JP7216705B2 - Tyk2阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
本発明は、チロシンキナーゼ2としても公知の非受容体型チロシンプロテインキナーゼ2(「TYK2」)を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
近年、新たな治療剤の調査は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をより十分に理解することによって大いに助けられてきた。広範な研究の対象となってきた1つの重要な酵素のクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、TYK2キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
R 3 は、-C(O)NH 2 ;-C(O)NHR 3A ;-C(O)N(R 3A ) 2 ;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環であり、ここで該環は、m個の例のR 3B で置換されており;
R 5 は、水素、または-L 1 -R 5A であり;
R 6 は、水素、R A 、またはR B であるか;
あるいはR 5 およびR 6 は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここで該環は、R 5A およびn個の例のR C によって置換されており;
R 7 は、水素、ハロゲン、-NH 2 、-NHR 7A 、または-NHC(O)R 7A であるか;
あるいはR 6 およびR 7 は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し;ここで該環は、p個の例のR C によって置換されており;
L 1 は、共有結合、またはC 1~4 の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の1個または2個のメチレン単位は独立して、-C(R 5B ) 2 -、-CH(R 5B )-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2 -、-S(O) 2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、または-S(O) 2 -によって必要に応じて置き換えられており;
R 3A およびR 7A は各々独立して、R B であり、そして各々が、q個の例のR C によって置換されており;
R 5A および各例のR 5B は各々独立して、R A またはR B であり、そして各々が、r個の例のR C によって置換されており;
各例のR A は独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-S(O)NR 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、-N(R)C(NR)NR 2 、-N(R)S(O) 2 NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
各例のR B は独立して、C 1~6 脂肪族;フェニル;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリール環;3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
各例のR C は独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-S(O)NR 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、-N(R)C(NR)NR 2 、-N(R)S(O) 2 NR 2 、もしくは-N(R)S(O) 2 R、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C 1~6 脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択され;
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C 1~6 脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する、4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得;そして
各例のm、n、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、または4である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式IIまたはIII:
のうちの1つの、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
式VまたはVI:
の、項目1または2のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
式V-aまたはVI-a:
の、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
R 7 が-NH 2 または-NHR 7A である、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目6)
式V-cまたはVI-c:
のうちの1つの、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目7)
R 3A およびR 7A の各々が独立してR B であり、そしてq個の例のR C によって置換されており、ただし、R 3A またはR 7A のいずれもフェニルではない、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 7A がC 1~6 脂肪族である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 7A がメチルである、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
本明細書の表1に図示される化合物から選択される、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目11)
項目1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
(項目12)
医薬として使用するための、項目1~10に記載の化合物、または項目11に記載の薬学的組成物。
(項目13)
生物学的サンプルにおいて、TYK2を阻害する方法であって、該サンプルを、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは項目11に記載の薬学的組成物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目14)
患者において、TYK2媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目11に記載の薬学的組成物、あるいは項目1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目15)
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記障害が自己免疫障害である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記自己免疫障害が、1型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記障害が炎症性障害である、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記障害が増殖性障害である、項目15に記載の方法。
(項目21)
前記増殖性障害が血液学的がんである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記増殖性障害が白血病である、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記白血病がT細胞白血病である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記T細胞白血病がT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記増殖性障害が、TYK2における1つまたは複数の活性化変異に関連する、項目20に記載の方法。
(項目26)
前記障害が移植に関連する、項目15に記載の方法。
(項目27)
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記障害が内分泌性障害である、項目15に記載の方法。
(項目29)
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記障害が神経学的障害である、項目15に記載の方法。
(項目31)
前記神経学的障害がアルツハイマー病である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記障害が、I型インターフェロン、IL-10、IL-12、またはIL-23のシグナル伝達に関連する、項目14に記載の方法。
1.本発明の特定の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその組成物は、TYK2プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
2. 化合物および定義:
3.例示的な実施形態の説明:
R3は、-C(O)NH2;-C(O)NHR3A;-C(O)N(R3A)2;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、m個の例のR3Bで置換されており;
R5は、水素、または-L1-R5Aであり;
R6は、水素、RA、またはRBであるか;
あるいはR5およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、R5Aおよびn個の例のRCによって置換されており;
R7は、水素、ハロゲン、-NH2、-NHR7A、または-NHC(O)R7Aであるか;
あるいはR6およびR7は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し;ここでこの環は、p個の例のRCによって置換されており;
L1は、共有結合、またはC1~4の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個または2個のメチレン単位は独立して、-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-によって必要に応じて置き換えられており;
R3AおよびR7Aは各々独立して、RBであり、そして各々が、q個の例のRCによって置換されており;
R5Aおよび各例のR5Bは各々独立して、RAまたはRBであり、そして各々が、r個の例のRCによって置換されており;
各例のRAは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各例のRBは独立して、C1~6脂肪族;フェニル;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリール環;3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
各例のRCは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、もしくは-N(R)S(O)2R、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択され;
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する、4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得;そして
各例のm、n、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、または4である。
R3は、-C(O)NH2;-C(O)NHR3A;-C(O)N(R3A)2;-C(O)OR;-C(O)NOR;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、m個の例のR3Bで置換されており;
R5は、水素、または-L1-R5Aであり;
R6は、水素、RA、またはRBであるか;
あるいはR5およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、R5Aおよびn個の例のRCによって置換されており;
R7は、水素、ハロゲン、-NH2、-NHR7A、または-NHC(O)R7Aであるか;
あるいはR6およびR7は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し;ここでこの環は、p個の例のRCによって置換されており;
L1は、共有結合、またはC1~4の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個または2個のメチレン単位は独立して、-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-によって必要に応じて置き換えられており;
R3AおよびR7Aは各々独立して、RBであり、そして各々が、q個の例のRCによって置換されており;
R5Aおよび各例のR5Bは各々独立して、RAまたはRBであり、そして各々が、r個の例のRCによって置換されており;
各例のRAは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各例のRBは独立して、C1~6脂肪族;フェニル;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリール環;3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
各例のRCは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、もしくは-N(R)S(O)2R、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択され;
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する、4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得;そして
各例のm、n、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、または4である。
R3は、-C(O)NH2;-C(O)NHR3A;-C(O)N(R3A)2;-C(O)OR;-C(O)NHOR;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、m個の例のR3Bで置換されており;
R5は、水素、または-L1-R5Aであり;
R6は、水素、RA、またはRBであるか;
あるいはR5およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、R5Aおよびn個の例のRCによって置換されており;
R7は、水素、ハロゲン、-NH2、-NHR7A、または-NHC(O)R7Aであるか;
あるいはR6およびR7は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し;ここでこの環は、p個の例のRCによって置換されており;
L1は、共有結合、またはC1~4の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個または2個のメチレン単位は独立して、-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-によって必要に応じて置き換えられており;
R3AおよびR7Aは各々独立して、RBであり、そして各々が、q個の例のRCによって置換されており、ここで同じ炭素上の2個のRC置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する3員~6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または同じ炭素上の2個のRC置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する3員~6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し;
R5Aおよび各例のR5Bは各々独立して、RAまたはRBであり、そして各々が、r個の例のRCによって置換されており;
各例のRAは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各例のRBは独立して、C1~6脂肪族;フェニル;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリール環;3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
各例のRCは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、もしくは-N(R)S(O)2R、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択され、ここで同じ炭素上の2個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する3員~6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接する炭素上の2個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する3員~6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し;
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する、4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得;そして
各例のm、n、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、または4である。
4.本化合物を提供する一般方法
5.使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
併用療法
実施形態1:
式I’:
R3は、-C(O)NH2;-C(O)NHR3A;-C(O)N(R3A)2;-C(O)OR;-C(O)NHOR;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、m個の例のR3Bで置換されており;
R5は、水素、または-L1-R5Aであり;
R6は、水素、RA、またはRBであるか;
あるいはR5およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、R5Aおよびn個の例のRCによって置換されており;
R7は、水素、ハロゲン、-NH2、-NHR7A、または-NHC(O)R7Aであるか;
あるいはR6およびR7は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し;ここでこの環は、p個の例のRCによって置換されており;
L1は、共有結合、またはC1~4の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個または2個のメチレン単位は独立して、-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-によって必要に応じて置き換えられており;
R3AおよびR7Aは各々独立して、RBであり、そして各々が、q個の例のRCによって置換されており、ここで同じ炭素上の2個のRC置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する3員~6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または同じ炭素上の2個のRC置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する3員~6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し;
R5Aおよび各例のR5Bは各々独立して、RAまたはRBであり、そして各々が、r個の例のRCによって置換されており;
各例のRAは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各例のRBは独立して、C1~6脂肪族;フェニル;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリール環;3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
各例のRCは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、もしくは-N(R)S(O)2R、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択され、ここで同じ炭素上の2個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する3員~6員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接する炭素上の2個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する3員~6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し;
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択さるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する、4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得;そして
各例のm、n、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、または4である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態2:
式IIまたはIII:
実施形態3:
式VまたはVI:
実施形態4:
式V-aまたはVI-a:
実施形態5:
R7が-NH2または-NHR7Aである、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態6:
式V-cまたはVI-c:
実施形態7:
R3AおよびR7Aの各々が独立してRBであり、そしてq個の例のRCによって置換されており、ただし、R3AまたはR7Aのいずれもフェニルではない、実施形態1~6のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態8:
R7AがC1~6脂肪族である、実施形態1~7のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態9:
R7Aがメチルである、実施形態1~8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態10:
本明細書の表1に図示される化合物から選択される、実施形態1~9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態11:
実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
実施形態12:
医薬として使用するための、請求項1~10の化合物、または請求項11に記載の薬学的組成物。
実施形態13:
生物学的サンプルにおいてTYK2を阻害する方法、必要に応じてインビトロの方法であって、該サンプルを、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項11に記載の薬学的組成物と接触させる工程を包含する、方法。
実施形態14:
患者における、TYK2媒介性の障害、疾患、または状態の処置において使用するための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物であって、該患者に、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
実施形態15:
実施形態14に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物であって、前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、化合物または薬学的組成物。
実施形態16:
前記障害が自己免疫障害である、実施形態15に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態17:
前記自己免疫障害が、1型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、実施形態16に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態18:
前記障害が炎症性障害である、実施形態15に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態19:
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、実施形態18に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態20:
前記障害が増殖性障害である、実施形態15に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態21:
前記増殖性障害が血液学的がんである、実施形態20に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態22:
前記増殖性障害が白血病である、実施形態20に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態23:
前記白血病がT細胞白血病である、実施形態22に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態24:
前記T細胞白血病がT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)である、実施形態23に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態25:
前記増殖性障害が、TYK2における1つまたは複数の活性化変異に関連する、実施形態20に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態26:
前記障害が移植に関連する、実施形態15に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態27:
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、実施形態26に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態28:
前記障害が内分泌性障害である、実施形態15に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態29:
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である、実施形態28に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態30:
前記障害が神経学的障害である、実施形態15に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態31:
前記神経学的障害がアルツハイマー病である、実施形態30に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
実施形態32:
前記障害が、I型インターフェロン、IL-10、IL-12、またはIL-23のシグナル伝達に関連する、実施形態14に従う使用のための、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態11に記載の薬学的組成物。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。本発明のさらなる化合物を、実施例において本明細書中に記載される方法、および当業者に公知である方法と実質的に類似の方法によって、調製した。
一般手順A(酸-アミンカップリング):
一般手順B(Buchwaldアミノ化):
一般手順C (BOC脱保護):
コアA: 7-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の調製。
コアB: 5-クロロ-7-(ジベンジルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製
コアC: 5-クロロ-7-(ジベンジルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルの調製。
中間体A: 3-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
中間体B-iおよびB-ii:(S)-3-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(B-i)および(R)-3-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(B-ii)。
実施例1: N-シクロプロピル-5-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1)。
実施例2: 5-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-2)。
実施例10: N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-((2-モルホリノエチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-388。
実施例11: N-シクロプロピル-7-(シクロプロピルアミノ)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-336。
実施例12: 7-(シクロプロピルアミノ)-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-337。
実施例13: N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-((メチル-d3)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-374。
