominante promueve la apoptosis independiente de p53 después del daño de ADN y suprime la formación de colonias por parte de las células tumorales (Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843-16850. Plk4 es estructuralmente más diferente de los otros miembros de la familia Plk. La reducción de esta cinasa causa apoptosis de las células cancerosas (Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312-323) . Los ratones deficientes en Plk4 se detienen en E7.5 con una alta fracción de células en mitosis y segregación parcial de cromosomas (Hudson, JW et al., Current Biology 2001, 11, 441-446) . Las moléculas de la familia de proteína cinasa se han implicado en el crecimiento, proliferación y supervivencia de las células tumorales. Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína cinasas. La evidencia que implica a las Plk cinasas como factores esenciales para la división celular es importante. El bloqueo del ciclo celular es un método clínicamente validado para inhibir la proliferación y la viabilidad de las células tumorales. En consecuencia, sería deseable desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de la familia Plk de proteína cinasas (por ejemplo, Plkl, Plk2 , Plk3 y Plk4), que deberían inhibir la proliferación y reducir la viabilidad de las células tumorales, en particular existe una importante necesidad médica de desarrollar nuevos tratamientos para cáncer, que incluyen tratamientos que se puedan administrar por vía oral.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de proteína cinasas. En algunas formas de realización, estos compuestos son útiles como inhibidores de proteína cinasas PLK; en algunas formas de realización, como inhibidores de proteína cinasas PLK1. Estos compuestos tienen la fórmula I, definida en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o prevenir una variedad de enfermedades, trastornos o patologías, que incluyen, pero sin limitación, una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa , una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad mediada inmunológicamente . Los compuestos provistos por esta invención también son útiles para el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de la fórmula i; en donde X1 es un enlace, O, NR8, S, SO o S02; Y1 es O o NR9; R1 es H, alifático Ci_io, cicloalifático C3_10, arilo C6-10 heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; en donde dicho R1 está opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que, cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; R2 es H, alifático Ci-i0, -(alifático Ci_i0) - (cicloalifático C3_io) , cicloalifático C3-8, haloalifático Ci-4; en donde dicho R2 está opcionalmente sustituido con 0-4 J2; cada R3, R4, R5 y R6 es, de modo independiente, H, alifático Ci-io, cicloalifático C3-i0, arilo C6-i0 o heteroarilo de 5-10 miembros; en donde cada R3, R4, R5 y R6 está sustituido, de opcional e independiente, con 0-5 J3, J4, J5 y J6, respectivamente; y R7 es H, C(0)R, C(0)OR o C(0)NRR', alifático Ci-io, cicloalifático C3_io, arilo e-io, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático Ci_6) -(cicloalifático C3_10) , -(alifático Ci_6) - (arilo C6-io) o (alifático Ci-ß) - (heteroarilo de 5-10 miembros); en donde dicho R7 está opcionalmente sustituido con 0-5 J7; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-4 J34; R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 0-4 J56; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R3 y R5 está opcionalmente sustituido con 0-4 J35; R3 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R3 y R7 está opcionalmente sustituido con 0-4 J37; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R5 y R7 está opcionalmente sustituido con 0-4 J57; R8 es H, alifático Ci_6, cicloalifático C3_8, C(0)R, C (O) OR o C (O) NRR' ; R9 es H o alifático Ci_6 no sustituido; o R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico aromático o no aromático de 5-8 miembros que contiene 2-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R2 y R9 está opcionalmente sustituido con 0-4 J29; cada J1 es, de modo independiente, haloalquilo Ci_6, halo, N02, CN, Q o -Z-Q; o bien, dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =0; Z es alifático C1-6 opcionalmente reemplazado con 0-3 apariciones de -NR-, -0-, -S-, -C(0)-, -C(=NR)-, -C(=N0R)-, -SO- o -SO2-; cada Z está opcionalmente sustituido con 0-2 Jz; Q es H; alifático Ci-6; un anillo monociclico aromático o no aromático de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; o un sistema de anillos biciclicos aromáticos o no aromáticos de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; cada J2 es halo o haloalifático Ci_4; cada J3, J4, J5 y J6 es, de modo independiente, alifático C1- 6 , cicloalifático C3-6 o -(alquil Ci-4)n-V1; en donde n es 0 ó 1 ; V1 es halo (alifático C1-4) , -0 (haloalifático Ci_ 4) , halo, N02, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR" , N(R")2, COH, COR", C02H, C02R", CONH2, CONHR" , CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHC02R", NR"C02R", NHC02H, NR"C02H, NHCONH2, NHCONHR" , NHC0N(R")2, S02NH2, S02NHR", S02N(R")2, NHS02R", NR"S02R"; o V1 es un grupo cíclico seleccionado de cicloalifático C3_6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6 miembros; en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con 0-3 Jv; R" es alifático Ci_4 no sustituido; o dos de los mismos J3, J4, J5 o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =0; cada Jz y Jv es, de modo independiente, halo, alifático Ci_6, cicloalifático C3-6, N02, CN, -NH2, -NH (alifático Ci_ ) , -N(alifático Ci_4)2, -OH, -O(alifático Ci-4) , -C02H, C02 (alifático Ci-4) , -0 (haloalifático C1-4) o halo (alifático Ci_ 4) ; cada JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 y J57 es, de modo independiente, M o -Y-M; cada Y es, de modo independiente, un alifático C1-6 no sustituido opcionalmente reemplazado con 0-3 apariciones de -NR-, -0-, -S-, -C(0)-, -SO- o -S02-; cada M es, de modo independiente, H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo (alifático Ci_4) , -0 (haloalifático Ci_ 4) , heterociclilo de 3-6 miembros, halo, N02, CN, OH, 0R' , SH, SR' , NH2, NHR' , N(R')2, COH, COR', C02H, C02R' , C0NH2, CONHR' , C0NR'2, 0C0R' , OCONH2, OCONHR' , 0C0N(R')2, NHCOR' , NR'COR', NHC02R' , NR'C02R', NHC02H, NR'C02H, NHC0NH2, NHC0NHR' , NHCON(R')2, S02NH2, S02NHR' , S02N(R' )2, NHS02R' o NR' S02R' ; R es H o alifático C1-6 no sustituido; R' es alifático C1-6 no sustituido; o dos grupos R' , junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado no sustituido de 3-8 miembros, que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S. En una forma de realización, R1 es H, alifático C1-10 , cicloalifático C3-10, arilo C6-10 / heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; en donde dicho R1 está opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que, cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; y las otras variables son como se definen en la presente. En otra forma de realización, R7 es H, C(0)R, C(0)OR o C(0)NRR', alifático C1-10 , cicloalifático C3-10, arilo C6-io, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático Ci_6) - (cicloalifático C3-10 ) , -(alifático Ci-6) - (arilo C6-io) , -(alifático C1- 6 ) - (heteroarilo de 5-10 miembros) o -(alifático Ci-6) - (heterociclilo de 3-6 miembros); en donde dicho R7 está opcionalmente sustituido con 0-5 J7; y las otras variables son como se definen en la presente. En otra forma de realización, Q es H; alifático C1-6 ; un anillo monociclico aromático o no aromático de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; o un sistema de anillos biciclicos aromáticos o no aromáticos de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; y las otras variables son como se definen en la presente. En otra forma de realización, cada M es, de modo independiente, H, alifático Ci_6, cicloalifático C3-6, halo (alifático Ci-4) , -O (haloalifático Ci_4) , heterociclilo de 3-6 miembros, arilo C6.10, halo, N02, CN, OH, OR' , SH, SR' , NH2, NHR' , N(R')2, COH, COR', C02H, C02R' , CONH2, CONHR' , CONR'2, OCOR' , OCONH2, OCONHR' , OCON(R')2, NHCOR' , NR'COR', NHC02R' , NR'C02R', NHC02H, NR'C02H, NHCONH2, NHCONHR' , NHCON(R')2, S02NH2, S02NHR' , S02N(R')2, NHS02R' o NR' S02R' o dos M tomados juntos pueden formar opcionalmente =0; y las otras variables son como se definen en la presente. Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general con anterioridad y que se ilustran también por medio de las clases, subclases y especies descritas en la presente. Tal como se usan en la presente, las siguientes definiciones se deben aplicar salvo que se indique otra cosa. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente , se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John iley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia. Como se describe en la presente, un rango numérico especifico de átomos incluye cualquier número entero en la presente. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 ó 4 átomos. Como se describe en la presente, los compuestos de la invención opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes , tal como se ilustraron en forma general anteriormente, o ejemplificados por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se use en forma indistinta con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", si está precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de los sustituyentes previstas para esta invención son con preferencia las que producen la formación de compuestos estables o químicamente factibles . El término "estable" como se usa en la presente, se refiere a los compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a las condiciones que permiten su producción, detección y con preferencia su recuperación, purificación y uso para uno o varios de los fines descritos en la presente. En algunas formas de realización, un compuesto estable o químicamente factible es uno que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. La expresión "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación que tiene un punto único de unión con el resto de la molécula. Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y ter-butilo . El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o hidrocarburo C8-C12 bicíclico o hidrocarburo C7-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclicos tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo. El término "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos no aromáticos en los que uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de modo independiente. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. En algunas formas de realización, hay 1-4 heteroátomos en un sistema de anillos. Los heterociclos apropiados incluyen, pero sin limitación, 3-lH-bencimidazol-2-ona , 3- ( 1-alquil ) -bencimidazol-2-one , 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo , 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, -tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona . Los grupos cíclicos (por ejemplo, cicloalifáticos y heterociclos ) , pueden ser fusionados de forma lineal, en puente o espirociclicos . El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo, N (como en 3, 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . El término "insaturado", tal como se usa en la presente, significa que un resto tiene una o varias unidades de insaturación . La expresión "no aromático", tal como se usa en la presente, describe anillos que están saturados o parcialmente insaturados. El término "alcoxi" o "tioalquilo" , tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió previamente, unido a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ( "tioalquilo" ) . Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, llegado el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. Los términos "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, Br o I. Ei término "arilo" usado solo o como partes de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillos monociclicos , biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con la expresión "anillo arilo". El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. En algunas formas de realización, hay 1-4 heteroátomos en el sistema de anillos. El término "heteroarilo" se puede usar de modo indistinto con la expresión "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Los anillos heteroarilo apropiados incluyen, pero sin limitación, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo , 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) . Las expresiones "grupo protector" y "grupo de protección" tal como se usa en la presente, son intercambiables y se refieren a un agente usado para bloquear temporariamente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas formas de realización, un grupo protector tiene una o varias o, de preferencia, todas las siguientes características: a) se agrega selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable ante reacciones que ocurren en uno o más de los demás sitios activos; y c) es selectivamente eliminable con buen rendimiento por reactivos que no atacan el grupo funcional regenerado y desprotegido. Tal como comprenderá un experto en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos protectores se detallan en Greene, T. W. , Wuts, P. G. en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John iley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del texto), cuyo contenidos completos se incorporan en la presente por referencia. La expresión "grupo protector de nitrógeno", tal como se usa en la presente, se refiere a un agente usado para bloquear temporariamente uno o varios sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas con anterioridad y ciertos grupos protectores de nitrógeno de ejemplo también se detallan en el capítulo 7 de Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente por referencia. En algunas formas de realización, una cadena de alquilo o alifático puede estar opcionalmente reemplazada con otro átomo o grupo. Esto significa que una unidad de metileno de la cadena de alquilo o alifático está opcionalmente reemplazada con dicho otro átomo o grupo. Los ejemplos de tales átomos o grupos incluirán, pero sin limitación, -NR-, - O-, -C(0)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S-, -SO- o -S02-- Estos átomos o grupos se pueden combinar para formar grupos mayores. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, -0C(0)-, -C(0)CO-, -C02-, -C(0)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(0)0-, -S02NR-, -NRS02-, -NRC(0)NR-, OC(0)NR- y -NRS02NR-, en donde R se define en la presente. Salvo que se especifique de otra manera, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden producirse tanto dentro de la cadena como también en el final de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena, siempre que dé por resultado un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales también pueden reemplazar completamente todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, un alifático C3 puede estar opcionalmente reemplazado por -NR-, -C (O) - y -NR- para formar -NRC(0)NR- (una urea). Salvo que se especifique otra cosa, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo está unido a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si CH2CH2CH3 estuviera opcionalmente reemplazado con -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH.

A menos que se indique de otro modo, las estructuras descriptas en la presente memoria significan que también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales de la estructura). Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros de conformación (Z) y (E) están incluidas en esta invención. Tal como comprenderá un especialista en el arte, un sustituyente se puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotable. Por ejempl también representa En consecuencia, los isómeros estereoquimicos individuales, asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales o rotacionales de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. En forma adicional, a menos que se indique de otro modo, se entiende que las estructuras descriptas en la presente memoria incluyen los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más de los átomos enriquecidos en isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono con un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de la invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o, de ser apropiado, como una sal farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de un compuesto que, dentro del alcance del sano criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y están asociadas con una relación razonable de riesgo/beneficio. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los derivados de adecuados ácidos y bases inorgánicos, y orgánicos. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación de los compuestos. Las sales por adición de ácidos se pueden preparar 1) haciendo reaccionar el ¦ compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y 2) aislando la sal asi formada. Son ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos empleados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato , benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo 01-4)4. La presente invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos hidro- o liposolubles o dispersables se pueden obtener por dicha cuaternización. Las sales por adición de bases se pueden preparar 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica apropiada y 2) aislando la sal asi formada. Las sales por adición de bases incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato . Otros ácidos y bases, siempre que no sean en si farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Se usan las siguientes abreviaturas: LG grupo saliente TBTU tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1- il)-N,N,N',N' -tetrametiluronio DMSO dimetilsulfóxido DMA dimetilacetamida TCA ácido tricloroacético ATP trifosfato de adenosina DEAD dietilazodicarboxilato HEPES ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico BSA albúmina de suero bovino DTT ditiotreitol MOPS ácido 4-morfolinpropansulfónico RMN resonancia magnética nuclear HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LCMS cromatografía liquida-espectrometría de masa TLC cromatografía en capa fina Rt tiempo de retención En un aspecto de esta invención, X1 es 0, NR8 o S. En algunas formas de realización, X1 es NR8. En otros aspectos, y1 es 0. En otro aspecto de esta invención, R1 es arilo CÉ-IO opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido. En una forma de realización, R1 es arilo ?ß-?? opcionalmente sustituido, como fenilo.

En una forma de realización, R1 está opcionalmente sustituido con J1, en donde J1 es -H, -O-alquilo Ci_6, halo o -C(0)N(R) (Q) , en donde R es -H. En una forma de realización, R1 está opcionalmente sustituido con J1, en donde J1 es -H, -OCH3, halo o C(0)N(R) (Q) , en donde R es -H. En una forma de realización, J1 es -OCH3 o -C(0)N(R)ZQ, en donde Z es alifático C1-6 y Q es un anillo monociclico aromático o no aromático de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 0, N y S; o un sistema de anillos biciclicos aromáticos o no aromáticos de 8-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 0, N y S; y Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ. En ciertas formas de realización, Z es alquilo C1-6 y en formas de realización más especificas, Z es -CH2- . En una forma de realización, J1 es -0CH3 o -C (0) N ( R) ZQ, en donde Z es alifático C1-6 y Q es un aromático de 5-6 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de 0 y N (por ejemplo, piridina) ; en donde Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ. En ciertas formas de realización, Z es alquilo Ci-6 y en formas de realización más especificas, Z es -CH2-. En ciertas formas de realización, Z es alquilo C1-6 y en formas de realización más especificas, Z es -CH2-. En una forma de realización, J1 es -0CH3 o -C(0)N(R) (Q) , en donde R es -H y Q es alquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-6-miembros, un sistema de anillos biciclicos no aromáticos de 7-12 miembros o un sistema de anillos biciclicos no aromáticos de 8-12 miembros, en donde cada Q está sustituido con 0-5 JQ. En una forma de realización, J1 es -OCH3 o -C(0)N(R) (Q) , en donde R es -H y Q es cicloalquilo de 3-6-miembros , en donde cada Q está sustituido con 0-5 JQ. En una forma de realización, J1 es -0CH3 o -C(0)N(R) (Q) , en donde R es -H y Q es ciclohexilo, en donde cada Q está sustituido con 0-5 JQ. En una forma de realización, J1 es -OCH3 o -C(0)N(R) (Q) , en donde R es -H y Q es arilo C6-io o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; en donde cada Q está sustituido con 0-5 JQ. En una forma de realización, J1 es -OCH3 o -C(0)N(R) (Q) , en donde R es -H y Q es un anillo heterociclico de 3-8-miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; en donde cada Q está sustituido con 0-5 JQ. En una forma de realización, J1 es Q y Q es: en donde Q está sustituido con 0-5 JQ.

En una forma de realización, Q está sustituido con 0, 1 ó 2 JQ. En una forma de realización, cada JQ es, de modo independiente, F, -OH, -OR' u -OC(0)R' . En una forma de realización, cada R' es, de modo independiente, alifático i-s, en donde el alifático es de cadena lineal. En una forma de realización, cada R' es, de modo independiente, alquilo Ci_6, en donde el alquilo es de cadena lineal . En una forma de realización, R' es CH3. En otro aspecto, R2 es alifático Ci-io opcionalmente sustituido o cicloalifático C3-10 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monociclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monociclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras formas de realización más, R3, R4, R5 y R6 es, de modo independiente, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de H, alifático C1-10, cicloalifático C3-i0, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros. En algunas formas de realización, cada R3 y R4 es, de modo independiente, H, alifático Ci_6 o cicloalifático C3-8. En algunas formas de realización, uno de R3 y R4 es H y el otro es alifático C1-6 o cicloalifático C3-8. En una forma de realización, cada R3 y R4 es, de modo independiente, H o alquilo C1-3 o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monociclico de 3-4 miembros opcionalmente sustituido. En una forma de realización, uno de R3 y R4 es H y el otro es etilo o (S) -metilo. En una forma de realización, uno de R3 y R4 es H y el otro es (R) -metilo. En una forma de realización, cada R3 y R4 es metilo. En una forma de realización, R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monociclico de 3-4 miembros no sustituido. En una forma de realización, R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monociclico de 3 miembros no sustituido. En una forma de realización, R5 es H. En una forma de realización, R6 es H. En algunas formas de realización, J3 y J4 es, de modo independiente, halo. En otras formas de realización, R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta invención, R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_io, cicloalifático C3-i0, arilo C6-io/ heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros. En algunos aspectos, R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-io, cicloalifático C3_8, fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,5-piridazinilo, 3 , 5-pirimidilo y un heterociclilo de 3-8 miembros. En otros aspectos, R7 no es 3-amino-2 , -pirimidina . En una forma de realización, R8 es H. Un aspecto de la presente invención provee un compuesto de la fórmula II: en donde R1 es arilo C6-io opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; R2 es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_io y cicloalifático C3-10; cada R3, R4, R5 y R6 es, de modo independiente, H, alifático Ci-10 o cicloalifático C3-i0; en donde cada R3, R4, R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6, respectivamente; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido ; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido. Otro aspecto de esta invención provee un compuesto de la fórmula III: en donde R1 es arilo ?T-?? opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; R2 es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci_io y cicloalifático C3-10; cada R3, R4, R5 y R6 es, de modo independiente, H, alifático Ci-10 o cicloalifático C3-10; en donde cada R3, R4, R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6 respectivamente; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, cada J3, J4, J5 y J6 es, de modo independiente, alifático C1-6, cicloalifático C3-6 o - (alquil C1-4) n- 1; en donde n es 0 ó 1; V1 es halo (alifático Ci_4) , -O (haloalifático Ci- 4), halo, N02, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR" , N(R")2, COH, COR", C02H, C02R", CONH2, CONHR" , CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR" , NR"COR", NHC02R", NR"C02R", NHC02H, NR"C02H, NHCONH2 NHCONHR" , NHCON(R")2, S02NH2, S02NHR", S02N(R")2, NHS02R", NR"S02R"; R" es alifático Ci_4 no sustituido; o dos de los mismos J3, J4, J5 o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =0. En algunas formas de realización, las variables son como se representan en las especies descritas en la presente.

En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención están representados en la Tabla 1.

Tabla 1 1-1 1-2 1-3 ?? 22 1-23 1-24 1-26 1-27 28 1-29 1-30 37 1-38 1-39 !"49 1-50 1-51 -58 1-59 1-60 67 1-68 I 76 1-77 1-78 1-85 1-86 1-87 -94 1-95 1-96 -103 1-104 1-105 -112 1-113 1-114 -121 1-122 1-123 1-139 1-140 1-141 -142 1-143 1-144 -145 1-146 1-147 -148 1-149 1-150 1-157 1-158 1-159 54 -175 1-176 1-177 178 1-179 1-180 181 1-182 1-183 184 1-185 1-186 193 1-194 1-195 202 1-203 1-204 I-2H 1-212 1-213 220 1-221 1-222 -229 1-230 1-231 238 1-239 1-240 241 1-242 1-243 244 1-245 1-246 247 1-248 1-249 -256 1-257 1-258 1-265 1-266 1-267 -268 1-269 1-270 -271 1-272 1-273 -274 1-275 1-276 -283 1-284 1-285 Metodología de síntesis general Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por métodos tales como los descritos en los siguientes esquemas de reacción generales y los siguientes ejemplos de preparación. A menos que se indique de otro modo, todas las variables de los siguientes esquemas de reacción son como se definen en la presente.

Esquema de reacción 1 El esquema de reacción 1 anterior muestra una ruta de síntesis general para preparar los compuestos de la fórmula I, donde Y1 = 0. El material de partida 1 (en donde LGi y LG2 pueden ser, pero sin restricción, átomos de cloro) reacciona con ß-aminoéster 2 para dar el aducto 3. La reducción del grupo nitro, seguida de la ciclocondensación da el compuesto bicíciclico 4. La amida N-H se puede funcionalizar esta etapa para dar 5. LG2 se puede usar finalmente como un asa para la preparación de los compuestos de la fórmula I. En esta última etapa LG2, por ejemplo, se puede desplazar con aminas o comprometerse en reacciones de acoplamiento asistida con paladio conocidas por los expertos en el arte (por ejemplo, Suzuki, Stille) . De modo alternativo, el compuesto de la fórmula 3, después de la reducción del grupo nitro, primero se puede funcionalizar para formar un compuesto de la fórmula 3-b ; 3-b que se puede ciclar posteriormente para formar compuesto de la fórmula 5.

Esquema de reacción 2 or i I-a R = LGa 5 R = L¾ 5^ R° = R'X1 I R° = R ,X1 I-a formación de anillo A I-b Rn = LGa frb RD = R ,X1 I-b El esquema de reacción 2 anterior muestra una ruta de síntesis general para preparar los compuestos de esta invención, donde Y1 es NR9. El grupo funcional lactama en 5 o I (ya sea en 5 donde LG2 está todavía presente o en I si ya se ha derivado como R1X1) se puede comprometer en la transformación del grupo funcional para formar un grupo amidina (sea 5-a donde LG2 está todavía presente o en I-a si ya se ha derivado como R1X1) . De modo alternativo, el esquema de reacción 2 anterior también muestra una ruta de síntesis general para preparar los compuestos de esta invención, donde Y1 = N y R2 y R9 se toman juntos para formar un anillo A. El grupo funcional lactama en 5 o I (ya sea en 5 donde LG2 está todavía presente o en I si ya se ha derivado como R1X1) se puede comprometer en una secuencia de ciclado de múltiples etapas para formar un anillo A (sea en 5-b donde LG2 está todavía presente o en I-b si ya se ha derivado como X1) .

Esquema de reacción 3 El esquema de reacción 3 anterior muestra una ruta de síntesis general para preparar los compuestos de esta invención, donde Y1 es NR9 y R2 y R9 se toman juntos para formar un anillo triazol. La activación del grupo funcional lactama en 4, seguido del desplazamiento con hidrazina, producen los intermediarios de fórmula 7. Los compuestos de la fórmula I-b se obtuvieron finalmente por la ciclación de los derivados de 7 y el posterior desplazamiento con ???-Ri.

Esquema de reacción 4 Sa 9 5 El esquema de reacción 4 anterior muestra otra ruta de síntesis general para preparar los compuestos 5 de esta invención. Los compuestos de la fórmula 5a, que contienen un grupo protector en la amina, se pueden preparar como se mostró previamente (ver compuesto 5 esquema de reacción 1). La desprotección de aminas 5a, seguida de la sustitución de las aminas libres de 9 con los haluros R7 deseados, se puede obtener por métodos bien conocidos en el arte. Por consiguiente, esta invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de esta invención. Una forma de realización de esta invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I : en donde Y1 es 0 y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron anteriormente en la presente; que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula ; en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente; y LG2 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, con X1R1 en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la fórmula I. X1R1 puede desplazar a LG2 de varias maneras conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, si X1 es NHR8, O o S, entonces X1R1 puede desplazar a LG2 en presencia de una base o ácido, solvente y condiciones adecuadas. Las reacciones de desplazamiento adecuadas son conocidas por los expertos en el arte y se pueden hallar en una variedad de fuentes, que incluyen "March' s Advanced Organic Chemistry". Un ligador de azufre (en donde X1 es S) se puede oxidar en condiciones de oxidación adecuadas para formar compuestos, en los que X1 es SO o S02. Los compuestos de la fórmula I, en donde X1 es un enlace y R1 está unido a X1 por medio de un átomo de carbono, se puede formar en condiciones de acoplamiento cruzado adecuadas. En estas reacciones de acoplamiento cruzado, uno de los materiales iniciales es R1 unido a un grupo de acoplamiento cruzado.

Este material de partida puede reaccionar con el compuesto de la fórmula 5 en condiciones de acoplamiento cruzado para formar compuestos de la fórmula I, en donde X1 es un enlace y R1 está unido a X1 por medio de un átomo de carbono. La expresión "reacción de acoplamiento cruzado", como se usa en la presente, se refiere a una reacción en la que se forma un enlace carbono-carbono con la ayuda de un catalizador metálico. Usualmente, uno de los átomos de carbono se une a un grupo funcional (un "grupo de acoplamiento cruzado") mientras que el otro átomo de carbono se une a un halógeno. Los ejemplos de reacciones de acoplamiento cruzado incluyen, pero sin limitación, acoplamientos de Suzuki, acoplamientos de Stille y acoplamientos de Negishi. La expresión "reacción de acoplamiento cruzado", como se usa en la presente, se refiere a un grupo funcional capaz de reaccionar con otro grupo funcional (por ejemplo, halo) en una reacción de acoplamiento cruzado para formar un enlace carbono-carbono ("C-C"). En las mismas formas de realización, el enlace C-C se forma entre dos grupos aromáticos. La expresión "condición de acoplamiento cruzado", como se usa en la presente, se refiere a las condiciones químicas (por ejemplo, temperatura, duración de la reacción, volumen de solvente requerido) necesarias para permitir que se produzca la reacción de acoplamiento cruzado.

