JP7216705B2 - Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法 - Google Patents

Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法 Download PDF

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Description

発明の技術分野
本発明は、チロシンキナーゼ２としても公知の非受容体型チロシンプロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
近年、新たな治療剤の調査は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をより十分に理解することによって大いに助けられてきた。広範な研究の対象となってきた１つの重要な酵素のクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能が保存されていることに起因して、共通の祖先遺伝子から進化したものと考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、同様の２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、ファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／トレオニン、脂質など）。
一般的に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を実行することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生体機能をモジュレートするかまたは調節することができる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的に、様々な細胞外刺激および他の刺激に応じて誘発される。このような刺激の例として、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌のエンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、ならびに腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ－コロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼし得る。
多くの疾患は、キナーゼ媒介事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患として、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が依然として存在する。
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
Figure 0007216705000001
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｒ ３ は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ ；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ ；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３Ａ ） ２ ；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここで該環は、ｍ個の例のＲ ３Ｂ で置換されており；
Ｒ ５ は、水素、または－Ｌ １ －Ｒ ５Ａ であり；
Ｒ ６ は、水素、Ｒ Ａ 、またはＲ Ｂ であるか；
あるいはＲ ５ およびＲ ６ は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここで該環は、Ｒ ５Ａ およびｎ個の例のＲ Ｃ によって置換されており；
Ｒ ７ は、水素、ハロゲン、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＲ ７Ａ 、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ７Ａ であるか；
あるいはＲ ６ およびＲ ７ は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し；ここで該環は、ｐ個の例のＲ Ｃ によって置換されており；
Ｌ １ は、共有結合、またはＣ １～４ の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ ５Ｂ ） ２ －、－ＣＨ（Ｒ ５Ｂ ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ ３Ａ およびＲ ７Ａ は各々独立して、Ｒ Ｂ であり、そして各々が、ｑ個の例のＲ Ｃ によって置換されており；
Ｒ ５Ａ および各例のＲ ５Ｂ は各々独立して、Ｒ Ａ またはＲ Ｂ であり、そして各々が、ｒ個の例のＲ Ｃ によって置換されており；
各例のＲ Ａ は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
各例のＲ Ｂ は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
各例のＲ Ｃ は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得；そして
各例のｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
式ＩＩまたはＩＩＩ：
Figure 0007216705000002
のうちの１つの、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
式ＶまたはＶＩ：
Figure 0007216705000003
の、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
式Ｖ－ａまたはＶＩ－ａ：
Figure 0007216705000004
の、項目１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
Ｒ ７ が－ＮＨ ２ または－ＮＨＲ ７Ａ である、項目１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
式Ｖ－ｃまたはＶＩ－ｃ：
Figure 0007216705000005
のうちの１つの、項目１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７）
Ｒ ３Ａ およびＲ ７Ａ の各々が独立してＲ Ｂ であり、そしてｑ個の例のＲ Ｃ によって置換されており、ただし、Ｒ ３Ａ またはＲ ７Ａ のいずれもフェニルではない、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ７Ａ がＣ １～６ 脂肪族である、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ７Ａ がメチルである、項目１～８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
本明細書の表１に図示される化合物から選択される、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１）
項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項目１２）
医薬として使用するための、項目１～１０に記載の化合物、または項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
生物学的サンプルにおいて、ＴＹＫ２を阻害する方法であって、該サンプルを、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは項目１１に記載の薬学的組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目１４）
患者において、ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目１１に記載の薬学的組成物、あるいは項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１５）
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記障害が自己免疫障害である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記自己免疫障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記障害が炎症性障害である、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記障害が増殖性障害である、項目１５に記載の方法。
（項目２１）
前記増殖性障害が血液学的がんである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記増殖性障害が白血病である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記白血病がＴ細胞白血病である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｔ細胞白血病がＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記増殖性障害が、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
前記障害が移植に関連する、項目１５に記載の方法。
（項目２７）
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記障害が内分泌性障害である、項目１５に記載の方法。
（項目２９）
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記障害が神経学的障害である、項目１５に記載の方法。
（項目３１）
前記神経学的障害がアルツハイマー病である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達に関連する、項目１４に記載の方法。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
ＴＹＫ２の偽キナーゼ結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはそれより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはそれより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007216705000006
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
２． 化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 0007216705000007
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、他に特定されない限り、その複素芳香族環上にあるか、またはこのヘテロ芳香族環が縮合している環のうちの１つ上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（ＮＲ○）Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；－ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＴＹＫ２を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007216705000008
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されており；
Ｒ５は、水素、または－Ｌ１－Ｒ５Ａであり；
Ｒ６は、水素、ＲＡ、またはＲＢであるか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し；ここでこの環は、ｐ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～４の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３ＡおよびＲ７Ａは各々独立して、ＲＢであり、そして各々が、ｑ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｒ５Ａおよび各例のＲ５Ｂは各々独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そして各々が、ｒ個の例のＲＣによって置換されており；
各例のＲＡは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各例のＲＢは独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
各例のＲＣは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得；そして
各例のｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して、０、１、２、３、または４である。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007216705000009
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－Ｃ（Ｏ）ＮＯＲ；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されており；
Ｒ５は、水素、または－Ｌ１－Ｒ５Ａであり；
Ｒ６は、水素、ＲＡ、またはＲＢであるか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し；ここでこの環は、ｐ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～４の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３ＡおよびＲ７Ａは各々独立して、ＲＢであり、そして各々が、ｑ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｒ５Ａおよび各例のＲ５Ｂは各々独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そして各々が、ｒ個の例のＲＣによって置換されており；
各例のＲＡは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各例のＲＢは独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
各例のＲＣは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得；そして
各例のｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して、０、１、２、３、または４である。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
Figure 0007216705000010
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’において：
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されており；
Ｒ５は、水素、または－Ｌ１－Ｒ５Ａであり；
Ｒ６は、水素、ＲＡ、またはＲＢであるか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し；ここでこの環は、ｐ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～４の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３ＡおよびＲ７Ａは各々独立して、ＲＢであり、そして各々が、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、ここで同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し；
Ｒ５Ａおよび各例のＲ５Ｂは各々独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そして各々が、ｒ個の例のＲＣによって置換されており；
各例のＲＡは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各例のＲＢは独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
各例のＲＣは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、ここで同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得；そして
各例のｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して、０、１、２、３、または４である。
上で一般的に定義されたように、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－Ｃ（Ｏ）ＮＯＲ；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下のもの：
Figure 0007216705000011
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下のもの：
Figure 0007216705000012
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下のもの：
Figure 0007216705000013
Figure 0007216705000014
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下のもの：
Figure 0007216705000015
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ５は、水素、または－Ｌ１－Ｒ５Ａであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｌ１－Ｒ５Ａである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素または－Ｌ１－Ｒ５Ａである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下のもの：
Figure 0007216705000016
Figure 0007216705000017
Figure 0007216705000018
Figure 0007216705000019
Figure 0007216705000020
Figure 0007216705000021
Figure 0007216705000022
Figure 0007216705000023
Figure 0007216705000024
Figure 0007216705000025
Figure 0007216705000026
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下のもの：
Figure 0007216705000027
Figure 0007216705000028
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ６は、水素、ＲＡ、またはＲＢであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＲＢである。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ＲＡまたはＲＢである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであるか；あるいはＲ６およびＲ７は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し；ここでこの環は、ｐ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＮＨ２または－ＮＨＲ７Ａである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＮＨＣＤ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＮＨＲ７Ａである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａである。いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し；ここでこの環は、ｐ個の例のＲＣによって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、以下のもの：
Figure 0007216705000029
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～４の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１～４の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｎ（Ｒ）－または共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｎ（Ｈ）－または共有結合である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ３ＡはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており、ここで同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；各々が、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ＡはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており、ただし、Ｒ３Ａはフェニルではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ＡはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており、ここで同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＣ１～６脂肪族、またはｑ個の例のＲＣによって置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、以下のもの：
Figure 0007216705000030
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３Ａは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ５Ａは、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｒ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、フェニル、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり；そしてｒ個の例のＲＣによって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、ｒ個の例のＲＣによって置換されたＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、ｒ個の例のＲＣによって置換されたＲＢである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、以下のもの：
Figure 0007216705000031
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ７ＡはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ＡはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており、ただし、Ｒ７Ａは芳香族ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ７ＡはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており、ただしＲ７Ａはフェニルではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ＡはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、以下のもの：
Figure 0007216705000032
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、各例のＲＡは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、各例のＲＢは独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。
いくつかの実施形態において、ＲＢは、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。
いくつかの実施形態において、ＲＢはメチルである。
いくつかの実施形態において、ＲＢは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、各例のＲＣは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、ここで同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、ここで同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＲＣはオキソである。いくつかの実施形態において、ＲＣは、メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ－ブチルである。いくつかの実施形態において、ＲＣはフルオロである。いくつかの実施形態において、ＲＣはクロロである。いくつかの実施形態において、ＲＣはフェニルである。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、以下のもの：
Figure 0007216705000033
Figure 0007216705000034
Figure 0007216705000035
Figure 0007216705000036
 から選択される。
いくつかの実施形態において、ＲＣは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得る。
いくつかの実施形態において、炭素に結合している水素は、ジュウテリウムによって置き換えられている。
上で一般的に定義されたように、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、２または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、３または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、２または４である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２または４である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１または３である。いくつかの実施形態において、ｐは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｐは、２または４である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２または４である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、３または４である。いくつかの実施形態において、ｐは、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、ｑは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｑは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｑは、１または３である。いくつかの実施形態において、ｑは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｑは、２または４である。いくつかの実施形態において、ｑは、１、２または４である。いくつかの実施形態において、ｑは、１、３または４である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に記載されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、ｒは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。
いくつかの実施形態において、ｒは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｒは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｒは、１または３である。いくつかの実施形態において、ｒは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｒは、２または４である。いくつかの実施形態において、ｒは、１、２または４である。いくつかの実施形態において、ｒは、１、３または４である。いくつかの実施形態において、ｒは、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｒは、下記の表１に記載されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、これによって式ＩＩまたはＩＩＩ：
Figure 0007216705000037
 の化合物を形成する、式ＩまたはＩ’の化合物たはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ３Ａ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ）－であり、これによって式ＩＶ：
Figure 0007216705000038
 の化合物を形成する、式ＩまたはＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ３、Ｒ５Ａ、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ）－であり、これによってそれぞれ式ＶまたはＶＩ：
Figure 0007216705000039
 の化合物を形成する、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５Ａがフェニルまたはピリジン－３－イルであり、各々がｒ個の例のＲＣによって置換されており、これによってそれぞれ式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
Figure 0007216705000040
 の化合物を形成する、式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５Ａ上の１個の例のＲＣがオキソであり、これによって式ＩＸ：
Figure 0007216705000041
 の化合物を形成する、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒが水素であり、これによってそれぞれ式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ：
Figure 0007216705000042
 の化合物を形成する、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素であり、これによってそれぞれ式Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、Ｖ－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、ＩＸ－ａ、Ｘ－ａ ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＶ－ａ、またはＸＶ－ａ：
Figure 0007216705000043
 の化合物を形成する、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ７が－ＮＨ２または－ＮＨＲ７Ａである、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、Ｖ－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、ＩＸ－ａ、Ｘ－ａ ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＶ－ａ、またはＸＶ－ａの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ７が－ＮＨＲ７Ａであり、これによってそれぞれ式Ｉ－ｂ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、Ｖ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、Ｖ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃ：
Figure 0007216705000044
Figure 0007216705000045
Figure 0007216705000046
 の化合物を形成する、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、Ｉ－ａ、ＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ａ、ＩＶ－ａ、Ｖ－ａ、ＶＩ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ａ、ＩＸ－ａ、Ｘ－ａ ＸＩ－ａ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＶ－ａ、またはＸＶ－ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ６、およびＲ７Ａの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ７Ａが、ｑ個の例のＲＣによって置換されたＲＢであり、ここでＲ７Ａはフェニルではない、式Ｉ－ｂ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、Ｖ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、Ｖ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ７Ａがメチルである、式Ｉ－ｂ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、Ｖ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、Ｖ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ７Ａが－ＣＤ３である、式Ｉ－ｂ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、Ｖ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、Ｖ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡがＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており、ただしＲ３Ａはフェニルではない、式Ｉ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡおよびＲ７Ａの各々がＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており、ただし、Ｒ３ＡまたはＲ７Ａのいずれもフェニルではない、式Ｉ－ｂ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＶ－ｂ、ＶＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＩＸ－ｂ、Ｘ－ｂ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＶ－ｂ、Ｉ－ｃ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＶ－ｃ、ＶＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＩＸ－ｃ、Ｘ－ｃ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ｃ、またはＸＶ－ｃの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５Ａが、ｒ個の例のＲＣによって置換されたピリジン－２－イルであり、これによって式ＸＶＩ：
Figure 0007216705000047
 の化合物を形成する、式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、Ｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が－Ｌ１－Ｒ５Ａであり、Ｌ１は共有結合であり、そしてＲ５Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環である、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が－Ｌ１－Ｒ５Ａであり、Ｌ１は共有結合であり、そしてＲ５Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環である、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が－Ｌ１－Ｒ５Ａであり、Ｌ１は共有結合であり、そしてＲ５Ａは、インドール－１－イル、インドール－３－イル、４－アザインドール－１－イル、７－アザインドール－３－イル、または７－アザインダゾール－３－イルであり、各Ｒ５Ａはｒ個の例のＲＣによって置換されており、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、またはＸＸＩ：
Figure 0007216705000048
Figure 0007216705000049
 の化合物を提供する、式ＩまたはＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、ＲＣ、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素であり、これによってそれぞれ式ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＩＸ－ａ、ＸＸ－ａ、またはＸＸＩ－ａ：
Figure 0007216705000050
 の化合物を提供する、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、またはＸＸＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、ＲＣ、Ｒ３、およびＲ７の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ７が－ＮＨＲ７Ａであり、これによってそれぞれ式ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＸ－ｂ、またはＸＸＩ－ｂ：
Figure 0007216705000051
 の化合物を提供する、式ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＩＸ－ａ、ＸＸ－ａ、またはＸＸＩ－ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、ＲＣ、Ｒ３、およびＲ７Ａの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、これによってそれぞれ式ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ｃ、またはＸＸＩ－ｃ：
Figure 0007216705000052
Figure 0007216705000053
 の化合物を提供する、式ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＸ－ｂ、またはＸＸＩ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｒ、ＲＣ、Ｒ３、およびＲ７Ａの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
Figure 0007216705000054
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いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が表２に記載されるように「Ａ」と表示されている、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が表２に記載されるように「Ｂ」と表示されている、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が表２に記載されるように「Ｃ」と表示されている、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が表２に記載されるように「Ｄ」と表示されている、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が表２に記載されるように「Ａ」または「Ｂ」と表示されている、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が表２に記載されるように「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」と表示されている、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が表２に記載されるように「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」または「Ｄ」と表示されている、式ＩまたはＩ’の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、医薬として使用するための、上で定義されたような式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは上で定義されたような式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する薬学的組成物を提供する。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の置き換えまたは妨害を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物または阻害剤化合物のペンダント部分により置き換えられるかまたは妨害される水分子は、不安定な水分子である。
特定の実施形態において、上記方法は、ＴＹＫ２および阻害剤を含む複合体を使用し、ここでＴＹＫ２の少なくとも１つの不安定な水は、この阻害剤によって置き換えられているかまたは妨害されている。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２つの不安定な水が、この阻害剤によって置き換えられているかまたは妨害されている。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、１つまたは複数の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。
ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非受容体型チロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物のＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわち、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＴＹＫ２を含む、ＪＡＫタンパク質は、サイトカインシグナル伝達に必須である。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型の受容体の細胞質ドメインと会合し、サイトカイン結合の際に、これらの受容体によって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとして、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ（リミチンとしても公知）、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら、「Ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ α／β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ」、Ｃｅｌｌ（１９９２年）７０巻：３１３頁；Ｓｔａｈｌら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ－Ｔｙｋ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＣＮＴＦ－ＬＩＦ－ＯＳＭ－ＩＬ－６β ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４年）２６３巻：９２頁；Ｆｉｎｂｌｏｏｍら、「ＩＬ－１０ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｋ２ ａｎｄ Ｊａｋ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｓｔａｔ１ ａｎｄ Ｓｔａｔ３ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５年）１５５巻：１０７９頁；Ｂａｃｏｎら、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １２ （ＩＬ－１２） ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ２ ａｎｄ Ｔｙｋ２： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｏｆ Ｊａｎｕｓ ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＩＬ－２ ａｎｄ ＩＬ－１２」、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．（１９９５年）１８１巻：３９９頁；Ｗｅｌｈａｍら、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１３ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌｓ： ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ」、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．（１９９５年）２７０巻：１２２８６頁；Ｐａｒｈａｍら、「Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＩＬ－２３ ｉｓ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ＩＬ－１２Ｒβ１ ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔ， ＩＬ－２３Ｒ」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２年） １６８巻：５６９９頁。次いで、活性化ＴＹＫ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質、例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６を含むＳＴＡＴファミリーのメンバーのリン酸化に進む。
ＩＬ－２３によるＴＹＫ２の活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら、「Ａ Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＩＬ２３Ｒ ａｓ ａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００６年）３１４巻：１４６１～１４６３頁。ＩＬ－２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において、役割を果たす。Ｃｈｏら、「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｕｔｏ－ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ（２０１１年）３６５巻：１６１２～１６２３頁；Ｃｏｒｔｅｓら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｉｓｋ ｖａｒｉａｎｔｓ ｆｏｒ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｌｏｃｉ」、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．（２０１３年）４５巻（７号）：７３０～７３８頁；Ｒｅｍｍｅｒｓら、「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ， ＩＬ１０， ａｎｄ ＩＬ２３Ｒ－ＩＬ１２ＲＢ２ ｒｅｇｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．（２０１０年）４２巻：６９８～７０２頁。２，６２２名の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連研究は、疾患の感受性とＴＹＫ２の間の関連を特定した。Ｓｔｒａｎｇｅら、「Ａ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｅｗ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ａｎｄ ａｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＬＡ－Ｃ ａｎｄ ＥＲＡＰ１」、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．（２０１０年）４２巻：９８５～９９２頁。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ－２３誘発性およびＩＬ－２２誘発性の両方の皮膚炎を有意に低減する。Ｉｓｈｉｚａｋｉら、「Ｔｙｋ２ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１３年）、ｄｏｉ：１０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。
ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ－１３誘発性活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら、「Ｄｏｃｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇａｂ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｔｈｒｏｕｇｈ ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６ ｐａｔｈｗａｙ」、ＦＡＳＥＢ Ｊ．（２０１２年）２６巻：１～１１頁。
低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘発性関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔｈ１／Ｔｈ１７関連サイトカインおよびマトリクスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低減した。Ｉｓｈｉｚａｋｉら、「Ｔｙｋ２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｊｏｉｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｔｉ－ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」、Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１年）２３巻（９号）：５７５～５８２頁。
ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、対照と比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４ Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら、「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ Ｐｌａｙｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ＣＤ４ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００９年）１８３巻：７５３９～７５４６頁。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら、「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＴＹＫ２ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ」、Ｅｕｒ Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ．（２００９年）１７巻：１３０９～１３１３頁。ＴＹＫ２における機能喪失変異は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。
ＴＹＫ２は、ＩＬ－１２とＩＬ－２３に共通する、唯一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトによって、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘発性足蹠厚さ、イミキモド誘発性乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸誘発性大腸炎が低減された。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）に関する、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および関連研究は、ＴＹＫ２に対する機能喪失変異と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強力かつ有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ ５ Ｇｅｎｅｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｉｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」、Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ．（２００５年）７６巻：５２８～５３７頁。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連研究は、ＴＹＫ２遺伝子座とＳＬＥの間の高度に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＣＦ２， ＩＫＺＦ１， ＩＲＦ８， ＩＦＩＨ１， ａｎｄ ＴＹＫ２ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」、ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１１年）７巻（１０号）：ｅ１００２３４１頁。
ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発生を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の効率的な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に好適であることを示唆した。ＪＡＫ３などの他のＪＡＫファミリーメンバーは、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすため、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ｉｎ ＣＴＬ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００９年）６９巻：２０３～２１１頁。
しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）における研究によって、Ｔ－ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性シグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ－１０に高度に依存することが示される。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を低減したが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を低減しなかった。がん細胞の生存を促進するＴＹＫ２に対する特異的な活性化変異として、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、およびキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた特定された。なぜなら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼ失活変異（ｋｉｎａｓｅ－ｄｅａｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素が、形質転換の失敗をもたらしたためである。Ｓａｎｄａら「ＴＹＫ２－ＳＴＡＴ１－ＢＣＬ２ Ｐａｔｈｗａｙ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ．（２０１３年）３巻（５号）：５６４～５７７頁。
したがって、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ－１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍を有する患者、例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％のための好適な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｗｈａｔ Ｍａｋｅｓ ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴＹＫ ｉｎ Ｔ－ＡＬＬ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ．（２０１３年）３巻：４９４～４９６頁。
ＴＹＫ２媒介性ＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド－β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３のＴＹＫ２リン酸化の低下によって、ニューロン細胞死の低下がもたらされ、ＳＴＡＴ３のリン酸化の増加が、アルツハイマー病患者の死後（ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｒｍ）の脳において観察されている。Ｗａｎら「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｄｉａｔｅｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１０年）３０巻（２０号）：６８７３～６８８１頁。
ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害は、発毛、および円形脱毛症に伴う脱毛の逆転にも関与する。Ｘｉｎｇら、「Ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ ｉｓ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｂｙ ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．（２０１４年）２０巻：１０４３～１０４９頁；Ｈａｒｅｌら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＪＡＫ－ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｔｈ」、Ｓｃｉ． Ａｄｖ．（２０１５年）１巻（９号）：ｅ１５００９７３頁。
したがって、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物、特に、ＪＡＫ２に優先して高い選択性を有するものが有益である。このような化合物は、本明細書に記載の状態のうちの１つまたは複数を、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を送達するはずである。
ＴＹＫ２阻害剤は当技術分野において公知であるにもかかわらず、より有効または有利な薬学的に関連する特性を有する、新規阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ２）に優先して高い選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。したがって、一部の実施形態では、本発明は、ＪＡＫ２に優先して高い選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。
この発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２、またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとして、活性化したＴＹＫ２、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイによって、阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとして、例えば、 に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。この発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であり、したがって、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するために有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＴＹＫ２媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書において使用する場合、「ＴＹＫ２媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書において使用する場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２、またはその変異体が役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置するかまたは重症度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性障害として、これらに限定されないが、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、前記方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、障害は、自己免疫障害である。一部の実施形態では、障害は、１型糖尿病、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
一部の実施形態では、障害は、炎症性障害である。一部の実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
一部の実施形態では、障害は、増殖性障害である。一部の実施形態では、増殖性障害は、血液学的がんである。一部の実施形態では、増殖性障害は、白血病である。一部の実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。一部の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。
一部の実施形態では、障害は、内分泌性障害である。一部の実施形態では、内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。
一部の実施形態では、障害は、神経学的障害である。一部の実施形態では、神経学的障害は、アルツハイマー病である。
一部の実施形態では、増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。
一部の実施形態では、障害は、移植に関連する。一部の実施形態では、移植に関連する障害は、移植拒絶、または移植片対宿主病である。
一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ－１０シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ－１２シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性（ｊｕｂｅｎｉｌｅ）特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、Ｔｈ１またはＴｈ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、Ｔｈ１７媒介性疾患は、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
一実施形態では、本発明は、式ＩまたはＩ’の化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式ＩまたはＩ’の化合物と一緒に投与することができるか、または式ＩまたはＩ’の化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、式ＩまたはＩ’の化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、式ＩまたはＩ’の化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、皮膚エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩ’の化合物およびＢｃｌ－２阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である、方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、ループス、またはループス腎炎である。一部の実施形態では、増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、ＴＹＫ２偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメイン結合化合物およびＴＹＫ２キナーゼ（ＪＨ１）ドメイン結合化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。一部の実施形態では、ＪＨ２結合化合物は、式ＩまたはＩ’の化合物である。他の好適なＪＨ２ドメイン結合化合物として、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載されているものが挙げられる。好適なＪＨ１ドメイン結合化合物として、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５１３１０８０Ａ１に記載されているものが挙げられる。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、生物学的サンプルにおけるＴＹＫ２、またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたは複数よりも選択的に阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、２倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、５倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、１０倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、５０倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、１００倍より高く選択的である。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生物学的サンプルにおけるＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたは複数の活性を可逆的または不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。一部の実施形態では、他の治療化合物は、抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗男性ホルモン」という用語は、本明細書において使用する場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物（ｐｌａｔｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤、ならびにＢｃｌ－２阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法であって、本発明の化合物を、１つまたは複数のＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ）、ソラフェニブ、タンズチニブ、ＬＹ－２４０１４０１、ＬＳ－１０４、ＥＢ－１０、ファミチニブ、ＮＯＶ－１１０３０２、ＮＭＳ－Ｐ９４８、ＡＳＴ－４８７、Ｇ－７４９、ＳＢ－１３１７、Ｓ－２０９、ＳＣ－１１０２１９、ＡＫＮ－０２８、フェドラチニブ、トザセルチブ、およびスニチニブから選択される。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
本発明を、ここで非限定的な実施形態１～３２によって、さらに記載する：
実施形態１：
式Ｉ’：
Figure 0007216705000397
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ’において：
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ３Ｂで置換されており；
Ｒ５は、水素、または－Ｌ１－Ｒ５Ａであり；
Ｒ６は、水素、ＲＡ、またはＲＢであるか；
あるいはＲ５およびＲ６は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し、ここでこの環は、Ｒ５Ａおよびｎ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ７Ａ、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和またはヘテロアリールの環を形成し；ここでこの環は、ｐ個の例のＲＣによって置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～４の、二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ５Ｂ）２－、－ＣＨ（Ｒ５Ｂ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ３ＡおよびＲ７Ａは各々独立して、ＲＢであり、そして各々が、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、ここで同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または同じ炭素上の２個のＲＣ置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し；
Ｒ５Ａおよび各例のＲ５Ｂは各々独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そして各々が、ｒ個の例のＲＣによって置換されており；
各例のＲＡは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各例のＲＢは独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
各例のＲＣは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、ここで同じ炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または隣接する炭素上の２個の必要に応じた置換基は、必要に応じて、一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択さるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得；そして
各例のｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態２：
式ＩＩまたはＩＩＩ：
Figure 0007216705000398
 のうちの１つの、実施形態１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態３：
式ＶまたはＶＩ：
Figure 0007216705000399
 の、実施形態１または２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態４：
式Ｖ－ａまたはＶＩ－ａ：
Figure 0007216705000400
 の、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態５：
Ｒ７が－ＮＨ２または－ＮＨＲ７Ａである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態６：
式Ｖ－ｃまたはＶＩ－ｃ：
Figure 0007216705000401
 のうちの１つの、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態７：
Ｒ３ＡおよびＲ７Ａの各々が独立してＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており、ただし、Ｒ３ＡまたはＲ７Ａのいずれもフェニルではない、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８：
Ｒ７ＡがＣ１～６脂肪族である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９：
Ｒ７Ａがメチルである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０：
本明細書の表１に図示される化合物から選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
実施形態１１：
実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
実施形態１２：
医薬として使用するための、請求項１～１０の化合物、または請求項１１に記載の薬学的組成物。
実施形態１３：
生物学的サンプルにおいてＴＹＫ２を阻害する方法、必要に応じてインビトロの方法であって、該サンプルを、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項１１に記載の薬学的組成物と接触させる工程を包含する、方法。
実施形態１４：
患者における、ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態の処置において使用するための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物であって、該患者に、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
実施形態１５：
実施形態１４に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物であって、前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、化合物または薬学的組成物。
実施形態１６：
前記障害が自己免疫障害である、実施形態１５に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態１７：
前記自己免疫障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、実施形態１６に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態１８：
前記障害が炎症性障害である、実施形態１５に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態１９：
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、実施形態１８に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２０：
前記障害が増殖性障害である、実施形態１５に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２１：
前記増殖性障害が血液学的がんである、実施形態２０に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２２：
前記増殖性障害が白血病である、実施形態２０に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２３：
前記白血病がＴ細胞白血病である、実施形態２２に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２４：
前記Ｔ細胞白血病がＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、実施形態２３に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２５：
前記増殖性障害が、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する、実施形態２０に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２６：
前記障害が移植に関連する、実施形態１５に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２７：
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、実施形態２６に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２８：
前記障害が内分泌性障害である、実施形態１５に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態２９：
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、実施形態２８に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態３０：
前記障害が神経学的障害である、実施形態１５に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態３１：
前記神経学的障害がアルツハイマー病である、実施形態３０に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
実施形態３２：
前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達に関連する、実施形態１４に従う使用のための、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１１に記載の薬学的組成物。
例示
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。本発明のさらなる化合物を、実施例において本明細書中に記載される方法、および当業者に公知である方法と実質的に類似の方法によって、調製した。
一般手順Ａ（酸－アミンカップリング）：
Figure 0007216705000402
化合物１．１の合成。１（４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（９．３２ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（６．４０ｍＬ、３６．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、シクロプロパンアミン（０．６９９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．１（２．４ｇ、５３．６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順Ｂ（Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化）：
Figure 0007216705000403
化合物１．２の合成。１（０．１２５ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．０８２ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０７２ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０１９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中３％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．０７０ｇ、３８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順Ｃ （ＢＯＣ脱保護）：
Figure 0007216705000404
化合物１．２の合成。化合物１（０．０７０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．２（０．０４０ｇ、７０．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
コアＡ： ７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸の調製。
Figure 0007216705000405
化合物１．１の合成。（５０ｇ、３２２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２５０ｍＬ）中の溶液に、マロン酸ジエチル（１０３．２ｇ、６４４．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、ナトリウムエトキシド（７５ｍＬ、２１％のエタノール溶液、３．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を、還流下で加熱しながら２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に溶解させ、濃塩酸でｐＨ約３～４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、純粋な１．１（４３ｇ、５９．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（４３ｇ、１９２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のオキシ塩化リン（１９１ｇ、１２５１ｍｍｏｌ、６．５当量）中の混合物に、ジエチルアニリン（４３ｇ、２８８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを氷冷水中に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（３５ｇ、６９．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（３５ｇ、１３４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１８．５７ｇ、１３４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、その後、メチルアミン（水中４０％）（１０．９５ｍＬ、１４１．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを氷冷水中に移した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で十分に乾燥させて、１．３を得た。（３０ｇ、８７．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（３０ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１．４３，１１．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５１．３６ｇ、２３５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、１．４を得た。（２６ｇ、６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
コアＡの合成。１．４（２０ｇ、５６．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２００ｍＬ）中の懸濁物に、トリブチルスズ酸化物（６７．１９ｇ、１１２．７３ｍｍｏｌ、２．０）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解させ、そしてヘキサンで洗浄した。水層を分離し、そして１Ｎの塩酸でｐＨ約５～６まで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで摩砕して、純粋なコアＡを得た。（１３．２ｇ、７１．６７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
コアＢ： ５－クロロ－７－（ジベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 0007216705000406
化合物１．１の合成。１（５０ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（４００ｍＬ）中の溶液に、マロン酸ジエチル（１４１ｍＬ、９２５．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％）（１０８ｍＬ、１３８７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を、還流下で加熱しながら１０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に溶解させ、濃塩酸でｐＨ約３～４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、純粋な１．１（５０ｇ、６１．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（５０ｇ、２８３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のオキシ塩化リン（１６３ｍＬ、１７０４．５４ｍｍｏｌ、６．０当量）中の混合物に、ジエチルアニリン（６８．２６ｍＬ、４２６．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを氷冷水中に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（４５ｇ、７４．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１０ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（７．１２ｇ、５１．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加し、その後、ジベンジルアミン（９．９７ｍＬ、５１．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを氷冷水中に移した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で十分に乾燥させて、１．３を得た。（１１ｇ、６２．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７４．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
コアＢの合成。１．３（１１ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、トルエン：エタノール：水の混合物（１６０ｍＬ、１．０：０．５：０．２５）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｏｈｉｎｅ）（１．５４，５．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）を０℃で添加し、その後、アセトアルドキシム（３．４７ｇ、５８．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、コアＢを得た。（４．３ｇ、３７．２９％）。MS(ES):m/z 392.86[M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.48 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 10H), 6.46 (s, 1H), 5.19 (s, 4H)。
コアＣ： ５－クロロ－７－（ジベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチルの調製。
Figure 0007216705000407
化合物１の合成。化合物を、コア合成の実験手順［０００２］に従って合成した。
コアＣの合成 １（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、ジベンジルアミン（０．８３４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、沈殿した固体を濾過し、水、その後ジエチルエーテルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、純粋なコアＣ（１．０ｇ、６２％）を得た。MS(ES):m/z 421.9[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.47 (s, 1H), 7.39-7.35(m, 6H), 7.30-7.26 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 4.47-4.42 (q, 2H), 1.46-1.43 (t, 3H)。
中間体Ａ： ３－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007216705000408
化合物Ａ．２の合成。Ａ（０．６０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、エタノール：アセトニトリル（１：１）（１ｍＬ）中の溶液に、Ａ．１（０．４０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、酢酸銅（０．５１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、モレキュラーシーブ（０．４０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリエチルアミン（０．５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして生成物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＡ．２（０．１９ｇ、２９．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａの合成。Ａ．２（０．１９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ａ（０．０６ｇ、３６．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－ｉおよびＢ－ｉｉ：（Ｓ）－３－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｂ－ｉ）および（Ｒ）－３－アミノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｂ－ｉｉ）。
Figure 0007216705000409
中間体Ａの合成。化合物を、中間体Ａの実験プロトコルに従って合成して、中間体Ａを得た。（収率：３６．１３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｂ－ｉおよびＢ－ｉｉの合成。中間体Ａの異性体（０．８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中０．３％のジエチルアミンを共溶媒として、４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な１ａを得た。画分－１および１ｂ。画分－２（ＦＲ－ｂ）。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な画分－１を得た。（０．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な画分－２を得た。（０．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１： Ｎ－シクロプロピル－５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１）。
Figure 0007216705000410
化合物１．１の合成。１（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、マロン酸ジエチル（２０．６５ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、ナトリウムエトキシド（７４．９７ｇ、２１％のエタノール溶液、３．５９当量）を滴下により添加した。この反応混合物を、還流下で加熱しながら１８時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に溶解させ、濃塩酸でｐＨ約３～４まで酸性にした。その沈殿した固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、純粋な１．１（１０ｇ、６９．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（３ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のオキシ塩化リン（８．７ｍＬ）中の混合物に、ジエチルアニリン（３．３７ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、１．６８当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を氷冷水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（３．０ｇ、８５．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（３．０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、その後、メチルアミン（６．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。この残渣に水を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．３を得た。（２．９ｇ、９５．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（２．９ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．１３８ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．７９ｇ、２２．７８，２．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、そしてその生成物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．４を得た。（２．９ｇ、７１．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３，５－ジメチルアニリン（２ｍＬ）の混合物を８０℃～８５℃で１．５時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、そしてその生成物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．５を得た。（１．０ｇ、８０．７２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（１．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．９５７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣に１Ｎの水性塩酸を添加して、１０℃でｐＨ約６～６．５に調整した。その生成物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．６（０．８ｇ、８５．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。１．６（０．１１０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２０３ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてこの混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、シクロプロパンアミン（０．０３０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、１．７を得た。（０．０７０ｇ、５８．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１の合成。化合物１．７（０．０７０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を水中に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－１（０．０２５ｇ、４５．９２％）を得た。MS(ES):m/z 351.56[M+H]+, LCMS純度: 96.68%, HPLC純度: 96.09%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.86-7.85 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 6.73(s, 1H), 5.50(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.30(s, 6H), 0.72-0.67(m, 2H), 0.35(m, 2H)。
実施例２： ５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２）。
Figure 0007216705000411
化合物１．７の合成。１．６（０．１５０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２７６ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてこの混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．０９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、塩化アンモニウム（０．０５８ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．７を得た。（０．０７０ｇ、４６．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２の合成。化合物１．７（０．０７０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－２（０．０２５ｇ、９４．４７％）を得た。MS(ES):m/z 311.54[M+H]+, LCMS純度: 98.61%, HPLC純度: 97.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.51(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.25(s, 6H)。
実施例３。ＴＹＫ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイ
ＪＨ２ドメインに対する本発明の化合物の結合定数を、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）についての以下のプロトコールによって決定した。ヒトＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－シュードキナーゼ）の部分長コンストラクト（参照配列ＮＰ＿００３３２２．３に基づくアミノ酸Ｇ５５６～Ｄ８８８）とＮＦκＢのＤＮＡ結合ドメインとの融合タンパク質を、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞において発現させた。これらのＨＥＫ２９３細胞から、製造業者の説明書に従い、Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｓｅｔ ＩＩ（Ｍｅｒｃｋ）の存在下でＭ－ＰＥＲ抽出バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ）中で抽出物を調製した。ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－シュードキナーゼ）融合タンパク質をｑＰＣＲリードアウトのアンプリコンに融合させたＮＦκＢ結合部位（５’－ＧＧＧＡＡＴＴＣＣＣ－３’）を含有するキメラ二重鎖ＤＮＡ－タグで標識し、これを、発現抽出物に直接加えた（結合反応物中のＤＮＡ－タグの最終濃度は０．１ｎＭである）。
ストレプトアビジンコーティングした磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ Ｍ２８０）を室温で３０分間ビオチン化した小分子リガンドで処理し、アフィニティ樹脂 結合アッセイを生成させた。リガンド付加ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的な結合を低減させた。
結合反応は、１６μｌのＤＮＡ－タグ付加キナーゼ抽出物、３．８μｌのリガンド付加アフィニティビーズおよび０．１８μｌの試験化合物（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭ ＤＴＴ／０．１％ ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ 超音波破砕済みサケ精子ＤＮＡ）］を組み合わせることによって構築した。抽出物は、いかなる酵素精製ステップも行わずに、全体として１０，０００倍以上のストック希釈（最終的なＤＮＡ－タグ付加酵素濃度＜０．１ｎＭ）で結合アッセイにおいて直接使用した。抽出物を、ＤＮＡ－タグとともにロードし、２段階プロセスにおいて結合反応へと希釈した。最初の抽出物は、１０ｎＭ ＤＮＡ－タグを含有する１×結合バッファー（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭ ＤＴＴ／０．１％ ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ 超音波破砕済みサケ精子ＤＮＡ）中で１：１００希釈した。この希釈物を、室温で１５分間平衡化させ、その後、引き続いて１×結合バッファー中で１：１００希釈した。試験化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照点を伴う、１１点の化合物３倍希釈シリーズを用いて決定した。Ｋｄ測定のための全化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中で音響移送（非接触式の分注）によって配置させる。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように、これらの化合物を直接アッセイへと希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて行った。各々が０．０２ｍＬの最終容量であった。アッセイを、振盪させながら室温で１時間インキュベートした。その後、ビーズをペレット状にし、洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄して、移動させられたキナーゼと試験化合物を除去した。洗浄したビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭ 非ビオチン化アフィニティリガンド）中に再懸濁し、振盪させながら室温で３０分間インキュベートした。溶出物中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。ｑＰＣＲ反応は、０．１５μＭアンプリコンプライマーおよび０．１５μＭアンプリコンプローブを含有する７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに２．５μＬのキナーゼ溶出物を添加ことによって構築した。ｑＰＣＲプロトコールは、９５℃で１０分間のホットスタート、それに続く、９５℃で１５秒間、６０℃で１分間の３５サイクルから成った。
試験化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照点を伴う、１１点の化合物３倍希釈シリーズを用いて決定した。Ｋｄ測定のための全化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中で音響移送（非接触式の分注）によって配置させる。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように、これらの化合物を直接アッセイへと希釈した。Ｋｄは、３０，０００ｎＭの化合物最高濃度を用いて決定した。Ｋｄ測定は、二連で実施した。
結合定数（Ｋｄ）は、Ｈｉｌｌの式を用い、標準的な用量－応答曲線により計算した：
Figure 0007216705000412
Ｈｉｌｌ勾配は－１に設定した。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ、Ｋ．，Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｔａｉｎ ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ，Ｑ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２，１６４－１６８（１９４４））とともに非線形最小二乗法フィッティングを用いて、曲線をフィッティングさせた。
Ｔｙｋ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイの結果を表２に与える。「Ａ」と表示される化合物は、２００ｐＭ未満のＫｄを有した；「Ｂ」と表示される化合物は、２００ｐＭと１ｎＭとの間のＫｄを有した；「Ｃ」と表示される化合物は、１ｎＭと１０ｎＭとの間のＫｄを有した；そして「Ｄ」と表示される化合物は、１０ｎＭより高いＫｄを有した。
Figure 0007216705000413
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実施例４。Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２の放射性キナーゼアッセイ
ペプチド基質、［ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ］、（２０μＭ）は、反応緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＰＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中で調製される。ＴＹＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼが添加され、続いて、ＤＭＳＯ中の化合物が添加される。３３ＰＡＴＰが添加され、１０μＭのＡＴＰ中で反応が開始する。キナーゼ反応を室温で１２０分間インキュベートし、反応物をＰ８１イオン交換紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）上にスポットし、次いで、放射能カウントを読み取る前に、０．７５％のリン酸中で広範囲にわたって洗浄する。ＪＡＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼアッセイについては、ペプチド基質のポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１），０．２ｍｇ／ｍｌを、ＴＹＫ２についてと同様に行う反応において、使用する。
Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２の放射性キナーゼアッセイは、Ｔｙｋ２キナーゼドメイン（ＪＨ１）における阻害の百分率、およびＪＡＫ２キナーゼドメイン（ＪＨ１）における阻害の百分率を測定する。このアッセイの結果を、１０μＭでの阻害の百分率として表す。
Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２の放射性キナーゼアッセイの結果を表３に与える。「Ａ」と表示される化合物は、５０未満の、１０μＭでの阻害の百分率を有した；「Ｂ」と表示される化合物は、５０と７０との間の、１０μＭでの阻害の百分率を有した；「Ｃ」と表示される化合物は、７０と９０との間の、１０μＭでの阻害の百分率を有した；そして「Ｄ」と表示される化合物は、９０より高い、１０μＭでの阻害の百分率を有した。

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実施例５。Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２のカリパスアッセイ
カリパス機は、オフチップモビリティシフトアッセイを利用して、キナーゼアッセイからのリン酸化ペプチド基質を、マイクロ流体力学技術を使用して検出する。これらのアッセイを、ＡＴＰ Ｋｍに等価なＡＴＰ濃度、および１ｍＭのＡＴＰで行う。化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、次いでアッセイバッファ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ）中にさらに希釈する。５ｕｌの希釈化合物を最初にウェルに添加し次いで１０ｕｌの酵素ミックスをウェルに添加し、その後、１０ｕＬの基質ミックス（１０ｍＭのＭｇＣｌ２中のペプチドおよびＡＴＰ）を添加して、反応を開始させた。反応物を２８℃で２５分間インキュベートし、次いで２５ｕｌの停止バッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１５％のＢｒｉｊ－３５、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を添加し、その後、カリパスで読み取った。１ｎＭの最終濃度のＪＡＫ２および９．７５ｎＭのＴＹＫ２は、Ｃａｒｎａ製であり、そして使用した基質は、それぞれ２０ｕＭおよび１６ｕＭのＡＴＰである。ＪＡＫ２アッセイはペプチド２２を、そしてＴＹＫ２アッセイはペプチド３０（Ｃａｌｉｐｅｒ）を、それぞれ３ｕＭで使用する。
実施例６。ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２誘発性ｐＳＴＡＴ４
ヒトＰＢＭＣを、バフィーコートから単離し、必要に応じてアッセイのために凍結保存する。アッセイのための細胞を解凍し、血清を含有する完全培地中に再懸濁させ、次いで、１ウェル当たり１２０μｌが２００，０００個の細胞となるように、細胞を、１ｍｌ当たり１．６７ Ｅ６個の細胞まで希釈する。１５μｌの化合物またはＤＭＳＯを所望の濃度でウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートする。１５μｌの刺激物（最終濃度が１．７ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１２）を、製造業者のプロトコール通りにＭＳＤの試薬で調製および分析した細胞溶解物を使用するｐＳＴＡＴ４および総ＳＴＡＴ４分析の前に３０分間添加する。アッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。
ＩＬ－１２誘発性ｐＳＴＡＴ４アッセイは、Ｔｙｋ２／ＪＡＫ２（ヘテロ二量体複合体）により媒介されるＩＬ－１２誘発性ＳＴＡＴ４リン酸化の阻害を評価する。
ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２誘発性ｐＳＴＡＴ４の結果を表４に与える。「Ａ」と表示される化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０を有した；「Ｂ」と表示される化合物は、０．１～０．５μＭの間のＩＣ５０を有した；「Ｃ」と表示される化合物は、０．５～１．０μＭの間のＩＣ５０を有した；そして「Ｄ」と表示される化合物は、１．０μＭより高いＩＣ５０を有した。

Figure 0007216705000495
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Figure 0007216705000499
Figure 0007216705000500
Figure 0007216705000501
Figure 0007216705000502
Figure 0007216705000503
Figure 0007216705000504
実施例７。ヒトＰＢＭＣにおけるＧＭ－ＣＳＦ誘発性ｐＳＴＡＴ５。
細胞を、上記手順においてと同様に、分析のために調製し、そして調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ５および全ＳＴＡＴ５分析の２０分前に、１５μｌのＧＭ－ＣＳＦ（最終濃度５ｎｇ／ｍＬ）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。
ＧＭ－ＣＳＦ誘発性ｐＳＴＡＴ５アッセイは、ＪＡＫ２細胞選択性アッセイであり、ＪＡＫ２／ＪＡＫ２ホモ二量体複合体により媒介されるＧＭ－ＣＳＦ誘発性ＳＴＡＴ５リン酸化の阻害を評価する。
ＧＭ－ＣＳＦ誘発性ｐＳＴＡＴ５アッセイの結果を表５に与える。「Ａ」と表示される化合物は、ＩＣ５０＞５０μＭを有した；「Ｂ」と表示される化合物は、＞１２，５、＞２０、＞２５、または＞３０μＭのＩＣ５０結果を有した；「Ｃ」と表示される化合物は、＞２．５または＞１０μＭのＩＣ５０結果を有した；そして「Ｄ」と表示される化合物は、＞０．３、＞０．５、または＞１．０μＭのＩＣ５０結果を有した。

Figure 0007216705000505
Figure 0007216705000506
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Figure 0007216705000514
実施例８。エキソビボマウスＩＬ－１２誘発性ＩＦＮγ研究
Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、１０ｍＬ／ｋｇの容量でビヒクルまたは様々な用量の化合物のいずれかの単一経口用量を与える。投薬から３０分～１時間後に、動物を安楽死させ、大静脈を介してへパリンナトリウム採血管中に血液を集め、数回反転させる。その後、血液を抗ＣＤ３コーティングしたプレート上にプレーティングし、５％ ＣＯ２の加湿インキュベーター内で３７℃にて２４時間、ＲＰＭＩ培地中２ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ－１２で刺激した。インキュベーションの終わりに、血液を２６０ｇで５分間遠心分離して、上清を集める。上清中のＩＦＮγ濃度を、マウスＩＦＮγ ＭＳＤキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を製造業者の説明書に従って用いて決定する。採血時に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる薬物レベル分析のために血漿を集める。
実施例９。Ｔ－ＡＬＬ細胞増殖アッセイ
Ｔ－ＡＬＬ細胞株ＫＯＰＴ－Ｋ１、ＨＰＢ－ＡＬＬ、ＤＮＤ－４１、ＰＥＥＲおよびＣＣＲＦ－ＣＥＭを、１０％胎仔ウシ血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０中で培養する。細胞を、９６ウェルプレート中、１×１０４細胞／ウェルで三連でプレートする。Ｔ－ＡＬＬ細胞株ＤＵ．５２８、ＬＯＵＣＹおよびＳＵＰ－Ｔ１３を、同じ培地中で培養し、１．５×１０４細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、ＤＭＳＯまたは異なる濃度の本発明の各化合物で処理する。薬物に対する７２時間曝露時点での細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔをウェルに添加し、１０分間インキュベートする。その後、９６ウェルプレート発光リーダーを用いて、発光を測定する。細胞生存率は、１００％としてＤＭＳＯ処理したサンプルを用いて計算する。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、非線形回帰によって計算する。
実施例１０： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（（２－モルホリノエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－３８８。
Figure 0007216705000515
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－３８７の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：６４．６６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．１を得た。（０．２００ｇ、３９．１９％）、ＭＳ（ＥＳ）：４８３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．２を得た。（０．０５８ｇ、２４．５４％）、ＭＳ（ＥＳ）：５７１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３８８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３８８を得た。（０．０３６ｇ、７５．２８％）、MS(ES):m/z 471.56[M+H]+, LCMS純度: 98.38%, HPLC純度: 98.69%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.89-7.88 (d, J=3.6Hz 1H), 7.82-7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.05(s, 1H), 4.87-4.71 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 4H) 3.34 (s, 2H), 2.90-2.89 (d, J=4Hz ,1H), 2.63-2.59 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.76(bs, 1H)。
実施例１１： Ｎ－シクロプロピル－７－（シクロプロピルアミノ）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－３３６。
Figure 0007216705000516
化合物１１の合成。化合物を、コアＡの合成の一般手順を使用して合成して、１１を得た。
化合物１１．２の合成。１（５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１１．１（１．２１ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１３％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（４ｇ、７４．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８１．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１．３の合成。１１．２（４ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中の冷溶液に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．６６ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１７３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１１％の酢酸エチル中に溶出させて、１．３（４．２ｇ、７７．４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８１．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１．５の合成。１１．３（０．８００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１１．４（０．２９０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（５．２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．５を得た。（０．５００ｇ、５０．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１．６の合成。１１．５（０．５００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２０ｍＬ、２：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．４４９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１Ｎの塩酸で酸性にして１０℃でｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１１．６（０．４００ｇ、８５．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１．７の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１１．７を得た。（０．０６０ｇ、５５．１１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３３６の合成化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３３６（０．０２５ｇ、５２．６６％）を得た。MS(ES):m/z 380.39[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.13%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.949-7.941 (d, J= 3.2Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.84-00.82 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 4H), 0.34-0.36 (m, 2H)。
実施例１２： ７－（シクロプロピルアミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－３３７。
Figure 0007216705000517
化合物１２の合成。化合物を、Ｉ－３３６の実験プロトコルに従って合成した。
化合物１２．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．２を得た。（０．０７０ｇ、６１．９７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９８．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３３７の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３３７を得た。（０．０５０ｇ、８９．４２％）、MS(ES):m/z 398.17[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.62%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=4Hz, 1H), 7.01-6.99 (t, J=8Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.87-4.69 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.60 (bs, 1H), 1.26-1.10 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 2H)。
実施例１３： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－３７４。
Figure 0007216705000518
化合物１３の合成。化合物を、コア合成の実験手順［０００２］に従って合成した（収率：６９．８５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．１の合成。１３（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、メチル－Ｄ３－アミン（０．２１５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（０．８７３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにより精製して、１３．１を得た。（１．５ｇ、収率：１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．２の合成。１３．１（１．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．０７１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．５３ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、１３．２を得た。（１．２ｇ、５７．６２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．３の合成。１３．２．（１．２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）中の懸濁物に、トリブチルスズ酸化物（３．９９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２．０）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解させ、そしてヘキサンで洗浄した。水層を分離し、そして１Ｎの塩酸でｐＨ約５～６まで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで摩砕して、純粋な１３．３を得た。（１ｇ、９０．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１３．５を得た。（０．４８０ｇ、４０．９２％）、ＭＳ（ＥＳ）：３８７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．７の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１３．７を得た。（０．０６５ｇ、５２．９９％）、ＭＳ（ＥＳ）：４７５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３７４の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３７４を得た。（０．０２８ｇ、５４．６０％）、MS(ES):m/z 375.30[M+H]+, LCMS純度: 99.13%, HPLC純度: 98.12%, キラルHPLC: 98.42%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.24-8.20 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.83-7.82 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 2.90 (bs, 1H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 1H)。
実施例１４： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－３７５。
Figure 0007216705000519
化合物１４の合成。化合物を、Ｉ－３７４の実験プロトコルに従って合成して、１４を得た。（収率：４０．９２％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．１の合成。化合物を、Ｉ－３６６の実験プロトコルに従って合成して、１４．１を得た。（収率：７９．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１４．２を得た。（０．０７０ｇ、５４．１０％）、ＭＳ（ＥＳ）：５０１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３７５の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３７５を得た。（０．０３５ｇ、６２．５０％）、MS(ES):m/z 401.50[M+H]+, LCMS純度: 96.08%, HPLC純度: 97.25%, キラルHPLC: 99.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.92 (bs, 2H), 7.81-7.80 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.90 (bs, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.76-0.75 (m, 5H)。
実施例１５： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－３７７。
Figure 0007216705000520
化合物１５の合成。化合物を、Ｉ－３７６の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：７８．４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５．２の合成。１（０．１５０ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２１６ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、その後、１（０．１４０ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をメタノール中１．５％のジクロロメタン中に溶出させて、１．２を得た。（０．１３０ｇ、９３．２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３７７の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３７７を得た。（０．０５０ｇ、５５．５６％）、MS(ES):m/z 485.26[M+H]+, LCMS純度: 95.78%, HPLC純度: 96.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.24-8.23 (m, 3H), 7.90-7.89 (d, J=3.6Hz ,1H), 7.83-7.82 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.92-2.90 (t, J=9.6Hz, 1H) 2.42-2.39 (d, J=12.8Hz, 6H), 1.86-1.83 (t, J=13.2Hz, 2H), 1.21-1.08 (m, 2H), 0.87 (s, 1H), 0.78 (s, 1H)。
実施例１６： Ｎ－シクロプロピル－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－３７６。
Figure 0007216705000521
化合物１６の合成。化合物を、コア合成の一般手順［０００２］を使用して合成して、１６を得た。（３５ｇ、６９．８５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．２の合成。１６（２．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、１６．２（１．３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、そして室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１６．２（１．５ｇ、４８．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６８．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．３の合成。１６．２（１．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ、４０．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、１６．３（１．５ｇ、７８．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．５の合成。１６．３（２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．４（０．７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の懸濁物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８．５ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ、２．０）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して固体を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中５０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１６．５（２ｇ、８４．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．６の合成。１６．５（２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の懸濁物に、水酸化リチウム（１．５ｇ、３６．０１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１６．６（１．５ｇ、７８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６．７の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１６．７を得た。（０．４８０ｇ、４０．９２％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋／。
化合物Ｉ－３７６の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３７６を得た。（０．０５０ｇ、６０．７３％）、MS(ES):m/z 467.3[M+H]+ LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.80-7.79 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 6H), 1.86-1.82 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H)。
実施例１７： Ｎ－シクロプロピル－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（（２－モルホリノエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－３８７。
Figure 0007216705000522
化合物１７．２の合成。１７（２．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２２ｍＬ）中の溶液に、１７．１（１．２０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにより精製して、１７．２（１．８ｇ、収率：６０．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５４．１３ Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７．３の合成。１７．２（１．８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．０６２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６ｇ、７．６３，１．５当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１７．３を得た。（１．５ｇ、６４．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７．４の合成。１７．３（１．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．３９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１７．４（０．９１０ｇ、６４．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１７．５を得た。（０．１７０ｇ、３４．６０％）、ＭＳ（ＥＳ）：４６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７．６の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１７．６を得た。（０．０７０ｇ、４５．３０％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３８７の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３８７を得た。（０．０３４ｇ、５９．３２％）、MS(ES):m/z 453.51[M+H]+, LCMS純度: 99.67%, HPLC純度: 99.85%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.93-7.92 (d, J=3.6Hz 1H), 7.79-7.78 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.80-2.76 (s, 1H), 2.62-2.60 (d, J=6.8Hz ,2H), 2.59-2.46 (m, 4H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.36 (bs, 2H)。
実施例１８： ７－アミノ－５－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－９５４。
Figure 0007216705000523
化合物１８の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１８を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．１の合成。化合物を、実施例１９（Ｉ－１４４）の実験プロトコルに従って合成して、１８．１を得た。（収率：８０．７０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．２の合成：１８（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１８．１．（０．０４７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（０．５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１８．２を得た。（０．０８９ｇ、６３．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．３の合成。１８．２（０．０８９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール（２ｍＬ、１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１８．３を得た。（０．０７９ｇ、９３．２０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１８．５を得た。（０．０５９ｇ、６７．７９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６１９．２３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－９５４の合成：１８．５（０．０５９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．０ｍｌのジクロロメタン中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタンでの摩砕により精製した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－９５４を得た。（０．０３３ｇ、７８．９３％）、MS(ES):m/z 439.61[M+H]+, LCMS純度: 98.70%, HPLC純度: 98.19%, キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.05 (bs, 1H), 8.51-8.50 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.08-8.03 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 4.44-7.43 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.43-6.39 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.80 (bs, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 1H)。
実施例１９： ５－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－１４４。
Figure 0007216705000524
化合物１９．２の合成。１９（１０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１－メチルピロリジン－２－オン（２４０ｍＬ）中の溶液に、１９．１（７．３４ｇ、６３．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、炭酸セシウム（４６．８１ｇ、１４３．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１９．２（２．６ｇ、１６．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．０４［Ｍ］ ＋。
化合物１９．３の合成。１９．２（２．６ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２６ｍＬ）中の溶液に、銅粉末（０．０７３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｌ－アスコルビン酸（０．３４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＤＬ－ピペコリン酸（０．３７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．３当量）およびアジ化ナトリウム（２．２６ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ、３．６当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５５～６０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１９．３（１．６ｇ、８０．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．２９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１９．４の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１９．４を得た。（収率：７１．６７％）。
