CN113874021A - Tyk2假激酶配体 - Google Patents

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拉朱·莫汉
约翰·努斯
詹森·哈里斯
袁沈东
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Winterx Biosciences
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Abstract

本文描述了TYK2假激酶配体和利用TYK2假激酶配体治疗疾病、病症或病况的方法。本文还描述了含有这类化合物的药物组合物。

Description

TYK2假激酶配体
交叉引用
本申请要求2019年3月26日提交的第62/824,144号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
Janus激酶(JAK)是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过JAK-STAT途径转导细胞因子介导的信号。JAK家族的四个成员是Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Janus激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)，并且已被证明是细胞因子介导的作用的关键组分。与缺乏JAK1的小鼠不同，缺乏TYK2的小鼠是可存活的，并且TYK2缺乏已在各种自身免疫模型中被证明是保护性的。
发明内容
在一方面，本文提供了式(I)或式(II)化合物：
Figure BDA0003371786840000011
其中：
Figure BDA0003371786840000021
为C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基任选地被1、2、3或4个R7所取代；
X为-O-、-C(R9)(R10)-、-C(R9)(R10)-O-、-O-C(R9)(R10)、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R17)-；
L1为-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-C(R9)(R10)-O-或-O-C(R9)(R10)-；
L2为-N(R6)-、-N(R6)CH2-或-CH2N(R6)-；
每个R1独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；或者R1和R2组合起来形成3、4、5或6元环烷基环或者4、5或6元杂环烷基环；
每个R3独立地为氢或C1-C6烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起组合起来形成任选地被1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C6烷基和-C1-C6烷基-OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环；
R4选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R13为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；或者R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R6为氢或C1-C6烷基；
每个R7独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、氧代、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；
每个R9和每个R10独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R17为氢或C1-C6烷基；
R18为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000031
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000032
在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000033
为任选地被1、2或3个R7所取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000041
为任选地被1、2或3个R7所取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000042
为任选地被1、2或3个R7所取代的C2-C9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000043
为选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的C2-C9杂芳基，其中噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基任选地被1、2或3个R7所取代。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和-CN。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000044
为选自以下的C2-C9杂芳基：
Figure BDA0003371786840000045
在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000046
为任选地被1、2或3个R7所取代的C2-C9杂环烷基。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000047
为任选地被1、2、3或4个R7所取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和氧代。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000051
为选自以下的C2-C9杂环烷基：
Figure BDA0003371786840000052
在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-C(O)N(R3)-。在一些实施方案中是式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(R6)-。
在另一方面，本文提供了式(III)或式(IV)化合物：
Figure BDA0003371786840000053
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
Y为＝N-或＝C(R15)-；
Z为＝N-或＝C(R16)-；
每个R1独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R13为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；或者R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R15和R16独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；
R18为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000071
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000072
在一些实施方案中是式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-且Z为＝C(R16)-。在一些实施方案中是式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-且Z为＝C(R16)-。在一些实施方案中是式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和-CN。在一些实施方案中是式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16选自氢、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-且Z为＝N-。在一些实施方案中是式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和-CN。在一些实施方案中是式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15选自氢、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-且Z为＝N-。
在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9和R10为氢。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C9杂芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C2-C9杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、-OR11、-CN、-C(＝O)N(R11)2、-NR11S(＝O)2R12，其中C2-C9杂芳基任选地被1或2个选自卤素或C1-C6烷基的基团所取代。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。在一些实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。
在另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文描述了一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病、狼疮、肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、白癜风和特应性皮炎。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
具体实施方式
定义
在本公开的上下文中，将使用许多术语。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均与所请求保护的主题所属领域所一般了解的含义相同。在本文术语有多个定义的情况下，以本节中的定义为准。本文引用的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可从GenBank或其他数据库中获得的序列)均通过引用而并入。当引用URL或其他这样的标识符或地址时，应当理解，这类标识符可能改变，并且因特网上的具体信息可能瞬息即逝，但通过搜索因特网可以找到同等的信息。对其之提及证明了此类信息的可获得性和公开发布。
应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可见于参考文献，包括但不限于Carey and Sundberg“Advanced Organic Chemistry 4th Ed.”Vols.A(2000)和B(2001),Plenum Press,NewYork。除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非提供了具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学、医药和药物化学使用的命名法及其实验室程序和技术都是本领域公认的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及治疗患者。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。例如，反应和纯化技术可使用制造商规格的试剂盒进行，或以本领域通常实现的方式进行，或如本文所述进行。前述技术和程序通常可用常规方法进行，并且如本说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所描述的那样进行。
应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的具体方法、方案、细胞系、构建体和试剂，因此这些可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其所指部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基可包括或可不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着其不含任何不饱和单元(即，碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基还可以是“不饱和烷基”部分，这意味着其含有至少一个不饱和单元。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，均可以是支链、直链或环状的。