実施例14: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-7-((メチル-d3)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-375。
実施例15: N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-377。
実施例16: N-シクロプロピル-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-376。
実施例17: N-シクロプロピル-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-((2-モルホリノエチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-387。
実施例18: 7-アミノ-5-((3’-フルオロ-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-954。
実施例19: 5-((3’-フルオロ-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド I-144。
他に示されない限り、全ての反応およびプロセスを、N2ガスの不活性雰囲気下で行った。
化合物19.6の合成
1. DCM(5.5L、10V)、19.4(550g、1.0当量)およびTEA(681g、4.0当量)を、反応器に窒素保護下で入れた。
2. T3P(750g、1.4当量)を、この反応器に滴下により20~30℃で入れた。
3. 20~30℃で20分間撹拌した。
4. 化合物19.5(539g、1.3当量)を反応器バッチに20~30℃で入れた。
5. 20~30℃で窒素下で2時間撹拌した。
6. IPCのためにサンプリングした(84%の純度)。
7. 1.0NのK2CO3水溶液(11L,20V)を反応器に入れ、そして水性物質のpHをK2CO3粉末で9~10に調整した。
8. 30分間撹拌した。
9. 分離し、1.0NのK2CO3水溶液(4L、10V)を有機相に入れた。
10. 30分間撹拌した。
11. 分離した。工程10~12を4回繰り返した。
12. その有機層をブライン(1.4L、2.5V)で洗浄した。その有機相を40℃未満で減圧下で1Vまで濃縮し、EA(1.65L、3V)を残渣に入れ、その有機相を50℃未満で減圧下で1Vまで濃縮した。
13. ヘプタン(2.75L、5V)をその残渣に入れ、30分間撹拌し、濾過した。
14. そのケーキを集め、減圧下で60℃未満で、一定の重量になるまで乾燥させて、494gの化合物19.6を、99.27%の純度および76.5%の単離収率で得た。
化合物19.3の合成
1. DMA(3.0L、20V)、化合物19aのHCl塩(150g、1.0当量)、化合物19.1(152.6g、1.3当量)およびK3PO4(780g、3.6当量)を、反応器に窒素保護下で入れた。
2. 90~95℃まで加熱した。
3. 90~95℃で一晩撹拌した。
4. IPCのためにサンプリングした(HPLCは、化合物19aが4.1%であることを示した)。
5. 15~25℃まで冷却した。
6. DCM(3.0L、20V)および水(3.0L、20V)を反応器に入れ、0.5時間撹拌した。
7. セライトパッド(300g、2w/w、15cm幅、3~4cmの高さまで充填)で濾過し、このセライトパッドをDCM(1.5L、10V)で洗浄した。セライトパッドなしでは、抽出中に乳化が起こった。
8. 分離し、その水相をDCM(3.0L、20V)で3回抽出した。(注記:約5%の化合物19.3が水相中に失われた)
9. その有機相を合わせ、ブライン(1.5L、10V)で3回洗浄した。(注記:約5%の化合物19.3がブライン中に失われた)
10. その有機相を減圧下で60℃未満で、画分がなくなるまで濃縮して、粗製油状物を得た(アッセイ収率75%)。
11. その残渣をヘプタン(7.5L、50V)に滴下により入れ、そして20~30℃で2時間撹拌した。
12. 濾過し、そのケーキをヘプタン(1.5L、10V)で洗浄した。
13. EA(0.3L、2V)および粗製固体(HPLC:92%)を反応器に入れ、2時間撹拌し、次いでヘプタン(1.2L、8V)を混合物に滴下により入れ、2時間撹拌した。
14. 濾過し、そのケーキを集め、そして減圧下で60℃未満で、一定の重量になるまで乾燥させて、141.2gの化合物19.3を97.41%の純度および67.2%の単離収率で得た。
化合物19.7の合成
1. DME(2.4L、10V)、化合物19.3(240g、1.0当量)、化合物19.6(514g、1.15当量)およびNa2CO3(272g、2.2当量)を、反応器に窒素保護下で入れた。
2. 液面より下に窒素を吹き込みながら室温で15分間撹拌した。
3. Pd2(dba)3(78.4g、0.065当量)およびXantphos(88.8g、0.13当量)を、この反応器に窒素下で入れた。
4. 液面より下に窒素を吹き込みながら30分間撹拌した。
5. 80~82℃まで加熱し、そして窒素下で16時間撹拌した。
6. IPCのためにサンプリングした(90.0%の純度)。
7. 15~25℃まで冷却した。
8. EA(7.2L、30V)および水(12L、50V)を反応器に入れ、反応混合物をこの反応器に入れ、2時間撹拌した。
9. 濾過し、そのケーキをEA(1.2L、5V)で洗浄し、そしてその濾液を分離した。
10. 分離した。
11. その水相をEA(2.4L、10V)で2回抽出した。有機相を合わせ、水(1.2L、5V)で1回洗浄した。
12. その有機層を、50℃未満で減圧下で6Vまで濃縮した。
13. その残渣を反応器に入れ、n-ヘプタン(1.4L、6V)をこの反応器に滴下により入れた。
14. 濾過し、そのケーキをEA:n-ヘプタン=1:1(0.5L、2V)で洗浄し、そのケーキを反応器に戻した。
15. EA(1.9L、8V)をこの反応器に入れ、77℃まで加熱し、そして77℃で1時間撹拌した。
16. 15~25℃まで冷却し、n-ヘプタン(3.8L、12V)をこの反応器に滴下により入れ、2時間撹拌した。
17. 濾過し、そのケーキをEA:n-ヘプタン=1:1(0.5L、2V)で洗浄した。
18. そのケーキを集め、減圧下で60℃未満で、一定の重量になるまで乾燥させて、609gの化合物19.7を96.23%の純度および94.7%の単離収率で得た。(残留Pd:10800ppm)
19. 粗製化合物19.7を反応器に入れ、アセトン(14.4L、60V)を反応器に入れた。55℃まで加熱し、そして透明な溶液が得られるまで撹拌した。
20. この溶液を9Vまで濃縮し、15~25℃で2時間撹拌した。
21. 濾過し、そのケーキをアセトン(0.48L、2V)で洗浄した。
22. そのケーキを集め、減圧下で60℃未満で、一定の重量になるまで乾燥させて、550gの化合物19.7を99.51%の純度および78%の単離収率で得た。(残留Pd:2120ppm)
23. 純粋な化合物19.7を反応器に入れ、THF(14.4L、60V)を反応器に入れた。透明な溶液が得られるまで65℃まで加熱した。
24. 活性炭(100g、0.42w/w)を反応器に入れ、65℃で一晩撹拌した。(残留Pd:512ppm)
25. 20~30℃まで冷却し、濾過した。
26. その濾過物を反応器に戻し、チオールシリカゲル(50g、0.21w/w)を反応器に入れた。65℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。(残留Pd:62ppm)
27. 20~30℃まで冷却し、濾過した。
28. その濾過物を4Vまで濃縮し、20~30℃で2時間撹拌した。
29. 濾過し、そのケーキを集め、そして減圧下で50℃未満で一定の重量になるまで乾燥させて、470gの化合物19.7を99.56%の純度および73%の単離収率で得た。(残留Pd:13ppm)
I-144の合成
1. DCM(4.7L、10V)、化合物19.7(468g、1.0当量)、TFA(940mL、2V)を、反応器に窒素保護下で入れた。
2. 室温で4時間撹拌した。
3. IPCのためにサンプリングした(HPLCは、化合物19.7が0.5%であることを示した)。
4. 濾過して機械的混合物を除去した。
5. 反応混合物を0.5NのK2CO3(23.5L、50v/w)に滴下により入れた。
6. 2時間撹拌した。
7. 濾過し、軟水(2.4L、5V)およびDCM(940mL、2V)で洗浄した。
8. そのケーキを乾燥させて非圧縮固体を得た。(KF≒15%)
9. この粗製物質を軟水(4.7L、10V)で3時間スラリー化した。
10. 濾過し、軟水(940mL、2V)で洗浄した。
11. そのケーキを集め、減圧下で60℃未満で、KFが0.5%未満になるまで乾燥させて、350gのI-144を、99.1%の純度および91%の単離収率で得た。その残留Pdは15ppmであった。
分析の節
実施例20: 7-アミノ-N-シクロプロピル-5-((2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-113)。
実施例21: 7-アミノ-N-(オキセタン-3-イル)-5-((6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-101)。
実施例22: 7-アミノ-N-(オキセタン-3-イル)-5-((2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-103)。
実施例23: 7-アミノ-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-5-((2-イソプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-206)。
実施例24: 7-アミノ-N-シクロプロピル-5-((2-イソプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-207)。
実施例25: 7-アミノ-N-シクロブチル-5-((2-イソプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-208)。
実施例26: 5-((1-(5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-53)。
実施例27: N-シクロプロピル-5-((1-(5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-127)。
化合物27.2の合成。化合物を、実施例26の実験プロトコルに従って合成した。
実施例28: N-シクロプロピル-7-(メチルアミノ)-5-((1-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-261)。
実施例29: N-(2-ヒドロキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((1-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-676)。
実施例30: N-(-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-814)。
実施例31: N-((1R,2R)-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-902)、
N-((1S,2S)-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-903)。
実施例32: N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-363)。
実施例33: N-(2-ヒドロキシ-2-メチルシクロブチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-911)。
実施例34: N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロブチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1015)、
N-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロブチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1016)。
実施例35: 5-((3’-フルオロ-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-N-(2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-863)。
実施例36:
5-((3’-フルオロ-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-N-((1R,2R)-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-904)、
5-((3’-フルオロ-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-N-((1S,2S)-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-905)。
および脱保護FR-b(0.030g) MS(ES):m/z 479.31[M+H]+, LCMS純度: 97.33%, HPLC純度: 98.61% キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=12Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.50-6.48 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.34 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 1H)を得た。
実施例37: N-(2-ヒドロキシ-2-メチルシクロブチル)-5-((1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1116)。
実施例38: N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-683)。
実施例39: N-(2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-816)。
実施例40: N-((1R,2R)-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-908)、
N-((1S,2S)-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-909)。
実施例41: N-シクロプロピル-5-((6’-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-765)。
実施例42: N-(2-メトキシシクロブチル)-5-((6’-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-843)。
実施例43: N-((1S,2S)-2-メトキシシクロブチル)-5-((6’-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-973)、
N-((1R,2R)-2-メトキシシクロブチル)-5-((6’-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-974)。
I-890の異性体(0.09g)を、カラムCHIRALCEL OJ-H(250mm×4.6mm、5u)0.1% _DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)を使用して分離して、純粋な画分-1(43.1)および画分-2(43.2)を得た。FR-1を減圧下で30℃でエバポレートして、純粋な43.1を得た。(0.040g)。MS(ES):m/z 575.64[M+H]+。FR-2を減圧下で30℃でエバポレートして、純粋な43.2を得た。(0.038g)。MS(ES):m/z 575.64[M+H]+。
実施例45: 5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)-N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-408)。
実施例46: N-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-476)。
実施例47: N-シクロプロピル-7-(メチルアミノ)-5-((6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-432)、
(R)-N-シクロプロピル-7-(メチルアミノ)-5-((6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-463)、および
(S)-N-シクロプロピル-7-(メチルアミノ)-5-((6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-464)。
実施例48: N-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-492)。
実施例49: N-(2-ヒドロキシシクロブチル)-5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-391)、
N-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル)-5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-399)、および
N-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル)-5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-400)。
FR-aを減圧下で30℃で濃縮して、純粋なFR-a(0.025g)を得た。MS(ES):m/z 387.2[M+H]+, LCMS純度: 95.12%, HPLC純度: 96.61%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-705 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.26-5.25 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H)。
FR-bを減圧下で30℃で濃縮して、純粋なFR-b(0.025g)を得た。MS(ES):m/z 387.2[M+H]+, LCMS純度: 96.16%, HPLC純度: 96.61%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.27-5.26 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 2.93-2.92 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H)。
実施例50: 5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-417)。
実施例51: N-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-493)。
実施例52: N-(tert-ブトキシ)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-612)。
実施例53: N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-420)。
実施例54: N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-421)。
実施例55: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-シクロプロピル-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-215)。
実施例56: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-461)、
5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-489)、および
5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-490)。
実施例57: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-422)。
実施例58: 3-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-N5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン(I-1008)。
実施例59: N5-(2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-3-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-N7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン(I-985)。
実施例60: N-エトキシ-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-409)。
実施例61: N-エトキシ-5-((3’-フルオロ-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-798)。
実施例62: N-シクロプロピル-5-((1-(1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-569)。
実施例63: 5-((1-(1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-N-(2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1049)。
実施例64: 5-((1-((S)-1-(2-フルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1S,2S)-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1050)。
実施例65: 5-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イルアミノ)-N-(2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1051)。
実施例66: 5-((1-((R)-1-(2-フルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-N-(2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1096)。
実施例68: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロプロピル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-439)。
実施例69: N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロプロピル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-732)および
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロプロピル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-733)。
FR-bを減圧下で30℃で濃縮して、純粋なFR-b(0.025g)を得た。MS(ES):m/z 406.46[M+H]+, LCMS純度: 96.16%, HPLC純度: 98.21%, キラルHPLC純度: 93.76%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=2Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.90 (bs, 1H), 1.59-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.05-1.01(m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H)。
実施例70: N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロプロピル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-438)。
実施例71: N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-423)。
実施例72: (R)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-448)および
(S)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-449)。
FR-bを減圧下で30℃で濃縮して、純粋なFR-b(0.025g)を得た。MS(ES):m/z 396.6[M-H]+, LCMS純度: 98.76%, HPLC純度: 98.66%, キラルHPLC純度: 96.99%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90(d, J=3.6Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.90(s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.75(bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=2.8Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H)。
実施例73: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-424)、
5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-465)、および
5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-466)。
実施例74: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-320)。
実施例75: N-シクロプロピル-5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-175)。
実施例76: N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-321)。
実施例77: N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-630)。
実施例78: N-シクロプロピル-5-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-960)。
実施例79: N-(2-ヒドロキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1048)。
実施例80: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-366)。
実施例81: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-392)。
実施例82: N-(2-ヒドロキシシクロブチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-390)。
実施例83: N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-338)。
実施例84: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-339)。
実施例85: N-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-468)。
実施例86: 5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-469)。
実施例87: N-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-470)。
実施例88: 5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)-N-(2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-418)。
実施例89: 5-((2-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)-N-(2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-419)。
[0003] 化合物96.4の合成。化合物を、I-25に従って合成して、96.4を得た。
[0004] 化合物96.5の合成。化合物を、一般手順Bを使用して合成して、96.5(0.370g、50.24%)を得た。MS(ES):m/z 523.54[M+H]+。
[0005] 化合物96.6の合成。96.5(0.370g、0.708mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(12mL、1:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.297g、7.08mmol、10当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.9%のメタノール中に溶出させて、純粋な96.6(0.260g、74.26%)を得た。MS(ES):m/z 495.48[M+H]+。
[0006] 化合物96.7の合成。化合物を、一般手順Aを使用して合成して、96.7(0.100g、71.29%)を得た。MS(ES):m/z 534.56[M+H]+。