Los ejemplos de grupos de acoplamiento cruzado y sus respectivas condiciones de acoplamiento cruzado incluyen, pero sin limitación, ácidos borónicos y ásteres borónicos con condiciones de acoplamiento de Suzuki, SnBu3 con condiciones de acoplamiento de Stille y ZnX con condiciones de acoplamiento de Negishi. Las tres condiciones de acoplamiento normalmente involucran el uso de un catalizador, un solvente adecuado y opcionalmente una base. Las condiciones de acoplamiento de Suzuki involucran el uso de un catalizador de paladio y un solvente adecuado. Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero sin limitación, PdCl2 ( PPh3) 2, Pd(Ph3)4 y PdCl2(dppf). Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, K2C03 y Na2C03. Los solventes adecuados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tolueno y etanol. Las condiciones de acoplamiento de Stille involucran el uso de un catalizador (usualmente paladio, pero algunas veces níquel), un solvente adecuado y otros reactivos opcionales. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen, pero sin limitación, PdCl2 ( PPh3) 2, Pd(Ph3)4 y PdCl2(dppf). Los solventes adecuados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tolueno y dimetilformamida . Las condiciones de acoplamiento de Negishi involucran el uso de un catalizador (paladio o níquel) y un solvente adecuado. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen, pero sin limitación Pd2(dba)3, Ni ( PPh3 ) 2C12 , PdCl2(PPh3)2 y Pd(Ph3) . Los solventes adecuados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tolueno y dimetilformamida . Las condiciones de Suzuki, Stille y Negishi son conocidas por los expertos en el arte y se describen con más detalle en una variedad de referencias, que incluyen "March's Advanced Organic Chemistry". Como debe ser entendido por los expertos en el arte, los grupos de acoplamiento cruzado se forman a partir de precursores de grupos de acoplamiento. Un "precursor de un grupo de acoplamiento" es un reactivo o grupo de reactivos usados para formar un grupo de acoplamiento cruzado. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, bis (pinacolato) diborano para la formación de ésteres de boronato, trimetilboratos para la formación de ácidos borónicos, Bu3SnCl para la formación de estannatos y ZnCl2 para la formación de cincatos en las reacciones de acoplamiento de Negishi. Los ejemplos de condiciones de formación del grupo de acoplamiento adecuadas incluyen, pero sin limitación, obtención de ésteres borónicos por medio de catalizadores mediados por paladio; obtención de ácidos borónicos por hidrólisis de ésteres borónicos; obtención de estanatos por medio de un proceso de dos etapas: 1) intercambio de metal halógeno seguido por 2) transmetalación con Bu3SnCl; y obtención de cincatos por medio de un proceso de dos etapas: 1) intercambio de metal halógeno seguido por 2) adición de ZnCl2. Otra forma de realización proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula 5 que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula 4 ; 4 en donde R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron en la presente; y LG2 es un grupo saliente adecuado, tal como halo; con R2-LG3, en donde LG3 es un grupo saliente capaz ser desplazado por una NH-amida. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, halo, tosilato y mesilato . Otra forma de realización proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula 4 que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula 3; 3 en un proceso de dos etapas. La primera etapa involucra reducción del grupo nitro en condiciones de reacción adecuadas, tal como polvo de hierro, SnCl2, polvo de cinc, indio/HCl o H2/Pd para formar un compuesto de la fórmula 3-a: 3-a La segunda etapa involucra la ciclocondensación de la amina con el éster carboxilico de la fórmula 3-a, que produce el compuesto de la fórmula 4. Las ciclocondensaciones normalmente se producen en presencia de un ácido o una base. En algunas formas de realización, este proceso de dos etapas se produce in situ. Un ejemplo de condición in situ involucra el tratamiento el compuesto nitro con hierro en polvo en ácido acético glacial. Otro aspecto de esta invención proporciona una manera alternativa de formar los compuestos de la fórmula 5. En vez de ciclar directamente el compuesto de la fórmula 3-a para formar el compuesto de la fórmula 4, se puede funcionalizar primero el intermediario amino para formar el compuesto de la fórmula 3-b 3-b en condiciones adecuadas conocidas por los expertos en arte. Por ejemplo, el grupo amino puede reaccionar con LG3, en donde LG3 es un grupo saliente capaz de ser desplazado por una amina. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, halo, tosilato y mesilato. Este compuesto luego se puede ciclar en condiciones de ciclocondensación adecuadas para formar el compuesto de la fórmula 5. Otra forma de realización de esta invención proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula 3; que comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 2; 2 con un compuesto de la fórmula 1; 1 en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar el compuesto de la fórmula 3. Las condiciones de desplazamiento adecuadas normalmente comprenden un solvente adecuado y una base o un ácido adecuados. Los ejemplos de condiciones de desplazamiento adecuadas incluyen, pero sin limitación, K2C03 y acetona, base de Hunig/THF. Otro aspecto de esta invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la fórmula I, en donde Y1 es NR9. Una forma de realización involucra la reacción del compuesto de la fórmula I, en donde Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente; en condiciones adecuadas conocidas en la técnica para convertir amidas en amidinas, para formar un compuesto de la fórmula I, en donde Y1 es NR9 (mostrado en el Esquema de reacción II como I-a) . Las condiciones adecuadas normalmente involucran una amina (R1-NHR9) , un solvente adecuado y un intermediario activado que deriva de una amida (por ejemplo, una tioamida preparada a partir de una amida y el reactivo de Lawesson) . En otro aspecto, el compuesto de la fórmula 5 se puede someter a condiciones de conversión de amida similares para formar un compuesto de la fórmula 5-a . El grupo LG2 en 5-a o 5-b se puede usar como un asa para la preparación de los compuestos de esta invención. En esta última etapa, LG2, por ejemplo, se puede desplazar con aminas o comprometerse en reacciones de acoplamiento asistidas con paladio (por ejemplo, Suzuki, Stille) . En algunas formas de realización, los compuestos de la fórmula I ó 5, en donde Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron en la presente, se pueden convertir en amidinas cíclicas, en donde R2 y R9 se toman juntos para formar un anillo A. Estas amidinas cíclicas (se muestran en el Esquema de reacción II como I-b) se pueden obtener por medio de una secuencia de ciclación de múltiples etapas. El anillo A puede variar de tamaño (por ejemplo anillo de 5-8 miembros) y grado de insaturación . Por ejemplo, la formación del anillo A se puede llevar a cabo usando métodos similares a los que se informan en: J. Am. Chem. Soc, 103 (14), 4186-4194, 1981; J. Het . Chem., 19(1), 193-200, 1982; Angew. Chem., 43(4), 478-482, 2004; Scientia Pharm., 57(1), 27-38, 1989; Tetrahedron Lett., 16(2), 449-469, 2005; J. Org. Chem., 59 (17), 5084-5087, 1994. El grupo LG2 en 5-a o 5-b se puede usar como un asa para la preparación de los compuestos de esta invención. En esta última etapa, LG2, por ejemplo, se puede desplazar con aminas o comprometerse en reacciones de acoplamiento asistidas con paladio (por ejemplo, Suzuki, Stille) . Otro aspecto de esta invención provee compuestos que son inhibidores de las proteína cinasas y, así, son de utilidad para el tratamiento de las enfermedades, trastornos y condiciones patológicas junto con otros usos descritos en la presente. En otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables, en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describen en la presente y opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, estas composiciones también comprenden opcionalraente uno o varios agentes adicionales. La presente invención provee compuestos y composiciones que son de utilidad como inhibidores de las proteína cinasas. En algunas formas de realización, las proteína cinasas son PLK. En algunas formas de realización, PLK1. Como inhibidores de las proteína cinasas, los compuestos y composiciones de esta invención son particularmente útiles para el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno, donde una proteína cinasa está implicada en la enfermedad, condición patológica o trastorno. En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno, donde una proteína cinasa está implicada en el estado patológico. En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno, donde la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, esta invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática por unión con una proteína cinasa. Otro aspecto provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno por cinasa por inhibición de la actividad enzimática de la cinasa con un inhibidor de proteína cinasas . En algunas formas de realización, dicho inhibidor de proteína cinasas es un inhibidor de PLK. un aspecto de la invención se refiere a un método de inhibición de la actividad de la proteína cinasa en un paciente, que comprende la administración al paciente de un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. En algunas formas de realización, dicho método se usa para tratar o evitar una condición patológica seleccionada de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, alergias, asma y enfermedad de Alzheimer. En algunas formas de realización, dicha proteína cinasa es PLK. En otras formas de realización, dicha condición patológica está seleccionada de un trastorno proliferativo y un trastorno neurodegenerativo. Según las condiciones patológicas mediadas por proteína cinasas particulares por tratar o evitar, se pueden administrar fármacos adicionales que normalmente se administran para tratar o evitar esa condición patológica junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los inhibidores de las proteína cinasas de esta invención para tratar enfermedades proliferativas . Estos agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosis múltiples, del compuesto o la composición que contienen el inhibidor de la proteína cinasa. De modo alternativo, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosis individual, mezclados con el inhibidor de la proteína cinasa en una composición individual . Como inhibidores de las proteína cinasas, los compuestos y composiciones de esta invención también son de utilidad en muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de la proteína cinasa en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica" , como se usa en la presente memoria, significa una muestra in vitro o ex vivo, que incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de este; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos.

La inhibición de la actividad de la proteína en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por los expertos en el arte. Los ejemplos de estos propósitos incluyen, pero sin limitación, transfusión de sangre, trasplante de órganos y conservación de un espécimen biológico. Otro aspecto de esta invención se refiere al estudio de las proteína cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de vías se señalización intracelular mediadas por dichas proteína cinasas ; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de proteína cinasa. Los ejemplos de dichos usos incluyen, pero sin limitación, ensayos biológicos tales como ensayos enzimáticos y ensayos basados en células. La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína cinasa se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de cinasa y o actividad de ATPas de la cinasa activada. Los ensayos alternativos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa y se pueden medir por radiomarcación del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo inhibidor/cinasa y determinación de la cantidad de marca radiactiva unida o por la corrida de un experimento de competición donde se incuba nuevos inhibidores con la cinasa unida a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de PLK1, PLK2 , PLK3 y PLK4 se expone en los siguientes Ejemplos. Un aspecto de esta invención provee compuestos que son de utilidad para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones patológicas caracterizados por una proliferación celular excesiva o anormal. Estas enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa y una enfermedad neurodegenerativa. Los ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, sin limitación, cáncer. El término "cáncer" incluye, pero sin limitación, los siguientes cánceres: mama; ovario; cérvix; prástata; testículos, tracto genitourinario; esófago; laringe, glioblastoma ; neuroblastoma ; estómago; piel, queratoacantoma; pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón; huesos; colon; colorrectal; adenoma; páncreas, adenocarcinoma; tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma de vejiga; carcinoma de hígado y conductos biliares; carcinoma de riñon; trastornos mieloides; trastornos linfoides, de Hodgkin, células pilosas; cavidad bucal y faringe (oral) , labios, lengua, boca, faringe; intestino delgado; colon-recto, intestino grueso, recto; cerebro y sistema nervioso central; leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia. El término "cáncer" incluye, pero sin limitación, los siguientes cánceres: mieloma, linfoma o un cáncer seleccionado de cánceres gástricos, renal y los siguientes cánceres: cabeza y cuello, orofarangeal , cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , endometrial, hepatocarcinoma, linfoma no Hodgkin y pulmonar. Para evitar dudas, el término "cáncer" también incluye, pero sin limitación, los siguientes cánceres: Oral epidermoide: cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma , rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (de células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma ) , alveolar (bronquiolar ) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: de esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) , colon, colon-recto, colorrectal; recto, Aparato genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma ] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma , coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular ) , colangiocarcinoma , hepatoblastoma , angiosarcoma , adenoma hepatocelular, hemangioma, conductos biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma , histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma , sarcoma de Ewing, linfoma maligno (carcomo de células del retículo) , mieloma múltiple, tumor de células gigantes malignas, cordoma, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa ) , condroma benigno, condroblastoma , condromixofibroma , osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante) , meninges (meningioma, meningiosarcoma , gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de ia médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológicos: útero (carcinoma de endometrio) , cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral) , ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma fibroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de células de granulosa-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide ( rabdomiosarcoma embrionario) , trompas de Falopio (carcinoma), mamas; Hematológicos : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno] de células pilosas; trastornos linfoides; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, molas de nevus displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroides: carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular; carcinoma tiroideo medular, carcinoma tiroideo no diferenciado, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer tiroideo medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma ; y Glándulas adrenales: neuroblastoma . De este modo, el término "célula cancerosa" provisto en la presente memoria, incluye una célula afectada por una de las condiciones patológicas identificadas anteriormente. En algunas formas de realización, los compuestos de esta invención son de utilidad para tratar cáncer, tales como colorrectal, de tiroides, de mama y de pulmón; y trastornos mieloproliferativos , tales como policitemia vera, trombocitemia , metaplasia mieloide con mielofibrosis , leucemia mielógena crónica, leucemia mielomonocitica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y enfermedad de mastocitos sistémica. En algunas formas de realización, los compuestos de esta invención son de utilidad para tratar trastornos hematopoyéticos , en particular, leucemia mielógeno agudo (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia promielocítica aguda (APL) y leucemia linfocítica aguda (ALL) . Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, sin limitación, enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto de esta invención provee un método para el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad seleccionada de un trastorno proliferativo o hiperproliferativo o una enfermedad neurodegenerativa, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización, una "cantidad efectiva" del compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad. Los compuestos y composiciones de acuerdo con el método de la presente invención se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad de dicha enfermedad. En algunas formas de realización, dicha enfermedad es una condición patológica mediada por proteína cinasas. En algunas formas de realización, dicha enfermedad es una enfermedad mediada por PLK. La expresión "condición patológica mediada por proteína cinasa" , como se usa en la presente memoria significa cualquier enfermedad u otra condición patológica deletérea en la que la proteína cinasa cumple una función. Dichas condiciones patológicas incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente , enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, alergias, asma y enfermedad de Alzheimer. La expresión "condición patológica mediada por PLK" , tal como se usa en la presente, implica cualquier enfermedad o condición patológica deletérea en la que la PLK desempeña un papel. Estas condiciones patológicas incluyen, sin limitación, una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa o una enfermedad neurodegenerativa. En otro aspecto de la presente invención, se proveen las composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describen en la presente y comprenden opcionalmente un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, estas composiciones opcionalmente comprenden también uno o varios agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitación, Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida , fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes inhibidores de esta invención también se pueden combinar, sin limitación, con: tratamientos para enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa , entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar esclerosis múltiple (MS) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone® y mitoxantrona ; tratamientos para asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para el tratamiento de esquizofrenia tales como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol ; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides , bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina ; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones , corticosteroides, ciclofofamida , azatioprina y sulfasalazina ; factores neurotróficos tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa , inhibidores de MAO, interferones , anticonvulsivantes , bloqueadores del canal iónico, riluzol y agentes antiparkinsonianos ; agentes para el tratamiento de enfermedad cardiovascular tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedad hepática tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tal como gamma globulina. Tal como se describe en la presente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otro vehículo líquido, dispersión o auxiliares de suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, siguiendo la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tales como la producción de efectos biológicos indeseables o la interacción de otro modo en una forma deletérea con cualquier otro de los componente ( s ) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque polietilen-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao, y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de maní, aceite de semillas de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes buffer tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones buffer de fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de cobertura, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. Los inhibidores de proteína cinasa o sus sales farmacéuticas se pueden formular en composiciones farmacéuticas para la administración a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor proteico efectivo para tratar o prevenir una condición patológica mediada por la proteína cinasa y un portador farmacéuticamente aceptable, son otra forma de realización de la presente invención. En algunas formas de realización, dicha condición patológica mediada por proteína cinasas es una condición patológica mediada por PLK. La cantidad exacta de compuesto requerido para el tratamiento variará de sujeto en sujeto, según la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan, con preferencia, en formas de unidad de dosis para facilitar la administración y uniformar la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosis" se refiere en la presente a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente en tratamiento. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro de sano juicio médico. El nivel de dosis efectiva especifico para cada paciente u organismo particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente, el momento de la administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o junto con el compuesto especifico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", tal como se usa en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con mayor preferencia un humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un spray oral o nasal o similares, según la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral ?? niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, una o varias veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado. En una forma de realización preferida, los compuestos de esta invención se administran por vía oral. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral incluyen, sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común usados en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con el arte conocido mediante adecuados agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable frenar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto luego depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto de administración parenteral se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de depósito se preparan al formar matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Según la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli ( ortoésteres ) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con adecuados excipientes o portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, en consecuencia, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos . En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portado inerte, farmacéuticamente aceptable tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) ligadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes buffer . Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina con relleno blando y duro que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además polietilenglicoles de alto peso de natural y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libera solo el (os) ingrediente ( s ) activo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden usar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas mediante excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se observó con anterioridad. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes buffer. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que solo libere el (os) ingrediente ( s ) activo (s), o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o buffer según necesidad. También se contemplan dentro del alcance de la presente invención la formulación oftálmica, gotas óticas y gotas ópticas. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja adicional de proveer la provisión controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar al disolver o dispersar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar mejoradotes de absorción para mejorar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proveer una membrana de control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímero o gel. Además de los compuestos de esta invención, también se pueden emplear derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos antes identificados . Los compuestos de esta invención también pueden existir como derivados farmacéuticamente aceptables. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado, que después de la administración a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar, en forma directa o indirecta, un compuesto como se describe de otro modo en la presente memoria o uno de sus metabolitos o residuos. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, los ésteres y sales de dichos ésteres. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster, sal de un éster u otro derivado o Sal de éste farmacéuticamente aceptables de un compuesto de esta invención, después de la administración a un receptor es capaz de proporcionar, en forma directa o indirecta, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitorio activo o residuo de este. Los derivados o profármacos particularmente favorables son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado en forma oral sea más fácilmente absorbido en la sangre) o que aumenta la liberación del compuesto original en un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) respecto de las especies originales. Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales de metales y ésteres de sulfonato. Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato de disodio, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación en spray, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un reservorio implantado. El término "parenteral" tal como se usa en la presente incluye, pero sin limitación, técnicas de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular , intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. De preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte mediante adecuados agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, tales como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, tales como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares de uso común en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros agentes tensioactivos de uso común, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o mejoradotes de biodisponibilidad de uso común en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables sólidas, liquidas, o de otro tipo también se pueden usar a los fines de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluso, sin limitaciones, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores de uso común incluyen lactosa y almidón de maíz. Generalmente también se agregan agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes de utilidad incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal. Estos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente, pero liquido a temperatura rectal y en consecuencia se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar en forma tópica, especialmente cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluso enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan con facilidad para cada uno de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver con anterioridad) o en una adecuada formulación de enema. También se pueden usar parches transdérmicos tópicos.

Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitaciones, aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una adecuada loción o crema que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, sin limitaciones, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones en solución fisiológica isotónica estéril con pH ajustado, ya sea con o sin un conservante como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento como vaselina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución fisiológica, al emplear alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. La cantidad del inhibidor de la proteína cinasa que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará según el huésped tratado, y el particular modo de administración. De preferencia, las composiciones se deben formular de manera tal que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg por peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe dichas composiciones. También se debe entender que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de diversos factores, incluso la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular tratada. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición.

De acuerdo con otra forma de realización, la invención provee métodos de tratamiento o prevención de una condición patológica mediada por proteína cinasas (en algunas formas de realización, una condición patológica mediada por PLK) que comprende la etapa de administración a un paciente de una de las composiciones farmacéuticas antes descritas. El término "paciente", tal como se usa en la presente, implica un animal, con preferencia un ser humano. En algunas formas de realización, dicho método se usa para tratar o prevenir una condición patológica seleccionada de un trastorno proliferativo, tal como un cáncer, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio y un trastorno mediado inmunológicamente . En algunas formas de realización, dicho método se usa para tratar o prevenir una condición patológica seleccionada de cánceres de mama, colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas; ataque apopléjico, diabetes, mieloma, hepatomegalia, cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística y enfermedad viral o cualquier enfermedad específica descrita con anterioridad.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por medio de métodos conocidos por los especialistas en el arte. Estos compuestos se pueden analizar por medio de métodos conocidos, incluyendo, pero sin limitación LCMS (cromatografía liquida-espectrometría de masa) y RMN (resonancia magnética nuclear) . Los compuestos de esta invención también se pueden ensayar de acuerdo con estos ejemplos. Se debe entender que las condiciones específicas mostradas más abajo son sólo ejemplos y no limitan en alcance de las condiciones que se pueden usar para preparar, analizar o ensayar los compuestos de esta invención. En vez de ello, esta invención también incluye condiciones conocidas por los especialistas en el arte para preparar, analizar o ensayar los compuestos de esta invención. EJEMPLOS Tal como se usa en la presente, el término "Rt (min) " se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. Salvo que se indique otra cosa, el método de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención informado es el siguiente: Columna: columna ACE C8, 4,6 x 150 mm Gradiente: 0-100% de acetonitrilo + metanol 50:50 (20 mM de fosfato Tris) Velocidad de flujo: 1,5 mL/minuto Detección: 225 nm.

Las muestras de espec. de masa se analizaron en un espectrómetro de masa MicroMass Quattro Micro operado en modo MS simple con ionización por electronebulización . Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masa usando cromatografía. Los espectros de 1H-RMN se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker DPX 400. Los siguientes compuestos de la fórmula I se prepararon y analizaron de la siguiente manera . Los compuestos 1-1 a 1-273 y 1-278 a 1-282 se prepararon y caracterizaron de la siguiente manera en los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 : Ácido 4-(9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [ , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (1-1) Método A: 3- (N-ciclopentil-N- ( 2-cloro-5-nitropirimidin- 4-il ) amino) propionato de metilo Se agitó 3- (ciclopentilamino) propanoato de metilo (1,78 g, 10,4 mmoles) y carbonato de potasio (1,52 g, 11,0 mmoles) en acetona (25 mi) a 0 °C durante la adición de una solución de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (2,04 g, 10,4 mmoles) en acetona (15 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se diluyó con acetato de etilo/agua. La mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en un aceite de color ámbar que solidificó en reposo. La cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo / petróleo dio 3- (N-ciclopentil-N- ( 2-metil-5-nitropirimidin-4-il) amino) propionato de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,24 g, 65%). RMN CDC13 1,50-2, 07 (8H, m) , 2,70-2,82 (2H, m) , 3, 65-3,90 (6H, m) , 8,72 (1H, s) . Método B: 2-Cloro-9-ciclopentil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 ( 7H) -ona Se trató 3- (N-ciclopentil-N- (2-cloro-5-nitropirimidin- amino) propionato de metilo (2,0 g, 6,1 mmol) en ácido acético glacial a 70 °C en porciones con hierro en polvo (0,7 g, 12,4 mmol) durante 6 horas. La mezcla se concentró y se trituró con diclorometano y se filtró. El filtrado se absorbió en gel de sílice y se extrajo soxhlet durante 7 horas con acetato de etilo. El extracto se concentró en un aceite negro y se trituró con metanol para dar cristales de color marrón pálido de 2-cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1, 4 ] diazepin-6 (7H) -ona (499 mg, 31%). RMN 1,46-1,58 (4H, m) , 1,60-1,72 (2H, m) , 1,75-1,85 (2H, m) , 2,64 (2H, d) , 3,55 (2H, d) , 4,92-5,03 (1H, m) , 7,83 (1H, s), 9,72 (1H, s). Método C: 2-Cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5-metil-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona 2-Cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [ 1, 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (474,7 mg, 1,78 mmol) y yoduro de metilo (0,122 mi, 1,96 mmol) en DMA (4,5 mi) se agitó a -10 °C y se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite) (75 mg, 1,87 mmol). La mezcla se calentó hasta 0 °C durante 20 min y luego hasta 20 °C durante 40 min. Se añadieron otros 0,12 mi de yoduro de metilo y 8 mg de hidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hielo y la mezcla se concentró a presión reducida. El aceite residual se trató gota a gota con agua (6 mi), se filtró y el sólido de color de ante se secó a alto vacio a 60 °C (486 mg, 98%). RMN DMSO D6 1, 45-1, 72 (6H, m) , 1,76-1,91 (2H, m) , 2,61 (2H, d) , 3,18 (3H, s) , 3,64 (2H, d) , 4, 65-4, 74 (1H, m) , 8,15 (1H, s) . Método D: Ácido 4- (9-ciclopentil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [ , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (1-1) La 2-cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5-metil-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (150 mg, 0,536 mmol) en etanol (2,25 mi) y agua (9 mi) se trató con HC1 conc. (0,088 mi) y ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (134 mg, 0,804 mmol) . La mezcla se agitó a 90 °C durante 24 horas, se concentró y el residuo se trituró con metanol/éter , se filtró y el sólido se lavó con etanol, luego éter para dar ácido 4- ( 9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico en forma de un polvo de color de ante (185,5 mg, 84%). RMN DMSO D6 1,51-1,79 (6H, m) , 1, 82-1, 93 (2H, m) , 2, 70-2,75 (2H m) , 3,18 (3H, s), 3,72-3,78 (2H, m) , 3,98 (3H, s), 4,81-4,93 (1H, m) , 7, 57-7, 64 (2H, m) , 8,15-8,22 (2H, m) , 9,46 (1H, br s) ; HPLC rt (min) : 6, 57. Ejemplo 2: Método E: 4- (9-ciclopentil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-2) El ácido ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [ , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (150 mg, 0,365 mmol) en diclorometano (5 mi) se trató con diisopropiletilamina (0,127 ml, 0,73 mmol) y TBTU (127 mg, 0,394 mmol) . La mezcla se agitó durante 25 min, luego se trató con 4-amino-l-metilpiperidina (52 mg, 0,453 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidrógeno-carbonato de sodio acuoso, 2 veces con solución de hidróxido de sodio 0,02 M, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La trituración con acetato de etilo/éter dio 4- ( 9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida en forma de un sólido incoloro (132 mg, 71%), 1ti RMN DMSO D6 1,50-2,08 (14H, m) , 2,21 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m) , 2, 77-2, 87 (2H, m) , 3,21 (3H, s), 3,60-3,70 (2H, m) , 3,70-3,82 (1H, m) , 3,98 (3H, s), 4, 80-4, 90 (1H, m) , 7, 42-7, 52 (2H, m) , 7,75 (1H, s) , 8,10-8,18 (2H, m) , 8,40 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,60. Ejemplo 3: Ácido 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -benzoico (1-3) Preparado de 2-cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5-metil-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona y ácido 4-aminobenzoico usando el método D. RMN DMSO D6 1,59-1,80 (6H, m) , 1, 90-1,98 (2H, m) , 2, 70-2, 75 (2H m) , 3,18 (3H, s), 3,71-3,75 (2H, m) , 4,91 (1H, m) , 7,77 (2H, d) , 7,94 (2H, d) , 8,17 (1H, s), 10,65 (1H, br s). HPLC rt (min): 6,39. Ejemplo 4: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1-me ilpiperidin-4-il)benzamida (1-4) Preparada a partir del compuesto 1-3 y 4-amino-l-metilpiperidina usando el método E. 1H RMN DMSO D6 1,62-2,05 (14H, m) , 2,23 (3H, s), 2,60-2,68 (2H, m) , 2,77-2,86 (2H, m) , 3,23 (3H, s), 3,65-3,70 (2H, m) , 3,78 (1H, m) , 4,91 (1H, m) , 7,76-7,85 (4H, m) , 8,00 (1H, d) , 8,11 (1H, s), 9,50 (1H, s); HPLC rt (min) : 7, 50. Ejemplo 5 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- [1- ( ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]benzamida (1-5) Preparada a partir del compuesto 1-1 y 4-amino-l- ( ter-butoxicarbonil ) piperidina usando el método E. RMN DMSO D6 1,41 (9H, s), 1, 37-1, 98 (14H, m) , 2,57-2,63 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 3,17 (3H, s) , 3,61-3,69 (2H, m) , 3,91 (3H, s), 3,97 (1H, m) , 4,83 (1H, m) , 7, 47-7, 52 (2H, m) , 8,07-8,15 (3H, m) , 8,27 (1H, m) ; HPLC rt (min): 10,07. Ejemplo 6: Método F: 4- (9-ciclopentil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-metil- 6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperidin-4-il)benzamida (1-6) A una solución de 4- ( 9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- [ 1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] benzamida (I-5) (72 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (3 mi) se añadió ácido trifluoroacético a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, 60 minutos a temperatura ambiente y luego se evaporaron los solventes. El residuo se trituró en éter dietilico y el sólido se filtró para dar la sal de TFA del compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino (70 mg, 95%). 1H RMN DMSO D6 1, 55-2, 04 (14H, m) , 2,62-2,70 (2H, m) , 2, 98-3, 08 (2H, m) , 3,19 (3H, s) , 3, 40-3, 48 (2H, m) , 3,65-3,71 (2H, m) , 3,97 (3H, s), 4,09 (1H, m) , 4,89 (1H, m) , 7,49-7,56 (2H, m) , 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, d) , 8,30-8,40 (2H, d) , 8,60-8,69 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 7,53. Ejemplo 7 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxifenil- (4-te.r-butoxicarbonipiperazin-l-il) metanona (1-7) Preparada a partir del compuesto 1-1 y N-ter- butoxicarbonilpiperazina usando el método E. RMN DMSO D6 1,41 (9H, s), 1, 55-1, 95 (10H, m) , 2, 57-2,62 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3,27-3, 63 (8H, m) , 3,90 (3H, s), 4,80 (1H, m) , 6,96 (1H, d) , 7,05 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,30 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,98. Ejemplo 8 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H- pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3- metoxifenil (piperazin-l-il) metanona (1-8) Preparada a partir del compuesto 1-7 usando el método F. RMN DMSO D6 1,50-1,91 (8H, m) , 2, 65-2, 73 (2H, m) , 3,15- 3,22 (7H, m) , 7, 63-7,70 (6H, m) , 3,94 (3H, s) , 4,80 (1H, m) , 7,12 (1H, d) , 7,20 (1H, s), 8,04 (1H, d) , 8,10 (1H, s), 9,02- 9,11 (2H, m) . HPLC rt (min): 7,81.