“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”表示烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到(并包括)6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述化合物的烷基可被指定为“C1-C6烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-C6烷基”表示烷基链中有一至六个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可以是取代或未取代的。根据结构，烷基可以是单价或二价的(即，亚烷基)。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烯基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成不属于芳族基团的一部分的双键。即，烯基开始于原子–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。烯基的非限制性实例包括–CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和–C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，其也被称为“环烯基”基团)。烯基可具有2至6个碳。烯基可以是取代或未取代的。根据结构，烯基可以是单价或二价的(即，亚烯基)。
术语“炔基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成三键。即，炔基开始于原子–C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。炔基的非限制性实例包括–C≡CH、-C≡CCH3、–C≡CCH2CH3和–C≡CCH2CH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可具有2至6个碳。炔基可以是取代或未取代的。根据结构，炔基可以是单价或二价的(即，亚炔基)。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义，且x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的氮一起可任选地形成环状环系。“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳族环可以由五、六、七、八、九个或多于九个原子形成。芳族基团可以任选地被取代。术语“芳族”既包括芳基(例如，苯基、萘基)也包括杂芳基(例如，吡啶基、喹啉基)。
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳族环。芳基可以由五、六、七、八、九个或多于九个碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。根据结构，芳基可以是单价或双价的(即，亚芳基)。
“羧基”是指-CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可被“羧酸生物电子等排体”替代，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物学性质。具有羧酸部分的化合物的羧酸部分可与羧酸生物电子等排体互换，并且其具有与含羧酸的化合物相比类似的物理和/或生物学性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体将在生理pH下电离至与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于
Figure BDA0003371786840000121
Figure BDA0003371786840000131
等。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环非芳族基团。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环上的至少一个骨架原子是氮原子的芳香族基团。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指其中至少一个骨架环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可与芳基或杂芳基稠合。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳原子。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。
术语“卤代”或者“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。这些卤素可以是相同的，或者可以是不同的。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3等。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟烷氧基的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的烷基。
术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中一个或多个骨架链原子选自除了碳以外的原子，例如，氧、氮、硫、磷、硅或其组合。杂原子可位于杂烷基的任何内部位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、–CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，最多两个杂原子可以是连续的，例如，举例来说，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。除了杂原子数目之外，“杂烷基”可具有1至6个碳原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
如本文所用的，单独出现而没有数字指定的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。
“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。
术语“任选取代的”或“取代的”意味着所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤代、酰基、酰基氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单取代和二取代的氨基(例如，–NH2、-NHR、-N(R)2)，及其受保护的衍生物。举例来说，可选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基可见于诸如以上Greene和Wuts的来源。
如本文所用的，术语“约”或“大约”意指给定值或范围的20％以内，优选10％以内，且更优选5％以内。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指TYK2假激酶配体的量，当施用于有需要的哺乳动物时，该量有效地至少部分改善或至少部分预防与皮肤老化有关的状况。
如本文所用的，术语“表达”包括将多核苷酸转录成mRNA并翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。
术语“调节”包括取决于靶分子的，活性或表达的降低或增加。
术语“活化剂”在本说明书中用来表示导致指定受体的活化的任何分子物质，无论是该物质本身与受体结合，还是在局部施用该物质时该物质的代谢物与受体结合。因此，该活化剂可以是受体的配体，或者它可以是这样的活化剂，其代谢成受体的配体，即在组织中形成的代谢物，并且是实际的配体。
术语“患者”或“哺乳动物”是指人、非人灵长类动物、犬、猫、牛、羊、猪、鼠或其他兽医或实验室哺乳动物。本领域技术人员认识到，降低一个哺乳动物物种的病理学严重程度的疗法可预示该疗法对另一哺乳动物物种的作用。
如本文所用的术语“软药”是指在所需靶组织中具有生物活性并且在靶组织中发挥其作用后代谢为对生物靶标无活性的化合物的原料药和/或化合物。在一些实施方案中，软药在体循环中没有目标生物活性。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。
TYK2假激酶配体
作为酪氨酸激酶JAK家族的成员，TYK2介导促炎细胞因子的信号传导，因此代表用于治疗各种炎性和自身免疫性疾病的靶标。JAK家族的标志性结构特征是紧邻催化结构域(JH1)的N末端的假激酶(JH2)结构域。尽管JH2结构域共享典型催化结构域的整体折叠，但TYK2 JH1与JH2结构域之间的一系列单个残基和构象差异表明JH2结构域缺乏催化活性。JAK家族的JH2结构域已被证明可以调节JH1结构域的功能。总体证据与以下一致：TYK2假激酶结构域是自抑制性的，稳定激酶结构域的失活状态，并且小分子配体可以稳定这种自抑制性构象，从而以变构方式阻止蛋白质功能(Moslin等人,Med.Chem.Commun.,2017,700-712)。
本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物是TYK2假激酶配体。本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗炎性或自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000171
其中：
Figure BDA0003371786840000181
为C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基任选地被1、2、3或4个R7所取代；
X为-O-、-C(R9)(R10)-、-C(R9)(R10)-O-、-O-C(R9)(R10)、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R17)-；
L1为-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-C(R9)(R10)-O-或-O-C(R9)(R10)-；
L2为-N(R6)-、-N(R6)CH2-或-CH2N(R6)-；
每个R1独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；或者R1和R2组合起来形成3、4、5或6元环烷基环或者4、5或6元杂环烷基环；
每个R3独立地为氢或C1-C6烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起组合起来形成任选地被1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C6烷基和-C1-C6烷基-OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环；
R4选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R13为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；或者R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R6为氢或C1-C6烷基；
每个R7独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、氧代、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；
每个R9和每个R10独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R17为氢或C1-C6烷基；
R18为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000191
为任选地被1、2或3个R7所取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000192
为任选地被1、2或3个R7所取代的苯基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000193
为任选地被1、2或3个R7所取代的C2-C9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000194
为选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的C2-C9杂芳基，其中噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基任选地被1、2或3个R7所取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和-CN。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000195
为选自以下的C2-C9杂芳基：
Figure BDA0003371786840000196
Figure BDA0003371786840000201
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000202
为任选地被1、2或3个R7所取代的C2-C9杂环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000203
为任选地被1、2、3或4个R7所取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和氧代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000204
为选自以下的C2-C9杂环烷基：
Figure BDA0003371786840000205