[0007] 化合物I-107の合成:化合物を、一般手順Cを使用して合成して、I-107を得た。(0.060g、73.86%)、MS(ES):m/z 434.34[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.32%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4Hz, 1H), 7.86-7.85 (d, J=4Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.41-6.39 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.91-2.88 (m, 4H), 0.82-0.80 (d, J=8Hz, 2H), 0.54 (bs, 2H)。
[0008] 上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表28に与える。表28中の化合物を、I-825を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、化合物96.4を表28に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
[0009]
[0012] 化合物93の合成。化合物を、実施例27(I-127)に従って、化合物96.9を使用して合成して、93を得た。(収率:57.16%)、MS(ES):m/z 366.82[M+H]+。
[0013] 化合物96.10の合成。化合物を、一般手順Bを使用して合成して、96.10を得た。(0.240g、収率:70.72%)。MS(ES):m/z 621.3[M+H] +。
[0014] 化合物96.11の合成。96.10(0.240g、0.38mmol、1.0当量)のメタノール(4ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.070g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中92%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な96.11を得た。(0.190g、78.91%)。MS(ES):m/z 623.3[M+H]+。
[0015] 化合物96.12の合成。化合物を、一般手順Cを使用して合成して、96.12を得た。(0.160g、収率:93.09%)。MS(ES):m/z 423.2[M+H] +。
[0016] 化合物I-652の合成。96.12(0.160g、0.37mmol、1当量)およびアクリロニトリル(0.022g、0.43mmol、1.1当量)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.074g、0.74mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.2%のメタノール中に溶出させて、純粋なI-652(0.035g、19.43%)を得た。MS(ES):m/z 476.26[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.34.6.30 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, J=10.5Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 4H), 4.72-2.66 (m, 4H), 2.25-2.19 (t, J=11.2Hz, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 0.80-0.79 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.50 (bs, 2H)。
[0017] N-シクロプロピル-7-(メチルアミノ)-5-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-584)の合成。
[0019] 化合物96.15の合成。水素化ナトリウム(0.225g、5.6mmol、4.0当量)を、96.13(0.600g、1.4mmol、1.0当量)のN-N-ジメチルホルムアミド(12mL)中の溶液に0℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で20分間撹拌し、96.14(0.780g、4.22mmol、3.0当量)を添加し、そして混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、純粋な化合物をジクロロメタン中2~3%のメタノール中に溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な96.15(0.420g、54.23%)を得た。MS(ES):m/z 538.51[M+H]+。
[0020] 化合物96.16の合成。96.15(0.400g、0.744mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(20mL、1:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.315g、7.44mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で6時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な96.16(370mg、97.37%)を得た。MS(ES):m/z 510.2[M+H]+。
[0021] 化合物96.17の合成。化合物を、一般手順Aを使用して合成して、96.17(0.130g、67.01%)を得た。MS(ES):m/z 549[M+H]+。
[0022] 化合物I-584の合成。96.17(0.130g、0.236mmol、1.0当量)の、1.0mlのジクロロメタン中の混合物を0℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸(1mL)をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1Nの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、I-584を得た。(0.045g、41.67%)、MS(ES):m/z 459.39[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR ( DMSO-d6, 400MHZ): 8.67-8.63 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.49-4.46 (t, J=13.6Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.79-2.76 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)。
[0023] 上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表29に与える。表29中の化合物を、I-584を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、化合物96.14を表29に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
[0024]
[0027] 化合物96.19の合成。化合物を、実施例103(I-35)に従って合成した。
[0028] 化合物96.20の合成。96.18(0.20g、0.56mmol、1.0当量)および96.19(0.11g、0.67mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液に、カリウムtert.ブトキシド(1.1mL、1.12mmol、2.0当量)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な96.20(0.11g、39.75%)を得た。MS(ES):m/z 491.95[M+H] +。
[0029] 化合物96.21の合成。96.20(0.11g、0.22mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(5mL、1:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.09g、2.2mmol、10当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして70℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、96.21(0.06g、62.67%)を得た。MS(ES):m/z 463.89[M+H] +。
[0030] 化合物96.22の合成。化合物を、一般手順Aを使用して合成して、96.22(収率:70.97%)を得た。MS(ES):m/z 402.86[M+H] +。
[0031] 化合物I-133の合成。化合物を、一般手順Cを使用して合成して、I-133を得た。(収率:52.36%)。MS(ES):m/z 401.86[M+H]+, LCMS純度: 95.85%, HPLC純度: 96.35%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.22-8.21 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.79-2.78 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H), 0.75-0.74 (d, J=5.2Hz, 2H), 0.56 (bs, 2H)。
[0032] 上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表30に与える。表30中の化合物を、I-133を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、化合物96.19を表30に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
[0033]
[0036] 化合物96.24の合成。化合物を、Aの一般手順に従って合成して、96.24(0.063g、58.21%)を得た。MS(ES):m/z 515.03[M+H]+。
[0037] 化合物I-253の合成。96.24(0.063g、0.122mmol、1.0当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(1mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、I-253を得た。(0.025g、50.04%)、MS(ES):m/z 424.50[M+H]+, LCMS純度: 96.47%, HPLC純度: 95.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40-8.37 (d, J=12Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.90 (bs, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.83 (bs, 2H), 0.64 (bs, 2H)。
[0038] (R)-N-シクロプロピル-5-(1-(1-(2-フルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1367)の合成。
[0040] 化合物96.27の合成。化合物を、I-960に従って合成して、96.27を得た。(収率:83.64%)、MS(ES):m/z 427.18[M+H]+。
[0041] 化合物96.28の合成。96.27(1.0g、2.34mmol、1.0当量)および96.26(1.5g、4.68mmol、2.0当量)のジメチルスルホキシド(10mL)中の溶液に、炭酸セシウム(Caesium carbonate)(1.52g、4.68mmol、2.0当量)を添加し、そして反応混合物を80℃で10時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中25%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な96.28を得た。(0.6g、42.96%)。MS(ES):m/z 596.29[M+H]+。
[0042] 化合物96.29の合成。96.28(0.6g、1.00mmol、1.0当量)に、1,4ジオキサン中4Mの塩酸(8mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、96.29を得た。(0.450g、収率:90.15%)、MS(ES):m/z 596.24[M+H]+。
[0043] 化合物96.30の合成。96.29.(0.4g、0.80mmol、1当量)および2-フルオロヨードエタン(0.167g、0.96mmol、1.2当量)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.220g、1.6mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物を80℃で6時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.2%のメタノール中に溶出させて、純粋な96.30を得た。(0.310g、70.91%)。MS(ES):m/z 542.26[M+H]+。
[0044] 化合物96.31の合成。96.30(0.310g、0.57mmol、1.0当量)の、メタノール:水(6mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.136g、5.7mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な96.31を得た。(0.262g、89.63%)。MS(ES):m/z 514.23[M+H]+。
[0045] 化合物96.32の合成。化合物を、一般手順Aを使用して合成して、96.32を得た。(0.090g、64.34%)、MS(ES):553.28[M+H]+。
[0046] 合成I-1367。96.32(0.090g、0.16mmol、1.0当量)のジクロロメタン(1mL)中の溶液を0℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸(1mL)を添加した。反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1Nの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、I-1367を得た。(0.058g、77.00%)、MS(ES):m/z 463.61[M+H]+, LCMS純度: 96.14%, HPLC純度: 98.39%, キラルHPLC: 96.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.68-4.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.56-4.53 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 4H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.94-2.91(m, 4H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.59 (bs, 2H)。
[0047] 96aの中間体の合成
[0049] 化合物1.3の合成。1.2(0.680g、2.17mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(10mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.520g、21.7mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.490g、75.44%)。MS(ES):m/z 300.12[M+H]+。
[0050] 化合物1.4の合成。1.3.(0.490g、1.63mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.279g、2.77mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.582g、2.11mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.4g、65.96%)。MS(ES):m/z 371.19[M+H]+。
[0051] 中間体96aの合成。1.4(0.4g、1.07mmol、1当量)のジオキサン(8mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96aを得た。(0.3g、90.56%)。MS(ES):m/z 307.12[M+HCl]+。
[0052] 中間体96bの合成
[0054] 化合物1.3の合成。1.2(0.390g、1.64mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(5mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.393g、16.4mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.3g、81.76%)。MS(ES):m/z 224.09[M+H]+。
[0055] 化合物1.4の合成。1.3(0.3g、1.34mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.229g、2.27mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.478g、1.74mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.275g、69.52%)。MS(ES):m/z 295.16[M+H]+。
[0056] 中間体96bの合成。1.4(0.275g、0.93mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96bを得た。(0.2g、92.80%)。MS(ES):m/z 231.09[M+HCl]+。
[0057] 中間体96cの合成
[0059] 化合物1.3の合成。1.2(2.0g、8.11mmol、1当量)のジオキサン(40mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(80mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な1.3を得た。(1.5g、97.77%)。MS(ES):m/z 183.10[M+HCl]+。
[0060] 化合物1.5の合成。1.4(1.5g、9.73mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(18mL)中の冷溶液に、1.3(1.7g、9.73mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.9g、12.64mmol、1.3当量)、4-ジメチルアミノピリジン(0.236g、1.94mmol、0.2当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.878g、6.81mmol、0.7当量)を添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.7%のメタノール中に溶出させて、1.5を得た。(0.6g、21.84%)。MS(ES):m/z 283.14[M+H]+。
[0061] 化合物1.6の合成。1.5(0.670g、2.37mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(8mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.568g、23.7mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.6を得た。(0.580g、91.09%)。MS(ES):m/z 269.13[M+H]+。
[0062] 化合物1.7の合成。1.6(0.580g、2.16mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(10mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.370g、3.67mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.77g、2.80mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.7を得た。(0.470g、64.05%)。MS(ES):m/z 340.20[M+H]+。
[0063] 中間体96cの合成。1.7(0.470g、1.38mmol、1.0当量)に、1,4ジオキサン中4Mの塩酸(10mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、96cを得た。(収率:90.54%)、MS(ES):m/z 240.15[M+H]+。
[0064] 中間体96dの合成。
[0066] 中間体96eの合成
[0068] 化合物1.3の合成。1.2(0.320g、1.51mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(8mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.362g、15.1mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.265g、88.70%)。MS(ES):m/z 198.05[M+H]+。
[0069] 化合物1.4の合成。1.3(0.265g、1.34mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.230g、2.27mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.478g、1.74mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.160g、44.37%)。MS(ES):m/z 269.13[M+H]+。
[0070] 中間体96eの合成。1.4(0.160g、0.59mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96eを得た。(0.125g、98.33%)。MS(ES):m/z 205.05[M+HCl]+。
[0071] 中間体96fの合成
[0073] 化合物1.3の合成。1.2(0.360g、0.98mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(6mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.235g、9.8mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.262g、75.68%)。MS(ES):m/z 352.19[M+H]+。
[0074] 化合物1.4の合成。1.3(0.262g、0.74mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.126g、1.25mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.264g、0.96mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.160g、50.79%)。MS(ES):m/z 423.26[M+H]+。
[0075] 中間体96fの合成。1.4(0.160g、0.37mmol、1.0当量)に、1,4ジオキサン中4Mの塩酸(4mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、96fを得た。(0.100g、収率:95.13%)、MS(ES):m/z 209.12[M+H]+。
[0076] 中間体96gの合成
[0078] 中間体96gの合成。1.2(0.230g、0.86mmol、1.0当量)のメタノール(5ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.104g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な196gを得た。(0.200g、98.04%)。MS(ES):m/z 236.14[M+H]+。
[0079] 中間体96hの合成
[0081] 化合物1.3の合成: 1.2(0.520g、2.33mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.979g、23.4mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.5(0.410g、84.5%)を得た。MS(ES):m/z 210[M+H]+。
[0082] 化合物1.4の合成: 1.3(0.41g、1.96mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.333g、3.33mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.700g、2.54mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4(0.230g、41.86%)を得た。MS(ES):m/z 281.3[M+H]+。
[0083] 中間体96hの合成: 1.4(0.230g、0.820mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96h(0.150g、84.38%)を得た。MS(ES):m/z 217.35[M+H] +。
[0084] 中間体96iの合成
[0086] 化合物1.3の合成。1.2(0.65g、6.49mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の冷溶液に、1.1(1.0g、6.49mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で6時間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.65g、8.43mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.2g、1.62mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中40%の酢酸エチル中に溶出させて、1.3(0.6g、38.92%)を得た。MS(ES):m/z 366.55[M+H]+。
[0087] 化合物1.4の合成。1.3(0.6g、1.64mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.69g、1.64mmol、10当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.4(0.5g、86.66%)を得た。MS(ES):m/z 352.52[M+H]+。
[0088] 化合物1.5の合成。1.4(0.50g、1.42mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(8mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.25g、2.41mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.51g、1.85mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、85℃で24時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中10%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.5(0.3g、49.90%)を得た。MS(ES):m/z 423.64[M+H]+。
[0089] 中間体96iの合成。1.5(0.3g、0.709mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(2mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Mの塩酸(3mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96i(0.12g、94.70%)を得た。MS(ES):m/z 209.26[M+H]+。
[0090] 中間体96jの合成
[0092] 化合物1.2の合成: 1(2g、12.98mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の冷溶液に、1.1(2.83g、12.98mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.22g、16.88mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.39g、3.5mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.2(1.6g、34.94%)を得た。MS(ES):m/z 355.34[M+H]+。
[0093] 化合物1.3の合成:化合物1.2(1.6g、4.5mmol、1.0当量)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(0.2mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、1.3(1.6g、76.19%)を得た。MS(ES):m/z 290[M+H]+。
[0094] 化合物1.4の合成: 1.3(1.6g、5.55mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)中の冷溶液に、ホルムアルデヒド(0.827g、27.58mmol、5.0当量)および酢酸(1.9g、33mmol、6当量)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で60分間撹拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.02g、16.88mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.4(0.8g、54.18%)を得た。MS(ES):m/z 269.34[M+H]+。
[0095] 化合物1.5の合成: 1.4(0.5g、1.86mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.78g、18.7mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.5(0.350g、73.86%)を得た。MS(ES):m/z 255.35[M+H]+。