化合物１９．６の合成。１９．４（１０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１５．１２ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。これに１９．５（７．５ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍＬ、９１．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中３５％の酢酸エチル中に溶出させて、１９．６（６ｇ、５１．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８４．８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１９．７の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．７を得た。（収率：４２．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５３．４７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１４４の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１４４（収率：９１．０５％）を得た。MS(ES):m/z 453.40[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.68%,キラルHPLC: 99.34%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.09-8.05 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.44-7.43 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.45-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.01-4.83 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H)。
さらに、Ｉ－１４４の修正された合成を、下記のように開発した。
修正された合成経路。
Figure 0007216705000525
Figure 0007216705000526
 生成
他に示されない限り、全ての反応およびプロセスを、Ｎ２ガスの不活性雰囲気下で行った。
化合物１９．６の合成
Figure 0007216705000527
 原料、溶媒および試薬の表
Figure 0007216705000528
 プロセスの説明
１． ＤＣＭ（５．５Ｌ、１０Ｖ）、１９．４（５５０ｇ、１．０当量）およびＴＥＡ（６８１ｇ、４．０当量）を、反応器に窒素保護下で入れた。
２． Ｔ３Ｐ（７５０ｇ、１．４当量）を、この反応器に滴下により２０～３０℃で入れた。
３． ２０～３０℃で２０分間撹拌した。
４． 化合物１９．５（５３９ｇ、１．３当量）を反応器バッチに２０～３０℃で入れた。
５． ２０～３０℃で窒素下で２時間撹拌した。
６． ＩＰＣのためにサンプリングした（８４％の純度）。
７． １．０ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（１１Ｌ，２０Ｖ）を反応器に入れ、そして水性物質のｐＨをＫ２ＣＯ３粉末で９～１０に調整した。
８． ３０分間撹拌した。
９． 分離し、１．０ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（４Ｌ、１０Ｖ）を有機相に入れた。
１０． ３０分間撹拌した。
１１． 分離した。工程１０～１２を４回繰り返した。
１２． その有機層をブライン（１．４Ｌ、２．５Ｖ）で洗浄した。その有機相を４０℃未満で減圧下で１Ｖまで濃縮し、ＥＡ（１．６５Ｌ、３Ｖ）を残渣に入れ、その有機相を５０℃未満で減圧下で１Ｖまで濃縮した。
１３． ヘプタン（２．７５Ｌ、５Ｖ）をその残渣に入れ、３０分間撹拌し、濾過した。
１４． そのケーキを集め、減圧下で６０℃未満で、一定の重量になるまで乾燥させて、４９４ｇの化合物１９．６を、９９．２７％の純度および７６．５％の単離収率で得た。
化合物１９．３の合成
Figure 0007216705000529
Figure 0007216705000530
 プロセスの説明
１． ＤＭＡ（３．０Ｌ、２０Ｖ）、化合物１９ａのＨＣｌ塩（１５０ｇ、１．０当量）、化合物１９．１（１５２．６ｇ、１．３当量）およびＫ３ＰＯ４（７８０ｇ、３．６当量）を、反応器に窒素保護下で入れた。
２． ９０～９５℃まで加熱した。
３． ９０～９５℃で一晩撹拌した。
４． ＩＰＣのためにサンプリングした（ＨＰＬＣは、化合物１９ａが４．１％であることを示した）。
５． １５～２５℃まで冷却した。
６． ＤＣＭ（３．０Ｌ、２０Ｖ）および水（３．０Ｌ、２０Ｖ）を反応器に入れ、０．５時間撹拌した。
７． セライトパッド（３００ｇ、２ｗ／ｗ、１５ｃｍ幅、３～４ｃｍの高さまで充填）で濾過し、このセライトパッドをＤＣＭ（１．５Ｌ、１０Ｖ）で洗浄した。セライトパッドなしでは、抽出中に乳化が起こった。
８． 分離し、その水相をＤＣＭ（３．０Ｌ、２０Ｖ）で３回抽出した。（注記：約５％の化合物１９．３が水相中に失われた）
９． その有機相を合わせ、ブライン（１．５Ｌ、１０Ｖ）で３回洗浄した。（注記：約５％の化合物１９．３がブライン中に失われた）
１０． その有機相を減圧下で６０℃未満で、画分がなくなるまで濃縮して、粗製油状物を得た（アッセイ収率７５％）。
１１． その残渣をヘプタン（７．５Ｌ、５０Ｖ）に滴下により入れ、そして２０～３０℃で２時間撹拌した。
１２． 濾過し、そのケーキをヘプタン（１．５Ｌ、１０Ｖ）で洗浄した。
１３． ＥＡ（０．３Ｌ、２Ｖ）および粗製固体（ＨＰＬＣ：９２％）を反応器に入れ、２時間撹拌し、次いでヘプタン（１．２Ｌ、８Ｖ）を混合物に滴下により入れ、２時間撹拌した。
１４． 濾過し、そのケーキを集め、そして減圧下で６０℃未満で、一定の重量になるまで乾燥させて、１４１．２ｇの化合物１９．３を９７．４１％の純度および６７．２％の単離収率で得た。
化合物１９．７の合成
Figure 0007216705000531
Figure 0007216705000532
 プロセスの説明
１． ＤＭＥ（２．４Ｌ、１０Ｖ）、化合物１９．３（２４０ｇ、１．０当量）、化合物１９．６（５１４ｇ、１．１５当量）およびＮａ２ＣＯ３（２７２ｇ、２．２当量）を、反応器に窒素保護下で入れた。
２． 液面より下に窒素を吹き込みながら室温で１５分間撹拌した。
３． Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８．４ｇ、０．０６５当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８８．８ｇ、０．１３当量）を、この反応器に窒素下で入れた。
４． 液面より下に窒素を吹き込みながら３０分間撹拌した。
５． ８０～８２℃まで加熱し、そして窒素下で１６時間撹拌した。
６． ＩＰＣのためにサンプリングした（９０．０％の純度）。
７． １５～２５℃まで冷却した。
８． ＥＡ（７．２Ｌ、３０Ｖ）および水（１２Ｌ、５０Ｖ）を反応器に入れ、反応混合物をこの反応器に入れ、２時間撹拌した。
９． 濾過し、そのケーキをＥＡ（１．２Ｌ、５Ｖ）で洗浄し、そしてその濾液を分離した。
１０． 分離した。
１１． その水相をＥＡ（２．４Ｌ、１０Ｖ）で２回抽出した。有機相を合わせ、水（１．２Ｌ、５Ｖ）で１回洗浄した。
１２． その有機層を、５０℃未満で減圧下で６Ｖまで濃縮した。
１３． その残渣を反応器に入れ、ｎ－ヘプタン（１．４Ｌ、６Ｖ）をこの反応器に滴下により入れた。
１４． 濾過し、そのケーキをＥＡ：ｎ－ヘプタン＝１：１（０．５Ｌ、２Ｖ）で洗浄し、そのケーキを反応器に戻した。
１５． ＥＡ（１．９Ｌ、８Ｖ）をこの反応器に入れ、７７℃まで加熱し、そして７７℃で１時間撹拌した。
１６． １５～２５℃まで冷却し、ｎ－ヘプタン（３．８Ｌ、１２Ｖ）をこの反応器に滴下により入れ、２時間撹拌した。
１７． 濾過し、そのケーキをＥＡ：ｎ－ヘプタン＝１：１（０．５Ｌ、２Ｖ）で洗浄した。
１８． そのケーキを集め、減圧下で６０℃未満で、一定の重量になるまで乾燥させて、６０９ｇの化合物１９．７を９６．２３％の純度および９４．７％の単離収率で得た。（残留Ｐｄ：１０８００ｐｐｍ）
１９． 粗製化合物１９．７を反応器に入れ、アセトン（１４．４Ｌ、６０Ｖ）を反応器に入れた。５５℃まで加熱し、そして透明な溶液が得られるまで撹拌した。
２０． この溶液を９Ｖまで濃縮し、１５～２５℃で２時間撹拌した。
２１． 濾過し、そのケーキをアセトン（０．４８Ｌ、２Ｖ）で洗浄した。
２２． そのケーキを集め、減圧下で６０℃未満で、一定の重量になるまで乾燥させて、５５０ｇの化合物１９．７を９９．５１％の純度および７８％の単離収率で得た。（残留Ｐｄ：２１２０ｐｐｍ）
２３． 純粋な化合物１９．７を反応器に入れ、ＴＨＦ（１４．４Ｌ、６０Ｖ）を反応器に入れた。透明な溶液が得られるまで６５℃まで加熱した。
２４． 活性炭（１００ｇ、０．４２ｗ／ｗ）を反応器に入れ、６５℃で一晩撹拌した。（残留Ｐｄ：５１２ｐｐｍ）
２５． ２０～３０℃まで冷却し、濾過した。
２６． その濾過物を反応器に戻し、チオールシリカゲル（５０ｇ、０．２１ｗ／ｗ）を反応器に入れた。６５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。（残留Ｐｄ：６２ｐｐｍ）
２７． ２０～３０℃まで冷却し、濾過した。
２８． その濾過物を４Ｖまで濃縮し、２０～３０℃で２時間撹拌した。
２９． 濾過し、そのケーキを集め、そして減圧下で５０℃未満で一定の重量になるまで乾燥させて、４７０ｇの化合物１９．７を９９．５６％の純度および７３％の単離収率で得た。（残留Ｐｄ：１３ｐｐｍ）
Ｉ－１４４の合成
Figure 0007216705000533
Figure 0007216705000534
 プロセスの説明
１． ＤＣＭ（４．７Ｌ、１０Ｖ）、化合物１９．７（４６８ｇ、１．０当量）、ＴＦＡ（９４０ｍＬ、２Ｖ）を、反応器に窒素保護下で入れた。
２． 室温で４時間撹拌した。
３． ＩＰＣのためにサンプリングした（ＨＰＬＣは、化合物１９．７が０．５％であることを示した）。
４． 濾過して機械的混合物を除去した。
５． 反応混合物を０．５ＮのＫ２ＣＯ３（２３．５Ｌ、５０ｖ／ｗ）に滴下により入れた。
６． ２時間撹拌した。
７． 濾過し、軟水（２．４Ｌ、５Ｖ）およびＤＣＭ（９４０ｍＬ、２Ｖ）で洗浄した。
８． そのケーキを乾燥させて非圧縮固体を得た。（ＫＦ≒１５％）
９． この粗製物質を軟水（４．７Ｌ、１０Ｖ）で３時間スラリー化した。
１０． 濾過し、軟水（９４０ｍＬ、２Ｖ）で洗浄した。
１１． そのケーキを集め、減圧下で６０℃未満で、ＫＦが０．５％未満になるまで乾燥させて、３５０ｇのＩ－１４４を、９９．１％の純度および９１％の単離収率で得た。その残留Ｐｄは１５ｐｐｍであった。
分析の節
Figure 0007216705000535
Figure 0007216705000536
 後時間（Ｐｏｓｔ ｔｉｍｅ）：１．５分
Figure 0007216705000537
Figure 0007216705000538
 後時間：１．５分
実施例２０： ７－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－５－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１１３）。
Figure 0007216705000539
化合物２０の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、２０（収率：６２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０．２の合成。２０（０．３８０ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、１当量）および２０．１（０．１４４ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、０．９当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２０．２を得た。（０．２７０ｇ、５３．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６３．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０．３の合成。２０．２（０．２７０ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（８ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２０８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．４％のメタノール中に溶出させて、純粋な２０．３（０．２１０ｇ、７８．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３５．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０．４の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．４を得た。（０．０６０ｇ、７８．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７４．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１１３の合成。２０．４（０．０６０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１１３（０．０２５ｇ、６０．７６％）を得た。MS(ES):m/z 394.47[M+H]+, LCMS純度: 96.64%, HPLC純度: 95.18%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.25 (s, 1H), 8.33-8.31 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.12 (d, J=4Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.65-7.64 (d, J=4Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H)。
実施例２１： ７－アミノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－５－（（６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０１）。
Figure 0007216705000540
化合物２１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、２１（収率：６２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１．２の合成。２１（０．３００ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、１当量）および２１．１（０．１２３ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（１．４３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２１．２を得た。（０．１８０ｇ、４５．３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１．３の合成。２１．２（０．１８０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、２：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１３５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な２１．３（０．１６５ｇ、９６．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、２１．５（０．１５０ｇ、８２．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８５．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１．７の合成。２１．５（０．１５０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１当量）および２１．６（０．０４３ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．０７１ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．００７３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．００６７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．８％のメタノール中に溶出させて、純粋な２１．７（０．０６２ｇ、４１．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８９．６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０１の合成。１．７（０．０６２ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１０１（０．０２７ｇ、６２．７７％）を得た。MS(ES):m/z 409.39[M+H]+, LCMS純度: 98.18%, HPLC純度: 95.11%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.12-2.08 (m, 3H)。
実施例２２： ７－アミノ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－５－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０３）。
Figure 0007216705000541
化合物２２の合成。化合物を、実施例２０（Ｉ－１１３）の実験プロトコルに従って合成して、２２を得た。
化合物２２．１の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、２２．１を得た。（０．０５５ｇ、７１．２３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９０．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０３の合成： ２２．１（０．０５５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１０３を得た。（０．０３０ｇ、７８．７６％）、MS(ES):m/z 410.39[M+H]+, LCMS純度: 95.74%, HPLC純度: 96.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.49-9.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.38-7.36 (t, J=4Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.37-4.35 (t, J=8Hz, 1H), 4.17-4.16 (d, J=4Hz, 2H), 3.64-3.63 (d, J=4Hz, 1H)。
実施例２３： ７－アミノ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－５－（（２－イソプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０６）。
Figure 0007216705000542
化合物２３．２の合成。２３（２０ｇ、１２８．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２３．１（２２．４５ｇ、１２８．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリブチルアミン（４８ｍＬ）中の混合物を１６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。水層を、１Ｍの塩酸を使用して酸性にした。沈殿した固体を濾過し、十分に乾燥させて、純粋な２３．２（１３．５ｇ、４４．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３．３の合成。２３．２（１３．５ｇ、５６．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（１３．６７ｍＬ、８５．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷混合物に、オキシ塩化リン（１３５ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２３．３（８ｇ、５１．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３．４の合成。２３．３（２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．１０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。アンモニアを、反応混合物に通して室温で３０分間パージした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移した。沈殿した固体を濾過し、十分に乾燥させて、純粋な２３．４（１．６２ｇ、８７．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５．６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３．５の合成。２３．４（１．６２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．０７６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７７ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして沈殿した固体を濾過し、十分に乾燥させて、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２３．５（１ｇ、３４．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５５．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３．６の合成。化合物を、Ｉ－７２の実験プロトコルに従って合成して、２３．６を得た。
化合物２３．７の合成。２３．５（０．７００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２３．６（０．２８１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（３．１ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２３．７（０．６９０ｇ、７８．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７１．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３．８の合成。２３．７（０．６９０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１２ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５０８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な２３．８（０．４８０ｇ、７３．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４３．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３．１０の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、２３．１０を得た。（０．１０４ｇ、５８．８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６００．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２０６の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－２０６を得た。（０．０６５ｇ、９３．８３％）、MS(ES):m/z 400.50[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.61%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.17 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.68 (d, J=4Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.99-6.98 (t, J=4Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.27-1.25 (t, J=8Hz, 6H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 1H)。
実施例２４： ７－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－５－（（２－イソプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０７）。
Figure 0007216705000543
化合物２４の合成。化合物を、実施例２３の実験プロトコルに従って合成して、２４を得た。
化合物２４．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、２４．２を得た。（０．０８９ｇ、５１．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８２．６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２０７の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－２０７を得た。（０．０５５ｇ、９４．２４％）、MS(ES):m/z 382.33[M+H]+, LCMS純度: 98.84%, HPLC純度: 98.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.12 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.62 (d, J=4Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.23-1.22 (d, J=4Hz, 6H), 0.65-0.61 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H)。
実施例２５： ７－アミノ－Ｎ－シクロブチル－５－（（２－イソプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０８）。
Figure 0007216705000544
化合物２５の合成。化合物を、実施例２３の実験プロトコルに従って合成して、２５を得た。
化合物２５．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、２５．２を得た。（０．０９５ｇ、５４．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９６．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２０８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－２０８を得た。（０．０５８ｇ、９１．９６％）、MS(ES):m/z 396.53[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.73%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.09 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.05-7.03 (t, J=8Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.16 (s, 5H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.24-1.22 (d, J=8Hz, 6H)。
実施例２６： ５－（（１－（５－（ジメチルカルバモイル）ピラジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５３）。
Figure 0007216705000545
化合物２６．１の合成。２６（３ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の冷溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（８．６５ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして室温で２０分間撹拌した。反応混合物を再度冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（７．３２ｍＬ、５６．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、ジメチルアミン（０．８５１ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中０．９％のメタノール中に溶出させて、２６．１（２．５ｇ、７１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８６．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６．３の合成。２６．１（３ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）および２６．２（０．９８９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．７１ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３７１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．４７４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な２６．３（１．２ｇ、４１．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６．４の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、２６．４（収率：６２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１６．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６．５の合成。２６（０．１５０ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、２６．１（０．１４７ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（０．３５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０２７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な２６．５（０．０９０ｇ、３５．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３９．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－５３の合成。２６．５（０．０９０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－５３（０．０２５ｇ、３３．３６％）を得た。MS(ES):m/z 449.51[M+H]+, LCMS純度: 98.97%, HPLC純度: 97.25%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.21 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33-8.31 (t, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.51-6.50 (t, J=4Hz,1H), 6.24 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, J=12Hz, 6H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H)。
実施例２７： Ｎ－シクロプロピル－５－（（１－（５－（ジメチルカルバモイル）ピラジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２７）。
Figure 0007216705000546
化合物２７の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、２７を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２６．７４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物２７．１の合成。化合物を、Ａ合成の一般手順を使用して合成して、２７．１（収率：５７．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物２７．２の合成。化合物を、実施例２６の実験プロトコルに従って合成した。
化合物２７．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、２７．３を得た。（収率：２２．３７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８９．６３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１２７の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１２７（収率：６６．９４％）を得た。MS(ES):m/z 489.51[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.60%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.23 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.56-6.52 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.09-3.06 (m, 6H), 2.92-2.86 (m, 4H), 1.35-1.33 (d, J=8Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.834-0.788 (m, 2H)。
実施例２８： Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）－５－（（１－（５－メチルチアゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２６１）。
Figure 0007216705000547
化合物２８．２の合成。２８（１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）および２８．１（１．９４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．３２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な２８．２（０．４００ｇ、２１．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８．３の合成。化合物を、実施例２７の実験プロトコルに従って合成して、２８．３を得た。（収率：５７．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、２８．４を得た。（０．０６０ｇ、４０．９０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３７．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２６１の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－２６１を得た。（０．０３０ｇ、６１．４７％）、MS(ES):m/z 437.17[M+H]+, LCMS純度: 98.07%, HPLC純度: 99.38%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.29 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J=8Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.99 (d, J=4Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=4Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.65-6.64 (t, J=4Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 2.86-2.85 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.80-0.78 (m, 2H), 0.51 (bs, 2H)。
実施例２９： Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（１－（５－メチルチアゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６７６）。
Figure 0007216705000548
化合物２９の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、２９を得た。（収率：７１．６７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、２９．２を得た。（０．６４０ｇ、５２．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９．３の合成。化合物を、実施例２８の実験プロトコルに従って合成して、２９．３を得た。（収率：２１．２５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、２９．４を得た。（０．１３０ｇ、７２．６５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６７６の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－６７６を得た。（０．１００ｇ、９３．４３％）、MS(ES):m/z 467.22[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95.88%, キラルHPLC: 47.58%,46.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.34 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.68-6.64 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H), 4.25-4.20 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.87-3.85 (d, J=8Hz, 1H), 2.93 (bs, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.52-1.47 (d, J=9.2Hz, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H)。
実施例３０： Ｎ－（－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８１４）。
Figure 0007216705000549
化合物３０の合成。化合物を、実施例２９の実験プロトコルに従って合成して、３０を得た。（収率：５２．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０．１の合成。３０（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．９５７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１．５４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、３０．１を得た。（０．６００ｇ、収率：５７．９５％）。MS(ES):m/z 410.16[M+H]+。
化合物３０．２の合成。化合物を、中間体Ｂ－ｉの実験プロトコルに従って合成して、３０．２を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、３０．３を得た。（０．１５０ｇ、８６．６５％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８１４の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８１４を得た。（０．１２０ｇ、９７．１３％）、MS(ES):m/z 468.51[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度:96.92%, キラルHPLC: 49.46%, 49.90%,, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.58-7.56 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (t, J=10Hz, 1H), 3.50-3.45 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.21 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.25 (bs, 2H), 1.12-1.09 (m, 1H)。
実施例３１： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９０２）、
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９０３）。
Figure 0007216705000550
化合物Ｉ－９０２およびＩ－９０３の合成。Ｉ－８１４の異性体（０．１２ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、ＭＥＯＨ中０．１％のＤＥＡ（７０～３０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 468.52[M+H]+, LCMS純度: 99.58%, HPLC純度: 99.24%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES):m/z 468.23[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.27%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.57-7.56 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H)。
実施例３２： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３６３）。
Figure 0007216705000551
化合物３２の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、３２を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．３の合成。３２．（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３２．２（０．１７４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（２．８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な３２．３（０．６３０ｇ、９６．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．４の合成。３２．３（０．６００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な３２．４（０．４００ｇ、７１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、３２．５を得た。（０．１６０ｇ、７６８．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３６３の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３６３（０．１０５ｇ、８２．７６％）を得た。MS(ES):m/z 384.41[M+H]+, LCMS純度: 99.67%, HPLC純度: 98.98%, キラルHPLC純度: 49.64%+49.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, 1 J=7.2Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.92-2.91(d, J=4.4Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.13-1.03 (m, 2H)。
実施例３３： Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロブチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９１１）。
Figure 0007216705000552
化合物３３．１の合成。３３（５ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、アセトン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の冷溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ）（３．５１９ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、３３．１を得た。（１．０ｇ、５３．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ８７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３．２の合成。３３．１（１．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジフェニルアミン（３．９３ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、３３．２（１．２ｇ、３８．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３．３の合成。３３．２（１．２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．８１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、窒素条件下で０℃で１時間添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３３．３を得た。（０．８ｇ、６２．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３．４の合成。３３．３（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（４ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０７０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３３．４を得た。（０．１１１ｇ、６１．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １０２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３．５の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、３３．５（収率：７１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３．６の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、３３．６を得た。（０．１５ｇ、６２．４７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９８．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９１１の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－９１１を得た。（０．１１ｇ、９１．８１％）、MS(ES):m/z 398.52[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.66%, キラルHPLC: 50%, 50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.82 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.11-7.08 (t, J=5.2Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 4H)。
実施例３４： Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロブチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０１５）、
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロブチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０１６）。
Figure 0007216705000553
化合物Ｉ－１０１５およびＩ－１０１６の合成。Ｉ－９１１の異性体（０．０９ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）０．１％＿ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２１ｇ）を得た。MS(ES):m/z 398.52[M+H]+, LCMS純度: 97.34%, HPLC純度: 98.14%, キラルHPLC純度: 98.16%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.68-8.70 (d, J=8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97-7.99 (d, J=8Hz, 1H), 7.90-7.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.85 (d, J=4Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.29-4.31 (d, J=8Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.92-2.93 (d, J=4Hz, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.14-1.16 (t, J=8Hz, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２３ｇ）を得た。MS(ES):m/z 398.25[M+H]+, LCMS純度: 96.44%, HPLC純度: 97.70%, キラルHPLC純度: 97.97%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.63-8.65 (d, J=8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.82-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 4H), 2.08-2.09 (t, J=4Hz, 1H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.14-1.16 (t, J=8Hz, 1H)。
実施例３５： ５－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８６３）。
Figure 0007216705000554
化合物３５の合成。化合物を、実施例３０の実験プロトコルに従って合成して、３５を得た。（収率：５７．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３５．１の合成。化合物を、実施例１９の実験プロトコルに従って合成して、３５．１を得た。（収率：８０．７０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３５．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、３５．２を得た。（０．１５０ｇ、７０．８４％）、ＭＳ（ＥＳ）：５７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８６３の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８６３を得た。（０．０２０ｇ、６０．４６％）、MS(ES):m/z 479.42[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.97%, キラルHPLC: 49.85%, 49.96%,, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.32 (t, J=8Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.25 (bs, 1H)。
実施例３６：
５－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９０４）、
５－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９０５）。
Figure 0007216705000555
化合物３６の合成。化合物を、実施例３５の実験プロトコルに従って合成して、３６を得た。（収率：７０．８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７９．２４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物３６ａおよび３６ｂの合成。３６の異性体（０．１００ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）、および０．１％＿ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を共溶媒として４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０４１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７９．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０４３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７９．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９０４およびＩ－９０５の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、脱保護ＦＲ－ａ（０．０３０ｇ） MS(ES):m/z 479.31[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.30%, キラルHPLC: 98.50 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=12Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.50-6.48 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.34 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 1H)。
および脱保護ＦＲ－ｂ（０．０３０ｇ） MS(ES):m/z 479.31[M+H]+, LCMS純度: 97.33%, HPLC純度: 98.61% キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=12Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.50-6.48 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.34 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 1H)を得た。
実施例３７： Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロブチル）－５－（（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１１１６）。
Figure 0007216705000556
化合物３７の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、３７を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．１１［Ｍ＋ Ｈ］＋。
化合物３７．２の合成。３７（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３７．１（０．５１２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（５．６ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３７．２を得た。（０．８２０ｇ、６１．８３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７．３の合成。３７．２（０．８２０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：テトラヒドロフラン：水（１５ｍＬ、２：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．４１７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な３７．３を得た。（０．６９０ｇ、８９．４８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、３７．５を得た。（０．１８８ｇ、７９．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１１１６の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１１１６を得た。（０．１３３ｇ、８７．３９％）、MS(ES):m/z 426.47[M+H]+, LCMS純度: 96.88%, HPLC純度: 98.90%, キラルHPLC: 49.74%, 50.25%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.84 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.88-7.87 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=6Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.37-4.31 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.10 (bs, 1H), 1.81-1.77 (t, J=6.4Hz, 1H), 1.78 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.24 (bs, 1H)。
実施例３８： Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６８３）。
Figure 0007216705000557
化合物３８．２の合成。３８（２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、３８．１（７．２ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．６４０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．６９２ｇ、３．６３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、３８．２（２ｇ、収率：５８．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．２０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物３８．３の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、３８．３を得た。（１３．２ｇ、７１．６７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
化合物３８．４の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、３８．４を得た。（０．１５ｇ、収率：５９．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２．８８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物３８．５の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、３８．５を得た。（０．０７ｇ、収率：５１．２５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６３．６３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－６８３の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－６８３（０．０４１ｇ、８８．６５％）を得た。MS(ES):m/z 463.50[M+H]+ LCMS純度: 98.74%, HPLC純度: 98.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.03 (t, J=7.2Hz,1H), 7.96 (bs, 1H), 7.87-7.83 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.50-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.28-3.27 (d, J=6Hz ,2H), 3.12 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.84 (bs, 6H)。
実施例３９： Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８１６）。
Figure 0007216705000558
化合物３９の合成。化合物を、実施例３０の実験プロトコルに従って合成して、３９を得た。（収率：５７．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９．１の合成。化合物を、実施例３８の実験プロトコルに従って合成して、３９．１を得た。（収率：５８．８２％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、３９．２を得た。（０．１２５ｇ、６０．９３％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８１６の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８１６を得た。（０．１０５ｇ、９７．３９％）、MS(ES):m/z 461.40[M+H]+, LCMS純度: 98.84%, HPLC純度: 93.86%, キラルHPLC: 47.78%, 51.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.06 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.36-8.34 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.05-8.04 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.99-7.97 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.47-6.44 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H)。
実施例４０： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９０８）、
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９０９）。
Figure 0007216705000559
化合物Ｉ－９０８およびＩ－９０９の合成。Ｉ－８１６の異性体（０．１０５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）０．１％ ＤＥＡ＿ＭＥＯＨ（７０－３０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 461.42[M+H]+, LCMS純度: 99.70%, HPLC純度: 99.53%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.05 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.48-6.45 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.76-3.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES):m/z 461.57[M+H]+, LCMS純度: 95.64%, HPLC純度: 95.06%, キラルHPLC純度: 98.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.66-8.65 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15-8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.08-8.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63-7.61(d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.48-6.45 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H)。
実施例４１： Ｎ－シクロプロピル－５－（（６’－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７６５）。
Figure 0007216705000560
化合物４１．２の合成。４１（３．０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液に、４１．１（２．３０ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．３８４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．４９７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、４１．２を得た。（１．５６ｇ、収率：４４．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４１．３の合成。化合物を、実施例２７の実験プロトコルに従って合成して、４１．３を得た。（収率：５７．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、４１．４を得た。（０．０７０ｇ、４８．２６％）、ＭＳ（ＥＳ）：５３１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７６５の合成：４１．４（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．０ｍｌのジクロロメタン中の混合物を、０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－７６５を得た。（０．０４０ｇ、７０．４３％）、MS(ES):m/z 431.43[M+H]+, LCMS純度: 95.00%, HPLC純度: 95.38%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.01 (s, 1H), 8.59-8.59 (d, J=2Hz, 1H), 8.26-8.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.48-7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 0.84-0.79 (m, 2H), 0.54 (bs, 2H)。
実施例４２： Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－５－（（６’－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８４３）。
Figure 0007216705000561
化合物４２の合成。化合物を、実施例３０の実験プロトコルに従って合成して、４２を得た。（収率：５７．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２．１の合成。化合物を、実施例４１の実験プロトコルに従って合成して、４２．１を得た。（収率：４４．４５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、４２．２を得た。（０．１５０ｇ、７１．３３％）、ＭＳ（ＥＳ）：５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８４３の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８４３を得た。（０．０２０ｇ、６９．２０％）、MS(ES):m/z 475.36[M+H]+, LCMS純度: 97.78%, HPLC純度: 97.44%, キラルHPLC: 46.90%, 46.26%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.04 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.38-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.90-7.88 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.44-6.41 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.37-4.33 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.76-3.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (bs, 3H), 2.58 (bs, 3H), 1.57-1.52 (t, J=9.6Hz, 2H), 1.45-1.40 (t, J=9.2Hz, 1H), 1.25 (bs, 1H)。
実施例４３： Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－５－（（６’－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９７３）、
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）－５－（（６’－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９７４）。
Figure 0007216705000562
Figure 0007216705000563
化合物４３の合成。化合物を、実施例４２の実験プロトコルに従って合成して、４３を得た。（収率：６７．７５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－８９０の異性体（０．０９ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）０．１％ ＿ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を使用して分離して、純粋な画分－１（４３．１）および画分－２（４３．２）を得た。ＦＲ－１を減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な４３．１を得た。（０．０４０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７５．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－２を減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な４３．２を得た。（０．０３８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７５．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－９７３およびＩ－９７４の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、脱保護４３．１（０．０２５ｇ）。MS(ES):m/z 475.66[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.05%, キラルHPLC純度: 99.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.35-8.32 (d, J=8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 3H), 6.45-6.43 (t, J=8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.32-4.30 (t, J=8Hz, 1H), 3.73-3.71 (d, J=8Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.91 (d, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.52-1.50 (t, J=8Hz, 1H), 1.38-1.35 (t, J=12Hz, 1H), 1.27-1.25 (d, J=8Hz, 1H);および脱保護４３．２（０．０２５ｇ）。MS(ES):m/z 475.66[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.17%, キラルHPLC純度: 96.45%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.10(s, 1H), 8.35-8.33 (d, J=8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.51-7.49(m, 3H), 6.45-6.43 (t, J=8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.31-4.29 (t, J=8Hz, 1H), 3.72-3.70 (d, J=8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.91 (d, J=8Hz, 3H), 2.20(s, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.52-1.50 (t, J=8Hz, 1H), 1.38-1.35 (t, J=12Hz, 1H), 1.27-1.25 (d, J=8Hz, 1H)を得た。
実施例４４： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－５－（（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９８８）。
Figure 0007216705000564
化合物４４．２の合成。４４．１（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４４（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に０℃でＡｒ下で添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．１ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、および次いで４－ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０．２５当量）をアルゴン下で添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をジクロロメタン中１．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な４４．２（４．３ｇ、５２．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４．３の合成。４４．２（１．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタノール（１６．５ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（１．１ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、４．５当量）の水（２２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、１Ｎの塩酸を０℃でゆっくりと添加することによりｐＨ３に調整した。その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、純粋な化合物４４．３（０．９０ｇ、４８．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４．４の合成。４４．３（０．９０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔブタノール（１１ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリエチルアミン（５４０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）の撹拌混合物を８０℃でＮ２下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてその有機溶液を水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な４４．４（０．７０ｇ、５９．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４．５の合成。４４．４（０．７０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを（５ｍＬ）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、４４．５（０．４０ｇ、７２．１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４．６の合成。化合物を、実施例１９の実験プロトコルに従って合成して、４４．６（収率：５１．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４．７の合成。４４．５（０．０７７ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．２当量）および４４．６（０．１００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の脱気混合物に、炭酸ナトリウム（０．０８３ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０１５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な４４．７（０．１００ｇ、６９．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５６．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９８８の合成。４４．７（０．１００ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその固体残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で摩砕した。このオフホワイトの沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、Ｉ－９８８（０．０４０ｇ、４８．１０％）を得た。MS(ES):m/z 456.52[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.70%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 -8.12 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.39-7.37 (d, J= 6.8Hz, 1H), 6.27-6.22 (m, 2H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.95 (bs, 1H), 2.99 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 3H), 1.31-1.16 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H)。
実施例４５： ５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）－Ｎ－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４０８）。
Figure 0007216705000565
化合物４５の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、４５を得た。（収率：７１．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５．１の合成。４５（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（３ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、４５．１（０．１１０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４０８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－４０８（０．０４ｇ、２７．８％）を得た。MS(ES):m/z 410.22[M+H]+, LCMS純度: 99.15%, HPLC純度: 96.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.58-2.55 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H)。
実施例４６： Ｎ－（２－シアノプロパン－２－イル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４７６）。
Figure 0007216705000566
化合物４６の合成。化合物を、実施例４５の実験プロトコルに従って合成して、４６を得た。（収率：１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４７６の合成。４６（０．３５ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．２７９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（触媒量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４６．１（０．２８０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリエチルアミン（０．６９９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加し、そして反応混合物を１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、Ｉ－４７６を得た。（０．２８ｇ、７．０％）、MS(ES):m/z 381.31[M+H]+ LCMS純度: 96.33%, HPLC純度: 97.85%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.97-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.58 (s, 6H)。
実施例４７： Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）－５－（（６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３２）、
（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）－５－（（６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６３）、および
（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）－５－（（６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６４）。
Figure 0007216705000567
化合物４７．１の合成 ４７（０．２ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ブタ－３－エン－１－オール（０．０７７ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、メタンスルホン酸（０．７ｍＬ）を添加し、そして０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、４７．１（０．２５．ｇ、６９．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７．２の合成。４７．１（０．２４０ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の溶液に、亜鉛（０．２３１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化ナトリウム（１．５８ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１５当量）を室温で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸ジエチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、４７．２（０．１２ｇ、５７．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７．３の合成。１（０．１２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィノ（０）（０．００９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１０ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応混合物に０℃で添加した。この反応物を６０℃で４５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中３％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な４７．３（０．０９ｇ、９７．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７．４の合成。化合物を、実施例２７の実験プロトコルに従って合成して、４７．４を得た。（収率：５７．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７．５の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、４７．５を得た。（０．１５０ｇ、２６．３４％） ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０８．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４３２の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４３２を得た。（０．１２０ｇ、９９．０６％）。MS(ES):m/z 408.48[M+H]+ LCMS純度: 98.06%, HPLC純度: 96.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02(d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H),. 0.80-0.75 (m, 2H). 0.56-0.55 (m, 2H)。
化合物Ｉ－４６３およびＩ－４６４の合成。Ｉ－４３２の異性体（０．８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、ならびにメタノール中０．１％のＤＥＡおよびイソプロピルアルコールを共溶媒として４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES):m/z 408.48[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.89%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02 (d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H). 0.56-0.55 (m, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２８ｇ）を得た。MS(ES):m/z 406.46[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.48%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02 (d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H) 0.56-0.55 (m, 2H)。
実施例４８： Ｎ－（２－シアノプロパン－２－イル）－５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９２）。
Figure 0007216705000568
化合物４８の合成。化合物を、実施例４７の実験プロトコルに従って合成して、４８を得た。（収率：９０．５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４９２の合成。４８．（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．１４９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（触媒量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の４８．１（０．０９７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（０．２９２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加し、そして反応混合物を１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、Ｉ－４９２を得た。（０．２８ｇ、１１．７２％）、MS(ES):m/z 407.67[M+H]+ LCMS純度: 95.01%, HPLC純度: 97.29%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.04-4.01 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.35-7.32 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 0.79-0.74 (m, 2H), 0.68 (bs, 2H)。
実施例４９： Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９１）、
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９９）、および
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４００）。
Figure 0007216705000569
化合物４９．１の合成。４９（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．５０５ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして２０分間撹拌し、その後、テトラジュウテロメタノール（０．２５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１３％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な４９．１（０．９００ｇ、９０．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４９．２の合成。４９．１（０．９００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．４００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な４９．２（０．６５０ｇ、８９．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４９．３の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、４９．３（収率：６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４９．４の合成。４９．３（０．６００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）および４９．２（０．２１５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（３．３ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な４９．４を得た。（０．５９ｇ、７８．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４９．５の合成。４９．４（０．５９０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（８ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、４９．５（０．３８０ｇ、６８．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４９．７の合成。４９．５（０．１９０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．３４５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．２７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、その後、４９．６（０．１１３ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をメタノール中１．５％のジクロロメタン中に溶出させて、４９．７（０．１４５ｇ、６５．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３９１の合成。４９．７（０．１４５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でジオキサン中の塩酸（４ｍＬ）を滴下により添加した。この反応物を室温で３０～５０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に飽和重炭酸塩溶液を添加し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－３９１（０．１００ｇ、８６．８３％）を得た。MS(ES):m/z 387.23[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95%,キラルHPLC: 47.49% and 48.37% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.66-8.64 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-705 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.27-5.26 (d, J=4Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H)。
Ｉ－３９１の異性体（０．０８５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ））を共溶媒としてのＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％のＤＥＡ中で、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。
ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 387.2[M+H]+, LCMS純度: 95.12%, HPLC純度: 96.61%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-705 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.26-5.25 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 387.2[M+H]+, LCMS純度: 96.16%, HPLC純度: 96.61%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.27-5.26 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 2.93-2.92 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H)。
実施例５０： ５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１７）。
Figure 0007216705000570
化合物５０の合成。化合物を、実施例４９の実験プロトコルに従って合成して、５０を得た。（収率：６８．７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５０．１の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、５０．１を得た。（０．１４８ｇ、７７．８８％）、ＭＳ（ＥＳ）：３１８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４１７の合成：化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－４１７を得た。（０．０３０ｇ、３２．９７％）、MS(ES):m/z 413.23[M+H]+, LCMS純度: 99.07%, HPLC純度: 98.17%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H) 4.24-4.18 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.51 (bs, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H)。
実施例５１： Ｎ－（２－シアノプロパン－２－イル）－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９３）。
Figure 0007216705000571
化合物５１の合成。化合物を、実施例５０の実験プロトコルに従って合成して、５１を得た。（収率：７７．８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４９３の合成。５１．（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．１６２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（触媒量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５１．１（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリエチルアミン（０．４０６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加し、そして反応混合物を１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、Ｉ－４９３を得た。（０．２６ｇ、１０．７６％）、MS(ES):m/z 384.45[M+H]+ LCMS純度: 98.60%, HPLC純度: 98.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98-7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.91-7.90 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.60 (s, 6H)。
実施例５２： Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６１２）。
Figure 0007216705000572
化合物５２の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、５２を得た。（収率：７１．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５２．１の合成。化合物１（０．２００ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な５２．１（０．１４０ｇ、９２．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６１２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－６１２（０．０４ｇ、３７．６７％）を得た。MS(ES):m/z 386.4[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.82%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.262-8.244 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.94-7.89 (d, J=18Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。
実施例５３： Ｎ－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２０）。
Figure 0007216705000573
化合物５３．１の合成。５３（２．０ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の冷溶液に、ピリジン（３．０３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、塩化メシル（２．２９ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５３．１を得た。（１．５ｇ、４２．８６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５３．２の合成。５３．１（１．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（１．６０ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。この反応物を８０℃で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５３．２を得た。（０．３３０ｇ、３１．０４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５３．３の合成。５３．２（０．３３０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。この反応物を８０℃で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５３．３を得た。（０．２ｇ、７５．８８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５３．４の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、５３．４を得た。（収率：７１．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５３．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、５３．５を得た。（０．０６５ｇ、７１．８９％）、ＭＳ（ＥＳ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４２０の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４２０を得た。（０．０２７ｇ、５１．９５％）、MS(ES):m/z 400.22[M+H]+, LCMS純度: 95.47%, HPLC純度: 95.82%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)。
実施例５４： Ｎ－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２１）。
Figure 0007216705000574
化合物５４の合成。化合物を、実施例４９の実験プロトコルに従って合成して、５４を得た。（収率：６８．７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５４．１の合成。化合物を、実施例５３の実験プロトコルに従って合成して、５４．１を得た。（収率：７５．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５４．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、５４．２を得た。（０．０５８ｇ、４８．１７％）、ＭＳ（ＥＳ）：５０３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４２１の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４２１を得た。（０．０２９ｇ、６２．４４％）、MS(ES):m/z 403.42[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.56%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.70-7.67 (t, J=5.2Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.34 (s, 1H) 3.35 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.57-1.53 (t, J=8Hz, 2H), 1.13 (s, 6H)。
実施例５５： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２１５）。
Figure 0007216705000575
化合物５５．２の合成。５５．１（０．２２４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１５５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、１（０．５００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１１％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５．２を得た。（０．４００ｇ、６３．０９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５．３の合成。５５．２（０．４００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な５５．３（０．３００ｇ、８９．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５．４の合成。化合物を、実施例２７の実験プロトコルに従って合成して、５５．４を得た。（収率：５７．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５．５の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、５５．５を得た。（０．６８ｇ、５１．８７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８０．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２１５の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－２１５を得た。（０．０３５ｇ、７０．６３％）、MS(ES):m/z 380.24[M+H]+, LCMS純度: 95.07%, HPLC純度: 96.22%, 1H NMR (MEOD-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4Hz, 1H), 7.78-7.77 (d, J=4Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.348-4.340 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.78-2.77 (d, J=4Hz, 1H), 0.78-0.69 (m, 6H), 0.34 (bs, 2H)。
実施例５６： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６１）、
５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４８９）、および
５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９０）。
Figure 0007216705000576
化合物５６の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、５６を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５６．１の合成。化合物を、実施例５５の実験プロトコルに従って合成して、５６．１を得た。
化合物５６．２の合成。５６．（３．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）および５６．１（１．２７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（１６．９ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な５６．２（２．４５ｇ、６１．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５６．３の合成。５６．２（２．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（２．１５０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な５６．３（１．８ｇ、７９．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４６１の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４６１を得た。（０．１５０ｇ、９７．６０％）、MS(ES):m/z 424.22[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.01%, キラルHPLC純度: 50.06% + 49.93%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.72 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.56-4.55 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.46-1.44 (bs, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 4H)。
Ｉ－４６１の異性体（０．１２０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ））を共溶媒としてのＭＥＯＨ中０．１％のＤＥＡ（２５％）中で、３ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０４０ｇ）を得た。MS(ES):m/z 424.38[M+H]+, LCMS純度: 99.33%, HPLC純度: 98.88%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０４５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 424.33[M+H]+, LCMS純度: 98.33%, HPLC純度: 99.03%, キラルHPLC純度: 97.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H)。
実施例５７： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２２）。
Figure 0007216705000577
化合物５７の合成：化合物を、実施例５６の実験プロトコルに従って合成して、５７を得た。
化合物５７．１の合成：化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、５７．１（０．０５８ｇ、４８．６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２６．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４２２の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４２２（０．０２９ｇ、６１．７６％）を得た。MS(ES):m/z 426.60[M+H]+, LCMS純度: 95.34%, HPLC純度: 94.48%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.91 (m ,2H), 7.68-7.66 (t, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.13 (s, 6H), 0.79-0.76 (m, 4H)。
実施例５８： ３－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジアミン（Ｉ－１００８）。
Figure 0007216705000578
化合物５８．２の合成。５８（２０．０ｇ、２４０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、５８．１（３８．５ｇ、２４０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、金属ナトリウム（６．６ｇ、２８９．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして８０℃で５時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８．２を得た。（１５．０ｇ、収率：４１．２４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．３の合成。５８．２（１５．０ｇ、９９．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５８．２（３８．５ｇ、２４０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルアミン（９０ｍＬ）中の溶液に、塩化ホスホリル（１８．２３ｇ、１１９．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして６０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８．３を得た。（１１．０ｇ、収率：５８．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９０．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．４の合成 ５８．３（５．０ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ヨード－スクシンイミド（７．１７ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ、１．２．当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにより精製して、５８．４を得た。（３．７ｇ、収率：４４．３２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１４．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．５の合成。５８．４（３．７ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中の溶液に、メチルアミン（０．４３８ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８．５を得た。（２．８ｇ、収率：７７．００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．６の合成。５８．５（２．８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、１．８当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１９７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８．６を得た。（２．３ｇ、収率：６２．０２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．７の合成。５８．６．（２．３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３９４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．２０７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８．７を得た。（１．７ｇ、収率：７９．７０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．８の合成。５８．７．（１．７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（２．３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８．８を得た。（０．９ｇ、収率：６５．４０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．１０の合成。５８．８（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、１：１）中の溶液に、アジ化ナトリウム（０．２７４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）および５８．９（０．３９９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後、硫酸銅（ＩＩ）（０．０３９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．３２０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温で添加した。この反応物を７５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中３％のメタノール中に溶出させて、純粋な５８．１０を得た。（０．３９０ｇ、収率：３０．５３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８．１２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、５８．１２を得た。（０．０７０ｇ、２８．６０％）、ＭＳ（ＥＳ）：４８０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１００８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１００８を得た。（０．０４０ｇ、７２．２２％）、MS(ES):380.44[M+H]+ LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90-8.88 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.58-1.56 (d, J=6.8Hz, 5H), 1.22 (bs, 2H)。
実施例５９： Ｎ５－（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジアミン（Ｉ－９８５）。
Figure 0007216705000579
化合物５９の合成。化合物を、実施例５８の実験プロトコルに従って合成して、５９を得た。（収率：３０．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、５９．２を得た。（０．０８５ｇ、収率：３４．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９８５の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－９８５を得た。（０．０４０ｇ、５８．６８％）、MS(ES):m/z 406.30[M+H]+, LCMS純度: 98.69%, HPLC純度: 98.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.90-8.88 (d, J=8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.92-4.85 (s, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74 (bs, 1H), 1.57-1.56 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.24 (bs, 3H)。
実施例６０： Ｎ－エトキシ－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４０９）。
Figure 0007216705000580
化合物６０の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、６０を得た。（収率：７１．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４０９の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－４０９（０．０４ｇ、２７．８％）を得た。MS(ES):m/z 358.49[M+H]+, LCMS純度: 98.72%, HPLC純度: 99.24%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91-3.86 (dd, J=6.8Hz, 7.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.19-1.16 (t, 3H)。
実施例６１： Ｎ－エトキシ－５－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７９８）。
Figure 0007216705000581
化合物６１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、６１（収率、７１．６７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
化合物６１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、６１．２を得た。（０．１ｇ、２９．４５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６１．３の合成。化合物を、実施例１９の実験プロトコルに従って合成して、６１．３（収率：８０．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．２９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物６１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、６１．４を得た。（０．０８０ｇ、５４．９３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７９８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－７９８を得た。（０．０４０ｇ、６１．４２％）、MS(ES):m/z 439.2[M+H]+, LCMS純度: 97.23%, HPLC純度: 97.23%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 10.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.78-7.71(m, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.98-3.96 (q, 2H), 3.90-3.89 (d, 3H), 1.27-1.24 (t, 3H)。
実施例６２： Ｎ－シクロプロピル－５－（（１－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５６９）。
Figure 0007216705000582
化合物６２．２の合成。６２（０．２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）および６２．１（０．１４９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．４０９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気し、その後、８５℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な６２．２（１．３ｇ、５２．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２．３の合成。６２．２（１．３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（２５ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、６２．３を得た。（０．９ｇ、９３．３６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２．５の合成。６２．４（０．９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の冷溶液に、６２．３（１．０６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１４１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４９％の酢酸エチル中に溶出させて、６２．５を得た。（０．４４０ｇ、２６．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２．６の合成。６２．５（０．３４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（６ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２８８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な６２．６を得た。（０．２２０ｇ、６８．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２．７の合成。６２．６（０．２２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１４０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２９１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６２．７を得た。（０．２２０ｇ、７９．０５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２．８の合成。６２．７（０．２２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（５ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、６２．８を得た。（０．１８０ｇ、９７．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２．９の合成。化合物を、実施例２７の実験プロトコルに従って合成して、６２．９を得た。（収率：５７．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２．１０の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、６２．１０を得た。（０．０７０ｇ、収率：４５．０３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－５６９の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－５６９を得た。（収率：０．０３８ｇ、６５．８９％）。MS(ES):m/z 469.35[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=6Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H), 6.32 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.18 (bs, 1H), 3.08-3.06 (d, J=10Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (bs, 1H), 1.96-1.94 (d, J=8Hz, 2H), 1.79 (bs, 2H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.79 (bs, 2H), 0.50 (bs, 2H)。
実施例６３： ５－（（１－（１－（２－フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０４９）。
Figure 0007216705000583
化合物６３の合成。化合物を、実施例３０の実験プロトコルに従って合成して、６３を得た。（収率：５７．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６３．１の合成。化合物を、実施例６２の実験プロトコルに従って合成して、６３．１を得た。（収率：９７．９１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６３．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、６３．２を得た。（０．１３０ｇ、５７．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：６１３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０４９の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０４９を得た。（０．１００，９１．９５％）、MS(ES):513.72[M+H]+ LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.03%, キラルHPLC: 49.13% 50.65%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.34-6.30 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.64-4.62 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.52-4.50 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.08-3.05 (d, J=11.2Hz, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.74-2.71(t, J=4.8Hz, 1H), 2.67-2.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.77 (bs, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.12 (bs, 1H)。
実施例６４： ５－（（１－（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０５０）。
Figure 0007216705000584
化合物６４．２の合成。６４．（５．０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ、１当量）および６４．１（５．６ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を７０℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な６４．２（４．０ｇ、６４．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４．３の合成。６４．２（４．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（９０ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、６４．３を得た。（２．４ｇ、８２．６５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４．５の合成。６４．３（２．４ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中の冷溶液に、６４．４（２．１ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．８ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３４７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４９％の酢酸エチル中に溶出させて、６４．５を得た。（０．７ｇ、１８．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４．６の合成。６４．５（０．７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１５ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．６２４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な６４．６を得た。（０．５ｇ、７５．３７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４．７の合成。６４．６（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３３６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６９８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６４．７を得た。（０．４ｇ、６２．５１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４．８の合成。６４．７（０．４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（６ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、６４．８を得た。（０．２５０ｇ、７７．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４．９の合成。化合物を、実施例３０の実験プロトコルに従って合成して、６４．９を得た。（収率：５７．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４．１０の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、６４．１０を得た。（０．１２６ｇ、５７．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）：５９９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０５０の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０５０を得た。（０．０９５，９０．５４％）、MS(ES):499.5[M+H]+ LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.47%, キラルHPLC: 48.30% 51.69%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94 (bs, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=6Hz, 1H), 4.67-4.64 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.55-4.52 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.12 (bs, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H),1.55-1.50 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H)。
実施例６５： ５－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イルアミノ）－Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０５１）。
Figure 0007216705000585
化合物６５の合成。化合物を、実施例３０の実験プロトコルに従って合成して、６５を得た。（収率：５７．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６５．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、６５．２を得た。（収率：０．１３０ｇ、６９．９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０５１の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０５１を得た。（０．０２５ｇ、収率：７７．８６％）、MS(ES):m/z 408.57[M+H]+, LCMS純度: 96%, HPLC純度: 98.16%, キラルHPLC: 50%, 49%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.56-7.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.43 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 1H)。
実施例６６： ５－（（１－（（Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０９６）。
Figure 0007216705000586
化合物６６．２の合成。６６（５．０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ、１当量）および６６．１（５．６ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を７０℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な６６．２（３．８ｇ、６０．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６．３の合成。６６．２（３．８ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（８０ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、６６．３を得た。（２．４ｇ、９７．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６．５の合成。６６．３（１．７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）中の冷溶液に、６６．４（１．９８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３１４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４９％の酢酸エチル中に溶出させて、６６．５を得た。（０．６１０ｇ、１７．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６．６の合成。６６．５（０．６１０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５４４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な６６．６を得た。（０．５ｇ、８６．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６．７の合成。６６．６（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３３６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６９８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６６．７を得た。（０．３９０ｇ、６０．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６．８の合成。６６．７（０．３９０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（６ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、６６．８を得た。（０．３２０ｇ、９８．８２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６．６１Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６．９の合成。化合物を、実施例３０の実験プロトコルに従って合成して、６６．９を得た。（収率：５７．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６．１０の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、６６．１０を得た。（０．１３０ｇ、５９．３３％）、ＭＳ（ＥＳ）：５９９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０９６の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０９６を得た。（０．１０８ｇ、９９．７６％）、MS(ES):499.47[M+H]+ LCMS純度: 99.50%, HPLC純度: 98.07%, キラルHPLC: 49.40%, 50.60%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=6Hz, 1H), 6.39-6.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.49 (bs, 1H), 4.66-4.64 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.55-4.52 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.85 (bs, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H),1.83-1.76 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H)。