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-C(O)N(R3)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-N(R3)C(O)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-C(R9)(R10)-O-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-O-C(R9)(R10)-。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(R6)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(H)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(R6)CH2-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(H)CH2-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2N(R6)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2N(H)-。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(R17)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-且n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-且n为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-且n为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-O-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-且n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-且n为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-且n为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R13为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环，其中所述5或6元杂环烷基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起组合起来形成任选地被1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C6烷基和-C1-C6烷基-OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氘。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为C1-C6氘代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000241
其中：
Figure BDA0003371786840000242
为C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基任选地被1、2、3或4个R7所取代；
X为-O-、-C(R9)(R10)-、-C(R9)(R10)-O-、-O-C(R9)(R10)、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R17)-；
L1为-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-C(R9)(R10)-O-或-O-C(R9)(R10)-；
L2为-N(R6)-、-N(R6)CH2-或-CH2N(R6)-；
每个R1独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；或者R1和R2组合起来形成3、4、5或6元环烷基环或者4、5或6元杂环烷基环；
每个R3独立地为氢或C1-C6烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起组合起来形成任选地被1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C6烷基和-C1-C6烷基-OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环；
R4选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R13为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；或者R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R6为氢或C1-C6烷基；
每个R7独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、氧代、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；
每个R9和每个R10独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R17为氢或C1-C6烷基；
R18为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000251
为任选地被1、2或3个R7所取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000261
为任选地被1、2或3个R7所取代的苯基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000262
为任选地被1、2或3个R7所取代的C2-C9杂芳基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000263
为选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的C2-C9杂芳基，其中噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基任选地被1、2或3个R7所取代。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和-CN。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000264
为选自以下的C2-C9杂芳基：
Figure BDA0003371786840000265
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000266
为任选地被1、2或3个R7所取代的C2-C9杂环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000267
为任选地被1、2、3或4个R7所取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和氧代。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003371786840000271
为选自以下的C2-C9杂环烷基：
Figure BDA0003371786840000272
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-C(O)N(R3)-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-N(R3)C(O)-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-C(R9)(R10)-O-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-O-C(R9)(R10)-。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(R6)-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(H)-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(R6)CH2-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(H)CH2-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2N(R6)-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2N(H)-。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(R17)-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-且n为1。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-且n为2。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-且n为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-N(H)-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-O-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-且n为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R13为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环，其中所述5或6元杂环烷基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起组合起来形成任选地被1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C6烷基和-C1-C6烷基-OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氘。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为卤素。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为C1-C6氘代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000311
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
Y为＝N-或＝C(R15)-；
Z为＝N-或＝C(R16)-；
每个R1独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R13为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；或者R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R15和R16独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；
R18为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-且Z为＝C(R16)-。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为氢，且R16为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为氢，且R16为卤素。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为卤素，且R16为卤素。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为氢，且R16为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为氢，且R16为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-且Z为＝C(R16)-。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-，Z为＝C(R16)，且R16为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-，Z为＝C(R16)，且R16为卤素。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-，Z为＝C(R16)，且R16为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-，Z为＝C(R16)，且R16为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-且Z为＝N-。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝N-，且R15为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝N-，且R15为卤素。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝N-，且R15为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝N-，且R15为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-且Z为＝N-。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R13为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环，其中所述5或6元杂环烷基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氘。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为卤素。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为C1-C6氘代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000361