Ejemplo 9: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-9) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,62-1,73 (6H, m) , 1,92-1, 97 (2H, m) , 2, 58-2,60 (2H, m) , 2, 78-2,80 (3H, m) , 3,17 (3H, s), 3, 62-3,64 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4,82 (1H, m) , 7, 46-7, 50 (2H, m) , 7,73 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,35 (1H, m) , 8,38 (1H, m) ; HPLC rt (min) : 8,45; MS (ES+) 425, (ES") 423. Ejemplo 10: Ácido 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (1-10) Preparado usando el método D. RMN DMSO D6 1,08 (3H, d) , 1,48-1,86 (7H, m) , 1,98-2,10 (1H, m) , 2,90-3,00 (1H, m) , 3,20 (3H, s), 3,37 (1H, d) , 3,56 (1H, t) , 3,95 (3H, s), 4,72-4,85 (1H, m) , 7,56 (1H, s), 7,60 (1H, d) , 8,13 (1H, s), 8,31 (1H, d) , 8,66 (1H, br s); HPLC rt (min) : 7,47; MS (ES+) 426, (ES~) 424. Ejemplo 11: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (2-metoxietil) benzamida (1-11) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,62-1,73 (6H, m) , 1,90-2,0 (2H, m) , 2, 54-2,60 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3, 42-3, 46 (4H, m) , 3,62-3,64 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,82 (1H, m) , 7, 49-7, 52 (2H, m) , 7,74 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,41 (2H, m) ; HPLC rt (min): 8,65; MS (ES+) 469, (ES") 467. Ejemplo 12: 4- (9-ciclopen il-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-12) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,03 (3H, d) , 1,50-2,15 (14H, m) , 2,18 (3H, s), 2,76-2,90 (3H, m) , 3,20 (3H, s), 3,28-3,48 (2H, m) , 3, 70-3, 80 (1H, m) , 3,98 (3H, s), 7,49-7,52 (2H, m) , 7,74 (1H, s), 8,05-8,12 (2H, m) , 8,40 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 8,95; MS (ES+) 522, (ES") 520. Ejemplo 13 : Método G: 4- (9-ciclopentil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) piperidin-1-carboxilato de etilo (1-13) -Cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5-metil pirimido [ 4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (100 mg, 0,357 mmol) y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de etilo (129 DI, 0,714 mmol) en alcohol isopropilico (2 mi) se calentaron a 90 °C durante 24 horas. Se añadió diisopropiletilamina (125 DI, 0,714 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante otras 24 horas. La mezcla cruda se concentró al vacio y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Sunfire C18, lOuM, columna 100 Á, gradiente 10% - 95% de 'B (solvente A: 0,05% de TFA en agua; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a mL/min] para obtener el compuesto del titulo (18 mg) en forma de un polvo blanquecino. RMN DMSO D6 1,20 (3H, t) , 1,28-1,91 (14H, m) , 2, 80-2, 96 (2H, m) , 3,11 (3H, 3,58 (2H, m) , 3,70-3,85 (1H, m) , 3,90-3,98 (2H, m) q) , 4,60-4,70 (1H, m) , 6,65 (1H, br s), 7,88 (1H, (min) : 8,09; MS (ES+) 417, (ES") 415. Ejemplo 14 : 4- ( 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 9-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-14) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1, 65-1, 67 (2H, m) , 1,83-1,85 (2H, m) , 2,33-2,36 (3H, m) , 2,50-2,53 (2H, m) , 2,60-2,63 (2H, m) , 3,07 (3H, s) , 3,18 (3H, s) , 3,29 (3H, s) , 3,69-3,71 (2H, m) , 3,94 (3H, s) , 7,48-7, 53 (2H, m) , 7,75 (1H, s) , 8,11 (2H, m) , 8,46 (1H, m) ; HPLC rt (min): 6,75; MS (ES+) 454, (ES") 452. Ejemplo 15: 4- ( (3aR, lOaS) -4-ciclopentil-9-metil-10-oxo-1,2, 3, 3a, 4, 9, 10, 10a-octahidro-4 ,5,7, 9-tetraaza-benzo [f] azulen-6-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-15) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,40-1,60 (9H, m) , 1,66-1, 69 (2H, m) , 1,79 (1H, m) , 1, 86-1, 87 (2H, m) , 2,04 (1H, m) , 2,15 (1H, m) , 2,80 (3H, d) , 3,20 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,14 (1H, m) , 7,55 (1H, d) , 7,57 (1H, s) , 7,95 (1H, d) , 8,22 (1H, s), 8,44 (1H, d) , 8,95 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,45; MS (ES+) 465, (ES") 463. Ejemplo 16: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-me ilbenzamida (1-16) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,62-1,65 (4H, m) , 1,74 (2H, m) , 1,88 (2H, m) , 2,79 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3, 36-3, 40 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, m) , 7, 45-7, 50 (2H, m) , 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,30 (1H, m) , 8,37 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,23; MS (ES+) 453, (ES") 451. Ejemplo 17 : 4- ( (S) -9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-17) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,03-1,07 (3H, m) , 1,55-1,61 (4H, m) , 1, 70-1, 78 (4H, m) , 1,99 (1H, m) , 2,80 (3H, m) , 3,18 (3H, s), 3,56-3,61 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4,80 (1H, m) , 7,50-7,52 (1H, m) , 7,58 (1H, m) , 8,07-8,10 (1H, m) , 8,13 (1H, br s), 8,47 (1H, m) , 9,25 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,92; MS (ES+) 439, (ES") 437. Ejemplo 18 : 4- ( (R) -9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-18) Preparada usando el método D . RMN DIVISO D6 1,03-1,07 (3H, m) , 1,56-1,60 (4H, m) , 1, 72-1, 78 (4H, m) , 1,98 (1H, m) , 2.80 (3H, m) , 3,19 (3H, m) , 3,57-3,63 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4.81 (1H, m) , 7,50-7,53 (1H, m) , 7,60 (1H, m) , 8,06 (1H, d) , 8,15 (1H, m) , 8,50 (1H, d) , 9,49 (1H, br s); HPLC rt (min): 8,92; MS (ES+) 439, (ES") 437.

Ejemplo 19: 4- (6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5, 7 , 7-trimetil-6-oxo-9- ( (R) -pirrolidin-3-il) -5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-19) Preparada usando el método D. R N DMSO D6 1,118 (3H, s), 1,124 (3H, s), 2,04 (1H m) , 2,27 (1H, m) , 2,80 (3H, d) , 3,11-3,28 (5H, m) , 3,40-3,56 (4H, m) , 3,93 (3H, s), 5,42 (1H, quint.), 7,53-7,57 (2H, m) , 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d) , 8,39 (1H, q) , 8,55 (1H, br s), 9,05 (1H, br s), 9,12 (1H, br s); HPLC rt (min) : 6,14; MS (ES+) 454, (ES") 452. Ejemplo 20: 4- (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-9- ( (R) -1-metilpirrolidin-3-il) -6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-20) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11-1,15 (6H, m) , 2,00-2,41 (2H m) , 2,80 (3H, d) , 2,85-2,95 (3H, m) , 3,10-3,40 (5H, m) , 3,51-3,80 (4H, m) , 3,93 (3H, s), 5,36-5,60 (1H, m) , 7, 56-7,59 (2H, m) , 8,04-8,13 (2H, m) , 8,46 (1H, m) , 8,93-9,13 (1H, br s), 10,38-10,77 (1H, br s); HPLC rt (min) : 7,25; S (ES+) 468, (ES~) 466. Ejemplo 21: 4- ( (S) -9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-21) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,06-1,07 (3H, d) , 1,56-2,03 (14H, m) , 2,70 (3H, d) , 3,09 (3H, m) , 3,19 (3H, s), 3,58-3,64 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,04 (1H, m) , 4,84 (1H, m) , 7, 56-7, 64 (2H, m) , 8,08 (1H, d) , 8,22 (1H, s), 8,59 (1H, d) , 9,61 (1H, br s ) , 10,77 (1H, br s ) ; HPLC rt (min): 9,00; MS (ES+) 522, (ES") 520. Ejemplo 22: 4- ( (R) -9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-22) Preparada usando el método E . R N DMSO D6 1,06-1,07 (3H, d) , 1,56-1,98 (14H, m) , 2,71 (3H, d) , 3,02-3,08 (3H,m), 3,19 (3H, s), 3, 58-3, 64 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,05 (1H, m) , 4,83 (1H, m) , 7, 57-7, 64 (2H, m) , 8,09 (1H, m) , 8,23 (1H, s), 8, 60 (1H, d) , 9,64 (1H, br s), 10,81 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,11; MS (ES+) 522, (ES") 520. Ejemplo 23: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-23) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,20 (6H, s), 1, 55-2, 08 (12H, m) , 2,70 (3H, s), 3,00-3,14 (2H, m) , 3,5 (3H, s), 3,50-3,85 (4H, m) , 3,96 (3H, s), 3,98-4,08 (1H, m) 5,07-5,18 (1H, m) , 7,56 (1H, d) , 7,65 (1H, s), 8,07 (1H, d) 8,10 (1H, s), 8,57 (1H, d) , 9,50 (1H, br s), 10,60 (1H, t s); HPLC rt (min): 9,55; MS (ES+) 536, (ES") 534. Ejemplo 24: 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piridin-4-il) benzamida (1-24) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,20 (6H, s), 1,55-1,90 (8H, m) , 3,19 (3H, s), 3,50-3,60 (2H, m) , 4,04 (3H, s), 5,13-5,22 (1H, m) , 7,85 (1H, d) , 7,90 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,31 (1H, d) , 8,45 (2H, d) , 8,77 (2H, d) , 9,18 (1H, br s), 11,78 (1H, s) ; HPLC rt (min) : 9,94; MS (ES+) 516, (ES") 514. Ejemplo 25: Método H: 4- (9-ciclopentil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilazetidin-3-il) benzamida (1-25) 4- ( 9-ciclopentil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7, 7 -trimetil- 6-oxo-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (azetidin-3-il ) -3-metoxibenzamida (69 mg, 0,14 mmol) se disolvió en metanol (1,5 mi). Se añadieron sucesivamente formaldehido acuoso al 37% (66 DI, 0,84 mmol) y cianoborhidruro de sodio (26 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se diluyó con HC1 2 N, luego se alcalinizó con una solución saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. El compuesto del titulo (33 mg) se obtuvo en forma de un sólido blanco después de cristalizar en acetato de etilo. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,55-1,69 (4H, m) , 1,69-1,80 (2H, m) , 1,82-1,95 (2H, m) , 2,28 (3H, s), 3,01(2H, t), 3,38 (2H, s), 3,57 (2H, t), 3,95 (3H, s), 4, 39-4, 50 (1H, m) , 5,12-5,25 (1H, m) , 7, 43-7,52 (2H, m) , 7,71 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,38 (1H, d) , 8,63 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,60; MS (ES+) 508, (ES") 506. Ejemplo 26; 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-( (R) -l-metilpirrolidin-3-il) benzamida (1-26) Preparada usando el método H. RMN DMSO D6 1,01 (6H, s), 1,52-1,94 (9H, m) , 2,12-2,20 (1H, m) , 2,27 (3H, s), 2,35-2,42 (1H, m) , 2,8-2,68 (2H, m) , 3,19 (3H, s) , 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,36-4,47 5,13-5,26 (1H, m) , 7,46-7,56 (2H, m) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,33-8,41 (2H, m) ; HPLC rt (min): 9,71; S (ES+) 522, (ES") 520. Ejemplo 27 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6 oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(l-metil-lH-imidazo-5-il) etil) benzamida (1-27) Preparada usando el método E . RMN DIVISO D6 1,01 (6H, s), 1,55-1,94 (8H, m) , 2,77-2,85 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,45-3,50 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 5,15-5,25 (1H, m) , 6,73 (1H, s), 7,45-7,55 (2H, m) , 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,49 (1H, d) , 8,55-8,59 (1H, m) ; HPLC rt (min) : 9,10; MS (ES+) 547, (ES") 545. Ejemplo 28: 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propil) benzamida (1-28) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,53-1,95 (12H, m) , 2,15 (3H, s), 2,20-2,45 (8H, m) , 3,19 (3H, s), 3,22-3,30 (2H, m) , 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,10-5,21 (1H, m) , 7,48 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,30-8,40 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,37; MS (ES+) 579, (ES") 577. Ejemplo 29: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-7 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-29) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,15(6H, s), 1,59-1,60 (4H, m) , 1,75-1,82 (4H, m) , 2,80 (3H, d) , 3,45 (2H, m) , 3,93 (3H, s), 5,21 (1H, m) , 7,48 (1H, m) , 7,56 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,05 (1H, m) , 8,44 (1H, m) , 9,00 (1H, v br s), 9,76 (1H, s); HPLC rt (min): 8,97; MS (ES+) 439, (ES") 437. Ejemplo 30: 4- (9-ciclopropil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-30) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,83 (2H, m) , 0,96 (2H, q) , 1,16 (6H, s), 2,79 (3H, d) , 3,09 (1H, m) , 3,17 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,96 (3H, s), 7,52-7,56 (2H, m) , 8,12 (1H, s), 8,38 (1H, q) , 8,53 (1H, d) , 9,12 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,26; MS (ES+) 425, (ES") 423. Ejemplo 31: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (2-(l-metil-lH-imidazo-4-il) etil) benzamida (1-31) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10' (6H, s), 1, 55-1, 68 (4H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 1,83-1,93 (2H, m) , 2,70 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,93-3,51 (2H, m) , 3,60 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,14-5,25 (1H, m) , 6,91 (1H, s), 7,43-7,52 (3H, m) , 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d) , 8,41-8,46 (1H, m) ; HPLC rt (min): 9,16; MS (ES+) 547, (ES") 545. Ejemplo 32 : 9-Ciclopentil-2- [4- ( (S) -3-fluoro-pirrolidin-1- carbonil) -2-metoxifenilamino] -5,7, 7-trimetil-5 ,7,8,9-tetrahidropirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6-ona (1-32) Preparada usando el método E. RMN DIVISO D6 1,15 (6H, s), 1,60-2, 27 (10H, m) , 3,25 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,65-3,90 (4H, m) , 3,98 (3H, s), 5,18-5,29 (1H, m) , 5,30-5,53 (1H, m) , 7,15-7,25 (2H, m) , 7,73 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,39 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,67; MS (ES+) 411, (ES") 409. Ejemplo 33 : 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (2-morfolinoetil) benzamida (1-33) Preparada usando el método E. RMN DIVISO D6 1,10 (6H, s), 1, 55-1, 92 (8H, m) , 2, 38-2, 52 (6H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,36-3,44 (2H, m) , 3,54-3,63 (4H, m) , 3,94 (3H, s) , 5,12-5,22 (1H, m) , 7,45 (1H, d) , 7,49 (1H, s) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,26 (1H, br s), 8,37 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,26; MS (ES+) 552, (ES") 550. Ejemplo 34: 4- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6 oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(pirrolidin-l-il) etil) benzamida (1-34) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 55-1, 93 (12H, ra), 2,52-2, 73 (6H, m) , 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 2,28-2,46 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 5,13-5,22 (1H, m) , 7,43-7,50 (2H, m) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,34-8,42 (2H, m) ; HPLC rt (rain): 9,17; MS (ES+) 536, (ES") 534. Ejemplo 35: 4- (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-9-isopropil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-35) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,23 (6H, d) , 2,80 (3H, d) , 3,18 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,09 (1H, hept), 7,53 (1H, dd) , 7,57 (1H, d) , 8,01 (1H, s), 8,07 (1H, d) , 8,41 (1H, q) , 9,15 (1H, br s); HPLC (min) : 8,63; MS (ES+) 527, (ES~) 525. Ejemplo 36: 4- (6-Ciclopentil-4 , 4-dimetil-5 , 6-dihidro-4H-2,3,6,7,9, 10b-hexaazabenzo [e] azulen-8-ilamino) -3-metoxi-limetilbenzamida (1-36) Método I : 8-Cloro-6-Ciclopentil-4 , 4-dimetil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,6,7,9, 10b-hexaazabenzo [e] a uleno 2-Cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-7, 7-dimetil-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (0,21 g, 0,73 mmol) en oxicloruro de fósforo (6 mi) se calentó a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y se redisolvió en diclorometano (4 mi). Esta última solución se añadió luego gota a gota a una solución 1 M de hidrazina en tetrahidrofurano (7,27 mi, 7,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacio. La mezcla resultante se disolvió en trimetilortoformiato (4 mi) y se calentó hasta 110 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,16 g, 69% de rendimiento). RMN DMSO D6 1,37 (6H, s), 1, 52-1, 88 (8H, m) , 3,44 (2H, s), 5,23 (1H, quint.), 8,56 (1H, s), 9,02 (1H, s) ; MS (ES+) 319. 4- (6-Ciclopentil-4 , 4-dimetil-5 , 6-dihidro-4H-2,3,6,7,9, 10b-hexaazabenzo [e] azulen-8-ilamino) -3-metoxi-N-me ilbenzamida (1-36) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,41 (6H, s), 1, 55-1, 90 (8H, m) , 2,80 (3H, d) , 3,50 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,27 (1H, quint.), 7,51 (1H, dd) , 7,57 (1H, d) , 8,08 (1H, d) , 8,47 (1H, q) , 8,51 (1H, s), 8,97 (1H, br s), 9,12 (1H, s); HPLC rt (min) : 8,54; MS (ES+) 463, (ES") 461. Ejemplo 37 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2- ( (S) -3- luoropirrolidin-l-il) etil) -3-metoxibenzamida (1-37) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,16 (6H, s), 1,62-2,04 (9H, m) , 2,08-2, 50 (2H, m) , 2,60-3,00 (5H, m) , 3,25 (3H, s), 3,43-3,48 (2H, m) , 3,44 (2H, s), 4,00 (3H, s), 5,17-5,38 (2H, m) , 7,51 (1H, d) , 7,56 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8, 35-8, 48 (1H, m) , 8,43 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,57; MS (ES+) 554, (ES") 552. Ejemplo 38: 4- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-azetidin-l-il)etil) -3-metoxibenzamida (1-38) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,55-2,04 (10H. m) , 2,35-2,55 (2H, m) , 3,08-3,25 (6H, m) , 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,75-3,95 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 5,15-5,25 (1H, m) , 7,46 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,24-8,30 (1H, m) , 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,31; MS (ES+) 522, (ES") 520.

Ejemplo 39: Ester 2- [4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoilamino] -etílico del ácido ( ) -3-fluoro-pirrolidin-l-carboxílico (1-39) Preparado usando el método E . RMN DIVISO D6 1,10 (6H, s), 1, 55-1, 96 (8H, m) , 2,05-2,15 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,45-3,58 (6H, m) , 3,94 (3H, s), 4, 09-4, 20 (2H, m) , 7,46 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d) , 8,43-8,47 (1H, m) ; HPLC rt (min) : 9,49; MS (ES+) 598, (ES" ) 596. Ejemplo 40: 4- (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-9-fenil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-40) Preparada usando el método D. R N DMSO D6 1,29 (6H, s), 2,78 (3H, d) , 3,29 (3H, s), 3,89 (3H, s), -3,93 (2H, s), 6,86 (1H, dd) , 7,08 (1H, d), 7, 38-7,42 (3H, m) , 7, 52-7,57 (1H, m) , 7,61 (2H, t), 8, 26-8, 30 (2H, m) , 8,86 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,59; MS (ES+) 461, (ES") 459. Ejemplo 41 : 4- (9-ciclopentil-5-etil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-41) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,00 (3H, t) , 1,56-1,76 (6H, m), 1,88-2,02 (2H, m) , 2,50-2,56 (2H, m) , 2,79 (3H, d) , 3,61-3,64 (2H, m) , 3,70 (2H, q) , 3,94 (3H, s) , 4,74 (1H, dt) , 7,47 (1H, dd), 7,51 (1H, d) , 7,86 (1H, br s) , 8,13 (1H, s) , 8,28-8,33 (1H, m) , 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min): 8,76; MS (ES+) 439, (ES") 437. Ejemplo 42 : 4- ( 6-Ciclopentil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,6,7,9, 10b-hexaaza-benzo [e] azulen-8-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-42) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,63-1,71 (4H, m) , 1,73-1,85 (2H, m) , 1,88- 2.00 (2H, m) , 2,85 (3H, d) , 3,26-3,31 (2H, m) , 3,62-3,67 (2H, m) , 3,99 (3H, s), 5,26 (1H, dt), 7,53 (1H, dd) , 7,57 (1H, d) , 8,02 (1H, s), 8,34 (1H, d) , 8,34-8,39 (1H, m) , 8,45 (1H, s), 9.01 (1H, s); HPLC rt (min) : 7,88; S (ES+) 435, (ES") 433. Ejemplo 43: 2- (IH-benzo [d] imidazol-6-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-43) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1, 52-1, 65 (4H, m) , 1, 66-1,76 (2H, m) , 1,82-1,93 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,40 (2H, s), 5,25 (1H, dt) , 7,69-7,76 (2H, m) , 7,97 (1H, s), 8,26 (1H, br s), 9,31 (1H, br s) , 9,67 (1H, br s); HPLC rt (min): 8,52; MS (ES+) 406, (ES") 404. Ejemplo 44: 2- (benzo [d] tiazol-6-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-44) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s) , 1, 57-1, 68 (4H, m) , 1,69-1,79 (2H, m) , 1,82-1,94 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,22 (1H, dt), 7,62 (1H, dd) , 7,97 (1H, s), 7,99 (1H, d) , 8,65 (1H, br s), 9,21 (1H, s), 9,70 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,99; MS (ES+) 423, (ES") 421. Ejemplo 45: 2- (2-oxoindolin-5-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (I-45) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1, 47-1, 63 (4H, m) , 1, 64-1, 78 (2H, m) , 1, 79-1,90 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,47 (2H, s), 5,13 (1H, dt), 6,79 (1H, d), 7,29 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,83 (1H, s), 9,60 (1H, br s), 10,33 (1H, s); HPLC rt (min): 8,59; MS (ES+) 421, (ES") 419. Ejemplo 46: 3- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-metilbenzamida (1-46) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,50-1,62 (4H, m) , 1,62-1,75 (2H, m) , 1,78-1,90 (2H, m) , 2,77 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3,44 (2H, s) , 7,39 (1H, dd) , 7,47 (1H, d) , 7,59 (1H, d) , 7,94 (1H, s), 8,19 (1H, dd) , 8,34-8,39 (1H, m) , 9,85 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,80; MS (ES+) 423, (ES") 421. Ejemplo 47 : 2- (lH-indazo-6-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (I-47) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,51-1,77 (6H, m) , 1,81-1,90 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,21 (1H, dt), 7,25 (1H, dd) , 7,69 (1H, d) , 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,01 (1H, s) , 9,98 (1H, br s) , 12,97 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,25; MS (ES+) 406, (ES") 404. Ejemplo 48 : 2- (4- (lH-imidazol-l-il) fenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-48) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,56-1,69 (4H, m) , 1,70-1,77 (2H, m) , 1,83-1,94 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,42 (2H, s), 5,23 (1H, dt), 7,69 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7, 87-7, 93 (2H, m) , 7,93 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,23 (1H, dd) , 9,58 (1H, s), 9,79 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,75; MS (ES+) 432, (ES") 430. Ejemplo 49: 2- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) fenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6(7H)-ona (1-49) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1, 57-1, 68 (4H, m) , 1, 69-1, 79 (2H, m) , 1, 82-1,95 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,19 (1H, dt), 7,75-7,83 (4H, m) , 7,96 (1H, s), 8,22 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,88 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,45; MS (ES+) 433, (ES") 431. Ejemplo 50: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6- oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-isopropoxi-N-metilbenzamida (1-50) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,36 (6H, d) , 1,57-1,70 (4H, m) , 1,70-1,81 (2H, m) , 1,85-1,94 (2H, m) , 2,78 (3H,d), 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 4,68-4,78 (1H, m) , 5,08-5,18 (1H, m) , 7,44 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, m) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,84; MS (ES+) 481, (ES") 479. Ejemplo 51 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-isopropoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-51) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,35 (6H, d) , 1,55-2,05 (14H, m) , 2,19 (3H, s), 2,78-2,87 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,22-3,30 (1H, m) , 4,73-4,82 (1H, m) , 5,09-5,20 (1H, m) , 7,47 (1H, d) , 7,52 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,98 (1H, s) , 8,09 (1H, d) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,05; MS (ES+) 564, (ES") 562. Ejemplo 52 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1-isopropilazetidin-3-il) -3-metoxibenzamida (1-52) Preparada usando el método H. RMN DMSO D6 0,89 (6H, d) , 1,10 (6H, s), 1,55-1,93 (8H, m) , 2,32-2,42 (1H, m) , 2,90-3,06 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,48-3,61 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,35-4,47 (1H, m) , 5,17-5,26 (lh, m) , 7,49 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d) , 8,63 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,60; MS (ES+) 536, (ES~) 534. Ejemplo 53 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (ciclopropilmetil) azetidin-3-il) -3-metoxibenzamida (1-53) Preparada usando el método H. RMN DMSO D6 0,00-0,05 (2H, m) , 0, 30-0,35 (2H, m) , 0,50-0,71 (1H, m) , 1,00 (6H, s), 1, 47-1, 85 (8H, m) , 2,17-2,26 (2H, m) , 2, 88-3, 00 (2H m) , 3,09 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3, 48-3, 57 (2H, m) , 3,85 (3H, s), 4,32-4,42 (1H, m) , 5,04-5,14 (1H, m) , 7,38 (1H, d) , 4,41 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,28 (1H, d) , 8,53 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,68; MS (ES+) 548, (ES~) 546. Ejemplo 54: Método J: 2- (bencilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (I-54) A 2-Cloro-9-ciclopentil-8, 9-dihidro-5, 7, 7-trimetil-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (50 mg, 0,162 mmol) en "butanol (2 mi), se añadió bencilamina (71 Dl, 0,648 mmol) y diisopropiletilamina (113 Dl, 0,648 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 140 °C en un microondas durante 90 minutos. La mezcla cruda se concentró al vacio y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Sunfire C18, lOuM, columna 100 Á, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA en agua; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min] para obtener el compuesto del titulo (33 mg) en forma de un polvo blanquecino. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 46-1, 58 (4H, m) , 1, 60-1, 74 (4H, m) , 3,13 (3H, s) , 3,42 (2H, s), 4,52 (2H, d) , 4,95-5,04 (1H, m) , 7,24-7,30 (1H, m) , 7,31-7,39 (4H, m) , 7,83 (1H, s), 8,64 (1H, br s); HPLC rt (min) : 10,36; MS (ES+) 380, (ES~) 378. Ejemplo 55: 9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-2-(fenetilamino) -5H-pirimido [4 , 5-b] [1/4] diazepin-6 (7H) -ona (I-55) Preparada usando el método J. RMN DMSO D6 1,07 (6H, s), 1,51-1,60 (4H, m) , 1,62-1, 72 (2H, m) , 1, 77-1, 89 (2H, m) , 2,78-2,84 (2H, m) , 3,13 (3H, s), 3,31 (2H, d) , 3,36-3,45 (2H, m) , 5,18-5,28 (1H, m) , 7,17-7,24 (3H, m) , 7, 26-7,32 (2H, m) , 7,78 (1H, s); HPLC rt (min): 10,64; MS (ES+) 394, (ES") 392. Ejemplo 56: 4- (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-9- (tetrahidro-2H-piran-4-il) , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- lamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-56) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,63 (2H, br d) , 1,91 (2H, dq) , 2,82 (3H, d) , 3,18 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,57 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,01 (2H, dd) , 4,92 (1H, tt), 7,57 (1H, dd) , 7,60 (1H, d) , 8,06 (1H, d) , 8,09 (1H, s), 8,51 (1H, q) , 9,32 (1H, br s); HPLC rt (min) : 7,94; MS (ES+) 469, (ES~) 467. Ejemplo 57 : 2- ( (R) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [ , 5-b] [1,4] diazepin-6(7H)-ona (1-57) Preparada usando el método J. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,41-1,57 (4H, m) , 1, 59-1, 82 (4H, m) , 1,91-2,04 (1H, m) , 2,36-2,45 (1H, m) , 2,74-2,84 (1H, m) , 2,90-2,98 (1H, m) , 3,15 (3H, s), 3,29 (2H, d) , 5,01-5,16 (1H, m) , 5, 32-5,44 (1H, m) , 6,94 (1H, br s), 7,11-7,24 (4H, m) , 7,81 (1H, s); HPLC rt (min): 10,83; MS (ES+) 406, (ES") 404. Ejemplo 58 : 4- (9- (ciclopropilmetil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5 ,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-58) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,27-0,35 (2H, m) , 0,47-0,53 (2H, m) , 1,15-1,25 (7H, m) , 2,80 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3,66 (2H, d) , 3,72 (2H, s), 3,94 (3H, s), 7,51 (1H, dd) , 7,57 (1H, d) , 8,03 (1H, s), 8,07 (1H, d) , 8,46 (1H, q) , 9,15 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,72; MS (ES+) 439, (ES") 437. Ejemplo 59: 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (1-(ciclopropilmetil) piperidin-4-il) -3-metoxibenzamida (1-59) Preparada usando el método H. RMN DMSO D6 0,00-0,05 (2H, m) , 0,30-0,35 (2H, m) , 0,50-0,71 (1H, m) , 1,00 (6H, s), 1, 47-1, 85 (8H, m) , 2,17-2,26 (2H, m) , 2,88-3,00 (2H m) , 3,09 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,48-3, 57 (2H, m) , 3,85 (3H, s), 4,32-4,42 (1H, m) , 5,04-5,14 (1H, m) , 7,38 (1H, d) , 4,41 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,28 (1H, d) , 8,53 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,68; MS (ES+) 548, (ES") 546. Ejemplo 60: 4-(9'-ciclopentil-5I-metil-6'-oxo-5l ,6' ,8' ,9'-tetrahidroespiro [ciclobutan-1 , 71 -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -21 -ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-60) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,67-1,89 (9H, m) , 2,08-2,10 (2H, m) , 2,30-2,40 (3H, m) , 2,85 (3H, d) , 3,27 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,99 (3H, s) , 4,88 (1H, quint . ) , 7,52 (1H, d) , 7,56 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,40 (1H, d) , 8,44 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,30; MS (ES+) 465, (ES" ) 463. Ejemplo 61: 4- ( (R) -9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 8-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-61) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,18 (3H, d) , 1,31-1,49 (1H, m) , 1,60-1,81 (5H, m) , 1,90-1,96 (1H, m) , 1,97-2, 02 (1H, m) , 2, 33-2,40 (2H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,03 (1H, t), 4,66 (1H, quint.), 7,46 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,78 (1H, m) , 8,10 (1H, s) , 8,30-8,34 (2H, m) ; HPLC rt (min): 8,70; MS (ES+) 439, (ES") 437.