実施例６７： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロプロピル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６５３）。
Figure 0007216705000587
化合物６７．１の合成。１（５ｇ、２６．４５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（８５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（１３．２、５０．２６ｍｍｏｌ、１．９当量）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１２．９ｇ、８５．９７ｍｍｏｌ、１．９当量）を０℃で１５分間かけて添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を２Ｎの硫酸溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、６７．１（２ｇ、２４．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０４．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．２の合成。６７．１（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（４０ｍＬ）中の溶液に、ジエチル亜鉛（１１２．３ｍＬ、９８．７３、１５当量）およびジ－ヨードメタン（２６．３６ｇ、９８．７３ｍｍｏｌ、１５当量）を０℃で１５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を２Ｎの硫酸溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、６７．２（１．ｇ、４７．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．３の合成。６７．２（０．５５ｇｇ、１．７５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．５２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、６当量）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）とエタノール（２．５ｍＬ）との混合物中で、５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、６７．３（０．３．ｇ、９２．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．４の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、６７．４（２６ｇ、６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．５の合成。６７．４（０．１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１２９ｇ、０．３７７、１．３当量）および炭酸ナトリウム（０．０７６ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ ２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタン（０）との錯体）（０．０２８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ ０．１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中での溶出を使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な６７．５（０．０８３ｇ、５４．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．６の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、６７．６（０．２２０ｇ、９０５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．７の合成。６７．６（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．２００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、そして２０分間撹拌し、その後、２－ヨードプロパン（１．３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６７．７を得た。（０．８５ｇ、７７．３７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．８の合成。６７．７（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３９６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な６７．８（０．２５ｇ、８３．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．９の合成。化合物６７．８（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸を、冷却した反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な６７．９（０．１２ｇ、７５．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７．１０の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、６７．１０を得た。（０．０７０ｇ、３９．３３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６５３の合成。化合物２．０（０．０７０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－６５３を得た。（０．０４０ｇ、７３．２５％）。MS(ES):m/z 406.44[M+H]+ LCMS純度: 98.80%, HPLC純度: 95.27%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.92-2.90 (m, 1H), 1.60-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.06-1.01(m, 1H), ), 0.85-0.80 (m, 2H)。
実施例６８： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３９）。
Figure 0007216705000588
化合物６８の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、６８を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６８．１の合成。化合物を、実施例６７の実験プロセスに従って合成して、６８を得た。（収率：９２．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６８．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、６８．２を得た。（０．３４０ｇ、６３．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：４９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６８．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、６８．４を得た。（０．１５９ｇ、７６．０９％）、ＭＳ（ＥＳ）：６１０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４３９の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４３９を得た。（０．１２６ｇ、９６．９９％）、MS(ES):m/z 396.17[M+H]+, LCMS純度: 95.90%, HPLC純度: 98.08%, キラルHPLC純度: 46.20%, 40.94% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.20-8.16 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.35-4.34 (d, J=6Hz 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 1H), 0.74-0.73 (d, J=5.2Hz, 4H), 0.55(bs, 1H)。
実施例６９： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロプロピル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７３２）および
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロプロピル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７３３）。
Figure 0007216705000589
化合物Ｉ－７３２およびＩ－７３３の合成。Ｉ－６５３の異性体（実施例６７）（０．８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、ならびにメタノール中０．１％のＤＥＡおよびイソプロピルアルコールを共溶媒として４ｍＬ／の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａを得た。（０．０２６ｇ）。MS(ES):m/z 406.48[M+H]+, LCMS純度: 95.16 %, HPLC純度: 97.46%, キラルHPLC純度: 96.12%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=2Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.92-2.90 (d, J=3.6Hz, 1H), 1.60-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.06-1.01 (m, 1H), ), 0.85-0.80 (m, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 406.46[M+H]+, LCMS純度: 96.16%, HPLC純度: 98.21%, キラルHPLC純度: 93.76%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=2Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.90 (bs, 1H), 1.59-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.05-1.01(m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H)。
実施例７０： Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロプロピル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３８）。
Figure 0007216705000590
化合物７０の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、７０を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７０．１の合成。化合物を、実施例６７の実験プロセスに従って合成して、７０を得た。（収率：９２．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７０．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、７０．２を得た。（０．３４０ｇ、６３．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：４９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７０．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、７０．４を得た。（０．１６２ｇ、８０．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：５８４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４３８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４３８を得た。（０．１１０ｇ、９７．５５％）、MS(ES):m/z 370.44[M+H]+, LCMS純度: 96.21%, HPLC純度: 90.76%, キラルHPLC純度: 47.52%, 42.26% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.66-7.65 (d, J=4Hz 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.83-6.81 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.55 (bs, 1H)。
実施例７１： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２３）。
Figure 0007216705000591
化合物７１の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、７１を得た。（収率：７１．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、７１．２を得た。（０．１５０ｇ、６２．４７％）、ＭＳ（ＥＳ）：４９８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４２３の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４２３を得た。（０．１０４ｇ、８６．８０％）、MS(ES):m/z 398.22[M+H]+, LCMS純度: 98.12%, HPLC純度: 97.55%, キラルHPLC: (48.18%, 48.70%) 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.91-4.90 (d, J=4Hz,1H), 3.93 (s, 4H), 3.76-3.73 (t, J=5.2Hz, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.34 (bs, 4H), 0.73 (bs, 1H)。
実施例７２： （Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４８）および
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４９）。
Figure 0007216705000592
化合物Ｉ－４４９およびＩ－４４９の合成。Ｉ－４２３の異性体（実施例７１）（０．０９０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびメタノール中０．１％のＤＥＡを共溶媒として４ｍＬ／の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 398.55[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90 (t, J=3.2Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.90 (s, J=7.6Hz, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.75-3.73 (t, J=4.8Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 2H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 396.6[M-H]+, LCMS純度: 98.76%, HPLC純度: 98.66%, キラルHPLC純度: 96.99%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90(d, J=3.6Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.90(s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.75(bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=2.8Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H)。
実施例７３： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２４）、
５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６５）、および
５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６６）。
Figure 0007216705000593
化合物７３の合成：化合物を、実施例５６の実験プロトコルに従って合成して、７３を得た。（収率：７９．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７３．１の合成：化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、７３．１（０．１４７ｇ、６１．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２４．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４２４の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４２４（０．１１８ｇ、９９．２５％）を得た。MS(ES):m/z 424.22[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.91%, キラルHPLC: 49.99% and 50.00% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.91-4.90 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.34 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.75-3.74(m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.26-1.21(m, 2H), 0.80-0.73 (m, 4H)。
Ｉ－４２４の異性体（０．１１８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）を共溶媒としてのＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中０．１％のＤＥＡ中で、４ｍＬ／の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０１５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 424.28[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.17%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.75-3.74(m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.27-1.18(m, 2H), 0.80-0.72 (m, 4H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０１６ｇ）を得た。MS(ES):m/z 424.33[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.91%, キラルHPLC純度: 97.19%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): ): 8.70 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.27-1.20(m, 2H), 0.80-0.72 (m, 4H)。
実施例７４： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３２０）。
Figure 0007216705000594
化合物７４．１の合成。７４（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ジオキサン中の塩酸（５ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、７４．１（０．３０ｇ、９０．９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２４．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７４．２の合成。化合物を、コアの一般合成に従って合成して、７４．２を得た。
化合物７４．３の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、７４．３（収率：２６．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７４．４の合成。化合物を、実施例５５の実験プロトコルに従って合成した。
化合物７４．５の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、７４．５（０．０５ｇ、３８．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１０．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３２０の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３２０（０．０２ｇ、６２．２３％）を得た。MS(ES):m/z 410.45[M+H]+, LCMS純度: 95.11%, HPLC純度: 95.18%, キラルHPLC: 98%, 1H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.75 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96- 7.86 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.10-5.09 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 4.24-4.23 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.18-3.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.93-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 3H)。
実施例７５： Ｎ－シクロプロピル－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１７５）。
Figure 0007216705000595
化合物７５．２の合成。７５（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．５０５ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、テトラジュウテロメタノール（０．２５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１３％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な７５．２を得た。（０．９００ｇ、９０．８０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７５．３の合成。７５．２（０．９００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２２０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタン（ｐａｎｔａｎｅ）での摩砕により精製して、純粋な７５．３（０．６５０ｇ、８９．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７５．４の合成。化合物を、実施例２７の実験プロトコルに従って合成して、７５．４を得た。（収率：５７．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７５．５の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、７５．５を得た。（０．０７５ｇ、６０．１０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１７５の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１７５を得た。（０．０３５ｇ、５９．７８％）、MS(ES):m/z 357.4[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.53%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.80-7.79 (d, J=4Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.91-2.89 (d, J=8Hz, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 2H)。
実施例７６： Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３２１）。
Figure 0007216705000596
化合物７６の合成。化合物を、実施例７４の実験プロトコルに従って合成した。
化合物７６．１の合成。化合物を、実施例７５の実験プロトコルに従って合成した。
化合物７６．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、７６．２を得た。（０．０６ｇ、４８．８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８７．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３２１の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３２１（０．０２ｇ、５６．６６％）を得た。MS(ES):m/z 387.43[M+H]+, LCMS純度: 95.02%, HPLC純度: 97.27%, キラルHPLC: 98.24%, 1H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.94 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93- 7.88 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H)。
実施例７７： Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６３０）。
Figure 0007216705000597
化合物７７の合成 化合物を、実施例６７の実験プロトコルに従って合成した。（０．１２ｇ、７５．４０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６３０の合成：化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－６３０（０．０３５ｇ、３４．３９％）を得た。MS(ES):m/z 420.49[M+H]+。LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.67%, キラルHPLC純度: 98.60%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80-8.79 (d, J=5.2Hz, 2H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37-8.35 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.25-8.23 ( d, J=4.8Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 4.57-4.56 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.46-4.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.34-2.28 (m, 4H), 1.60-1.59 (d, J=6.8Hz, 6H)。
実施例７８： Ｎ－シクロプロピル－５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９６０）。
Figure 0007216705000598
化合物７８の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、７８を得た。（収率：４５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７８．２の合成。アルゴンを、７８（３．５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７８．１（４．５ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）の、１，４ジオキサン：水（１４０ｍＬ、９：１）中の撹拌溶液に通して１５分間パージし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１１０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、７８．２を得た。（３．１ｇ、５７．９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７８．３の合成。７８．２（３．１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（６０ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、７８．３を得た。（２．１ｇ、８３．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７８．４の合成。アルゴンを、７８．３（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（０．２６１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）および酢酸第二銅（１．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に通して１５分間パージし、２，２’－ビピリジン（０．１８２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．５当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を５０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、７８．４を得た。（０．５３９ｇ、４９．２７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７８．５の合成。７８．４（０．５３９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール（１２ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２７６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な７８．５を得た。（０．４ｇ、７８．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７８．７の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、７８．７を得た。（０．０６５ｇ、５９．６８％）、ＭＳ（ＥＳ）：４７８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９６０の合成。７８．２（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－９６０を得た。（０．０４０ｇ、７５．８５％）、MS(ES):m/z 388.34[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44-8.43 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.25-8.23 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.84-6.82 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.81-3.78 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.94-2.93 (m, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.88-0.86 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.62 (bs, 2H)。
実施例７９： Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０４８）。
Figure 0007216705000599
化合物７９の合成。化合物を、実施例７８の実験プロトコルに従って合成して、７９を得た。（収率：８３．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７９．２の合成。７９（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）および７９．１（０．３８６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で炭酸セシウム（０．９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な７９．２を得た。（０．１５０ｇ、２５．０６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７９．３の合成。７９．２（０．１５０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：テトラヒドロフラン（４ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０６９ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な７９．３を得た。（０．１４０ｇ、９８．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７９．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、７９．５を得た。（０．１３５ｇ、８４．３５％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０４８の合成： ７９．５（０．０３５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１０４８を得た。（０．０２５ｇ、８５．３８％）、MS(ES):m/z 462.36[M+H]+, LCMS純度: 98.10%, HPLC純度: 96.75%, キラルHPLC: 52.72%, 47.27%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99-8.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56-8.54 (d, J=8Hz, 1H), 8.38-8.37 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.85-8.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.15-5.14 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.63-4.60 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.66-3.61 (t, J=10.4Hz, 2H), 3.17-3.16 (t, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.09 (bs, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H)。
実施例８０： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３６６）。
Figure 0007216705000600
化合物８０．２の合成。８０（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．３２３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、シクロプロパノール（０．５３０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３～４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な８０．２を得た。（０．９００ｇ、７０．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８０．３の合成。８０．２（０．９００ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な８０．３（０．６００ｇ、７９．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８０．４の合成 化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、８０．４を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８０．５の合成。８０．４（０．６００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）および８０．３（０．２５３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（３．４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な８０．５（０．４８０ｇ、６０．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８０．６の合成。８０．５（０．４８０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．４２８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な８０．６（０．３００ｇ、６６．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８０．８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、８０．８を得た。（０．１２７ｇ、７３．１８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３６６の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３６６（０．０９５ｇ、８７．４３％）を得た。MS(ES):m/z 410.45[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.41%, キラルHPLC純度: 49.33%+49.52%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.34-5.32 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H), 1.03-0.74 (m, 4H)。
実施例８１： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９２）。
Figure 0007216705000601
化合物８１の合成。化合物を、実施例８０の実験プロトコルに従って合成して、８１を得た。（収率：６６．４８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、８１．２を得た。（０．１２０ｇ、６９．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）：５１０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３９２の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３９２を得た。（０．０９０ｇ、９３．３４％）、MS(ES):m/z 410.22[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.85%, キラルHPLC: 59.62%, 50.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.68-8.66 (d, J=8Hz, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.87-7.86 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 4.31(bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.14 (bs, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.72 (bs, 1H), 0.81 (bs, 4H)。
実施例８２： Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９０）。
Figure 0007216705000602
化合物８２の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、８２を得た。（収率：７１．１８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８２．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、８２．２を得た。（０．１５０ｇ、６４．２８％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３９０の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３９０を得た。（０．１１０ｇ、９２．４８％）、MS(ES):m/z 384.40[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.00%, キラルHPLC: 48.85%, 50.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.26-5.26 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.04-1.03 (d, J=6.4Hz, 2H)。
実施例８３： Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３３８）。
Figure 0007216705000603
化合物８３の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、８３を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８３．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、８３．２を得た。（０．３００ｇ、４７．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１６．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８３．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、８３．４を得た。（０．０５０ｇ、４１．２９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０４．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３３８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３３８を得た。（０．０２５ｇ、６２．４１％）、MS(ES):m/z 404.17[M+H]+, LCMS純度: 99.60%, HPLC純度: 99.57%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01-8.00 (d, J=4Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.02-7.00 (t, J=8Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 4H), 2.46 (m, 3H)。
実施例８４： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３３９）。
Figure 0007216705000604
化合物８４の合成。化合物を、実施例８３の実験プロトコルに従って合成した。
化合物８４．１の合成。化合物を、実施例５５の実験プロトコルに従って合成した。
化合物８４．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、８４．２を得た。（０．０５２ｇ、４０．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３３９の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３３９を得た。（０．０２５ｇ、５９．２９％）、MS(ES):m/z 430.21[M+H]+, LCMS純度: 97.66%, HPLC純度: 97.54%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 2H), 7.95-7.94 (t, J=4Hz, 1H), 7.04-7.03 (t, J=4Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.359-4.351 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.46 (m, 3H), 0.78-0.73 (m, 4H),。
実施例８５： Ｎ－（２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６８）。
Figure 0007216705000605
化合物８５．１の合成。８５（２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（５．９３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、そしてクロロギ酸ベンジル（２．９３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中３０％の酢酸エチルにより精製して、８５．１（２．５ｇ、収率：５４．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物８５．２の合成。８５．１（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．３当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の冷溶液に、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロミド（１Ｍ）（１２．６３ｍＬ、１２．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を４５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で８時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎの塩酸中に移した。その生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにより精製して、８５．２（０．４ｇ、収率：４０．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．２８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物８５．３の合成。８５．２（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．３３ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、８５．３（０．３ｇ、６９．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １０２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８５．４の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、８５．４を得た。（収率：７１．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８５．５の合成。８５．４（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（３ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、８５．５（０．１１０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４６８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－４６８を得た。（収率：０．０４ｇ、３３．０３％）。MS(ES):m/z 398.22[M+H]+, LCMS純度: 95.00%, HPLC純度: 95.25%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.84-7.81 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 0.54-0.53 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.34-0.31 (m, 2H)。
実施例８６： ５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６９）。
Figure 0007216705000606
化合物８６の合成。化合物を、実施例５６の実験プロトコルに従って合成して、８６を得た。
化合物８６．１の合成。８６（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（３ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、８６．１（０．１２０ｇ、７７．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８６．２の合成 化合物を、実施例８５の実験プロトコルに従って合成して、８６．２を得た。
化合物Ｉ－４６９の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－４６９を得た。（収率：０．０４ｇ、３３．０３％）。MS(ES):m/z 424.27[M+H]+, LCMS純度: 95.51%, HPLC純度: 95.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.05-7.02 (t, J=5.2Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.45-3.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 4H), 0.53 (s, 2H), 0.342 (s, 2H)。
実施例８７： Ｎ－（２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル）－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４７０）。
Figure 0007216705000607
化合物８７の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、８７を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８７．１の合成。８７（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－アミン（０．３６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な８７．１（０．９ｇ、７１．６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８７．２の合成。８７．１（０．９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．８４８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な８７．２（０．６ｇ、７１．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８７．３の合成。化合物を、一般手順Ｃに従って合成して、８７．３を得た。（０．４ｇ、８７．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８７．４の合成。化合物を、実施例８５の実験プロトコルに従って合成して、８７．４を得た。
化合物Ｉ－４７０の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－４７０を得た。（収率：０．０４ｇ、３３．０３％）。MS(ES):m/z 401.22[M+H]+, LCMS純度: 97.37%, HPLC純度: 96.38%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.61 (s, 2H), 0.53 (bs, 2H), 0.33 (bs, 2H)。
実施例８８： ５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１８）。
Figure 0007216705000608
化合物８８．１の合成。８８（１ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン（６３ｍＬ、６３．０６ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、メタノールを０℃でゆっくりと添加し、そして反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１０％のメタノール中に溶出させて、８８．１（０．３５０ｇ、３３．７７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.80-3.70 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.02 (bs, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 6H)。
化合物８８．３の合成。化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、８８．３を得た。（収率：７１．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８８．４の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、８８．４を得た。（０．１５０ｇ、６０．７６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４１８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４１８を得た。（０．１００ｇ、８２．８９％）、MS(ES):m/z 412.25[M+H]+, LCMS純度: 98.88%, HPLC純度: 99.50%, キラルHPLC純度: 48.73% and 51.27%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.31-8.21 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.92-7.89 (t, J=4Hz, 2H), 7.82-7.80 (t, J=8Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76-3.17 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.93-1.24 (m, 6H)。
実施例８９： ５－（（２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１９）。
Figure 0007216705000609
化合物８９の合成。化合物を、実施例８７の実験プロトコルに従って合成して、８９を得た。（収率：７１．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８９．１の合成。化合物を、実施例８８の実験プロトコルに従って合成して、８９．１（収率：３３．７７％）を得た。
化合物８９．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、８９．２を得た。（０．１５０ｇ、６０．８４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４１９の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４１９を得た。（０．１００ｇ、８２．７７％）、MS(ES):m/z 415.60[M+H]+, LCMS純度: 99.27%, HPLC純度: 99.58%, キラルHPLC純度: 48.72% and 51.28%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.92-7.89 (t, J=4Hz, 2H), 7.82-7.79 (t, J=8Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.76-3.17 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.93-1.24 (m, 6H)。
実施例９０： Ｒ３がカルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がアミンである化合物の合成。
７－アミノ－５－（（５－クロロ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８２）の合成。
Figure 0007216705000610
化合物９０の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９０を得た。（収率：３８．００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９１．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
９０ａの合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－８４）に従って合成して、９０ａを得た。
９０．１の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９０．２を得た。（収率：３３．００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７１．０５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Ｉ－８２の合成。９０．１（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－８２を得た。（０．０３ｇ、３６．５６％）。MS(ES) : m/z 390.43[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.40%, キラルHPLC: 49.31% ,49.31%, 1H NMR (DMSO- d6, 400MHZ): 8.85 (s,1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.26-7.22 (d, 2H), 5.99 (s,1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表１４に与える。表１４中の化合物を、Ｉ－８２を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９０．１を表１４に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000611
Figure 0007216705000612
Figure 0007216705000613
Figure 0007216705000614
Figure 0007216705000615
（Ｓ）－７－アミノ－５－（（２－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－４－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６２）の合成。
Figure 0007216705000616
化合物９０．２の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９０．２を得た。（収率：６２．０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０ｃの合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－６１）の実験に従って合成して、９０ｃを得た。
化合物９０．３の合成。９０．２（０．３１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、９０ｃ（０．１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（０．７１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．１当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０８４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中３％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９０．３（０．１８ｇ、４１．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９２．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０．４の合成。９０．３（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９０．４（０．１２ｇ、６９．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６４．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９０．５（収率：７５．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６３．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６２の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－６２（収率：１０６．２６％）を得た。MS(ES):m/z 383.53[M+H]+, LCMS純度: 98.76%, HPLC純度: 98.31%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.47(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.16-4.13 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.95-3.92 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.89 (bs, 1H), 1.70 (bs, 1H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 1H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表１５に与える。表１５中の化合物を、Ｉ－６２を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９０ｃを表１５に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000617
Figure 0007216705000618
７－アミノ－５－（（２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７０）の合成。
Figure 0007216705000619
化合物９０．２の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９０．２（収率：６２．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０ｄの合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－６９）に従って合成して、９０ｄを得た。
化合物９０．６の合成。９０．２（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および９０ｄ（０．０９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な９０．６（０．１７ｇ、６２．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９０．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０．７の合成。９０．６（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして７０℃で１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９０．７（０．１２ｇ、７２．６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６２．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０．８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９０．８を得た。（収率：７４．５１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６１．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７０の合成。９０．８（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－７０（収率：８１．８８％）を得た。MS(ES):m/z 381.88[M+H]+, LCMS純度: 98.34%, HPLC純度: 98.40%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.92 (t, J=15.2Hz, 3H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.25-7.23 (d, J=8Hz, 2H), 6.38 (s, 1H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表１６に与える。表１６中の化合物を、Ｉ－７０を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９０ｄを表１６に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000620
Figure 0007216705000621
Figure 0007216705000622
７－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］－ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０２）の合成。
Figure 0007216705000623
化合物９０．１２の合成。化合物を、実施例２０（Ｉ－１１３）に従って合成して、９０．１２を得た。
化合物９０．１３の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９１．１３を得た。（０．０５９ｇ、８４．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０２の合成。９０．１３（０．０５９ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１０２を得た。（０．０３０ｇ、７６．７９％）、MS(ES):m/z 354.36[M+H]+, LCMS純度: 95.21%, HPLC純度: 96.82%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.22 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (S, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.82 (s, 1H)。
中間体９０ａの合成。
Figure 0007216705000624
化合物９０ｂの合成。１（０．８００ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）および１．１（０．５２７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１７７ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１６４ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１５℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な９０ｂ（０．４６０ｇ、４７．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９０ｅの合成
Figure 0007216705000625
化合物１．２の合成。１（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、酢酸パラジウム（０．１８９ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（４．１１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、１．１（２．２０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（１．１ｇ、４９．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０ｅの合成。１．２（１．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタノール：水（１０ｍＬ，２：１）および酢酸（２．７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を添加した。この反応混合物を７０℃まで加熱し、次いで鉄粉（２．４８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、１０当量）を少しずつ添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９０ｅ（０．６０ｇ、６２．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１３．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９０ｆの合成。
Figure 0007216705000626
化合物１．２の合成。１（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、酢酸パラジウム（０．０９５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）および（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）（０．３９４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、そして１．１（１．２ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（０．３８０ｇ、３９．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２７．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０ｆの合成。１．２（０．３８０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタノール：水（１ｍＬ、２：１）および酢酸（１．００８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を添加した。この反応混合物を６０℃で加熱し、次いで鉄粉（０．５６４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、６当量）を少しずつ添加した。この反応物を７０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９０ｆ（０．２５０ｇ、７５．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９７．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１： Ｒ３がＮ－（ｃｉｓ）－（２－ヒドロキシシクロブチル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
Figure 0007216705000627
５－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０９０）の合成。
化合物９１の合成。化合物を、Ｉ－６５４に従って合成して、９１を得た。（収率：５０．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１ｄの合成。化合物を、実施例１０１（Ｉ－１０６０）に従って合成して、９１ｄを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．１の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９１．１（０．１３５ｇ、６７．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０９０の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０９０を得た。（０．０２２ｇ、７７．５８％）、MS(ES):m/z 428.51[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.80%,キラルHPLC純度: 47.59%, 51.10%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J=6Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.08-7.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.83-6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.35-6.34 (t, J=2Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33 (bs, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.55 (bs, 2H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表１７に与える。表１７中の化合物を、Ｉ－１０９０を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９１ｄを表１７に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000628
Figure 0007216705000629
Figure 0007216705000630
Figure 0007216705000631
Figure 0007216705000632
Figure 0007216705000633
Figure 0007216705000634
Figure 0007216705000635
Figure 0007216705000636
Figure 0007216705000637
Figure 0007216705000638
Figure 0007216705000639
Figure 0007216705000640
Figure 0007216705000641
Figure 0007216705000642
Figure 0007216705000643
Figure 0007216705000644
Figure 0007216705000645
Figure 0007216705000646
Figure 0007216705000647
Figure 0007216705000648
Figure 0007216705000649
Figure 0007216705000650
Figure 0007216705000651
Figure 0007216705000652
Figure 0007216705000653
Figure 0007216705000654
Figure 0007216705000655
Figure 0007216705000656
Figure 0007216705000657
Figure 0007216705000658
Figure 0007216705000659
５－（５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０１３）の合成。
Figure 0007216705000660
化合物９１．３の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９１．３を得た。（収率：４５％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋ Ｈ］＋。
化合物９１．４の合成。アルゴンを、９１．３（３．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、９１ａ（０．６９６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４－ジオキサン（８ｍｌ）中の撹拌溶液に通して１５分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１１０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９１．４を得た。（０．４ｇ、６３．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．５の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、９１．５を得た。（０．３１０ｇ、９４．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）：４４５．１７［Ｍ＋ Ｈ］＋。
化合物９１．６の合成。９１．５（０．３１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。ヨウ化イソプロピル（０．０５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）をこれに添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルにより精製して、９１．６を得た。（０．２６２ｇ、収率：７７．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．７の合成。９１．６（０．２６２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：テトラヒドロフラン：水（５ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．７を得た。（０．２ｇ、８１．０１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９１．８を得た。（０．１３０ｇ、５６．４９％）、ＭＳ（ＥＳ）：５２８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０１３の合成： ９１．８（０．０３０ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１０１３を得た。（０．０２０ｇ、８０．４０％）、MS(ES):m/z 438.51[M+H]+,LCMS純度:95.94%, HPLC純度: 94.13%, キラルHPLC: 47.78%, 47.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.66-8.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.42 (bs, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.15-3.14 (d, J=4Hz, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 6H)。
５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９９２）の合成。
Figure 0007216705000661
化合物９１．１０の合成。化合物を、実施例７８に従って合成して、９１．１０を得た。（収率：７８．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．１１の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９１．１１を得た。（０．１７０ｇ、７３．４３％）、ＭＳ（ＥＳ）：５０８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９９２の合成。９１．１１（０．１７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－９９２を得た。（０．１１０ｇ、７８．６７％）、MS(ES):m/z 418.57[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.40-8.39 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.42 (bs, 1H), 3.78 (bs, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.21-2.13 (m, 3H), 1.84 (bs, 1H), 1.33 (bs, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H)。
５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０８０）および５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０８１）の合成。
Figure 0007216705000662
化合物Ｉ－１０８０およびＩ－１０８１の合成。Ｉ－９９２の異性体（０．０９０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）０．１％ ＤＥＡ＿ＭＥＯＨ（７０－３０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０３０ｇを得た。MS(ES):m/z 418.57[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.96%, キラルHPLC純度: 99.81%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.04 (m, 4H), 1.23-1.14 (m, 4H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０３０ｇを得た。MS(ES):m/z 418.20[M+H]+, LCMS純度: 99.03%, HPLC純度: 99.50%, キラルHPLC純度: 98.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.63-8.59 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.04 (m, 4H), 1.23-1.14 (m, 4H)。
Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８５１）の合成。
Figure 0007216705000663
化合物９１．１２の合成。化合物を、実施例６７（Ｉ－６５３）に従って合成して、９１．１２を得た。（収率：９０．５５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．１４の合成。９１．１２（１．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、９１．１３（１．１４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．１２９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９１．１４を得た。（０．９ｇ、収率：４６．３０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．１５の合成。９１．１４（０．９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（４５ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１９４ｇ、８．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９１．１５を得た。（０．７ｇ、収率：８１．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．１６の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９１．１６を得た。（０．１５０ｇ、収率：６６．２７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８５１の合成。化合物９１．１７（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、冷却した反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－８５１（０．０１９ｇ、収率：７４．６７％）を得た。MS(ES):m/z 504.47[M+H]+, LCMS純度: 96.98%, HPLC純度: 96.07%, キラルHPLC: 97.12%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.57-5.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.61-4.57 (t, J=6Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.13-3.11(d, J=4.4Hz, 3H), 2.84-2.80 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.22 (bs, 3H), 2.14 (s, 4H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.85 (bs, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.12-1.08 (t, J=7.2Hz, 2H), 0.86 (bs, 1H)。
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９０６）およびＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９０７）の合成。
Figure 0007216705000664
化合物９１．１６ａおよび９１．１６ｂの合成。９１．１６の異性体（０．１２０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ中のＤＥＡ（５０～５０）を共溶媒として４ｍＬ／の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な９１．１６ａを得た。（０．０３６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な９１．１６ｂを得た。（０．０５６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９０６およびＩ－９０７の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、ＦＲ－ａ：（０．０２４ｇ） MS(ES):m/z 504.47[M+H]+, LCMS純度: 98.55%, HPLC純度: 95.11%, キラルHPLC: 97.57%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90-8.65 (m, 3H), 8.43-8.42 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.80-6.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.99-4.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=12.4Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.11 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.39-2.05 (m, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J=13.6Hz, 1H)およびＦＲ－ｂ： （０．０３８ｇ） MS(ES):m/z 504.47[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.51%, キラルHPLC: 97.57%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): ): 8.90-8.65 (m, 3H), 8.43-8.42 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.80-6.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.99-4.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=12.4Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.11 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.39-2.05 (m, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J=13.6Hz, 1H)を得た。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表１８に与える。表１８中の化合物を、Ｉ－８５１を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９１．１３を表１８に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000665
Figure 0007216705000666
Figure 0007216705000667
Figure 0007216705000668
Figure 0007216705000669
Figure 0007216705000670
Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（１－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６７０）、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（１－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７２２）、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７２３）の合成。
Figure 0007216705000671
化合物９１．１８の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９１．１８を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．１９の合成。化合物を、Ｉ－３６１に従って合成して、９１．１９を得た。（収率：４１．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．２０の合成。９１．１８（１．０４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）および９１．１９（０．７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（５．９３ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ＤＣＭ中０～５％のメタノール中に溶出させて、純粋な９１．２０（０．４００ｇ、２４．６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５５．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．２１の合成。９１．２０（０．３００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（８ｍＬ、３：３：２）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２２８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９１．２１（０．１５０ｇ、５２．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．２２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９１．２２（０．１２０ｇ、７０．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６７０の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－６７０（０．１００ｇ、９５．１２％）を得た。MS(ES):m/z 496.37[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.69%,キラルHPLC: 50.03%および49.96% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H), 1.38 (s, 3H)。
Ｉ－６７０の異性体（０．０８５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）を共溶媒としてのメタノール中０．１％のＤＥＡ中で４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および純粋な画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。
ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０３２ｇを得た。MS(ES):m/z 496.26[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.74%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H)1.38 (s, 3H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０３２ｇを得た。MS(ES):m/z 496.31[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.34%, キラルHPLC純度: 98.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H)1.38 (s, 3H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表１９に与える。表１９中の化合物を、Ｉ－６７０を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９１．１９を表１９に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000672
Figure 0007216705000673
Figure 0007216705000674
Figure 0007216705000675
Figure 0007216705000676
Figure 0007216705000677
Figure 0007216705000678
Figure 0007216705000679
Figure 0007216705000680
Figure 0007216705000681
Figure 0007216705000682
Figure 0007216705000683
Figure 0007216705000684
Figure 0007216705000685
Figure 0007216705000686
Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３４１）の合成。
Figure 0007216705000687
化合物９１．２２の合成。化合物を、Ｉ－９６０に従って合成して、９１．２２を得た。（収率：８３．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．２４の合成。９１．２２（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、９１．２３（０．３９３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（０．０４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で１０～１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中２．５％のメタノール中に溶出させて、９１．２を得た。（０．６ｇ、５０．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１１．２４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物９１．２５の合成。９１．２４（０．６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化メチル（０．２７３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。水素化ナトリウム（０．０８４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して固体を得、これをさらに、蒸留により精製して、純粋な９１．２５を得た。（０．５６０ｇ、収率：９０．８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２５．２６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物９１．２５ａおよび９１．２５ｂの合成。９１．２５の異性体（０．７５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）およびＩＰＡ：ＭＥＯＨ（５０：５０）中０．１％のＤＥＡを共溶媒として４ｍＬ／の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な９１．２５ａを得た。（０．２８０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な９１．２５ｂを得た。（０．２９０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２５．２６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物９１．２６ａの合成。９１．２５ａ（０．２８０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノ：テトラヒドロフラン：水（６ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９１．２６ａを得た。（０．２２０ｇ、８３．０１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．２７ａの合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９１．２７ａを得た。（０．１６０ｇ、６３．８４％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１３４１の合成： ９１．２７ａ（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１３４１を得た。（０．０３０ｇ、８９．２１％）、MS(ES):m/z 476.82[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.94%, キラルHPLC: 49.62%, 50.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.25-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70-5.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.56-5.55 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.60 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.28-2.21 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 3H), 1.11-1.07 (t, J=6.8Hz, 3H)。
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２４７）およびＮ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２４６）の合成。
Figure 0007216705000688
化合物９１．２７ａａおよび９１．２７ａｂの合成： ９１．２７ａの異性体（０．１２０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）およびメタノール中０．１％のＤＥＡを共溶媒として４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０４５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０４５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２４７およびＩ－１２４６の合成。ＦＲ－ａ（０．０４５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、０．０３５ｇ、９２．５２％を得た。MS(ES):m/z 476.36[M+H]+, LCMS純度: 99.18%, HPLC純度: 98.19%, キラルHPLC: 99.27%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70-5.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.55-5.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.61 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.23 (bs, 2H), 0.86 (s, 1H)。
ＦＲ－ｂ（０．０４５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、０．０３２ｇ、９２．５２％を得た。MS(ES):m/z 476.4[M+H]+, LCMS純度: 98.66%, HPLC純度: 97.89%, キラルHPLC: 98.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.26-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76-5.67 (m, 1H), 5.55-5.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.23 (bs, 2H), 0.85 (s, 1H)。
Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３４０）の合成。
Figure 0007216705000689
化合物９１．２６ｂの合成。９１．２５ｂ（０．２９０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノ：テトラヒドロフラン：水（６ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１３２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９１．２６ｂを得た。（０．２２０ｇ、８０．１５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．２７ｂの合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９１．２７ｂを得た。（０．１５５， ６１．８５％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１３４０の合成。９１．２７ｂ（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１３４０を得た。（０．０３０ｇ、８９．２１％）、MS(ES):m/z 476.77[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC: 48.69%, 48.24%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (s,1H), 8.62-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.43 (d, J=6Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.24 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 5.56-5.55 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.10-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 4H), 1.24 (bs, 3H)。
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２２４）およびＮ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２２３）の合成。
Figure 0007216705000690
化合物９１．２７ｂａおよび９１．２７ｂｂの合成。９１．２７ｂの異性体（０．１１５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＸ－Ｈ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＡＣＮ（７０－３０）中０．１％のＤＥＡおよびＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＡＣＮ（７０－３０）中０．１％のＤＥＡを共溶媒として４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０４３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０４３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－１２２４およびＩ－１２２３の合成。ＦＲ－ａ（０．０４３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、０．０３１ｇ、８５．７６％を得た。MS(ES):m/z 476.77[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC: 99.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 5.56-5.55 (d, J=4Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.60-1.24 (bs, 3H)。
ＦＲ－ｂ（０．０４３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、０．０３１ｇ、８５．７６％を得た。MS(ES):m/z 476.77[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72-5.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.56-5.55 (d, J=4Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.60-1.24 (bs, 3H)。
Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（－Ｉ－１２５７）の合成。
Figure 0007216705000691
化合物９１．２８の合成。化合物を、Ｉ－１２５８に従って合成して、９１．２８を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１．２９の合成。９１．２８（０．４ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：水（８ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２１９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９１．２９を得た。（０．３４０ｇ、９１．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９３．１６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１２５７の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－１２５７を得た。（０．１２０ｇ、８８．７２％）、MS(ES):m/z 462.77[M+H]+, LCMS純度: 98.94%, HPLC純度: 98.02%, キラルHPLC: 47.81%, 49.84%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04-9.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.82-8.81 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.68-8.64 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.04 (bs, 1H), 3.98-3.95 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.75-3.72 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.15-3.014 (d, J=4.4Hz, 4H), 2.22 (bs, 4H), 1.86 (bs, 3H), 1.28-1.25 (m, 1H)。
中間体９１ａの合成。
Figure 0007216705000692
化合物１．１の合成。１．（０．７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリエチルアミン（０．８０９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６３８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１を得た。（０．６５０ｇ、収率：６７．１９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６１．９９［Ｍ－Ｈ］＋。
化合物９１ａの合成。１．１（０．６５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサメチルジスズ（２．３ｇ，７．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（３９ｍＬ）中の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で１２０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、９１ａを得た。（０．５ｇ、収率：６９．８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４００．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１ｂの合成。
Figure 0007216705000693
化合物１．２の合成。１．（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．４３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（０．３１５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２（１．５ｇ、４６．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．４５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（１．０ｇ、７０．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．７３５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．５２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．６４０ｇ、４９．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１ｂの合成。１．４（０．６４０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１２ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９１ｂを得た。（０．４８０ｇ、９７．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．０７［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
化合物９１ｃの合成。
Figure 0007216705000694
化合物９１ｃの合成。１．（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（１．９０ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３４４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．３１９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な９１ｃを得た。（０．６ｇ、３２．３５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１ｄの合成。
Figure 0007216705000695
化合物１．１の合成。アルゴンを、１（０．２５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４５７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）および酢酸カリウム（０．３４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に通して１５分間パージし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１００℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．１を得た。（０．１６３ｇ、５１．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１ｄの合成。アルゴンを、１．１（０．１６３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．２（０．１３６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸ナトリウム（０．２２８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）の、１，４ジオキサン：水（４ｍＬ、３：１）中の撹拌溶液に通して１５分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１００℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な９１ｄ（０．０７２ｇ、５１．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１ｅの合成
Figure 0007216705000696
化合物９１ｅの合成。１（１．８ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（３．７ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９１ｅ（０．８ｇ、２３．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１ｆの合成。
Figure 0007216705000697
化合物１．２の合成。１（４．０ｇ、３５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４８ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（６．５ｇ、４２．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．１ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（２．２ｇ、２４．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（２．２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（３６ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．８８３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（１．７ｇ、８１．８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（１．７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（３．４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（１．０ｇ、４０．６５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１ｆの合成： １．４（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９１ｆを得た。（０．３５０ｇ、５７．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１ｈおよび９１ｇの合成
Figure 0007216705000698
化合物９１ｈおよび９１ｇの合成。１の異性体（１ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中０．３％のジエチルアミンを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な９１ｈ画分－１および９１ｇ画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な９１ｈを得た。（０．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， キラルＨＰＬＣ純度： １００％。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な９１ｇを得た。（０．３５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９８％， キラルＨＰＬＣ純度： １００％。
中間体９１ｉの合成。
Figure 0007216705000699
化合物１．２の合成。１（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（６．３ｍＬ）およびエタノール（１．３ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．６３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸銅（０．８１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、モレキュラーシーブ（０．２０ｇ）およびトリエチルアミン（０．９０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして酸素下で脱気した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、５％のエチルメタノールジクロロメタンを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．４００ｇ、３７．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１ｉの合成。１．２（０．４０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９１ｉ（０．１４２ｇ、３９．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１ｊおよび９１ｋの合成
Figure 0007216705000700
化合物１．１の合成： １（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（４．２ｇ、４０．２９７ｍｍｏｌ、４．５当量）および２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４９ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加した。この反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、そして８０℃で７時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．１（１．３２ｇ、８２．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成： １．１（１．３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．５１１ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で５時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．２（０．８ｇ、５２．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１ｊおよび９１ｋの合成。１．２の異性体（０．８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中０．３６０％のジエチルアミンを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な９１ｊ画分－１および９１ｋ画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な９１ｊを得た。（０．３６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， キラルＨＰＬＣ純度： １００％。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な９１ｋを得た。（０．３６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９８％， キラルＨＰＬＣ純度： １００％。
中間体９１ｌの合成
Figure 0007216705000701
化合物１．５の合成。１．３（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中の冷溶液に、１．４（１．３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３１６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．５を得た。（１．８ｇ、５７．０３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（１．８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．７ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６を得た。（１．４ｇ、８２．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。１．６（１．４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１４ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（２．１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７を得た。（１．１ｇ、５９．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１ｌの合成。１．７（１．１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１５ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９１ｌを得た。（０．７５０ｇ、９９．５５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０１．０８［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
実施例９２： Ｒ３がＮ－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
５－（（１－シクロヘキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１１１２）の合成。
Figure 0007216705000702
化合物９２の合成。化合物を、Ｉ－７５３に従って合成して、９２を得た。（収率：８３．３０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．１の合成。化合物を、実施例１０８（Ｉ－３０５）に従って合成して、９２．１を得た。（収率：９６．９２％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９２．２を得た。（０．１４０ｇ、収率：６７．７２％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１１１２の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１１１２を得た。（０．０２５ｇ、７５．８８％）、MS(ES):m/z 468.52[M+H]+, LCMS純度: 99.61%, HPLC純度: 99.38%, キラルHPLC: 49.50%, 50.49%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.79 (bs, 1H), 8.43-8.41 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.85-7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.40 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.35-6.32 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.58 (bs, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.08 (bs, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.73-3.70 (d, J=9.6Hz, 2H), 3.47-3.43 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.76 (bs, 1H),1.55 (bs, 1H), 1.34 (bs, 3H), 1.12 (bs, 3H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２０に与える。表２０中の化合物を、Ｉ－１１１２を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、Ｉ－３０５を表２０に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000703
Figure 0007216705000704
Figure 0007216705000705
Figure 0007216705000706
Figure 0007216705000707
Figure 0007216705000708
Figure 0007216705000709
Figure 0007216705000710
Figure 0007216705000711
Figure 0007216705000712
Figure 0007216705000713
Figure 0007216705000714
Ｎ－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７９１）の合成。
Figure 0007216705000715
化合物９２．３の合成。化合物を、Ｉ－５８２に従って合成して、９２．３（収率：９４．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１２．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．４の合成。化合物を、９２ｂを使用するＡの一般手順を使用して合成して、９２．４（０．１５０ｇ、６４．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７９１の合成。９２．４（０．１５０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．０ｍｌのジクロロメタン中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－７９１を得た。（０．１００ｇ、７８．５３％）、MS(ES):m/z 507.47[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.61%, キラルHPLC: 49.87% and 50.13%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=8Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8Hz, 1H), 8.39-8.37 (t, J=4Hz, 2H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72-5.71 (d, J=4Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 3H), 4.32-4.31 (d, J=4Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 5H), 3.13-3.11 (d, J=8Hz, 3H), 2.84-2.80 (t, J=8Hz, 2H), 2.51 (m, 4H)。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８５５）およびＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８５６）の合成。
Figure 0007216705000716
化合物Ｉ－８５５およびＩ－８５６の合成。Ｉ－７９１の異性体（０．１２５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）０．１％ ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＡＣＮ（７０－３０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および純粋な画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０２５ｇを得た。MS(ES):m/z 507.47[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.45%, キラルHPLC純度: 99.11%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52-8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73-5.72 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.57-4.43 (m, 3H), 4.33 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.24 (bs, 1H), 1.12-1.08 (m, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０２５ｇを得た。MS(ES):m/z 507.42[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.83%, キラルHPLC純度: 99.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.29-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73-5.72 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.25 (bs, 1H), 1.12-1.08 (m, 1H)。
Ｎ－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７６４）の合成。
Figure 0007216705000717
化合物９２．５の合成。化合物を、実験プロトコル実施例７８（Ｉ－９６０）に従って合成して、９２．５を得た。（収率：８３．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．６の合成。９２．５（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、２－ヨードプロパン（０．１７３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。水素化ナトリウム（０．０４４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して固体を得、これをさらに、蒸留により精製して、純粋な９２．６を得た。（０．１８２ｇ、収率：８２．８３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．７の合成。９２．６（０．１８２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：テトラヒドロフラン：水（６ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０９１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９２．７（０．１５０ｇ、８７．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．８の合成。９２．７（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、９２．８を得た。（０．１２０ｇ、９６．３９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７６４の合成。化合物を、９２ｂを使用する一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－７６４を得た。（０．１１０ｇ、７３．７５％）、MS(ES):m/z 436.32[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC: 49.22%, 49.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.91-8.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49-8.47 (d, J=8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.69-5.68 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.59-3.55 (t, J=8Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.27-1.24 (m, 1H)。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８４１）およびＮ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８４２）の合成。
Figure 0007216705000718
化合物Ｉ－８４１およびＩ－８４２の合成。Ｉ－７６４の異性体（０．１２５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）および０．１％のＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＡＣＮ（７０－３０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０２５ｇを得た。MS(ES):m/z 436.46[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: 99.29%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93-8.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.26-8.25 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.71-5.69 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.77-3.74 (dd, J=2.0 & 7.6Hz, 1H), 3.60-3.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.15-3.13 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.59-1.57 (m, 6H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０２６ｇを得た。MS(ES):m/z 436.46[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.52%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93-8.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50-8.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.27-8.26 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 4.658-4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.77-3.74 (dd, J=2.0 & 7.6Hz, 1H), 3.60-3.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.15-3.13 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.60-1.57 (m, 6H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２０．１に与える。表２０．１中の化合物を、Ｉ－７６４を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、２－ヨードプロパンを表２０．１に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000719
Ｎ－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－７－（メチルアミノ）－５－（（６－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６９５）の合成。
Figure 0007216705000720
化合物９２．９の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９２．９を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１ｋの合成。化合物を、中間体９１ｋの合成について図示されるように合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．１０の合成。９２．９（０．２５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）および９１ｋ（０．１２４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９２．１０（０．２０６ｇ、５８．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．１１の合成。９２．１０（０．２０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：水（５ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０９８ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９２．１１（０．１６２ｇ、８３．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２．１２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９２．１２を得た。（０．１１０ｇ、５７．４６％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６９５の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－６９５を得た。（０．０８５ｇ、９４．３３％）、MS(ES):m/z 454.51[M+H]+, LCMS純度: 97.33%, HPLC純度: 97.44%, キラルHPLC: 49.04%, 49.43%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.71-7.67 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.96-6.95 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (bs, 1H), 5.53-5.52 (d, J=4Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.23-4.22 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.73-3.71 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 4H), 2.01 (bs, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.68 (bs, 3H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２１に与える。表２１中の化合物を、Ｉ－６９５を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９１ｋを表２１に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000721