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
每个R1独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R15和R16独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢且R16为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢且R16为卤素。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为卤素且R16为卤素。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢且R16为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢且R16为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为卤素且R16为氢。
在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000401
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
每个R1独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R16选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为卤素。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IIIb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000431
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
每个R1独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R15选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为卤素。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IIIc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000471
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
每个R1独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IIId)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000501
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
Y为＝N-或＝C(R15)-；
Z为＝N-或＝C(R16)-；
每个R1独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R13为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；或者R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R15和R16独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；
R18为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-且Z为＝C(R16)-。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为氢，且R16为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为氢，且R16为卤素。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为卤素，且R16为卤素。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为氢，且R16为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝C(R16)，R15为氢，且R16为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-且Z为＝C(R16)-。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-，Z为＝C(R16)，且R16为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-，Z为＝C(R16)，且R16为卤素。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-，Z为＝C(R16)，且R16为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-，Z为＝C(R16)，且R16为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-且Z为＝N-。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝N-，且R15为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝N-，且R15为卤素。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝N-，且R15为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-，Z为＝N-，且R15为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-且Z为＝N-。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R13为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环，其中所述5或6元杂环烷基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氘。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为卤素。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为C1-C6氘代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000561
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
每个R1独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R15和R16独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢且R16为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢且R16为卤素。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为卤素且R16为卤素。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢且R16为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢且R16为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为卤素且R16为氢。
在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000591
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
每个R1独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R16选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为卤素。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000631
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
每个R1独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R15选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为卤素。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IVc)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003371786840000661
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
每个R1独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为卤素。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为卤素。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为氢且R8为-CN。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为卤素且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6卤代烷基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为C1-C6烷氧基且R8为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为-CN且R8为氢。
在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为2。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为2，每个R1为氢，并且一个R2为氢且一个R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-且n为3。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-，n为3，一个R1为C1-C6烷基且一个R2为C1-C6烷基，并且剩余的R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为1。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为1，且R1和R2为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为2。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为2，且每个R1和每个R2为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-且n为3。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-CH2-，n为3，且每个R1和每个R2为氢。
在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。在一些实施方案中是式(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003371786840000691
Figure BDA0003371786840000701
Figure BDA0003371786840000711
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003371786840000712
Figure BDA0003371786840000713
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003371786840000714
Figure BDA0003371786840000721
Figure BDA0003371786840000731
Figure BDA0003371786840000741
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003371786840000742
Figure BDA0003371786840000743