[0096] 化合物1.6の合成: 1.5(0.350g、1.33mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.236g、2.33mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.475g、1.72mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.6(0.220g、49.12%)を得た。MS(ES):m/z 326.5[M+H]+。
[0097] 中間体96jの合成: 1.6(0.220g、0.670mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96j(0.150g、98.48%)を得た。MS(ES):m/z 226.35[M+H] +。
[0098] 中間体96kの合成
[0100] 化合物1.3の合成: 1.2(2g、12.98mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の冷溶液に、1.1B(2.83g、12.98mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.22g、16.88mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.39g、3.5mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.3(1.6g、34.94%)を得た。MS(ES):m/z 355.34[M+H]+。
[0101] 化合物1.4の合成: 化合物1.3(1.6g、4.5mmol、1.0当量)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(0.2mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、1.4(1.6g、76.19%)を得た。MS(ES):m/z 290[M+H]+。
[0102] 化合物1.5の合成: 1.4(1.6g、5.55mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)中の冷溶液に、ホルムアルデヒド(0.827g、27.58mmol、5.0当量)および酢酸(1.9g、33mmol、6当量)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.02g、16.88mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.5(0.8g、54.18%)を得た。MS(ES):m/z 269.34[M+H]+。
[0103] 化合物1.6の合成: 1.5(0.5g、1.86mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.78g、18.7mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.6(0.350g、73.86%)を得た。MS(ES):m/z 255.35[M+H]+。
[0104] 化合物1.7の合成: 1.6(0.350g、1.33mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.236g、2.33mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.475g、1.72mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.7(0.220g、49.12%)を得た。MS(ES):m/z 326.5[M+H]+。
[0105] 中間体96kの合成: 1.7(0.220g、0.670mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96k(0.150g、98.48%)を得た。MS(ES):m/z 226.35[M+H] +。
[0106] 中間体96lの合成
[0108] 化合物1.3の合成。1.2(0.420g、1.58mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(8mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.379g、15.8mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.240g、60.33%)。MS(ES):m/z 252.1[M+H]+。
[0109] 化合物1.4の合成。1.3(0.240g、0.95mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.162g、1.61mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.338g、1.23mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、85℃で24時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中40%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.2g、64.95%)。MS(ES):m/z 323.1[M+H]+。
[0110] 中間体96lの合成。1.4(0.2g、0.62mmol、1.0当量)に、1,4ジオキサン中4Mの塩酸(4mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、96lを得た。(0.140g、94.28%)。MS(ES):m/z 223.1[M+H]+。
[0111] 中間体96mの合成
[0113] 化合物1.3の合成。水素化ナトリウム(0.055g、2.30mmol、1.3当量、60%の分散物)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の撹拌懸濁物に、1.2(0.450g、1.77mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液を、N2下で0℃で滴下により添加した。この混合物を同じ条件下で20分間撹拌し、そしてヨウ化メチル(0.301g、2.12mmol、1.2当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中30%の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な1.3を得た。(0.340g、75.56%)。MS(ES):m/z 254.1[M+H]+。
[0114] 化合物1.4の合成。1.3(0.340g、1.34mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(8mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.229g、2.27mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.478g、1.74mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、85℃で24時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中40%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.280g、64.30%)。MS(ES):m/z 325.1[M+H]+。
[0115] 中間体96mの合成。1.4(0.280g、0.86mmol、1.0当量)に、1,4ジオキサン中4Mの塩酸(5mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、96mを得た。(0.190g、84.43%)。MS(ES):m/z 261.1[M+H]+。
[0116] 中間体96nの合成
[0118] 化合物1.2の合成。1.1(4.4g、27.5mmol、1.0当量)のメタノール(95mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.63g、30.25mmol、1.1当量)を室温で滴下により添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中24%の酢酸エチル中に溶出させて、1.2を得た。(0.670g、14.16%)、MS(ES):m/z 173.03[M+H]+。
[0119] 化合物1.3の合成。1.2(0.670g、3.89mmol、1.0当量)のメタノール(10ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.200g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中92%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.520g、93.98%)。MS(ES):m/z 143.06[M+H]+。
[0120] 化合物1.5の合成。1.4(0.180g、1.16mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の冷溶液に、1.3(0.164g、1.16mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で6時間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.288g、1.50mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.028g、0.23mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中49%の酢酸エチル中に溶出させて、1.5を得た。(0.210g、64.62%)。MS(ES):m/z 279.07[M+H]+。
[0121] 化合物1.6の合成。1.5(0.210g、0.75mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.125g、3.0mmol、4.0当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な1.6を得た。(0.180g、90.26%)。MS(ES):m/z 265.06[M+H]+。
[0122] 化合物1.7の合成。1.6.(0.180g、0.68mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(4mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.116g、1.15mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.242g、0.88mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、85℃で24時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中40%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.7を得た。(0.125g、54.72%)。MS(ES):m/z 336.13[M+H]+。
[0123] 中間体96nの合成。1.7(0.125g、0.37mmol、1当量)のジオキサン(1mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(1mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96nを得た。(0.070g、79.84%)。MS(ES):m/z 236.08[M+H]+。
[0124] 中間体96oの合成
[0126] 化合物1.2の合成: 1.1(12g、69.36mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(120mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.12g、138.64mmol、2当量)を-0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して固体を得、これをさらに、蒸留により精製して、純粋な1.2(8.0g、収率:65.52%)を得た。MS(ES):m/z 177.23[M+H] +。
[0127] 化合物1.4の合成: 1.2(8.0g、45.45mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(80mL)中の溶液に、1.3(12.0g、113.62mmol、2.5当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、その後、炭酸カリウム(18.8g、136.35mmol、3.0当量)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(1.5g、18.18mmol、0.4当量)、およびヨウ化銅(1.7g、9.09mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中3%のメタノールにより精製して、1.4(4.45g、収率:47.71%)を得た。MS(ES):m/z 206.20[M+H]+。
[0128] 化合物1.5の合成: 1.4(2g、9.75mmol、1.0当量)のメタノール(15mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.511g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で5時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.5(1.4g、69.32%)を得た。MS(ES):m/z 208[M+H]+。
[0129] 化合物1.6の合成: 1.5(1.5g、7.23mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、トリエチルアミン(1.4g、14.46mmol、2.当量)および無水酢酸(3.6g、36.15mmol、5.0当量)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中3%のメタノールにより精製して、1.6を得た。(0.8g、収率:51.16%)。MS(ES):m/z 250.15[M+H] +。
[0130] 化合物1.7の合成: 1.6(0.1g、403mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、N-ヨード-スクシンイミド(0.064g、0.48mmol、1.2.当量)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中3%のメタノールにより精製して、1.7を得た。(0.02g、収率:17.18%)。MS(ES):m/z 284.5[M+H] +。
[0131] 中間体96oの合成: 1.7(031g、1.095mmol、1.0当量)のメタノール(15mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.301g、2.18mmol、2当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96oを得た。(0.120g、45.44%)。MS(ES):m/z 242.5[M+H]+。
[0132] 中間体96pの合成
[0134] 中間体96qの合成
[0136] 化合物1.3の合成。1.1(2.0g、12.26mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液に、1.2(1.88g、14.71mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、その後、炭酸カリウム(3.38g、24.52mmol、2.0当量)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.107g、1.22mmol、0.1当量)、およびヨウ化銅(0.465g、2.45mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中5%のメタノールにより精製して、1.3を得た。(1.3g、収率:22.40%)。MS(ES):m/z 211.08[M+H]+。
[0137] 中間体96qの合成。1.3.(0.5g、2.38mmol、1.0当量)のメタノール(10ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.2g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96q(0.300g、59.43%)を得た。MS(ES):m/z 213.10[M+H]+。
[0138] 中間体96rの合成
[0140] 化合物1.2の合成: 1.1(14.7g、73.13mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の冷溶液に、アゾカルボン酸ジエチル(19.4g、109.5mmol、1.5当量)、トリフェニルホスフィン(28.7g、109mmol、1.50当量)、および最後にニトロ安息香酸(18.31g、109mmol、1.50当量)を、0℃で添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.2(12g、46.89%)を得た。MS(ES):m/z 351.5[M+H]+。
[0141] 化合物1.3の合成: 1.2(12g、34.18mmol、1.0当量)のメタノール(15mL)中の溶液に、炭酸カリウム(14.15g、102mmol、3当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.3(6.2g、89.94%)を得た。MS(ES):m/z 202.27[M+H]+。
[0142] 化合物1.4の合成: 1.3(6g、29.85mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の冷溶液に、水素化ナトリウム(2.3gg、59.70mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてヨウ化メチル(6.35g、44.77mmol、1.50当量)を添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.4(3.4g、51.27%)を得た。MS(ES):m/z 216.5[M+H]+。
[0143] 化合物1.5の合成: 1.4(3.4g、15.84mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な1.5(1.6g、66.82%)を得た。MS(ES):m/z 152.63[M+H] +。
[0144] 化合物1.7の合成: 1.6(1g、6.4mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の冷溶液に、1.5(0.98g、6.4mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で6時間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.59g、8.32mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.192g、1.6mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中40%の酢酸エチル中に溶出させて、1.7(0.650g、39.87%)を得た。MS(ES):m/z 252.5[M+H]+。
[0145] 化合物1.8の合成: 1.7(0.650g、2.58mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(1g、25.79mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.8(0.4g、65.18%)を得た。MS(ES):m/z 238.23[M+H]+。
[0146] 化合物1.9の合成: 1.8(0.40g、1.68mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.29g、2.86mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.6g、2.18mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.9(0.190g、36.54%)を得た。MS(ES):m/z 309.38[M+H]+。
[0147] 中間体96rの合成: 1.9(0.190g、0.61mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(5mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96r(0.1g、77.93%)を得た。MS(ES):m/z 210[M+H] +。
[0148] 中間体96sの合成
[0149]
[0151] 化合物1.2の合成 化合物1.2(1.50g、13.50mmol、1.0当量)の硫酸(1.5ml)中の溶液を、硫酸(9.0ml)および硝酸(niric acid)(1.50ml)中の混合物に0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷中に移し、そして撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、そして十分に乾燥させて、1.2を得た。(1.10g、59.41%)MS(ES):m/z 183.14.[M+H]+。
[0152] 中間体96sの合成。1.2(1.10g、6.03mmol、1.0当量)のメタノール(15mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.511g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で5時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96(0.479g、52.13%)を得た。MS(ES):m/z 153.15[M+H]+。
[0153] 中間体96tの合成
[0155] 化合物1.2の合成。1.1(13g、43.33mmol、1.0当量)のメタノール(200ml)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.404g、64.99mmol、1.5当量)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中15%の酢酸エチルにより精製して、1.2を得た。(3.2g、収率:91.31%)。MS(ES):m/z 177.00[M+H] +。
[0156] 化合物1.4の合成。1.2(1.5g、8.52mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(25mL)中の溶液に、1.3(0.721g、6.56mmol、0.8当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、その後、炭酸カリウム(2.35g、17.04mmol、2.0当量)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.149g、1.70mmol、0.2当量)、およびヨウ化銅(0.323g、1.70mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中5%のメタノールにより精製して、1.4を得た。(0.9g、収率:51.46%)。MS(ES):m/z 206.12[M+H] +。
[0157] 中間体96tの合成。1.4.(0.9g、4.39mmol、1.0当量)のメタノール(20ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.4g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96t(0.540g、51.46%)を得た。MS(ES):m/z 208.14[M+H]+。
[0158] 中間体96uの合成
[0160] 化合物1.2の合成。1.1(1.2g、7.36mmol、1.0当量)のメタノール(5mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.12g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で24時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、1.2(0.75g、76.57.00%)を得た。MS(ES):m/z 135.14[M+H]+。
[0161] 中間体96uの合成。1.3(0.4g、1.025mmol、1.0当量)のイソプロピルアルコール(100mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(0.217g、2.05mmol、2.0当量)および1.2(0.136g、1.025mmol、1.0当量)を添加し、そして室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、96u(0.170g、30.66%)を得た。MS(ES):m/z 217.35[M+H]+。
[0162] 中間体96vの合成
[0164] 中間体96vの合成。1.1(0.800g、3.47mmol、1.0当量)および1.2(0.496g、4.51mmol、1.3当量)の1,4-ジオキサン(10mL)中の溶液に、炭酸カリウム(1.19g、8.67mmol、2.5当量)を添加し、そしてアルゴンで15分間脱気した。ヨウ化銅(0.098g、0.520mmol、0.15当量)および1,2-ジメチルエチレンジアミン(0.076g、0.867mmol、0.25当量)を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで5分間脱気し、その後、110℃で36時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中4.0%のメタノール中に溶出させて、純粋な96v(0.150g、16.65%)を得た。MS(ES):m/z 261.13[M+H]+。
[0165] 中間体96wの合成
[0167] 中間体96wの合成。1.2(0.52g、1.94mmol、1.0当量)のトルエン(26mL)中の溶液に、ヘキサメチルジスズ(1.91g、5.82mmol、3.0当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.224g、0.194mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気した。この反応物を100℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中10%の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な96w(0.35g、51.26%)を得た。MS(ES):m/z 353.03[M+H]+。
[0168] 中間体96xの合成
[0170] 中間体96xの合成。1.1.(1.4g、7.54mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(100mL)中の溶液に、1.2(1.6g、11.31mmol、1.5当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、その後、炭酸カリウム(2.0g、15.08mmol、2.0当量)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.26g、3.01mmol、0.4当量)、およびヨウ化銅(0.28g、1.50mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中5%のメタノールにより精製して、96x(0.36g、収率:16.25%)を得た。MS(ES):m/z 294.71[M+H]+。
[0171] 中間体96yの合成
[0173] 化合物1.2の合成: 1.1(1.2g、3.6mmol、1.0当量)のメタノール(15mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.511g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で5時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.1(0.8g、92.10%)を得た。MS(ES):m/z 237[M+H]+。
[0174] 化合物1.4の合成: 1.3(0.66g、4.2mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の冷溶液に、1.2(1.0g、4.2mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.104g、6.747mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.120g、1.05mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.4(0.35g、22.21%)を得た。MS(ES):m/z 373.45[M+H]+。
[0175] 化合物1.5の合成: 1.4(0.520g、1.39mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、1.5(0.420g、99.95%)を得た。MS(ES):m/z 273.35[M+H] +。
[0176] 化合物1.6の合成: 1.5(0.41g、1.5mmol、1.0当量)のメタノール(50mL)中の冷溶液に、パラホルムアルデヒド(0.27g、9.1mmol、6.0当量)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、9.1mmol、6.0当量)および酢酸(0.54g、9.1mmol、6.0当量)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.6(0.3g、69.59%)を得た。MS(ES):m/z 287.5[M+H]+。