Figure 0007216705000722
Figure 0007216705000723
Figure 0007216705000724
Figure 0007216705000725
Figure 0007216705000726
Figure 0007216705000727
Ｎ－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２５１）の合成。
Figure 0007216705000728
化合物９２．１３の合成。化合物を、Ｉ－１２５８に従って合成して、９２．１３を得た。（収率：９３．７６％）、ＭＳ（ＥＳ）：３９３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２５１の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－１２５１を得た。（０．１１０ｇ、６０．２６％）、MS(ES):m/z 478.76[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.75%, キラルHPLC: 50.02%, 47.59%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.94-8.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49-8.45 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.14-3.13 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.21 (bs, 2H), 1.86 (bs, 2H)。
Ｎ－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２５０）の合成。
Figure 0007216705000729
化合物９２．１４の合成。化合物を、Ｉ－１２５８に従って合成して、９２．１４を得た。（収率：９１．７６％）、ＭＳ（ＥＳ）：３９３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２５０の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－１２５０を得た。（０．１２０ｇ、６５．７４％）、MS(ES):m/z 478.62[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.24%, キラルHPLC: 49.29%, 49.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.93-8.91 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46-8.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.38 (bs, 2H), 8.27 (bs, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.13-3.12 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.38 (bs, 1H), 1.85 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H)。
中間体９２ａの合成。
Figure 0007216705000730
化合物１．１の合成： １（２．０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．９８５ｇ、１３９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンにより抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物１．１（１．２ｇ、３９．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成： １．２（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．９３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．３（０．９ｇ、２９．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成： １．３（０．９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．４（０．６ｇ、９６．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．５の合成： １．４（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてヨウ化メチル（０．４８０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．５（０．４ｇ、６３．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成： １．５（０．８５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６（０．６７ｇ、８３．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成： １．７（０．６７０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．９５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７（０．５ｇ、５８．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２ａの合成： １．７（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９２ａ（０．３４ｇ、９２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５９．７５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
中間体９２ｂの合成。
Figure 0007216705000731
化合物１．１の合成。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２．６９ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の水中の０℃の撹拌溶液に、２，５－ジヒドロフラン（５．０ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４．０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．１（２．５０ｇ、２０．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（２．５０ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（３３．００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．１０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして２０分間撹拌し、その後、２－フェニルアセチルクロリド（２．３１ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（２．２０ｇ、５１．５４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（２．２０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（３１．０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（２．５０ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（１．１ｇ、５７．６６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．５００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏｎ）（１９．０ｍＬ）中の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２６ｍＬ）、トリメチルホスフィン（０．４６１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．２８５ｇ、６９．３４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２ｂの合成。１．４（０．２８５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中４Ｍの塩酸（２．８ｍＬ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、９２ｂ（０．１４０ｇ、９６．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １０４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３： Ｒ３がＮ－（ｔｒａｎｓ）－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８５２）の合成。
Figure 0007216705000732
化合物９３の合成。化合物を、Ｉ－８５１に従って合成して、９３を得た。（収率：８１．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３．１の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９３．１を得た。（３２０ｇ、収率：７０．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８５２の合成。化合物９３．１（０．１６０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を、冷却した反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－８５２（０．１２３ｇ、収率：９０．６３％）を得た。MS(ES):m/z 504.47[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.16%, キラルHPLC: 50.78%, 49.22%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.47 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83-2.80 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.87 (bs, 1H)。
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９２０）およびＮ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９２１）の合成。
Figure 0007216705000733
化合物Ｉ－９２０およびＩ－９２１の合成。Ｉ－８５２の異性体（０．１２３ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）０．１％ ＤＥＡ＿ＭＥＯＨ（７０－３０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０３０ｇを得た。MS(ES):m/z 504.82[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.19%, キラルHPLC純度: 97.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.75 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.34-2.29 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 6H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 3H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０２８ｇを得た。MS(ES):m/z 504.67[M+H]+, LCMS純度: 98.13%, HPLC純度: 97.28%, キラルHPLC純度: 97.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.35-2.31 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 6H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 3H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２２に与える。表２２中の化合物を、Ｉ－１１１２を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９３を表２２に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000734
Figure 0007216705000735
Figure 0007216705000736
Figure 0007216705000737
Figure 0007216705000738
Figure 0007216705000739
Figure 0007216705000740
Figure 0007216705000741
５－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７５６）の合成。
Figure 0007216705000742
化合物９３．２の合成。化合物を、実施例２９（Ｉ－６７６）に従って合成して、９３．２を得た。（収率：５２．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９３．３を得た。（０．１２０ｇ、６４．１７％）、ＭＳ（ＥＳ）：４９４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７５６の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－７５６を得た。（０．０２０ｇ、８３．６３％）、MS(ES):m/z 394.4[M+H]+, LCMS純度: 98.95%, HPLC純度: 98.42%, キラルHPLC: 44.46%, 51.41%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J=8Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.36-5.35 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.20-4.16 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.67-3.63 (t, J=8Hz, 1H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.46-1.41 (t, J=8.8Hz, 1H), 1.24 (bs, 1H)。
５－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８５８）の合成。
Figure 0007216705000743
化合物９３．３の合成。化合物を上記のように合成して、９３．３を得た。（収率：６４．１７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３．３ａおよび９３．３ｂの合成。９３．３の異性体（０．０９０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）およびＩＰＡ－ＡＣＮ（７０－３０）中のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および純粋な画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、０．０３７ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、０．０４０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８５８の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８５８を得た。（０．０２５ｇ、７８．４１％）、MS(ES):m/z 394.17[M+H]+, LCMS純度: 96.18%, HPLC純度: 97.26%, キラルHPLC: 98.43%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.94-2.94 (d, J=3.2Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.62 (bs, 1H), 1.24 (s, 1H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２３に与える。表２３中の化合物を、Ｉ－７５６を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミンを表２３に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000744
Figure 0007216705000745
Figure 0007216705000746
Figure 0007216705000747
Figure 0007216705000748
Figure 0007216705000749
Figure 0007216705000750
Figure 0007216705000751
Figure 0007216705000752
Figure 0007216705000753
Figure 0007216705000754
Figure 0007216705000755
Figure 0007216705000756
Figure 0007216705000757
Figure 0007216705000758
Figure 0007216705000759
Figure 0007216705000760
Figure 0007216705000761
Figure 0007216705000762
Figure 0007216705000763
Figure 0007216705000764
Figure 0007216705000765
Figure 0007216705000766
Figure 0007216705000767
Figure 0007216705000768
５－（（１－（２－シクロプロポキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４７２）の合成。
Figure 0007216705000769
化合物９３．４の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９３．４を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３．５の合成。化合物を、Ｉ－４５３に従って合成して、９３．５を得た。（収率：８２．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３．６の合成。９３．４（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および９３．５（０．２７３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２．８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９３．６を得た。（０．４５０ｇ、６２．３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３．７の合成。９３．６（０．４５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３６５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９３．７（０．３８０ｇ、８９．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３．８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９３．８を得た。（０．１５２ｇ、７０．０１％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４７２の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４７２を得た。（０．１３２ｇ、９６．３８％）、MS(ES):m/z 454.47[M+H]+, LCMS純度: 96.20%, HPLC純度: 95.86%, キラルHPLC純度: 48.09%,47.56% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (s, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.33 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.31-6.28 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.45-5.43(d, J=7.2Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 3H), 3.87-3.83 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.75 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.51-1.46 (t, J=9.6Hz, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.40 (bs, 3H)。
５－（（１－（２－シクロプロポキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５１５）および５－（（１－（２－シクロプロポキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５１４）の合成。
Figure 0007216705000770
化合物Ｉ－５１３およびＩ－５１４の合成。Ｉ－４７２の異性体（０．１００ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＢ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）を共溶媒としてのメタノール中０．１％のジエチルアミン中で、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。
画分－１を減圧下で３０℃で濃縮して、０．０４０ｇを得た。MS(ES):m/z 454.50[M+H]+。LCMS純度: 95.95%, HPLC純度: 96.49%, キラルHPLC純度: 100%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34-7.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.30-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.85-3.83 (d, J=6Hz, 1H), 3.77-3.74(t, J=5.2Hz, 2H), 2.90-2.90 (d, J=2.8Hz, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.29-1.14 (m, 3H), 0.41-0.40 (m, 2H)。
画分－２を減圧下で３０℃で濃縮して、０．０２５ｇを得た。MS(ES):m/z 454.50[M+H]+ LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.72%, キラルHPLC純度: 98.37%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.30-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.43-5.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.77-3.74 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 3H), 0.41-0.40 (m, 2H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２４に与える。表２４中の化合物を、Ｉ－４７２を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９３．５を表２４に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000771
Figure 0007216705000772
Figure 0007216705000773
Figure 0007216705000774
Figure 0007216705000775
Figure 0007216705000776
Figure 0007216705000777
Figure 0007216705000778
９３ａおよび９３ｂの中間体の合成。
Figure 0007216705000779
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－５６８に従って合成して、１を得た。（収率：９４．２８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３ａおよび９３ｂの合成。１の異性体（０．８５５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）およびメタノール中のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および純粋な画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、０．２３３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、０．２４６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４： Ｒ３がＮ－（ｔｒａｎｓ）－（３－ヒドロキシシクロペンチル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７０２）の合成。
Figure 0007216705000780
化合物９４の合成。化合物を、実施例１０５（Ｉ－７０１）に従って合成して、９４を得た。（収率：５９．７９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９４．１の合成。化合物を、Ｉ－６９６に従って合成して、９４．１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９４．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９４．２を得た。（０．１４０ｇ、６７．３９％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７０２の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－７０２を得た。（０．１０５ｇ、９１．０６％）、MS(ES):m/z 468.32[M+H]+, LCMS純度: 99.39%, HPLC純度: 99.24%, キラルHPLC: 50.85%, 49.14%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.49-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 4H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.72-1.64 (m, 6H), 1.11-1.07 (t, J=6.8Hz, 2H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２５に与える。表２５中の化合物を、Ｉ－７０２を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９４．１を表２５に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000781
Figure 0007216705000782
Figure 0007216705000783
Figure 0007216705000784
Figure 0007216705000785
Figure 0007216705000786
Figure 0007216705000787
実施例９５： Ｒ３がＮ－（ｔｒａｎｓ）－（３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロヘキシル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７０４）の合成。
Figure 0007216705000788
化合物９５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９５を得た。（収率：４６．２５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９５．１の合成。化合物を、Ｉ－６９６に従って合成して、９５．１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９５．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９５．２を得た。（０．１３０、６３．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７０４の合成化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－７０４を得た。（０．１１０ｇ、９７．５６％）、MS(ES):m/z 482.31[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.83%, キラルHPLC: 52.32%, 47.67%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8Hz, 2H), 6.31-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.55-4.54 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.99 (bs, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.60-3.55 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.49-6.44 (t, J=8Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.88 (bs, 2H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.40-1.37 (d, J=12.4Hz, 4H), 1.24-1.19 (m, 2H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２６に与える。表２６中の化合物を、Ｉ－７０２を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、Ｉ－６９６を表２６に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000789
Figure 0007216705000790
Figure 0007216705000791
Figure 0007216705000792
Figure 0007216705000793
Figure 0007216705000794
Figure 0007216705000795
Figure 0007216705000796
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロヘキシル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３５９）の合成。
Figure 0007216705000797
化合物９５．３の合成。化合物を、Ｉ－１０４８に従って９５．４を使用して合成して、９５．３を得た。（収率：９８．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９３．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９５．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９５．５を得た。（０．１５ｇ、６２．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）：５９０．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１３５９の合成。９５．５（０．０４０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、９５．５を得た。（０．０２５ｇ、７５．２８％）、MS(ES):m/z 490.18[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.65%, キラルHPLC: 50.40%, 47.94%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.84 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H) 6.79 (s, 1H), 5.12-5.06 (t, J=11.6Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 3H), 3.65-3.59 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.11-3.10 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.21-2.18 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 3H)。
実施例９６： Ｒ３がＮ－（シクロプロピル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
５－（（１－（１－（２－シアノエチル）ピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１００９）の合成。
Figure 0007216705000798
化合物９６の合成。化合物を、実施例２７（Ｉ－１２７）に従って合成して、９６を得た。（収率：５７．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９６．１の合成。化合物を、実施例１０８（Ｉ－９１２）に従って合成して、９６．１を得た。（収率：４２．５９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９６．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９６．２を得た。（０．０９２ｇ、４８．７２％）、ＭＳ（ＥＳ）：５７６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１００９の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１００９を得た。（０．０７８ｇ、９８．６８％）、MS(ES):476.32[M+H]+ LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95.34%, キラルHPLC: 46.67%, 51.35%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.37-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.86-7.85 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.41 (bs, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.57 (bs, 1H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.69 (bs, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.29 (s, 1H), 0.94-0.91 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.52 (bs, 2H)。
（Ｓ）－５－（（１－（１－（２－シアノエチル）ピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３４７）および（Ｒ）－５－（（１－（１－（２－シアノエチル）ピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３４６）の合成。
Figure 0007216705000799
化合物Ｉ－１３４７およびＩ１３４６の合成。Ｉ－１００９の異性体（０．０７８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＯＸ－Ｈ＿２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０２８ｇを得た。MS(ES):m/z 476.41[M+H]+, LCMS純度: 98.91%, HPLC純度: 95.11%, キラルHPLC純度: 96.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=4Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.32 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.95 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.18 (bs, 1H), 1.82 (bs, 3H), 1.65 (bs, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H), 0.49 (bs, 2H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、０．０３０ｇを得た。MS(ES):m/z 476.46[M+H]+, LCMS純度: 94.44%, HPLC純度: 95.07%, キラルHPLC純度: 95.74%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J=4Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.21 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.86-2.84 (m, 3H), 1.85 (bs, 4H), 1.33-1.32 (m, 1H), 1.23 (bs, 3H), 0.85 (bs, 1H), 0.79-0.77 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.49 (bs, 2H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２７に与える。表２７中の化合物を、Ｉ－１００９を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、化合物９６．１を表２７に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705000800
Figure 0007216705000801
Figure 0007216705000802
Figure 0007216705000803
Figure 0007216705000804
Figure 0007216705000805
Figure 0007216705000806
Figure 0007216705000807
Figure 0007216705000808
Figure 0007216705000809
Figure 0007216705000810
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Figure 0007216705000812
Figure 0007216705000813
Figure 0007216705000814
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Figure 0007216705000820
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Figure 0007216705000822
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Figure 0007216705000824
Figure 0007216705000825
Figure 0007216705000826
Figure 0007216705000827
Figure 0007216705000828
Figure 0007216705000829
Figure 0007216705000830
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Figure 0007216705000834
Figure 0007216705000835
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Figure 0007216705000840
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Figure 0007216705000842
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Figure 0007216705000844
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Figure 0007216705000846
Figure 0007216705000847
Figure 0007216705000848
Figure 0007216705000849
Figure 0007216705000850
Figure 0007216705000851
Figure 0007216705000852
Figure 0007216705000853
Figure 0007216705000854
Figure 0007216705000855
Figure 0007216705000856
Figure 0007216705000857
Figure 0007216705000858
Figure 0007216705000859
Figure 0007216705000860
Figure 0007216705000861
Figure 0007216705000862
Figure 0007216705000863
Figure 0007216705000864
Figure 0007216705000865
Figure 0007216705000866
Figure 0007216705000867
Figure 0007216705000868
Figure 0007216705000869
Figure 0007216705000870
Figure 0007216705000871
Figure 0007216705000872
Figure 0007216705000873
Figure 0007216705000874
Figure 0007216705000875
Figure 0007216705000876
Figure 0007216705000877
Figure 0007216705000878
Figure 0007216705000879
Figure 0007216705000880
Figure 0007216705000881
Figure 0007216705000882
Figure 0007216705000883
Figure 0007216705000884
Figure 0007216705000885
Figure 0007216705000886
 [０００１] Ｎ－シクロプロピル－５－（（１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０７）の合成。
Figure 0007216705000887
 ［０００２］ 化合物９６．３の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９６．３（収率：６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０００３] 化合物９６．４の合成。化合物を、Ｉ－２５に従って合成して、９６．４を得た。
[０００４] 化合物９６．５の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９６．５（０．３７０ｇ、５０．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２３．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０００５] 化合物９６．６の合成。９６．５（０．３７０ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１２ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２９７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６．６（０．２６０ｇ、７４．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９５．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０００６] 化合物９６．７の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９６．７（０．１００ｇ、７１．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３４．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０００７] 化合物Ｉ－１０７の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０７を得た。（０．０６０ｇ、７３．８６％）、MS(ES):m/z 434.34[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.32%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4Hz, 1H), 7.86-7.85 (d, J=4Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.41-6.39 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.91-2.88 (m, 4H), 0.82-0.80 (d, J=8Hz, 2H), 0.54 (bs, 2H)。
[０００８] 上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２８に与える。表２８中の化合物を、Ｉ－８２５を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、化合物９６．４を表２８に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
[０００９]
Figure 0007216705000888
Figure 0007216705000889
Figure 0007216705000890
 [００１０] ５－（（１－（１－（２－シアノエチル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６５２）の合成。
Figure 0007216705000891
 [００１１] 化合物９６．９の合成。９６．７（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、９６．８（０．５４５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０８３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．１０８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６．９を得た。（０．４５０ｇ、収率：４０．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００１２] 化合物９３の合成。化合物を、実施例２７（Ｉ－１２７）に従って、化合物９６．９を使用して合成して、９３を得た。（収率：５７．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００１３] 化合物９６．１０の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９６．１０を得た。（０．２４０ｇ、収率：７０．７２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[００１４] 化合物９６．１１の合成。９６．１０（０．２４０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０７０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９６．１１を得た。（０．１９０ｇ、７８．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００１５] 化合物９６．１２の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、９６．１２を得た。（０．１６０ｇ、収率：９３．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[００１６] 化合物Ｉ－６５２の合成。９６．１２（０．１６０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）およびアクリロニトリル（０．０２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０７４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋なＩ－６５２（０．０３５ｇ、１９．４３％）を得た。MS(ES):m/z 476.26[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.34.6.30 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, J=10.5Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 4H), 4.72-2.66 (m, 4H), 2.25-2.19 (t, J=11.2Hz, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 0.80-0.79 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.50 (bs, 2H)。
[００１７] Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５８４）の合成。
Figure 0007216705000892
 [００１８] 化合物９６．１３の合成。化合物を、Ｉ－５８２に従って、化合物９６．１４を使用して合成して、９６．１３（収率：９９．４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００１９] 化合物９６．１５の合成。水素化ナトリウム（０．２２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、９６．１３（０．６００ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、９６．１４（０．７８０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、純粋な化合物をジクロロメタン中２～３％のメタノール中に溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な９６．１５（０．４２０ｇ、５４．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３８．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００２０] 化合物９６．１６の合成。９６．１５（０．４００ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な９６．１６（３７０ｍｇ、９７．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００２１] 化合物９６．１７の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９６．１７（０．１３０ｇ、６７．０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００２２] 化合物Ｉ－５８４の合成。９６．１７（０．１３０ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．０ｍｌのジクロロメタン中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－５８４を得た。（０．０４５ｇ、４１．６７％）、MS(ES):m/z 459.39[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR ( DMSO-d6, 400MHZ): 8.67-8.63 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.49-4.46 (t, J=13.6Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.79-2.76 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)。
[００２３] 上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表２９に与える。表２９中の化合物を、Ｉ－５８４を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、化合物９６．１４を表２９に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
[００２４]
Figure 0007216705000893
Figure 0007216705000894
 [００２５] ５－（（５－クロロ－１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の合成。
Figure 0007216705000895
 [００２６] 化合物９６．１８の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９６．１８を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[００２７] 化合物９６．１９の合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－３５）に従って合成した。
[００２８] 化合物９６．２０の合成。９６．１８（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および９６．１９（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（１．１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な９６．２０（０．１１ｇ、３９．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９１．９５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[００２９] 化合物９６．２１の合成。９６．２０（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして７０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９６．２１（０．０６ｇ、６２．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６３．８９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[００３０] 化合物９６．２２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９６．２２（収率：７０．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０２．８６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[００３１] 化合物Ｉ－１３３の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１３３を得た。（収率：５２．３６％）。MS(ES):m/z 401.86[M+H]+, LCMS純度: 95.85%, HPLC純度: 96.35%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.22-8.21 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.79-2.78 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H), 0.75-0.74 (d, J=5.2Hz, 2H), 0.56 (bs, 2H)。
[００３２] 上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表３０に与える。表３０中の化合物を、Ｉ－１３３を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、化合物９６．１９を表３０に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
[００３３]
Figure 0007216705000896
Figure 0007216705000897
Figure 0007216705000898
 [００３４] ５－（５－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２５３）の合成。
Figure 0007216705000899
 [００３５] 化合物９６．２３の合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－２７２）に従って合成して、９６．２３を得た。
[００３６] 化合物９６．２４の合成。化合物を、Ａの一般手順に従って合成して、９６．２４（０．０６３ｇ、５８．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００３７] 化合物Ｉ－２５３の合成。９６．２４（０．０６３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－２５３を得た。（０．０２５ｇ、５０．０４％）、MS(ES):m/z 424.50[M+H]+, LCMS純度: 96.47%, HPLC純度: 95.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40-8.37 (d, J=12Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.90 (bs, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.83 (bs, 2H), 0.64 (bs, 2H)。
[００３８] （Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－５－（１－（１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３６７）の合成。
Figure 0007216705000900
 [００３９] 化合物９６．２６の合成。９６．２５（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、４－トルエンスルホニルクロリド（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．６４６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９６．２６（０．８ｇ、４３．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００４０] 化合物９６．２７の合成。化合物を、Ｉ－９６０に従って合成して、９６．２７を得た。（収率：８３．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００４１] 化合物９６．２８の合成。９６．２７（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および９６．２６（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（Ｃａｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１．５２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９６．２８を得た。（０．６ｇ、４２．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００４２] 化合物９６．２９の合成。９６．２８（０．６ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（８ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、９６．２９を得た。（０．４５０ｇ、収率：９０．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００４３] 化合物９６．３０の合成。９６．２９．（０．４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）および２－フルオロヨードエタン（０．１６７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６．３０を得た。（０．３１０ｇ、７０．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００４４] 化合物９６．３１の合成。９６．３０（０．３１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：水（６ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１３６ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６．３１を得た。（０．２６２ｇ、８９．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００４５] 化合物９６．３２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９６．３２を得た。（０．０９０ｇ、６４．３４％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００４６] 合成Ｉ－１３６７。９６．３２（０．０９０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１３６７を得た。（０．０５８ｇ、７７．００％）、MS(ES):m/z 463.61[M+H]+, LCMS純度: 96.14%, HPLC純度: 98.39%, キラルHPLC: 96.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.68-4.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.56-4.53 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 4H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.94-2.91(m, 4H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.59 (bs, 2H)。
[００４７] ９６ａの中間体の合成
Figure 0007216705000901
 [００４８] 化合物１．２の合成。１．（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．１４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．６８０ｇ、３３．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００４９] 化合物１．３の合成。１．２（０．６８０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５２０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．４９０ｇ、７５．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３００．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００５０] 化合物１．４の合成。１．３．（０．４９０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２７９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．５８２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．４ｇ、６５．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００５１] 中間体９６ａの合成。１．４（０．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ａを得た。（０．３ｇ、９０．５６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０７．１２［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
[００５２] 中間体９６ｂの合成
Figure 0007216705000902
 [００５３] 化合物１．２の合成。１．（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．３２７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６５３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．３９０ｇ、５０．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００５４] 化合物１．３の合成。１．２（０．３９０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（５ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３９３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．３ｇ、８１．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００５５] 化合物１．４の合成。１．３（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２２９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．２７５ｇ、６９．５２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００５６] 中間体９６ｂの合成。１．４（０．２７５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｂを得た。（０．２ｇ、９２．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１．０９［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
[００５７] 中間体９６ｃの合成
Figure 0007216705000903
 [００５８] 化合物１．２の合成。１（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（１．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（２．０ｇ、８１．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００５９] 化合物１．３の合成。１．２（２．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４０ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（８０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．３を得た。（１．５ｇ、９７．７７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８３．１０［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
[００６０] 化合物１．５の合成。１．４（１．５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の冷溶液に、１．３（１．７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２３６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８７８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．５を得た。（０．６ｇ、２１．８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００６１] 化合物１．６の合成。１．５（０．６７０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５６８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６を得た。（０．５８０ｇ、９１．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００６２] 化合物１．７の合成。１．６（０．５８０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３７０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．７７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７を得た。（０．４７０ｇ、６４．０５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００６３] 中間体９６ｃの合成。１．７（０．４７０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、９６ｃを得た。（収率：９０．５４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００６４] 中間体９６ｄの合成。
Figure 0007216705000904
 [００６５] 中間体９６ｄの合成。１（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２１６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｄ（０．５５０ｇ、収率：４３．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００６６] 中間体９６ｅの合成
Figure 0007216705000905
 [００６７] 化合物１．２の合成。１（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．３９５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６５２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．３２０ｇ、４６．７１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００６８] 化合物１．３の合成。１．２（０．３２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．２６５ｇ、８８．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００６９] 化合物１．４の合成。１．３（０．２６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２３０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．１６０ｇ、４４．３７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００７０] 中間体９６ｅの合成。１．４（０．１６０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｅを得た。（０．１２５ｇ、９８．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．０５［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
[００７１] 中間体９６ｆの合成
Figure 0007216705000906
 [００７２] 化合物１．２の合成。１（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．８１６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６５２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．３６０ｇ、３０．３６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００７３] 化合物１．３の合成。１．２（０．３６０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（６ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２３５ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．２６２ｇ、７５．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００７４] 化合物１．４の合成。１．３（０．２６２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２６４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．１６０ｇ、５０．７９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００７５] 中間体９６ｆの合成。１．４（０．１６０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（４ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、９６ｆを得た。（０．１００ｇ、収率：９５．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００７６] 中間体９６ｇの合成
Figure 0007216705000907
 [００７７] 化合物１．２の合成。１（０．３００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物１．１（０．２７０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液化合物に、炭酸カリウム（０．７８２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。この反応混合物を１０分間脱気し、そして１３０℃で８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにより精製して、１．２を得た。（０．２３０ｇ、収率：４５．８２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００７８] 中間体９６ｇの合成。１．２（０．２３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１０４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１９６ｇを得た。（０．２００ｇ、９８．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００７９] 中間体９６ｈの合成
Figure 0007216705000908
 [００８０] 化合物１．２の合成。１（０．８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．４５１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２８ｇ、６．７４７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１５８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．５２０ｇ、４４．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００８１] 化合物１．３の合成： １．２（０．５２０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．９７９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５（０．４１０ｇ、８４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００８２] 化合物１．４の合成： １．３（０．４１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３３３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．７００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．２３０ｇ、４１．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００８３] 中間体９６ｈの合成： １．４（０．２３０ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｈ（０．１５０ｇ、８４．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．３５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[００８４] 中間体９６ｉの合成
Figure 0007216705000909
 [００８５] 化合物１．１の合成。１（２．０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．９８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンにより抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物１．１（１．２ｇ、３９．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００８６] 化合物１．３の合成。１．２（０．６５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．３（０．６ｇ、３８．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００８７] 化合物１．４の合成。１．３（０．６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．６９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．４（０．５ｇ、８６．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５２．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００８８] 化合物１．５の合成。１．４（０．５０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．５１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．５（０．３ｇ、４９．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２３．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００８９] 中間体９６ｉの合成。１．５（０．３ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（３ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｉ（０．１２ｇ、９４．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００９０] 中間体９６ｊの合成
Figure 0007216705000910
 [００９１] 化合物１．１Ａの合成：化合物を、Ｉ－６０８に従って合成して、１．１Ａを得た。
[００９２] 化合物１．２の合成： １（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（２．８３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．２２ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３９ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（１．６ｇ、３４．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００９３] 化合物１．３の合成：化合物１．２（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、１．３（１．６ｇ、７６．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００９４] 化合物１．４の合成： １．３（１．６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の冷溶液に、ホルムアルデヒド（０．８２７ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）および酢酸（１．９ｇ、３３ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で６０分間撹拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．４（０．８ｇ、５４．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００９５] 化合物１．５の合成： １．４（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．７８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５（０．３５０ｇ、７３．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００９６] 化合物１．６の合成： １．５（０．３５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２３６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．６（０．２２０ｇ、４９．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[００９７] 中間体９６ｊの合成： １．６（０．２２０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｊ（０．１５０ｇ、９８．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６．３５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[００９８] 中間体９６ｋの合成
Figure 0007216705000911
 [００９９] 化合物１．１Ａおよび１．１Ｂの合成： １（０．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の冷溶液に、酢酸アンモニウム（０．４９９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、７．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．１Ａ（０．０２ｇ、１９．９１％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋および１．１Ｂ（０．０２ｇ、１９．９１％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
[０１００] 化合物１．３の合成： １．２（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１Ｂ（２．８３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．２２ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３９ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．３（１．６ｇ、３４．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１０１] 化合物１．４の合成： 化合物１．３（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、１．４（１．６ｇ、７６．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１０２] 化合物１．５の合成： １．４（１．６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の冷溶液に、ホルムアルデヒド（０．８２７ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）および酢酸（１．９ｇ、３３ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．５（０．８ｇ、５４．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１０３] 化合物１．６の合成： １．５（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．７８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６（０．３５０ｇ、７３．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１０４] 化合物１．７の合成： １．６（０．３５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２３６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７（０．２２０ｇ、４９．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１０５] 中間体９６ｋの合成： １．７（０．２２０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｋ（０．１５０ｇ、９８．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６．３５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１０６] 中間体９６ｌの合成
Figure 0007216705000912
 [０１０７] 化合物１．２の合成。１（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．５３６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８０７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４９％の酢酸エチル中に溶出させて、１．２を得た。（０．４２０ｇ、４８．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１０８] 化合物１．３の合成。１．２（０．４２０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３７９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．２４０ｇ、６０．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１０９] 化合物１．４の合成。１．３（０．２４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１６２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３３８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．２ｇ、６４．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１１０] 中間体９６ｌの合成。１．４（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（４ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、９６ｌを得た。（０．１４０ｇ、９４．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１１１] 中間体９６ｍの合成
Figure 0007216705000913
 [０１１２] 化合物１．２の合成。１（０．６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．４５５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９６８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０９３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４９％の酢酸エチル中に溶出させて、１．２を得た。（０．４５０ｇ、４５．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１１３] 化合物１．３の合成。水素化ナトリウム（０．０５５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．３当量、６０％の分散物）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、１．２（０．４５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下で０℃で滴下により添加した。この混合物を同じ条件下で２０分間撹拌し、そしてヨウ化メチル（０．３０１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．３を得た。（０．３４０ｇ、７５．５６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１１４] 化合物１．４の合成。１．３（０．３４０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２２９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．２８０ｇ、６４．３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１１５] 中間体９６ｍの合成。１．４（０．２８０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（５ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、９６ｍを得た。（０．１９０ｇ、８４．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１１６] 中間体９６ｎの合成
Figure 0007216705000914
 [０１１７] 化合物１．１の合成。過酸化水素（３０％）（６０ｍｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）中に滴下により添加した。１（１０ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃Ｈ２ＳＯ４（１８０ｍＬ）中の溶液を、第一の溶液中に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして重炭酸ナトリウムで塩基性にした。生じた不溶性塩を濾過し、そしてその水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．１を得た。（４．４ｇ、３５．７６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６１．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１１８] 化合物１．２の合成。１．１（４．４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（９５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．６３ｇ、３０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で滴下により添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２４％の酢酸エチル中に溶出させて、１．２を得た。（０．６７０ｇ、１４．１６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１１９] 化合物１．３の合成。１．２（０．６７０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．５２０ｇ、９３．９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１２０] 化合物１．５の合成。１．４（０．１８０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷溶液に、１．３（０．１６４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２８８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４９％の酢酸エチル中に溶出させて、１．５を得た。（０．２１０ｇ、６４．６２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１２１] 化合物１．６の合成。１．５（０．２１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な１．６を得た。（０．１８０ｇ、９０．２６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１２２] 化合物１．７の合成。１．６．（０．１８０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（４ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２４２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７を得た。（０．１２５ｇ、５４．７２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１２３] 中間体９６ｎの合成。１．７（０．１２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｎを得た。（０．０７０ｇ、７９．８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１２４] 中間体９６ｏの合成
Figure 0007216705000915
 [０１２５] 化合物１．１の合成： １（１２ｇ、７５．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１２０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化メチル（５４ｇ、３７９ｍｍｏｌ、５当量）を密封チューブ内で室温で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして沈殿した固体を濾別して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．１（１２ｇ、９１．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１２６] 化合物１．２の合成： １．１（１２ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．１２ｇ、１３８．６４ｍｍｏｌ、２当量）を－０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して固体を得、これをさらに、蒸留により精製して、純粋な１．２（８．０ｇ、収率：６５．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７７．２３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１２７] 化合物１．４の合成： １．２（８．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の溶液に、１．３（１２．０ｇ、１１３．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１８．８ｇ、１３６．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１．５ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（１．７ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１．４（４．４５ｇ、収率：４７．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１２８] 化合物１．５の合成： １．４（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．５１１ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で５時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．５（１．４ｇ、６９．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１２９] 化合物１．６の合成： １．５（１．５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．４ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、２．当量）および無水酢酸（３．６ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１．６を得た。（０．８ｇ、収率：５１．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５０．１５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１３０] 化合物１．７の合成： １．６（０．１ｇ、４０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ヨード－スクシンイミド（０．０６４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２．当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１．７を得た。（０．０２ｇ、収率：１７．１８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８４．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１３１] 中間体９６ｏの合成： １．７（０３１ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｏを得た。（０．１２０ｇ、４５．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１３２] 中間体９６ｐの合成
Figure 0007216705000916
 [０１３３] 中間体９６ｐの合成。１．（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．７９７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）および１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（０．７７２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、１５０℃で２０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｐ（０．２８０ｇ、４１．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１３４] 中間体９６ｑの合成
Figure 0007216705000917
 [０１３５] 化合物１．１の合成。１（１０．０ｇ、１１９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、臭素（１９．０４ｇ、１１９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を－７８℃で滴下により添加し、そしてトリエチルアミン（２４．０ｇ、２３８．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして生成物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１．１を得た。（４．５ｇ、２３．２２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６２［Ｍ－Ｈ］＋。
[０１３６] 化合物１．３の合成。１．１（２．０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、１．２（１．８８ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（３．３８ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．１０７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびヨウ化銅（０．４６５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．３を得た。（１．３ｇ、収率：２２．４０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１３７] 中間体９６ｑの合成。１．３．（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｑ（０．３００ｇ、５９．４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１３８] 中間体９６ｒの合成
Figure 0007216705000918
 [０１３９] 化合物１．１の合成： １．（２０ｇ、１９８．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の冷溶液に、トリエチルアミン（６０ｇ、５９４．０１ｍｍｏｌ、３当量）およびジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６４．７４ｇ、２９７．０５ｍｍｏｌ、１．５当量））を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、そして十分に乾燥させて、１．１（１４．７ｇ、３６．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１４０] 化合物１．２の合成： １．１（１４．７ｇ、７３．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、アゾカルボン酸ジエチル（１９．４ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリフェニルホスフィン（２８．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および最後にニトロ安息香酸（１８．３１ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（１２ｇ、４６．８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１４１] 化合物１．３の合成： １．２（１２ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１４．１５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．３（６．２ｇ、８９．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１４２] 化合物１．４の合成： １．３（６ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（２．３ｇｇ、５９．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてヨウ化メチル（６．３５ｇ、４４．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．４（３．４ｇ、５１．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１４３] 化合物１．５の合成： １．４（３．４ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．５（１．６ｇ、６６．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５２．６３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１４４] 化合物１．７の合成： １．６（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．５（０．９８ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１９２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．７（０．６５０ｇ、３９．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１４５] 化合物１．８の合成： １．７（０．６５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．８（０．４ｇ、６５．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１４６] 化合物１．９の合成： １．８（０．４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．９（０．１９０ｇ、３６．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１４７] 中間体９６ｒの合成： １．９（０．１９０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（５ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｒ（０．１ｇ、７７．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１４８] 中間体９６ｓの合成
[０１４９]
Figure 0007216705000919
 [０１５０] 化合物１．１の合成 化合物１（１０．０ｇ、９０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のヘキサメチルホスホロアミド（１６．１２ｇ、９０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（７．２ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、１，２－ジブロモエタン（２５．３６ｇ、１３５．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中に溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１を得た。（１．５ｇ、１２．１５％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３８．１４．［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１５１] 化合物１．２の合成 化合物１．２（１．５０ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の硫酸（１．５ｍｌ）中の溶液を、硫酸（９．０ｍｌ）および硝酸（ｎｉｒｉｃ ａｃｉｄ）（１．５０ｍｌ）中の混合物に０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷中に移し、そして撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、そして十分に乾燥させて、１．２を得た。（１．１０ｇ、５９．４１％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８３．１４．［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１５２] 中間体９６ｓの合成。１．２（１．１０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．５１１ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で５時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６（０．４７９ｇ、５２．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１５３] 中間体９６ｔの合成
Figure 0007216705000920
 [０１５４] 化合物１．１の合成。１．（１０ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（４００ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（４４．９ｇ、３１６．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１５％の酢酸エチルにより精製して、１．１を得た。（１３ｇ、収率：９９．６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７２．９８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１５５] 化合物１．２の合成。１．１（１３ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２００ｍｌ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４０４ｇ、６４．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１５％の酢酸エチルにより精製して、１．２を得た。（３．２ｇ、収率：９１．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７７．００［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１５６] 化合物１．４の合成。１．２（１．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、１．３（０．７２１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（２．３５ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．１４９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびヨウ化銅（０．３２３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．４を得た。（０．９ｇ、収率：５１．４６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．１２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１５７] 中間体９６ｔの合成。１．４．（０．９ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｔ（０．５４０ｇ、５１．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１５８] 中間体９６ｕの合成
Figure 0007216705000921
 [０１５９] 化合物１．１の合成。１（３ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の硫酸（３ｍＬ）中の溶液に、硝酸（２ｍＬ）を０℃で添加し、そして０℃で１．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水中に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、十分に乾燥させて、１．１（１．２ｇ、４３．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６４．５０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１６０] 化合物１．２の合成。１．１（１．２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．２（０．７５ｇ、７６．５７．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１６１] 中間体９６ｕの合成。１．３（０．４ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（０．２１７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）および１．２（０．１３６ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９６ｕ（０．１７０ｇ、３０．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１６２] 中間体９６ｖの合成
Figure 0007216705000922
 [０１６３] 化合物１．１の合成 化合物１（１．４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２７４ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加し、そして０℃で６０分間撹拌し、その後、３－（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（１．７０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下により添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をヘキサン中に溶出させて、純粋な１．１を得た。（０．８００ｇ、３６．３４％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１６４] 中間体９６ｖの合成。１．１（０．８００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（０．４９６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．３当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０９８ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０７６ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で３６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中４．０％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｖ（０．１５０ｇ、１６．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１６５] 中間体９６ｗの合成
Figure 0007216705000923
 [０１６６] 化合物１．２の合成 １（０．６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．２７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９１８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．７ｇ、８６．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１６７] 中間体９６ｗの合成。１．２（０．５２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２６ｍＬ）中の溶液に、ヘキサメチルジスズ（１．９１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９６ｗ（０．３５ｇ、５１．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１６８] 中間体９６ｘの合成
Figure 0007216705000924
 [０１６９] 化合物１．１の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．１を得た。（収率：５９．７９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８６．６１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１７０] 中間体９６ｘの合成。１．１．（１．４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．２（１．６ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（２．０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｘ（０．３６ｇ、収率：１６．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１７１] 中間体９６ｙの合成
Figure 0007216705000925
 [０１７２] 化合物１．１の合成： １（２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の冷溶液に、ベンジルアミン（１．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．４ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ、かつ３．０当量）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．１（１．２ｇ、４３．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１７３] 化合物１．２の合成： １．１（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．５１１ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で５時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．１（０．８ｇ、９２．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１７４] 化合物１．４の合成： １．３（０．６６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷溶液に、１．２（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１０４ｇ、６．７４７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．４（０．３５ｇ、２２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１７５] 化合物１．５の合成： １．４（０．５２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、１．５（０．４２０ｇ、９９．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７３．３５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０１７６] 化合物１．６の合成： １．５（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５０ｍＬ）中の冷溶液に、パラホルムアルデヒド（０．２７ｇ、９．１ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、６．０当量）および酢酸（０．５４ｇ、９．１ｍｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．６（０．３ｇ、６９．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１７７] 化合物１．７の合成： １．６（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．４３２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．７（０．２２０ｇ、７７．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１７８] 化合物１．８の合成。１．７（０．２２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１３８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２８６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．８（０．１６０ｇ、５７．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１７９] 中間体９６ｙの合成： １．８（０．１６０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、９６ｙ（０．１２５ｇ、９５．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１８０] 中間体９６ｚの合成
Figure 0007216705000926
 [０１８１] 化合物１．２の合成。１（３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（２．４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、酢酸銅（２．６０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素下で添加した。この反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．３８０ｇ、１１．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１８２] 中間体９６ｚの合成。１．１（０．３８０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．４％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｚ（０．１２０ｇ、３６．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１８３] 中間体９６ａａの合成
Figure 0007216705000927
 [０１８４] 化合物１．２の合成。１．１（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｒ下で０℃で一度に添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．１ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０．２５当量）をＡｒ下で添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中１．９％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（４．３ｇ、５２．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１８５] 化合物１．３の合成。１．２（４．０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．３ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、２．０当量、６０％の分散物）を、Ｎ２下で０℃で１０分間かけて少量ずつ添加した。室温で１５分間撹拌した後に、この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル（２．９ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を１０分間かけてゆっくりと滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３（２．３０ｇ、５４．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１８６] 化合物１．４の合成。１．３（２．３０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタノール（２４．５ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ、４．０当量）の水（３５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、０℃で、１ＮのＨＣｌをゆっくりと添加することによりｐＨ３に調整した。その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、純粋な化合物１．４（１．９ｇ、８７．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１８７] 化合物１．５の合成。１．４（１．９０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔブタノール（２０ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．９ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）の撹拌混合物を８０℃でＮ２下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてその有機溶液を水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５（１．８ｇ、７４．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１８８] 中間体９６ａａの合成。１．５（１．８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその固体残渣をジエチルエーテルで摩砕して、９６ａａの塩酸塩（１．２０ｇ、８２．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１８９] 中間体９６ｂｂの合成
Figure 0007216705000928
 [０１９０] 化合物１．２の合成。１（３．０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（２．５ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．９ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．４７５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（１．１ｇ、２１．３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１９１] 化合物１．３の合成。１．２（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２２ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．９９３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．８ｇ、７６．７９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１９２] 化合物１．４の合成。１．３（０．８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．５４５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．５５０ｇ、５３．５８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１９３] 中間体９６ｂｂの合成。１．４（０．５５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１２ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（２４ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｂｂを得た。（０．４ｇ、９８．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１４［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
[０１９４] 中間体９６ｃｃの合成
Figure 0007216705000929
 [０１９５] 中間体９６ｃｃの合成。１．（０．１８０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（０．２６４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．３４２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０４５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０４３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｃｃ（０．０５０ｇ、２３．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１９６] 中間体９６ｄｄの合成
Figure 0007216705000930
 [０１９７] 中間体９６ｄｄの合成。１．（０．０７０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．１２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．１７３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０２２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｄｄを得た。（０．０３５ｇ、２６．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０１９８] 中間体９６ｅｅおよび９６ｆｆの合成
Figure 0007216705000931
 [０１９９] 化合物１．１の合成： １．（３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３０ｍＬ）中の冷溶液に、トリエチルアミン（８．９ｇ、８９ｍｍｏｌ、３当量）およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移すと、生成物が析出した。固体化合物を減圧下で濾過して、粗製物質を１．１として得た（０．６５０ｇ、３９．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０２００] 化合物１．２の合成： １．１（４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（１．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてヨウ化メチル（４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（２．８ｇ、６５．４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２０１] 化合物１．３の合成： １．２（１．８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．３（１．２ｇ、９４．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５２．６３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０２０２] 化合物１．５の合成： １．４（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．３（０．９８ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１９２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．５（０．６５０ｇ、３９．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２０３] 化合物１．６の合成： １．５（０．６５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６（０．４ｇ、６５．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２０４] 化合物１．７の合成： １．６（０．４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の第三級ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７（０．１９０ｇ、３６．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２０５] 化合物１．８の合成： １．７（０．１９０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（５ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．８（０．１ｇ、７７．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０２０６] 中間体９６ｆｆおよび９６ｅｅの合成： １．８の異性体（０．１ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール０．３６０％のジエチルアミン中を共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１および画分－２を得た。画分－１を減圧下で３０℃で濃縮して、０．０４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， キラルＨＰＬＣ純度： １００％。画分－２を減圧下で３０℃で濃縮して、０．０４５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９８％， キラルＨＰＬＣ純度： １００％。
[０２０７] 中間体９６ｇｇの合成
Figure 0007216705000932
 [０２０８] 中間体９６ｇｇの合成。１（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．８ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｇｇ（０．２７ｇ、収率：１６．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２０９] 中間体９６ｈｈの合成
Figure 0007216705000933
 [０２１０] 化合物１．２の合成。１．０（１ｇｍ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（１．４５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（３．９９ｇｍ、１２．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、純粋な化合物をヘキサン中４０～８０％の酢酸エチル中に溶出させるシリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２を得た。（０．５８０ｇ、２９．１０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２１１] 中間体９６ｈｈの合成。アルゴンを、１．２（０．５８０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に通して１０分間パージし、その後、ヘキサメチルジスズ（０．５８３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてさらなるパージを５分間行った。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９６ｈｈを得た。（０．３００ｇ、４１．０９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２１２] 中間体９６ｉｉの合成
Figure 0007216705000934
 [０２１３] 中間体９６ｉｉの合成。１（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９６ｉｉ（０．８ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２１４] 中間体９６ｊｊの合成
Figure 0007216705000935
 [０２１５] 化合物１．２の合成。１．０（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．１（０．９１０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、純粋な化合物をヘキサン中４０～８０％の酢酸エチル中に溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（１．３ｇ、８３．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２１６] 化合物１．３の合成。アルゴンを、１．２（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヘキサブチルジスズ（０．５３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に通して１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを５分間行った。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．３を得た。（０．７１０ｇ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９５．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２１７] 中間体９６ｋｋの合成
Figure 0007216705000936
 [０２１８] 化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．２を得た。（１．１ｇ、収率：５６．１１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２１９] 中間体９６ｋｋの合成。１．２（１．１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．４８ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｋｋを得た。（０．６２０ｇ、６５．９０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２２０] 中間体９６ｌｌの合成
Figure 0007216705000937
 [０２２１] 化合物１．２の合成。１．０（１．０ｇｍ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．１（０．９１０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、純粋な化合物をヘキサン中４０～８０％の酢酸エチル中に溶出させるシリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（０．６００ｇ、３８．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１２．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２２２] 中間体９６ｌｌの合成。アルゴンを、１．２（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヘキサブチルジスズ（０．５３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に通して１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを５分間行った。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９６ｌｌを得た。（０．７１０ｇ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９７．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２２３] 中間体９６ｍｍの合成
Figure 0007216705000938