Ejemplo 62 : 4_ (9 i -ciclopentil-5 ' -metil-6 ' -oxo-5 ' , 6 ' , 8 ' , 9 ' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin] -21 -ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-62) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,66-0,69 (2H, m) , 0,88-0,92 (2H, m) , 1,48-1,72 (6H, m) , 1,85-1,91 (2H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,85 (1H, quint.), 7,46 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,33 (1H, m) , 8,40 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 8,80; MS (ES+) 451, (ES") 449. Ejemplo 63 : 2- (4-morfolinofenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (I-63) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1, 48-1, 85 (8H, m) , 3,10 (4H, t) , 3,16 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,75 (4H, t), 5,11 (1H, dt), 6,98 (2H, d) , 7,38 (2H, d) , 7,84 (1H, s), 10,01 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,47; MS (ES+) 451, (ES~) 449. Ejemplo 64: 4- (9' -ciclopentil-5 ' -metil-6' -oxo-5 * ,6' ,8' ,9'-tetrahidroespiro [ciclobu an-1 , 71 -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2 ' -ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-11) benzamida (1-64) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,53-1,71 (9H, m) , 1, 78-1, 99 (6H, m) , 2,08-2,12 (2H, m) , 2,20-2, 33 (6H, m) , 2,77-2,96 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,75-3,84 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,83 (1H, quint.), 7,48 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,13 (1H, br d) , 8,37 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,50; MS (ES+) 548, (ES") 546. Ejemplo 65: 4- ( (R) -9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 8-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-65) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,27 (3H, d) , 1,33-1, 42 (1H, m) , 1, 56-1, 79 (9H), 1,91-2,02 (4H, m) , 2,20 (3H, s), 2,41-2,54 (1H, m) , 2,66-2,75 (1H, m) , 2,76-2,86 (2H, m) , 3,21 (3H, s), 3,71-3,79 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 4,00-4,05 (1H, m) , 4,64 (1H, quint.), 7,48 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 8,50; MS (ES+) 522, (ES-) 520. Ejemplo 66 : 4- (9- ( (R) -l-ciclopropilmetil) pirrolidin-3-il) -6,7,8,9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-66) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,27-0,35 (2H, m) , 0, 47-0,53 (2H, m) , 1,15-1,25 (7H, m) , 2,80 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3,66 (2H, d) , 3,72 (2H, s), 3,94 (3H, s), 7,51 (1H, dd) , 7,57 (1H, d) , 8,03 (1H, s), 8,07 (1H, d) , 8,46 (1H, q) , 9,15 (1H, br s); HPLC rt (min): 7,93; MS (ES+) 508, (ES") 507. Ejemplo 67 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (isopropilpiperidin-4-il) -3-metoxibenzamida (1-67) Preparada usando el método H. RMN CDC13 1,05 (6H, d) , 1,13 (6H, s), 1,40-2,41 (13H, m) , 2,78-2,95 (3H, m) , 3,20 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m) , 5,18-5,30 (1H, m) , 5,96-6,01 (1H, m) , 7,17 (1H, d) , 7,19 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,78 (1H, s) , 8,41 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,06; MS (ES+) 564, (ES") 562. Ejemplo 68: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(1,2,2,6, 6-pentametilpiperidin-4-il) -benzamida (1-68) Preparada usando el método E. RMN CDC13 1,07 (12H, s), 1,20 (6H, s), 1,40-1,95 (11H, m) , 2,28 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,30-4,40 (1H, m) , 5,20-5,29 (1H, m) , 5, 33-5,43 (1H, m) , 7,16 (1H, d) , 7,19 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,07; MS (ES+) 591, (ES") 590.

Ejemplo 69: 4- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-(propilpiperidin-4-il)benzamida (1-69) Preparada usando el método H. RMN CDC13 0, 85 (3H, t) , 1,13 (6H, s), 1,17-1,21 (2H, m) , 1, 47-2, 40 (19H, m) , 2,90-2,99 (2H, m) , 3,22 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,91-4,02 (1H, m) , 5,18-5,28 (1H, m) , 5,95-6,00 (1H, m) , 7,16 (1H, d) , 7,18 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,45; MS (ES+) 564, (ES") 562. Ejemplo 70: 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (isobutilpiperidin-4-il) -3-metoxibenzamida (1-70) Preparada usando el método H. RMN CDC13 0, 85 (6H, d) , 1,13 (6H, s), 1,41-2,15 (16H, m) , 2,75-2,85 (2H, m) , 3,23 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m) , 5,20- ,29 (1H, m) , 5,91-5,97 (1H, m) , 7,14 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,78 (lH,s), 8,41 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,83; MS (ES+) 578, (ES~) 576. Ejemplo 71: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (1-ter-butilpiperidin-4-il) -3-metoxibenzamida (1-71) Preparada usando el método E. RMN CDC13 1,10 (9H, s), 1,13 (6H, s), 1, 40-2, 09 (12H, m) , 2,26-2,36 (2H, m) , 2,97-3,10 (2H, m) , 3,23 (3H, s), 3,30 (2H, s) , 3,90 (3H, s), 3,30-3,10 (1H, m) , 5,18-5,28 (1H, m) , 5,95-6,01 (1H, m) , 7,15 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, d) ; HPLC rt (min): 8,83; MS (ES+) 578, (ES") 576. Ejemplo 72 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (etilpiperidin-4-il) -3-metoxibenzamida (1-72) Preparada usando el método H. RMN CDC13 1,22 (3H, t), 1,26 (6H, s), 1,50-2,18 (11H, m) , 2,20-2, 34 (2H, m) , 2,58 (2H, q) , 3,06-3,13 (2H, m) , 3,32 (3H, s), 3,39 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,02-4,15 (1H, m) , 5,27-5,37 (1H, m) , 6,00-6,07 (1H, m) , 7,25 (1H, d) , 7,28 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,50 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,12; MS (ES+) 550, (ES") 548. Ejemplo 73: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilaniino) -N- ( (S) -1-isoipropilpirrolidin-3-il) -3-metoxibenzamida (1-73) Preparada usando el método H. RMN DMSO D6 1,02-1,14 (12H, m) , 1,53-2, 23 (10H, m) , 2,08-2,15 (1H, m) , 2,45-3,00 (4H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,40 (1H, m) , 5,19 (1H, m) , 7, 47-7, 53 (2H, m) , 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,33-8,40 (2H, m) ; HPLC rt (min): 9,42; MS (ES+) 551, (ES" ) 549. Ejemplo 74 : 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-etoxi-N- (1- metilpiperidin-4-il) benzamida (1-74) Preparada usando el método D. RMN CDC13 1,18 (6H, s), 1,43 (3H, t), 1,50 (2H, br m) , 1,69 (6H, br m) , 1,97 (4H, br m) , 2,22 (2H, br m) , 2,32 (3H, s) , 2,89 (2H, br m) , 3,21 (3H, s), 3,31 (2H, s), 4,05 (1H, br m) , 4,15 (2H, q) , 5,22 (1H, m) , 6,10 (NH) , 7,17 (1H, m) , 7,31 (1H, s), 7,60 (NH) , 7,78 (1H, s), 8,41 (1H, m) ; HPLC rt (min) : 9,93; MS (ES+) 550, (ES" ) 548. Ejemplo 75: 4- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , ] diazepin-2-ilamino) -N- ( (S) -1- (ciclopropilmetil) irrolidin-3-il) -3-metoxibenzamida (1-75) Preparada usando el método H. RMN DMSO D6 -0,01 (2H, q) , 0,35 (2H, m) , 0,76 (1H, hept), 1,00 (6H, s), 1,45-1,85 (9H, m) , 2,07 (1H, m) , 2,18 (2H, d) , 2,35-2,47 (2H, m) , 2,60- 2,75 (2H, m) , 3,09 (3H, s), 3,28 (2H, s), 3,85 (3H, s), 4,31 (1H, hex), 5,09 (1H, quint), 7,40-7,47 (2H, m) , 7,60 (1H, s) , 7,90 (1H, s), 8, 24-8, 29 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,67; S (ES+) 562, (ES~) 561. Ejemplo 76: 4-(9'-ciclopentil-5,-metil-6'-oxo-5' , 6' ,8' ,9'-tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4,5-b] [1,4] diazepln] -2 ' -ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida (1-76) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,73-0,75 (2H, m) , 0,91-0,98 (2H, m) , 1,51-1,79 (8H, m) , 1, 84-2, 00 (5H, m) , 2,31-2,42 (4H, m) , 2,95-3,05 (2H, m) , 3,23 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,81-3,94 (1H, m) , 4,01 (3H, s), 4,91 (1H, quin) , 7,54 (1H, d) , 7,55 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,20 (1H, d) , 8,45 (1H, d) ; HPLC rt (min): 8,90; MS (ES+) 532, (ES" ) 534. Ejemplo 77 : 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (2-fluoroetil) piperidin-4-il) -3-metoxibenzamida (1-77) Preparada usando el método H. R N CDC13 1,13 (6H, s), 1, 40-1, 80 (7H, m) , 1,85-1,95 (2H, m) , 1,97-2,05 (2H, m) , 2,23-2,34 (2H, m) , 2,66-2,78 (2H, m) , 2,93-3,02 (2H, m) , 3,23 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,90-4,04 (1H, m) , 1,45-1,64 (2H, m) , 5,16-5,28 (1H, m) , 5,85-5,95 (1H, m) , 7,15 (1H, d) , 7,20 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,42 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,58; MS (ES+) 568, (ES") 566. Ejemplo 78: N- (4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) fenil) -2,2,2-trifluoroacetamida (1-78) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,52-1,68 (4H, m) , 1,69-1,78 (2H, m) , 1,79-1,94 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,16 (1H, dt), 7,60 (2H, d) , 7,65 (2H, d) , 7,92 (1H, s), 9,64 (1H, br s), 11,19 (1H, s); HPLC rt (min): 9,90; MS (ES+) 477, (ES") 475.

Ejemplo 79: 2- (l-acetilindolin-5-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [ , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-79) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1, 50-1, 68 (4H, m) , 1, 69-1, 77 (2H, m) , 1, 78-1, 88 (2H, m) , 2,14 (3H, s), 3,12 (2H, t) , 3,16 (3H, s), 3,44 (2H, s), 4,10 (2H, t), 5,15 (1H, dt), 7,26 (1H, d) , 7,54 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,97 (1H, d) , 9,65 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,37; MS (ES+) 449, (ES") 447. Ejemplo 80: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -limetilbenzamida (1-80) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s) , 1, 55-1, 69 (4H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 1,82-1,93 (2H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,18 (3H, s), 3,45 (2H, s) , 5,20 (1H, dt) , 7,71 (2H, d) , 7,79 (2H, d) , 7,97 (1H, s), 8,27-8,34 (1H, m) , 9,86 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,73; MS (ES+) 423, (ES~) 421. Ejemplo 81 : 2- (lH-indazol-4-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (I-81) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,41-1,79 (8H, m) , 3,20 (3H, s), 3,44 (2H, s), 5,10 (1H, dt) , 7,22-7, 34 (2H, m) , 7,51-7,59 (1H, m) , 7,95 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,91 (1H, br s), 13,10 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,32; MS (ES+) 406, (ES") 404. Ejemplo 82: 2- (1 , 6-dihidro-6-oxopiridin-3-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6(7H)-ona (1-82) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,48-1,84 (8H, m) , 3,16 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,00-5,09 (1H, m) , 6,39 (1H, d) , 7,54 (1H, d) , 7,61 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,45 (1H, br s); HPLC rt (min) : 7,77; MS (ES+) 383, (ES~ Ejemplo 83: 2- (1 , 6-dihidro-4-metil-6-oxopiridin-3-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-83) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,39-1,78 (8H, m) , 2,04 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,49 (1H, s) , 7,75 (1H, br s), 9,39 (1H, br s); HPLC rt (min): 7,86; MS (ES+) 397, (ES") 395. Ejemplo 84: 2- (3-metoxi-5-nitrofenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5, 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-84) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,56-1,77 (6H, m) , 1,83-1,96 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,86 (3H, s), 5,29 (1H, dt), 7,33 (1H, t) , 7,60 (1H, t) , 8,01 (1H, s), 8,41 (1H, t), 9,88 (1H, br s); HPLC rt (min): 10,48; MS (ES+) 441, (ES") 439. 2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) -9-ciclopentil 8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6(7H)-ona (1-85) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,13 (6H, s), 1,51-1,65 (4H, m) , 1,66-1,75 (2H, m) , 1,76-1,86 (2H, m) , 2,88 (3H, s), 2,86-2,94 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,12-3,24 (2H, m) , 3,45 (2H, s), 3,53 (2H, d) , 3,79 (2H, d) , 5,13 (1H, dt), 7,00 (2H, d) , 7,46 (2H, d) , 7,90 (1H, s), 9,75 (1H, br s), 9,86 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,66; MS (ES+) 464, (ES") 462. Ejemplo 86: 2- (4-morfolinometil) fenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-86) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1, 53-1, 67 (4H, m) , 1, 69-1, 78 (2H, m) , 1, 80-1,94 (2H, m) , 3,02-3,17 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,26 (2H, d) , 3,40 (2H, s) , 3,62 (2H, t), 3,97 (2H, d) , 4,28 (2H, d) , 5,21 (1H, dt), 7,39 (2H, d) , 7,79 (2H, d) , 7,97 (1H, s), 9,62 (1H, br s) , 9,75 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,82; MS (ES+) 465, (ES~) 463. Ejemplo 87 : 4- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-hidroxietil) benzamida (1-87) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1, 56-1,66 (4H, m) , 1,68-1,81 (2H, m) , 1,83-1,95 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3, 20-3, 28 (2H, m) , 3,41 (2H, s) , 4,40 (2H, t) , 5,23 (1H, dt), 7,86 (2H, d) , 7,92-7,99 (4H, m) , 8,01 (1H, s), 9,80 (1H, br s); HPLC rt (min): 8,74; MS (ES+) 453, (ES") 451. Ejemplo 88: N- (4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) fenil) -N-metilacetamida (1-88) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,52-1,65 (4H, m) , 1, 66-1,73 (2H, m) , 1,77 (3H, s), 1,77-1,86 (2H, m) , 3,13 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, s) , 5,13 (1H, dt), 7,29 (2H, d), 7,65 (2H, d) , 7,93 (1H, s), 9,80 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,38; MS (ES+) 437, (ES") 435. Ejemplo 89: 2- (lH-indazo-7-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (I-89) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,40-1,79 (8H, m) , 3,20 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,09 (1H, dt), 7,25-7,34 (2H, m) , 7,53 (1H, d) , 7,94 (1H, s), 8,26 (1H, s), 9,95 (1H, br s), 13,11 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,33; MS (ES+) 406, (ES") 404. Ejemplo 90 : 9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-2- (fenilamino) -5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) -ona (1-90) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s) 1,89 (8H, m) , 3,18 (3H, s), 3,45 (2H, s), 5,16 (1H, dt) 7,07 (1H, t), 7,34 (2H, t), 7,59 (2H, d) , 7,91 (1H, s), 9,77 (1H, br s); HPLC rt (min) : 10,38; MS (ES+) 366, (ES~) 364. Ejemplo 91: 2- (2-metil-2H-indazol-7-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9- dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) - ona (1-91) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,53-1,78 (6H, m) , 1,81-1,93 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,22 (3H, s), 5,18 (1H, dt) , 7,05 (1H, t), 7,47 (1H, d) , 7,80 (1H, d) , 8,02 (1H, s), 8,43 (1H, s), 9,60 (1H, br s); HPLC rt (min): 10,19; MS (ES+) 420. Ejemplo 92 : Método K: 2- ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]piridin-8-ilamino) - 9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5- b] [l,4]diazepin-6(7H) -ona (1-92) A 2-cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5, 7, 7-trimetil-5H- pirimido [ , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (50 mg, 0,16 mmol) y triazolopiridinamina (22 mg, 0,16 mmol) en dioxano (1,5 mL) se añadió xantphos (2,8 mg, 0,005 mmol), acetato de paladio (II) (0,7 mg, 0,003 mmol) y carbonato de cesio (106 mg, 0,32 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 160 °C en un microondas durante 40 minutos. La mezcla cruda se filtró a través de un taco de celite y se lavó con metanol . La mezcla resultante se concentró al vacio y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Sunfire C18, lOuM, columna 100 Á, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA en agua; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min] para obtener el compuesto del titulo en forma de una sal TFA (6,2 mg) . RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1, 53-1,66 (4H, m) , 1,68-1,77 (2H, m) , 1,81-1,90 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,15 (1H, dt), 7,21 (1H, t), 8,05 (1H, s), 8,23 (1H, d) , 8,53 (1H, s), 8,64 (1H, d) , 9,05 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,71; MS (ES+) 407, (ES") 405. Ejemplo 93: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -N-ciclopropil-3-metoxibenzamida (1-93) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,55-0,59 (2H, m) , 0, 68-0,73 (2H, m) , 1,09 (6H, s), 1,54-1, 68 (4H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 1,83-1,95 (2H, m) , 2,79-2,84 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 4,03 (3H, s), 5,16-5,22 (1H, m) , 7,43-7,47 (2H, m) , 7,70 (1H, br s), 7,99 (1H, s), 8,32-8,35 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,60; MS (ES+) 479, (ES~) 477. Ejemplo 94: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -N-ciclobutil-3-metoxibenzamida (1-94) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 58-1, 78 (8H, m) , 1,84-1,91 (2H, m) , 2,03-2,13 (2H, m) , 2,18-2,23 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,37-4,46 (1H, m) , 5,15-5,23 (1H, m) , 7,46-7,49 (2H, m) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d) , 8,46 (1H, d) ; HPLC rt (min): 10,10; MS (ES+) 493, (ES") 491. Ejemplo 95: Ester ter-butilico de ácido 4- [4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , ,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilmetil) -3-metoxibenzoilamino] -piperidin-1-carboxilico (1-95) Preparado usando el método D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,45 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,64-1,97 (10H, m) , 2,90 (2H, br s), 3,25 (3H, s), 3,44 (2H, s), 4,01 (3H, s), 4,02-4,10 (2H, br s), 5,21-5,32 (1H, m) , 7,51-7,54 (2H, m) , 7,76 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,18 (1H, d) , 8,43 (1H, s); HPLC rt (min) : 10,50; MS (ES+) 622, (ES") 620. Ejemplo 96: 4- (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-9- ( (R) -1-metilpiperidin-3-il) -6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-96) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,08 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,5-1,92 (5H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,23 (3H, s), 2,79 (3H, d) , 2,87 (1H, br d) , 3,18 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,86 (1H, tt), 7,45 (1H, dd) , 7,49 (1H, d) , 7,66 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 8,30 (1H, q) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min): 7,64; MS (ES+) 482, (ES") 480.

Ejemplo 97: 4- (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-9- ( (R) -1-metilpiperidin-4-il) -6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-97) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,66 (2H, br d) , 1,83 (2H, dq) , 2,00-2,15 (2H, m) , 2,24 (3H, s), 2,79 (3H, d) , 2,92 (2H, br d) , 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,71 (1H, tt), 7,47 (1H, dd) , 7,50 (1H, d) , 7,68 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,25-8,34 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 7,28; MS (ES+) 482, (ES") 480. Ejemplo 98: 2- (4- (5-hidroxi-3-metil-lH-pirazol-l-il) fenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4,5-b] [l,4]diazepin-6(7H)-ona (1-98) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,51-1,77 (6H, m) , 1,81-1,92 (2H, m) , 2,12 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,17 (1H, dt) , 5,36 (1H, s), 7,56-7,68 (4H, m) , 7,90 (1H, s), 9,79 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,75; MS (ES+) 462, (ES") 460. Ejemplo 99: 2- (4- (lH-pirazol-3-il) fenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) -ona (1-99) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1, 55-1, 78 (6H, m) , 1, 82-1,93 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,48 (2H, s), 5,19 (1H, dt), 6,67 (1H, d) , 7,62 (2H, d) , 7,70 (1H, d) , 7,78 (2H, d) , 7,92 (1H, s), 9,93 (1H, br s); HPLC rt (min): 8,45; MS (ES+) 432, (ES") 430. Ejemplo 100: 4- ( 9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-iltio) -N-metilbenzamida (1-100) Método L: Ácido 4- ( 9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5,7, 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin—2- iltio) -benzoico Una solución de 2-cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5, 7, 7-trimetil-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (100 mg, 0,324 mmol) y ácido 4-mercaptobenzoico (50 mg, 0,324 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió ácido 4-mercaptobenzoico adicional (50 mg, 0,324 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción cruda se filtró a través de Celite y se lavó con acetonitrilo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (0%-10% MeOH : CH2C12) y se trituró con MeOH para dar el compuesto del título (37 mg, 27% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. RMN DMSO D61,03 (6H, s) , 1,20-1,38 (6H, m) , 1,42-1, 53 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,27 (2H, s), 4,47 (1H, dt), 7,72 (2H, dd) , 7,99 (2H, dd) , 8,02 (1H, s); MS (ES+) 427, (ES") 425. La 4- ( 9-ciclopentil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5 , 7, 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [1,4] diazepin—2-iltio) -N-metilbenzamida (1-100) se preparó usando el método D. RMN DMSO D6 1,03 (6H, s), 1, 22-1, 44 (6H, m) , 1,46-1,58 (2H, m) , 2,80 (3H, d) , 3,17 (3H, s), 3,28 (2H, s) , 4,51 (1H, dt), 7,68 (2H, d), 7,91 (2H, d) , 8,02 (1H, s), 8,47-8,53 (1H, m) ; HPLC rt (min) : 8,86; MS (ES+) 440, (ES~) 438. Ejemplo 101: 2- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [ , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxi-N-(piperidin-4-il) benzamida (1-101) Preparada usando el método F. RMN MeOD 1,21 (6H, s), 1,61-1,85 (8H, m) , 2,02-2,15 (4H, m) , 2,85 (2H, br t), 3,23 (2H, br d) , 3,39 (3H, s), 3,48 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,03-4,10 (1H, m) , 5,36 (1H, quint) , 7,50-7,54 (2H, m) , 7,94 (1H, s), 8,48 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,00; MS (ES+) 522, (ES") 520. Ejemplo 102: 2- (2-metoxifenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 ,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) -ona (1-102) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1, 48-1, 84 (8H, m) , 3,18 (3H, s), 3,49 (2H, s) , 3,87 (3H, s), 5,07 (1H, dt), 6,99 (1H, dt) , 7,14 (1H, dt), 7,19 (1H, dt) , 7,83 (1H, d) , 7,94 (1H, s), 9,13 (1H, br s); HPLC rt (min) : 10,65; MS (ES+) 396, (ES~) 394. Ejemplo 103: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxifenilcarbamato de metilo (1-103) Preparado usando el método D. RMN DMSO D6 1,10(6H, s), 1,56(4H, br m) , 1,71(2H, br m) , 1,82(2H, br m) , 3,17(3H, s), 3,35(2H, s), 3,66(3H, s), 3,81(3H, s), 5,11(1H, br m) , 6,96(1H, dd) , 7,23(1H, s) , 7,44(1H, s), 7,90(1H, s) , 7,98(1H, d) , 9,46(1H br s); HPLC rt (min): 9,60; MS (ES+) 469, (ES") 467. Ejemplo 104: N- (4- (9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxifenil) -2-metoxiacetamida (1-104) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09(6H, s) , 1,57(4H, br m) , 1,71(2H, br m) , 1,84(2H, br m) , 3,18(3H, s), 3,35(2H, s), 3,39(3H, s), 3,83(3H, s), 3,98(2H, s), 5,13(1H, br m) , 7,23(1H, dd) , 7,46(2H, s), 7,92(1H, s), 8,06(1H, d) , 9,60(1H, br s); HPLC rt (min) : 9,50; MS (ES+) 483, (ES") 481. Ejemplo 105: [4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -3-metoxibenzamida (1-105) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,63 (4H, br m) , 1,75 (2H, br m) , 1,89 (2H, br m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,10 (2H, m) , 5,20 (1H, m) , 7,54 (2H, m) , 7,73 (NH) , 8,00 (1H, s), 8,43(1H, m) , 8,41 (1H, s); HPLC rt (min): 9,94; MS (ES+) 521, (ES") 519. Ejemplo 106: 9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-2- [3- (4-metilpiperazine-l-carbonil) -fenilamino] -5,7,8, 9-tetrahidropirimido [4,5-b] [1,4] diazepin—6-ona (1-106) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,57 (4H, br ra), 1,71 (2H, br m) , 1,85 (2H, br m) , 2,82 -3,34 (8H, br ra), 3,19 (3H, s) , 3,36 (3H, s), 5,23 (1H, ra), 6,97 (1H, m) , 7,31 (1H, ra), 7,69 (1H, ra), 7,96 (2H, ra), 9,33 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,12; MS (ES+) 492, (ES") 490. Ejemplo 107: Método M: Ácido 4- (9-ciclopentil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5,7, 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin—2-iloxi) -3-metoxibenzoico (1-107) A 2-cloro-9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5, 7, 7-trimetil-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (100 mg, 0324 mmol) en DMF (5 mL) se añadió ácido vanílico (55 mg, 0,324 mmol) y carbonato de potasio (90 mg, 0,648 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 48 horas. Después de enfriar, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo en metanol y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Sunfire C18, lOuM, columna 100 Á, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA en agua; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min] para obtener el compuesto del título en forma de una sal TFA (12 mg, 7% de rendimiento). RMN DMSO D6 1,06 (6H, s), 1, 23-1, 37 (2H, m) , 1,38-1,50 (2H, m) , 1,51-1,62 (4H, m) , 3,18 (3H, s), 3,34 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,58 (1H, dt) , 7,26 (1H, d) , 7,56-7,62 (2H, m) , 7,99 (1H, s); HPLC rt (min) : 7,18; MS (ES+) 441, (ES") 439. Ejemplo 108: 2- (2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-benzo [d] imidazol-6-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-108) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1, 44-1, 76 (6H, m) , 1, 78-1, 92 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,46 (2H, .s), 5,13 (1H, dt), 6,89 (1H, d) , 7,05 (1H, d) , 7,13 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,75 (1H, br s), 10,57 (1H, s), 10,67 (1H, s); HPLC rt (min): 8,21; MS (ES+) 422, (ES") 420. Ejemplo 109: 2- (2 , 3-dihidro-3-oxo-lH-indazol-5-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-109) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,50-1,74 (6H, m) , 1,79-1,90 (2H, ra), 3,18 (3H, s), 3,46 (2H, s), 5,18 (1H, dt), 7,27 (1H, d) , 7,37 (1H, dd) , 7,85 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,76 (1H, br s), 11,28 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,01; S (ES+) 422, (ES") 420. Ejemplo 110: 2- (l-metil-lH-indazol-5-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , ] diazepin—6 (7H) -ona (1-110) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1, 43-1, 77 (6H, m) , 1, 78-1, 88 (2H, ra), 3,18 (3H, s), 3,48 (2H, s), 4,05 (3H, s), 5,14 (1H, dt) , 7,48 (1H, dd) , 7,66 (1H, d) , 7,87 (1H, s), 7,96 (1H, s) , 7,99 (1H, s), 10,01 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,65; MS (ES+) 420, (ES") 418. Ejemplo 111 : N- (3- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) fenil) acetamida (1-111) Preparada usando el método D. HPLC rt (min) : 8,95; MS (ES+) 423, (ES") 421. Ejemplo 112 : N- (4- ( 9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin—2-ilamino) fenil) acetamida (1-112) Preparada usando el método D. HPLC rt (min): 8,74; MS (ES+) 423, (ES") 421.