[0177] 化合物1.7の合成: 1.6(0.3g、1.01mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.432g、10.10mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.7(0.220g、77.1%)を得た。MS(ES):m/z 274.5[M+H]+。
[0178] 化合物1.8の合成。1.7(0.220g、0.80mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.138g、1.36mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.286g、1.04mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.8(0.160g、57.66%)を得た。MS(ES):m/z 344.34[M+H]+。
[0179] 中間体96yの合成: 1.8(0.160g、0.46mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、96y(0.125g、95.21%)を得た。MS(ES):m/z 280[M+H]+。
[0180] 中間体96zの合成
[0182] 中間体96zの合成。1.1(0.380g、1.71mmol、1.0当量)のメタノール(4ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.100g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で3時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.4%のメタノール中に溶出させて、純粋な96z(0.120g、36.13%)を得た。MS(ES):m/z 195.23[M+H]+。
[0183] 中間体96aaの合成
[0185] 化合物1.3の合成。1.2(4.0g、15.94mmol、1.0当量)のジメチルホルムアミド(40mL)中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(1.3g、31.88mmol、2.0当量、60%の分散物)を、N2下で0℃で10分間かけて少量ずつ添加した。室温で15分間撹拌した後に、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル(2.9g、20.72mmol、1.3当量)を10分間かけてゆっくりと滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで氷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中30%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.3(2.30g、54.50%)を得た。MS(ES):m/z 266.34[M+H]+。
[0186] 化合物1.4の合成。1.3(2.30g、8.68mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(70mL)中の撹拌溶液に、メタノール(24.5mL)、および水酸化リチウム一水和物(1.5g、34.72mmol、4.0当量)の水(35mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、0℃で、1NのHClをゆっくりと添加することによりpH3に調整した。その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、純粋な化合物1.4(1.9g、87.55%)を得た。MS(ES):m/z 252.45[M+H]+。
[0187] 化合物1.5の合成。1.4(1.90g、7.57mmol、1.0当量)、tertブタノール(20mL)、ジフェニルホスホリルアジド(2.9g、10.60mmol、1.4当量)およびトリエチルアミン(1.07g、10.60mmol、1.4当量)の撹拌混合物を80℃でN2下で18時間加熱した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてその有機溶液を水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をジクロロメタン中1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.5(1.8g、74.07%)を得た。MS(ES):m/z 323.34[M+H]+。
[0188] 中間体96aaの合成。1.5(1.8g、5.59mmol)のジクロロメタン(18mL)中の撹拌溶液に、ジオキサン中4MのHCl(15mL)を0℃でN2下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその固体残渣をジエチルエーテルで摩砕して、96aaの塩酸塩(1.20g、82.75%)を得た。MS(ES):m/z 223.64[M+H]+。
[0189] 中間体96bbの合成
[0191] 化合物1.3の合成。1.2(1.1g、4.14mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(22mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.993g、41.4mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.8g、76.79%)。MS(ES):m/z 252.12[M+H]+。
[0192] 化合物1.4の合成。1.3(0.8g、3.18mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(20mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.545g、5.40mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(1.1g、4.13mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.550g、53.58%)。MS(ES):m/z 323.19[M+H]+。
[0193] 中間体96bbの合成。1.4(0.550g、1.70mmol、1当量)のジオキサン(12mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(24mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96bbを得た。(0.4g、98.89%)。MS(ES):m/z 223.14[M-HCl]+。
[0194] 中間体96ccの合成
[0196] 中間体96ddの合成
[0198] 中間体96eeおよび96ffの合成
[0200] 化合物1.2の合成: 1.1(4g、19.9mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(40mL)中の冷溶液に、水素化ナトリウム(1.5g、39.8mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてヨウ化メチル(4g、28.5mmol、1.5当量)を添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.2(2.8g、65.44%)を得た。MS(ES):m/z 216.5[M+H]+。
[0201] 化合物1.3の合成: 1.2(1.8g、8.33mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な1.3(1.2g、94.98%)を得た。MS(ES):m/z 152.63[M+H] +。
[0202] 化合物1.5の合成: 1.4(1g、6.4mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の冷溶液に、1.3(0.98g、6.4mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で6時間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.59g、8.32mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.192g、1.6mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中40%の酢酸エチル中に溶出させて、1.5(0.650g、39.87%)を得た。MS(ES):m/z 252.5[M+H]+。
[0203] 化合物1.6の合成: 1.5(0.650g、2.58mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(1g、25.79mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.6(0.4g、65.18%)を得た。MS(ES):m/z 238.23[M+H]+。
[0204] 化合物1.7の合成: 1.6(0.40g、1.68mmol、1.0当量)の第三級ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.29g、2.86mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.6g、2.18mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.7(0.190g、36.54%)を得た。MS(ES):m/z 309.38[M+H]+。
[0205] 化合物1.8の合成: 1.7(0.190g、0.61mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(5mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な1.8(0.1g、77.93%)を得た。MS(ES):m/z 210[M+H] +。
[0206] 中間体96ffおよび96eeの合成: 1.8の異性体(0.1g)を、カラム(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm、5μM)、およびメタノール0.360%のジエチルアミン中を共溶媒として、4mL/分の流量で使用して分離して、純粋な画分-1および画分-2を得た。画分-1を減圧下で30℃で濃縮して、0.04gを得た。MS(ES):m/z 210[M+H]+, LCMS純度: 100%, キラルHPLC純度: 100%。画分-2を減圧下で30℃で濃縮して、0.045gを得た。MS(ES):m/z 210[M+H]+, LCMS純度: 98%, キラルHPLC純度: 100%。
[0207] 中間体96ggの合成
[0209] 中間体96hhの合成
[0211] 中間体96hhの合成。アルゴンを、1.2(0.580g、1.78mmol、1.0当量)のトルエン(15mL)中の撹拌溶液に通して10分間パージし、その後、ヘキサメチルジスズ(0.583g、1.78mmol、1.0当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.205g、0.17mmol、0.1当量)を添加し、そしてさらなるパージを5分間行った。反応物を100℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、96hhを得た。(0.300g、41.09%)、MS(ES):m/z 409.13[M+H]+。
[0212] 中間体96iiの合成
[0214] 中間体96jjの合成
[0216] 化合物1.3の合成。アルゴンを、1.2(0.5g、1.6mmol、1.0当量)、ヘキサブチルジスズ(0.530g、1.60mmol、1.0当量)のトルエン(15mL)中の撹拌溶液に通して10分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.185g、0.16mmol、0.1当量)をこれに添加し、そしてさらなるパージを5分間行った。反応物を100℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.3を得た。(0.710g)、MS(ES):m/z 395.63[M+H]+。
[0217] 中間体96kkの合成
[0219] 中間体96kkの合成。1.2(1.1g、5.30mmol、1.0当量)のメタノール(12mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.48g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96kkを得た。(0.620g、65.90%)。MS(ES):m/z 178.09[M+H]+。
[0220] 中間体96llの合成
[0222] 中間体96llの合成。アルゴンを、1.2(0.5g、1.6mmol、1.0当量)、ヘキサブチルジスズ(0.530g、1.60mmol、1.0当量)のトルエン(15mL)中の撹拌溶液に通して10分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.185g、0.16mmol、0.1当量)をこれに添加し、そしてさらなるパージを5分間行った。反応物を100℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、96llを得た。(0.710g)、MS(ES):m/z 397.63[M+H]+。
[0223] 中間体96mmの合成
[0225] 化合物1.2の合成。1.1(3.4g、5.15mmol、1.0当量)のジメチルスルホキシド(10mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(3.7g、56.7mmol、11当量)を室温で添加した。この反応物を室温で20時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な物質1.2を得た。(2.3g、93.08%)、MS(ES):m/z 141.11[M+H]+。
[0226] 化合物1.3の合成。1.1(2.3g、16.29mmol、1.0当量)のメタノール(45ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(1.2g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.3(1.7g、91.93%)を得た。MS(ES):m/z 116.18[M+H]+。
[0227] 化合物1.5の合成。1.3(0.373g、3.24mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の冷溶液に、1.4(0.500g、3.24mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.810g、4.22mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.079g、0.649mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.7%のメタノール中に溶出させて、1.5(0.240g、29.49%)を得た。MS(ES):m/z 252.28[M+H]+。
[0228] 化合物1.6の合成。1.5(0.240g、0.956mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(5mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.219g、9.56mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.6(0.210g、92.67%)を得た。MS(ES):m/z 238.26[M+H]+。
[0229] 化合物1.7の合成。1.6(0.210g、0.885mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.151g、1.50mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.316g、1.15mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.7(0.172g、63%)を得た。MS(ES):m/z 309.38[M+H]+。
[0230] 中間体96mmの合成。1.7(0.172g、0.55mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96mm(0.110g、80.59%)を得た。MS(ES):m/z 208.72[M-HCl]+。
[0231] 中間体96nnの合成
[0233] 中間体96nnの合成。1.2(0.2g、0.90mmol、1.0当量)のメタノール(5ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.104g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96nnを得た。(0.170g、98.33%)。MS(ES):m/z 192.11[M+H]+。
[0234] 中間体96ooの合成
[0236] 化合物1.2の合成:化合物1.1(1.5g、7.53mmol、1.0当量)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(0.2mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な1.2(0.6g、80.40%)を得た。MS(ES):m/z 100.1[M+H] +。
[0237] 化合物1.4の合成: 1.2(1g、4.69mmol、1.0当量)のトルエン(20mL)中の溶液に、1.3(1.5g、5.6mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(3g、9.38mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いで酢酸パラジウム(0)(0.052g、0.234mmol、0.05当量)および1,1′-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)(0.259.9g、0.469mmol、0.1当量)を添加し、再度5分間脱気した。この反応物を120℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中3%のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な1.4(0.450、15.31%)を得た。MS(ES):m/z 292.3[M+H]+。
[0238] 化合物1.5の合成。化合物1.4(0.45g、1.5mmol、1.0当量)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(0.2mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な1.5(0.24g、81.26%)を得た。MS(ES):m/z 192.23[M+H] +。
[0239] 中間体96ppの合成
[0241] 中間体96ppの合成。1.1(1g、7.81mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(100mL)中の溶液に、1.2(1.88g、11.72mmol、1.5当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、その後、炭酸カリウム(1.9g、15.62mmol、2.0当量)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.38g、3.125mmol、0.4当量)、およびヨウ化銅(0.19g、1.56mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中3%のメタノールにより精製して、96pp(0.40g、収率:24.24%)を得た。MS(ES):m/z 208.20[M+H]+。
[0242] 中間体96qqの合成
[0244] 中間体96rrの合成。
[0246] 中間体96ssの合成。
[0248] 中間体96ttの合成。
[0250] 中間体96uuの合成。
[0252] 化合物1.2の合成。1.1(10.0g、44.64mmol、1.0当量)の乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中の撹拌溶液に、ter-ブチルリチウム(105mL、ペンタン中1.7M、178.57mmol、4.0当量)を、-70℃でAr下で、20分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を40分間かけて-25℃までまで昇温させ、10分間撹拌し、そして-70℃まで再度冷却した。N-フルオロベンゼンスルホンアミド(15.0g、47.61mmol、1.06当量)の乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの混合物を40分間かけて-20℃まで昇温させた。この反応を、冷水をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中4%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.2(5.2g、48.06%)を得た。MS(ES):m/z 243.425[M+H]+。
[0253] 化合物1.3の合成。1.2(5.0g、20.66mmol、1.0当量)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌溶液に、トリメチルシリルヨージド(4.6g、22.72mmol、1.1当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を0℃でN2下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン(10mL)と混合し、そしてチオ硫酸ナトリウムの数個の湿潤結晶を添加した。この混合物を、褐色が消失するまで撹拌した。この混合物を濾過し、そして得られた固体残渣を、ジクロロメタン中20%のメタノールと一緒に撹拌し、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、1.3(1.0g、34.42%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H)。
[0254] 中間体96uuの合成。1.3(0.650g、5.08mmol、1.0当量)および1.4(1.33g、7.62mmol、1.5当量)のジメチルホルムアミド(16mL)中の脱気溶液に、オルトリン酸カリウム(2.15g、10.15mmol、2.0当量)、ヨウ化第一銅(0.193g、1.02mmol、0.2当量)およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン’(0.180g、2.03mmol、0.4当量)を添加し、そしてこの反応混合物をN2下で90℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中8.5%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な96uu(0.100g、9.35%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.20-8.15 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 3.6Hz, 1H), 7.67-7.60 (d, J= 3.6Hz, 1H), 6.72-6.67 (t, J= 8.4Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。
[0255] 中間体96vvの合成。
[0257] 化合物1.3の合成。1.2(3.2g、10.99mmol、1.0当量)のメタノール(60ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(1.5g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.3を得た。(2.0g、62.07%)。MS(ES):m/z 294.18[M+H]+。
[0258] 化合物1.4の合成 1.3(2.0g、6.82mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、トリエチルアミン(1.3g、13.64mmol、2.当量)および無水酢酸(3.4g、34.1mmol、5.0当量)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中3%のメタノールにより精製して、1.4を得た。(1.7g、収率:74.35%)。MS(ES):m/z 336.19[M+H]+。
[0259] 化合物1.5の合成。1.4(1.5g、4.47mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、N-ヨード-スクシンイミド(1.2g、5.36mmol、1.2.当量)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中3%のメタノールにより精製して、1.5を得た。(0.810g、収率:48.97%)。MS(ES):m/z 370.15[M+H]+。
[0260] 化合物1.6の合成。1.5(0.810g、2.19mmol、1当量)のジオキサン(12mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(6mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な1.6を得た。(0.726g、98.42%)。MS(ES):m/z 307.07[M+HCl]+。
[0261] 化合物1.7の合成。1.6(0.726g、2.37mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)中の溶液に、ホルムアルデヒド(0.142g、4.74mmol、2.0当量)およびギ酸(2ml)を添加した。この反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中4%のメタノールにより精製して、1.7を得た。(0.510g、収率:75.80%)。MS(ES):m/z 284.11[M+H]+。
[0262] 中間体96vvの合成。1.7(0.510g、1.79mmol、1.0当量)のメタノール(10mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.494g、3.58mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中3%のメタノールにより精製して、96vvを得た。(0.260g、収率:59.85%)。MS(ES):m/z 242.10[M+H]+。
[0263] 中間体96wwの合成。
[0265] 化合物1.2の合成。1.1(10.0g、44.64mmol、1.0当量)の乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中の撹拌溶液に、ter-ブチルリチウム(105mL、ペンタン中1.7M、178.57mmol、4.0当量)を、-70℃でアルゴン下で20分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を40分間かけて-25℃まで昇温させ、10分間撹拌し、そして-70℃まで再度冷却した。N-フルオロベンゼンスルホンアミド(15.0g、47.61mmol、1.06当量)の乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの混合物を40分間かけて-20℃まで昇温させた。この反応を、冷水をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中4%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.2(5.2g、48.06%)を得た。MS(ES):m/z 243.425[M+H]+。
[0266] 化合物1.3の合成。1.2(5.0g、20.66mmol、1.0当量)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌溶液に、トリメチルシリルヨージド(4.6g、22.72mmol、1.1当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を、0℃でN2下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてチオ硫酸ナトリウムの数個の湿潤結晶を添加した。この混合物を、褐色が消失するまで撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体残渣をヘキサン中30%の酢酸エチルで洗浄し、十分に乾燥させて、1.3(1.0g、34.42%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H)。
[0267] 化合物1.5の合成。1.4(0.600g、4.68mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(12mL)中の脱気溶液に、1.4(0.680g、5.63mmol、1.2当量)、炭酸カリウム(1.6g、11.72mmol、2.5当量)、ヨウ化第一銅(0.178g、0.94mmol、0.2当量)およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン’(0.163g、1.84mmol、0.4当量)を添加し、そしてこの反応混合物をN2下で100℃で14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.0%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.5を得た。(0.250g、31.76%)。MS(ES):m/z 169.14[M+H]+。
[0268] 中間体96wwの合成。1.5(0.250g、1.49mmol、1.0当量)および活性炭担持パラジウム(0.150g、C担持5%)のメタノール(5mL)中の混合物を、水素下で室温で4時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、純粋な96wwを得た。(0.220g、86.91%)。MS(ES):m/z 171.14[M+H]+。
[0269] 中間体96xxの合成。
[0271] 化合物1.3の合成。1.2(2.5g、24.50mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム(2.94g、73.5mmol、3.0当量)を添加し、その後、p-トルエンスルホニルクロリド(5.12g、26.95mmol、1.1当量)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で6時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中10%の酢酸エチルにより精製して、1.3を得た。(1.0g、収率:16%)。MS(ES):m/z 257.08[M+H] +。