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003371786840000744
Figure BDA0003371786840000751
Figure BDA0003371786840000761
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，治疗剂(例如式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物)作为药学上可接受的盐存在于药物组合物中。在一些实施方案中，上述任何化合物适合于本文所述的任何方法或组合物。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过外消旋混合物的手性色谱拆分，将本文所述的化合物制备为光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过不导致外消旋化的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。掺入本文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化(即3H)和碳-14(即，14C)同位素由于其容易制备和可检测性是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。在一些实施方案中是通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过采用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或MeOH的有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。另外，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
化合物的合成
在一些实施方案中，采用化学文献中描述的手段、采用本文所述的方法或通过其组合来实现本文所述化合物的合成。另外，本文提出的溶剂、温度及其他反应条件可以变化。
在其他实施方案中，用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂是合成的或从诸如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics的商业来源获得。
在进一步的实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物采用本文所述的技术和材料以及本领域中公认的技术和材料合成，例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier SciencePublishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)，March,Advanced Organic Chemistry第四版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,AdvancedOrganic Chemistry第四版,A卷和B卷(Plenum 2000,2001)以及Green和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis第三版(Wiley 1999)中所描述的(所有这些文献都因这样的公开内容而引入作为参考)。用于制备本文公开的化合物的一般方法可来源于反应，并且可以利用适当的试剂和条件来修改这些反应，以便引入在本文提供的通式中所见的各个部分。作为指导，可以使用以下合成方法。
保护基的使用
在所描述的反应中，当希望在最终产物中有反应性官能团时，可能有必要保护反应性官能团，例如，羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以便避免其不必要地参与反应。保护基用来封闭一些或全部的反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到保护基被去除。优选地，每种保护基可通过不同的手段去除。在完全不同的反应条件下切除的保护基满足差异化去除的需求。
可通过酸、碱、还原条件(例如，氢解)和/或氧化条件去除保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，并且可用来在用Cbz基团(其可通过氢解去除)和Fmoc基团(是碱不稳定的)保护的氨基的存在下保护羧基和羟基反应性部分。在用酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯封闭的，或用酸和碱都稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，可用诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基等碱不稳定基团封闭羧酸和羟基反应性部分。
可用可水解去除的保护基如苄基封闭羧酸和羟基反应性部分，而可用碱不稳定基团如Fmoc封闭能够与酸氢键键合的胺基团。羧酸反应性部分可通过转化为如本文例示的单酯化合物而得到保护，这包括转化为烷基酯，或者可用可氧化去除的保护基如2,4-二甲氧基苄基封闭，而可用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯封闭共同存在的氨基。
在酸和碱保护基的存在下，烯丙基封闭基团是有用的，因为它稳定并且随后可以通过金属或pi-酸催化剂去除。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基的存在下，可用Pd0催化的反应对烯丙基封闭的羧酸进行脱保护。保护基的另一种形式是化合物或中间体可与之附接的树脂。只要该残基附接于该树脂，则该官能团就被封闭，因而不能反应。一旦从树脂上释放，该官能团即可用于反应。
一般而言，封闭/保护基可选自：
Figure BDA0003371786840000801
其他保护基，以及关于保护基的创建及其去除的适用技术的详细描述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999以及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，它们因这样的公开内容而引入作为参考。
治疗和预防方法
在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况选自类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病、狼疮、肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、白癜风和特应性皮炎。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是类风湿性关节炎。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是多发性硬化。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是银屑病。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是狼疮。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是肠病。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是克罗恩病。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是强直性脊柱炎。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是白癜风。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或病况是特应性皮炎。
药物组合物和给药方法
本文所述的TYK2假激酶配体以适于给药的生物学相容形式施用于受试者，以治疗或预防疾病、病症或病况。如本文所述的TYK2假激酶配体的给药可以是任何药理学形式，包括单独的或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的TYK2假激酶配体。
在某些实施方案中，本文所述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。
这些制剂包括适合口服、局部、经颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)或气雾剂给药的那些制剂。
示例性的药物组合物以药物制品的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其中包含作为活性成分的、与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，该活性成分与例如通常无毒的、药学上可接受的载体复合，其用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及适合应用的其他任何形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
在一些实施方案中，本文所述的TYK2假激酶配体以适合于局部给药的生物学相容形式施用于受试者，以治疗或预防皮肤疾病、病症或病况。“适合于局部给药的生物学相容形式”是指待施用的TYK2假激酶配体的形式，其中该抑制剂的治疗效果超过任何毒性作用。如本文所述的TYK2假激酶配体的给药可以是任何药理学形式，包括单独的或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的TYK2假激酶配体。
TYK2假激酶配体的局部给药可以以气雾剂、半固体药物组合物、粉末或溶液的形式呈现。所谓术语“半固体组合物”是指具有基本上类似的适合施加至皮肤的稠度的软膏、乳膏、药膏、胶冻或其他药物组合物。半固体组合物的实例在Lea and Febiger(1970)出版的Lachman、Lieberman和Kanig的The Theory and Practice of Industrial Pharmacy的第17章以及Mack Publishing Company出版的Remington's Pharmaceutical Sciences,第15版(1975)的第67章中给出。
皮肤贴剂是用于透皮递送本文所述的治疗性或药物组合物的另一种方法。贴剂可提供吸收促进剂，如DMSO，以增加化合物的吸收。贴剂可包括那些控制药物向皮肤递送的速率的贴剂。贴剂可提供多种给药系统，分别包括储库系统或整体系统。例如，储库设计可以具有四层：直接接触皮肤的粘合层，控制药物分子的扩散的控制膜，药物分子的储库，和防水背衬。这样的设计在指定的时间段内递送均匀量的药物，递送速率必须小于不同类型皮肤的饱和极限。例如，整体式设计通常仅具有三层：粘合层，含有化合物的聚合物基质，和防水背衬。这种设计为皮肤带来饱和量的药物。因此，递送受皮肤控制。当贴剂中的药物量减少到饱和水平以下时，递送速率下降。
在一个实施方案中，局部组合物可以例如采取基于聚丙烯酸或聚丙烯酰胺的水凝胶的形式；作为软膏，例如以聚乙二醇(PEG)为载体，如标准软膏DAB 8(50％PEG 300、50％PEG 1500)；或者作为乳液，特别是基于油包水或水包油的微乳液，任选地添加脂质体。合适的渗透加速剂(夹带剂)包括亚砜衍生物，如二甲基亚砜(DMSO)或癸基甲基亚砜(癸基-MSO)和还氧二元醇(二乙二醇单乙醚)或环糊精；以及吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-甲酸或可生物降解的N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮及其脂肪酸酯；脲衍生物，如十二烷基脲、1,3-双十二烷基脲和1,3-二苯基脲；萜烯，例如D-柠檬烯、薄荷酮、α-萜品醇、香芹酮、氧化柠檬烯或1,8-桉叶素。
软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，如淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸和滑石，或其混合物。粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。可以通过常规用于制备气雾剂药物的任何已知手段将纳米晶抗微生物金属的溶液转化为气雾剂或喷雾剂。通常，这样的方法包括通常使用惰性载气对溶液的容器进行加压或提供加压手段，并且使加压的气体通过小孔。喷雾剂可另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
载体还可以包含其他药学上可接受的赋形剂，用于改变或维持制剂的pH、摩尔渗透压浓度、粘度、澄清度、颜色、无菌性、稳定性、溶解速率或气味。抗皮肤老化组合物还可以进一步包含抗氧化剂、防晒剂、天然类视黄醇(例如视黄醇)和皮肤处理组合物中常见的其他添加剂。
在一些实施方案中，为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药学载体(例如常规的制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质相混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，该组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，还采用相似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。在一些实施方案中，压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。在一些实施方案中，模制的片剂通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的本组合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，片剂和其他固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒，被刻痕或制备有包衣和外壳，如肠溶衣和其他包衣。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了本发明的组合物之外，在一些实施方案中，所述液体剂型还含有惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制品或固体颗粒来实现的。在一些实施方案中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、失水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。