Ejemplo 113: 4- ( (S) -9-ciclopentil-7-etil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-metil oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxi-N- -metilpiperidin-4-il) benzamida (1-113) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,88 (3H, t), 1,04 (1H, d) , 1,25-1,36 (1H, m) , 1, 52-1,85 (11H, m) , 1,95-2,12 (3H, m) , 2,20 (3H, s), 2,57-2,64 (1H, m) , 2, 78-2, 83 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,41-3,45 (2H, m) , 3, 75-3, 80 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,78 (1H, quint), 7,48 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, d) , 8,10 (1H, s), 8,39 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,70; MS (ES+) 536, (ES~) 534. Ejemplo 114: 2- (lH-indazo-5-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) -ona (IC114) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,14 (6H, s), 1,44-1,93 (8H, m) , 3,18 (3H, s), 3,47 (2H, s), 5,14 (1H, dt) , 7,43 (1H, dd) , 7,55 (1H, d) , 7,86 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,92 (1H, br s), 13,06 (1H, br s); HPLC rt (min): 8,99; MS (ES+) 406, (ES") 404. Ejemplo 115: 2- (IH-benzo [d] imidazol-4-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) -ona (1-115) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,13 (6H, s), 1,38-1,73 (8H, m) , 3,20 (3H, s), 3,42 (2H, s), 4,96 (1H, dt), 7,42 (1H, t), 7,50 (1H, d) , 7,70 (1H, d) , 8,01 (1H, s), 9,09 (1H, br s), 9,85 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,37; MS (ES+) 406, (ES") 404. Ejemplo 116: 2- (3-aminofenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 ,7,7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) -ona (1-116) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,12 (6H, s), 1,53-1, 73 (6H, m) , 1, 80-1, 92 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,19 (1H, dt), 6,61 (1H, d) , 7,14-7,24 (3H, m) , 7,89 (1H, s), 9,67 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,16; MS (ES+) 381, (ES") 379. Ejemplo 117: 2- (4-aminofenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 ,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-117) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1, 50-1,92 (8H, m) , 3,18 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,16 (1H, dt) , 7,01-7,10 (2H, m) , 7, 50-7, 63 (2H, m) , 7,89 (1H, s), 9,67 (1H, br s); HPLC rt (min) : 8,76; MS (ES+) 381, (ES") 379. Ejemplo 118: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin—2-ilamino) -3-etil-N-metilbenzamida (1-118) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,18 (3H, t), 1,44 (2H, br m) , 1,57 - 1,69 (6H, br m) , 2,51 (2H, q) , 2,64 (3H, m) , 2,79 (3H, s), 3,45 (3H, s) , 4,95 (1H, m) , 7,69 (2H, m) , 7,78 (1H, m) , 7,87 (1H, s), 8,38 (1H, s) ; HPLC rt (min): 9,24; MS (ES+) 451, (ES") 449. Ejemplo 119: 4- ( (S) -9-ciclopentil-7-etil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-metil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -N-ciclobutil-3-metoxibenzamida (1-119) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,13 (6H, s), 1,18 (3H, t), 1,44 (2H, br m) , 1,57 - 1,69 (6H, br m) , 2,51 (2H, q) , 2,64 (3H, m) , 2,79 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,95 (1H, m) , 7,69 (2H, m) , 7,78 (1H, m) , 7,87 (1H, s), 8,38 (1H, s); HPLC rt (min) : 10,10; MS (ES+) 493, (ES") 491. Ejemplo 120: Ácido 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 ,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxibenzoico (1-120) Preparado usando el método D. HPLC rt (min): 7,81; MS (ES+) 440, (ES") 438. Ejemplo 121: 3- (2- (pirrolidin-l-il)etoxi) -4- (9-ciclopentil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -N-metilbenzamida (1-121) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,61 (4H, br m) , 1,74 (2H, br m) , 1,84 (2H, br m) , 1,91 (2H, br m) , 2,06 (2H, br m) , 2,79 (3H, m) , 3,19 (5H, m) , 3,43 (2H, s), 3,68 (4H, br m) , 4,42 (2H, m) , 5,14 (1H, m) , 7,50 - 7,55 (2H, m) , 8,02 (1H, s), 8,24 (1H, m) , 8,38 (1H, s); HPLC rt (min) : 8,87; MS (ES+) 536, (ES") 534. Ejemplo 122: 4- (9-bencil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-122) Método N: 2-Cloro-8, 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona 9-alil-2-cloro-8, 9-dihidro-5, 7, 7-trimetil- 5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (1,21 g, 4,34 mmol, preparada por medio del método C) y dicloro (2, 7-dimetil-octa-2, 6-diene-l, 8-il) rutenio (IV) (0,26 g, 0,43 mmol, preparado según Tetrahedron Letters, 1965, 47, 4187) se suspendieron en dioxano (10 mL) y agua (30 mL) en un tubo a presión. La suspensión resultante se agitó a 100 °C en dos noches. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El celite se lavó abundantemente con agua y DCM. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y se dividieron en salmuera y DCM. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (5 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una goma marrón. Esta goma se purificó por cromatografía en columna (50% de EtOAc en hexanos, cargado en sílice, -100 mL de sílice) para dar un sólido blanco, que se trituró con éter dietílico. El sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico (1 x 2 mL) y pentano (3 x 2 mL) para dar un polvo de color crema (351 mg, 34% de rendimiento) . RMN DMSO D6 1,09(6H, s), 3,22(3H, s) , 3,25(2H, d) , 8,08(1H, s), 8,48(1H, br d) MS (ES+) 241. Método O: 9-Bencil-2-cloro-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 ( 7H) -ona 2-Cloro-8, 9-dihidro-5, 7, 7-trimetil-5H-pirimido [4, 5- b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (50 mg, 0,21 mmol) y bromuro de bencilo (30 µ?, 0,25 mmol) en DMA (0,5 mi) se trató con hidruro de sodio (dispersión oleosa al 60%) (9 mg, 0,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50% de EtOAc en hexanos, cargada en sílice, -50 mL de sílice) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (63 mg, 91%). RMN DMSO D6 1,00 (6H, s) , 3,22 (3H, s) , 3,53 (2H, s) , 4,91 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m) , 8,12 (1H, s) ; MS (ES+) 331. 4- (9-bencil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7, 7-trimetil-6-oxo-5H- pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxi-N- metilbenzamida (1-122 ) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,03(6H, s) , 2,75(3H, d) , 3,23(3H, s) , 3,47(2H, s), 3,90(3H, s) , 4,98(2H, br s) , 7,2-7,4(6H, m) , 7,45(1H, s), 7,72(1H, s) , 8,07(1H, s), 8,19(1H, d) , 8,27 (1H, br d) ; HPLC rt (min) : 9,00; MS (ES+) 475, (ES") 473.

Ejemplo 123: 4- (9- (ciclobutilmetil) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-123) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09(6H, s), 1,84(4H, br m) , 2,05(2H, br m) , 2,78(4H, br m) , 3,18(3H, s), 3,50(2H, s), 3,78(2H, d) , 3,94(3H, s), 7,47(2H, m) , 7,67(1H, s), 7,97(1H, s), 8,34(2H, br m) ; HPLC rt (min) : 9,20; MS (ES+) 453, (ES") 451.

Ejemplo 124: 2- (l-oxoisoindolin-4-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) -ona (1-124) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,52 (4H, br m) , 1,69 (2H, br m) , 1,76 (2H, br m) , 3,18 (3H, s), 3,34 (2H, s), 4,40 (2H, s), 5,15 (1H, m) , 7,31 (1H, d) , 7,40 (1H, t), 7,96 (1H, s), 8,08 (1H, d) , 8,52 (1H, s), 8,86 (1H, s); HPLC rt (min) : 8,90; MS (ES+) 421, (ES~) 419. Ejemplo 125: 2- (l-metil-2-oxoindolin-5-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin—6 (7H) -ona (1-125) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1,54 (4H, br m) , 1,62 (2H, br m) , 1,82 (2H, br m) , 3,12 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,55 (2H, s), 5,13 (1H, m) , 6,96 (1H, m) , 7,39 (1H, m) , 7,54 (1H, s), 7,86 (1H, s), 9,89 (1H, s); HPLC rt (min): 9,24; MS (ES+) 435, (ES") 433. Ejemplo 126: 6- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin—2-ilamino) -limetilpiridin-3-carboxamida (1-126) Preparada usando el método J. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,61 (4H, br m) , 1,74 (2H, br m) , 1,90 (2H, br m) , 2,79 (3H, m) , 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, s), 5,20 (1H, m) , 8,02 (1H, s), 8,15 (1H, m) , 8,24 (1H, m) , 8,42 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,71 (1H, s); HPLC rt (min) : 8,63; S (ES+) 424, (ES~) 422. Ejemplo 127: 2- (3-amino-lH-indazol-l-ilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin—6 (7H) -ona (1-127) Preparada usando el método K. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,61-1,84 (6H, m) , 1, 89-1, 96 (2H, m) , 3,24 (3H, s), 3,43 (2H, s), 5,39 (1H, dt), 6,04 (2H, s, NH2), 7,18 (1H, t) , 7,46 (1H, t), 7,85 (1H, d) , 8,14 (1H, s), 8,44 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,84; MS (ES+) 406. Ejemplo 128: 2- (3-nitrofenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 ,7,7-trimetil-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-128) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 52-1, 65 (4H, m) , 1,69-1, 75 (2H, m) , 1, 84-1, 96 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, s), 5,34 (1H, quint), 7,52 (1H, t) , 7,73 (1H, dd) , 7,88 (1H, d) , 8,02 (1H, s), 8,92 (1H, d) , 9,74 (1H, s); HPLC rt (min): 10,50; MS (ES+) 411, (ES") 409.

Ejemplo 129: 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclopentil-3-metoxibenzamida (1-129) Preparada usando el método D. R N CDC13 1,13 (6H, m 1, 36-1, 78 (12H, m) , 1, 88-1, 98 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,28-4,37 (1H, m 5,18-5,30 (1H, m) , 5,93 (1H, d) , 7,14 (1H, d) , 7,35 (1H, s 7,64 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min 10,33; MS (ES+) 507, (ES") 505. Ejemplo 130: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-ter-butil-, metoxibenzamida (1-130) Preparada usando el método E. RMN CDC13 1,22 (6H, s), 1,51 (9H, s), 1,50-1,87 (6H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 3,32 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,26-5,38 (1H, m) , 5,95 (1H, s), 7,19 (1H, d) , 7,43 (1H, s), 7,22 (1H, br s), 7,86 (1H, s), d) ; HPLC rt (min) : 10,36; MS (ES+) 495, (ES~) 493. Ejemplo 131: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-tri oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-(ciclopropilmet.il) -3-metoxibenzamida (1-131) Preparada usando el método E. RMN CDC13 0,08 0,13 (2H, m) , 0,35-0,41 (2H, m) , 0,75-0,84 (1H, m) , 1,01 (6H, s), 1,27-1,65 (6H, m) , 1, 76-1, 85 (2H, m) , 3,08-3,18 (2H, m) , 3,11 (3H, s), 3,19 (2H, s), 3,79 (3H, s), 5,08-5,18 (1H, m) , 6,00 (1H, t), 7,09 (1H, d) , 7,25 (1H, s) , 7,57 (1H, br s), 7,64 (1H, s), 8,26 (1H, d) ; HPLC rt (min): 10,00; MS (ES+) 491. Ejemplo 132 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trii oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (3 trifluoropropil) -3-metoxibenzamida (1-132) Preparada usando el método E. RMN CDC13 1,13 (6H, s), 1,45-1,80 (6H, m) , 1,88-1,97 (2H, m) , 2,35-2,49 (2H, m) , 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3,64-3,70 (2H, m) , 3,91 (3H, s), 5,18-5,28 (2H, m) , 6,28 (1H, t), 7,17 (1H, d) , 7,34 (1H, s), 7,68 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 8,41 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,03; MS (ES+) 535, (ES") 533. Ejemplo 133: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclohexil-3-metoxibenzamida (1-133) Preparada usando el método E. RMN CDC13 1,13 (6H, s), 1,10-1,74 (14H, m) , 1,88-2, 05 (4H, m) , 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3, 95-4,00 (1H, m) , 3,91 (3H, s), 5,18-5,29 (1H, m) , 5,85 (1H, d) , 7,14 (1H, d) , 7,35 (1H, s), 7,68 (1H, br s), 7,76 (1H, s), 8,37 (1H, d) ; HPLC rt (min): 10,56; MS (ES+) 521, (ES") 519. Ejemplo 134: 4- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3-metoxibenzamida (1-134) Preparada usando el método E. RMN CDC13 1,22 (6H, s), 1, 48-1, 85 (12H, m) , 1, 97-2, 08 (4H, m) , 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,53-3,61 (2H, m) , 3,97-4,07 (2H, m) , 4,00 (3H, s), 5,29-5,40 (1H, m) , 5,97 (1H, d) , 7,24 (1H, d) , 7,43 (1H, s), 7,77 (1H, br s), 7,86 (1H, s), 8,48 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,52; MS (ES+) 523, (ES") 521. Ejemplo 135: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-etoxi-N- (1-isopropilpiperidin-4-il) benzamida (1-135) Preparada usando el método E . RMN CDC13 1,10 (6H, d) , 1,22 (6H, s), 1,52 (3H, t) , 1,54-1,86 (8H, m) , 1,97-2,16 (4H, m) , 2, 35-2, 43 (2H, m) , 2, 77-2, 89 (1H, m) , 2,90-3,00 (2H, m) , 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,98-4,07 (1H, m) , 4,22 (2H, q) , ,25-5,36 (1H, m) , 6,00 (1H, d) , 7,23 (1H, d) , 7,41 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,49 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,47; MS (ES+) 578, (ES") 576. Ejemplo 136: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il) -3-metoxibenzamida (1-136) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,05 (3H, s), 1,14 (6H, s), 1,55-1,94 (8H, m) , 3,13-3,26 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3, 28-3, 37 (2H, m) , 3,49 (2H, s), 3,96 (3H, s), 5,10-5,20 (1H, m) , 7,54 (1H, d) , 7,60 (1H, s), 8,01 (1H, s) , 8,15 (1H, d) , 8, 40-8, 47 (1H, m) , 8,85 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,47; MS (ES+) 527, (ES-) 526. Ejemplo 137: 2- (3- (lH-pirazol-3-il) fenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-137) Preparada usando el método D. RMN D SO D6 1,13 (6H, s), 1, 24-1,36 (2H, m) , 1,50-1, 63 (4H, m) , 1,71-1,86 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,47 (2H, s), 5,21 (1H, dt), 6,67 (1H, d) , 7,38 (2H, d) , 7, 48-7, 56 (1H, m) , 7,75 (1H, s), 7,93 (1H, d) , 8,12 (1H, s), 10,01 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,58; MS (ES+) 432, (ES") 430. Ejemplo 138: 9-Ciclopentil-2- (1-metanesulfonil-2 , 3-dihidro-lH-indol 5-ilamino) -5,7, 7-trimetil-5 ,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [4,5-b] [l,4]diazepin-6-ona (1-138) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,13 (6H, s), 1, 52-1, 85 (8H, m) , 2,97 (3H, s), 3,11 (2H, t), 3,17 (3H, s) , 3,45 (3H, s), 3,95 (2H, t), 5,14 (1H, dt), 7,20 (1H, d) , 7,31 (1H, d) , 7,62 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,75 (1H, br s) ; HPLC rt (min): 9,42; MS (ES+) 485, (ES") 484. Ejemplo 139: 5- (9-Ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) indolin-2 , 3-diona (1-139) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,56-1,76 (6H, m) , 1,81-1,90 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3,42 (2H, s), 5,15 (1H, dt), 6,88 (1H, d) , 7,63 (1H, d) , 7,92 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,63 (1H, br s), 10,96 (1H, s) ; HPLC rt (min) : 8,75; MS (ES+) 435, (ES") 433. Ejemplo 140: 3- (9-Ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -5-(trifluorometil) -N-metilbenzamida (1-140) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 48-1, 70 (6H, m) , 1,80-1,89 (2H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3,40 (2H, s), 5,25 (1H, dt), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8, 58-8, 65 (1H, m) , 9,87 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,99; MS (ES+) 491, (ES") 490. Ejemplo 141: 3- (9-Ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) benzamida (1-141) Preparada usando el método E. RMN DIVISO D6 1,12 (6H, s) , 1, 53-1,80 (12H, m) , 3,18 (3H, s), 3,36-3,43 (5H, m) , 3,90 (2H, m) , 3,98 (1H, m) , 5,18 (1H, m) , 7,39 (1H, m) , 7,48 (1H, m) , 7,63 (1H, m) , 7,93 (1H, s), 8,27 (1H, m) , 9,75 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,07; S (ES+) 493, (ES-) 492. Ejemplo 142: 4- (9-Ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-metil-3-( rifluorometoxi) benzamida (1-142) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,09 (6H, s), 1,55 (4H, br m) , 1,69 - 1,81 (4H, br m) , 2,79 (3H, m) , 3,18 (3H, s), 3,36 (2H, s) , 5,11 (1H, m) , 7,83 (2H, m) , 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, m) , 8,50 (1H, s), 8,64 (1H, s); HPLC rt (min): 9,78; MS (ES+) 507, (ES") 505. Ejemplo 143 : Ester ter-butilico del ácido 3- [3- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7- trimetil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilaitiino) -benzoilamino] -azetidin-1-carboxilico (1-143) Preparado usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,39 (9H, s), 1,53 (4H, m) , 1,66 (2H, m) , 1,83 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3,85 (2H, m) , 4,10 (2H, m) , 4,61 (1H, m) , 5,25 (1H, m) , 7, 30-7, 37 (2H, m) , 7,68 (1H, m) , 7,96 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,89 (1H, m) , 9,29 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,98; MS (ES+) 565, (ES") 563. Ejemplo 144: 3- (9-Ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-metoxietil) benzamida (1-144) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,54 (4H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,82 (2H, m) , 3,19 (3H, s) , 3,27 (2H, m) , 3,85 señal enmascarada, 4,10 (2H, m) , 5,22 (1H, m) , 7,35 (1H, m) , 7,46 (1H, m) , 7,65 (1H, m) , 7,93 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,46 (1H, m) , 9,68 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,04; MS (ES+) 467, (ES~) 466. Ejemplo 145: N- (3- (9-Ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) fenil-3 ,3,3-trifluoropropanamida (1-145) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1, 50 - 1, 67 (6H, br m) , 1,81(2H, br m) , 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,50 (2H, m) , 5,21 (1H, m) , 7,14 (1H, m) , 7,28 (2H, m) , 7,92 (2H, m) , 9,87 (NH) , 10,34 (1H, s); HPLC rt (min): 9,63; MS (ES+) 491, (ES") 489. Ejemplo 146: N- (3- (9-Ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) fenil) -limetilacetamida (1-146) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,52-1, 63 (4H, m) , 1, 67-1, 73 (2H, m) , 1,78 (3H, s) , 1,81-1,88 (2H, m) , 3,14 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,36 (2H, s) , 5,23 (1H, quint), 6,84 (1H, d) , 7,29 (1H, t), 7,49 (1H, d) , 7,93 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,38 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,40; MS (ES+) 437, (ES~) 435. Ejemplo 147 : N- (3- (9-Ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) fenil) -2-metoxiacetamida (1-147) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,51-1,57 (4H, m) , 1,65-1,71 (2H, m) , 1,81-1,87 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,37 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,26 (1H, quint), 7,10-7,17 (2H, m) , 7,34 (1H, d) , 7,94 (1H, s), 8,00 (1H, s), 9,14 (1H, s), 9,59 (1H, s); HPLC rt (min): 9,30; MS (ES+) 453, (ES") 451. Ejemplo 148: 3- (9-Ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N,N-dimetilbenzamida (1-148) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,56 (4H, m) , 1,70 (2H, m) , 1,81 (2H, m) , 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,42 (2H, s), 5,19 (1H, m) , 7,00 (1H, m) , 7,34 (1H, m) , 7,53 (1H, m) , 7,86 (1H, s), 7,95 (1H, s), 9,70 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,21; MS (ES+) 437, (ES") 435. Ejemplo 149: 2- (3- (2-oxopirrolidin-l-il) fenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6(7H)-ona (1-149) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,60 (4H, m) , 1,77 (2H, m) , 1,91 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,51 señal enmascarada, 3,24 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,87 (2H, m) , 5,32 (1H, m) , 7,19 (1H, m) , 7,27 (1H, m) , 7,52 (1H, m) , 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, m) , 9,22 (1H, s); HPLC rt (min): 9,52; MS (ES+) 449, (ES") 447. Ejemplo 150: N- [3- (9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -fenil] - metansulfonamida (1-150) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, s), 1,68-1,73 (2H, m) , 1,80-1,89 (2H, m) , 2,94 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,32 (2H, s), 5,25 (1H, quint) , 6,71 (1H, d) , 7,15 (1H, t), 7,47 (1H, d) , 7,59 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,16 (1H, s), 9,56 (1H, br s); HPLC rt (min) : 9,10; MS (ES+) 459, (ES") 457. Ejemplo 151 : N- (3- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) fenil) ciclobutancarboxamida (1-151) Preparada usando el método E . RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1, 48-1, 59 (4H, m) , 1, 63-1, 73 (2H, m) , 1, 76-1,89 (3H, m) , 1, 90-1,98 (1H, m) , 2,04-2,14 (2H, m) , 2,16-2,27 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,18-3,26 (1H, m) , 3,34 (2H, s) , 5,27 (1H, quint), 7,03-7,12 (2H, m) , 7,27 (1H, d) , 7,93 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,08 (1H, s), 9,59 (1H, s); HPLC rt (min): 9,80; MS (ES+) 463, (ES") 461.

Ejemplo 152: 9-Ciclopentil-2- [3- (3-ciclopropil-3-fluoro-azetidin-1-carbonil) -fenilamino] -5,7, 7-trimetil-5 ,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6-ona (1-152) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,20 (2H, m) , 0,36 (2H, m) , 0,86 (6H, s), 1,16 (1H, m) , 1,34 (4H, m) , 1,46 (2H, m) , 1,63 (2H, m) , 2,95 (3H, s), 3,08 señal enmascarada, 3,79 (2H, m) , 3, 96-4, 08 (2H, m) , 5,01 (1H, m) , 6,89 (1H, m) , 7,07 (1H, m) , 7,73 (1H, s) , 7,83 (1H, s), 9,09 (1H, s); HPLC rt (min) : 10,03; S (ES+) 507, (ES") 505. Ejemplo 153: 2- (3- (piridin-3-il) fenilamino) -9-ciclopentil-8 , 9-dihidro-5 , 7 , 7-trimetil-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (1-153) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,06 (6H, s) , 1,19-1,28 (2H, m) , 1,47-1,58 (4H, m) , 1,70-1,83 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,33 (2H, s) , 5,16-5,24 (1H, m) , 7,20 (1H, d) , 7,37 (1H, t), 7,49 (1H, dd) , 7,62 (1H, d) , 7,98 (1H, s), 8,00-8,02 (1H, m) , 8,14-8,15 (1H, m) , 8,58 (1H, dd) , 8,82 (1H, d) , 9,30 (1H, s); HPLC rt (min) : 10,10; MS (ES+) 443, (ES") 441. Ejemplo 154 : N- (3- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) fenil) benzamida (1-154) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1, 34-1, 42 (2H, m) , 1, 49-1, 56 (4H, m) , 1, 78-1, 86 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,33 (2H, s), 5,28 (1H, quint), 7,15-7,22 (2H, m) , 7,30-7,32 (1H, m) , 7,51-7,61 (3H, m) , 7, 94-8, 00 (3H, m) , 8,26 (1H, s), 9,20 (1H, s), 10,17 (1H, s) ; HPLC rt (min): 9,70; MS (ES+) 485, (ES") 483. Ejemplo 155: 3- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) fenil) carbamato de metilo (1-155) Preparado usando el método E. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,48-1,57 (4H, m) , 1,64-1,73 (2H, m) , 1,79-1,88 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,64 (3H, s), 5,26 (1H, quint), 6,88 (1H, d) , 7,11 (1H, t), 7,26 (1H, d) , 7,90 (1H, s) , 7,93 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,50 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,40; MS (ES+) 439, (ES") 437. Ejemplo 156 : 3- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (azetidin-3-il)benzamida (1-156) Preparada usando el método F. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 1,53 (4H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,81 (2H, m) , 3,18 (3H, s) 4,07 (4H, m) , 4,81 (1H, m) , 5,24 (1H, m) 7,41 (2H, m) , 7,70 (1H, m) , 7,97 (1H, s), 8,24 (1H, m) , 8,72 (2H, br s) , 9,05 (1H, m) , 9,72 (1H, m) ; HPLC rt (min): 8,38; MS (ES+) 464, (ES") 463. Ejemplo 157: N- (3- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) fenil) -1-metilpiperidin-4-carboxamida (1-157) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,35 (2H, br m) , 1,50 - 1,81 (8H, br m) , 1,96 (2H, br m) , 2,51 (1H, br m) , 2,72 (3H, s) , 2,91 (2H, m) , 3,12 (3H, s), 3,43 (2H, m) , 3,44 (2H, s), 5,07 (1H, m) , 7,10 (2H, m) , 7,31 (1H, m) , 7,73 (1H, s), 7,96 (1H, s), 10,20 (1H, s); HPLC rt (min) : 8,96; MS (ES+) 506, (ES") 504. Ejemplo 158: N- (3- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -4-metoxifenil) acetamida (1-158) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,45-1,70 (6H, m) , 1,76-1,88 (2H, m) , 2,00 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,21 (1H, dt), 7,01-7,11 (2H, m) , 7, 93-7, 96 (1H, m) , 8, 26-8, 34 (1H, m) , 9,84 (1H, s); HPLC rt (min): 8,85; MS (ES+) 453, (ES") 452. Ejemplo 159: 3- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6- oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclopropilbenzamida (1-159) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0, 56 (2H, m) , 0,68 (2H, m) , 1,12 (6H, s), 1,55 (4H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,91 (2H, m) , 2,83 (1H, m) , 3,18 (3H, s), 3,43 (2H, s) , 5,20 (1H, m) , 7, 36-7, 44 (2H, m) , 7,60 (1H, m) , 7,93 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,38 (1H, m) , 9,70 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,19; MS (ES+) 449, (ES") 448. Ejemplo 160: 4- (9- (2 ,2 , 3 , 3 , 3-pentafluoropropil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5,7, 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-160) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11 (6H, s), 2,79 (3H, d) , 3,22 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,83 (2H, t), 7,42 (1H, dd) , 7,50 (1H, d) , 7,89 (1H, s) , 8,14 (1H, d) , 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, q) ; HPLC rt (min): 9,00; MS (ES+) 517, (ES") 515.