[0272] 化合物1.5の合成。1.3(1g、3.90mmol、1.0当量)のジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、1.4(0.546g、3.90mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(1.26g、3.90mmol、1当量)を添加した。この反応混合物を60℃で4時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中20%の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な1.5を得た。(0.7g、80.02%)。MS(ES):m/z 199.18[M+H]+。
[0273] 中間体96xxの合成。1.5の溶液(0.700g、3.12mmol、1.0当量)に、活性炭担持パラジウム(0.10g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で2時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、96xxを得た。(0.5g、82.45%)。MS(ES):m/z 195.1[M+H]+。
[0274] 中間体96yyの合成。
[0276] 中間体96zzの合成。
[0278] 中間体96aaaの合成。
[0280] 化合物36aaaの合成。1(0.600g、3.21mmol、1.0当量)および1.1(0.417g、2.89mmol、0.9当量)の1,4-ジオキサン(6mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.886g、6.42mmol、2.0当量)を添加し、そしてアルゴンで15分間脱気した。ヨウ化銅(0.091g、0.481mmol、0.15当量)および1,2-ジメチルエチレンジアミン(0.084g、0.962mmol、0.3当量)を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで5分間脱気し、その後、110℃で12時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.0%のメタノール中に溶出させて、純粋な36aaa(0.200g、24.87%)を得た。MS(ES):m/z 251.69[M+H]+。
[0281] 中間体96bbbの合成。
[0283] 中間体96bbbの合成。1.1(0.630g、2.57mmol、1.0当量)および1.2(0.367g、3.34mmol、1.3当量)の1,4-ジオキサン(10mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.710g、5.14mmol、2.0当量)を添加し、そしてアルゴンで15分間脱気した。ヨウ化銅(0.097g、0.514mmol、0.2当量)および1,2-ジメチルエチレンジアミン(0.090g、1.02mmol、0.4当量)を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで5分間脱気し、その後、110℃で36時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中4.0%のメタノール中に溶出させて、純粋な96bbb(0.260g、36.88.00%)を得た。MS(ES):m/z 275.32[M+H]+。
[0284] 中間体96cccの合成。
[0286] 化合物1.3の合成。1.2(0.45g、1.90mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(8mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.362g、15.1mmol、10当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.36g、85.03%)。MS(ES):m/z 224.23[M+H]+。
[0287] 化合物1.4の合成。1.3(0.36g、1.61mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.277g、2.74mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.576g、2.093mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.320g、67.41%)。MS(ES):m/z 295.35[M+H]+。
[0288] 中間体96cccの合成。1.4(0.320g、1.09mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96cccを得た。(0.24g、95.70%)。MS(ES):m/z 231.69[M+HCl]+。
[0289] 中間体96dddの合成。
[0291] 化合物1.3の合成。1.2(0.45g、1.90mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(8mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.362g、15.1mmol、10当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.36g、85.03%)。MS(ES):m/z 224.23[M+H]+。
[0292] 化合物1.4の合成。1.3(0.36g、1.61mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.277g、2.74mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.576g、2.093mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.320g、67.41%)。MS(ES):m/z 295.35[M+H]+。
[0293] 中間体96dddの合成。1.4(0.320g、1.09mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96dddを得た。(0.24g、95.70%)。MS(ES):m/z 231.69[M+HCl]+。
[0294] 中間体96eeeの合成。
[0296] 中間体96eeeの合成。1.2.(1.5g、6.71mmol、1.0当量)のメタノール(30ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.6g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96eeeを得た。(1.2g、79.28%)。MS(ES):m/z 226.12[M+H]+。
[0297] 中間体96fffの合成。
[0299] 中間体96fffの合成。1.2(0.46g、1.96mmol、1.0当量)の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.10g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で2時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、96fff(0.17g、41.94%)を得た。MS(ES):m/z 208.28[M+H]+。
[0300] 中間体96gggの合成。
[0302] 化合物1.2の合成。1.1(1.3g、0.453mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(5mL)中の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.17g、0.462mmol、1.02当量)、酢酸カリウム(1.25g、1.27mmol、2.8当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いで[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの錯体)(0.231g、0.028mmol、0.05当量)を添加し、再度5分間脱気した。この反応物を100℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをアセトニトリルに溶解させ、そして生成物をヘプタンで抽出した。有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、1.2を得た。(1.1g、91.69%)。1H NMR (CDCl3, 400MHZ) : 6.51 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 3H), 2.44-2.43 (d, J=4Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 3H), 2.19-2.18 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 12H)。
[0303] 化合物1.4の合成。1.3(0.600gm、0.42mmol、1.0当量)および1.2(1.1g、0.42mmol、1.0当量)の、アセトニトリル(9mL)およびエタノール(1mL)(9:1)中の溶液に、トリエチルアミン(1.8mL、1.28mmol、3.0当量)および酢酸銅(0.777g、0.42mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を12時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そして生成物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、1.4を得た。(0.300g、47.87%)。MS(ES):m/z 278.5[M+H]+。
[0304] 化合物1.4bの合成。1.4の異性体(0.300g)を、カラム(CHIRALCEL OJ-H(250mm×4.6mm、5u)を、共溶媒としてのメタノール中0.1%のジエチルアミン中で、4mL/分の流量で使用して分離して、純粋な画分-1および画分-2を得た。画分-2を減圧下で30℃で濃縮して、0.120gを得た。MS(ES):m/z 277.5[M+H]+。
[0305] 中間体96gggの合成。1.4b(0.120g、0.043mmol、1.0当量)のメタノール(5mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.120g)を添加し、そしてこの反応混合物を水素圧力下で室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96ggg(0.035g、52.13%)を得た。MS(ES):m/z 249.5[M+H]+。
[0306] 中間体96hhhの合成
[0308] 化合物1.2の合成。1.1(1.7g、2.32mmol、1.0当量)のエタノール(20mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.8g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.2(0.6g、78.78%)を得た。MS(ES):m/z 144.23[M+H]+。
[0309] 化合物1.4の合成。1.2(0.600g、4.19mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の冷溶液に、1.3(0.645g、4.19mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.838g、5.40mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.286g、1.04mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.7%のメタノール中に溶出させて、1.4(0.156g、13.33%)を得た。MS(ES):m/z 280.34[M+H]+。
[0310] 化合物1.5の合成。1.4(0.156g、0.55mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(10mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.128g、5.58mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.5(0.138g、92.44%)を得た。MS(ES):m/z 268.33[M+H]+。
[0311] 化合物1.6の合成。1.5(0.136g、0.51mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.885g、0.87mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.184g、0.67mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、75℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.6(0.130g、74.45%)を得た。MS(ES):m/z 337.43[M+H]+。
[0312] 中間体96hhhの合成。1.6(0.130g、0.102mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96hhh(0.100g、41.31%)を得た。MS(ES):m/z 237.32[M+H]+。
[0313] 中間体96iiiの合成。
[0315] 化合物1.3の合成。1.2(0.172g、0.648mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(10mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.272g、6.48mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3(0.150g、92.08%)を得た。MS(ES):m/z 252.12[M+H]+。
[0316] 化合物1.4の合成。1.3(0.150g、0.596mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.102g、1.01mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.212g、0.778mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4(0.100g、51.96%)を得た。MS(ES):m/z 323.41[M+H]+。
[0317] 化合物96iiiの合成。1.4(0.100g、0.310mmol、1当量)のジオキサン(5mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(4mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96iii(0.070g、87.22%)を得た。MS(ES):m/z 223.41[M-HCl]+。
[0318] 中間体96jjjの合成。
[0320] 化合物1.3の合成。1.2(0.172g、0.648mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(10mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.272g、6.48mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3(0.150g、92.08%)を得た。MS(ES):m/z 252.12[M+H]+。
[0321] 化合物1.4の合成。1.3(0.150g、0.596mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.102g、1.01mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.212g、0.778mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4(0.100g、51.96%)を得た。MS(ES):m/z 323.41[M+H]+。
[0322] 化合物96iiiの合成。1.4(0.100g、0.310mmol、1当量)のジオキサン(5mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(4mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96iii(0.070g、87.22%)を得た。MS(ES):m/z 223.41[M-HCl]+。
[0323] 中間体96jjjの合成。
[0325] 化合物96jjjの合成。1.2(1g、5.10mmol、1.0当量)のメタノール(6ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.200g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、96jjj(0.700g、82.63%)を得た。MS(ES):m/z 167.18[M+H]+。
[0326] 中間体96kkkの合成。
[0327]
[0329] 化合物96kkkの合成。1.2(0.720g、3.63mmol、1.0当量)のメタノール(8ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.180g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.8%のメタノール中に溶出させて、純粋な96kkk(0.580g、94.92%)を得た。MS(ES):m/z 169.17[M+H]+。
[0330] 中間体96lllの合成。
[0332] 化合物96lllの合成。1(0.400g、0.867mmol、1.0当量)のジメチルホルムアミド(8mL)中の溶液に、ヘキサブチルジスズ(0.528g、0.911mmol、1.05当量)、酢酸パラジウム(0.010g、0.043mmol、0.05当量)およびトリフェニルホスフィン(0.002g、0.0069mmol、0.008当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いで反応物を60℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の96lll(0.610g)を得た。MS(ES):m/z 626.23[M+H]+。[粗製物を次の工程に直接使用した]。
[0333] 中間体96mmmの合成。
[0335] 中間体96nnnの合成。
[0337] 化合物1.3の合成。1.1(5.2g、22.66mmol、1.0当量)のジメチルホルムアミド(50mL)中の溶液に、1.2(3.4g、22.66mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.5g、33.99mol、1.5当量)および4-ジメチルアミノピリジン(4-dimethylaminopryidine)(0.69g、5.66mmol、0.25当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中30%の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、1.3(1.8g、21.73%)にした。MS(ES):m/z 366.55[M+H] +。
[0338] 化合物1.4の合成。1.3.(1.8g、4.92mmol、1.0当量)に、1,4-ジオキサン中の塩酸(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルと一緒に撹拌し、そして濾過して、純粋な1.4(1.2g、96.98%)を得た。MS(ES):m/z 252.28[M+H]+。
[0339] 化合物1.5の合成。1.4.(1.2g、4.78mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(0.10g、7.17mmol、1.5当量)を0℃で添加し、その後、ヨウ化メチル(0.67g、4.78mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中1.4%のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、1.5にした。(0.78g、61.56%)。MS(ES):m/z 266.31[M+H] +。
[0340] 化合物1.6の合成。1.5(0.78g、2.94mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(5mL、1:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム(1.2g、29.4mmol、10当量)を添加した。この反応物を70℃で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.6(0.65g、87.99%)を得た。MS(ES):m/z:252.28[M+H]+。
[0341] 化合物1.7の合成。1.6(0.65g、2.59mmol、1.0当量)のtert-ブタノール(6mL)中の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.1g、4.14mmol、1.6当量)、トリメチルアミン(10mL、7.7mmol、3.0当量)を添加した。この反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中5%の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、1.7(0.38g、45.56%)にした。MS(ES):m/z 323.41[M+H]+。
[0342] 化合物96nnnの合成。1.7(0.38g、1.18mmol、1.0当量)に、1,4-ジオキサン中の塩酸(1mL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルと一緒に撹拌し、そして濾過して、純粋な96nnn(0.20g、76.34%)を得た。MS(ES):m/z 223.29[M+H]+。
[0343] 中間体96oooの合成
[0345] 化合物96oooの合成。1.1(0.470g、2.68mmol、1.0当量)のメタノール(7ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.230g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で1時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96ooo(0.280g、71.88%)を得た。MS(ES):m/z 146.15[M+H]+。
[0346] 中間体96pppの合成
[0348] 中間体96qqqの合成
[0350] 化合物1.2の合成。1.1(1.2g、7.35mmol、1.0当量)のメタノール(45ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.6g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.2を得た。(0.750g、76.57%)。MS(ES):m/z 134.07[M+H]+。
[0351] 化合物96qqqの合成。1.2(0.750gm、5.63mmol、1.0当量)および1.3(1.09g、5.06mmol、0.9当量)の、イソプロピルアルコール(30mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(1.8g、16.89mmol、3.0当量)を添加し、そして18時間加熱還流させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そして生成物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、96qqqを得た。(0.100g、11.38%)。MS(ES):m/z 188.1[M+H]+。
[0352] 中間体96rrrの合成
[0354] 化合物1.2の合成。1.1(1.2g、7.63mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)中の溶液に、2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチル(1.17g、7.63mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.90g、9.91mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.233g、1.90mmol、0.25当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中30%の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、1.2(0.630g、収率:28.14%)にした。MS(ES):m/z 294.32[M+H] +。
[0355] 化合物1.3の合成。1.2(0.630g、2.15mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(5mL、1:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.451g、10.75mmol、5.0当量)を添加した。この反応物を70℃で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.3(0.500g、収率:83.35%)を得た。MS(ES):m/z:280.29[M+H]+。
[0356] 化合物1.4の合成。1.3(0.500g、1.79mmol、1.0当量)のtert-ブチルアルコール中の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.640g、2.32mmol、1.3当量)、トリエチルアミン(0.307g、2.148mmol、1.7当量)を添加した。この反応物を90℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中1.0%のMeOHを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、1.4(0.330g、収率:52.60%)にした。MS(ES):m/z 351.42[M+H]+。
[0357] 化合物96rrrの合成。1.4(0.330g、0.941mmol、1.0当量)に、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(7mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、96rrr(0.038g、19.56%)を得た。MS(ES):m/z 207.25[M+H]+。
[0358] 中間体96sssの合成。
[0360] 化合物1.3の合成。1.2(0.267g、0.95mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.396g、9.58mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3(0.237g、93.47%)を得た。MS(ES):m/z 266.31[M+H]+。
[0361] 化合物1.4の合成。1.3(0.232g、0.87mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(6mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.150g、1.48mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.320g、1.13mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4(0.180g、61.18%)を得た。MS(ES):m/z 337.43[M+H]+。
[0362] 化合物96sssの合成。1.4(0.180g、0.535mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96sss(0.140g、95.93%)を得た。MS(ES):m/z 273.77[M+H]+。
[0363] 中間体96tttの合成。
[0365] 化合物96tttの合成。1(0.250gm、1.87mmol、1.0当量)および1.1.(0.389g、1.68mmol、0.9当量)のイソプロピルアルコール(10mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(0.594g、5.61mmol、3.0当量)を添加し、そして18時間加熱還流させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、96tttを得た。(0.120g、31.45%)。MS(ES):m/z 204.1[M+H]+。
[0366] 中間体96uuuの合成。
[0368] 中間体96vvvの合成。
[0370] 中間体96wwwの合成。
[0372] 化合物96wwwの合成。1.2(0.7g、3.80mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(7mL)中の溶液に、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン、すなわち2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(0.133g、0.38mmol、0.1当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.173g、0.19mmol、0.05当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M)(11.4ml、11.4mmol、3.0当量)を添加し、再度5分間脱気した。この反応物を70℃で5時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中3%のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な96wwwを得た。(0.310g、49.49%)。MS(ES):m/z 166.09[M+H]+。
[0373] 中間体96xxxの合成。