适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉末组合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，在一些实施方案中，其含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。
包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况，即疾病阶段、一般健康状态、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。
可以根据剂量制剂的药代动力学参数和所用的给药途径重复剂量施用。
以剂量单位形式配制组合物以便于给药和剂量均一性是特别有利的。本文所用的剂量单位形式是指适合作为统一剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上离散的单元；每个单元含有预定量的活性化合物，该预定量经计算可产生与所需药学载体相关的所需治疗效果。剂量单位形式的规格取决于并且直接依赖于(a)TYK2假激酶配体的独特性质和将要达到的特定治疗效果，以及(b)复合这类活性化合物以用于治疗个体敏感性的技术中固有的局限性。本领域普通技术人员可以容易地计算具体剂量，例如，根据患者的近似体重或体表面积或者待占据的身体空间的体积。剂量也将根据所选择的特定给药途径来计算。常规地由本领域普通技术人员进一步细化确定适合于治疗的剂量所必需的计算。本领域技术人员可以根据靶细胞测定制品中本文公开的TYK2假激酶配体活性进行这类计算，而无需过多的实验。确切的剂量与标准剂量-响应研究一起确定。应当理解，实际施用的组合物的量将由执业医师根据相关情况来确定，相关情况包括待治疗的一种或多种状况，待施用的组合物的选择，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度，和选择的给药途径。
这类TYK2假激酶配体的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序来确定，例如，用于确定LD50(群体中50％致死的剂量)和ED50(群体中50％治疗有效的剂量)的程序。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可将其表示为LD50/ED50比值。表现出大治疗指数的TYK2假激酶配体是优选的。虽然可以使用表现出毒副作用的TYK2假激酶配体，但应当尽量设计将这类抑制剂靶向至受影响组织部位的递送系统，以使得对未感染细胞的潜在损害降至最低，从而减少副作用。
从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人体中使用的剂量范围。此类TYK2假激酶配体的剂量优选地处于包括ED50且没有或几乎没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。对于在本文所述方法中使用的任何TYK2假激酶配体，最初可以从细胞培养试验来估计治疗有效剂量。可以在动物模型中制定剂量以达到循环血浆浓度范围，该范围包括在细胞培养中测定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的TYK2假激酶配体浓度)。这类信息可用来更准确地确定在人体中有用的剂量。例如，可以通过高效液相色谱法测定血浆中的水平。
实施例
提供以下实施例是为了说明目的，而并非旨在限制本文提供的权利要求的范围。在这些实施例和整篇说明书中引用的所有文献都通过引用并入本文，以用于由此提供的所有法律目的。用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂可以是合成的，或者可以从诸如但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific的商业来源获得。
本文使用J.Org.Chem.2007 72(1):23A-24A中定义的标准缩写和缩略语。本文所用的其他缩写和缩略语如下：
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实施例1：(13E,14E)-17-(甲基氨基)-4-氧杂-2,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环辛-8-酮(7)的合成
Figure BDA0003371786840000902
Figure BDA0003371786840000911
在室温下，向惰性气氛下的3-硝基苯酚(5.0g，35.97mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(7.44g，53.95mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.02g，35.97mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。然后将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶急骤柱色谱法纯化，得到呈淡黄色半固体的(2-(3-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1)(2.0g，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.73(t,J＝2.1Hz,1H),7.44(t,J＝8.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.96(br s,1H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),3.60-3.56(m,2H),1.46(s,9H)。
在室温下，向惰性气氛下的(2-(3-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1)(2.0g，7.09mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(600mg，50％湿)。将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌4h。将反应混合物通过celite垫过滤，并用MeOH(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩，获得呈棕色浆液的(2-(3-氨基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2)(1.6g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.97-6.92(m,1H),6.88(t,J＝7.9Hz,1H),6.17-6.10(m,2H),6.06(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),5.01(s,2H),3.82(t,J＝5.9Hz,2H),3.28-3.11(m,2H),1.38(s,9H)。
在室温下，向惰性气氛下的5-氯-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(3)(750mg，2.95mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的搅拌溶液中加入(2-(3-氨基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2)(1.11g，4.42mmol)和碳酸铯(1.91g，5.90mmol)。将反应混合物在氩气下吹扫5min。然后在室温下向反应混合物中加入Pd(OAc)2(172mg，0.76mmol)和(±)BINAP(734mg，1.18mmol)。将反应混合物在密封管中在110℃下搅拌16h。将反应混合物通过celite过滤，并将滤液减压浓缩。粗品通过硅胶急骤柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的5-((3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(4)(800mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(s,1H),8.24(s,1H),7.82(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.47(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.2Hz,1H),6.94(t,J＝5.1Hz,1H),6.53(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.58(s,1H),4.29-4.24(m,2H),4.00(t,J＝5.8Hz,2H),3.32-3.28(m,2H),2.90(d,J＝4.8Hz,3H),1.38(s,9H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
在室温下，向惰性气氛下的5-((3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(4)(700mg，1.48mmol)在EtOH(32mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(5mL，在H2O中2.0N)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。然后将反应混合物用2.0N HCl溶液酸化并用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得呈灰白色固体的5-((3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(5)(650g，98％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.69(br s,1H),9.45(s,1H),8.21(s,1H),8.08(br s,1H),7.77(d,J＝4.6Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),6.93-6.89(m,1H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.00(t,J＝5.5Hz,2H),3.32-3.28(m,2H),2.90(d,J＝4.6Hz,3H),1.38(s,9H)。
在0℃下，向惰性气氛下的5-((3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(5)(750mg，1.70mmol)在CH2Cl2(21mL)中的搅拌溶液中加入HCl(10mL，在1,4-二氧杂环己烷中4.0M)。将反应混合物在室温下搅拌2h。减压蒸发挥发物。将残余物用乙醚(2x25mL)和EtOAc(2x25mL)洗涤，获得呈灰白色固体的5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸盐酸盐(6)(500mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.03(br s,1H),8.33-8.22(m,4H),8.14(br s,2H),7.29-7.14(m,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(d,J＝7.1Hz,1H),5.68(s,1H),4.25(t,J＝5.0Hz,2H),3.28-3.16(m,2H),2.91(s,3H)。
在0℃下，向惰性气氛下的5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸盐酸盐(6)(550mg，1.45mmol)在CH2Cl2(75mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(556mg，2.91mmol)和五氟苯酚(535mg，2.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。减压蒸发挥发物。残余物与正戊烷(20mL)共蒸馏并减压浓缩。在70℃下，向70℃的残余物在CH3CN(15.0mL)中的溶液中逐滴加入在CH3CN(94mL)中的二异丙基乙胺(3mL，17.46mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用1N HCl溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶急骤柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的(13E,14E)-17-(甲基氨基)-4-氧杂-2,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环辛-8-酮(7)(25mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(t,J＝4.6Hz,1H),9.66(s,1H),8.10(s,1H),8.01-7.93(m,2H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.57(m,2H),5.42(s,1H),4.52-4.38(m,2H),3.61(br s,2H),2.93(d,J＝4.8Hz,3H)；LCMS:99.28％；325.2(M+H)+。