Ejemplo 161 : 4- (9- (3-clorofenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-161) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,23 (6H, s), 2,77 (3H, d) , 3,29 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,96 (1H, dd) , 7,32 (1H, d) , 7, 34-7, 38 (2H, m) , 7, 49-7, 54 (2H, m) , 7,57 (1H, d) , 7,60 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,23 (1H, q) ; HPLC rt (min) : 8,99; MS (ES+) 495, (ES") 493. Ejemplo 162: N- (5- (9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-metilfenil) acetamida (1-162) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,57 (4H, br m) , 1,70 (2H, br m) , 1,84 (2H, br m) , 2,02 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,34 (2H, s), 5,24 (1H, m) , 7,02 (1H, m) , 7,28 (1H, m) , 7,83 (1H, s), 7,92 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,27 (1H, s); HPLC rt (min) : 8,91; MS (ES+) 437, (ES~) 435. Ejemplo 163: N- (3- (9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -4-metilfenil) acetamida (1-163) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,07 (6H, s), 1,41 (4H, br m) , 1, 45 - 1, 70 (4H, br m) , 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,30 (2H, s), 5,07 (1H, m) , 7,04 -7,13 (2H, m) , 7,89 (2H, m) , 8,21 (1H ,s), 9,77 (1H, s); HPLC rt (min): 9,01; MS (ES+) 437, (ES") 435. Ejemplo 164 : N- (3- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) fenil) piperidin-l-carboxamida (1-164) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,46-1,61 (10H, m) , 1, 64-1, 69 (2H, m) , 1,81-1,89 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,38-3,41 (4H, m) , 5,26 (1H, quint), 6,89 (1H, d) , 7,06 (1H, t), 7,16 (1H, d) , 7,88-7,90 (1H, m) , 7,92 (1H, s), 8,31 (1H, s), 9,03 (1H, s) ; HPLC rt (min) : 9,70; MS (ES+) 492, (ES") 490. Ejemplo 165 : N- (3- (9-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro-5,7,7-trimetil- 6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2 , 6- difluorofenil) acetamida (1-165) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,17 (6H, s), 1,53 (4H, br m) , 1, 60 - 1, 76 (4H, br m) , 2,13 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,48 (2H, s), 5,03 (1H, m) , 7,23 (1H, m) , 7,64 (1H, m) , 7,95 (1H, s), 9,57 (1H, s), 9,83 (1H, s); HPLC rt (min): 8,90; MS (ES+) 459, (ES") 457. Ejemplo 166 : 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6- oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (3,3- difluorociclobutil) -3-metoxibenzamida (1-166) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,53-1,68 (4H, m) , 1,69-1,80 (2H, m) , 1,82-1, 94 (2H, m) , 2,69-2,86 (2H, m) , 2, 90-3, 04 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,28 (1H, dt), 5,19 (1H, dt), 7,48 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,40 (1H, d) , 8,66 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,04; MS (ES+) 529, (ES") 528. Ejemplo 167: 4- (9-ciclobutil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-167) Preparada usando el método D. RMN CDC13 1,22 (6H, s), 1,76-1,85 (2H, m) , 2,14 (2H, dquint), 2,30-2,33 (2H, m) , 3,05 (3H, d) , 3,32 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,00 (3H, s) , 5,09 (1H, quint), 6,14 (1H, q) , 7,30 (1H, dd) , 7,47 (1H, d) , 7,64 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,58 (1H, d) ; HPLC rt (min): 8,98; MS (ES+) 439, (ES") 437. Ejemplo 168: 4- (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-9-neopentil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-168) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,96 (9H, s), 1,10 (6H, s), 2,78 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,79 (2H, s), 3,93 (3H, s), 7,49 (2H, m) , 7,71 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,35 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,30; MS (ES+ ) 455, (ES") 453. Ejemplo 169: 4- (9- ( (2 , 2-difluorociclopropil)metil) -6,7,8,9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4,5- ] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzaniida (1-169) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,11(6H, d) , 1,44(1H, br m) , 1,67(1H, br m) , 2,17(1H, br m) , 2,78(3H, d) , 3,20(3H, s), 3,46(2H, br m) , 3,63(1H, d) , 3,93(3H, s), 4,14(1H, br m) , 7,46(2H, br m) , 7,76(1H, s), 8,04(1H, s), 8,32(2H, br d) ; HPLC rt (min): 8,70; MS (ES+) 475, (ES") 473. Ejemplo 170: 4- (9- (3,3-difluorociclobutil) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3- metoxi-N-metilbenzamida (1-170) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 2,76-2,95 (4H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,21 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4, 58-4, 64 (1H, m) , 7, 43-7, 54 (2H, m) , 7,87 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8, 30-8, 38 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 8,35; MS (ES+) 475, (ES") 473. Ejemplo 171: 4- (9- (3 , 3-difluorociclobutil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5 ,7,7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3-metoxibenzamida (1-171) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,54-1, 65 (2H, m) , 1, 75-1, 79 (2H, m) , 2,78-2, 98 (4H, m) , 3,21 (3H, s), 3, 34-3, 43 (2H, m) , 3,48 (2H, s), 3, 85-3,89 (1H, m) , 3,90-3,93 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 3,98-4,05 (1H, m) , 4,56-4,63 (1H, m) , 7,48-7,51 (2H, m) , 7,88 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, d) , 8,33 (1H, d) ; HPLC rt (min): 8,86; MS (ES+) 545, (ES" ) 544. Ejemplo 172: 4- (9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( (S) -tetrahidrofuran-3-il) -3-metoxibenzamida (1-172) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,10 (6H, m) , 1, 55-1, 68 (4H, m) , 1, 69-1,77 (2H, m) , 1, 84-1, 95 (4H, m) , 2,12-2,21 (1H, m) , 3,19 (3H, s) , 3,38 (2H, s) , 3,59 (1H, dd) , 3,68-3,76 (1H, m) , 3,83-3,91 (2H, m) , 3,95 (3H, s) , 4, 45-4,49 (1H, m) , 5,19 (1H, dt), 7, 47-7, 52 (2H, m) , 7,70 (1H, s) , 7,99 (1H, s) , 8,35-8,41 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,37; S (ES+) 509, (ES") 507. Ejemplo 173: 4- ( (S) -9-ciclopentil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclopentil-3-me oxibenzamida (1-173) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,02 (3H, d) , 1, 50-1, 83 (14H, m) , 1, 89-1, 94 (2H, m) , 2,08-2,11 (1H, m) , 2,83-2,88 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,37-3,45 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,20-4,26 (1H, m) , 4,71-4,76 (1H, m) , 7,47 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,14 (1H, d) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,10; MS (ES+) 493, (ES") 491. Ejemplo 174: 4- ( (S) -9-ciclopentil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3-metoxibenzamida (1-174) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,02 (3H, s), 1, 52-1,78 (11H, m) , 2,04-2,12 (1H, m) , 2,84-2,90 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,39-3,46 (4H, m) , 3,89 (2H, br dd) , 3,95 (3H, s), 3, 96-4, 06 (1H, m) , 4,74 (1H, quint) , 7,49 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d) , 8,40 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,20; MS (ES+) 509, (ES") 507. Ejemplo 175: 4- ( (S) -9-ciclopentil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5 , 7-dimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclopropil-3-me oxibenzamida (1-175) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,55-0,59 (2H, m) , 0,68-0,73 (2H, m) , 1,02 (3H, d) , 1,47-1,85 (7H, m) , 2,04-2,12 (1H, m) , 2, 79-2, 88 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,36-3,46 (2H, m) , 3,94 (3H, s) , 4,69-4,75 (1H, m) , 7,45 (1H, d) , 7,47 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,34 (1H, d) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,10; MS (ES+) 465, (ES") 463. Ejemplo 176: N-ciclopentil-4- (9 ' -ciclopentil-51 -metil-6 ' -oxo-51 , 6 ' , 8 ' , 91 -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2 ' -ilamino) -3-metoxibenzamida (1-176) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,66-0,69 (2H, m) , 0,89-0,91 (2H, m) , 1,46-1,71 (12H, m) , 1,85-1,95 (4H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,95 (3H, s) , 4,23 (1H, quint), 4,85 (1H, quint) , 7,47 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,13 (1H, d) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min): 10,00; MS (ES+) 505, (ES") 503.

Ejemplo 177: 4- (9 ' -ciclopentil-5 ' -metil-6 ' -oxo-51 , 6 ' , 8 ' , 9 ' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin] -2 ' -ilamino) -3-metoxi-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (1-177) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 0, 67 (2H, br t), 0,90 (2H, br t) , 1,51-1,78 (11H, m) , 1, 75-1, 85 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,36-3,42 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,89 (2H, br d) , 3,99 (3H, s), 3, 99-4, 03 (1H, m) , 4,85 (1H, quint) , 7,93 (1H, el), 7,94 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 8,16 (1H, d) , 8,40 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,10; MS (ES+) 521, (ES") 519. Ejemplo 178: 4- ( 9 ' -ciclopentil-5 ' -metil-6 ' -oxo-5 ' , 6 ' , 8 ' , 91 -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin] -2 ' -ilamino) -N-ciclopropil-3-metoxibenzamida (1-178) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 0, 56-0, 59 (2H, m) , 0, 66-0, 73 (4H, m) , 0,84-0,91 (2H, m) , 1, 50-1, 76 (6H, m) , 1, 85-1,95 (2H, m) , 2, 79-2, 83 (1H, m) , 3,10 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,85 (1H, quint) , 7,45 (1H, d) , 7,47 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 8,33 (1H, d) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,00; MS (ES+) 477, (ES") 475. Ejemplo 179: (S) -4- (9 ¦ -ciclopentil-5 ' -metil-6 ' -oxo-5 ' , 6 ' , 8 ' , 9 ' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 71 -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2 ' -ilamino) -3-metoxi-N- (tetrahidrofuran-3-il)benzamida (1-179) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m) , 0,90 (2H, br m) , 1,50 - 1,69 (6H, br m) , 1,88 - 1,91 (3H, m) , 2,16 (1H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,60 (1H, m) , 3,61 (1H, m) , 3,84 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,46 (1H, m) , 4,85 (1H, m) , 7,50 (2H, m) , 7,70 (1H, s) , 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, m) , 8,41 (1H, s); HPLC rt (min): 7,39; MS (ES+) 507, (ES") 505. Ejemplo 180: 4- (6,7,8, 9-tetrahidro-9- ( (S) -tetrahidrofuran-3-il) -5,7, 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-180) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, d) , 1,92 (1H, m) , 2,31 (1H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3,47 (2H, m) , 3,63 (1H, q) , 3,80 (2H, m) , 3,93 (3H, s), 3,98 (1H, m) , 5,44 (1H, m) , 7,48 (2H, m) , 7,77 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,35 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 7,80; MS (ES+) 455, (ES") 453. Ejemplo 181: 4- (6,7,8,9-tetrahidro-9- ( (R) -tetrahidrofuran-3-il) -5,7, 7-trimetil-6-oxo-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-181) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, d) , 1,92 (1H, m) , 2,31 (1H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3,47 (2H, m) , 3,63 (1H, q) , 3,80 (2H, m) , 3,93 (3H, s) , 3,98 (1H, m) , 5,44 (1H, m) , 7,48 (2H, m) , 7,77 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,35 (2H, m) ; HPLC rt (min): 7,80; MS (ES+) 455, (ES") 453. Ejemplo 182: (R) -4- (9-ciclopentil-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9- tetrahidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) benzamida (1-182) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (3H, d) , 1,58-1,91 (11H, m) , 2,10-2,20 (1H, m) , 2, 88-2, 96 (1H, m) , 3,25 (3H, s), 3,36-3,54 (4H, m) , 3,90-3,97 (2H, m) , 4,02 (3H, s), 4,03-4,12 (1H, m) , 4, 75-4, 85 (1H, m) , 7, 54-7, 57 (2H, m) , 7,83 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,24 (1H, d) , 8,46 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,24. Ejemplo 183: 4- ( (R) -9-ciclopentil-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) metoxi-N- ( (S) -tetrahidrofuran-3-il) benzamida (1-183) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (3H, d) , 1, 48-1, 63 (3H, m) , 1, 65-1, 85 (4H, m) , 1, 85-2, 022,10-2, 23 (1H, m) , 2,30 (3H, s), 2, 95-3, 05 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,35-3,42 (1H, m) , 3, 54-3,65 (2H, m) , 3,66-3, 75 (1H, m) , 3,80-3,90 (2H, m) , 3,97 (3H, s), 4,42-4,52 (1H, m) , 4,76-4,87 (1H, m) , 7,52- 7,62 (2H, m) , 8,04-8,15 (2H, m) , 8,52 (1H, d) , 9,27 (1H, br s) ; HPLC rt (min) : 9,11. Ejemplo 184: (R) -4- (9-ciclopentil-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclopropil-3-metoxibenzamida (1-184) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 0, 55-0, 59 (2H, m) , 0,67-0,73 (2H, m) , 1,02 (3H, d) , 1, 52-1, 83 (7H, m) , 2,05-2,10 (1H, m) , 2,79-2,88 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,59-3,45 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4,73 (1H, quint), 7,45 (1H, d) , 7,47 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,09 (1H, s) , 8,33 (1H, d) , 8,83 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,40; MS (ES+) 465, (ES") 463. Ejemplo 185: (R) -N-ciclopentil-4- (9-ciclopentil-5 , 7-dimetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida (1-185) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,02 (3H, 1,50-1,61 (6H, m) , 1,63-1,83 (8H, m) , 1, 86-1, 96 (2H, m) , 2,04-2,11 (1H, m) , 2,83-2,88 (1H, m) , 3,19 (3H, s) , 3,36-3,46 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,18-4,28 (1H, m) , 4,74 (1H, quint) , 7,47 (1H, d) , 7,48 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,10; MS (ES+) 493, (ES") 491. Ejemplo 186: (R) -N-ciclobutil-4- (9-ciclopentil-5 , 7-dimetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida (1-186) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,02 (3H, d) , 1, 50-1,83 (9H, m) , 2,03-2,12 (3H, m) , 2,19-2,23 (2H, m) , 2,81-2,90 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,30-3,33 (1H, m) , 3,43 (1H, t), 3,65 (3H, s), 4,43 (1H, q) , 4,73 (1H, quint), 7,48 (1H, dd) , 7,49 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,39 (1H, d) , 8,47 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,90; MS (ES+) 479. Ejemplo 187: (R) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (tetrahidrofuran-3-il) benzamida (1-187) Preparada usando el método D . RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,62 (4H, br m) , 1,74 (2H, br m) , 1,89 (3H, br m) , 2,16 (1H, br m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,60 (1H, m) , 3,71 (1H, m) , 3,86 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,45 (1H, m) , 5,20 (1H, m) , 7,51 (2H, m) , 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 8,39 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,40; MS (ES+) 509. Ejemplo 188: 9-ciclopentil-2- (2-metoxifenilamino) -5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-188) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,52-1,75 (6H, m) , 1, 85-1, 95 (2H, m) , 2, 52-2,58 (2H, m) , 3,16 (3H, s), 3,58-3,62 (2H, m) , 3,86 (3H, s), 4,75 (1H, quint), 6,93 (2H, dt) 7,02 (1H, dd) , 7,61 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,21 (1H, dd) ; HPLC rt (min): 10,07; MS (ES+) 368. Ejemplo 189: 2- (2-metoxifenilamino) -5 , 9-dimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-189) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 2,58-2,61 (2H, m) , 3,03 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,65-3,69 (2H, m) , 3,87 (3H, s), 6,90-6,97 (2H, m) 7,01-7,03 (1H, m) , 7,62 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8, 30-8, 33 (1H, m) ; HPLC rt (min): 8,61; MS (ES+) 314. Ejemplo 190: 4- (9-ciclopentil-7-etil-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-190) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,87 (3H, t), 1,09 (1H, t), 1,28 (1H, m) , 1,69 (8H, br m) , 2,07 (1H, br m) , 2,60 (1H, m) , 2,78 (3H, d) , 3,19 (3H, s), 3,40 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4,77 (1H, br m) , 7,48 (2H, m) , 7,76 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,33 (1H, br d) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,40; MS (ES+) 453. Ejemplo 191: 4- (9- (biciclo [2 ,2 , 1] heptan-2-il) -5,7, 7-trimetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida (1-191) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 0,95-1,08 (2H, m) , 1,06 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,16-1,58 (6H, m) , 1,95-2,06 (1H, m) , 2,18-2,23 (1H, m) , 2,58-2,65 (1H, m) , 2,79 (3H, d) , 3,22 (3H, s), 3,30 (1H, d) , 3,52 (1H, d) , 3,94 (3H, s), 4,24-4,31 (1H, m) , 7,44-7,51 (2H, m) , 7,77 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m) , 8,39 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,78; MS (ES+) 479. Ejemplo 192: 3-metoxi-N-metil-4- (5,7, 7-trimetil-9- (morfolin-2-ilmetil) -6-OXO-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) benzamida (1-192) Preparada usando el método O. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 2,40-2,48 (1H, m) , 2,60-2,69 (2H, m) , 2,78 (3H, d) , 2,78-2,85 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,34 (2H, s), 3,34-3,44 (1H, m) , 3,52-3,60 (2H, m) , 3,68-3,78 (2H, m) , 3,85-3,95 (1H, m) , 3,93 (3H, s), 7,45 (1H, d) , 7,48 (1H, d) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8, 30-8, 35 (1H, m) , 8,31 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 6,88; MS (ES+) 484. Ejemplo 193: 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (furan-2-ilmetil) -3-metoxibenzamida (1-193) Preparada usando el método E. HPLC rt (min): 9,90; MS (ES+) 519. Ejemplo 194: 4- (9-ciclopentil-5, 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil)benzamida (1-194) Preparada usando el método E. HPLC rt (min): 9,70; MS (ES+) 523. Ejemplo 195: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (tetrahidrofuran-2H-piran-4-il) metil) benzamida 195) Preparada usando el método E. HPLC rt (min) : 9,60; MS (ES+) 537. Ejemplo 196: N- (ciclohexilmetil) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida (1-196) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,90-0,96 (2H, m) , 1,10 (6H, s), 1,15-1,14 (3H, m) , 1, 54-1, 73 (12 H, m) , 1,84-1,91 (2H, m) , 3,11 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, quint) , 7,47 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32-8,37 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 10, 90; MS (ES+) 535.

Ejemplo 197: 4- (9-ciclopentil-5, 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(2- metoxietil) benzamida (1-197) Preparada usando el método E. HPLC rt (min) : 9,40; MS (ES+) 497. Ejemplo 198: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (3-me oxipropil) benzamida (1-198) Preparada usando el método E. HPLC rt (min) (ES+) 511. Ejemplo 199: 9-ciclopentil-2- (2-metoxi-4- (morfoline-4-carbonil) fenilamino) -5,7, 7-trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-199) Preparada usando el método E. HPLC rt (min) : 9,50; MS (ES+) 509. Ejemplo 200: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-fenilbenzamida (1-200) Preparada usando el método E. HPLC rt (min): 10,30 (ES+) 515. Ejemplo 201: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil)benzamida (1-201) Preparada usando el método E. HPLC rt (min) : 10,20; MS (ES+) 529. Ejemplo 202: 4- (9-ciclopentil-5, 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piridin-3-ilmetil) benzamida (1-202) Preparada usando el método E. HPLC rt (min): 9,50; MS (ES+) 530. Ejemplo 203: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-fenetilbenzamida (1-203) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s) , 1, 58-1, 66 (4H, m) , 1, 70-1, 78 (2H, m) , 1, 84-1, 92 (2H, m) , 2,85 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s) , 3,48 (2H, q) , 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, quint), 7,19-7,33 (5H, m) , 7,45 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d) , 8,47 br t); HPLC rt (min) : 10,40; MS (ES+) 543. Ejemplo 204: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-( (IR, 4R) -4-hidroxiciclohexil) -3-metoxibenzamida (1-204) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,19-1,43 (4H, m) , 1, 55-1, 93 (12H, m) , 3,19 (3H, s), 3,34-3,45 (1H, m) , 3,38 (2H, s), 3, 68-3, 79 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 4,57 (1H, d), 5,19 (1H, dt), 7,46 (1H, d) , 7,47 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,21; MS (ES+) 537. Ejemplo 205: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( (1-hidroxiciclohexil)metil) -3-metoxi-benzamida (1-205) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s) , 1,16-1,26 (1H, m) , 1,29-1, 80 (15H, m) , 1,82-1, 92 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,28 (2H, d) , 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s) , 4,43 (1H, s), 5,19 (1H, dt), 7,51 (1H, d) , 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,16 (1H, t), 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,06; MS (ES+) 551. Ejemplo 206: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (pirrolidin-l-il) benzamida (1-206) RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,57-1,92 (12H, m) , 2,90-2,99 (4H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s) , 5,18 (1H, dt), 7,41 (1H, d) , 7,43 (1H, s), 7,69 (1H, s) , 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d) , 9,27 (1H, s); HPLC rt (min): 9,57; MS (ES+) 508. Ejemplo 207: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piridin-3-il) benzamida (1-207) Preparada usando el método E. HPLC rt (min) : 9,85; MS (ES+) 516. Ejemplo 208: 9-ciclopentil-2- (4- (3-ciclopropil-3-fluoroazetidin-1-carbonil) -2-metoxifenilamino) -5,7, 7-trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7) -ona (1-208) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,44 (2H, br s), 0,61 (2H, d) , 1,09 (6H, s), 1,35-1,45 (1H, m) , 1,53-1,80 (6H, m) , 1,82-1,92 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,96-4,13 (2H, m) , 4,20-4,51 (2H, m) , 5,19 (1H, dt) , 7,24 (1H, s), 7,25 (1H, d) , 7,73 (1H, s) , 7,99 (1H, s) , 8,37 (1H, d) ; HPLC rt (min): 10,37; MS (ES+) 537. Ejemplo 209: (R) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2 , 3-dihidro-lH-inden-lil) -3-metoxi-benzamida (1-209) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, m) , 1,55-1,79 (6H, m) , 1, 82-1,95 (2H, m) , 1, 96-2, 06 (1H, m) , 2,43-2,51 (1H, m) , 2,82-2, 93 (1H, m) , 2,96-3, 07 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,19 (1H, dt), 5,61 (1H, q) , 7,18-7,31 (4H, m) , 7, 55-7,60 (2H, m) , 7,71 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,39 (1H, d) , 8,67 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,60; MS (ES+) 555. Ejemplo 210: N- (biciclo [2 ,2 , l]heptan-2-il) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida (1-210) Preparada usando el método E. RMN DMSO Db 1,09 (6H, s), 1,12-1,23 (3H, m) , 1, 48-1, 75 (11H, m) , 1, 84-1, 92 (2H, m) , 2,18-2,28 (2H, m) , 3,18 (3H, s) , 3,37 (2H, s), 3,67-3,75 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, quint) , 7,46 (1H, d) , 7,47 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,91 (1H, d) , 7,98 (1H, s), 8,34 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,70; MS (ES+) 533. Ejemplo 211; 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -3-metoxibenzamida (1-211) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,84 (6H, s), 1,09 (6H, s), 1, 55-1, 65 (4H, m) , 1,70-1,77 (2H, m) , 1,84-1,92 (2H, m) , 3,10 (2H, d) , 3,15 (2H, d) , 3,19 (3H, s) , 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,69 (1H, t) , 5,18 (1H, quint), 7,48 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,33-8,39 (2H, m) ; HPLC rt (min): 9,80; MS (ES+) 525. Ejemplo 212: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piridin-4-ilmetil)benzamida (1-212) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 56-1, 67 (4H, m) , 1,69-1,75 (2H, m) , 1, 84-1, 93 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s) , 3,95 (3H, s), 4,51 (2H, d) , 5,19 (1H, quint), 7,31 (2H, d) , 7,55 (1H, d) , 7,56 (1H, s) , 7,73 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,41 (1H, d) , 8,51 (2H, d) , 9,02 (1H, t); HPLC rt (min) : 9,40; MS (ES+) 530. Ejemplo 213: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (4-metoxibencil) benzamida (1-213) Preparada usando el método E. HPLC rt (min): 10,20; MS (ES+) 559. Ejemplo 214: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (4- (metilsulfonil) bencil) benzamida (1-214) Preparada usando el método E. HPLC rt (min) : 9,40; MS (ES+) 607. Ejemplo 215: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-meto i-N , -dimetilbenzamida (1-215) Preparada usando el método E. HPLC rt (min): 9,70 (ES+) 467. Ejemplo 216: 4- (9-ciclopentil-5, 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( ( (1S,2S) -2-h±droxic±clohex±l)met±l) -3-metoxibenzamida 216) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,14-1,25 (1H, m) , 1, 28-1, 40 (4H, m) , 1,51-1,67 (10H, m) , 1, 84-1, 92 (2H, m) , 3,09-3,19 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,24-3,31 (1H, m) , 3,38 (2H, s), 3,73 (1H, br s), 3,94 (3H, s) , 4,42 (1H, d) , 5,18 (1H, quint), 7,47 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8, 36-8, 38 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 10,20; MS (ES+) 551. Ejemplo 217: (S) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metoxipropan-2-il) benzamida (1-217) Preparada usando el método E. HPLC rt (min): 9,80; MS (ES+) 511. Ejemplo 218: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-propilbenzamida (1-218) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,89 (3H, t) , 1,09 (6H, s), 1,53 (2H, dt) , 1,53-1,77 (6H, m) , 1,82-1,92 (2H, m) , 3,19 (3H, s) , 3,18-3,25 (2H, m) , 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32-8,39 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,97; MS (ES+) 481. Ejemplo 219: 4- (9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-etil-3-metoxibenzamida (1-219) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,13 (3H, t), 1,57-1,78 (6H, m) , 1,82-1,92 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3, 24-3, 34 (2H, m) , 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,35-8,39 (2H, m) ; HPLC rt (min): 9,65; MS (ES+) 467. Ejemplo 220: 9-ciclopentil-2- (2-metoxi-4- (3-metoxiazetidin-l-carbonil) fenilamino) -5,7, 7-trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (1-220) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,53-1,77 (6H, m) , 1,82-1,92 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,79-3,89 (1H, m) , 3,92 (3H, s), 4,13-4,27 (3H, ra), 4, 43-4, 53 (1H, m) , 5,17 (1H, dt) , 7,21 (1H, d) , 7,23 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,35 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9, 69; MS (ES+) 509. Ejemplo 221: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piridin-2-il) benzamida (1-221) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 56-1, 77 (6H, m) , 1, 86-1, 94 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,42 (2H, s), 4,00 (3H, s), 5,21 (1H, quint), 7,16 (1H, dd) , 7,72-7,77 (3H, m) , 7, 82-7, 86 (1H, m) , 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, d) , 8,38 (1H, dd) , 8,46 (1H, d) , 10,69 (1H, s); HPLC rt (min): 10,30; MS (ES+) 516. Ejemplo 222 : 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (pirimidin-4-il) benzamida (1-222) Preparada usando el método E. RMN DIVISO D6 1,03 (6H, s), 1,51-1,70 (6H, m) , 1, 79-1, 86 (2H, m) , 3,13 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,13 (1H, quint), 7,66-7,69 (2H, m) , 7,74 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,16 (1H, d) , 8,40-8,43 (1H, m) , 8,64 (1H, d) , 8,88 (1H, s), 11,07 (1H, s); HPLC rt (min) : 10,10; MS (ES+) 517. Ejemplo 223: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (tiazol-2-il) benzamida (1-223) Preparada usando el método E. RMN DIVISO D6 1,03 (6H, s), 1, 52-1,73 (6H, m) , 1,78-1, 84 (2H, m) , 3,13 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,13 (1H, quint), 7,19 (1H, d) , 7,49 (1H, d) , 7,71-7,74 (3H, m) , 7,95 (1H, s), 8,44 (1H, d) , 12,42 (1H br s) ; HPLC rt (min): 10,30; MS (ES+) 522. Ejemplo 224: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (pirazin-2-11) benzamida (1-224) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1, 58-1, 80 (6H, m) , 1,82-1,92 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 4,01 (3H, s), 5,17 (1H, dt) , 7,79 (1H, d) , 7,83 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,29 (1H, t) , 8,43 (1H, d) , 8,50 (1H, s), 9,46 (1H, s), 11,12 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,99; MS (ES+) 517. Ejemplo 225: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (IR, 2S) -2-fenilciclopropil) benzamida (1-225) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s) , 1,21-1,27 (1H, m) , 1, 32-1,39 (1H, m) , 1,56-1,79 (6H, m) , 1,82-1, 92 (2H, m) , 2,03-2,11 (1H, m) , 2, 86-3, 04 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s) , 3,94 (3H, s), 5,19 (1H, dt) , 7,15-7,20 (3H, m) , 7, 24-7, 32 (2H, m) , 7,45-7,51 (2H, m) , 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d) , 8,57 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,50; MS (ES+) 555. Ejemplo 226: (R) -4- (9-ciclopentil-5,7,7-trimetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-feniletil) benzamida (1-226) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,50 (3H, d), 1,53-1,78 (6H, m) , 1,82-1,92 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,16-5,23 (2H, m) , 7,23 (1H, t), 7,33 (2H, t), 7,39 (2H, d) , 7,53 (2H, d) , 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d) , 8,66 (1H, d) ; HPLC rt (min): 10,39; MS (ES+) 543. Ejemplo 227: N- (2-cloropiridin-4-il) - (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida (1-227) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s) , 1,58-1,80 (6H, m) , 1,82-1,92 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,01 (3H, s), 5,17 (1H, dt), 7,66 (1H, s) , 7,67 (1H, d) , 7,77 (1H, dd) , 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d) , 8,27 (1H, t) , 8,33 (1H, d) , 10,69 (1H, s); HPLC rt (min) : 10,46; MS (ES+) 550. Ejemplo 228: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (2-metoxipiridin-3-il) benzamida (1-228) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1, 58-1,80 (6H, m) , 1,82-1,92 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,15 (1H, dt), 7,06 (1H, dd) , 7,66 (1H, d) , 7,69 (1H, s), 7, 98-8, 05 (3H, m) , 8,23 (1H, t), 8,88 (1H, bs), 9,64 (1H, s); HPLC rt (min): 10,51; MS (ES+) 546. Ejemplo 229: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( ( (1S,2R) -2-hidroxiciclohexil) me il) -3-metoxibenzamida (IC¬ 229) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,93-0,99 (1H, m) , 1,09 (6H, s), 1,10-1,20 (2H, m) , 1,36-1,46 (1H, m) , 1,52-1,91 (12H, m) , 3,07-3,13 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m) , 3,38 (2H, s) , 3,94 (3H, s), 4,82 (1H, d) , 5,18 (1H, dt), 7,48 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32 (1H, t), 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,17; MS (ES+) 551. Ejemplo 230: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-(ciclopentilmetil) -3-metoxibenzamida (1-230) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,21-1,30 (2H, m) , 1, 43-1, 79 (12H, m) , 1,83-1,96 (2H, m) , 2,11-2,19 (1H, m) , 3,15-3,22 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min): ,65; MS (ES+) 521. Ejemplo 231: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (5-metil-lH-pirazol-3-il) benzamida (1-231) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), 1,59-1,90 (8H, m) , 2,23 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,99 (3H, s), 5,15 (1H, dt) , 6,41 (1H, br s), 7,70 (1H, d) , 7,76 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,19 (1H, d) , 10,69 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,57; MS (ES+) 519. Ejemplo 232: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (3-metilisotiazol-5-il) benzamida (1-232) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s) , 1,59-1,82 (6H, m) , 1,84-1,98 (2H, m) , 2,36 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,01 (3H, s), 5,16 (1H, dt) , 6,93 (1H, s), 7,74 (1H, d) , 7,75 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,27 (1H, d) , 9,01 (1H, br s), 12,19 (1H, s); HPLC rt (min) : 10,15; MS (ES+) 536. Ejemplo 233: N- (cianometil) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida (1-233) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1, 56-1, 80 (6H, m) , 1, 82-1, 88 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H, d) , 5,18 (1H, dt), 7,50 (1H, d) , 7,52 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,43 (1H, d) , 9,07 (1H, t); HPLC rt (min): 9,34; MS (ES+) 478. Ejemplo 234: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (3-trifluorometil) piridin-4-il) )benzamida (1-234) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1, 58-1, 78 (6H, m) , 1, 82-1,92 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,99 (3H, s), 5,14 (1H, quint) , 7,64-7,69 (2H, m) , 7,75-7,79 (1H, m) , 8,05 (1H, d) , 8,20-8,24 (1H, m) , 8,89 (1H, d) , 9,00 (1H, s), 9,15 (1H, br s), 10,23 (1H, br s); HPLC rt (min) : 10,70; MS (ES+) 584. Ejemplo 235: 4- (9-ciclopentil-5, 7 , 7-trime il-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (5-met±lisoxazol-3-±l)metil)benzamida (1-235) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 54-1, 67 (4H, m) , 1, 69-1, 76 (2H, m) , 1,82-1,93 (2H, m) , 2,37 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s) , 4,46 (2H, d) , 5,18 (1H, quint), 6,15 (1H, s), 7,52 (1H, d) , 7,53 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,40 (1H, d) , 8,96 (1H, t) ; HPLC rt (min): 9,70; MS (ES+) 534. Ejemplo 236: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (5-metiltiazol-2-il) benzamida (1-236) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,12 (6H, s), 1,58-1,82 (6H, s), 1,83-1,91 (2H, m) , 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,50 (2H, s), 4,00 (3H, s), 5,16 (1H, quint), 7,24 (1H, s), 7,79 (1H, d) , 7,85 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,27 (1H, d) , 8,78 (1H, br s), 12,44 (1H, br s) ; HPLC rt (min) : 10,50; MS (ES+) 536. Ejemplo 237: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-(2-hidroxietoxi) etil) -3-metoxibenzamida (1-237) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1, 54-1, 69 (4H, s), 1,70-1,81 (2H, m) , 1, 84-1, 93 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3, 40-3, 47 (4H, m) , 3, 49-3, 55 (4H, m) , 3,94 (3H, s), 4,62 (1H, t), 5,18 (1H, quint), 7,48 (1H, d) , 7,51 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d) , 8,42 (1H, t); HPLC rt (min): 9,00; MS (ES+) 527.