[0375] 化合物1.3の合成。1.1(5g、21.79mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の冷溶液に、1.2(3.36g、21.79mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.44g、28.32mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.655g、5.44mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.3(3.0g、37.66%)を得た。MS(ES):m/z 366.55[M+H]+。
[0376] 化合物1.4の合成。1.3(3.0g、8.21mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(30mL)中の冷溶液に、1Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な1.4(1.90g、92.13%)を得た。MS(ES):m/z 178.16[M+H]+。
[0377] 化合物1.5の合成。1.4(1.90g、7.56mmol、1.0当量)のジクロロメタン(38ml)中の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(trimethyloxoniumtetrfluoroborate)(3.33g、22.68mmol、3.0当量)を添加した。水素ガスを、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.2%のメタノール中に溶出させて、1.5(1.0g、49.85%)を得た。MS(ES):m/z 266.31[M+H]+。
[0378] 化合物1.6の合成。1.5(1.0g、3.77mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(1.58g、37.7mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.6(0.650g、68.63%)を得た。MS(ES):m/z 252.32[M+H]+。
[0379] 化合物1.7の合成。1.6(0.650g、2.59mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(8mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.444g、4.40mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.925g、3.36mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、75℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.7(0.410g、49.16%)を得た。MS(ES):m/z 323.41[M+H]+。
[0380] 化合物96xxxの合成。1.7(0.410g、8.21mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96xxx(0.270g、95.51%)を得た。MS(ES):m/z 223.29[M+H]+。
[0381] 中間体96yyyの合成。
[0383] 中間体96zzzの合成
[0385] 中間体96aaaaの合成。
[0387] 中間体96bbbbの合成。
[0389] 化合物96bbbbの合成。1.1(0.5g、3.05mmol、1.0当量)のメタノール(5mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.05g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で24時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、96bbbb(0.3g、73.41.00%)を得た。MS(ES):m/z 135.14[M+H]+。
[0390] 中間体96ccccの合成
[0392] 化合物96ccccの合成。1.1(2g、14.53mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液に、1.2(1.2g、11.62mmol、0.8当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、その後、炭酸カリウム(4.0g、29.06mmol、2.0当量)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(5.1g、58.12mmol、0.4当量)、およびヨウ化銅(0.55g、2.90mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中5%のメタノールにより精製して、96cccc(1g、収率:34.19%)を得た。MS(ES):m/z 202.23[M+H]+。
[0393] 中間体96ddddの合成。
[0395] 化合物1.3の合成。1.2(0.8g、3.22mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(10mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.772g、32.2mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(0.6g、79.49%)。MS(ES):m/z 235.05[M+H]+。
[0396] 化合物1.4の合成。1.3(0.6g、2.56mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(10mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.439g、4.35mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.913g、3.32mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(0.430g、54.97%)。MS(ES):m/z 306.12[M+H]+。
[0397] 化合物96ddddの合成。1.4(0.430g、1.40mmol、1当量)のジオキサン(6mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96ddddを得た。(0.3g、96.89%)。MS(ES):m/z 206.07[M+HCl]+。
[0398] 中間体96eeeeの合成。
[0400] 化合物1.2の合成。1.1(2.5g、12.50mmol、1.0当量)のジクロロメタン(25mL)中の冷溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(16.5mL、125mmol、10当量)を滴下により添加した。この反応物を室温で72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中12%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.2を得た。(2.5g、45.74%)、MS(ES):m/z 201.04[M+H]+。
[0401] 化合物1.4の合成。化合物を、一般手順Bを使用して合成して、1.4を得た。(0.410g、45.83%)、MS(ES):m/z 249.28[M+H]+。
[0402] 化合物96eeeの合成。1.4(0.410g、1.65mmol、1.0当量)のメタノール(5ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.140g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で3時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中6%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な96eeee(0.170g、65.09%)を得た。MS(ES):m/z 159.15[M+H]+。
[0403] 中間体96ffffの合成。
[0405] 化合物1.3の合成。1.1(3.0g、15.15mmol、1.0当量)、1.2(3.1g、30.30mmol、2.0当量)およびトリフェニルホスフィン(7.9g、30.30mmol、2.0当量)の乾燥テトラヒドロフラン(75mL)中の撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(6.1g、30.30mmol、2.0当量)を0℃でAr下で20分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中24%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.3(3.0g、70.25%)を得た。MS(ES):m/z 283.21[M+H]+。
[0406] 化合物96ffffの合成。1.3(1.0g、3.54mmol、1.0当量)およびヘキサメチルジスズ(4.6g、14.18mmol、4.0当量)のトルエン(60mL)中の脱気溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.410g、0.35mmol、0.1当量)を添加し、そしてこの反応混合物をN2下で100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン中6.0%の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な96ffff(0.840g、64.61%)を得た。MS(ES):m/z 368.25[M+H]+。
[0407] 中間体96ggggの合成。
[0409] 化合物96ggggの合成。1.2.(0.70g、2.60mmol、1.0当量)のエタノール(9mL)中の溶液に、銅粉末(0.01g、0.31mmol、0.12当量)、L-アスコルビン酸(0.09g、0.52mmol、0.2当量)およびアジ化ナトリウム(0.33g、5.2mmol、2.0当量)を添加した。この反応混合物を100℃で20時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中70%の酢酸エチルにより精製して、96ggg(0.23g、収率:43.09%)を得た。MS(ES):m/z 207.19[M+H] +。
[0410] 中間体96hhhhの合成。
[0412] 化合物1.2の合成。水素化ナトリウム(0.796g、19.89mmol、1.3当量、60%の分散物)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の撹拌懸濁物に、1.1(3.0g、15.30mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の溶液を、0℃でN2下で滴下により添加した。この混合物を同じ条件下で20分間撹拌し、そしてヨウ化イソプロピル(3.1g、18.36mmol、1.2当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中30%の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な1.2(2.46g、67.5%)を得た。MS(ES):m/z 240.41[M+H]+。
[0413] 化合物96hhhhの合成。1.2(0.200g、0.83mmol、1.0当量)およびヘキサメチルジスズ(1.05g、3.33mmol、4.0当量)のトルエン(10mL)中の脱気溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.097g、0.08mmol、0.1当量)を添加し、そしてこの反応混合物をN2下で100℃で1時間加熱した。このRMを室温まで冷却し、ヘキサン中5.0%の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な96hhhh(0.260g、99.05%)を得た。MS(ES):m/z 325.44[M+H]+。
[0414] 中間体96iiiiの合成。
[0416] 中間体96jjjjの合成。
[0418] 化合物1.3の合成。1(14g、58.73mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(140mL)中の溶液に、カルボニルジイミダゾール(14.28g、88.09mmol、1.5当量)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中5%のメタノールにより精製して、1.3を得た。(11.2g、収率:86.54%)。MS(ES):m/z 221.1[M+H] +。
[0419] 化合物1.4の合成。1.3(11.2g、50.83mmol、1.0当量)のジクロロメタン(110mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(56ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして次の工程に使用した。この反応混合物中に、テトラヒドロフラン(100ml)中のジ炭酸ジ-tert-ブチル(16.62g、76.24mmol、1.5当量)および4-ジメチルアミノピリジン(1.23g、10.16mmol、0.2当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中20%の酢酸エチルにより精製して、1.4を得た。(4.6g、39.29%)、MS(ES):m/z 231.1[M+H]+。
[0420] 化合物1.5の合成。1.4(1.4g、6.07mmol、1.0当量)に、1,4ジオキサン中4Mの塩酸(14mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、1.5を得た。(0.860g、84.89%)。MS(ES):m/z 167.04[M+H]+。
[0421] 化合物1.7の合成。1.5(0.860g、5.15mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の冷溶液に、1.6.(0.793g、5.15mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そして室温でさらに15分間撹拌した。N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.27g、6.69mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.156g、1.28mmol、0.25当量)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.7を得た。(0.650g、47.30%)。MS(ES):m/z 267.08[M+H]+。
[0422] 化合物1.8の合成。1.7(0.650g、2.44mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(6.5mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(1.0g、24.4mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.8を得た。(0.532g、86.40%)。MS(ES):m/z 253.06[M+H]+。
[0423] 化合物1.9の合成。1.8(0.532g、2.10mmol、1.0当量)のtert-ブタノール(10mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.360g、3.57mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.751g、2.73mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で48時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.9を得た。(0.355g、52.05%)。MS(ES):m/z 324.1[M+H]+。
[0424] 化合物96jjjjの合成。1.9(0.355g、1.09mmol、1.0当量)に、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(4mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、96jjjjを得た。(0.205g、83.64%)。MS(ES):m/z 224.08[M+H]+。
[0425] 中間体96kkkkの合成。
[0427] 化合物1.2の合成。1.1(0.180g、0.765mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(5mL、1:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.160g、3.82mmol、5.0当量)を添加した。この反応物を70℃で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.2(0.140g、収率:82.71%)を得た。MS(ES):m/z:222.07[M+H]+。
[0428] 化合物1.3の合成。1.2(0.140g、0.632mmol、1.0当量)のtert-ブチルアルコール中の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.226g、0.821mmol、1.3当量)、トリエチルアミン(0.108g、1.074mmol、1.7当量)を添加した。この反応物を90℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中1.0%のMeOHを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、1.3(0.150g、収率:81.08%)にした。MS(ES):m/z 293.34[M+H]+。
[0429] 化合物96kkkkの合成 1.3(0.150g、0.513mmol、1.0当量)に、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(7mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、96kkkk(0.090g、76.70%)を得た。MS(ES):m/z 229.68[M+H]+。
[0430] 中間体96llllの合成。
[0432] 中間体96mmmmの合成。
[0434] 化合物96mmmmの合成。1.2(1.5g、7.65mmol、1.0当量)に、メタノール:水の混合物(30mL、4:1)および酢酸(4.41mL、76.5mmol、10当量)を添加した。この反応混合物を50℃で30分間加熱した。次いで鉄粉(3.38g、60.48mmol、8当量)を少しずつ添加した。この反応物を50℃で30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中16%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な96mmmm(1g、78.69%)を得た。MS(ES):m/z 167.22[M+H]+。
[0435] 中間体96nnnnの合成。
[0437] 化合物96nnnnの合成。1.2(2.2g、10.99mmol、1.0当量)に、メタノール:水(44mL、4:1)の混合物、酢酸(6.34mL、109.9mmol、10当量)を添加し、そして鉄粉(4.92g、87.92mmol、8当量)を添加した。この反応物を50℃で30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中14%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な96nnnn(1.3g、68.47%)を得た。MS(ES):m/z 173.61[M+H]+。
[0438] 中間体96ooooの合成。
[0440] 化合物96ooooの合成。1.2(0.750g、3.86mmol、1.0当量)の酢酸(11ml)中の溶液に、鉄粉(1.08g、19.3mmol、5.0当量)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.6%のメタノール中に溶出させて、純粋な96oooo(0.600g、94.61%)を得た。MS(ES):m/z 165.21[M+H]+。
[0441] 中間体96ppppの合成。
[0443] 化合物1.3の合成。1.2(0.370g、1.47mmol、1.0当量)のメタノール(10ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.100g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で16時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.3(0.370g、92.02%)を得た。MS(ES):m/z 223.29[M+H]+。
[0444] 中間体96qqqqの合成。
[0446] 化合物96qqqqの合成。1.2(0.740g、3.11mmol、1.0当量)のメタノール(8ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.200g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で3時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96qqqq(0.490g、75.75%)を得た。MS(ES):m/z 209.26[M+H]+。
[0447] 中間体96rrrrの合成。
[0449] 化合物96rrrrの合成。1.2(0.200g、0.899mmol、1.0当量)のメタノール(3ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.050g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で3時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中0.9%のメタノール中に溶出させて、純粋な96rrrr(0.120g、69.36%)を得た。MS(ES):m/z 193.26[M+H]+。
[0450] 中間体96ssssの合成。
[0452] 化合物1.3の合成。1.1(8g、49.38mmol、1.0当量)および1.2(6.51g、59.25mmol、1.2当量)の1,4-ジオキサン(100mL)中の溶液に、K2CO3(13.6g、98.76mmol、2.0当量)を添加し、そしてアルゴンで15分間脱気した。ヨウ化銅(1.4g、7.40mmol、0.15当量)および1,2-ジメチルエチレンジアミン(1.60mL、14.81mmol、0.30当量)を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで5分間脱気し、その後、110℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.2%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3(8g、84.81%)を得た。MS(ES):m/z 193.09[M+H]+。
[0453] 化合物1.4の合成。1.3(8g、20.83mmol、1.0当量)のメタノール(100mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(4g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で16時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.4(4g、49.48%)を得た。MS(ES):m/z 195.11[M+H]+。
[0454] 化合物1.5の合成。1.4(2g、10.30mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)中の冷溶液に、0℃でトリエチルアミン(4.33mL、30.9mmol、3.0当量)および無水酢酸(1.55mL、16.49mmol、1.6当量)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、DCM中0~5%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.5(2.3g、94.54%)を得た。MS(ES):m/z 237.12[M+H]+。
[0455] 化合物1.6の合成。1.5(2.3g、9.70mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)中の冷溶液に、0℃でN-クロロスクシンアミド(1.95g、14.55mmol、1.5当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、DCM中0~5%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.6(0.7g、26.56%)を得た。MS(ES):m/z 271.08[M+H]+。
[0456] 化合物96ssssの合成。化合物1.6(0.7g、2.59mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)中の溶液に、K2CO3(3.57g、25.92mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間加熱した。反応の完了後、メタノールをエバポレートし、そして固体を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.2%のメタノール中に溶出させて、純粋な96ssss(0.4g、67.65%)を得た。MS(ES):m/z:229.07[M+H]+。
[0457] 中間体96ttttの合成。
[0459] 化合物1.2の合成: 1.1(2.0g、10mmol、1.0当量)のアセトニトリル(30mL)中の溶液に、炭酸カリウム(2.9g、21.39mmol、2当量)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(3.3g、15mmol、1.5当量))を室温で添加した。この反応混合物を16時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.5%のメタノール中に溶出させて、1.2(1.2g、41.73%)を得た。MS(ES):m/z 270.38[M+H]+。
[0460] 化合物1.3の合成: 1.2(1.2g、4.45mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(30mL)中の冷溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(5.82g、22.3mmol、5.0当量)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして沈殿した固体を濾過し、そして十分に乾燥させて、1.3(0.650g、156.12%)を得た。MS(ES):m/z 92.62[M+H] +。
[0461] 化合物1.4の合成: 1.3(0.670g、4.13mmol、1.0当量)および2-フルオロ-3-ニトロピリジン(0.584g、4.13mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)中の冷溶液に、0℃でカリウムter-ブトキシド(4.13mL、2.82mmol、2.0当量)を添加した。この反応物を室温で30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1.6%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.4(0.500g、43.72%)を得た。MS(ES):m/z 278.2[M+H]+。
[0462] 化合物96ttttの合成。1.4(0.500g、1.8mmol、1.0当量)のメタノール(10mL)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.2g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96tttt(0.4g、89.70%)を得た。MS(ES):m/z 248.22[M+H]+。
[0463] 中間体96uuuuの合成。
[0465] 化合物96uuuuの合成。1.2(1.7g、8.58mmol、1.0当量)のメタノール(15ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.500g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1%のメタノール中に溶出させて、純粋な96uuuu(1.3g、90.10%)を得た。MS(ES):m/z 169.20[M+H]+。
[0466] 中間体96wwwwの合成。
[0468] 化合物96wwwwの合成。1.1(0.400g、5.73mmol、1.0当量)のメタノール(5ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.100g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96wwww(0.300g、90.93%)を得た。MS(ES):m/z 142.19[M+H]+。
[0469] 中間体96vvvvの合成。
[0471] 中間体96xxxxの合成。
[0473] 中間体96yyyyの合成。
[0475] 中間体96zzzzの合成
[0477] 中間体96aaaaaの合成。
[0479] 中間体96bbbbbの合成。
[0481] 中間体96cccccの合成。
[0483] 化合物96cccccの合成。1.2(0.40g、2.02mmol、1.0当量)の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.10g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で2時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、96ccccc(0.25g、73.64%)を得た。MS(ES):m/z 169.20[M+H]+。
[0484] 中間体96eeeeeの合成。