 [０２２４] 化合物１．１の合成。１（５ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の冷溶液に、トリエチルアミン（０．８７０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、その後、塩化メシル（０．９８２ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な物質１．１を得た。（３．４ｇ、４０．６６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２２５] 化合物１．２の合成。１．１（３．４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（３．７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、１１当量）を室温で添加した。この反応物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な物質１．２を得た。（２．３ｇ、９３．０８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２２６] 化合物１．３の合成。１．１（２．３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４５ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（１．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．３（１．７ｇ、９１．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １１６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２２７] 化合物１．５の合成。１．３（０．３７３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷溶液に、１．４（０．５００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８１０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０７９ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．５（０．２４０ｇ、２９．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２２８] 化合物１．６の合成。１．５（０．２４０ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（５ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２１９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６（０．２１０ｇ、９２．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２２９] 化合物１．７の合成。１．６（０．２１０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１５１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７（０．１７２ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２３０] 中間体９６ｍｍの合成。１．７（０．１７２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｍｍ（０．１１０ｇ、８０．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．７２［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
[０２３１] 中間体９６ｎｎの合成
Figure 0007216705000939
 [０２３２] 化合物１．２の合成。化合物１（０．５００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物１．１（０．８７８ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．４７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加した。この反応混合物を１０分間脱気し、そして１３０℃で８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにより精製して、１．２を得た。（０．２ｇ、収率：１８．８２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２３３] 中間体９６ｎｎの合成。１．２（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１０４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｎｎを得た。（０．１７０ｇ、９８．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２３４] 中間体９６ｏｏの合成
Figure 0007216705000940
 [０２３５] 化合物１．１の合成： １（３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔ－ブタノール中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．９ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリメチルスルホニウムヨージド（９．６ｇ，，４３．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、そして５０℃で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．１（１．５ｇ、４２．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２００．２０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０２３６] 化合物１．２の合成：化合物１．１（１．５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．２（０．６ｇ、８０．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １００．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０２３７] 化合物１．４の合成： １．２（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、１．３（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで酢酸パラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）および１，１′－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２５９．９ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１２０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中３％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．４（０．４５０、１５．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２３８] 化合物１．５の合成。化合物１．４（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．５（０．２４ｇ、８１．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９２．２３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０２３９] 中間体９６ｐｐの合成
Figure 0007216705000941
 [０２４０] 化合物１．１の合成。１（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．１（０．７５ｇ、９３．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２４１] 中間体９６ｐｐの合成。１．１（１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．２（１．８８ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．３８ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．１９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、９６ｐｐ（０．４０ｇ、収率：２４．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２４２] 中間体９６ｑｑの合成
Figure 0007216705000942
 [０２４３] 中間体９６ｑｑの合成。１（１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．８ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２７４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２９６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｑｑ（０．６１０ｇ、収率：３７．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．０８ Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２４４] 中間体９６ｒｒの合成。
Figure 0007216705000943
 [０２４５] 中間体９６ｒｒの合成。１（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｒｒ（０．７０ｇ、収率：４５．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２４６] 中間体９６ｓｓの合成。
Figure 0007216705000944
 [０２４７] 中間体９６ｓｓの合成。１（０．８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．５９９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０７９ｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．１０２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｓｓ（０．０４５ｇ、収率：５．６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２４８] 中間体９６ｔｔの合成。
Figure 0007216705000945
 [０２４９] 中間体９６ｔｔの合成。１（０．８５０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（１．０３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．２０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．７％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｔｔ（０．１２１ｇ、８．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６３．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２５０] 中間体９６ｕｕの合成。
Figure 0007216705000946
 [０２５１] 化合物１．１の合成。１（１０．０ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５９５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温でＮ２下で添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（１２．０ｇ、６６．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２５２] 化合物１．２の合成。１．１（１０．０ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒ－ブチルリチウム（１０５ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、１７８．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－７０℃でＡｒ下で、２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を４０分間かけて－２５℃までまで昇温させ、１０分間撹拌し、そして－７０℃まで再度冷却した。Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（１５．０ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１．０６当量）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を５分間かけて滴下により添加し、そしてこの混合物を４０分間かけて－２０℃まで昇温させた。この反応を、冷水をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（５．２ｇ、４８．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２５３] 化合物１．３の合成。１．２（５．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリメチルシリルヨージド（４．６ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合し、そしてチオ硫酸ナトリウムの数個の湿潤結晶を添加した。この混合物を、褐色が消失するまで撹拌した。この混合物を濾過し、そして得られた固体残渣を、ジクロロメタン中２０％のメタノールと一緒に撹拌し、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、１．３（１．０ｇ、３４．４２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H)。
[０２５４] 中間体９６ｕｕの合成。１．３（０．６５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．４（１．３３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）のジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中の脱気溶液に、オルトリン酸カリウム（２．１５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化第一銅（０．１９３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン’（０．１８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中８．５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９６ｕｕ（０．１００ｇ、９．３５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.20-8.15 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 3.6Hz, 1H), 7.67-7.60 (d, J= 3.6Hz, 1H), 6.72-6.67 (t, J= 8.4Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。
[０２５５] 中間体９６ｖｖの合成。
Figure 0007216705000947
 [０２５６] 化合物１．２の合成。１．（４．０ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（３．０ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（６．２ｇ、４５．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．８６４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．７９９ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（３．２ｇ、４８．３４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２５７] 化合物１．３の合成。１．２（３．２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（１．５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．３を得た。（２．０ｇ、６２．０７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２５８] 化合物１．４の合成 １．３（２．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、２．当量）および無水酢酸（３．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１．４を得た。（１．７ｇ、収率：７４．３５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２５９] 化合物１．５の合成。１．４（１．５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ヨード－スクシンイミド（１．２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２．当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１．５を得た。（０．８１０ｇ、収率：４８．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２６０] 化合物１．６の合成。１．５（０．８１０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１２ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（６ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．６を得た。（０．７２６ｇ、９８．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０７．０７［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
[０２６１] 化合物１．７の合成。１．６（０．７２６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド（０．１４２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびギ酸（２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中４％のメタノールにより精製して、１．７を得た。（０．５１０ｇ、収率：７５．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２６２] 中間体９６ｖｖの合成。１．７（０．５１０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．４９４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、９６ｖｖを得た。（０．２６０ｇ、収率：５９．８５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２６３] 中間体９６ｗｗの合成。
Figure 0007216705000948
 [０２６４] 化合物１．１の合成。１（１０．０ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５９５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温でＮ２下で添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。この反応混合物を冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（１２．０ｇ、６６．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２６５] 化合物１．２の合成。１．１（１０．０ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒ－ブチルリチウム（１０５ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、１７８．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－７０℃でアルゴン下で２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を４０分間かけて－２５℃まで昇温させ、１０分間撹拌し、そして－７０℃まで再度冷却した。Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（１５．０ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１．０６当量）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を５分間かけて滴下により添加し、そしてこの混合物を４０分間かけて－２０℃まで昇温させた。この反応を、冷水をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（５．２ｇ、４８．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２６６] 化合物１．３の合成。１．２（５．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリメチルシリルヨージド（４．６ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてチオ硫酸ナトリウムの数個の湿潤結晶を添加した。この混合物を、褐色が消失するまで撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体残渣をヘキサン中３０％の酢酸エチルで洗浄し、十分に乾燥させて、１．３（１．０ｇ、３４．４２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H)。
[０２６７] 化合物１．５の合成。１．４（０．６００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の脱気溶液に、１．４（０．６８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヨウ化第一銅（０．１７８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン’（０．１６３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．０％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５を得た。（０．２５０ｇ、３１．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２６８] 中間体９６ｗｗの合成。１．５（０．２５０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および活性炭担持パラジウム（０．１５０ｇ、Ｃ担持５％）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を、水素下で室温で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｗｗを得た。（０．２２０ｇ、８６．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２６９] 中間体９６ｘｘの合成。
Figure 0007216705000949
 [０２７０] 化合物１．２の合成。１．（１０ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、マグネシウム粉末（８．４８ｇ、３５３．５３ｍｍｏｌ、６．４当量）およびヨウ素（触媒量）を添加した。１．１（４４．２ｇ、２３６．４２ｍｍｏｌ、４．２８当量）をこの溶液に滴下により添加した。この反応混合物を４０～５０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中４０％の酢酸エチルにより精製して、１．２（２．５ｇ、収率：４４．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １０３．０７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０２７１] 化合物１．３の合成。１．２（２．５ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（５．１２ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルにより精製して、１．３を得た。（１．０ｇ、収率：１６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５７．０８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０２７２] 化合物１．５の合成。１．３（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、１．４（０．５４６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．５を得た。（０．７ｇ、８０．０２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２７３] 中間体９６ｘｘの合成。１．５の溶液（０．７００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、活性炭担持パラジウム（０．１０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９６ｘｘを得た。（０．５ｇ、８２．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２７４] 中間体９６ｙｙの合成。
Figure 0007216705000950
 [０２７５] 中間体９６ｙｙの合成。１（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１．（１．３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｙｙ（０．６１ｇ、収率：３６．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２７６] 中間体９６ｚｚの合成。
Figure 0007216705000951
 [０２７７] 化合物１．２の合成。１．（０．３００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（０．２４４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．５１０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．７０３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０６５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２（０．０９０ｇ、２５．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２７８] 中間体９６ａａａの合成。
Figure 0007216705000952
 [０２７９] 化合物１の合成。化合物を、Ｉ－８９に従って合成して、１を得た。
[０２８０] 化合物３６ａａａの合成。１（０．６００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．４１７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．９当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．８８６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０９１ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０８４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．０％のメタノール中に溶出させて、純粋な３６ａａａ（０．２００ｇ、２４．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５１．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２８１] 中間体９６ｂｂｂの合成。
Figure 0007216705000953
 [０２８２] 化合物１．１の合成。化合物１（１．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．３２３ｇ、８．０９２ｍｍｏｌ、１．１９当量）を少しずつ添加し、そして０℃で６０分間撹拌し、その後、４－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．３２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．０９当量）を滴下により添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をヘキサン中に溶出させて、純粋な１．１を得た。（０．６３０ｇ、３７．７８％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４６．１２．［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２８３] 中間体９６ｂｂｂの合成。１．１（０．６３０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（０．３６７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．７１０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０９７ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０９０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で３６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中４．０％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｂｂｂ（０．２６０ｇ、３６．８８．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２８４] 中間体９６ｃｃｃの合成。
Figure 0007216705000954
 [０２８５] 化合物１．２の合成。１（０．７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．６２５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１３１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１３９ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．４５０ｇ、４１．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２８６] 化合物１．３の合成。１．２（０．４５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．３６ｇ、８５．０３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２８７] 化合物１．４の合成。１．３（０．３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２７７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．５７６ｇ、２．０９３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．３２０ｇ、６７．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２８８] 中間体９６ｃｃｃの合成。１．４（０．３２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｃｃｃを得た。（０．２４ｇ、９５．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１．６９［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
[０２８９] 中間体９６ｄｄｄの合成。
Figure 0007216705000955
 [０２９０] 化合物１．２の合成。１（０．７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．６２５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１３１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１３９ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．４５０ｇ、４１．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２９１] 化合物１．３の合成。１．２（０．４５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．３６ｇ、８５．０３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２９２] 化合物１．４の合成。１．３（０．３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２７７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．５７６ｇ、２．０９３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．３２０ｇ、６７．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２９３] 中間体９６ｄｄｄの合成。１．４（０．３２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｄｄｄを得た。（０．２４ｇ、９５．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１．６９［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
[０２９４] 中間体９６ｅｅｅの合成。
Figure 0007216705000956
 [０２９５] 化合物１．２の合成。１．（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、１．１．（１．７４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（７．８３ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２４９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．３２３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．２を得た。（１．５ｇ、収率：５９．１５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２９６] 中間体９６ｅｅｅの合成。１．２．（１．５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．６ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｅｅｅを得た。（１．２ｇ、７９．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２９７] 中間体９６ｆｆｆの合成。
Figure 0007216705000957
 [０２９８] 化合物１．２の合成。１（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（６．３ｍＬ）およびエタノール（１．３ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．６３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸銅（０．８１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、モレキュラーシーブ（０．２０ｇ）およびトリエチルアミン（０．９０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして酸素下で脱気した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、５％のエチルメタノールジクロロメタンを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．４６ｇ、４３．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０２９９] 中間体９６ｆｆｆの合成。１．２（０．４６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９６ｆｆｆ（０．１７ｇ、４１．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３００] 中間体９６ｇｇｇの合成。
Figure 0007216705000958
 [０３０１] 化合物１．１の合成。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．３当量）に、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の１（２．５ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を－５０℃で添加した。この反応混合物を－５０℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド（５．７９ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を－５０℃で添加した。反応混合物を、－５０℃で１時間、および室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中３％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．１（１．３ｇ、２８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHZ) : 5.71-5.00 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.63-2.58 (t, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.28-1.90 (m, 3H), 1.85-1.74 (m, 1-3H), 0.92 (s, 1H)。
[０３０２] 化合物１．２の合成。１．１（１．３ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．１７ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．０２当量）、酢酸カリウム（１．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．２３１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをアセトニトリルに溶解させ、そして生成物をヘプタンで抽出した。有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、１．２を得た。（１．１ｇ、９１．６９％）。1H NMR (CDCl3, 400MHZ) : 6.51 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 3H), 2.44-2.43 (d, J=4Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 3H), 2.19-2.18 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 12H)。
[０３０３] 化合物１．４の合成。１．３（０．６００ｇｍ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（１．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、アセトニトリル（９ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）（９：１）中の溶液に、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）および酢酸銅（０．７７７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を１２時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そして生成物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１．４を得た。（０．３００ｇ、４７．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３０４] 化合物１．４ｂの合成。１．４の異性体（０．３００ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）を、共溶媒としてのメタノール中０．１％のジエチルアミン中で、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１および画分－２を得た。画分－２を減圧下で３０℃で濃縮して、０．１２０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３０５] 中間体９６ｇｇｇの合成。１．４ｂ（０．１２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１２０ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を水素圧力下で室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｇｇｇ（０．０３５ｇ、５２．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３０６] 中間体９６ｈｈｈの合成
Figure 0007216705000959
 [０３０７] 化合物１．１の合成。１（４ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（１．０４ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、ヨウ化メチル（２．３９ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３～４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１を得た。（２．７ｇ、６４．５７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３０８] 化合物１．２の合成。１．１（１．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．８ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．２（０．６ｇ、７８．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３０９] 化合物１．４の合成。１．２（０．６００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷溶液に、１．３（０．６４５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８３８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２８６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．４（０．１５６ｇ、１３．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３１０] 化合物１．５の合成。１．４（０．１５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１２８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５（０．１３８ｇ、９２．４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３１１] 化合物１．６の合成。１．５（０．１３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．８８５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１８４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、７５℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．６（０．１３０ｇ、７４．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３１２] 中間体９６ｈｈｈの合成。１．６（０．１３０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｈｈｈ（０．１００ｇ、４１．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３１３] 中間体９６ｉｉｉの合成。
Figure 0007216705000960
 [０３１４] 化合物１．２の合成。１（０．９００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．０７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１４０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．４７９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．１７２ｇ、９．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３１５] 化合物１．３の合成。１．２（０．１７２ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２７２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．１５０ｇ、９２．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３１６] 化合物１．４の合成。１．３（０．１５０ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１０２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２１２ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．１００ｇ、５１．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３１７] 化合物９６ｉｉｉの合成。１．４（０．１００ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（４ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｉｉｉ（０．０７０ｇ、８７．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．４１［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
[０３１８] 中間体９６ｊｊｊの合成。
Figure 0007216705000961
 [０３１９] 化合物１．２の合成。１（０．９００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．０７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１４０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．４７９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．１７２ｇ、９．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３２０] 化合物１．３の合成。１．２（０．１７２ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２７２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．１５０ｇ、９２．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３２１] 化合物１．４の合成。１．３（０．１５０ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１０２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２１２ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．１００ｇ、５１．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３２２] 化合物９６ｉｉｉの合成。１．４（０．１００ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（４ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｉｉｉ（０．０７０ｇ、８７．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．４１［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
[０３２３] 中間体９６ｊｊｊの合成。
Figure 0007216705000962
 [０３２４] 化合物１．２の合成。１．１（０．８６０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．４６４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、１（１．５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（１ｇ、４８．２９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３２５] 化合物９６ｊｊｊの合成。１．２（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９６ｊｊｊ（０．７００ｇ、８２．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３２６] 中間体９６ｋｋｋの合成。
[０３２７]
Figure 0007216705000963
 [０３２８] 化合物１．２の合成。１（１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１６３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、１．１（０．４２７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．７２０ｇ、６４．１４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３２９] 化合物９６ｋｋｋの合成。１．２（０．７２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（８ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１８０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．８％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｋｋｋ（０．５８０ｇ、９４．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３３０] 中間体９６ｌｌｌの合成。
Figure 0007216705000964
 [０３３１] 化合物１の合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－１９０）に従って合成した。
[０３３２] 化合物９６ｌｌｌの合成。１（０．４００ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の溶液に、ヘキサブチルジスズ（０．５２８ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）、酢酸パラジウム（０．０１０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（０．００２ｇ、０．００６９ｍｍｏｌ、０．００８当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の９６ｌｌｌ（０．６１０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６２６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。［粗製物を次の工程に直接使用した］。
[０３３３] 中間体９６ｍｍｍの合成。
Figure 0007216705000965
 [０３３４] 化合物９６ｍｍｍの合成。１．０（０．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．７９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．１６０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．１７２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、９６ｍｍｍ（０．１８０ｇ、収率：２１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３３５] 中間体９６ｎｎｎの合成。
Figure 0007216705000966
 [０３３６] 化合物１．１の合成。１（４ｇ、３４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（７ｇ、１０４．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（７．８ｇ、５２．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．１にした。（５．２ｇ、６５．２６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３０．４４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０３３７] 化合物１．３の合成。１．１（５．２ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、１．２（３．４ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．５ｇ、３３．９９ｍｏｌ、１．５当量）および４－ジメチルアミノピリジン（４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｙｉｄｉｎｅ）（０．６９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．３（１．８ｇ、２１．７３％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．５５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０３３８] 化合物１．４の合成。１．３．（１．８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中の塩酸（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルと一緒に撹拌し、そして濾過して、純粋な１．４（１．２ｇ、９６．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３３９] 化合物１．５の合成。１．４．（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．１０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、その後、ヨウ化メチル（０．６７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．４％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．５にした。（０．７８ｇ、６１．５６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０３４０] 化合物１．６の合成。１．５（０．７８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．６（０．６５ｇ、８７．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３４１] 化合物１．７の合成。１．６（０．６５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．６当量）、トリメチルアミン（１０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．７（０．３８ｇ、４５．５６％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３４２] 化合物９６ｎｎｎの合成。１．７（０．３８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中の塩酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルと一緒に撹拌し、そして濾過して、純粋な９６ｎｎｎ（０．２０ｇ、７６．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３４３] 中間体９６ｏｏｏの合成
Figure 0007216705000967
 [０３４４] 化合物１．１の合成。１（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１当量）のヘキサン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、炭酸銀（３．５０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、ヨードメタン－ｄ３（１．１０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。この反応物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１を得た。（０．４７０ｇ、４２．３３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３４５] 化合物９６ｏｏｏの合成。１．１（０．４７０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（７ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２３０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で１時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｏｏｏ（０．２８０ｇ、７１．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３４６] 中間体９６ｐｐｐの合成
Figure 0007216705000968
 [０３４７] 化合物９６ｐｐｐの合成。１．（０．４０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（０．４３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにより精製して、９６ｐｐｐを得た。（０．１２ｇ、収率：２６．８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５３．２０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０３４８] 中間体９６ｑｑｑの合成
Figure 0007216705000969
 [０３４９] 化合物１．１の合成。１（２．０ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、硝酸（１．３５ｍｌ、２１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した硫酸（１０ｍＬ）の混合物を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷中に移した。沈殿した化合物を濾過し、そして十分に乾燥させて、１．１を得た。（１．２ｇ、４３．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３５０] 化合物１．２の合成。１．１（１．２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４５ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．６ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．２を得た。（０．７５０ｇ、７６．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３５１] 化合物９６ｑｑｑの合成。１．２（０．７５０ｇｍ、５．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．３（１．０９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、０．９当量）の、イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そして１８時間加熱還流させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そして生成物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、９６ｑｑｑを得た。（０．１００ｇ、１１．３８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３５２] 中間体９６ｒｒｒの合成
Figure 0007216705000970
 [０３５３] 化合物１．１の合成。１．０（５．０ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール性アンモニア（６５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（２．３ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で５時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．１（２．５ｇ、４９．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３５４] 化合物１．２の合成。１．１（１．２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液に、２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸メチル（１．１７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２３３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．２（０．６３０ｇ、収率：２８．１４％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４．３２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０３５５] 化合物１．３の合成。１．２（０．６３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．４５１ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．３（０．５００ｇ、収率：８３．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２８０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３５６] 化合物１．４の合成。１．３（０．５００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール中の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．６４０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリエチルアミン（０．３０７ｇ、２．１４８ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．４（０．３３０ｇ、収率：５２．６０％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５１．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３５７] 化合物９６ｒｒｒの合成。１．４（０．３３０ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸（７ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、９６ｒｒｒ（０．０３８ｇ、１９．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３５８] 中間体９６ｓｓｓの合成。
Figure 0007216705000971
 [０３５９] 化合物１．２の合成。１（０．７５０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．８０７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１０５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１５９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．２６７ｇ、１８．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３６０] 化合物１．３の合成。１．２（０．２６７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３９６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．２３７ｇ、９３．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３６１] 化合物１．４の合成。１．３（０．２３２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．１８０ｇ、６１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３６２] 化合物９６ｓｓｓの合成。１．４（０．１８０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｓｓｓ（０．１４０ｇ、９５．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７３．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３６３] 中間体９６ｔｔｔの合成。
Figure 0007216705000972
 [０３６４] 化合物１の合成。化合物を、Ｉ－５５２に従って合成して、１を得た。（収率：７６．５７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３６５] 化合物９６ｔｔｔの合成。１（０．２５０ｇｍ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１．（０．３８９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．９当量）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（０．５９４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そして１８時間加熱還流させた。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、９６ｔｔｔを得た。（０．１２０ｇ、３１．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３６６] 中間体９６ｕｕｕの合成。
Figure 0007216705000973
 [０３６７] 化合物９６ｕｕｕの合成。１（０．２ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（１．６ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．６３８ｇ、４．６２４ｍｍｏｌ、４当量）および（ｓ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩（０．３１６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。この反応混合物を２００℃で１０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な９６ｕｕｕ（０．１２ｇ、５．７２．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３６８] 中間体９６ｖｖｖの合成。
Figure 0007216705000974
 [０３６９] 化合物９６ｖｖｖの合成。化合物を、９６ｕｕｕの実験に従って合成して、９６ｖｖｖ（０．１２ｇ、５３．７２．％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３７０] 中間体９６ｗｗｗの合成。
Figure 0007216705000975
 [０３７１] 化合物１．２の合成。１（２．５ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ－メチル－２－ピロリドン（３０ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．８ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．７ｇ、２２．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３７２] 化合物９６ｗｗｗの合成。１．２（０．７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の溶液に、（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、すなわち２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１３３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（１１．４ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を７０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中３％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な９６ｗｗｗを得た。（０．３１０ｇ、４９．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３７３] 中間体９６ｘｘｘの合成。
Figure 0007216705000976
 [０３７４] 化合物１．１の合成。１（５ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１４．７６ｇ、２１７．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、そして３０分間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシリルクロリド（９．７６ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．１を得た。（５ｇ、５０．２０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３７５] 化合物１．３の合成。１．１（５ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷溶液に、１．２（３．３６ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．４４ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．６５５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．３（３．０ｇ、３７．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３７６] 化合物１．４の合成。１．３（３．０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の冷溶液に、１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．４（１．９０ｇ、９２．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３７７] 化合物１．５の合成。１．４（１．９０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３８ｍｌ）中の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｘｏｎｉｕｍｔｅｔｒｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（３．３３ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。水素ガスを、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、１．５（１．０ｇ、４９．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３７８] 化合物１．６の合成。１．５（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．５８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６（０．６５０ｇ、６８．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３７９] 化合物１．７の合成。１．６（０．６５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４４４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．９２５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、７５℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７（０．４１０ｇ、４９．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３８０] 化合物９６ｘｘｘの合成。１．７（０．４１０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｘｘｘ（０．２７０ｇ、９５．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３８１] 中間体９６ｙｙｙの合成。
Figure 0007216705000977
 [０３８２] 化合物９６ｙｙｙの合成。１（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｙｙｙ（０．１６ｇ、収率：１０．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３８３] 中間体９６ｚｚｚの合成
Figure 0007216705000978
 [０３８４] 化合物９６ｚｚｚの合成。１．（１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（２．０５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．３２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｚｚｚ（０．５００ｇ、２５．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３８５] 中間体９６ａａａａの合成。
Figure 0007216705000979
 [０３８６] 化合物９６ａａａａの合成。１．（０．１６０ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、１．１当量）および１．１（０．０９ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０２３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０１５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ａａａａ（０．０２６ｇ、１５．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３８７] 中間体９６ｂｂｂｂの合成。
Figure 0007216705000980
 [０３８８] 化合物１．１．の合成： １（１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のオルトギ酸トリメチル（３．６ｍＬ）中の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０６ｇ）を窒素下で添加し、その後、マイクロ波内で８０℃で１５分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（０．５ｇ、４６．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３８９] 化合物９６ｂｂｂｂの合成。１．１（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９６ｂｂｂｂ（０．３ｇ、７３．４１．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３９０] 中間体９６ｃｃｃｃの合成
Figure 0007216705000981
 [０３９１] 化合物１．１の合成。１．（１０ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．４－ジオキサン：水（９：１、１００ｍＬ）中の溶液に、トリメチルボラキシン（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｂｏｒａｘｉｎｅ）（１．８ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ、０．３４当量）、炭酸セシウム（１３．７ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｔｒａｋｉｓ（４．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１５％の酢酸エチルにより精製して、１．１を得た。（２．６ｇ、収率：３５．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３９２] 化合物９６ｃｃｃｃの合成。１．１（２ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、１．２（１．２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（５．１ｇ、５８．１２ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．５５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｃｃｃｃ（１ｇ、収率：３４．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３９３] 中間体９６ｄｄｄｄの合成。
Figure 0007216705000982
 [０３９４] 化合物１．２の合成。１．（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．７２６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（０．１５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５８４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．８ｇ、４９．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３９５] 化合物１．３の合成。１．２（０．８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．７７２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．６ｇ、７９．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３９６] 化合物１．４の合成。１．３（０．６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４３９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．９１３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．４３０ｇ、５４．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０３９７] 化合物９６ｄｄｄｄの合成。１．４（０．４３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（６ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｄｄｄｄを得た。（０．３ｇ、９６．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．０７［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
[０３９８] 中間体９６ｅｅｅｅの合成。
Figure 0007216705000983
 [０３９９] 化合物１．１の合成。１（５ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の冷溶液に、３Ｍのメチルマグネシウムヨージド（１８ｍＬ、５４．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１を得た。（２．５ｇ、４５．７４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４００] 化合物１．２の合成。１．１（２．５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の冷溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１６．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下により添加した。この反応物を室温で７２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（２．５ｇ、４５．７４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４０１] 化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．４１０ｇ、４５．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４０２] 化合物９６ｅｅｅの合成。１．４（０．４１０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１４０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９６ｅｅｅｅ（０．１７０ｇ、６５．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４０３] 中間体９６ｆｆｆｆの合成。
Figure 0007216705000984
 [０４０４] 化合物１．１の合成。１（３．０ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．７ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０℃でＮ２下で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして沈殿した固体を濾過により集め、十分に乾燥させて、１．１（３．２３ｇ、６６．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．９６［Ｍ＋２Ｈ］＋。
[０４０５] 化合物１．３の合成。１．１（３．０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．２（３．１ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．１ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃でＡｒ下で２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３（３．０ｇ、７０．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４０６] 化合物９６ｆｆｆｆの合成。１．３（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサメチルジスズ（４．６ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（６０ｍＬ）中の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン中６．０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な９６ｆｆｆｆ（０．８４０ｇ、６４．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４０７] 中間体９６ｇｇｇｇの合成。
Figure 0007216705000985
 [０４０８] 化合物１．２の合成。１．（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ－メチル－２－ピロリドン（６０ｍＬ）中の溶液に、１．１（２．４ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、１．２５当量）および炭酸セシウム（１．６ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中４０％の酢酸エチルにより精製して、１．２を得た。（０．７１ｇ、収率：１５．３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７０．０７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０４０９] 化合物９６ｇｇｇｇの合成。１．２．（０．７０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（９ｍＬ）中の溶液に、銅粉末（０．０１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｌ－アスコルビン酸（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびアジ化ナトリウム（０．３３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中７０％の酢酸エチルにより精製して、９６ｇｇｇ（０．２３ｇ、収率：４３．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０７．１９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０４１０] 中間体９６ｈｈｈｈの合成。
Figure 0007216705000986
 [０４１１] 化合物１．１の合成。１（３．０ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．７ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０℃でＮ２下で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして沈殿した固体を濾過により集め、十分に乾燥させて、１．１（３．２３ｇ、６６．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．９６［Ｍ＋２Ｈ］＋。
[０４１２] 化合物１．２の合成。水素化ナトリウム（０．７９６ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ、１．３当量、６０％の分散物）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、１．１（３．０ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液を、０℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を同じ条件下で２０分間撹拌し、そしてヨウ化イソプロピル（３．１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（２．４６ｇ、６７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４１３] 化合物９６ｈｈｈｈの合成。１．２（０．２００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサメチルジスズ（１．０５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で１００℃で１時間加熱した。このＲＭを室温まで冷却し、ヘキサン中５．０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な９６ｈｈｈｈ（０．２６０ｇ、９９．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４１４] 中間体９６ｉｉｉｉの合成。
Figure 0007216705000987
 [０４１５] 化合物９６ｉｉｉｉの合成。１．（０．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（０．５４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．７７２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１０６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０９８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｉｉｉｉを得た。（０．３ｇ、４１．３９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４１６] 中間体９６ｊｊｊｊの合成。
Figure 0007216705000988
 [０４１７] 化合物１．２の合成。１（１０ｇ、６７．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（７．１７ｇ、８０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．２を得た。（１４ｇ、収率：８７．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０４１８] 化合物１．３の合成。１（１４ｇ、５８．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１４．２８ｇ、８８．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．３を得た。（１１．２ｇ、収率：８６．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０４１９] 化合物１．４の合成。１．３（１１．２ｇ、５０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５６ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして次の工程に使用した。この反応混合物中に、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１６．６２ｇ、７６．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）および４－ジメチルアミノピリジン（１．２３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにより精製して、１．４を得た。（４．６ｇ、３９．２９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４２０] 化合物１．５の合成。１．４（１．４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（１４ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、１．５を得た。（０．８６０ｇ、８４．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４２１] 化合物１．７の合成。１．５（０．８６０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷溶液に、１．６．（０．７９３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２７ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１５６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．７を得た。（０．６５０ｇ、４７．３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４２２] 化合物１．８の合成。１．７（０．６５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６．５ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．８を得た。（０．５３２ｇ、８６．４０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４２３] 化合物１．９の合成。１．８（０．５３２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３６０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．７５１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．９を得た。（０．３５５ｇ、５２．０５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４２４] 化合物９６ｊｊｊｊの合成。１．９（０．３５５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸（４ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、９６ｊｊｊｊを得た。（０．２０５ｇ、８３．６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４２５] 中間体９６ｋｋｋｋの合成。
Figure 0007216705000989
 [０４２６] 化合物１．１の合成。１．０（０．２５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液に、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－アミン塩酸塩（０．２１８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４０２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．１（０．１８０ｇ、収率：４７．１７％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．２４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０４２７] 化合物１．２の合成。１．１（０．１８０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１６０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．２（０．１４０ｇ、収率：８２．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２２２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４２８] 化合物１．３の合成。１．２（０．１４０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール中の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２２６ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリエチルアミン（０．１０８ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．３（０．１５０ｇ、収率：８１．０８％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４２９] 化合物９６ｋｋｋｋの合成 １．３（０．１５０ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸（７ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、９６ｋｋｋｋ（０．０９０ｇ、７６．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４３０] 中間体９６ｌｌｌｌの合成。
Figure 0007216705000990
 [０４３１] 化合物９６ｌｌｌｌの合成。１（０．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．５８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン中の溶液に、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、そして反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。これに、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン（０．１４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（０１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．２ｑ）を添加した。この反応混合物を１２０℃まで３６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。数回分のバッチを合わせ、そしてカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチル中に溶出させて、９６ｌｌｌｌ（０．３ｇ、４．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４３２] 中間体９６ｍｍｍｍの合成。
Figure 0007216705000991
 [０４３３] 化合物１．２の合成。１（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１当量）のヘキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、１．１（３．８９ｍＬ、３８．９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、炭酸銀（６．４０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（１．５ｇ、３９．２８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４３４] 化合物９６ｍｍｍｍの合成。１．２（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタノール：水の混合物（３０ｍＬ、４：１）および酢酸（４．４１ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで鉄粉（３．３８ｇ、６０．４８ｍｍｏｌ、８当量）を少しずつ添加した。この反応物を５０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９６ｍｍｍｍ（１ｇ、７８．６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４３５] 中間体９６ｎｎｎｎの合成。
Figure 0007216705000992
 [０４３６] 化合物１．２の合成。１（３ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、１当量）のヘキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、１．１（３．７９ｍＬ、３７．９７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、炭酸銀（６．２８ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（２．２ｇ、４８．２９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４３７] 化合物９６ｎｎｎｎの合成。１．２（２．２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタノール：水（４４ｍＬ、４：１）の混合物、酢酸（６．３４ｍＬ、１０９．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、そして鉄粉（４．９２ｇ、８７．９２ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。この反応物を５０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９６ｎｎｎｎ（１．３ｇ、６８．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４３８] 中間体９６ｏｏｏｏの合成。
Figure 0007216705000993
 [０４３９] 化合物１．２の合成。１（１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１６６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、１．１（０．４３７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．７５０ｇ、６６．６５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４４０] 化合物９６ｏｏｏｏの合成。１．２（０．７５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１１ｍｌ）中の溶液に、鉄粉（１．０８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｏｏｏｏ（０．６００ｇ、９４．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４４１] 中間体９６ｐｐｐｐの合成。
Figure 0007216705000994
 [０４４２] 化合物１．２の合成。１（０．５００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の冷溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、１．１（０．５４６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．３７０ｇ、３８．１９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４４３] 化合物１．３の合成。１．２（０．３７０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で１６時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３（０．３７０ｇ、９２．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４４４] 中間体９６ｑｑｑｑの合成。
Figure 0007216705000995
 [０４４５] 化合物１．２の合成。１（２ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．５ｍＬ、１２．５８ｍｍｏｌ、０．７３当量）を添加し、その後、１．１（２．４ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．７４０ｇ、１８．０４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４４６] 化合物９６ｑｑｑｑの合成。１．２（０．７４０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（８ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｑｑｑｑ（０．４９０ｇ、７５．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４４７] 中間体９６ｒｒｒｒの合成。
Figure 0007216705000996
 [０４４８] 化合物１．２の合成。１（０．５００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の冷溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、１．１（０．４５８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．２００ｇ、２５．５７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４４９] 化合物９６ｒｒｒｒの合成。１．２（０．２００ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｒｒｒｒ（０．１２０ｇ、６９．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４５０] 中間体９６ｓｓｓｓの合成。
Figure 0007216705000997
 [０４５１] 化合物１．１の合成。１（２０ｇ、２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の臭素（１２．２ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を－７８℃で滴下により添加した。この混合物を－７８℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン（６６ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で滴下により添加し、次いで５時間撹拌した。ジクロロメタンをエバポレーションにより除去し、そしてジエチルエーテルを添加し、そしてその固体を濾過により除去した。その濾液をエバポレートし、そして残渣を減圧蒸留（８０℃、０．０２ｍｍＨｇ）により精製して、純粋な化合物１．１を得た。（１５ｇ、３８．７８％）、1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.68 (s, 1H), 4.02-4.00 (t, J=4Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H)。
[０４５２] 化合物１．３の合成。１．１（８ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（６．５１ｇ、５９．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９８．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（１．４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（１．６０ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（８ｇ、８４．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４５３] 化合物１．４の合成。１．３（８ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で１６時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．４（４ｇ、４９．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４５４] 化合物１．５の合成。１．４（２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でトリエチルアミン（４．３３ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）および無水酢酸（１．５５ｍＬ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ＤＣＭ中０～５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５（２．３ｇ、９４．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４５５] 化合物１．６の合成。１．５（２．３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でＮ－クロロスクシンアミド（１．９５ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ＤＣＭ中０～５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６（０．７ｇ、２６．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４５６] 化合物９６ｓｓｓｓの合成。化合物１．６（０．７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５７ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、メタノールをエバポレートし、そして固体を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｓｓｓｓ（０．４ｇ、６７．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２２９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４５７] 中間体９６ｔｔｔｔの合成。
Figure 0007216705000998
 [０４５８] 化合物１．１の合成： １（２．０ｇ、５５．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１８ｇ、２７７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１２．５ｇ、８３．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物１．１（１．２ｇ、１９．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４５９] 化合物１．２の合成： １．１（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ、２当量）および１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量））を室温で添加した。この反応混合物を１６時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（１．２ｇ、４１．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７０．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４６０] 化合物１．３の合成： １．２（１．２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の冷溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（５．８２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして沈殿した固体を濾過し、そして十分に乾燥させて、１．３（０．６５０ｇ、１５６．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ９２．６２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０４６１] 化合物１．４の合成： １．３（０．６７０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロ－３－ニトロピリジン（０．５８４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（４．１３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．４（０．５００ｇ、４３．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４６２] 化合物９６ｔｔｔｔの合成。１．４（０．５００ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｔｔｔｔ（０．４ｇ、８９．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４６３] 中間体９６ｕｕｕｕの合成。
Figure 0007216705000999
 [０４６４] 化合物１．２の合成。１（２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（１．１２ｇ、２８．１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、１．１（１．６１ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１１％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（１．７ｇ、６０．９４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４６５] 化合物９６ｕｕｕｕの合成。１．２（１．７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．５００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｕｕｕｕ（１．３ｇ、９０．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４６６] 中間体９６ｗｗｗｗの合成。
Figure 0007216705001000
 [０４６７] 化合物１．１の合成。１（０．５００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．０８４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、テトラジュウテロメタノール（０．１１４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１３％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１を得た。（０．４００ｇ、８０．６５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４６８] 化合物９６ｗｗｗｗの合成。１．１（０．４００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｗｗｗｗ（０．３００ｇ、９０．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４６９] 中間体９６ｖｖｖｖの合成。
Figure 0007216705001001
 [０４７０] 化合物９６ｖｖｖｖの合成。１．（２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（１．６４ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．４２ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３５４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．３２８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｖｖｖｖ（０．１４５ｇ、６．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４７１] 中間体９６ｘｘｘｘの合成。
Figure 0007216705001002
 [０４７２] 化合物９６ｘｘｘｘの合成。１．（１．６ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）および１．１（０．８３８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．６２ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．２１７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．２００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｘｘｘｘ（０．２００ｇ、１２．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４７３] 中間体９６ｙｙｙｙの合成。
Figure 0007216705001003
 [０４７４] 化合物９６ｙｙｙｙの合成。１．（０．２５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、１．１．（０．１６９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（０．４４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０２８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｙｙｙｙ（０．０６０ｇ、収率：２６．４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４７５] 中間体９６ｚｚｚｚの合成
Figure 0007216705001004
 [０４７６] 化合物９６ｚｚｚｚの合成。１．（２ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（４．１９ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（５．０１ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．６８９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．６３９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．３％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｚｚｚｚ（０．７００ｇ、１７．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４７７] 中間体９６ａａａａａの合成。
Figure 0007216705001005
 [０４７８] 化合物９６ａａａａａの合成。１（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．８９１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．１４８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．１９２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ａａａａａを得た。（０．２３０ｇ、収率：１９．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４７９] 中間体９６ｂｂｂｂｂの合成。
Figure 0007216705001006
 [０４８０] 化合物９６ｂｂｂｂｂの合成。１（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．３８１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（０．９７９ｇ、７．１ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．０７９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｂｂｂｂｂ（０．２ｇ、収率：３４．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４８１] 中間体９６ｃｃｃｃｃの合成。
Figure 0007216705001007
 [０４８２] 化合物１．２の合成。１（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．９８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（０．５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．４０ｇ、２８．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４８３] 化合物９６ｃｃｃｃｃの合成。１．２（０．４０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９６ｃｃｃｃｃ（０．２５ｇ、７３．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４８４] 中間体９６ｅｅｅｅｅの合成。
Figure 0007216705001008
 [０４８５] 化合物１．１の合成 １（１０ｇ、１０４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（９２ｍＬ）中の冷溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２０．３６ｇ、１１４．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．１（３．５ｇ、１９．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４８６] 化合物９６ｅｅｅｅｅの合成。１．１（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（１．２５ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３２５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．３当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１５０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１２０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｅｅｅｅｅ（０．１２０ｇ、１０．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４８７] 中間体９６ｆｆｆｆｆの合成。
[０４８８]
Figure 0007216705001009
 [０４８９] 化合物９６ｆｆｆｆｆの合成。１（０．３４０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．２７５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（０．７２０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０４５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．０５９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｆｆｆｆｆ（０．０９２ｇ、収率：２２．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４９０] 中間体９６ｇｇｇｇｇの合成。
Figure 0007216705001010
 [０４９１] 化合物１．２の合成。１（１．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．３９ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．２３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２７５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．６１ｇ、２７．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４９２] 化合物１．３の合成。１．２（０．６１０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヨウ化メチル（０．４２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．０％のメタノール中に溶出させて、１．３（０．４５０ｇ、６９．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４９３] 化合物１．４の合成。１．３（０．４５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．４（０．３６２ｇ、８５．０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４９４] 化合物１．５の合成。１．４（０．３６２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の第三級ブタノール（８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２５１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．５２１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．５（０．１７ｇ、３６．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４９５] 化合物９６ｇｇｇｇｇの合成。１．５（０．１７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｇｇｇｇｇ（０．０８２ｇ、７０．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４９６] ９６ｈｈｈｈｈの合成。
Figure 0007216705001011
 [０４９７] 化合物９６ｈｈｈｈｈの合成。１（１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．６５ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を１９０℃で１０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９６ｈｈｈｈｈ（０．４００ｇ、収率：３１．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０４９８] 中間体９６ｉｉｉｉｉの合成。
Figure 0007216705001012
 [０４９９] 化合物９６ｉｉｉｉｉの合成。１（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモルホリン（１．５ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５９５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして反応混合物を１９０℃で１０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９６ｉｉｉｉｉ（０．６ｇ、５７．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０５００] 中間体９６ｊｊｊｊｊの合成。
Figure 0007216705001013
 [０５０１] 化合物９６ｊｊｊｊｊの合成。１．（１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（１．９４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．７５ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．３２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な９６ｊｊｊｊｊ（０．８２０ｇ、４７．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０５０２] 中間体９６ｋｋｋｋｋの合成。
Figure 0007216705001014
 [０５０３] 化合物１．１の合成。１（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、２－プロピルブロミド（１．３ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で１０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．１（０．３２０ｇ、収率：２４．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８３．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０５０４] 化合物９６ｋｋｋｋｋの合成。１．１（０．３２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（７ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１６ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９６ｋｋｋｋｋ（０．２２０ｇ、８２．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０５０５] 中間体９６ｍｍｍｍｍの合成
Figure 0007216705001015
 [０５０６] 化合物１．１の合成。１（５．０ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で窒素下で滴下により添加し、その後、クロロギ酸エチル（２．５６ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、－１０℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ（１２．３３ｍＬ、１２３．３ｍｍｏｌ、６当量）を滴下により添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水中に移し、そして濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、１．１を得た。（収率：３．５０ｇ、７０．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０５０７] 化合物１．２の合成。１．１（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を－１０℃で窒素下で滴下により添加し、その後、無水トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、１５．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下により添加し、そして同じ温度で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１．２（２．８ｇ、８６．４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０５０８] 化合物１．３の合成。１．２（２．８ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．３（２．５０ｇ、８４．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２６．１９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０５０９] 化合物１．５の合成。１．４（２．３ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中の溶液に、１．３（１．８５ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．７ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．４５５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．５（収率：１．８ｇ、４２．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１．２９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０５１０] 化合物１．６の合成。１．５（１．８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（３０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．８２９ｇ、３４．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．６を得た。（収率：１．１ｇ、７２．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４７．２９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０５１１] 化合物１．７の合成。１．６（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１２ｍｌ）中の溶液に、ジ－フェニルホスホリルアジド（１．５９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリエチルアミン（０．７６６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．７（収率：０．７ｇ、４９．３８％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１８．３９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０５１２] 化合物９６ｍｍｍｍｍの合成。１．７（０．７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、９６ｍｍｍｍｍ（収率：０．３９ｇ、６９．６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５４．７３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
[０５１３] 中間体９６ｎｎｎｎｎの合成。
Figure 0007216705001016
 [０５１４] 化合物１．２の合成。１．（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．６ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３１６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（１．３ｇ、４４．８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０５１５] 化合物１．３の合成。１．２（１．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１５ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．３９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（１．１ｇ、９０．２９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０５１６] 化合物１．４の合成。１．３（１．１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１４ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．８７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（１．１ｇ、７４．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[０５１７] 化合物９６ｎｎｎｎｎの合成。１．４（０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（８ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な９６ｎｎｎｎｎを得た。（０．２２０ｇ、９４．８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．０９［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
実施例９７： Ｒ３がＮ－（シクロブチル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
Ｎ－シクロブチル－５－（（２－（メトキシ－ｄ３）－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２６０）の合成。
Figure 0007216705001017
化合物９７の合成。化合物を、Ｉ－１２２に従って合成して、９７を得た。（収率：６０．２１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８０．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７．１の合成。化合物を、Ｉ－２５８に従って合成して、９７．１を得た。
化合物９７．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９７．２を得た。（０．０６５ｇ、５０．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８５．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２６０の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－２６０を得た。（０．０３０ｇ、５８．１７％）、MS(ES):m/z 385.53[M+H]+, LCMS純度: 98.30%, HPLC純度: 99.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.91 (t, J=8Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 2.19-2.17 (d, J=8Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.63 (bs, 4H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表３１に与える。表３１中の化合物を、Ｉ－２６０を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９７．１を表３１に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705001018
Figure 0007216705001019
Figure 0007216705001020
Figure 0007216705001021
Figure 0007216705001022
Figure 0007216705001023
Figure 0007216705001024
Figure 0007216705001025
Figure 0007216705001026
Figure 0007216705001027
Figure 0007216705001028
Figure 0007216705001029
Figure 0007216705001030
Figure 0007216705001031
Figure 0007216705001032
Figure 0007216705001033
Figure 0007216705001034
Figure 0007216705001035
Figure 0007216705001036
Figure 0007216705001037
Figure 0007216705001038
Figure 0007216705001039
Figure 0007216705001040
５－（５－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロブチル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２７３）の合成。
Figure 0007216705001041
化合物９７．３の合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－２７２）に従って合成して、９７．３を得た。
化合物９７．４の合成。化合物を、Ａの一般手順に従って合成して、９７．４（０．０７５ｇ、６７．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２７３の合成： ９７．４（０．０７５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－２７３を得た。（０．０３５ｇ、５６．２７％）、MS(ES):m/z 438.22[M+H]+, LCMS純度: 96.04%, HPLC純度: 96.36%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.786-8.781 (d, J=2Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4Hz, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 2.36-2.34 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60-1.58 (d, J=8Hz, 6H)。
Ｎ－シクロブチル－５－（（６’－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３０）の合成。
Figure 0007216705001042