Ejemplo 238: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) isopropil-3-me oxibenzamida (1-238) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,17 (6H, s), 1,54-1,69 (4H, m) , 1,72-1,79 (2H, m) , 1,82-1,93 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,11 (1H, dt), 5,19 (1H, quint), 7,48 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, d) , 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 10,10; MS (ES+) 481. Ejemplo 239: (S) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -3-metoxibenzamida (1-239) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0, 89 (3H, d) , 0,91 (3H, d) , 1,09 (6H, s), 1,58-1,77 (6H, m) , 1,83-1,97 (3H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,53 (2H, t), 3,76-3,85 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,60 (1H, t), 5,19 (1H, dt) , 7,51 (1H, d) , 7,52 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,86 (1H, d) , 7,99 (1H, s) , 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,75; MS (ES+) 525. Ejemplo 240: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilartiino) -N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -3-metoxibenzamida (1-240) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,57-1,90 (8H, m) , 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,52 (2H, d) , 3,94 (3H, s), 4,96 (1H, t), 5,19 (1H, dt), 7,40-7,44 (3H, m) , 7,68 (1H, s) , 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,61; MS (ES+) 511. Ejemplo 241: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (3-hidroxipropil) -3-metoxi-N- (tiazol-2-il) benzamida (1-241) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,54-1,79 (8H, m) , 1,82-1,93 (2H, m) , 3,18 (3H, s) , 3,28-3,36 (2H, m) , 3,38 (2H, s), 3,46 (2H, dd) , 3,94 (3H, s), 4,50 (1H, t), 5,18 (1H, dt), 7,47 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8, 34-8, 39 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,02; MS (ES+) 497. Ejemplo 242: (S) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2 , 3-dihidroxipropil) -3-metoxibenzamida (1-242) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,53-1,77 (6H, m) , 1,82-1,94 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,18-3,24 (1H, m) , 3,38 (2H, s), 3,30-3,43 (3H, m) , 3, 60-3,66 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 4,61 (1H, t) , 4,85 (1H, d) , 5,19 (1H, dt) , 7,50 (1H, d) , 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,34-8,41 (2H, m) ; HPLC rt (min): 8,62; MS (ES+) 513. Ejemplo 243: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (3-hidroxibutil) -3-metoxibenzamida (1-243) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,07-1,10 (3H, m) , 1,09 (6H, s), 1,51-1,89 (10H, m) , 3,18 (3H, s), 3, 28-3, 38 (2H, m) , 3,39 (2H, s), 3,63-3,70 (1H, m) , 3,93 (3H, s), 4,54 (1H, d) , 5,18 (1H, dt) , 7,46 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32-8,39 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 9,31; MS (ES+) 511. Ejemplo 244: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-( (1R,2R) -2-hidroxiciclopentil) -3-metoxibenzamida (1-244) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1, 44-1,52 (2H, m) , 1, 53-1, 78 (8H, m) , 1,81-1,96 (3H, m) , 1,97-2,04 (1H, m) , 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3, 94-4, 03 (2H, m) , 4,80 (1H, d) , 5,19 (1H, dt) , 7,48 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, d) , 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,55; MS (ES+) 523.

Ejemplo 245: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) ( (2 ,2-difluorociclopropil)metil) -3-metoxibenzamida (I Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,26-1,36 (1H, m) , 1,55-1, 70 (5H, m) , 1,70-1,79 (2H, m) , 1,82-1,94 (2H, m) , 1,95-2,09 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,31-3,39 (2H, m) , 3,39 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,18 (1H, dt), 7,50 (1H, d) , 7,52 (1H, s), 7,76 (1H, bs), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d) , 8,65 (1H, t); HPLC rt (min) : 10,00; MS (ES+) 529. Ejemplo 246: N- (ciclobutilmetil) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trime il-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida (1-246) Preparada usando el método E . RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1, 58-2, 04 (14H, m) , 2, 50-2,56 (1H, m) , 3,18 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,18 (1H, dt ) , 7,47 (1H, d) , 7,49 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,32-8,38 (2H, m) ; HPLC rt (min) : 10,42; MS (ES+) 507. Ejemplo 247: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' , 9' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7' -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2' -ilamino) -3-metoxi-N- (piridin-4-ilmetil) benzamida (1-247) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,66-0,69 (2H, m) , 0,89-0,91 (2H, m) , 1,51-1,55 (2H, m) , 1, 60-1, 64 (2H, m) , 1,69 (2H, m) , 1,89 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,44 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,50-4,52 (2H, m) , 4,85 (1H, m) , 7,30-7,31 (2H, m) , 7,55-7,57 (2H, m) , 7,73 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,50-8,51 (2H, m) , 9,03 (1H, m) / HPLC rt (min): 9,08; MS (ES+) 528. Ejemplo 248: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' , 9' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7' -pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin] -2' -ilamino) -N- (furan-2-ilmetil) -3-metoxibenzamida (1-248) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0, 72 (2H, m) , 0,90 (2H, m) , 1, 50-1, 54 (2H, m) , 1,60-1,64 (2H, m) , 1,69 (2H, m) , 1,89 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, br s), 3,94 (3H, s), 4, 47-4, 48 (2H, m) , 4,85 (1H, m) , 6,27 (1H, m) , 6,41 (1H, m) , 7,53 (2H, m) , 7,59 (1H, br s) , 7,70 (1H, br s), 7,99 (1H, br s), 8,41 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,58; MS (ES+) 517. Ejemplo 249: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' , 6' , 8' , 9' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7' -pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin] -2 ' -ilamino) -3-metoxi-N- (piridin-3-ilmetil) benzamida (1-249) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,67-0,68 (2H, m) , 0,90-0,91 (2H, m) , 1,50-1,54 (2H, m) , 1,59-1,64 (2H, m) , 1,69 (2H, m) , 1,89 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3, 45-3, 48 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4,50-4,51 (2H, m) , 4,58 (1H, m) , 7,37 (1H, m) , 7,52-7,55 (2H, m) , 7,71-7,73 (2H, m) , 7,99 (1H, s) , 8,42- 8,47 (2H, m) , 8,56 (1H, s), 9,00 (1H, m) ; HPLC rt (min) : 9,12; MS (ES+) 528. Ejemplo 250: 2- (4- (lH-imidazol-2-il) -2-metoxifenilamino) -9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-250) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,56-1,81 (6H, m) , 1,82-1,97 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,30-3,40 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 5,14-5,25 (1H, m) , 7,1 (2H, br s), 7,49-7,54 (1H, m) , 7,59-7,65 (2H, m) , 7,97 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m) , 12,40 (1H, s); HPLC rt (min): 9,50; MS (ES+) 462. Ejemplo 251: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' ,9' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2' -ilamino) -N- ( (IR, 4R) -4-hidroxiciclohexil) -3-me oxibenzamida (1-251) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m) , 0,90 (2H, m) , 1, 20-1,28 (2H, m) , 1, 34-1, 43 (2H, m) , 1,50-1,54 (2H, m) , 1, 59-1, 87 (10H, m) , 3,16 (3H, s), 3,47 (2H, m) , 3,73 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 4,58 (1H, ra), 4,86 (1H, m) , 7,45-7,47 (2H, m) , 7,68 (1H, m) , 7, 98-8, 04 (2H, m) , 8,38 (1H, m) ; HPLC rt (min) : 8,84; MS (ES+) 535. Ejemplo 252: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' , 9' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2' -ilamino) -N- ( ( (1S ,2S) -2-hidroxiciclohexil) metil) -3-metoxibenzamida (1-252) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,66-0,67 (2H, m) , 0,90-0,91 (2H, m) , 1,15-1,18 (2H, m) , 1,23-1,35 (4H, m) , 1, 501-1, 69 (10H, m) , 1,88 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, ra), 3,73 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 4,42 (1H, m) , 4,84 (1H, m) , 7, 46-7,50 (2H, m) , 7,70 (1H, br s), 7,99 (1H, br s), 8,36-8,41 (2H, m) ; HPLC rt (min): 9,85; MS (ES+) 549. Ejemplo 253: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' , 9' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , T -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2 ' -ilamino) -3-metoxi-N- (pirrolidin-1- il)benzamida (1-253) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,66-0,68 (2H, m) , 0,90-0,91 (2H, m) , 1,49 (2H, m) , 1,50-1,54 (2H, m) , 1,60-1,61 (2H, m) , 1, 64-1, 78 (4H, m) , 1,88 (2H, m) , 2,95 (4H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4,84 (1H, m) , 7,41 (2H, m) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,40 (1H, m) , 9,28 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,20; MS (ES+) 506. Ejemplo 254: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1-(hidroximetil) ciclopentil) -3-me oxibenzamida (1-254) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1, 52-1,78 (12H, m) , 1,83-1,92 (2H, m) , 1,95-2,05 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,58 (2H, d) , 3,94 (3H, s), 4,89 (1H, t), 5,19 (1H, quint), 7,44-7,46 (2H, m) , 7,63 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36 (1H, d) ; HPLC rt (min): 10,10; MS (ES+) 537.

Ejemplo 255: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piridin-2-ilmetil) benzamida (1-255) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,54-1,67 (4H, m) , 1,68-1,78 (2H, m) , 1,85-1,93 (2H, m) , 3,16 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,57 (2H, d) , 5,19 (1H, quint), 7, 25-7, 28 (1H, m) , 7,32 (1H, d) , 7,57 (1H, d) , 7,58 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,76 (1H, t) , 8,00 (1H, s) , 8,41 (1H, d) , 8,51 (1H, d) , 9,04 (1H, t); HPLC rt (min) : 9,60; MS (ES+) 530. Ejemplo 256: 9-ciclopentil-2- (4- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -2-metoxifenilamino) -5,7, 7-trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (1-256) Preparada usando el método D. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,55-1,95 (8H, m) , 3,19 (3H, s) , 3,38 (2H, s) , 3,65 (4H, s) , 3,92 (3H, s), 5,20 (1H, quint), 7,42 (1H, d) 7,50 (1H, s) , 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,06; MS (ES+) 464. Ejemplo 257: 9-ciclopentil-2- (4- (5 , 5-dimetil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -2-metoxifenilamino) -5,7, 7-trimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (1-257) Preparada usando el método D. RMN DIVISO D6 1,09 (6H, s), 1,24 (6H, s), 1, 55-1,95 (8H, m) , 3,18 (3H, s), 3,32 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,92 (3H, s), 5,18 (1H, quint), 7,38 (1H, dd) 7,46 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,36(1H, d) ; HPLC rt (min): 9,43; MS (ES+) 492. Ejemplo 258: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-( (IR, 3R) -3- (hidroxiciclopentil) -3-metoxibenzamida (1-258) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,87 (6H, s), 1,21-1,31 (2H, m) , 1, 37-1,53 (7H, m) , 1, 60-1, 74 (4H, m) , 1,80-1,87 (1H, m) , 2,96 (3H, s), 3,16 (2H, s), 3,72 (3H, s) , 4,00 (1H, br s), 4,23 (1H, dd) , 4,31 (1H, d) , 4,96 (1H, quint), 7,23 (1H, d) , 7,25 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,91 (1H, d) , 8,13 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,20; MS (ES+) 523. Ejemplo 259: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( (1R,3R) -3- (hidroxiciclopentil)metil) -3-metoxibenzamida (I-259) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,18-1,27 (1H, m) , 1, 34-1, 47 (2H, m) , 1, 57-1, 69 (5H, m) , 1,72-, 93 (6H, m) , 2,33-2,41 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,34 (2H, s), 3,39 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,14 (1H, br d) , 4,38 (1H, d) , 5,18 (1H, quint), 7,47 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,35-8,37 (2H, m) ; HPLC rt (min): 9,30; MS (ES+) 537.

Ejemplo 260: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( (IR, 3R) -3- (hidroximetil) ciclopentil) -3-metoxibenzamida (1-260) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,08 (6H, s), 1,23-1, 29 (1H, m) , 1,50-1,68 (6H, m) , 1, 70-1,76 (2H, m) , 1, 78-1, 98 (5H, m) , 2,16-2,24 (1H, m) , 3,19 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,38 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,22-4,28 (1H, m) , 4,55 (1H, t), 5,18 (1H, quint), 7,46 (1H, d) , 7,47 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,13 (1H, d) , 8,35 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,40; MS (ES+) 537. Ejemplo 261: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (4-metoxifenil) benzamida (1-261) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1, 56-1, 69 (4H, m) , 1, 70-1, 79 (2H, m) , 1,83-1,93 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,21 (1H, quint), 6,93 (2H, d) , 7, 59-7, 66 (4H, m) , 7,76 (1H, s) , 8,01 (1H, s), 8,44 (1H, d) , 9,98 (1H, s); HPLC rt (min) : 10,19; MS (ES+) 545. Ejemplo 262: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7' -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2 ' -ilamino) -N- (3-hidroxipropil) metoxibenzamida (1-262) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m) , 0,90 (2H, m) , 1,50-1,71 (6H, m) , 1,89-1,91 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,29-3,34 (4H, m) , 3,44-3,47 (4H, m) , 3,94 (3H, s), 4,50 (1H, m) , 4,84 (1H, m) , 7, 46-7, 50 (2H, m) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,35-8,41 (2H, m) ; HPLC rt (min): 8,58; MS (ES+) 495. Ejemplo 263: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' ,9'-tetrahidroespiro [ciclopropan-1 ,7' -pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin] -2' -ilamino) -N-isopropil-3-metoxibenzamida (1-263) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m) , 0,90 (2H, m) , 1,17 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,50-1,70 (6H, m) , 1,80 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,95 (3H, s),, 4,10 (1H, m) , 4,85 (1H, m) , 7,49 (2H, m) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,10 (1H, d) , 8,40 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,58; MS (ES+) 479. Ejemplo 264: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-hidroxietil) -3-metoxibenzamida (1-264) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,19 (6H, s), 1, 52-1, 67 (4H, m) , 1,69-1,81 (2H, m) , 1, 82-1, 94 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3, 30-3, 34 (2H, br m) , 3,38 (2H, s), 3,48-3,53 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4,75 (1H, t) , 5,18 (1H, quint), 7,49 (1H, d) , 7,51 (1H, s), 7,69 (1H, s) , 7,99 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,37 (1H, d).; HPLC rt (min) : 8,87; MS (ES+) 483. Ejemplo 265: (S) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1-(hidroxipropan-2-il) -3-metoxibenzamida (1-265) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,10 (6H, s), 1,14 (3H, d) , 1, 52-1, 67 (4H, m) , 1,69-1,81 (2H, m) , 1,82-1,94 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,31-3,34 (1H, m) , 3,38 (2H, s), 3,44-3,50 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 3,99-4,06 (1H, m) , 4,74 (1H, t) , 5,19 (1H, quint), 7,49 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,15; MS (ES+) 497. Ejemplo 266: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (1-(hidroximetil) ciclopentil) -3-metoxibenzamida (1-266) Preparada usando el método E . RMN DMSO D6 0, 65-0, 72 (2H, m) , 0, 75-0,80 (2H, m) , 1,09 (6H, s) , 1, 57-1, 94 (8H, m) , 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,53 (2H, d) , 3,93 (3H, s), 4,80 (1H, t), 5,18 (1H, dt), 7,50 (1H, d) , 7,52 (1H, s) , 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,37 (1H, d) , 8,61 (1H, s); HPLC rt (min) : 9,26; MS (ES+) 510, (ES~) 508. Ejemplo 267: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-( (1S , 4S) -4-fluorocilohexil) -3-metoxibenzamida (1-267) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1, 55-1,79 (12H, m) , 1, 85-2,02 (4H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,85-3,94 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 4,85 (1H, d) , 5,19 (1H, dt), 7,49 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,13 (1H, d), 8,37 (1H, d) ; HPLC rt (min): 10,17; MS (ES+) 540, (ES") 538. Ejemplo 268: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N-( (1R,2R) -2-hidroxiciclohexil) -3-metoxibenzamida (1-268) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,19-1,30 (4H, m) , 1,55-1,79 (8H, m) , 1,81-1,96 (4H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, m) , 3, 38-3, 48 (1H, m) , 3,56-3, 67 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,62 (1H, d) , 5,19 (1H, dt), 7,49 (1H, d) , 7,51 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,98 (1H, d) , 7,99 (1H, s) , 8,37 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,74; MS (ES+) 538, (ES") 536. Ejemplo 269: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' ,9'-tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , T -pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin] -2' -ilamino) -N- (3 , 3-difluorociclobutil) -3-metoxibenzamida (1-269) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,63-0,71 (2H, m) , 0, 87-0, 93 (2H, m) , 1, 44-1, 76 (6H, m) , 1, 84-1, 94 (2H, m) , 2, 70-2,82 (2H, m) , 2,90-3, 02 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,23-4,31 (1H, m) , 4,85 (1H, dt) , 7,48 (1H, d) , 7,49 (1H, s) , 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,43 (1H, d) , 8,66 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,75; MS (ES+) 528, (ES~) 526. Ejemplo 270: (S) -4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-hidroxipropil) -3-metoxibenzamida (1-270) Preparada usando el método E . R N DMSO D6 1,06 (3H, d) , 1,14 (6H, s), 1,54-1,78 (6H, m) , 1,82-1,94 (2H, m) , 3,13-3,24 (2H, m) , 3,16 (3H, s) , 3,38 (2H, s), 3, 73-3,82 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,77 (1H, d) , 5,18 (1H, dt), 7,50 (1H, d) , 7,52 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8, 30-8, 40 (2H, m) ; HPLC rt (min): 9,10; MS (ES+) 498, (ES") 496. Ejemplo 271: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' ,6' ,8' ,9'-tetxahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [ 4 , 5-b] [1,4] diazepin] -2 ' -ilamino) -N- (l- droxi-2-metilpropan-2-il) -3^me nxi henzamida (1-271) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,66-0,69 (2H, m) , 0, 89-0,92 (2H, m) , 1,32 (6H, s), 1, 48-1, 69 (6H, m) , 1,89 (2H, m) , 3,17 (3H, s), 3, 44-3, 48 (2H, m) , 3,51-3,52 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,85 (1H, m) , 4,96 (1H, m) , 7,42-7,43 (3H, m) , 7,68 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 8,38 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 9,23; MS (ES+) 510, (ES") 508. Ejemplo 272: 4- (9' -ciclopentil-5' -metil-6' -oxo-5' , 6' ,8' , 9' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7' -pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin] -2 ' -ilamino) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxiciclopentil) -3-metoxibenzamida (1-272) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,67 (2H, m) , 0,90 (2H, m) , 1,49-1,50 (2H, m) , 1,55-1,68 (8H, m) , 1,86-1,89 (3H, m) , 2,00 - 2,01 (1H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 3,97-4,00 (2H, m) , 4,80 (1H, m) , 4,85 (1H, m) , 7, 47-7, 49 (2H, m) , 7,69 (1H, s) , 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, m) , 8,39 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,16; MS (ES+) 522, (ES") 520. Ejemplo 273: 4- ( 9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3- metoxi-N- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil) benzamida (1-278) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,57-1,94 (8H, m) , 3,19 (3H, s), 3,21-3,28 (1H, m) , 3,38 (2H, s), 3,59-3,68 (1H, m) , 3,94 (3H, s), 4,12-4,24 (1H, m) , 5,18 (1H, dt), 6,54 (1H, d) , 7,52 (1H, d) , 7,53 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,39 (1H, d) , 8,65 (1H, t); HPLC rt (min) : 9,67; MS (ES+) 552, (ES") 550. Ejemplo 274: 4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-fluoroetil) -3-metoxibenzamida (1-279) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 1,09 (6H, s), 1,55-1,80 (6H, m) , 1,82-1,93 (2H, m) , 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, s), 3,53 (1H, q) , 3,60 (1H, q) , 3,94 (3H, s), 4,48 (1H, t), 4,60 (1H, t), 5,18 (1H, dt) , 7,52 (1H, d) , 7,53 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,39 (1H, d) , 8,61 (1H, t) ; HPLC rt (min) : 9,54; MS (ES+) 486, (ES~) 484. Ejemplo 275: Acetato de 3- (4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamido) propilo (1-273) Preparado usando el método E. RMN DMSO D6 1,15 (6H, s), 1,58-1,70 (8H, m) , 1,83-1,87 (2H, m) , 2,01 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,33-3,37 (2H, m) , 3,47-3,52 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 4,04-4,08 (2H, m) , 5,11 (1H, m) , 7,52 (1H, d) , 7,59 (1H, s), 8,03 (2H, m) , 8,54 (1H, m) , 9,28 (1H, br s); HPLC rt (min): 9,64; MS (ES+) 540, (ES") 538. Ejemplo 276: Acetato de (Ir , 4r) -4- (4- (9-ciclopentil-5 , 7 , 7-trimetil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamido) ciclohexilo (1-280) Preparado usando el método E. RMN DMSO D6 1,14 (6H, s), -1,96 (15 H, m) , 2,00 (3H, s) , 3,17 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,82 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,59 (1H, m) , 5,13 (1H, m) , 7,50-7,55 (2H, m) , 8,01 (1H, s), 8,08 (1H, d) , 8,20 (1H, d) , 9,00 (1H, br s); HPLC rt (min) : 10,04; MS (ES+) 580, (ES~) 578. Ejemplo 277: 4- (9 ' -ciclopentil-5 ' -metil-6 ' -oxo-5 ' , 6 ' , 8 ' , 9 ' -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin] -2 ' -ilamino) -N- ( (ls , 4s) -4-fluorociclohexil) -3-metoxibenzamida (1-281) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,63-0,71 (2H, m) , 0, 86-0, 94 (2H, m) , 1,47-1,99 (16H, m) , 3,17 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,83-3,91 (1H, m) , 3,95 (3H, s), 4,78-4,89 (2H, m) , 7,49 (1H, d) , 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 8,13 (1H, d) , 8,39 (1H, d) ; HPLC rt (min): 9,88; MS (ES+) 538, (ES") 536. Ejemplo 278: 4- (9 ' -ciclopentil-5 ' -metil-6 ' -oxo-5 ' , 61 , 81 , 91 -tetrahidroespiro [ciclopropan-1 , 7 ' -pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin] -2 ' -ilamino) -N- ( (1R,3R) -3-hidroxiciclopentil) -3-metoxibenzamida (1-282) Preparada usando el método E. RMN DMSO D6 0,63-0,69 (2H, m) , 0,86-0,93 (2H, m) , 1,43-1,75 (9H, m) , 1,83-2,09 (5H, m) , 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,19-4,26 (1H, m) , 4,46 (1H, dt) , 4,53 (1H, d) , 4,85 (1H, dt), 7,46 (1H, d) , 7,48 (1H, s) , 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 8,14 (1H, d) , 8,39 (1H, d) ; HPLC rt (min) : 8,83; MS (ES+) 522, (ES") 520. Ejemplo 279: Ensayo de PLK1 Los compuestos de la presente invención se evalúan como inhibidores de la PLK cinasa humana, usando los siguientes ensayos . Ensayo de inhibición de Plkl : Se controló la capacidad de los compuestos para inhibir la Plkl usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Se llevaron a cabo ensayos en una mezcla de 25 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl2 y 1 mM de DTT. Las concentraciones de sustrato finales eran de 50 µ? [?-33?]??? (136 mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 10 µ? de péptido (proteína SAM68 ?332-443) . Los ensayos se llevaron a cabo a 25 °C en presencia de 15 nM de Plkl (A20-K338) . Se preparó una solución buffer madre de ensayo con todos los reactivos enumerados con anterioridad, a excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se colocaron 30 µ?, de la solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2 µL de DMSO madre con diluciones seriales del compuesto de ensayo (típicamente, comenzado de una concentración final de 10 µ? con diluciones serial dobles) por duplicado (concentración de DMSO final 5%) . La placa se preincubó durante 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por adición de 8 µ?, [?-33?]??? (concentración final 50 µ?) . La reacción se detuvo después de 60 minutos con la adición de 100 µL de ácido fosfórico 0,14 M. Se pretrató una placa de 96 cavidades con filtro de fosfocelulosa multitamiz (Millipore, Cat N.° MAPHN0B50) con 100 µL de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 µ?, de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó 4 x 200 µL de ácido fosfórico 0,2 M. Después de secar, se añadieron 100 \iL de cóctel de centelleo líquido Optiphase ^uperMix' (Perkin Elmer) a cada cavidad antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Después de eliminar los valores secundarios medios para todos los puntos de datos, se calcularon los datos Ki (app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos) . Ensayo de inhibición de Plkl : Se controló la capacidad de los compuestos de inhibir Plkl usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 25 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 0,1% de BSA y 2 mM de DTT. Las concentraciones de sustrato finales eran de 100 µ? [?-33P]ATP (115 mCi 33P ATP/ mmol de ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 300 µ? de péptido (KKKISDELMDATFADQEAK) . Los ensayos se llevaron a cabo a 25 °C en presencia de 25 nM de Plkl. Se preparó una solución buffer madre de ensayo con todos los reactivos enumerados con anterioridad, a excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se colocaron 30 yL de solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2 pL de DMSO madre con diluciones seriales del compuesto de ensayo (típicamente, comenzando a partir de una concentración final de 10 µ? con diluciones seriales dobles) por duplicado (concentración final de DMSO 5%) . La placa se preincubó durante 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por adición de 8 pL [?-33?]??? (concentración final 100 µ?) . La reacción se detuvo después de 90 minutos con la adición de 100 pL de ácido fosfórico 0,14 M. Se pretrató una placa de 96 cavidades con filtro de fosfocelulosa multitamiz (Millipore, Cat N.° MAPHN0B50) con 100 L de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 L de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó 4 x 200 L de ácido fosfórico 0,2 M. Después de secar, se añadieron 100 pL de cóctel de centelleo liquido Optiphase ^SuperMix' (Perkin Elmer) a cada cavidad antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Después de eliminar los valores secundarios medios para todos los puntos de datos, se calcularon los datos Ki(app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos) . En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de Plkl. Los siguientes compuestos mostraron un Ki inferior a 10 nM en el ensayo de incorporación radiactivo: 1-2, 1-5, 1-4, 1-6, 1-9, 1-11, I-12, 1-16, 1-17, 1-18, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, I-27, 1-28, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, I-47, 1-48, 1-51, 1-52, 1-53, 1-58, 1-59, 1-60, 1-62, 1-64, I-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, I-77, 1-80, 1-85, 1-87, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-99, 1-101, I-103, 1-104, 1-105, 1-108, 1-113, 1-118, 1-119, 1-123, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-157, I-158, 1-163, 1-166, 1-167, 1-169, 1-170, 1-171, 1-172, 1-173, 1-174, 1-175, 1-176, 1-177, 1-178, 1-179, 1-180, 1-181, I-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, I-201, 1-202, 1-203, 1-204, 1-205, 1-206, 1-207, 1-208, 1-209, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213, 1-214, 1-216, 1-217, 1-218, I-219, 1-220, 1-221, 1-222, 1-223, 1-224, 1-225, 1-226, 1-227, 1-228, 1-229, 1-230, 1-231, 1-232, 1-233, 1-234, 1-235, I-236, 1-237, 1-238, 1-239, 1-240, 1-241, 1-242, 1-243, 1-244, 1-245, 1-246, 1-247, 1-248, 1-249, 1-250, 1-251, 1-252, I-253, 1-254, 1-255, 1-256, 1-257, 1-258, 1-259, 1-260, 1-261, 1-262, 1-263, 1-264, 1-265, 1-266, 1-267, 1-268, 1-269, I-270, 1-271, 1-272, 1-273, 1-278, 1-279, 1-280, 1-282. Los siguientes compuestos mostraron un Ki de entre 10 nM y 100 nM en el ensayo de incorporación radiactiva: 1-1, 1-3, 1-7, 1-8, 1-10, 1-14, 1-15, 1-19, 1-20, 1-30, 1-35, 1-40, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-46, 1-49, 1-50, 1-56, 1-63, 1-65, 1-66, 1-78, 1-79, 1-81, 1-86, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-97, 1-98, 1-102, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-114, 1-116, 1-117, 1-120, I-122, 1-124, 1-125, 1-137, 1-138, 1-139, 1-141, 1-143, 1-144, 1-145, 1-147, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, I-155, 1-156, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-164, 1-165, 1-168, 1-188, 1-192, 1-215. Los siguientes compuestos mostraron un Ki de entre 100 nM y 4 nM en el ensayo de incorporación radiactiva: 1-29, 1-41, 1-54, 1-55, 1-57, 1-61, 1-82, 1-83, 1-84, 1-88, 1-100, 1-106, 1-115, 1-121, 1-127, 1-128, 1-140, 1-146, 1-148, 1-189. Los siguientes compuestos no eran solubles en las condiciones de ensayo: 1-126 y 1-142. Los siguientes compuestos no eran activos dentro de los limites de ensayo: 1-13 y 1-107. Ensayo de inhibición de Plk2 : Se controló la capacidad de los compuestos de inhibir Plk2 usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 25 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 0,1% de BSA y 2 mM de DTT . Las concentraciones de sustrato finales eran de 200 µ? [?-33P] ATP (115 mCi 33P ATP/ mmol de ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 300 µ? de péptido (KKKISDELMDATFADQEAK) . Los ensayos se llevaron a cabo a 25 "C en presencia de 25 nM de Plk2. Se preparó una solución buffer madre de ensayo con todos los reactivos enumerados con anterioridad, a excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se colocaron 30 µL de solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2 µL de DMSO madre con diluciones seriales del compuesto de ensayo (típicamente, comenzando a partir de una concentración final de 10 µ? con diluciones seriales dobles) por duplicado (concentración final de DMSO 5%) . La placa se preincubó durante 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por adición de 8 µL [?-33?]??? (concentración final 200 µ?) .