[0486] 化合物96eeeeeの合成。1.1(1g、5.71mmol、1.0当量)および1.2(1.25g、11.42mmol、2当量)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(1.57g、11.42mmol、2.0当量)を添加し、そしてアルゴンで15分間脱気した。ヨウ化銅(0.325g、1.71mmol、0.3当量)および1,2-ジメチルエチレンジアミン(0.150g、1.71mmol、0.3当量)を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで5分間脱気し、その後、120℃で12時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中1%のメタノール中に溶出させて、純粋な96eeeee(0.120g、10.28%)を得た。MS(ES):m/z 205.10[M+H]+。
[0487] 中間体96fffffの合成。
[0488]
[0490] 中間体96gggggの合成。
[0492] 化合物1.3の合成。1.2(0.610g、2.47mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の冷溶液に、水素化ナトリウム(0.19g、4.94mmol、2.0当量)およびヨウ化メチル(0.42g、2.96mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中1.0%のメタノール中に溶出させて、1.3(0.450g、69.81%)を得た。MS(ES):m/z 262.28[M+H]+。
[0493] 化合物1.4の合成。1.3(0.45g、1.72mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(10mL、2:2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(1.06g、17.2mmol、10当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.4(0.362g、85.01%)を得た。MS(ES):m/z 248.25[M+H]+。
[0494] 化合物1.5の合成。1.4(0.362g、1.46mmol、1.0当量)の第三級ブタノール(8mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.251g、2.48mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(0.521g、1.9mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で24時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.5(0.17g、36.47%)を得た。MS(ES):m/z 319.38[M+H]+。
[0495] 化合物96gggggの合成。1.5(0.17g、0.533mmol、1当量)のジオキサン(2mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(1mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96ggggg(0.082g、70.36%)を得た。MS(ES):m/z 219.26[M+H]+。
[0496] 96hhhhhの合成。
[0498] 中間体96iiiiiの合成。
[0500] 中間体96jjjjjの合成。
[0502] 中間体96kkkkkの合成。
[0504] 化合物96kkkkkの合成。1.1(0.32g、1.75mmol、1.0当量)のエタノール(7ml)中の溶液に、活性炭担持パラジウム(0.16g)を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で4時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な96kkkkk(0.220g、82.29%)を得た。MS(ES):m/z 153.10[M+H]+。
[0505] 中間体96mmmmmの合成
[0507] 化合物1.2の合成。1.1(3.5g、14.4mmol、1.0当量)のジクロロメタン(25mL)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(4.0mL、28.8mmol、2.0当量)を-10℃で窒素下で滴下により添加し、その後、無水トリフルオロ酢酸(2.2mL、15.84mmol、1.1当量)を滴下により添加し、そして同じ温度で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中10%の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、1.2(2.8g、86.43%)を得た。MS(ES):m/z 225.34[M+H]+。
[0508] 化合物1.3の合成。1.2(2.8g、12.48mmol、1.0当量)のジクロロメタン(40mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(8.0mL)を0℃で滴下により添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、n-ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な1.3(2.50g、84.15%)を得た。MS(ES):m/z 126.19[M+H] +。
[0509] 化合物1.5の合成。1.4(2.3g、14.92mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(65mL)中の溶液に、1.3(1.85g、14.92mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.7g、19.39mmol、1.3当量)および4-ジメチルアミノピリジン(0.455g、3.73mmol、0.25当量)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中30%の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な1.5(収率:1.8g、42.63%)を得た。MS(ES):m/z 261.29[M+H] +。
[0510] 化合物1.6の合成。1.5(1.8g、6.91mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:メタノール:水(30mL、1:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム(0.829g、34.55mmol、5.0当量)を添加した。この反応物を70℃で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.6を得た。(収率:1.1g、72.67%)。MS(ES):m/z 247.29[M+H] +。
[0511] 化合物1.7の合成。1.6(1.1g、4.47mmol、1.0当量)のtert-ブチルアルコール(12ml)中の溶液に、ジ-フェニルホスホリルアジド(1.59g、5.81mmol、1.3当量)、トリエチルアミン(0.766g、7.59mmol、1.7当量)を添加した。この反応物を90℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中1.0%のMeOHを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、1.7(収率:0.7g、49.38%)にした。MS(ES):m/z 318.39[M+H] +。
[0512] 化合物96mmmmmの合成。1.7(0.7g、2.20mmol、1.0当量)に、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(10mL)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、96mmmmm(収率:0.39g、69.69%)を得た。MS(ES):m/z 254.73[M+H] +。
[0513] 中間体96nnnnnの合成。
[0515] 化合物1.3の合成。1.2(1.3g、5.82mmol、1.0当量)の、テトラヒドロフラン:水(15mL、2:1)中の溶液に、水酸化リチウム(1.39g、58.2mmol、10当量)を添加した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして10℃で、1Nの塩酸で酸性にしてpH約6~6.5に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中2.1%のメタノール中に溶出させて、純粋な1.3を得た。(1.1g、90.29%)。MS(ES):m/z 210.07[M+H]+。
[0516] 化合物1.4の合成。1.3(1.1g、5.25mmol、1.0当量)のtert.ブタノール(14mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.9g、8.92mmol、1.7当量)およびジフェニルホスホリルアジド(1.87g、6.82mmol、1.3当量)を窒素下で添加し、その後、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中22%の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な1.4を得た。(1.1g、74.63%)。MS(ES):m/z 281.15[M+H]+。
[0517] 化合物96nnnnnの合成。1.4(0.300g、1.07mmol、1当量)のジオキサン(4mL)中の冷溶液に、ジオキサン中4Nの塩酸(8mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な96nnnnnを得た。(0.220g、94.88%)。MS(ES):m/z 181.09[M+HCl]+。
100.1。N-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-434)の合成
実施例101: N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
101.1。N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-683)の合成。
101.3。I-571のキラル分離
実施例102: N-(-2-メトキシシクロブチル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
102.1。N-(-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-814)の合成。
102.4。N-(-2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-814)のキラル分離。
102.6。5-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-(2-メトキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1067)の合成。
実施例103: アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
103.1。5-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-2)の合成。
103.3。5-((1-(イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-43)の合成。
103.5: 5-((5-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-287)の合成。
103.6。7-(メチルアミノ)-5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-796)の合成。
実施例104: N-((1R,5S,6r)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
104.1。N-((1R,5S,6r)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-445)の合成
104.3。化合物I-741のキラル分離
実施例105: N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
105.1。5-((2-シクロプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-461)の合成
106.1。N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-459)の合成。
FR-aを減圧下で30℃で濃縮して、純粋なFR-a(0.034g)を得た。MS(ES):m/z 412.30[M+H]+, LCMS純度: 99.45%, HPLC純度: 99.04%, キラルHPLC純度: 99.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ: 8.89 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.58-7.55 (d, J=12Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.90-3.88 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.38-1.00 (m, 4H)。
FR-bを減圧下で30℃で濃縮して、純粋なFR-b(0.032g)を得た。MS(ES):m/z 412.22[M+H]+, LCMS純度: 98.58%, HPLC純度: 97.29%, キラルHPLC純度: 99.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.58-7.55 (d, J=12Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.90 (s, 1H) 4.47 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 4H)。
107.1。N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル)-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-363)の合成。
FR-bを減圧下で30℃で濃縮して、純粋なFR-b(0.025g)を得た。MS(ES):m/z 384.45[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.67%, キラルHPLC純度: 98.79%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94-7.94 (d, J=3.2Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H) 3.97 (s, 3H), 3.67-3.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 1H)。
107.4。N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル)-7-(メチルアミノ)-5-((1-(4-メチルオキサゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド:I-658の合成。
実施例108: N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
108.1。5-((1-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-106)の合成。
108.5。N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-415)の合成
108.6。I-365のキラル分離
FR-bを減圧下で30℃で濃縮して、純粋なFR-b(0.040g)を得た。MS(ES):): m/z 456.32[M+H]+, LCMS純度:100%, HPLC純度: 99.43%, キラルHPLC純度: 95.91%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.27-7.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.22-6.19 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.96-4.79 (m, 1H), 4.14-4.10 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.79 (bs, 1H), 1.61-1.58 (d, J=12.4Hz, 1H), 1.45 (bs, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表64に列挙する。
9.11。N-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-(メチルカルバモイル)フラン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-888)の合成。
(8つの類似のバッチを取り、そして粗製物質を合わせた)。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中50%の酢酸エチル中に溶出させて、108b(0.3g、4.76%)を得た。MS(ES):m/z 203.09[M+H]+。
実施例109: N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
109.1。5-((1-(2-シクロプロポキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド:(I-576)の合成。
実施例110: N-ヒドロキシ-5-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-710)。
実施例111: 5-((3’-フルオロ-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-イル)アミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(I-893)。
実施例112: (2-メトキシシクロプロピル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
112.1。N-(2-メトキシシクロプロピル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1415)の合成。
113.1。I-1318の合成
およびFR-b(0.024g) MS(ES):m/z 454.42[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100% キラルHPLC: 99.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.32-6.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J=8Hz, 3H), 1.45-1.42 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.36-1.34 (d, J=7.8Hz, 9H), 1.02 (s, 3H)を得た。
実施例114: N-(2-エトキシシクロブチル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
114.1。I-1294の合成
114.2。キラル分離
およびFR-b(0.037g、収率:78.55%)、MS(ES):475.66[M+H]+ LCMS純度:100%, HPLC純度: 99.00%, キラルHPLC: 98.91%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.05 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.34-8.32 (d, J=6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.98-7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.46-6.42 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H),1.08-1.05 (t, J=6.8Hz, 3H)を得た。
実施例115: N-(2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物の合成
115.1。I-1336の合成
実施例116: N-(3-メトキシシクロペンチル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1334)の合成。
実施例117: N-(3-メトキシシクロヘキシル)アミノカルボニルをピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの3位に含む化合物(I-1297)の合成。
118.1。化合物I-1358の合成
およびFR-b(0.029g、89.56%)。MS(ES):m/z 426.82[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC: 95.39%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.86 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.16 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.66 (bs, 3H), 1.36-1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.11-1.07 (t, J=7.2Hz, 1H)を得た。
119.1。I-1337の合成
119.2。キラル分離
およびFR-b(0.029g、88.50%)、MS(ES):454.77[M+H] + LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.88%, キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.27-6.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.15 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.35-1.34 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.16 (s, 4H)を得た。
実施例120: N-(3-メトキシ-3-メチルシクロヘキシル)-7-(メチルアミノ)-5-((2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(I-1274)の合成。
Claims (48)
- 式VI-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで:
R3A は、RBであり、そして、q個のRCによって置換されており、ただし、R 3A は、フェニルではなく;
R5A は、RBであり、そして、r個のRCによって置換されており;
R 7A は、水素、C 1~6 脂肪族、
からなる群から選択され;
各RBは独立して、C1~6脂肪族;フェニル;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリール環;3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
各RCは独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、もしくは-N(R)S(O)2R、またはC1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される基であり;
各Rは独立して、水素、またはC1~6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~2個のヘテロ原子を有する3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される基であるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する、4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得;そして
qおよびrは独立して、0、1、2、3、または4である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R 5A が、フェニルまたは独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロアリール環であり;そしてr個のR C によって置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- R7AがC1~6脂肪族である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R7Aがメチルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
- 請求項19に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1~18に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、または請求項20に記載の薬学的組成物。
- 医薬として使用するための、請求項19に記載の化合物を含む組成物、または請求項21に記載の薬学的組成物。
- 生物学的サンプルにおいて、TYK2を阻害するための、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項19に記載の化合物を含む組成物、あるいは請求項20または21に記載の薬学的組成物であって、前記組成物または薬学的組成物が前記生物学的サンプルと接触させられることを特徴とする、組成物または薬学的組成物。
- 患者において、TYK2媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項20に記載の薬学的組成物、あるいは請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
- 患者において、TYK2媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項19に記載の化合物を含む組成物、あるいは請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項25に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害、疾患、または状態が、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項25に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害、疾患、または状態が、乾癬または乾癬性関節炎である、請求項28に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害、疾患、または状態が、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項26に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害、疾患、または状態が、乾癬または乾癬性関節炎である、請求項30に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害が自己免疫障害である、請求項27に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記自己免疫障害が、1型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項30に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害が炎症性障害である、請求項27に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項34に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害が増殖性障害である、請求項27に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記増殖性障害が血液学的がんである、請求項36に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記増殖性障害が白血病である、請求項36に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記白血病がT細胞白血病である、請求項38に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記T細胞白血病がT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)である、請求項39に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記増殖性障害が、TYK2における1つまたは複数の活性化変異に関連する、請求項36に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害が移植に関連する、請求項27に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、請求項42に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害が内分泌性障害である、請求項27に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である、請求項44に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害が神経学的障害である、請求項27に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記神経学的障害がアルツハイマー病である、請求項46に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記障害が、I型インターフェロン、IL-10、IL-12、またはIL-23のシグナル伝達に関連する、請求項25に記載の組成物または薬学的組成物。
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