化合物９７．５の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９７．５を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物９７．６の合成。９７．５（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および９７ａ（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（１．７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な９７．６（０．３１ｇ、７０．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２０．５６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物９７．７の合成。９７．６（０．３１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして５０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９７．７（０．２４ｇ、８１．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９２．５１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物９７．８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９７．８（収率：３０．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４５．６２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１３０の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１３０を得た。（収率：４１．３５％）。MS(ES):m/z 445.50[M+H]+, LCMS純度: 98.78%, HPLC純度: 98.35%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.01 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 3H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.41-7.39 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.54-2.50 (m, 3H), 2.35-2.33 (d, J=8.4Hz, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.77-1.68 (m,1H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表３２に与える。表３２中の化合物を、Ｉ－１３０を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９７ａを表３２に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705001043
Figure 0007216705001044
Figure 0007216705001045
Figure 0007216705001046
９７ａの中間体の合成。
Figure 0007216705001047
化合物９７ａの合成。１．（２ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（２．５ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．９７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、０．３当量）、およびヨウ化銅（０．５１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１５℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９７ａ（収率：４１．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０１．２３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
９７ｂの中間体の合成。
Figure 0007216705001048
化合物１．２の合成。１（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．５７０ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、１．１（０．９３０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．７５０ｇ、５０．７０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７ｂの合成。１．２（０．７５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な９７ｂ（０．６００ｇ、９３．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｃの合成。
Figure 0007216705001049
化合物１．１の合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－１１１）に従って合成して、１．１を得た。
化合物１．２の合成。１（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．５６３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、１．１（０．７９０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．８００ｇ、５０．７０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７ｃの合成。１．２（０８００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な９７ｃ（０．５００ｇ、７２．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｄの合成。
Figure 0007216705001050
化合物１．１の合成。化合物を、実施例１０３（Ｉ－１１１）に従って合成して、１．１を得た。
化合物１．２の合成。１．１（０．７１１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．２７８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、１（０．９００ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．８００ｇ、５６．３３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７ｄの合成。１．２（０．８００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（６ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９７ｄ（０．５００ｇ、７２．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｅの合成。
Figure 0007216705001051
化合物１．２の合成。１（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．３１０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、１．１（０．６６０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．９００ｇ、６５．８５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７ｅの合成。１．２（０．９００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な９７ｅ（０．６００ｇ、７８．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｆの合成。
Figure 0007216705001052
化合物１．２の合成。１（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．５７０ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、１．１（０．９３４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（１ｇ、６３．３７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７ｆの合成。１．２（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な９７ｆ（０．８００ｇ、９２．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｇの合成。
Figure 0007216705001053
化合物９７ｇの合成。１．（０．７００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．６４８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１７２ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１５９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中４．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９７ｇ（０．１４０ｇ、１３．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｈの合成。
Figure 0007216705001054
化合物９７ｈの合成。１．（１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．８０５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．６８ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３４８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、０．３当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１６１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．３％のメタノール中に溶出させて、純粋な９７ｈ（０．９００ｇ、７６．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｉの合成。
Figure 0007216705001055
化合物９７ｉの合成。１．（１．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（２．３ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．４５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、０．３当量）、およびヨウ化銅（０．２４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．２（０．９０ｇ、収率：５１．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｊの合成。
Figure 0007216705001056
化合物１．１の合成。１．（２．０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の冷溶液に、メチルマグネシウムヨージド（２．８８ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で０℃で添加した。この反応物を室温で１５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの塩酸中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（１．４ｇ、６９．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７ｊの合成。１．１（１．４ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（０．８０３ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、０．９当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．２４ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３０８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．２８６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１９％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９７ｊ（０．６００ｇ、３０．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｋの合成。
Figure 0007216705001057
化合物１．１の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．１を得た。（収率：９６．２２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６５．２１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．２の合成。１．１（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．３ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１５％の酢酸エチルにより精製して、１．２を得た。（０．４１ｇ、収率：２７．８３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４４．１０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物９７ｋの合成。１．２（０．４１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１．３（０．２０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（０．２３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９７ｋ（０．１５ｇ、収率：３２．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｌの合成。
Figure 0007216705001058
化合物９７ｌの合成。１．（１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．７ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．４８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．３当量）、およびヨウ化銅（０．２４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９７ｌ（０．３５ｇ、収率：１９．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０３．２２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
中間体９７ｍの合成。
Figure 0007216705001059
化合物９７ｍの合成。１．（２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（２．５ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．６６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、０．３当量）、およびヨウ化銅（０．３５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、９７ｍ（０．８０ｇ、収率：３３．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｎの合成。
Figure 0007216705001060
化合物１．１の合成。１（４．０ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモルホリン（３．３２ｇ、３８．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（７．３２ｇ、３８．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．１２ｇ、３０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．８７ｇ、７６．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（２．５、４６．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１１．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７ｎの合成。１．１（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）および３－アミノピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．４４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン中の溶液に、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．９ｍｍｏｌ、２．５ｑ）を添加し、そして反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン（０．１４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（０１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．２ｑ）を添加した。この反応混合物を１２０℃まで４時間加熱し、反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチル中に溶出させて、９７ｎ（０．５ｇ、３６．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７ｏの合成。
Figure 0007216705001061
化合物１．１の合成。１．（２．０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．４００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．１（１．３２ｇ、８１．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７ｏの合成。１．１（０．５００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（０．４８７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．０７６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１４８ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１３７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．７％のメタノール中に溶出させて、純粋な９７ｏ（０．３８０ｇ、４７．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８： Ｒ３がＮ－（オキセタン－３－イル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
５－（（５－クロロ－２－シクロブトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９３）の合成。
Figure 0007216705001062
化合物９８の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９８を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８．１の合成。化合物を、中間体の節の中間体９８ａに従って合成した。
化合物９８．２の合成。９８（０．３００ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および９８．１（０．１６８ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（１．７ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷却した氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９８．２を得た。（０．２６０ｇ、５９．４８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１７．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８．３の合成。９８．２（０．２６０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２１０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．３％のメタノール中に溶出させて、純粋な９８．３（０．１８０ｇ、７３．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８９．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８．４の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９８．４を得た。（０．０９０ｇ、４４．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９３の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－９３（０．０４０ｇ、５４．４７％）を得た。MS(ES):m/z 444.35[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.05%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8Hz, 1H), 7.71-7.70 (d, J=4Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4Hz, 3H), 2.28-2.26 (t, J=8Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.23 (s, 3H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表３３に与える。表３３中の化合物を、Ｉ－９３を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９８．１を表３３に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705001063
Figure 0007216705001064
Figure 0007216705001065
５－（（１－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８９）の合成。
Figure 0007216705001066
化合物９８．５の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、９８．５（収率：６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８．６の合成。化合物を、中間体の節の中間体９８ｂに従って合成した。
化合物９８．７の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９８．７（０．２７０ｇ、５９．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３５．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８．８の合成。９８．７（０．２７０ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２１２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃の温度で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な９８．８（０．２００ｇ、７８．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８．９の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、９８．９を得た。（０．１００ｇ、４５．１０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６２．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８９の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８９（０．０３５ｇ、４２．５９％）を得た。MS(ES):m/z 462.56[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.34%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.27-9.25 (d, J=8Hz 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.61 (d, J=4Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.39-4.37 (d, J=4Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.12 (s, 2H), 1.02 (s, 2H)。
中間体９８ａの合成。
Figure 0007216705001067
化合物１．２の合成。水素化ナトリウム（０．２５０ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷懸濁物に、１．１（０．６７９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下により添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。化合物１（２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物中に滴下により添加し、そして０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で１６時間さらに撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、１．２を得た。（０．６００ｇ、２７．８５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２９．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８ａの合成。１．２（０．６００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタノール：水の混合物（８ｍＬ、２：１）および酢酸（１．５８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で加熱し、次いで鉄粉（１．１８ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ、８当量）を少しずつ添加した。この反応物を７０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９８ａ（０．４００ｇ、７６．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９９．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９８ｂの合成。
Figure 0007216705001068
化合物１．２の合成。１（３ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（２．１０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（２．５７ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸銅（２．５８ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、０．７当量）および２，２ビピリジン（２．２２ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。反応混合物を酸素で脱気し、その後、７０℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（２ｇ、５２．３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８ｂの合成。１．２（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、１当量）および１．３（１．０６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、０．９当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３０４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．２８１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な９８ｂ（１ｇ、４３．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９： Ｒ３がＮ－（（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルボキサミドであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がメチルアミンである化合物の合成。
５－（（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０６１）の合成。
Figure 0007216705001069
化合物９９の合成。化合物を、Ｉ－５４１に従って合成して、９９を得た。（収率：４５．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９９．１の合成。化合物を、実施例１０１（Ｉ－１０６０）に従って合成して、９９．１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９９．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、９９．２（０．１５０ｇ、７５．６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４１．５８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１０６１の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０６１を得た。（０．０２５ｇ、７６．６７％）、MS(ES):m/z 442.45[M+H]+, LCMS純度: 97.57%, HPLC純度: 96.05%,キラルHPLC純度: 100% , 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (t, J=6Hz, 1H), 7.16-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.64-4.61 (t, J=6Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.28 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.22 (bs, 3H), 0.43 (bs, 2H)。
５－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１１２１）および５－（（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１１２２）の合成。
Figure 0007216705001070
化合物９９．２ａおよび９９．２ｂの合成。９９．２の異性体（０．１１０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）中のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な９９．２ａを得た。（０．０４４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４２．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な９９．２ｂを得た。（０．０４４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４２．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１１２１およびＩ－１１２２の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、0.028g: MS(ES):m/z 442.52[M+H]+, LCMS純度: 97.16%, HPLC純度: 97.14%, キラルHPLC: 97.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.34 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.46-5.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.861 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.30-3.29 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 4H)および0.029g: MS(ES):m/z 442.52[M+H]+, LCMS純度: 97.60%, HPLC純度: 97.06%, キラルHPLC: 98.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.34 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.46-5.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.861 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.30-3.29 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 4H)を得た。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表３４に与える。表３４中の化合物を、Ｉ－１０６１を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９９．１を表３４に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705001071
Figure 0007216705001072
Figure 0007216705001073
Figure 0007216705001074
Figure 0007216705001075
Figure 0007216705001076
Figure 0007216705001077
Figure 0007216705001078
Figure 0007216705001079
Figure 0007216705001080
Ｎ－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８０７）の合成。
Figure 0007216705001081
化合物９９．３の合成。化合物を、Ｉ－５８２に従って合成して、９９．３（収率：９４．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１２．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９９．４の合成。９９．３（０．１００ｇ、０．１９５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．０ｍｌのジクロロメタン中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物を１０％のＭｅＯＨ：ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、９９．４（０．０７０ｇ、８４．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－８０７の合成。化合物を、Ａの一般手順に従って合成して、Ｉ－８０７（０．０３２ｇ、３８．１８％）を得た。MS(ES):m/z 505.47[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.85%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 2H), 8.38 (s, 2H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 2H), 7.35-7.33 (d, J=4Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.71 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 6H), 3.39 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 0.53-0.47 (m, 4H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表３５に与える。表３５中の化合物を、Ｉ－８０７を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９９．３を表３５に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705001082
５－（（１－（２－シクロプロポキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５７７）の合成。
Figure 0007216705001083
化合物９９．５の合成 化合物を、実施例１０９（Ｉ－５７６）に従って合成した。（０．３ｇ、９４．５３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－５７７の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－５７７（０．０５５ｇ、４４．２２％）を得た。MS(ES):m/z 468.5[M+H]+。LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.75%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.39 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.34-3.30 (d, J=13.6Hz, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 0.43-0.39 (m, 8H)。
上記方法により調製されたさらなる化合物についての特徴付けデータを下記の表３６に与える。表３６中の化合物を、Ｉ－５７７を調製するために記載した方法と実質的に類似の方法により、９９．５を表３６に示されるとおりの試薬で置き換えて、調製した。
Figure 0007216705001084
 実施例１００： Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１００．１。Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３４）の合成
Figure 0007216705001085
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（０．１７４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（２．８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．６３０ｇ、９６．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．６００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な１．４（０．４００ｇ、７１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．５を得た。（０．１６５ｇ、７０．４２％）、ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４３４の合成。１．５（０．１６５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（３ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、Ｉ－４３４（０．１２０ｇ、９１．６２％）を得た。MS(ES):m/z 386.50[M+H]+, LCMS純度: 99.04%, HPLC純度: 97.82%, キラルHPLC純度: 49.95%, 50.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.83-7.80 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.56-4.53 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.69-1.65 (m, 1H), 0.78-0.76 (d, J=4.8Hz, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表３７に列挙する。上記スキームの１．２に対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001086
 １００．２。５－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５９３）の合成
Figure 0007216705001087
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１（収率：７１．６７％）を得た。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２（１．２ｇ、４９．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４（０．１５５ｇ、６０．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－５９３の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－５９３を得た。（０．１２２ｇ、９５．６０％）、MS(ES):m/z 467.41[M+H]+, LCMS純度: 98.31%, HPLC純度: 96.37%, キラルHPLC純度: 48.31% + 49.96%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.03 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.37-8.35 (d, J=6.8, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10-8.06 (t, J =8.8Hz 1H), 7.98-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.75-7.73 (m ,1H), 7.45-7.44 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.53-6.49 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.247 (s, 1H), 4.64-4.62 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表３８に列挙する。上記スキームの１．３に対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001088
Figure 0007216705001089
Figure 0007216705001090
 １．３。Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３４）のキラル分離
Figure 0007216705001091
Ｉ－４３４の異性体（０．１００ｇ）、Ｉ－４８３およびＩ－４８４を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびメタノール中０．１％のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、１つの純粋な異性体（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES):m/z 386.31[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.17%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.84-7.81 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.58-4.55 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.70-1.65 (m, 1H), 0.78-0.77 (d, J=6.8Hz, 3H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、別の純粋な異性体（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES):m/z 386.31[M+H]+, LCMS純度: 98.88%, HPLC純度: 96.34%, キラルHPLC純度: 95.05%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.83-7.80 (t, J=6Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.69-1.64 (m, 1H), 0.78-0.77 (d, J=6.8Hz, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表３９に列挙する。
Figure 0007216705001092
Figure 0007216705001093
Figure 0007216705001094
Figure 0007216705001095
Figure 0007216705001096
Figure 0007216705001097
化合物１００ａの合成。１．（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（１．７ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３４５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．３１９ｇ、３．６３２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１００ａ（０．６ｇ、３４．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001098
化合物１．２の合成。１（０．９ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（２．０ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２８７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１．２（１．２ｇ、収率：７６．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３．２２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１００ｂの合成。１．２（１．２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１００ｂ（０．９６ｇ、７９．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001099
化合物１．１の合成。１．（５ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（６．５６ｇ、６１．３９ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。この反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．１を得た。（２ｇ、２０．６３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２．１４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．２の合成。１．１．（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２０ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１．２を得た。（１．２ｇ、収率：９８．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８０．１３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１００ｃの合成。１．２（０．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１００ｃを得た。（０．３ｇ、９６．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ９０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001100
化合物１．０の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．０（収率：７１．６７％）を得た。
化合物１００ｄの合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１００ｄ（１．２ｇ、４９．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１： Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０１．１。Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６８３）の合成。
Figure 0007216705001101
化合物１．１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．１を得た。（１３．２ｇ、７１．６７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．１５ｇ、収率：５９．８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２．８８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．０７ｇ、収率：５１．２５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６３．６３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－６８３の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－６８３（０．０４１ｇ、８８．６５％）を得た。MS(ES):m/z 463.50[M+H]+ LCMS純度: 98.74%, HPLC純度: 98.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.03 (t, J=7.2Hz,1H), 7.96 (bs, 1H), 7.87-7.83 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.50-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.28-3.27 (d, J=6Hz ,2H), 3.12 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.84 (bs, 6H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４０に列挙する。上記スキームの１．３に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001102
Figure 0007216705001103
Figure 0007216705001104
Figure 0007216705001105
Figure 0007216705001106
Figure 0007216705001107
Figure 0007216705001108
Figure 0007216705001109
Figure 0007216705001110
Figure 0007216705001111
 １０１．２。Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５８８）の合成。
Figure 0007216705001112
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－６５３の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。
化合物Ｉ－５８８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－５８８を得た。（収率：３２．１８％）。MS(ES):m/z 436.53[M+H]+, LCMS純度: 97.90%, HPLC純度: 97.86%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.58-1.57 (d, J=6.8Hz, 6H), 0.88 (bs, 6H)。
１０１．３。Ｉ－５７１のキラル分離
Figure 0007216705001113
化合物Ｉ－５９８およびＩ－５９９の合成： Ｉ－５７１の異性体（０．１２０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびメタノールおよびイソプロピルアルコール中０．１％のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、１つの純粋な異性体（０．０４０ｇ）を得た。MS(ES):m/z 470.55[M+H]+ LCMS純度: 98.45%, HPLC純度: 98.5%, キラルHPLC純度: 99.08%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.82 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J=6Hz, 1H), 6.38-6.35 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.87-4.84 (d, J=10Hz, 1H), 4.69-4.66 (t, J=6Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.38-3.77 (m, 2H), 3.25-3.24 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.10-3.09 (d, J=6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.06-1.1.95 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.82 (bs, 6H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、他の純粋な異性体（０．０４２ｇ）を得た。MS(ES):m/z 470.55[M+H]+ LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.48%, キラルHPLC純度: 99.39%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19-8.177 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4Hz, 1H), 7.86-7.83 (t, J=6Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.39-6.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90-4.85 (t, J=10Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.60-3.55 (t, J=10Hz, 1H), 3.49-3.44 (t, J=10.4Hz, 2H), 3.26-3.25 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.11-3.10 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.77-1.71(m, 1H) 1.04-1.01 (m, 2H), 0.83 (bs, 6H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４１に列挙する。
Figure 0007216705001114
Figure 0007216705001115
 ２．４。Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８１８）の合成。
Figure 0007216705001116
化合物１．０の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．０（収率：４５．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。アルゴンを、１．１（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．０（３．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（１．７８ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に通して１５分間パージした。［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５５０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１００℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、純粋な化合物をヘキサン中２０～２５％の酢酸エチル中に溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（２．１ｇ、５９．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を、１．２（２．１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．３を得た。（１．６９ｇ、９９．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。水素化ナトリウム（０．２２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１．３（０．６００ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、１．４（０．６３５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、純粋な化合物をジクロロメタン中２～２．５％のメタノール中に溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．５（４２０ｍｇ、５５．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．４００ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な１．６（０．３６０ｇ、９４．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．７を得た。（０．０６５ｇ、５５．７２％）、ＭＳ（ＥＳ）：５９７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８１８の合成： １．７（０．０６５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．０ｍｌのジクロロメタン中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタンでの摩砕により精製した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－８１８を得た。（０．０４０ｇ、７２．４９％）、MS(ES):m/z 507.36[M+H]+, LCMS純度: 96.81%, HPLC純度: 98.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.90 (bs, 1H), 8.74-8.69 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.45-8.42 (t, J=3.6Hz, 2H), 8.35 (bs, 2H), 7.40 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.77 (bs, 3H), 4.11 (bs, 1H), 3.77 (bs, 3H), 3.66 (bs, 3H), 3.37 (bs, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 0.88 (s, 6H)。
Figure 0007216705001117
 ３８（２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、３８．１（７．２ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．６４０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．６９２ｇ、３．６３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１０１ａ（２ｇ、収率：５８．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．２０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001118
化合物１．１の合成。１（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）のヘキサン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、炭酸銀（３．５０ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、ヨードメタン（０．９８８ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。この反応物を１５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１を得た。（０．５８０ｇ、５３．２７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０１ｂの合成。１．１（０．５８０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０１ｂ（０．４００ｇ、８３．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001119
化合物１．２の合成。１（０．５００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、酢酸銅（０．４３２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．１（０．８６４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、２．３当量）およびピリジン（０．３７６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．２（０．１４０ｇ、２４．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４１．０６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０１ｃの合成。１．２（０．１４０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０８０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１０１ｃを得た。（０．０８０ｇ、６４．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001120
 化合物１．２の合成： １（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、酢酸銅（０．８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．１（０．６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加し、そしてトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応混合物に添加し、そして８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．２（０．３６０ｇ、３４．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２．２０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０１ｄの合成。１．２（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、二酸化白金（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で５時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１０１ｄ（０．８ｇ、５２．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９４．２３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001121
化合物１．１の合成。１．０（２．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の溶液に、ｃｉｓ－３－メトキシシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（２．１５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．２３ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３９６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．１（１．７０ｇ、収率：４９．３８％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．２の合成。１．１（０．８００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．６３３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．１（０．５００ｇ、収率：６５．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．５００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール中の溶液に、ジ－フェニルホスホリルアジド（０．７１１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリエチルアミン（０．３４２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．３（０．４０８ｇ、収率：６３．６０％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０１ｅの合成。１．３（０．４０８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸（７ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１０１ｅ（０．２７２ｇ、９６．６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001122
 化合物１．２の合成。１（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．３９５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６５２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．３２０ｇ、４６．７１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．３２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．２６５ｇ、８８．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．２６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２３０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４７８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．１６０ｇ、４４．３７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．１６０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．５を得た。（０．１２５ｇ、９８．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．０５［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
化合物１０１ｆおよび１０１ｇの合成。１の異性体（０．４２０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な１０１ｆを得た。（０．１９０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な１０１ｇを得た。（０．１８０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．０７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
実施例１０２： Ｎ－（－２－メトキシシクロブチル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０２．１。Ｎ－（－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８１４）の合成。
Figure 0007216705001123
化合物３０の合成。化合物を、Ｉ－６７６の実験プロトコルに従って合成して、３０を得た。（収率：５２．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０．１の合成。３０（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．９５７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１．５４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、３０．１を得た。（０．６００ｇ、収率：５７．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、３０．３を得た。（０．１５０ｇ、８６．６５％）、ＭＳ（ＥＳ）：５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８１４の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８１４を得た。（０．１２０ｇ、９７．１３％）、MS(ES):m/z 468.51[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.92%, キラルHPLC: 49.46%, 49.90%,, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.58-7.56 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (t, J=10Hz, 1H), 3.50-3.45 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.21 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.25 (bs, 2H), 1.12-1.09 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４２に列挙する。上記スキームの３０．２に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001124
Figure 0007216705001125
Figure 0007216705001126
Figure 0007216705001127
Figure 0007216705001128
Figure 0007216705001129
Figure 0007216705001130
Figure 0007216705001131
Figure 0007216705001132
Figure 0007216705001133
Figure 0007216705001134
Figure 0007216705001135
Figure 0007216705001136
Figure 0007216705001137
Figure 0007216705001138
 １０２．２。Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８８５）の合成。
Figure 0007216705001139
化合物１．０の合成。化合物を、Ｉ－６５３の実験プロトコル実施例６７に従って合成して、１．０（０．５００ｇ、収率：９０．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．０（０．５００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン（０．３８０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ，２．０当量）、炭酸カリウム（０．４８５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０４３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．１８４ｇ、収率：２８．４０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５３．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成： １．２（０．１８４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０６９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．１２０ｇ、収率：６８．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２５．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．４を得た。（０．１４０ｇ、７５．５３％）、ＭＳ（ＥＳ）：６０８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８８５の合成：化合物１．４（０．１４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を、冷却した反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－８８５（０．１０３ｇ、収率：８６．３８％）を得た。MS(ES):m/z 518.72[M+H]+, LCMS純度:99.18%, HPLC純度: 96.58%, キラルHPLC: 49.57%, 47.97%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.52-4.48 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.41-4.37 (t, J=8Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.12-3.10 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.85-2.82 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.34 (bs, 4H), 2.18 (s, 6H), 1.63-1.56 (m, 3H), 0.87-0.85 (m, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４３に列挙する。上記スキームの１．１に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001140
 １０２．３。Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－（メチルカルバモイル）フラン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１１１１）の合成。
Figure 0007216705001141
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－８１４の実験プロトコル実施例３０に従って合成して、１を得た。（収率：５７．９５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．２を得た。（０．１９０ｇ、収率：６０．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．１９０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアミン（０．０４７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、メチルアミン（０．０２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．３％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．１５０ｇ、７９．１０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１１１１の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１１１１を得た。（０．１２０ｇ、９９．３７％）、MS(ES):m/z 414.25[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.66%, キラルHPLC: 49.93%, 49.84%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.36 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.00 (bs,1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.74-3.68 (m,1H), 3.21 (s, 3H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.79-2.78 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H)。
１０２．４。Ｎ－（－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８１４）のキラル分離。
Figure 0007216705001142
Ｉ－８１４の異性体（０．１２ｇ）、Ｉ－９０２およびＩ－９０３を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、ＭＥＯＨ中０．１％のＤＥＡ（７０－３０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 468.52[M+H]+, LCMS純度: 99.58%, HPLC純度: 99.24%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES):m/z 468.23[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.27%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.57-7.56 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４４に列挙する。
Figure 0007216705001143
Figure 0007216705001144
Figure 0007216705001145
Figure 0007216705001146
Figure 0007216705001147
Figure 0007216705001148
Figure 0007216705001149
Figure 0007216705001150
Figure 0007216705001151
Figure 0007216705001152
Figure 0007216705001153
 １０２．５。５－（５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０５３）の合成
Figure 0007216705001154
化合物１．１の合成。１．（０．７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリエチルアミン（０．８０９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６３８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１を得た。（０．６５０ｇ、収率：６７．１９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６１．９９［Ｍ－Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（０．６５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサメチルジスズ（２．３ｇ，７．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）の、トルエン（３９ｍＬ）中の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で１２０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２を得た。（０．５ｇ、収率：６９．８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４００．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．３を得た。（収率：４５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋ Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。アルゴンを、１．３（３．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．２（０．６９６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４－ジオキサン（８ｍｌ）中の撹拌溶液に通して１５分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１１０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．４を得た。（０．４ｇ、６３．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、１．５を得た。（０．３１０ｇ、９４．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）：４４５．１７［Ｍ＋ Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．３１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。イソプロピルアルコール（０．０５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）をこれに添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルにより精製して、１．６を得た。（０．２６２ｇ、収率：７７．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。１．６（０．２６２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：テトラヒドロフラン：水（５ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．７を得た。（０．２ｇ、８１．０１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．８の合成：化合物を、一般手順Ａに従って合成して、１．８（０．１３、５５．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０５３の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０５３を得た。（０．０２１ｇ、８３．９７％）、MS(ES):m/z 452.21[M+H]+, LCMS純度: 95.41%, HPLC純度: 95.89%, キラルHPLC: 50.82%, 49.17%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.91 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, 2H), 8.30-8.29 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13-3.12 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.19-2.17 (d, J=8Hz, 1H), 2.08-2.06 (d, J=6.4Hz, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.24 (s, 2H)。
１０２．６。５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０６７）の合成。
Figure 0007216705001155
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－９６０の実験プロトコル実施例７８に従って合成して、１を得た。（収率：７８．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．１４５ｇ、６４．１５％）、ＭＳ（ＥＳ）：５２２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０６７の合成： １．２（０．１４５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－１０６７を得た。（０．１００ｇ、８３．３７％）、MS(ES):m/z 432.37[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95.35%, キラルHPLC: 50.23%, 49.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.78-8.76 (d, J=6Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.45-8.44 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.24 (bs, 3H)。
Figure 0007216705001156
化合物３０の合成。化合物を、Ｉ－６７６の実施例２９の実験プロトコルに従って合成して、３０を得た。（収率：５２．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０２ａの合成。３０（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．９５７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１．５４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０２ａを得た。（０．６００ｇ、収率：５７．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001157
化合物１０２ｂの合成。１．（２．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（３．１５ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．６９１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．６３９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０２ｂを得た。（０．８ｇ、２３．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001158
化合物１．２の合成。１（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（１．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（１．７ｇ、６９．１１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１．７ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３５ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（７０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．３を得た。（１．５ｇ、９５．１９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８３．１０［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（１．５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の冷溶液に、１．３（１．７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２３６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８７８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．５を得た。（０．７１０ｇ、２５．８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．７１０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．６０２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６を得た。（０．４５５ｇ、６７．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。１．６（０．４５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２９０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６０４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７を得た。（０．２１０ｇ、３６．４８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０２ｃの合成。１．７（０．２１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（８ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、１０２ｃを得た。（０．１６０ｇ、収率：９４．５６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001159
化合物１．２の合成。１．１（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でＡｒ下で一度に添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．１ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０．２５当量）をＡｒ下で添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２（４．３ｇ、５２．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタノール（１６．５ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（１．１ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、４．５当量）の水（２２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、０℃で、１Ｎの塩酸をゆっくりと添加することによりｐＨ３に調整した。その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、純粋な化合物１．３（０．９０ｇ、４８．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．９０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔブタノール（１１ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリエチルアミン（５４０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）中の撹拌混合物を８０℃でＮ２下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてその有機溶液を水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．４（０．７０ｇ、５９．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０２ｄの合成。１．４（０．７０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその固体残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１０２ｄの塩酸塩（０．４０ｇ、７２．１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001160
化合物１．２の合成。１．（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．６１９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．８ｇ、５５．２３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１２ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．８５９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．７ｇ、９３．３７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（７ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．５７２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．６ｇ、６３．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０２ｅの合成。１．４（０．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１２ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０２ｅを得た。（０．４８０ｇ、９９．８２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．０９［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
１０２ｅの異性体（０．４８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋なＦＲ－ａ（０．１５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋なＦＲ－ｂを得た。（０．１５５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．０９［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007216705001161
化合物１．２の合成。１（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．９８２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．４ｇ、２９．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．４７０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．３を得た。（０．１５０ｇ、３５．５２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．１５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（３ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１３４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．１２３ｇ、８６．５８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．１２３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０８１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１７１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．５を得た。（０．０８０ｇ、５０．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５．（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（５ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．６を得た。（０．０６０ｇ、９３．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５９．１２［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
１０２ｆの異性体（０．９ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋なＦＲ－ａを得た。（０．３００ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋なＦＲ－ｂを得た。（０．２８０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
実施例１０３： アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０３．１。５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２）の合成。
Figure 0007216705001162
化合物１．１の合成。１（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、マロン酸ジエチル（２０．６５ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、ナトリウムエトキシド（７４．９７ｇ、２１％のエタノール溶液、３．５９当量）を滴下により添加した。反応混合物を、還流下で加熱しながら１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に溶解させ、濃塩酸でｐＨ約３～４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、純粋な１．１（１０ｇ、６９．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（３ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のオキシ塩化リン（８．７ｍＬ）中の混合物に、ジエチルアニリン（３．３７ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、１．６８当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（３．０ｇ、８５．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（３．０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、その後、メチルアミン（６．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そしてジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．３を得た。（２．９ｇ、９５．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（２．９ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．１３８ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．７９ｇ、２２．７８、２．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．４を得た。（２．９ｇ、７１．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３，５－ジメチルアニリン（２ｍＬ）の混合物を８０℃～８５℃で１．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．５を得た。（１．０ｇ、８０．７２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（１．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．９５７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．６（０．８ｇ、８５．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。１．６（０．１５０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２７６ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして室温で２０分間撹拌した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．０９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、塩化アンモニウム（０．０５８ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．７を得た。（０．０７０ｇ、４６．７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２の合成。化合物１．７（０．０７０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－２（０．０２５ｇ、９４．４７％）を得た。MS(ES):m/z 311.54[M+H]+, LCMS純度: 98.61%, HPLC純度: 97.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.51(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.25(s, 6H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４５に列挙する。上記スキームの工程５の３，５－ジメチルアニリンに対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001163
Figure 0007216705001164
Figure 0007216705001165
Figure 0007216705001166
Figure 0007216705001167
Figure 0007216705001168
 １０３．２。５－（５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３６）の合成。
Figure 0007216705001169
化合物１．１の合成。１．（１０．０ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の冷溶液に、ボランテトラヒドロフラン（１１４．０ｍＬ、１１４．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃の温度で滴下により添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、５％の塩酸を添加した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（３．２ｇ、３９．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（３．２ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミドの混合物（４０ｍＬ、９：１）中の冷溶液に、Ｎ－ブロモスクシンアミド（３．９２ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（７．７９ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、３．５当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）、およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．７５ｇ、６６．１２ｍｍｏｌ、３当量）を同じ温度で添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（３．２ｇ、４４．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（３．２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５３ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸カリウム（２．９０ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（０．２４１ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中８％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（１．２ｇ、３２．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．４（収率：６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．５７５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１，４－ジオキサン（７ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、１．３（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸カリウム（０．６００ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロリドジクロロメタン（０．０３９ｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２１％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．５（０．３２０ｇ、４２．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６４．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．３２０ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の冷溶液に、トリエチルアミン（０．２４３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌し、そしてジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４３０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を同じ温度で滴下により添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（０．２００ｇ、５１．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６４．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。１．５（０．２００ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１４８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．４％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．７（０．１１０ｇ、５７．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３６．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．８を得た。（０．０７０ｇ、６３．７５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３５．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３６の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３６（０．０３０ｇ、６８．５２％）を得た。MS(ES):m/z 335.27[M+H]+, LCMS純度: 100.0%, HPLC純度: 98.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.10-3.09(d, J=4Hz, 3H), 2.34 (s, 6H)。
１０３．３。５－（（１－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３）の合成。
Figure 0007216705001170
化合物１．６の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．６（収率：４５．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１６．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。化合物を、一般手順Ｂの合成を使用して合成して、１．７（０．０５５ｇ、３１．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４３の合成。１．７（０．０５５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－４３（０．０２７ｇ、６１．１７％）を得た。MS(ES):m/z 367.42[M+H]+, LCMS純度: 99.60%, HPLC純度: 98.59%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4Hz, 1H), 7.60-7.59 (d, J=4Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.47-6.45 (t, J=8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8Hz, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４６に列挙する。上記スキームの１．５に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001171
Figure 0007216705001172
Figure 0007216705001173
Figure 0007216705001174
Figure 0007216705001175
Figure 0007216705001176
Figure 0007216705001177
Figure 0007216705001178
Figure 0007216705001179
 １０３．４。５－（５－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２７２）の合成。
Figure 0007216705001180
化合物１．４の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．４（収率：４５．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．５００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１６１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで１．３（０．８００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして反応物を１２０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そして酢酸エチルを用いた。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な１．５（０．４００ｇ、４９．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６２．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、純粋な１．６（０．３２０ｇ、９７．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．８の合成。１．６（０．３２０ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．０４１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、１．７（０．１３０ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．８を得た。（０．３００ｇ、８５．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．９の合成。１．８（０．３００ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２５０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．４％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．９（０．２２０ｇ、７７．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１０の合成。化合物を、Ａの一般手順に従って合成して、１．１０（０．０４８ｇ、４８．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７４．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２７２の合成： １．１０（０．０４８ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－２７２を得た。（０．０２５ｇ、６４．３１％）、MS(ES):m/z 384.39[M+H]+, LCMS純度: 95.18%, HPLC純度: 95.86%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40-8.38 (d, J=8Hz, 2H), 8.26-8.25 (d, J=4Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4Hz, 3H), 1.59-1.58 (d, J=4Hz, 6H)。
１０３．５： ５－（（５－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２８７）の合成。
Figure 0007216705001181
化合物１．３の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．３（収率：６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（０．６０４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（５．６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．４（０．６３０ｇ、４１．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３３．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．６３０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（７ｍＬ）中の溶液に、水酸化パラジウム（０．３００ｇ）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．０％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５（０．２４０ｇ、４５．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４３．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。１．５（０．２４０ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．６（０．１７４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．２２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０２１ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０１９ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．７（０．１３０ｇ、４５．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．８の合成。１．７（０．０９５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２ｍＬ、２：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０７６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な１．８（０．０５０ｇ、５５．６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ４９５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．９の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．９を得た。（０．０３５ｇ、７０．１４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２８７の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－２８７（０．０２０ｇ、７１．６８％）を得た。MS(ES):m/z 394.17[M+H]+, LCMS純度: 97.13%, HPLC純度: 95.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (bs, 3H), 2.09 (s, 3H)。
１０３．６。７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７９６）の合成。
Figure 0007216705001182
化合物１．０の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．０（収率：４５．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。アルゴンを、１．１（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．０（３．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（１．７８ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に通して１５分間パージした。［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５５０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１００℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、純粋な化合物をヘキサン中２０～２５％の酢酸エチル中に溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（２．１ｇ、５９．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を、１．２（２．１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．３を得た。（１．６９ｇ、９９．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。水素化ナトリウム（０．２２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１．３（０．６００ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液にを０℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、１．４（０．６３５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、純粋な化合物をジクロロメタン中２～２．５％のメタノール中に溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．５（４２０ｍｇ、５５．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．４００ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な１．６（０．３６０ｇ、９４．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。化合物を、Ａの一般手順に従って合成して、１．７（０．０７０ｇ、７０．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－７９６の合成。１．７（０．０７０ｇ、０．１３７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．０ｍｌのジクロロメタン中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物を１０％のＭｅＯＨ：ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－７９６を得た。（０．０３０ｇ、５２．０４％）、MS(ES):m/z 421.50[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.65%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, J=8Hz, 1H), 8.39-8.37 (t, J=4Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.52-4.49 (t, J=4Hz, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.11(s, 3H), 2.83-2.80 (t, 4Hz, 2H), 2.52 (m, 4H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４７に列挙する。上記スキームの１．４に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001183
 １０３．７。７－（メチルアミノ）－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９）の合成。
Figure 0007216705001184
化合物１．２の合成。１（２ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（３．３ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ、２．２５当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．２５８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）および１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．３８６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（１．８ｇ、２９．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１．８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸カリウム（２．３８ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（０．０１０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２７％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（１ｇ、４５．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．４（収率：６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に、１．３（０．４６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（０．６００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９８ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、０．１当量）を再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２３％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．５（０．３００ｇ、４６．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６３．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．３００ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２７２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．４％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．６（０．２００ｇ、７０．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３５．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．７を得た。（０．０８５ｇ、４２．６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３４．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３９の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３９（０．０３０ｇ、４５．８９％）を得た。MS(ES):m/z 334.17[M+H]+, LCMS純度: 95.83%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.49-8.47 (d, J=8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60-7.58 (t, J=8Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.13-3.11 (d, J=8Hz, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４８に列挙する。上記スキームの１に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001185
 １０３．８。５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２２２）の合成。
Figure 0007216705001186
化合物１．１の合成。１（１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、Ｎ－ブロモスクシンアミド（１．６５ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（１．４ｇ、８３．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．１（１．４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．４４６ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、１．２（１．４５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下で添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（１．２ｇ、７０．６３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８１ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸カリウム（１．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４０９ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．４（０．８００ｇ、５５．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．５（収率：６２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１６．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．１００ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、１．４（０．２２８ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸ナトリウム（０．０８４ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、２．５当量）および［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１０分間脱気し、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１６％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．６（０．０５０ｇ、３５．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２２２の合成。１．６（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－２２２（０．０３５ｇ、８８．０６％）を得た。MS(ES):m/z :350.27[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.65%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.38-8.35 (d, J=12Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.89-1.57 (d, J=8Hz, 6H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表４９に列挙する。上記スキームの１に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001187
Figure 0007216705001188
化合物１．２の合成。１（０．８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（１．５８ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中の溶液に、酢酸銅（１．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（３．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎの塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（１ｇ、２３．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ａの合成。１．２（０．１ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および鉄（０．１１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ，５．０当量）の、メタノール（０．８ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）中の混合物に、酢酸（０．３ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、水で希釈し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０３ａ（０．４ｇ、５７．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001189
化合物１．３の合成。１（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（２．９ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、酢酸銅（１．９ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびピリジン（５．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎの塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．３（１ｇ、２１．３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｂの合成。１．３（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール（５ｍＬ、１：１）中の溶液に、亜鉛（０．９９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１０当量）および塩化アンモニウム（０．８１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｂ（０．２１ｇ、５０．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001190
化合物１．２の合成。１（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、アセトニトリル：エタノール（１．３ｍｌ ２：１）中の溶液に、２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸銅（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．８６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．５７０ｇ、３６．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２１。
化合物１０３ｃの合成。１．２（０．５７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｃ（０．１５０ｇ、１６．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001191
化合物１．１の合成。１（５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（２．０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．１（３．２ｇ、８１．４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １１１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（３．２ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（６．１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびクロロギ酸ベンジル（６．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（２．１ｇ、２９．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（２．１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモチアゾール（２．１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化銅（０．１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．３（１．８ｇ、６３．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｄの合成。１．３（１．８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルヨージド（５．８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ジエチルアミン（０．１ｍＬ）をこの反応物に添加し、そして２０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０３ｄ（０．６０ｇ、５６．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001192
化合物１．１の合成。１（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化銅（３．７ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルを添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、１００％のヘキサンを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．１（３．８ｇ、６９．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（３．８ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（４．４ｇ、８０．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）および酢酸（５．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（３．０ｇ、９０．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（３ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の溶液に、ビスピナコラトジボラン（４．４ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．０７当量）、酢酸カリウム（２．１ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間脱気した。この反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．３を得た。（２．８ｇ、７６．０１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｅの合成。１．３（２．８ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモチアゾール（１．８ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびリン酸三カリウム（４．６ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間脱気した。この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０３ｅを得た。（０．５０ｇ、２１．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１１．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001193
化合物１の合成。化合物を、１０２ｅの実験プロトコルに従って合成した。
化合物１０３ｆの合成。１．（２．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびリン酸三カリウム（３．３ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間脱気し、そして１００℃で１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０３ｆを得た。（０．５３ｇ、３２．３５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001194