La reacción se detuvo después de 90 minutos con la adición de 100 µ?. de ácido fosfórico 0,14 M. Se pretrató una placa de 96 cavidades con filtro de fosfocelulosa multitamiz (Millipore, Cat N.° MAPHN0B50) con 100 \iL de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 pL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó 4 x 200 pL de ácido fosfórico 0,2 M. Después de secar, se añadieron 100 pL de cóctel de centelleo liquido Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) a cada cavidad antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Después de eliminar los valores secundarios medios para todos los puntos de datos, se calcularon los datos Ki (app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos) . Ensayo de inhibición de Plk3 : Se controló la capacidad de los compuestos de inhibir Plk3 usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 25 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 0,1% de BSA y 1 mM de DTT. Las concentraciones de sustrato finales eran de 75 µ? [?-33P]ATP (60 mCi 33P ATP/ mmol de ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 10 µ? de péptido (proteína SAM68 ?332-443) . Los ensayos se llevaron a cabo a 25 °C en presencia de 5 nM de Plk3 (S38-A340) . Se preparó una solución buffer madre de ensayo con todos los reactivos enumerados con anterioridad, a excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se colocaron 30 µ?, de solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2 µ?, de DMSO madre con diluciones seriales del compuesto de ensayo (típicamente, comenzando de una concentración final de 10 µ? con diluciones seriales dobles) por duplicado (concentración final de DMSO 5%) . La placa se preincubó durante 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por adición de 8 µL [?-33?]??? (concentración final 75 µ?) . La reacción se detuvo después de 60 minutos por adición de 100 µL de ácido fosfórico 0,14 M. Una placa de 96 cavidades de filtro de fosfocelulosa multitamiz (Millipore, Cat N.° MAPHN0B50) se pretrato con 100 µL de acido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 µL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 4 x 200 µL de ácido fosfórico 0,2 M. Después de secar, se añadieron 100 µL de cóctel de centello líquido Optiphase SuperMix' (Perkin Elmer) a la cavidad antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Después de eliminar los valores secundarios medios para todos los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos). Ensayo de inhibición de Plk4 : Se controló la capacidad de los compuestos de inhibir Plk4 usando un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 8 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 0,1% de BSA y 2 mM de DTT . Las concentraciones de sustrato finales eran de 15 µ? [?-33?]??? (227 mCi 33P ATP/ mmol de ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 300 µ? de péptido ( KKKMDATFADQ) . Los ensayos se llevaron a cabo a 25 °C en presencia de 25 nM de Plk4. Se preparó una solución buffer madre de ensayo con todos los reactivos enumerados con anterioridad, a excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se colocaron 30 pL de solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2 µL de DMSO madre con diluciones seriales del compuesto de ensayo (típicamente, comenzando de una concentración final de 10 µ? con diluciones seriales dobles) por duplicado (concentración final de DMSO 5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por adición de 8 pL [?-33?]??? (concentración final 15 µ?) . La reacción se detuvo después de 180 minutos por adición de 100 µL de ácido fosfórico 0,14 M. Una placa de 96 cavidades de filtro de fosfocelulosa multitamiz (Millipore, Cat N.° MAPHN0B50) se pretrató con 100 L de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 125 \L de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 4 x 200 µ?? de ácido fosfórico 0,2 M. Después de secar, se añadieron 100 de cóctel de centello liquido Optiphase ^SuperMix' (Perkin Elmer) a la cavidad antes del recuento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Después de eliminar los valores secundarios medios para todos los puntos de datos, se calcularon los datos Ki(app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos). Mientras que hemos descrito una cantidad de formas de realización de esta invención, es obvio que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proveer otras formas de realización que utilizan o comprenden los compuestos, métodos y procesos de esta invención. En consecuencia, se apreciará que el alcance de esta invención se defina por medio de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere

Claims (37)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Un compuesto de la fórmula I: I caracterizado porque X1 es un enlace, O, NR8, S, SO o S02; Y1 es O o NR9; R1 es H, alifático Ci-io, cicloalifático C3-10, arilo C6- io, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; en donde dicho R1 está opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que, cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; R2 es H, alifático Ci-io, -(alifático Ci-i0) -(cicloalifático C3-i0) , cicloalifático C3-8, haloalifático Ci-4; en donde dicho R2 está opcionalmente sustituido con 0-4 J2 ; cada R3, R4, R5 y R6 es, de modo independiente, H, alifático Ci-io, cicloalifático C3-i0, arilo C6-io o heteroarilo de 5-10 miembros; en donde cada R3, R4, R5 y R6 está sustituido, de opcional e independiente, con 0-5 J3, J4, J5 y J6 respectivamente; y R7 es H, C(0)R, C(0)OR o C(0)NRR', alifático Ci_i0, cicloalifático C3-io, arilo C6-i0, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático Ci-6) -(cicloalifático C3_io) , -(alifático Ci_6) - (arilo C6-io) o (alifático Ci_6) - (heteroarilo de 5-10 miembros) o -(alifático d-6) - (heterociclilo de 3-6 miembros; en donde dicho R7 está opcionalmente sustituido con 0-5 J7; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 0-4 J34; R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 0-4 J56; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R3 y R5 está opcionalmente sustituido con 0-4 J35; R3 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R3 y R7 está opcionalmente sustituido con 0-4 J37; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R5 y R7 está opcionalmente sustituido con 0-4 J57; R8 es H, alifático Ci_6, cicloalifático C3_8, C(0)R, C (O) OR o C (O) NRR' ; R9 es H o alifático Ci_6 no sustituido; o R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monociclico aromático o no aromático de 5-8 miembros que contiene 2-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; dicho anillo monociclico formado por R2 y R9 está opcionalmente sustituido con 0-4 J29; cada J1 es, de modo independiente, haloalquilo Ci_6, halo, N02, CN, Q o -Z-Q; o bien, dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =0; Z es alifático Ci_e opcionalmente reemplazado con 0-3 apariciones de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=N0R)-, -SO- o -SO2-; cada Z está opcionalmente sustituido con 0-2 Jz; Q es H; alifático C1-6; un anillo monociclico aromático o no aromático de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 0, N y S; o un sistema de anillos biciclicos aromáticos o no aromáticos de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; cada J2 es halo o haloalifático Ci_4; cada J3, J4, J5 y J6 es, de modo independiente, alifático C1-6, cicloalifático C3-6 o -(alquil Ci-4)n-V1; en donde n es 0 ó 1 ; V1 es halo (alifático Ci-4) , -O (haloalifático Ci_ 4) , halo, N02, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", C02H, C02R", CONH2, CONHR", C0NR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR" , NR"C0R", NHC02R", NR"C02R", NHC02H, NR"C02H, NHCONH2, NHCONHR" , NHC0N(R")2, S02NH2, S02NHR", S02N(R")2, NHS02R", NR"S02R"; o V1 es un grupo cíclico seleccionado de cicloalifático C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6 miembros; en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con 0-3 Jv; R" es alifático Ci_4 no sustituido; o dos de los mismos J3, J4, J5 o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =0; cada J y Jv es, de modo independiente, halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-e, N02, CN, -NH2, -NH (alifático Ci_4) , -N (alifático Ci- )2, -OH, -O(alifático Ci_4) , -C02H, C02 (alifático C1-4) , -0 (haloalifático C1-4) o halo (alifático Ci_ 4) ; cada JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 y J57 es, de modo independiente, M o -Y-M; cada Y es, de modo independiente, un alifático Ci_6 no sustituido opcionalmente reemplazado con 0-3 apariciones de -NR-, -0-, -S-, -C(0)-, -SO- o -S02-; cada M es, de modo independiente, H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo (alifático C1-4) , -0 (haloalifático Ci_ 4) , heterociclilo de 3-6 miembros, arilo C6-i0, halo, N02, CN, OH, OR' , SH, SR' , NH2, NHR' , N(R')2, COH, COR', C02H, C02R' , C0NH2, CONHR' , C0NR'2, OCOR' , 0C0NH2, OCONHR' , 0C0N(R')2, NHCOR' , NR'COR', NHC02R' , NR' C02R' , NHC02H, NR'C02H, NHCONH2 , NHCONHR' , NHCON(R')2, S02NH2 , S02NHR' , S02N(R')2, NHS02R' O NR'S02R' o dos M tomados juntos pueden formar opcionalmente =0; R es H o alifático Ci-6 no sustituido; R' es alifático Ci-6 no sustituido; o dos grupos R' , junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado no sustituido de 3-8 miembros, que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S. 2. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es H, alifático Ci-io, arilo C6-io/ heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; en donde dicho R1 está opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que, cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; R7 es H, C(0)R, C(0)0R o C(0)NRR', alifático Ci-io, cicloalifático C3-i0, arilo C6-io, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático Ci-e) - (cicloalifático C3-i0) , - (alifático Ci-6) - (arilo C6-io) o (alifático Ci-6) - (heteroarilo de 5-10 miembros) ; en donde dicho R7 está opcionalmente sustituido con 0-5 J7; Q es H; alifático Ci-6; un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S; o un sistema de anillos bicíclicos aromáticos o no aromáticos de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S ; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; y cada M es, de modo independiente, H, alifático Ci-6, cicloalifático C3-6, halo (alifático Ci-4) , -O (haloalifático Cx- 4) , heterociclilo de 3-6 miembros, halo, N02, CN, OH, OR' , SH, SR' , NH2, NHR' , N(R')2, COH, COR', C02H, C02R' , CONH2 , CONHR' , CONR'2, OCOR' , OCONH2, OCONHR' , OCON(R')2, NHCOR' , NR'COR', NHC02R' , NR'C02R', NHC02H, NR'C02H, NHCONH2 , NHCONHR' , NHC0N(R')2, S02NH2, S02NHR' , S02N(R')2, NHS02R' o R'S02R'. 3. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque X1 es NR8. 4. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Y1 es O. 5. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 es arilo C6-i0 o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde R1 está sustituido con 0-5 J1. 6. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 es alifático Ci-10 o cicloalifático C3-i0, en donde R2 está sustituido con 0-4 J2. 7. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es -CH3. 8. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 y R4 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-6 miembros sustituido con 0-5 R3 o R4. 9. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-6 miembros sustituido con 0-5 R3 o R5. 10. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque cada R3, R4, R5 y R6 es, de modo independiente, un grupo seleccionado de H, alifático Ci-io, cicloalifático C3-i0, arilo C6-io o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada R3, R4, R5 y R6 está sustituido, de modo independiente, con 0-5 J3, J4, J5 y J6, respectivamente . 11. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque cada R3 y R4 es, de modo independiente, H, alifático Ci-6 o cicloalifático C3-8, en donde cada R3 y R4 está sustituido, de modo independiente, con 0-5 J3 y J4, respectivamente. 12. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque uno de R3 y R4 es H y el otro es alifático Ci-6 o cicloalifático C3.8, en donde R3 y R4 que no son H están sustituidos, de modo independiente, con 0-5 J3 y J4, respectivamente. 13. - El compuesto acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque cada J3 y J4 es, de modo independiente, halo. 14. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 11-13, caracterizado porque R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros sustituido con 0-5 J5 o J7. 15. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es un grupo seleccionado de alifático Ci-i0, cicloalifático C3-i0, arilo C6- io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, en donde R7 está sustituido con 0-5 J7. 16. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es un grupo seleccionado de alifático Ci-10, cicloalifático C3-8, fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 , 5-piridazinilo, 3 , 5 -pirimidilo y un heterociclilo de 3-8 miembros, en donde R7 está sustituido con 0-5 J7. 17.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 no es 3-amino-2 , 4 -pirimidina . 18.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es un grupo seleccionado de alquilo C3-6, cicloalquilo C3_6, fenilo o heterociclilo de 5-6 miembros, en donde el heterociclilo contiene 1 heteroátomo de oxígeno y en donde R7 está sustituido con 0-5 J7. 19.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es un cicloalquilo C-5, en donde R7 está sustituido con 0-5 J7. 20.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es cicloalquilo C4-5 sustituido con 1 ó 2 -F. 21.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es un cicloalquilo C4-5 no sustituido. 22. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es ciclopentilo sustituido con 0-5 J . 23. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es ciclopentilo sustituido con 1 ó 2 -F. 24. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R7 es un ciclopentilo no sustituido. 25. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque R8 es H. 26. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque esta representado por la fórmula II; II en donde R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; R2 es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-10 y cicloalifático C3-10; cada R3, R4, R5 y R6 es, de modo independiente, H, alifático Ci-10 o cicloalifático C3-10; en donde cada R3, R4, R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6 respectivamente; o r3 Y R junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido. 27.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque esta representado por la fórmula III; III en donde R1 es arilo C6-io opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; R2 es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-i0 y cicloalifático C3-i0; cada R3, R4 , R5 y R6 es, de modo independiente, H, alifático Ci-io o cicloalifático C3-i0; en donde cada R3, R4, R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6 respectivamente; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido. 28.- El compuesto acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque cada J3, J4, J5 y J6 es, de modo independiente, alifático Ci-6, cicloalifático C3-6 o -(alquilo Ci- n-V1; en donde n es 0 ó 1 ; V1 es halo (alifático Ci_4) , -O (haloalifático Ci- 4) , halo, N02, CN, OH, OR" , SH, SR" , NH2 , NHR" , N(R")2, COH, COR", C02H, C02R" , CONH2 , CONHR" , CONR"2, OCOR" , OCONH2, OCONHR" , OCON(R")2, NHCOR" , NR"COR", NHC02R" , NR"C02R", NHC02H, NR"C02H, NHCONH2 , NHCONHR" , NHCON (R" ) 2 , S02NH2 , S02NHR" , S02N (R" ) 2 , NHS02R" , NR" S02R" ; R" es alifático Ci- no sustituido; o dos de los mismos J3, J4, J5 o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =0. 29.- Un compuesto caracterizado porque es seleccionado s siguientes: 30.- Un compuesto caracterizado porque es seleccionado los siguientes: -16 1-17 1-18 -25 1-26 1-27 -34 1-35 1-36 -43 1-44 1-45 1-46 1-47 1-48 20 1-55 1-56 1-57 25 ?? -73 1-74 1-75 1-85 1-86 1-87 1-94 1-95 1-96 -109 1-110 1-111 1-112 1-113 1-114 1-115 1-116 1-117 313 -136 1-137 1-138 25 1-148 1-149 1-150 -151 1-152 1-153 -154 1-155 1-156 -157 1-158 1-159 -166 1-167 1-168 -175 1-176 1-177 184 1-185 1-186 320 202 1-203 1-204 211 1-212 1-213 323 229 1-230 1-231 238 1-239 1-240 247 1-248 1-249 -256 1-257 1-258 328 -274 1-275 1-276 1-286 1-287. 31.- Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30 y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable . 32.- Un método de inhibición de la actividad de la proteína cinasa en un paciente caracterizado porque comprende la administración a dicho paciente de una composición de acuerdo con la reivindicación 31; o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30. 33. - Un método de inhibición de la actividad de la proteína cinasa en una muestra biológica, caracterizado porque comprende poner en contacto dicha muestra biológica con: una composición de acuerdo con la reivindicación 31; o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30. 34. - El método de acuerdo con la reivindicación 32 o la reivindicación 33, caracterizado porque la proteína cinasa es PLK. 35. - El método de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizado porque la proteína cinasa es PLK1. 36.- Un método de tratamiento de un trastorno proliferativo, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio o un trastorno mediado inmunológicamente en un paciente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un paciente: una composición de acuerdo con la reivindicación 31; o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30. 37.- El método de acuerdo con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende la administración a dicho paciente de un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia, en donde: el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad en tratamiento; y el agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una forma de dosificación individual o por separado de dicha composición como parte de una forma de dosificación múltiple. 38.- Un método de tratamiento de melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o un cáncer seleccionado de cáncer de colon, de mama, gástrico, de ovario, cervical, de pulmón, del sistema nervioso central (SNC) , renal, de próstata, de vejiga o pancreático, en un paciente, caracterizado porque comprende la administración a dicho paciente de una composición de acuerdo con la reivindicación 31; o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30. 39.- Un método de tratamiento de cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende la administración a dicho paciente de una composición de acuerdo con la reivindicación 31; o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30. 40.- El método de acuerdo con la reivindicación 39, caracterizado porque comprende la etapa de disrumpir la mitosis de las células cancerosas por inhibición de PLK con: una composición de acuerdo con la reivindicación 3i; o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30. 41.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I : en donde Y1 es O y X1, R1, R2 , R3 , R4 , R5, R6 y R7 son como definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30; caracterizado porque comprende la reacción de compuesto de la fórmula 5; en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-0; y LG2 es un grupo saliente apropiado; con X1R1 en condiciones apropiadas para formar el compuesto de la fórmula I . 42.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, caracterizado porque también comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 ; 4 en donde R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-0; y LG2 es un grupo saliente apropiado; con R2-LG3, en donde LG3 es un grupo saliente capaz de ser desplazado por una NH-amida; para formar el compuesto de la fórmula 5. 43.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, caracterizado porque también comprende la ciclación de un compuesto de la fórmula 3-a; en donde LG2 es un grupo saliente apropiado y R3 , R4, R5, R6 y R7 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-0; en condiciones de ciclocondensación para formar un compuesto de la fórmula 4. 44.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizado porque también comprende la etapa de reacción de un compuesto de la fórmula 3 ; 3 en donde LG2 es un grupo saliente apropiado y R3, R4 , R5, R6 y R7 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-0; en condiciones de reducción apropiadas para formar un compuesto de la fórmula 3 -a. 45.- El procedo de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizado porque también comprende la funcionalización del grupo amino en el compuesto de la fórmula 3 -a en condiciones apropiadas para formar un compuesto de la fórmula 3-b; 3-b en donde LG2 es un grupo saliente apropiado y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-0; la ciclación del compuesto de la fórmula 3-b en condiciones apropiadas de ciclocondensación para formar un compuesto de la fórmula 4. 46.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 44, caracterizado porque también comprende la reacción de un compuesto de la fórmula 2; 2 en donde R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-0; con un compuesto de la fórmula 1; 1 en donde LGi y LG2 son cada uno, de modo independiente, grupos salientes apropiados; en condiciones apropiadas de desplazamiento para formar el compuesto de la fórmula 3. 47.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I : I caracterizado porque Y1 es NR9 y X1, R1, R2, R3 , R4 , R5, R6 y R7 son como se definen en la presente; que comprende la reacción del compuesto de la fórmula I, en donde Y1 es O y X1, R1, R2, R3 , R4 , R5, R6 y R7 son como se definen en la presente; en condiciones apropiadas , conocidas en el arte para convertir amidas en amidinas , para formar un compuesto de la fórmula I, en donde Y1 es NR9. 48.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 5 -a: 5-a en donde LG2 es un grupo saliente apropiado y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R9 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-0; caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula 5 en donde LG2 es un grupo saliente apropiado y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-0; en condiciones apropiadas conocidas en el arte para convertir amidas en amidinas, para formar un compuesto de la fórmula 5 -a. 49. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, caracterizado porque también comprende el desplazamiento de LG2 con X^1 para formar un compuesto de la fórmula I, en donde Y1 es NR9 y X1, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 son como se definen en la presente. 50. - El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 47-48, caracterizado porque R2 y R9 se toman juntos para formar el anillo A y en donde las condiciones apropiadas conocidas en el arte para convertir amidas en amidinas comprenden una secuencia de ciclación de varias etapas para formar el anillo A.