实施例2：(E)-18-(甲基氨基)-4-氧杂-2,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环辛-8-酮(12)的合成
Figure BDA0003371786840000931
Figure BDA0003371786840000941
在室温下，向惰性气氛下的6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(8)(1.2g，3.20mmol)在1,4-二氧杂环己烷(24mL)中的搅拌溶液中加入(2-(3-氨基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2)(970mg，3.85mmol)和碳酸钾(885mg，6.41mmol)。将反应混合物在氩气下吹扫5min。然后在室温下向反应混合物中加入Pd(OAc)2(144mg，0.64mmol)和brettphos(344mg，0.64mmol)。将反应混合物在密封管中在110℃下搅拌2h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶急骤柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的6-((3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(9)(1.5g，2.54mmol，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.02(s,1H),7.79(s,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.12(m,3H),6.95-6.92(m,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.48(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),5.97(s,1H),5.39(s,2H),4.43-4.38(m,2H),4.04(t,J＝5.7Hz,2H),3.71(s,3H),3.35-3.27(m,2H),3.06(s,3H),1.42-1.31(m,12H)。
在0℃下，向惰性气氛下的6-((3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(9)(1.5g，2.54mmol)在EtOH(45mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(7.5mL，在水中2.0N)。将反应混合物在80℃下搅拌90min。然后将反应混合物用2N HCl溶液酸化并减压浓缩。将残余物用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，获得呈灰白色固体的6-((3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(10)(1.2g，2.13mmol，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.74(br s,1H),9.06(s,1H),7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.24-7.08(m,4H),6.92(t,J＝4.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.68Hz,2H),6.48(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.95(s,1H),5.39(s,2H),4.02(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(s,3H),3.32-3.30(m,2H),3.07(s,3H),1.38(s,9H)。
在0℃下，向惰性气氛下的6-((3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(10)(1.0g，1.77mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl(10mL，在1,4-二氧杂环己烷中4.0M)。将反应混合物在室温下搅拌16h。减压蒸发挥发物。将残余物用乙醚(2x25mL)和EtOAc(2x25mL)洗涤，获得呈灰白色固体的6-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(11)(650mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(s,1H),8.22-8.18(m,4H),7.98(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.30-7.13(m,2H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),6.05(s,1H),4.27(t,J＝4.8Hz,2H),3.25-3.18(m,2H),2.89(s,3H)。
在室温下，向惰性气氛下的6-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(11)(550mg，1.60mmol)在CH2Cl2:DMF(4:1)(55mL)中的搅拌溶液中加入FDDP(803mg，2.09mmol)和二异丙基乙胺(2.24mL，12.86mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物用2.0M碳酸钠溶液(150mL)猝灭并用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过硅胶急骤柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的(E)-18-(甲基氨基)-4-氧杂-2,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环辛-8-酮(12)(14mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(t,J＝4.8Hz,1H),9.21(s,1H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.58(d,J＝4.9Hz,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.70(s,1H),4.57-4.43(m,2H),3.71-3.67(m,2H),2.89(d,J＝4.8Hz,3H)；LCMS:94.74％；325.3(M+H)+。
化合物13-47通过如前述实施例所述的类似程序制备。
Figure BDA0003371786840000961
Figure BDA0003371786840000971
Figure BDA0003371786840000981
Figure BDA0003371786840000991
Figure BDA0003371786840001001
实施例3：JAK/TYK2测定
将DMSO中的10mM测试化合物储备液或1mM对照化合物储备液(托法替尼(tofocitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)或星形孢菌素(staurosporine))在DMSO中稀释至0.4mM。然后在DMSO中进行3倍系列稀释以产生10种不同的化合物浓度。该测定在384孔白板中进行。将0.5uL不同浓度的40x化合物DMSO溶液与在反应缓冲液(20mM HEPES，10mMMgCl2，0.01％吐温，1mM DTT，pH 7.5)中制备的10uL 2x酶混合。然后加入10uL在反应缓冲液中制备的2x底物混合物以开始反应。进行短暂旋转以将所有溶液沉降到板底部。测试化合物在反应混合物中的终浓度为10000、3333、1111、370、123、41.2、13.7、4.57、1.52和0.51nM。对照化合物的浓度低十倍。酶促反应在25℃下进行1-2小时。加入10uL Kinase GloReagents以终止反应并生成发光信号，使用Envision测量该发光信号。发光信号与激酶活性呈负相关。不含酶的反应混合物作为阴性对照。不含任何化合物的混合物为阳性对照。酶和底物的终浓度以及孵育时间总结在下表中。
[酶] [ATP] [底物] 时间
JAK1 7.5nM 2uM 30uM(IRS-1) 1hr
JAK2 0.8nM 2uM 4uM(pEY) 1hr
JAK3 1.5nM 2uM 4uM(pEY) 1hr
TYK2 9nM 2uM 30uM(IRS-1) 1hr
实施例4：裂解的全血中的共刺激测定；JAK2：GM-CSF刺激的STAT5磷酸化和JAK1/TYK2刺激的STAT1磷酸化测定
使用abcam的RBC裂解缓冲液进行的人血液裂解
将RBC裂解缓冲液在蒸馏水中稀释至1X。将2mL血液添加到38mL的1X RBC裂解缓冲液中。在室温下，在黑暗中孵育15分钟。以300g旋转5分钟，收集沉淀物。必要时重新裂解。将沉淀物重悬于5mL的cRPMI中。
化合物和细胞因子处理
将80μL裂解的人血液分到96深孔板的孔中。向除对照(未染色且未刺激)之外的所有孔中加入10μl(10X浓度)不同浓度的化合物，并在100uL多通道的帮助下将其混合。在对照中添加10uL RPMI培养基。关于化合物的稀释和稀释范围，请参见附录。在水浴或CO2培养箱中于37℃孵育1小时。向除未染色且未刺激的对照之外的每个孔中加入10μl(10X浓度)细胞因子混合物(GM-CSF和IFNa)(终浓度为10ng/mL的GM-CSF和100ng/mL的IFNa)，并在37℃水浴上进一步孵育20分钟。
RBC裂解和固定
添加900μL预温的1X固定/裂解溶液(附录)，并使用1000μl多通道将其适当混合，在37℃水浴上进一步孵育10分钟(包括添加时间)。在40℃下以800xg离心5分钟；移出900uL上清液并添加900μL 1X PBS。在40℃下以800xg离心5分钟，移出900μL上清液。再用900μLPBS洗涤一次(可选)，然后将沉淀物重悬于100uL PBS中。
透化
通过轻轻敲击打碎沉淀物并重悬于1000μL BD Phosflow Perm Buffer III中，并将板在冰上孵育30分钟。将板在40℃下以800xg离心5分钟。用1000μL BD PharmingenStain Buffer再洗涤两次。
抗体处理
通过轻轻敲击打碎沉淀物。将沉淀物重悬于100uL Stain Buffer中，并在除未染色的对照以外的所有孔中加入5μL pSTAT5_AF488 Ab和5uL pSTAT1_PE，并使用200μl多通道适当混合，在40℃下孵育过夜。加入900μL洗涤缓冲液并在40℃下以1800rpm离心3分钟。用1000μL BD Pharmingen Stain Buffer再洗涤一次。最后将沉淀物重悬于300uL BDPharmingen Stain Buffer中。将细胞转移到96孔V形底板中，并在Beckman CoulterCytExpert中获取细胞。在流式细胞仪中获取细胞：保持阈值为250，细胞浓度不应超过100-500个细胞/μL。获得至少5,000-10,000个细胞。
附录
试剂的制备
RPMI 1640完全培养基：RPMI 1640培养基+10％FBS。
细胞因子稀释：1)100ug/mL的GM-CSF储备液。通过将2uL储备液添加到198uLcRPMI中，制备1ug/mL的中间稀释液。通过将100uL中间储备液添加到900uL cRPMI中进一步稀释至100ng/mL。2)200ug/mL的IFNa储备液。通过将5uL储备液添加到1000uL上述100ng/mLGM-CSF工作储备液中，以1:200稀释IFNa储备液，得到1000ng/mL的IFNa和100ng/mL GM-CSF的组合工作储备液(10x)。将其保持于冰上直至使用。
裂解/固定缓冲液制备：使用MQ水将5X裂解/固定缓冲液稀释至1X，并保持于37℃直至使用。
BD Phosflow perm缓冲液III：保持于冰上/冰箱中。
化合物稀释
Figure BDA0003371786840001031
EC50值在下表中示出。
Figure BDA0003371786840001032
Figure BDA0003371786840001041
A：IC50≤500nM；B：IC50≥100nM且<1uM；C：IC50≥1uM且≤10uM
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且在一些实施方案中，本公开的范围和所附权利要求书的范围内将包括多种修改或改变。

Claims (50)

1.一种化合物，其具有式(I)或式(II)的结构：
Figure FDA0003371786830000011
其中：
Figure FDA0003371786830000012
为C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基，其中C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C9杂环烷基或C2-C9杂芳基任选地被1、2、3或4个R7所取代；
X为-O-、-C(R9)(R10)-、-C(R9)(R10)-O-、-O-C(R9)(R10)、-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R17)-；