化合物１．２の合成。１（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、酢酸パラジウム（０．１８９ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（４．１１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、１．１（２．２０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（１．１ｇ、４９．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｇの合成。１．２（１．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタノール：水の混合物（１０ｍＬ，２：１）および酢酸（２．７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を７０℃で加熱し、次いで鉄粉（２．４８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、１０当量）を少しずつ添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０３ｇ（０．６０ｇ、６２．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１３．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001195
化合物１．１の合成。１（４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０．４ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（２１％）（８．６ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１．１（３．２ｇ、７５．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１５ｇ、１０７．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（１．５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．３（１１ｇ、９３．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｈの合成。１．３（１１ｇ、９９．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（１７ｇ、１．９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム（２７ｇ、１９９．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（３５．１ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。この反応混合物を１１５℃の温度で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０３ｈ（０．５０ｇ、２．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001196
化合物１．１の合成。１（５ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）、２，２ビピリジン（６．８ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（９．３ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸銅（８ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．１（３ｇ、４４．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．８５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で１６時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．２（１．８ｇ、７４．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸メチル（１．２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（２．０ｇ、１０．５５ｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｉｄｉｎｅ）（０．１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムおよび減圧下で乾燥させて、１．４（０．６０ｇ、２８．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．６０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．９７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．５（０．５０ｇ、１１３７．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．５０ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、第三級ブタノール（０．５ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（９．４ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリメチルアミン（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７５℃で４８時間加熱した。反応の完了後、有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．６（０．３５ｇ、４．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｉの合成 １．６（０．３５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、エチレングリコール（４ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．１０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１０３ｉ（０．１６ｇ、７８．０３％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001197
化合物１０３ｊの合成。１（１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（１．５６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．８２ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１５４ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、０．１当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１４１ｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０３ｊ（０．８００ｇ、４８．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001198
化合物１．２の合成。１（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４２０ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）および（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）（０．５７５ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで１．１（０．４３０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．３当量）を５分間脱気した。この反応物を１００℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（０．５００ｇ、５２．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｋの合成。１．２（０．５００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（７ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｋ（０．４００ｇ、９３．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001199
化合物１．２の合成。１（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４２２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（４．５１ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）および（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）（０．５７３ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、そして１．１（０．９５５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（０．４３０ｇ、３９．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｌの合成。１．２（０．４３０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｌ（０．３８０ｇ、９５．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001200
化合物１．１の合成。１．（４．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（２．０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．１（３．０ｇ、９３．１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｍの合成。１．１（１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（１．５６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３０６ｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．２８３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．８％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０３ｍ（０．８００ｇ、４８．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001201
化合物１．１の合成。１．（２．０ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．４７ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。ヨウ化エチル（２．１７ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で滴下により添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（１．２ｇ、５１．６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０３．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｎの合成。１．２（１．２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタノール：水の混合物（９ｍＬ、２：１）および酢酸（３．５５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、次いで鉄粉（１．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、５当量）を少しずつ添加した。この反応物を７０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２３％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０３ｎ（０．７００ｇ、６８．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001202
化合物１．１の合成。１．（１０．０ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の冷溶液に、ボランテトラヒドロフラン（１１４．０ｍＬ、１１４．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃の温度で滴下により添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、５％の塩酸を添加した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（３．２ｇ、３９．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（３．２ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミドの混合物（４０ｍＬ、９：１）中の冷溶液に、Ｎ－ブロモスクシンアミド（３．９２ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（７．７９ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、３．５当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．７５ｇ、６６．１２ｍｍｏｌ、３当量）を同じ温度で添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（３．２ｇ、４４．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｏの合成。１．２（３．２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５３ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸カリウム（２．９０ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（０．２４１ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中８％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０３ｏ（１．２ｇ、３２．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001203
化合物１．１の合成。１．（３．０ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の冷溶液に、メチルマグネシウムヨージド（２．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で添加した。この反応物を室温で５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの塩酸でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（２．８ｇ、９３．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｐの合成。１．（２．８ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（１．２８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、０．９当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．５７ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．４９２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．４５６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１９％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０３ｐ（１．６ｇ、５０．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４６．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001204
化合物１．２の合成。１（２ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（３．３ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ、２．２５当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．２５８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）および１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．３８６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（１．８ｇ、２９．３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｑの合成。１．２（１．８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸カリウム（２．３８ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（０．０１０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２７％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０３ｑ（１ｇ、４５．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001205
化合物１．１の合成。１．（１．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．９８ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。１．１（２．４３ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で滴下により添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（０．４５０ｇ、２３．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３０．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｒの合成。１．２（０．４５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタノール：水の混合物（４ｍＬ、２：１）および酢酸（０．８１６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を６５℃で加熱し、次いで鉄粉（０．３８０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、５当量）を少しずつ添加した。この反応物を６５℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０３ｒ（０．３００ｇ、７３．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３００．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001206
化合物１．２の合成。１（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．０９ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６１ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３９５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（１．０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（４０ｍＬ、２：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．９５３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．６７５ｇ、７２．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．６７５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．５６１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、７５℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．４８０ｇ、５２．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｓの合成。１．４（０．４８０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）の、ジオキサン中の塩酸（６ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０３ｓ（０．２５０ｇ、８１．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001207
化合物１．１の合成。１（５ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（８．３３ｇ、４０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１０．５６ｇ、７６．５４ｍｍｏｌ、２．２５当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．６４６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）および１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．５８９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（３．２ｇ、４２．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｔの合成。１．２（２．７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．７ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（２．３８ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（０．１１６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、０．０２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．０１当量）、再度５分間脱気した。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２７％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０３ｔ（１．２ｇ、３６．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001208
化合物１．２の合成。１（４ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の冷溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．１１ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍＬ、１０１．５６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、そしてＮ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．２８ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この反応混合物を０℃の温度で１５分間撹拌した。さらに１．１（２．１７ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、１．２（２．５ｇ、４６．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１１．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｕの合成。１．２（１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１当量）および１．３（０．６２７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１９０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０３ｕ（０．５００ｇ、３７．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001209
化合物１．２の合成。１（３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．９２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を０℃の温度で３時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．９２ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．５９４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（１．７ｇ、３７．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１．７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６８ｍＬ、２：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．５２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（１．３ｇ、８１．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（１．３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（２．１０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、７５℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．４００ｇ、２３．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｖの合成。１．４（０．４００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の、ジオキサン中の塩酸（５ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０３ｖ（０．２５０ｇ、９５．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001210
化合物１０３ｗの合成。１（０．５００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（０．２９５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．７９７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．１０９ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１０１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０３ｗ（０．３２０ｇ、６２．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001211
化合物１０３ｘの合成。１．（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（１．２５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．３当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．１５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．４％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０３ｘ（０．８００ｇ、６８．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001212
化合物１．１の合成。１（３ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の冷溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（８．６５ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして室温で２０分間撹拌した。反応混合物に、冷ジイソプロピルエチルアミン（７．３２ｍＬ、５６．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を再度添加し、その後、ジメチルアミン（０．８５１ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中０．９％のメタノール中に溶出させて、１．１（２．５ｇ、７１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８６．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｙの合成。１．１（３ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）および１．２（０．９８９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．７１ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．３７１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．４７４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０３ｙ（１．２ｇ、４１．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001213
化合物１．１の合成。１（１０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１００ｍＬ）中の冷溶液に、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（２０ｇ、１１６．２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２７％の酢酸エチル中に溶出させて、１．１（８ｇ、７３．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８９．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。冷却した１．１（８ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、硫酸（１１．３３ｍＬ、２１２．７７ｍｍｏｌ、５当量）および硝酸（８．９６ｍＬ、２０２．１１ｍｍｏｌ、４．７５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。さらに、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移すと、生成物が析出した。生成物を濾過し、そして十分に乾燥させて、純粋な１．２（５ｇ、５０．４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（５０ｍＬ）中の溶液に、三臭化リン（７．６ｍＬ、６４．３８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な１．３（３．２ｇ、６８．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．５（１．２ｇ、５８．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｚの合成。１．５（１．２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１７ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．３００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で１６時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｚ（０．５５０ｇ、５３．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001214
化合物１．１の合成。１（１０ｇ、８６．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（２９．５ｇ、４３４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１９．６ｇ、１３０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．１（７．２ｇ、３６．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（７．２ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液に、２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸メチル（４．８ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で７時間撹拌し、その後、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（６．５ｇ、３４．５１ｍｏｌ、１．１当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．９５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．２（２．７ｇ、２３．５４％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６６．５５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。１．２（２．７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（３．１ｇ、７３．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．３（２．２ｇ、８４．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５２．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（２．２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブタノール（３５ｍＬ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．７ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１．６当量）、トリメチルアミン（１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．４（１．２７ｇ、４８．０１％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２３．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ａａの合成。１．４（１．２７ｇ、３．００ｍｍｏｌ，１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（５ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、１０３ａａ（０．５０ｇ、６９．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001215
化合物１．１の合成。１（２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中の塩酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルと一緒に撹拌し、そして濾過して、純粋な１．１（１．２ｇ、８５．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ８８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．３（０．７００、５６．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｂｂの合成。１．３（０．７００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｂｂ（０．３８０ｇ、６２．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001216
 化合物１．１の合成。１（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－３－オール（０．６９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）および２－ジフェニルホスフィノナフチル（０．５７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を８０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中３％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．１（０．９３ｇ、８５．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０３ｃｃの合成。１．１（０．９３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｃｃ（０．６２ｇ、７６．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．０２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001217
化合物１．１の合成。１（２ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１４ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシランジアゾメタン（２．８ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジエチルエーテル（１４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な１．１（１．５ｇ、７３．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（１．６ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムヨージド（２．１２ｍＬ）を－１０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を希塩酸中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２（０．６０ｇ、２６．２８％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７３．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０３ｄｄの合成。１．２．（０．５６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（０．１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．３当量）、３－アミノピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．７１ｇ、６．３４８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０３ｄｄ（０．２８ｇ、３５．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４７．２７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001218
化合物１０３ｅｅの合成。１（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．７５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、ヨウ化銅（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．１０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中７０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０３ｅｅ（０．７５ｇ、７２．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001219
化合物１．２の合成。１（１．４０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．４９ｇ、９．０８、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ、１３．６２ｍｏｌ、１．５当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．２（０．６２ｇ、２２．７３％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０１．３１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．６２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．８６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．３（０．３５ｇ、５９．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２８７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．３５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（３ｍＬ）中の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．５３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．６当量）、トリメチルアミン（２．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．４（０．２１ｇ、４８．０６％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｆｆの合成。１．４（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４－ジオキサン中の塩酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルと一緒に撹拌し、そして濾過して、純粋な１０３ｆｆ（０．１１ｇ、６３．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001220
化合物１．１の合成。１（１０ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（４．４ｇ、５１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．８ｇ、５１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．１（６．５ｇ、５２．３２％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６５．５３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．２の合成。１．１（６．５ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．２（２．７ｇ、８２．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．２（２．７ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に、１．３（２．２ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．６ｇ、１９．０４ｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．４４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．４（１．２ｇ、２５．５６％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２１．３９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．５の合成。１．４（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．５（０．８１ｇ、７０．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：３０７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．８１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．７当量）、トリメチルアミン（０．２６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この反応混合物を７５℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、１．６（０．４１ｇ、４１．０８％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｇｇの合成。１．６（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（８ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、１０３ｇｇ（０．１４ｇ、４１．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１４．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001221
化合物１．１の合成。二酸化マンガン（３．２ｇ、３７４．６５ｍｍｏｌ、３．６当量）の塩酸（２００ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で１（１０ｇ、１０４．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。再度、二酸化マンガン（１．８ｇ、２０８．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして残渣をエーテルに溶解させ、そして減圧下で濃縮して、１．１（５ｇ、２８．４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６９．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．１（５ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２（３．７ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして固体を濾別し、十分に乾燥させて、１．３（２．６ｇ、３３．９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｈｈの合成。１．３（２．６ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１．９ｇ、１００．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内で８５℃で２０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０３ｈｈ（０．５０ｇ、２４．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001222
化合物１．２の合成。１（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．３１１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、１．１（０．５０２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１３％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．３５０ｇ、２７．６１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｉｉの合成。１．２（０．３５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（２０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１６０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で１６時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０３ｉｉ（０．１６５ｇ、５３．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001223
化合物１．１の合成。水素化ナトリウム（０．３５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷懸濁物に、イソプロパノール（２．１ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、１（２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。再度、反応混合物を０℃で３０分間、および室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中７０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．１（１．３ｇ、５０．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｊｊの合成。１．１（１．３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニア（２．２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、５．０当量）および水酸化パラジウム（０．２０ｇ）を添加した。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｊｊ（１．０５ｇ、９６．６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001224
化合物１．１の合成。１（５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（２５．８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を３時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、１．１（４．５ｇ、９３．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １１３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（４．５ｇ、４０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（４０ｍＬ）中の溶液に、臭素（４．８ｇ、６０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸塩溶液中に移し、濾過し、そして水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．２（２．５ｇ、５６．５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １１１．１２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。１．２（２．５ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．６ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。この反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３（０．６０ｇ、２１．１２％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｋｋの合成。１．３（０．６０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ－メチル－２－ピロリドン（２０ｍＬ）中の溶液に、１．４（０．９２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジメチルアセトアミド（０．３４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、０．５当量）、ヨウ化銅（０．９１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を１５０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０３ｋｋ（０．５０ｇ、５０．８１％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001225
化合物１０３ｌｌの合成。１．（２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（３．１ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（４．４ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．４２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、０．３当量）、およびヨウ化銅（０．４５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０３ｌｌ（収率：３．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０５．２３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001226
化合物１．１の合成。１．（１．５ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、炭酸銀（２．８ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）および２－ヨードプロパン（１．７ｍＬ、１７．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下により添加した。この反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２％の酢酸エチルにより精製して、純粋な１．１（１．１ｇ、５９．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．６２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０３ｍｍの合成。１．１（１．１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｍｍ（０．７０ｇ、７３．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001227
化合物１．２の合成。水素化ナトリウム（０．５５ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で１．１（１．５ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、１（３ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を同じ温度で添加した。再度、反応混合物を０℃で３０分間、および室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．７５ｇ、１９．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｎｎの合成。１．２（０．７５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｎｎ（０．５０ｇ、７５．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１５．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001228
化合物１．１の合成。化合物を、１０３ｑｑの実験プロトコルに従って合成して、１．１を得た。
化合物１．２の合成。１．１（０．４０７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１５９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、１（０．７００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．５５０ｇ、５８．６２％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｏｏの合成。１．２（０．５５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（６ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｏｏ（０．４３２ｇ、８８．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001229
化合物１．２の合成。１（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（１．２９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．２６９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．２５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．４％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２（０．６５０ｇ、４３．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｐｐの合成。１．２（０．６５０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（７ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｐｐ（０．４０７ｇ、７３．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001230
化合物１．１の合成。１（５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な１．２を得た。（３．５ｇ、６９．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（３．５ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（１．１８ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、ヨウ化メチル（１．８４ｍＬ、２９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１．２を得た。（３．１ｇ、８２．１１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（３．１ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３０ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（１．５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．３（１．６ｇ、９７．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １０３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．３（０．７００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液に、１．４（１．１５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン（２．１５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を０℃で滴下により添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．５（０．４８０ｇ、２７．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．４８０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．５２７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、２当量）および水（１ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．６（０．１９０ｇ、９７．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １０３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．８の合成。１．６（０．１６６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．０４２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、その後、１．７（０．３００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．８を得た。（０．１８０ｇ、４４．７７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｑｑの合成。１．８（０．１８０ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｑｑ（０．１００ｇ、６２．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001231
化合物１．２の合成。１（５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、１．１（３．２９ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（１３．２１ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７４４ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（０．４８０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０７５当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中６％の酢酸エチル（ｅｔｈｙｌｅ ａｃｅｔａｔｅ）を溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（２．８ｇ、４７．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６１．７６．［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（２．８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の冷溶液に、２Ｍの塩酸（２．８ｍＬ）を滴下により添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３（１．４ｇ、９１．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９７．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｒｒの合成。１．３（１．４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１当量）および１．４（０．７６０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０３ｒｒ（０．７２０ｇ、４３．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001232
化合物１．２ａおよび１．２ｂの合成。１（１５ｇ、１８２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（５４．０７ｇ、３６５．３８ｍｍｏｌ、２当量）の１，２－ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（５０．４２２ｇ、３６５．３８ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸銅（３３．２５ｇ、１８２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および２，２－ビピリジン（２８．４９９ｇ、１８２．６９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を酸素で脱気し、その後、７０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、（１．２ａ＋１．２ｂ）（９．２ｇ、４１．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３ａおよび１．３ｂの合成。（１．２ａ＋１．２ｂ）（９．２ｇ、７５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（９２ｍＬ）中の冷溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１４．７１７ｇ、８２．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．３ａ＋１．３ｂ（６ｇ、３９．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｓｓおよび１０３ｔｔの合成。（１．３ａ＋１．３ｂ）（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．４（２．４７ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．５６６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、０．３当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．２６３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で３６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０３ｓｓ（０．１５５ｇ、６．３８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋および１０３ｔｔ（０．１６３ｇ、６．７１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
Figure 0007216705001233
化合物１．２の合成。１（２ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（３．０ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．２（０．８０ｇ、２９．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｕｕの合成。１．２（０．８０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｕｕ（０．６０ｇ、８９．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001234
化合物１．２ａおよび１．２ｂの合成。１（１５ｇ、１８２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（５４．０７ｇ、３６５．３８ｍｍｏｌ、２当量）の１，２－ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（５０．４２２ｇ、３６５．３８ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸銅（３３．２５ｇ、１８２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および２，２－ビピリジン（２８．４９９ｇ、１８２．６９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を酸素で脱気し、その後、７０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、（１．２ａ＋１．２ｂ）（９．２ｇ、４１．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３ａおよび１．３ｂの合成。（１．２ａ＋１．２ｂ）（９．２ｇ、７５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（９２ｍＬ）中の冷溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１４．７１７ｇ、８２．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．３ａ＋１．３ｂ（６ｇ、３９．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｖｖおよび１０３ｗｗの合成。（１．３ａ＋１．３ｂ）（３ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．４（２．６３ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．１２ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．８５０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、０．３当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．３９３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１００℃で３６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０３ｖｖ（０．２００ｇ、６．３８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６５．７１［Ｍ＋Ｈ］＋および１０３ｗｗ（０．１２０ｇ、３．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６５．７１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
Figure 0007216705001235
化合物１．１の合成。１（１０ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１６．６９ｇ、１２７．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）を－４０℃で窒素下で滴下により添加した。この反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（２．５ｇ、２５．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．１（２．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、１．２（１．４６ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）および炭酸セシウム（７．０５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（０．１７８ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３９７ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１１％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．３（１．６ｇ、６３．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３４．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３．（１．６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．２５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．４（１．２ｇ、７４．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（１．２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（１．０８ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ、４当量）、およびヨウ素（１．２９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移すと、固体が生成し、濾過し、減圧下で乾燥させて、純粋な１．５（１．１ｇ、５９．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６２．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を同じ温度で添加した。この反応物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中６％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．６（１ｇ、７１．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６２．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｘｘの合成。１．６（０．６００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、水素化トリブチルスズ（０．５８０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、酢酸パラジウム（０．０１５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．００８当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１０３ｘｘ（０．８６０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６２６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。［粗製物を次の工程に直接使用した］。
Figure 0007216705001236
化合物１の合成。化合物を、１０３ｐｐの実験プロトコルに従って合成して、１を得た。
化合物１０３ｙｙおよび１０３ｚｚの合成。１の異性体（０．４０７ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中０．１％のジエチルアミンを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋なＦＲ－ａを得た。（０．１２１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９９％， キラルＨＰＬＣ純度： ９７％。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋なＦＲ－ｂを得た。（０．１１２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９８％，キラルＨＰＬＣ純度： ９６％。
Figure 0007216705001237
化合物１．１の合成。１（１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、Ｎ－ブロモスクシンアミド（１．６５ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（１．４ｇ、８３．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．１（１．４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．４４６ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、１．２（１．４５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下で添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（１．２ｇ、７０．６３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ａａａの合成。１．３（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８１ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸カリウム（１．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４０９ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０３ａａａ（０．８００ｇ、５５．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001238
化合物１．１の合成。１（３ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の冷溶液に、Ｎ－ブロモスクシンアミド（４．４４ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（１．５ｇ、３１．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．１（１．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１８８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、１．２（１．３３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（１．１ｇ、６１．１４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｂｂｂの合成。１．３（１．１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３０ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸カリウム（１．０６ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３５５ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１１％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０３ｂｂｂ（０．８００ｇ、６１．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001239
化合物１．１の合成。１（５ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷溶液に、水酸化カリウム（７．３４ｇ、１３１．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ヨウ素（８．３２ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、そして反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移した。沈殿した固体を濾過し、十分に乾燥させて、純粋な１．１（４．３ｇ、４７．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７９．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（４．３ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４３ｍＬ）中の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．１８８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７０ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）を同じ温度で添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１．２（４ｇ、６８．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７９．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。［粗製物を次の工程に直接使用した］。
化合物１０３ｃｃｃの合成。１．２（４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでヘキサメチルジスズ（５．１８ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして反応物を１２０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中０．２％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１０３ｃｃｃ（１．５ｇ、３４．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001240
化合物１．１の合成。１．（５．０ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、臭化ベンジル（３１．８２３ｇ、９７．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（８．３２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷たい氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、そして合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（３．２ｇ、４０．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３ｄｄｄの合成。１．１（３．２ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：水（３９ｍＬ、１０：２）中の溶液に、塩化アンモニウム（１．４０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、そして鉄粉（３．６７ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。この反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷たい氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、そして合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．８％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０３ｄｄｄ（１．６５ｇ、５８．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４： Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０４．１。Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４５）の合成
Figure 0007216705001241
化合物３２の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、３２を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．３の合成。３２．（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３２．２（０．１７４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（２．８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な３２．３（０．６３０ｇ、９６．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．４の合成。３２．３（０．６００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な３２．４（０．４００ｇ、７１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１の合成。３２．４（０．４００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（２ｍＬ、４Ｍ）を０℃で添加し、そして反応物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１．１を得た。（０．３ｇ、９８．８９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５．１１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－４４５の合成：化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－４４５を得た。（０．０４３ｇ、４２．７２％）、MS(ES):m/z 396.17[M+H]+ , LCMS純度: 95.52%, HPLC純度: 99.60%, キラルHPLC純度: 99.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.95-7.91 (q, J=4Hz, 2H), 7.85 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.88 (d, J=4Hz, 1H), 3.65-3.63 (d, J=8Hz, 2H), 2.94-2.97 (m, 3H),1.68 (s, 2H), 1.24 (s, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５０に列挙する。上記スキームの３２．２に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001242
Figure 0007216705001243
 １０４．２。Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（（５－クロロ－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７４１）の合成。
Figure 0007216705001244
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．１６０ｇ、４２．７３％）、ＭＳ（ＥＳ）：４０８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。化合物を、Ｉ－７１１の実験プロトコルに従って合成して、１．３を得た。（収率：６７．６５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．１２０ｇ、５０．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：６０１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７４１の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－７４１を得た。（０．０７５ｇ、７５．０２％）、MS(ES):500.47[M+H]+ LCMS純度: 95.14%, HPLC純度: 96.06%, キラルHPLC: 47.41% 47.09%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.27 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.86 (bs, 1H), 3.90-3.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.67-3.65 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.51-3.46 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.18-3.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.24 (bs, 3H)。
１０４．３。化合物Ｉ－７４１のキラル分離
Figure 0007216705001245
化合物Ｉ－７９９およびＩ－８００の合成。Ｉ－７４１の異性体（０．０７５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）を、ＨＥＸＡＮＥ＿ＩＰＡ：メタノール（５０：５０）中０．１％のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。
ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２１ｇ）を得た。MS(ES):m/z 500.46[M+H]+, LCMS純度: 96.58%, HPLC純度: 96.29%, キラルHPLC純度: 99.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.26-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=4Hz, 1H), 7.72-7.71 (d, J=4Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J =3.2Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.88-4.84 (t, J=8Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.67-3.63 (t, J=16 Hz, 3H), 3.52-3.46 (t, J=12Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２１ｇ）を得た。MS(ES):m/z 500.26[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.31%, キラルHPLC純度: 98.02%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.26-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=4Hz, 1H), 7.72-7.71 (d, J=4Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J =3.2Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.88-4.84 (t, J=8Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.67-3.63 (t, J=16 Hz, 3H), 3.52-3.46 (t, J=12Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H)。
Figure 0007216705001246
化合物１．２の合成。１（０．６５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．６ｇ、３９．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．５ｇ、８８．５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．７０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．６ｇ、６５．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０４ａの合成。１．４（０．６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（３ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０４ａ（０．４ｇ、８５．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０４ｂおよび１０４ｃの合成。１０４ａの異性体（０．４ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＢ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）を、メタノール中０．１％のジエチルアミンを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１および画分－２を得た。画分－１を減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な画分－１（０．１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．８４％ キラルＨＰＬＣ： ９８％， 画分－２を減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な画分－２（０．１４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．９０％， キラルＨＰＬＣ： ９９％。
実施例１０５： Ｎ－（３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０５．１。５－（（２－シクロプロポキシピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６１）の合成
Figure 0007216705001247
化合物５６の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、５６を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５６．１の合成。化合物を、Ｉ－２１５の実施例５５の実験プロトコルに従って合成して、５６．１を得た。
化合物５６．２の合成。５６．（３．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）および５６．１（１．２７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（１６．９ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な５６．２（２．４５ｇ、６１．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５６．３の合成。５６．２（２．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（８０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（２．１５０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な５６．３（１．８ｇ、７９．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４６１の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４６１を得た。（０．１５０ｇ、９７．６０％）、MS(ES):m/z 424.22[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.01%, キラルHPLC純度: 50.06% + 49.93%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.72 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.56-4.55 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.46-1.44 (bs, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 4H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５１に列挙する。上記スキームの５６．１に対応する中間体を各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001248
 １０５．２。Ｉ－４６１のキラル分離
Figure 0007216705001249
化合物Ｉ－４８９およびＩ－４９０の合成。Ｉ－４６１の異性体（０．１２０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ））を、共溶媒（２５％）としてのＭＥＯＨ中０．１％のＤＥＡ中で、３ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０４０ｇ）を得た。MS(ES):m/z 424.38[M+H]+, LCMS純度: 99.33%, HPLC純度: 98.88%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０４５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 424.33[M+H]+, LCMS純度: 98.33%, HPLC純度: 99.03%, キラルHPLC純度: 97.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５２に列挙する。
Figure 0007216705001250
Figure 0007216705001251
Figure 0007216705001252
Figure 0007216705001253
 １０５．３。Ｎ－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７０１）の合成。
Figure 0007216705001254
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．６ｇ、５９．７９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。化合物を、中間体について提供された実験プロトコルに従って合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．１４０ｇ、６７．３９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７０１の合成： １．４（０．１４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（３ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、Ｉ－７０１（０．１１０ｇ、９５．４０％）を得た。MS(ES):m/z 468.32[M+H]+, LCMS純度: 97.78%, HPLC純度: 97.41%, キラルHPLC純度: 49.80%, 50.19%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.49-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.74-4.74 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.60-3.55 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.96 (s, 4H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.19-1.16 (d, J=7.2Hz, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５３に列挙する。上記スキームの１．３に対応する中間体を各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001255
 実施例１０６： Ｎ－（３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０６．１。Ｎ－（３－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５９）の合成。
Figure 0007216705001256
化合物３２の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、３２を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．３の合成。３２．（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３２．２（０．１７４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（２．８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な３２．３（０．６３０ｇ、９６．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．４の合成。３２．３（０．６００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な３２．４（０．４００ｇ、７１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．２１０ｇ、収率：５６．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１２．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４５９の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－４５９（０．１５４ｇ、収率：９１．１８％）を得た。MS(ES):m/z 412.17[M+H]+, LCMS純度: 97.51%, HPLC純度: 95.08%, キラルHPLC: 50.01% and 48.68%。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.90 (bs, 4H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５４に列挙する。上記スキームの３２．２に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001257
 ７．２。化合物Ｉ－４５９のキラル分離
Figure 0007216705001258
Ｉ－４９６およびＩ－４９７の合成。Ｉ－４５９の異性体（０．１５４ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ））を、ＭｅＯＨ中０．１％のＤＥＡ中で、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。
ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０３４ｇ）を得た。MS(ES):m/z 412.30[M+H]+, LCMS純度: 99.45%, HPLC純度: 99.04%, キラルHPLC純度: 99.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ: 8.89 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.58-7.55 (d, J=12Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.90-3.88 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.38-1.00 (m, 4H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０３２ｇ）を得た。MS(ES):m/z 412.22[M+H]+, LCMS純度: 98.58%, HPLC純度: 97.29%, キラルHPLC純度: 99.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.58-7.55 (d, J=12Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.90 (s, 1H) 4.47 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 4H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５５に列挙する。
Figure 0007216705001259
Figure 0007216705001260
Figure 0007216705001261
Figure 0007216705001262
 １０６．３。の合成。５－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－（（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９１９）の合成。
Figure 0007216705001263
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．３ｇ、４６．２５％）、ＭＳ（ＥＳ）：４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．１２５ｇ、６５．４６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３９．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９１９の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－９１９（０．１００ｇ、９８．２２％）を得た。MS(ES):m/z 440.23[M+H]+, LCMS純度: 95.01%, HPLC純度: 98.24%, キラルHPLC純度: 46.35%, 50.58%,1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.96 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.59-7.57 (d, J=7.6Hz 1H), 7.47-7.46 (d, J=6.8 1H), 6.31-6.27 (t, J=14.4Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.91-2.90 (d, J=3.2Hz, 3H), 1.89-1.86 (d, J=11.2Hz, 2H) ,1.59-1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.40-1.35 (d, J=18Hz, 6H),1.22-1.15 (m, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５６に列挙する。上記スキームの１．３に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001264
 実施例１０７。Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０７．１。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３６３）の合成。
Figure 0007216705001265
化合物３２の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、３２を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．３の合成。３２．（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３２．２（０．１７４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（２．８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な３２．３（０．６３０ｇ、９６．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．４の合成。３２．３（０．６００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な３２．４（０．４００ｇ、７１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２．５の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、３２．５を得た。（０．１６０ｇ、７６８．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３６３の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－３６３（０．１０５ｇ、８２．７６％）を得た。MS(ES):m/z 384.41[M+H]+, LCMS純度: 99.67%, HPLC純度: 98.98%, キラルHPLC純度: 49.64%+49.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, 1 J=7.2Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.92-2.91(d, J=4.4Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.13-1.03 (m, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５７に列挙する。上記スキームの３２．２に対応する中間体を各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001266
Figure 0007216705001267
 １０７．２。Ｉ－３６３のキラル分離
Figure 0007216705001268
化合物Ｉ－３９５およびＩ－３９６の合成。Ｉ－３６３の異性体（０．１０５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、０．１％のＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＡＣＮ（７０－３０）＿ＧＲＤ－０７を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 384.45[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: 99.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94-7.94 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.64 (t, J=7.2Hz,1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 384.45[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.67%, キラルHPLC純度: 98.79%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94-7.94 (d, J=3.2Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H) 3.97 (s, 3H), 3.67-3.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５８に列挙する。
Figure 0007216705001269
Figure 0007216705001270
Figure 0007216705001271
Figure 0007216705001272
Figure 0007216705001273
Figure 0007216705001274
Figure 0007216705001275
Figure 0007216705001276
Figure 0007216705001277
Figure 0007216705001278
Figure 0007216705001279
Figure 0007216705001280
Figure 0007216705001281
Figure 0007216705001282
Figure 0007216705001283
Figure 0007216705001284
Figure 0007216705001285
Figure 0007216705001286
Figure 0007216705001287
Figure 0007216705001288
Figure 0007216705001289
 １０７．３。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド Ｉ－５８６の合成。
Figure 0007216705001290
化合物１．４の合成 化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．４（２６ｇ、６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成 １．４（０．１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１２９ｇ、０．３７７、１．３当量）および炭酸ナトリウム（０．０７６ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ ２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタン（０）との錯体（０．０２８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ ０．１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中への溶出を使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．５（０．０８３ｇ、５４．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成 化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、１．６（０．２２０ｇ、９０５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．７の合成 １．６（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．２００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、そして２０分間撹拌し、その後、２－ヨードプロパン（１．３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．７を得た。（０．８５ｇ、７７．３７％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．８の合成 １．７（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３９６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．８（０．２５ｇ、８３．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．９の合成 化合物１．８（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸を、冷却した反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．９（０．１２ｇ、７５．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－５８６の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－５８６を得た。（収率：６４．８９％）。MS(ES):m/z 420.49[M+H]+, LCMS純度: 96.49%, HPLC純度: 96.15%, キラルHPLC: 50.03%, 49.97%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50-5.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.33-4.29 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.03-3.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.11-2.09 (d, J=5.2Hz, 2H), 1.60-1.59 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.37-1.32 (t, J=9.2Hz, 1H), 1.25 (bs, 1H)。
１０７．４。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（１－（４－メチルオキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド：Ｉ－６５８の合成。
Figure 0007216705001291
化合物１の合成：化合物を、コア合成の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。
化合物１．１の合成：化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．１を得た。（０．２ｇ、５０．５１％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成：化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成した。
化合物１．３の合成：化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．１を得た。（０．１２８ｇ、６５．７３％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５１．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６５８の合成：化合物１．３（０．１２８ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－６５８：（０．０９ｇ、９４％）を得た。MS(ES):m/z 451.83[M+H]+。LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95.78%, キラルHPLC純度: 49.79%, 49.91%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.98 (s, 1H), 8.63-8.61 (t, J=6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.53-6.49 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.19-2.17 (d, J=0.8Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表５９に列挙する。上記スキームの１．２に対応する中間体を各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001292
Figure 0007216705001293
Figure 0007216705001294
Figure 0007216705001295
Figure 0007216705001296
Figure 0007216705001297
Figure 0007216705001298
 １０７．５。Ｎ－（２－ヒドロキシシクロブチル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７９２）の合成。
Figure 0007216705001299
化合物１．０の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．０（収率：４５．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。アルゴンを、１．１（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．０（３．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（１．７８ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に通して１５分間パージした。［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５５０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１００℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、純粋な化合物をヘキサン中２０～２５％の酢酸エチル中に溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（２．１ｇ、５９．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を、１．２（２．１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．３を得た。（１．６９ｇ、９９．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。水素化ナトリウム（０．２２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１．３（０．６００ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、１．４（０．６３５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、純粋な化合物をジクロロメタン中２～２．５％のメタノール中に溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．５（４２０ｍｇ、５５．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．４００ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３１５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な１．６（０．３６０ｇ、９４．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．８の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．８を得た。（０．１７０ｇ、７４．８８％）、ＭＳ（ＥＳ）：５８１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７９２の合成： １．８（０．１７０ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１．０ｍｌのジクロロメタン中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、そして混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－７９２を得た。（０．１１０ｇ、７６．５９％）、MS(ES):m/z 491.57[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.71%, キラルHPLC: 47.82%, 46.59%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.41-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.53-4.49 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.03-4.01(d, J=8Hz, 1H), 3.55 (bs, 4H), 3.13-3.11 (s, 3H), 2.85-2.81 (t, J=6.4Hz, 3H), 2.11-2.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.12-1.08 (t, J=7.2Hz, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６０に列挙する。上記スキームの１．４に対応する中間体を各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001300
Figure 0007216705001301
化合物８０．２の合成。８０（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．３２３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、シクロプロパノール（０．５３０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中３～４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な８０．２を得た。（０．９００ｇ、７０．９８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０７ａの合成。８０．２（０．９００ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１０７ａ（０．６００ｇ、７９．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001302
化合物１．１の合成： １（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（４．２ｇ、４０．２９７ｍｍｏｌ、４．５当量）および２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４９ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加した。この反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、そして８０℃で７時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．１（１．３２ｇ、８２．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０７ｂの合成： １．１（１．３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．５１１ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で５時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１０７ｂ（０．８ｇ、５２．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０７ｃおよび１０７ｄの合成。１０７ｂの異性体（０．８ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中０．３６０％のジエチルアミンを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な１０７ｃの画分－１および１０７ｄの画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な１０７ｃを得た。（０．３６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， キラルＨＰＬＣ純度： １００％。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な１０７ｄを得た。（０．３６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋， ＬＣＭＳ純度： ９８％， キラルＨＰＬＣ純度： １００％。
Figure 0007216705001303
化合物１０７ｅおよび１０７ｆの合成。１の異性体（０．８５５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）、およびメタノール中のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な１ａ．の画分－１および１ｂ．の画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な１０７ｅ（０．２３３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃でエバポレートして、純粋な１０７ｆを得た。（０．２４６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001304
化合物１の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成した。（収率：３６．１３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１の合成。１（２．０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．２８ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、２．２当量）および無水酢酸（１．１５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．１を得た。（１．８ｇ、７３．９９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１．（１．８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．０１ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（１．１ｇ、５３．３４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７１．０８［Ｍ＋２Ｈ］＋。
化合物１０７ｇの合成。１．２．（１．１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（５．６１ｇ、４０．０７ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０７ｇを得た。（０．４ｇ、４３．０５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８： Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０８．１。５－（（１－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０６）の合成。
Figure 0007216705001305
化合物１．５の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．５（収率：６２．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．６（０．２７０ｇ、５９．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３５．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１の合成。１．６（０．２７０ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２１２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃の温度で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１（０．２００ｇ、７８．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．０５０ｇ、７４．８９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６４．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１０６の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１０６を得た。（０．０３５ｇ、８５．１２％）、MS(ES):m/z 464.40[M+H]+, LCMS純度: 95.40%, HPLC純度: 96.16%, キラルHPLC純度: 98.48%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.25 (S, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.81-7.80 (d, J=4Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J=4Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37-6.36 (t, J=4Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.09-1.07 (d, J=8Hz, 2H), 1.01-1.00 (d, J=4Hz, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６１に列挙する。上記スキームの１．４に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001306
Figure 0007216705001307
Figure 0007216705001308
Figure 0007216705001309
 １０８．２。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（１－（２－メチルピリミジン－４－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２４）の合成。
Figure 0007216705001310
化合物１．４の合成。１．３（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（５．５９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（３．８１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、（１Ｒ，２Ｓ）－フルオロシクロプロピルアミントシレート（１．８０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．４（１．３ｇ、４６．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の１．４（０．１２５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１．２（０．０７９ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．０６９ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０１８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中３％のメタノールを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．５（０．０７０ｇ、３９．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２４の合成。化合物１．５（０．０７０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ－１２４（０．０４０ｇ、７０．１７％）を得た。MS(ES):m/z 450.37[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.26%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.04 (s, 1H), 8.92-8.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.83-7.82 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.47-6.44 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98-4.82 (d, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.77-2.68 (m, 3H), 1.27-1.22 (t, J=10.4 Hz, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６２に列挙する。上記スキームの１．２に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001311
Figure 0007216705001312
Figure 0007216705001313
Figure 0007216705001314
Figure 0007216705001315
Figure 0007216705001316
Figure 0007216705001317
Figure 0007216705001318
Figure 0007216705001319
Figure 0007216705001320
Figure 0007216705001321
Figure 0007216705001322
Figure 0007216705001323
Figure 0007216705001324
Figure 0007216705001325
Figure 0007216705001326
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 １０８．３。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２２５）の合成。
Figure 0007216705001358
化合物１．４の合成。１．３（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（５．５９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン（３．８１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、（１Ｒ，２Ｓ）－フルオロシクロプロピルアミントシレート（１．８０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、１．４（１．３ｇ、４６．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１（０．１００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．１８７ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸ナトリウム（０．０６９ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、２．５当量）および［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１０分間脱気し、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．５（０．０５４ｇ、４０．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２２５の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－２２５を得た。（０．０３５ｇ、８０．７４％）、MS(ES):m/z 408.54[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.03%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=8Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 1H), 8.36-8.35 (d, J=4Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 5.05-4.89 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.10-3.09 (m, 1H), 1.59-1.57 (d, J=8Hz, 6H), 1.34-1.27 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６３に列挙する。上記スキームの１．１に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001359
 １０８．４。５－（５－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２５４）の合成。
Figure 0007216705001360
化合物１．４の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．４（収率：４５．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４．（０．５００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１６１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで１．３（０．８００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして反応物を１２０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そして酢酸エチルを用いた。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な１．５（０．４００ｇ、４９．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６２．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、純粋な１．６（０．３２０ｇ、９７．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．８の合成。１．６（０．３２０ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．０４１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、１．７（０．１３０ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．８を得た。（０．３００ｇ、８５．５１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．９の合成。１．８（０．３００ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（６ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２５０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．４％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．９（０．２２０ｇ、７７．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、Ａの一般手順に従って合成して、１．２（０．０６３ｇ、５６．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３３．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２５４の合成： １．２（０．０６３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－２５４を得た。（０．０２５ｇ、４７．７８％）、MS(ES):m/z 442.46[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.90%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 2H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.99-4.82 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=8Hz, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.57-1.55 (d, J=8Hz, 6H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 1H)。
１０８．５。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１５）の合成
Figure 0007216705001361
化合物１．０の合成：－化合物を、Ｉ－１４４の実験プロトコル実施例１９に従って合成した。
化合物１．１の合成：－化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成した。
化合物１．２の合成：－化合物を、Ｂの合成の一般手順を使用して合成して、１．２（収率：５５．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５４．２４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成：－化合物を、Ｃの合成の一般手順を使用して合成して、１．３（収率：９７．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５４．４８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－４１５の合成：－ １．３（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン中の溶液に、エチレングリコール（０．０２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０４３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、モレキュラーシーブ（０．０１６ｇ）を添加した。この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ－４１５を得た。（０．０５０ｇ、収率：５６．９７％）、MS(ES):m/z 498.26[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.90%, キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.79 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.37-7.36 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.99-4.82 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 4H), 1.89-1.70 (m, 8H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H)。
１０８．６。Ｉ－３６５のキラル分離
Figure 0007216705001362
化合物Ｉ－４２７およびＩ－４２８の合成。Ｉ－３６５の異性体（０．０９ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μＭ）を、共溶媒としてのＤＥＡ中で、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０４ｇ）を得た。MS(ES):): m/z 456.1[M+H]+, LCMS純度:100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: 98.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.27-7.25 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.22-6.19 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.97-4.78 (m, 1H), 4.14-4.10 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.79 (bs, 1H), 1.61-1.58 (d, J=12.4Hz, 1H), 1.46 (bs, 3H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.91-0.83 (m, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０４０ｇ）を得た。MS(ES):): m/z 456.32[M+H]+, LCMS純度:100%, HPLC純度: 99.43%, キラルHPLC純度: 95.91%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.27-7.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.22-6.19 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.96-4.79 (m, 1H), 4.14-4.10 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.79 (bs, 1H), 1.61-1.58 (d, J=12.4Hz, 1H), 1.45 (bs, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６４に列挙する。
Figure 0007216705001363
Figure 0007216705001364
Figure 0007216705001365
Figure 0007216705001366
Figure 0007216705001367
Figure 0007216705001368
Figure 0007216705001369
Figure 0007216705001370
Figure 0007216705001371
Figure 0007216705001372
Figure 0007216705001373
 １０８．７。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５０）の合成
Figure 0007216705001374
化合物１．５の合成。化合物を、Ｉ－１４４の実験プロトコル実施例１９に従って合成して、１．５（収率：５１．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．４（０．２４０ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、１．５当量）および１．５（０．１５０ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の脱気溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびヨウ化第一銅（０．００８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中７５％の酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュによりさらに精製して、純粋な１．６（０．１４０ｇ、４３．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４５０の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、純粋なＩ－４５０（０．０６０ｇ、５２．４４％）を得た。MS(ES):m/z 451.35[M+H]+, LCMS純度: 99.84%, HPLC純度: 99.46%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.03-9.00 (m, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.93-4.77 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.93-3.86 (t, J= 12.0Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６５に列挙する。上記スキームの１．４に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001375
Figure 0007216705001376
 １０８．８。５－（１－ブチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４７８）の合成。
Figure 0007216705001377
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。（収率：４５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。アルゴンを、１（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．１（１．２９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．３当量）および酢酸カリウム（０．７１１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４ジオキサン（４５ｍｌ）中の撹拌溶液に通して１５分間パージし、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）をこれに添加し、そしてさらなるパージを１０分間行った。反応物を１００℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、純粋な化合物をヘキサン中２０～２５％の酢酸エチル中に溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２を得た。（０．８ｇ、５２．２９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、１．３を得た。（０．６１０ｇ、９４．１５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．１３４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、４．０当量）に、１．３（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液を０℃で少しずつ添加し、そして同じ温度で２０分間撹拌した。Ｎ－ブチルブロミド（０．２３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用する、純粋な化合物をジクロロメタン中２～２．５％のメタノール中に溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．４を得た。（５２０ｍｇ、７５．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．５２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２５ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２５６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な１．５を得た。（０．４５０ｍｇ、９１．８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．６を得た。（０．１００ｇ、５９．２３％）、ＭＳ（ＥＳ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４７８の合成。１．６（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－４７８を得た。（０．０３５ｇ、４２．４８％）、MS(ES):m/z 422.33[M+H]+, LCMS純度: 99.35%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.67 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.33 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (bs, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.06-4.86 (m, 1H), 4.39-4.35 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.11-3.05 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.04-0.94 (m, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６６に列挙する。上記スキームのｎ－ブチルブロミド（１．３から１．４の工程）に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001378
 １０８．９。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５５１）の合成
Figure 0007216705001379
化合物１．０の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．０を得た。（収率：６０．５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成 化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（７４．１４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．０４５ｇ、２８．８８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－５５１の合成：－ １．４（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０５０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、Ｉ－５５１（０．０２５ｇ、収率：７１．３５％）を得た。MS(ES):m/z 454.35[M+H]+。LCMS純度: 97.05%, HPLC純度: 95.04%, キラルHPLC: 98.62% 1H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93- 7.92 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.0Hz, 3H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６７に列挙する。上記スキームの１．３に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001380
 １０８．１０。－（（１－（１－（２－シアノエチル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６２８）の合成。
Figure 0007216705001381
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－１４４の実験プロトコル実施例１９に従って合成して、１を得た。（収率：５１．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．２を得た。（０．１９０ｇ、５７．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．１９０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０４０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中９２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．１６０ｇ、８３．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、１．４を得た。（０．１３０ｇ、９０．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６２８の合成 １．４（０．１３０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）および１．５（０．０１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０５８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋なＩ－６２８（０．１１０ｇ、７５．５２％）を得た。MS(ES):m/z 494.32[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.45%, キラルHPLC:100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.47-7.45 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.96 (bs, 1H), 4.80 (bs, 2H), 3.04 (bs, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.20 (bs, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.79 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H), 0.89-0.83 (m, 1H)。
９．１１。Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－（メチルカルバモイル）フラン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－８８８）の合成。
Figure 0007216705001382
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－１４４の実験プロトコル実施例１９に従って合成して、１を得た。（収率：５１．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．２を得た。（０．１５０ｇ、５８．９３％）、ＭＳ（ＥＳ）：４８９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１（０．１５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の冷溶液に、メチルアミン（０．０１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、その後、トリメチルアルミニウム（０．０６４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．３を得た。（０．０９５ｇ、６３．４６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８８８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８８８を得た。（０．０６０ｇ、７９．４８％）、MS(ES):m/z 388.89[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.58%, キラルHPLC:100%,1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.30 (bs, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.79-2.78 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.22-1.16 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６８に列挙する。上記スキームの１．１に対応する中間体を、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001383
 １０８．１２。５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－９６１）の合成。
Figure 0007216705001384
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－９６０の実験プロトコル実施例７８に従って合成して、１を得た。（収率：７８．９６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．０６７ｇ、５９．２８％）、ＭＳ（ＥＳ）：４９６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９６１の合成： １．２（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｉ－９６１を得た。（０．０３５ｇ、６３．８５％）、MS(ES):m/z 406.20[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.84%, キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.67-8.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42-8.42 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.17-1.16 (d, J=5.6Hz, 4H)。
Figure 0007216705001385
化合物１．２の合成。１（１．２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．４３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８７ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．８４３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．２６０ｇ、１０．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．２６０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．４１２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．１９０ｇ、７７．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．１９０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１２８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２６８ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．０６７ｇ、２７．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ａの合成。１．４（０．０６７ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（４ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０８ａ（０．０３７ｇ、８０．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．２９［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
Figure 0007216705001386
化合物１０８ｂの合成。１（０．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．５８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン中の溶液に、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、そして反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。これにＮ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン（０．１４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（０１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．２ｑ）を添加した。この反応混合物を１２０℃まで３６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。
（８つの類似のバッチを取り、そして粗製物質を合わせた）。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチル中に溶出させて、１０８ｂ（０．３ｇ、４．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001387
化合物１．２の合成。１．（２ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、１．１（４．４ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、酢酸銅（３．８ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびピリジン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を酸素雰囲気下で３０分間脱気し、そして８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、１００％の酢酸エチルにより精製して、１．２（１．５ｇ、収率：３４．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０２．３０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０８ｃの合成。１．２．（１．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノール：水（１：１）中の溶液に、添加した。次いで鉄粉（１．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、５．０当量）および酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１５分間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０８ｃ（１．ｇ、収率：７４．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001388
化合物１．１の合成。１．（５ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（４５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（１ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．１（１．２ｇ、２８．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４５．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｄの合成。１．１．（０．４０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１．２（０．５７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．３当量）、およびヨウ化銅（０．０７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０８ｄ（収率：４８．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６．６６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001389
化合物１０８ｅの合成。１（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．８１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．２１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．２０２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０８ｅ（０．４８０ｇ、３７．７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001390
化合物１．２の合成。１（０．５００ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．６７３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸銅（０．６５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして生成物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な純粋な１．２（０．２６０ｇ、４９．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｆの合成。１．２（０．２６０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０８ｆ（０．２２０ｇ、９６．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001391
化合物１．２の合成。１（０．２５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．４１９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、アセトニトリル：エタノール（２：１、１５ｍＬ）中の溶液に、酢酸銅（０．３２４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素下で添加した。この反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中０．７％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．１６２ｇ、２７．５６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３０．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｇの合成。１．２（０．１６２ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０４０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０８ｇ（０．０７２ｇ、４８．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３００．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001392
化合物１０８ｈの合成。１（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０８ｈ（０．４０ｇ、収率：２５．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５．６５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001393
化合物１．１の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．１を得た。（収率：６０．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９７．６３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０８ｉの合成。１．１（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１．２（０．２７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０８ｉ（０．２６ｇ、収率：３７．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７１．２９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001394
化合物１．２の合成。１（１０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１－メチルピロリジン－２－オン（２４０ｍＬ）中の溶液に、１．１（７．３４ｇ、６３．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、炭酸セシウム（４６．８１ｇ、１４３．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１．２（２．６ｇ、１６．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．０４［Ｍ］ ＋。
化合物１０８ｊの合成。１．２（２．６ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２６ｍＬ）中の溶液に、銅粉末（０．０７３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｌ－アスコルビン酸（０．３４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＤＬ－ピペコリン酸（０．３７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．３当量）およびアジ化ナトリウム（２．２６ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ、３．６当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５５～６０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１０８ｊ（１．６ｇ、８０．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．２９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001395
化合物１．２の合成。１（１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１６６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、１．１（０．５７３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．５５０ｇ、４４．７３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｋの合成。１．２（０．５５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１３０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．４２０ｇ、８８．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001396
化合物１．２の合成。１（１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１０２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、１．１（０．３６０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２を得た。（０．３７０ｇ、３６．２６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｌの合成。１．２（０．３７０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１２０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０８ｌ（０．１８０ｇ、５６．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001397
化合物１．２の合成。１（０．９００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．０７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１４０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．４７９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２（０．１７２ｇ、９．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．１７２ｇ，０．６４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２７２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３（０．１５０ｇ、９２．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．１５０ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１０２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２１２ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．１００ｇ、５１．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｍの合成。１．４（０．１００ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（４ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０８ｍ（０．０７０ｇ、８７．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．４１［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
Figure 0007216705001398
化合物１０８ｎの合成。１（１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．６５ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を１９０℃で１０時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０８ｎ（０．４００ｇ、収率：３１．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001399
化合物１０８ｏの合成。１（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．２０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびヨウ化銅（０．２１６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０８ｏ（０．５５０ｇ、収率：４３．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001400
化合物１．２の合成： １（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、エタノール：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、酢酸銅（０．３０１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．１（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．２（０．２１０ｇ、４０．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１４．３８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０８ｐの合成： １．２（０．２１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、メタノールおよび酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に、鉄（０．１８４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１０８ｐ（０．１１０ｇ、５７．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８４．３８［Ｍ＋Ｈ］． ＋。
Figure 0007216705001401
化合物１０８ｑの合成。１（０．８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．５９９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０７９ｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．１０２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０８ｑ（０．０４５ｇ、収率：５．６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001402
化合物１．１の合成。１（３．０ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．７ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０℃でＮ２下で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして沈殿した固体を濾過により集め、十分に乾燥させて、１．１（３．２３ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．９６［Ｍ＋２Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．１（３．０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．２（３．１ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．１ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃でＡｒ下で、２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３（３．０ｇ、７０．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｒの合成。１．３（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサメチルジスズ（４．６ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（６０ｍＬ）中の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン中６．０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０８ｒ（０．８４０ｇ、６４．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001403
化合物１０８ｓの合成。１（０．８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．６５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、その後、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．１０８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびヨウ化銅（０．１３９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中５％のメタノールにより精製して、１０８ｓを得た。（０．３７ｇ、収率：３９．１９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001404
化合物１．１の合成。１（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、アクリロニトリル（７．１ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびトリエチルアミン（８．１ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そして８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．１を得た。（４．６ｇ、７１．６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．１７［Ｍ＋Ｈ］。
化合物１．２の合成。１．１（４．６ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３５ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（６０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１．２を得た。（４．６ｇ、９７．１７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４０．１１［Ｍ＋ＨＣｌ］ ＋。
化合物１．４の合成。１．２（４．６ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中の冷溶液に、１．３（５．０ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．６ｇ、４３．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（０．８０７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．４を得た。（０．９４５ｇ、１０．３９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．９４５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１４ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．８２３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５を得た。（０．６５０ｇ、７２．４８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６２．１１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．６５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．４２５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．８８６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．６を得た。（０．３ｇ、３６．２８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３３．１９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０８ｔの合成。１．６（０．３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（１２ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、１０８ｔを得た。（０．１８０ｇ、収率：８５．８６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３３．１３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
Figure 0007216705001405
化合物１．１の合成。１（３．０ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．７ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０℃でＮ２下で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そして沈殿した固体を濾過により集め、十分に乾燥させて、１．１（３．２３ｇ、６６．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．９６［Ｍ＋２Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。水素化ナトリウム（０．７９６ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ、１．３当量、６０％の分散物）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、１．１（３．０ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液を０℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を同じ条件下で２０分間撹拌し、そしてヨウ化イソプロピル（３．１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水中に移し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（２．４６ｇ、６７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｕの合成。１．２（０．２００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヘキサメチルジスズ（１．０５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中の脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で１００℃で１時間加熱した。そのＲＭを室温まで冷却し、ヘキサン中５．０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０８ｕ（０．２６０ｇ、９９．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001406
化合物１．１の合成。１（１０．０ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５９５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温でＮ２下で添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。この反応混合物を冷水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中１％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（１２．０ｇ、６６．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（１０．０ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒ－ブチルリチウム（１０５ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、１７８．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－７０℃で２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を４０分間かけて－２５℃まで昇温させ、１０分間撹拌し、そして－７０℃まで再度冷却した。Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（１５．０ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１．０６当量）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を５分間かけて滴下により添加し、そしてこの混合物を４０分間かけて－２０℃まで昇温させた。この反応を、冷水をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（５．２ｇ、４８．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（５．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリメチルシリルヨージド（４．６ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてチオ硫酸ナトリウムの数個の湿潤結晶を添加した。この混合物を、褐色が消失するまで撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体残渣をヘキサン中３０％の酢酸エチルで洗浄し、十分に乾燥させて、１．３（１．０ｇ、３４．４２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H)。
化合物１０８ｖの合成。１．３（０．６５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．４（１．３３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）のジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中の脱気溶液に、オルトリン酸カリウム（２．１５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化第一銅（０．１９３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン’（０．１８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中８．５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０８ｖ（０．１００ｇ、９．３５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.20-8.15 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 3.6Hz, 1H), 7.67-7.60 (d, J= 3.6Hz, 1H), 6.72-6.67 (t, J= 8.4Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。
Figure 0007216705001407
化合物１０８ｗの合成。１．（０．１５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）および１．１（０．２４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．３７１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。ヨウ化銅（０．０５１ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、０．２当量）および１，２－ジメチルエチレンジアミン（０．０４８ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、そして反応混合物を再度アルゴンで５分間脱気し、その後、１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０８ｗ（０．０３３ｇ、１１．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001408
化合物１．２の合成： １．（１０ｇ、７１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、酢酸銅（１２．９６ｇ、７１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．１（１５．９２ｇ、７１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そして８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．２（９ｇ、５３．６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．２４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成： １．２（９ｇ、３８．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（９０ｍＬ）中の溶液に、鉄（１０．６ｇ、１９０．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、純粋な１．３（６ｇ、７６．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．３８［Ｍ＋Ｈ］． ＋。
化合物１．４の合成： １．３（６ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．６ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で５時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１．４（５ｇ、８２．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成： １．４（５ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（４．８ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）および無水酢酸（１２．２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１．５（５．５ｇ、収率：９１．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５０．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．６の合成： １．５（５．５ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ヨード－スクシンイミド（５．９ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ、１．２．当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ジクロロメタン中３％のメタノールにより精製して、１．６（１．８ｇ、収率：２８．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８４．５［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１０８ｘの合成： １．６（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋な１０８ｘ（０．８ｇ、５０．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001409
化合物１．１の合成。１（２．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１当量）および１－フルオロ－２－ヨードエタン（２．２４ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１６４ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気し、その後、７０℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．１（１．７ｇ、６８．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．１（１．２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（２５ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１．２を得た。（０．９ｇ、９３．０４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １３３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．２（０．９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、１．３（１．０５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１４１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４９％の酢酸エチル中に溶出させて、１．４を得た。（０．３７ｇ、２０．２５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．３７０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（６ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２８８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５を得た。（０．３１ｇ、８８．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．６の合成。１．５（０．３１０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２１０ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４３６ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８５℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．６を得た。（０．２１０ｇ、５２．９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｙの合成。１．６（０．２１０ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４ジオキサン中４Ｍの塩酸（５ｍＬ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１０８ｙ（０．１０ｇ、６８．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001410
化合物１．２の合成。１（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．４０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６時間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６１ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３１６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中４９％の酢酸エチル中に溶出させて、１．２を得た。（１．９ｇ、５９．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１．９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（９０ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．７４５ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な１．３を得た。（１．５ｇ、８３．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（１．５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（２．３２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（１．１ｇ、９８．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｚの合成。１．４（１．１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０８ｚを得た。（０．７６０ｇ、９８．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001411
化合物１．２の合成。１（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．９８２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．４ｇ、２９．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．４７０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．５％のメタノール中に溶出させて、１．３を得た。（０．１５０ｇ、３５．５２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．１５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（３ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．１３４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．１２３ｇ、８６．５８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（０．１２３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０８１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１７１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．５を得た。（０．０８０ｇ、５０．６９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ａａの合成。１．５．（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（５ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０８ａａを得た。（０．０６０ｇ、９３．４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５９．１２［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
Figure 0007216705001412
化合物１．２の合成。１（０．１５４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．１１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１９８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．７ｇ、５３．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（４ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．３６０ｇ、１５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．３ｇ、７９．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（９ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２１６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４４８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．１６０ｇ、４１．０３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｂｂの合成。１．４（０．１６０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（８ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０８ｂｂを得た。（０．１ｇ、９２．５５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．１２［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
Figure 0007216705001413
化合物１．２の合成。１（１．２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（２．５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）中の混合物中の撹拌溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１．３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（１．６３ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）および粉末状モレキュラーシーブ０．５００ｇ、４Å）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液に水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（０．７００ｇ、２６．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２２２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．４００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭素担持パラジウム（０．２００ｇ、１０％ｗ／ｗ、５０％水分）の、メタノール中の撹拌混合物を、１気圧の水素下で室温で１時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３（０．３００ｇ、８２．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．３００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその固体残渣をペンタンで摩砕して、１．４の塩酸塩（０．２３０ｇ、９７．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｃｃの合成。１．４（０．１８０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３ｍＬ）中の撹拌混合物に、１．５（０．１８０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．１９０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な１０８ｃｃ（０．０９０ｇ、３９．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001414
化合物１．２の合成。１．（１．３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（０．９６９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６９ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２０４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（０．９ｇ、４２．４６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（１２ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．８５９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．７１０ｇ、８３．５５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．７１０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．５１３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４を得た。（０．４ｇ、４３．３４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｄｄの合成。１．４（０．４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（６ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０８ｄｄを得た。（０．３２０ｇ、９７．６６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．１０［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
Figure 0007216705001415
化合物４４．２の合成。４４．１（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４４（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でＡｒ下で一度に添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．１ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、次いで４－ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０．２５当量）をアルゴン下で添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をジクロロメタン中１．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な４４．２（４．３ｇ、５２．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４．３の合成。４４．２（１．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタノール（１６．５ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（１．１ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、４．５当量）の水（２２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を０℃で、１Ｎの塩酸をゆっくりと添加することによりｐＨ３に調整した。その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、純粋な化合物４４．３（０．９０ｇ、４８．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４．４の合成。４４．３（０．９０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔブタノール（１１ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリエチルアミン（５４０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．４当量）中の撹拌混合物を８０℃でＮ２下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてその有機溶液を水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な４４．４（０．７０ｇ、５９．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｅｅの合成。４４．４（０．７０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を、０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、１０８ｅｅ（０．４０ｇ、７２．１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001416
化合物１．２の合成。１．１（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１（５．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でＡｒ下で一度に添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．１ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、０．２５当量）をＡｒ下で添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．９％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２（４．３ｇ、５２．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（４．０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．３ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、２．０当量、６０％の分散物）を、Ｎ２下で０℃で１０分間かけて添加した。室温で１５分間撹拌した後に、この反応混合物を０℃まで再度冷却し、そしてヨウ化メチル（２．９ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を１０分間かけてゆっくりと滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．３（２．３０ｇ、５４．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（２．３０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタノール（２４．５ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ、４．０当量）の水（３５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、０℃で、１ＮのＨＣｌをゆっくりと添加することによりｐＨ３に調整した。その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、純粋な化合物１．４（１．９ｇ、８７．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．５の合成。１．４（１．９０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔブタノール（２０ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．９ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．４当量）中の撹拌混合物を８０℃でＮ２下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてその有機溶液を水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．５（１．８ｇ、７４．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｆｆの合成。１．５（１．８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を、０℃でＮ２下で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその固体残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１０８ｆｆの塩酸塩（１．２０ｇ、８２．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007216705001417
化合物１．２の合成。１（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の冷溶液に、１．１（１．１２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに１５分間撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ′－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）および４－ジメチルアミノピリジン（０．３１５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中１．７％のメタノール中に溶出させて、１．２を得た。（１．３ｇ、４４．８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（１．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２６ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（１．３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．３を得た。（０．９ｇ、７３．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。１．３（０．９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ．ブタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．７３８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２２％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．４（０．８ｇ、収率：６６．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８ｇｇの合成。１．４（０．８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１４ｍＬ）中の冷溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（２５ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な１０８ｇｇを得た。（０．６５０ｇ、９７．０５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．０７［Ｍ＋ＨＣｌ］＋。
実施例１０９： Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１０９．１。５－（（１－（２－シクロプロポキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド：（Ｉ－５７６）の合成。
Figure 0007216705001418
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。１．（０．６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．１（０．３２９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中１．６％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．２（０．５５０ｇ、６３．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。１．２（０．５５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：水（２０ｍＬ、２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．４４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ヘキサンでの摩砕により精製して、純粋な１．３（０．４００ｇ、７６．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、１．４を得た。（０．３ｇ、９４．５３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－５７６の合成：化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－５７６：（０．０５ｇ、３２．０６％）を得た。MS(ES):m/z 480.54[M+H]+。LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.90-7.89(d, J=6Hz, 2H), 7.34-7.33 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.23-6.18 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.90-2.89 (d, J=3.6Hz, 3H), 2.65-2.63 (d, J=8Hz, 3H), 2.08-2.03 (t, J=9.6Hz, 2H), 0.40 (bs, 4H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表６９に列挙する。上記スキームの１．１に対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001419
 １０９．２。５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－７－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド：（Ｉ－６２９）の合成。
Figure 0007216705001420
化合物１の合成 化合物を、Ｉ－６５３の実験プロトコル実施例６７に従って合成した。（０．１２ｇ、７５．４０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６２９の合成：化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－６２９：（０．０３５ｇ、３２．３８％）を得た。MS(ES):m/z 446.5[M+H]+。LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.75%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37-35 (d, J=8Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.22 (bs, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4Hz, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.23-2.21 (d, J=8.8Hz, 2H), 1.60-1.59 (d, J=6.4Hz, 6H)。
実施例１１０： Ｎ－ヒドロキシ－５－（（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７１０）。
Figure 0007216705001421
化合物１．０の合成 化合物を、実施例３２の実験プロトコルに従って合成して、１．０を得た。（収率：７１．１８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７１０の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、Ｉ－７１０（０．０４ｇ、２７．８％）を得た。MS(ES):m/z 330.2[M+H]+, LCMS純度: 97.99%, HPLC純度: 95.28%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (bs, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.89 (s, 4H)。
実施例１１１： ５－（（３’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（Ｉ－８９３）。
Figure 0007216705001422
化合物１１１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１１１を得た。（収率：６２．２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１１．１の合成。化合物を、実施例１９の実験プロトコルに従って合成して、１１１．１を得た。（収率：８０．７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１１．２の合成。１１１（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１１１．１（０．１１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でカリウムｔｅｒ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（１．１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１１１．２を得た。（０．１３６ｇ、４５．９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１１．３の合成。１１１．２（０．１３６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（４ｍＬ、２：２：１）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに水を添加し、そして１０℃で、１Ｎの塩酸で酸性にしてｐＨ約６～６．５に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１１１．３を得た。（０．０９６ｇ、７４．８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－８９３の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－８９３を得た。（０．０５６ｇ、７３．１１％）、MS(ES):m/z 396.27[M+H]+, LCMS純度: 95.20%, HPLC純度: 92.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 11.89 (bs, 1H), 9.20-9.19 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.99 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.35-7.34 (t, J=6Hz, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.31 (bs, 1H), 2.89 (bs, 3H)。
実施例１１２： （２－メトキシシクロプロピル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１１２．１。Ｎ－（２－メトキシシクロプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１４１５）の合成。
Figure 0007216705001423
化合物１．１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１．１を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．３を得た。（０．６４０ｇ、５２．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．１４０ｇ、７７．００％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１４１５の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１４１５を得た。（０．０２８ｇ、８５．４５％）、MS(ES):454.57[M+H]+ LCMS純度: 98.79%, HPLC純度: 98.58%, キラルHPLC純度: 48.78%, 50.56%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.67-7.66 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.31-6.28 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.82 (bs, 2H), 3.75-3.70 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.17-3.16 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.23 (bs, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。上記スキームの1aに対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001424
 112.2。キラル分離
Figure 0007216705001425
 化合物Ｉ－１２８６およびＩ－１２８７の合成。Ｉ－１４１２の異性体（０．１２ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、０．１％のＤＥＡ＿ＭＥＯＨ（７０－３０）を使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０３５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 447.61[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.11%, キラルHPLC純度: 99.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.12-3.11 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.57-0.56 (m, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０３５ｇ）を得た。MS(ES):m/z 447.56[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.11%, キラルHPLC純度: 99.43%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.09-1.07 (m, 1H), 0.57-0.56 (m, 1H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。
Figure 0007216705001426
Figure 0007216705001427
 実施例１１３： Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロヘキシル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成。
１１３．１。Ｉ－１３１８の合成
Figure 0007216705001428
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．０５５ｇ、４１．０５％）、ＭＳ（ＥＳ）：４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成して、１．３を得た。（収率：８２．２９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５３．１０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．１３０ｇ、６８．５５％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５４．３０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１３１８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１３１８を得た。（０．０２１ｇ、８５．４５％）、MS(ES):454.41[M+H] + LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC: 48.38%, 51.62%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J=6Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.31-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.92 (bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.88 (bs, 1H), 1.61 (bs, 3H), 1.58 (bs, 1H), 1.44 (bs, 1H), 1.35-1.33 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.01(s, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。上記スキームの１．３に対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001429
 １１３．２。キラル分離。
Figure 0007216705001430
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－１３１８の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：６６．６６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５４．５８［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１ａおよび１ｂの合成。１の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）、および０．１％のＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＣＡＮ（７０－３０）を共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ａ（０．０４０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５５４．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ｂ（０．０４２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５４．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２７６およびＩ－１２７７の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、ＦＲ－ａ（０．０２１ｇ） MS(ES):m/z 454.42[M+H]+, LCMS純度: 98.09%, HPLC純度: 99.22%, キラルHPLC: 98.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.32-6.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J=8Hz, 3H), 1.45-1.42 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.36-1.34 (d, J=7.8Hz, 9H), 1.02 (s, 3H)。
およびＦＲ－ｂ（０．０２４ｇ） MS(ES):m/z 454.42[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100% キラルHPLC: 99.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.32-6.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J=8Hz, 3H), 1.45-1.42 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.36-1.34 (d, J=7.8Hz, 9H), 1.02 (s, 3H)を得た。
実施例１１４： Ｎ－（２－エトキシシクロブチル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１１４．１。Ｉ－１２９４の合成
Figure 0007216705001431
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－７０５の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：４５．４４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９６．８４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．１の合成。１．（０．１３５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の冷溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中２．５％のメタノール中に溶出させて、１．１を得た。（０．０４５ｇ、３１．１３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．２の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成して、１．２を得た。（収率：５８．８２％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８８．２０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．３を得た。（０．１２５ｇ、７３．７７％）、ＭＳ（ＥＳ）：５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１２９４の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１２９４を得た。（０．０２０ｇ、８０．７３％）、MS(ES):475.57[M+H] + LCMS純度: 95.42%, HPLC純度: 95.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.35-8.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.98-7.97 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.47-6.43 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.54-3.47 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.09-1.06 (t, J=6.8Hz, 3H)。
１１４．２。キラル分離
Figure 0007216705001432
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－１２９４の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：７３．７７％）、ＭＳ（ＥＳ）：５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ａおよび１ｂの合成。１の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ ＡＣＮ（７０－３０）＿を共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ａを得た。（０．０３８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ｂを得た。（０．０３７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２３１およびＩ－１２３２の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、ＦＲ－ａ（０．０２４ｇ、収率：７６．４８％）、MS(ES):475.61[M+H]+ LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.28%, キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.04 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.34-8.32 (d, J=6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.97-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.46-6.42 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H),1.08-1.05 (t, J=6.8Hz, 3H)。
およびＦＲ－ｂ（０．０３７ｇ、収率：７８．５５％）、MS(ES):475.66[M+H]+ LCMS純度:100%, HPLC純度: 99.00%, キラルHPLC: 98.91%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.05 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.34-8.32 (d, J=6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.98-7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.46-6.42 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H),1.08-1.05 (t, J=6.8Hz, 3H)を得た。
実施例１１５： Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１１５．１。Ｉ－１３３６の合成
Figure 0007216705001433
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－１０４８の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：９８．７６％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８３．２１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．１５０ｇ、６２．４３％）、ＭＳ（ＥＳ）：５８０．３０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１３３６の合成： １．２（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１ｍｌ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．０２０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して室温で４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらに、ｎ－ペンタンでの摩砕により精製して、純粋なＩ－１３３６（０．０２５ｇ、収率：７４．０１％）を得た。MS(ES):m/z 490.52[M+H] + LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.27%, キラルHPLC: 49.97%, 50.02%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J=8Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.29-7.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.09-4.07 (d, J=8Hz, 1H), 3.65-3.60 (t, J=10.8Hz, 2H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.77 (bs, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.24 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。上記スキームの１に対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001434
 １１５．２。キラル分離
Figure 0007216705001435
化合物Ｉ－１２８０およびＩ－１２８１の合成。Ｉ－１３３５の異性体（０．１１０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびメタノール中０．１％のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ａ（０．０２８ｇ）を得た。MS(ES):m/z 446.76[M+H]+, LCMS純度: 98.05%, HPLC純度: 97.26%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=7.6Hz,, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.24 (bs, 4H), 1.17-1.16 (d, J=5.2Hz, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.06-1.04 (d, J=6.4Hz, 1H)。
ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＦＲ－ｂ（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES):m/z 446.76[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.39%, キラルHPLC純度: 98.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.24 (bs, 2H), 1.17-1.16 (d, J=5.2Hz, 4H), 1.05-1.04 (d, J=6Hz, 3H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。
Figure 0007216705001436
Figure 0007216705001437
 １１５．３。Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２５４）の合成。
Figure 0007216705001438
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．４１０ｇ、９８．８０％）、ＭＳ（ＥＳ）：４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成して、１．３を得た。（収率：３６．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．１７２ｇ、８３．５６％）、ＭＳ（ＥＳ）：５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１２５４の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１２５４を得た。（０．０２３ｇ、６９．４５％）、MS(ES):m/z 482.77[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.24%, キラルHPLC: 47.25%, 48.62%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, J=6Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.27-6.23 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.53-3.48 (t, J=11.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.18 (bs, 1H), 1.97-1.94 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.67 (bs, 3H), 1.60 (bs, 3H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.05 (s, 3H)。
実施例１１６： Ｎ－（３－メトキシシクロペンチル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１３３４）の合成。
Figure 0007216705001439
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－７０１の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：５９．７９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１の合成。１．（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の冷溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．２１６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中２．５％のメタノール中に溶出させて、１．１を得た。（０．１５５ｇ、４９．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．２の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成して、１．２を得た。（収率：３６．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．３を得た。（０．１３８ｇ、６７．０５％）、ＭＳ（ＥＳ）：５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１３３４の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１３３４を得た。（０．０２８ｇ、８９．００％）、MS(ES):482.41[M+H] + LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.29%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.92-791 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 4.11 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.54-3.48 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4Hz, 3H), 2.11 (bs, 2H), 1.97-1.95 (d, J=10Hz, 2H), 1.76-1.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.23 (bs, 4H)。
実施例１１７： Ｎ－（３－メトキシシクロヘキシル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物（Ｉ－１２９７）の合成。
Figure 0007216705001440
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－７０３の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：４６．２５％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．１の合成。１（０．５９０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．４１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジｔ－Ｂｕ４－メチルピリジン（０．８５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、ジクロロメタン中２．５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１．１を得た。（０．３６０ｇ、５９．０６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．２の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成して、１．２を得た。（収率：３６．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．３を得た。（０．１６０ｇ、収率：７８．４２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９６．３２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１２９７の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１２９７を得た。（収率：０．０２４ｇ、７２．１２％）。MS(ES):m/z 496.67[M+H]+, LCMS純度: 95.04%, HPLC純度: 95.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.32-6.29 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.03-4.00 (d, J=12Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.14 (bs, 1H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.78 (bs, 3H), 1.54 (bs, 2H), 1.39-1.36 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.20 (bs, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。上記スキームの１．２に対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001441
Figure 0007216705001442
 実施例１１８： Ｎ－（３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１１８．１。化合物Ｉ－１３５８の合成
Figure 0007216705001443
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。（収率：７１．６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：３２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．３ｇ、４７．８３％）、ＭＳ（ＥＳ）：４１０．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．３の合成。化合物を、中間体の実験手順に従って合成して、１．３（８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５３．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂの合成を使用して合成して、１．４（収率：０１５ｇ、６２．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９０．７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１３５８の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１３５８を得た。（０．０２５ｇ、７５．２８％）、MS(ES):m/z 426.29[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.51%, キラルHPLC: 51.63%, 48.36%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.87(s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=8Hz, 1H), 7.44-7.43 (d, J=6Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.18 (s, 1H) 3.36 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.45-1.24 (m, 6H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。上記スキームの１．３に対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001444
 １１８．２。キラル分離
Figure 0007216705001445
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－１３５８の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：６２．６４％）、ＭＳ（ＥＳ）：５９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ａおよび１ｂの合成： １の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびメタノール中０．１％のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ａを得た。（０．０４０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ｂを得た。（０．０４０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２６５およびＩ－１２６６の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、ＦＲ－ａ（０．０２９ｇ、８９．５６％）。MS(ES):m/z 426.82[M+H]+, LCMS純度: 98.96%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC: 100% , 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.86 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.16 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.72-1.66 (m, 3H), 1.36-1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.11-1.07 (t, J=7.2Hz, 1H)。
およびＦＲ－ｂ（０．０２９ｇ、８９．５６％）。MS(ES):m/z 426.82[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC: 95.39%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.86 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.16 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.66 (bs, 3H), 1.36-1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.11-1.07 (t, J=7.2Hz, 1H)を得た。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。
Figure 0007216705001446
 実施例１１９： Ｎ－（３－ヒドロキシ－３－メチルシクロヘキシル）アミノカルボニルをピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの３位に含む化合物の合成
１１９．１。Ｉ－１３３７の合成
Figure 0007216705001447
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．１６０ｇ、９５．５０％）、ＭＳ（ＥＳ）：４３８．１９［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成して、１．３を得た。（収率：８２．２９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５３．１０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．１４０ｇ、７３．８２％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５４．３０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１３３７の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１３３７を得た。（０．０２５ｇ、７６．３０％）、MS(ES):454.77[M+H] + LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.23%, キラルHPLC: 49.44%, 50.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.28-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.89-1.86 (d, J=13.2Hz, 1H), 1.74 (bs, 1H), 1.54 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.22 (bs, 3H)。
１１９．２。キラル分離
Figure 0007216705001448
化合物１の合成。化合物を、Ｉ－１３３７の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：７３．８２％）、ＭＳ（ＥＳ）：５５４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ａおよび１ｂの合成： １の異性体（０．１ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびメタノール中０．１％のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ａを得た。（０．０４０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ｂを得た。（０．０４０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２４２およびＩ－１２４３の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、ＦＲ－ａ（０．０２９ｇ、８８．５０％）、MS(ES):454.66[M+H] + LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.93%, キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.28-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.54 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.24 (bs, 2H), 1.18 (s, 4H)。
およびＦＲ－ｂ（０．０２９ｇ、８８．５０％）、MS(ES):454.77[M+H] + LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.88%, キラルHPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.27-6.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.15 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.35-1.34 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.16 (s, 4H)を得た。
実施例１２０： Ｎ－（３－メトキシ－３－メチルシクロヘキシル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１２７４）の合成。
Figure 0007216705001449
化合物１の合成。化合物を、コア合成の一般手順を使用して合成して、１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．２の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成して、１．２を得た。（０．５１０ｇ、収率：５５．８６％）、ＭＳ（ＥＳ）：４５２．２０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１．３の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成して、１．３を得た。（収率：３６．１３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１．４の合成。化合物を、一般手順Ｂを使用して合成して、１．４を得た。（０．１２０ｇ、収率：７７．３５％）、ＭＳ（ＥＳ）：６１０．３３［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物Ｉ－１２７４の合成：化合物を、一般手順Ｃを使用して合成して、Ｉ－１２７４を得た。（０．０２０ｇ、７９．７６％）、MS(ES):m/z 510.92[M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.58%, キラルHPLC純度: 47.20%, 49.45%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J=6Hz, 1H), 6.29-6.26 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.01-3.99 (m, 3H), 3.54-3.48 (t, J=11.2Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.55 (bs, 2H), 1.23 (bs, 6H), 1.14 (s, 5H), 0.85-0.79 (m, 2H)。
実質的に同じ方法により調製したさらなる化合物、およびそれらの特徴付けデータを、下記の表に列挙する。上記スキームの１．３に対応する中間体もまた、各化合物について列挙する。
Figure 0007216705001450
Figure 0007216705001451
化合物１の合成。化合物を、中間体の実験プロトコルに従って合成して、１を得た。（収率：９４．８８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．０７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１ａおよび１ｂの合成。１の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ）、およびＩＰＡ：ＭＥＯＨ（５０：５０）中０．１％のＤＥＡを共溶媒として、４ｍＬ／分の流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ａを得た。（０．２０５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＦＲ－ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋な１ｂを得た。（０．２１０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１７．０７［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
本発明者らは、この発明のいくつかの実施形態について説明したが、本発明者らの基本的な例は、この発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。したがって、この発明の範囲は、例によって表された具体的実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。

Claims (48)

  1. 式ＶＩ－ｃ：
    Figure 0007216705001452
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｒ３Ａ は、ＲＢであり、そして、ｑ個のＲＣによって置換されており、ただし、Ｒ ３Ａ は、フェニルではなく；
    Ｒ５Ａ は、ＲＢであり、そして、ｒ個のＲＣによって置換されており；
    Ｒ ７Ａ は、水素、Ｃ １～６ 脂肪族、
    Figure 0007216705001453
    からなる群から選択され；
    各ＲＢは独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
    各ＲＣは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される基であり；
    各Ｒは独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される基であるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
    ここで炭素に結合している各水素は、必要に応じて独立して、ジュウテリウムによって置き換えられ得；そして
    ｑおよびｒは独立して、０、１、２、３、または４である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 前記化合物が、式ＸＩＩ－ｃ：
    Figure 0007216705001454
    のものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. －Ｎ（Ｒ）Ｒ ５Ａ が、以下：
    Figure 0007216705001455
    Figure 0007216705001456
    Figure 0007216705001457
    Figure 0007216705001458
    Figure 0007216705001459
    Figure 0007216705001460
    Figure 0007216705001461
    Figure 0007216705001462
    Figure 0007216705001463
    Figure 0007216705001464
    Figure 0007216705001465
    Figure 0007216705001466
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. －Ｎ（Ｒ）Ｒ ５Ａ が、以下：
    Figure 0007216705001467
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒ ５Ａ が、フェニルまたは独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり；そしてｒ個のＲ Ｃ によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式ＸＶ－ｃ：
    Figure 0007216705001468
    のものであり、ここで、Ｒ ３ は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. －Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ が、
    Figure 0007216705001469
    Figure 0007216705001470
    である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. －Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ が、以下：
    Figure 0007216705001471
    から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. －Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ３Ａ が、
    Figure 0007216705001472
    である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ Ｃ が、以下：
    Figure 0007216705001473
    Figure 0007216705001474
    Figure 0007216705001475
    Figure 0007216705001476
    Figure 0007216705001477
    から選択される、請求項１、２、５、または６のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ７ＡがＣ１～６脂肪族である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. Ｒ７Ａがメチルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  13. 前記化合物が、以下：
    Figure 0007216705001478
    Figure 0007216705001479
    Figure 0007216705001480
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  14. 式：
    Figure 0007216705001481
    の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  15. 式：
    Figure 0007216705001482
    の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. 式：
    Figure 0007216705001483
    の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. 式：
    Figure 0007216705001484
    の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. 式：
    Figure 0007216705001485
    の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  19. 式：
    Figure 0007216705001486
    の遊離塩基としての請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  21. 請求項１９に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  22. 医薬として使用するための、請求項１～１８に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、または請求項２０に記載の薬学的組成物。
  23. 医薬として使用するための、請求項１９に記載の化合物を含む組成物、または請求項２１に記載の薬学的組成物。
  24. 生物学的サンプルにおいて、ＴＹＫ２を阻害するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項１９に記載の化合物を含む組成物、あるいは請求項２０または２１に記載の薬学的組成物であって、前記組成物または薬学的組成物が前記生物学的サンプルと接触させられることを特徴とする、組成物または薬学的組成物。
  25. 患者において、ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項２０に記載の薬学的組成物、あるいは請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
  26. 患者において、ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項１９に記載の化合物を含む組成物、あるいは請求項２１に記載の薬学的組成物。
  27. 前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項２５に記載の組成物または薬学的組成物。
  28. 前記障害、疾患、または状態が、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項２５に記載の組成物または薬学的組成物。
  29. 前記障害、疾患、または状態が、乾癬または乾癬性関節炎である、請求項２８に記載の組成物または薬学的組成物。
  30. 前記障害、疾患、または状態が、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項２６に記載の組成物または薬学的組成物。
  31. 前記障害、疾患、または状態が、乾癬または乾癬性関節炎である、請求項３０に記載の組成物または薬学的組成物。
  32. 前記障害が自己免疫障害である、請求項２７に記載の組成物または薬学的組成物。
  33. 前記自己免疫障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項３０に記載の組成物または薬学的組成物。
  34. 前記障害が炎症性障害である、請求項２７に記載の組成物または薬学的組成物。
  35. 前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項３４に記載の組成物または薬学的組成物。
  36. 前記障害が増殖性障害である、請求項２７に記載の組成物または薬学的組成物。
  37. 前記増殖性障害が血液学的がんである、請求項３６に記載の組成物または薬学的組成物。
  38. 前記増殖性障害が白血病である、請求項３６に記載の組成物または薬学的組成物。
  39. 前記白血病がＴ細胞白血病である、請求項３８に記載の組成物または薬学的組成物。
  40. 前記Ｔ細胞白血病がＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、請求項３９に記載の組成物または薬学的組成物。
  41. 前記増殖性障害が、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する、請求項３６に記載の組成物または薬学的組成物。
  42. 前記障害が移植に関連する、請求項２７に記載の組成物または薬学的組成物。
  43. 前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、請求項４２に記載の組成物または薬学的組成物。
  44. 前記障害が内分泌性障害である、請求項２７に記載の組成物または薬学的組成物。
  45. 前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、請求項４４に記載の組成物または薬学的組成物。
  46. 前記障害が神経学的障害である、請求項２７に記載の組成物または薬学的組成物。
  47. 前記神経学的障害がアルツハイマー病である、請求項４６に記載の組成物または薬学的組成物。
  48. 前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達に関連する、請求項２５に記載の組成物または薬学的組成物。
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