L1为-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-C(R9)(R10)-O-或-O-C(R9)(R10)-；
L2为-N(R6)-、-N(R6)CH2-或-CH2N(R6)-；
每个R1独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；或者R1和R2组合起来形成3、4、5或6元环烷基环或者4、5或6元杂环烷基环；
每个R3独立地为氢或C1-C6烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起组合起来形成任选地被1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C6烷基和-C1-C6烷基-OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环；
R4选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R13为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；或者R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R6为氢或C1-C6烷基；
每个R7独立地选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、氧代、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；
每个R9和每个R10独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R17为氢或C1-C6烷基；
R18为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(I)的结构：
Figure FDA0003371786830000031
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(II)的结构：
Figure FDA0003371786830000032
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003371786830000033
为任选地被1、2或3个R7所取代的C6-C10芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003371786830000034
为任选地被1、2或3个R7所取代的苯基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003371786830000035
为任选地被1、2或3个R7所取代的C2-C9杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003371786830000036
为选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的C2-C9杂芳基，其中噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基任选地被1、2或3个R7所取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和-CN。
9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003371786830000041
为选自以下的C2-C9杂芳基：
Figure FDA0003371786830000042
10.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003371786830000043
为任选地被1、2或3个R7所取代的C2-C9杂环烷基。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003371786830000044
为任选地被1、2、3或4个R7所取代的C3-C6环烷基。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和氧代。
13.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003371786830000045
为选自以下的C2-C9杂环烷基：
Figure FDA0003371786830000046
Figure FDA0003371786830000051
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1为-C(O)N(R3)-。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-N(R6)。
16.一种化合物，其具有式(III)或式(IV)的结构：
Figure FDA0003371786830000052
其中：
X为-O-或-C(R9)(R10)-；
Y为＝N-或＝C(R15)-；
Z为＝N-或＝C(R16)-；
每个R1独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R2独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基和C2-C9杂环烷基；
R13为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；或者R5和R13与它们所连接的原子一起组合起来形成5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环，其中所述5或6元杂环烷基环或者5或6元杂芳基环任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、-C1-C6烷基-OH、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、C6-C10芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2，其中C3-C6环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基或C6-C10芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代；
R9和R10独立地选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6氘代烷基；
每个R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基和苯基，其中苯基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C9杂环烷基、C2-C9杂芳基、-OR14、-N(R14)2、-C(＝O)OR14和-C(＝O)N(R14)2的基团所取代；
每个R12独立地选自C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
每个R14独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R15和R16独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和-S(＝O)2N(R11)2；
R18为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：
Figure FDA0003371786830000071
18.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IV)的结构：
Figure FDA0003371786830000072
19.根据权利要求16-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-且Z为＝C(R16)-。
20.根据权利要求16-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-且Z为＝C(R16)-。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和-CN。
22.根据权利要求16-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16选自氢、卤素或C1-C6烷基。
23.根据权利要求16-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝C(R15)-且Z为＝N-。
24.根据权利要求16-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和-CN。
25.根据权利要求16-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15选自氢、卤素或C1-C6烷基。
26.根据权利要求16-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为＝N-且Z为＝N-。
27.根据权利要求16-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C9杂芳基、-OR11、-N(R11)2、-CN、-C(＝O)OR11、
-C(＝O)N(R11)2、-NR11C(＝O)R12、-NR11S(＝O)2R12、-S(＝O)2R12和
-S(＝O)2N(R11)2，其中C2-C9杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的基团所取代。
28.根据权利要求16-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、-OR11、-CN、-C(＝O)N(R11)2和-NR11S(＝O)2R12，其中C2-C9杂芳基任选地被1或2个选自卤素或C1-C6烷基的基团所取代。
29.根据权利要求16-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-C(R9)(R10)-。
32.根据权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9和R10为氢。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为氢且R5为C1-C6烷基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为氢。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为氢。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2为氢。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。
43.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003371786830000091
Figure FDA0003371786830000101
Figure FDA0003371786830000111
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
44.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003371786830000112
Figure FDA0003371786830000113
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003371786830000114
Figure FDA0003371786830000121
Figure FDA0003371786830000131
Figure FDA0003371786830000141
Figure FDA0003371786830000142
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
46.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003371786830000143
Figure FDA0003371786830000144
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
47.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003371786830000145
Figure FDA0003371786830000151
Figure FDA0003371786830000161
Figure FDA0003371786830000162
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
48.一种药物组合物，其包含权利要求1-47中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
49.一种治疗有需要的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的权利要求1-47中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病、狼疮、肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、白癜风和特应性皮炎。
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