CN101360499B - 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物在制备抑制蛋白激酶的药物中的用途 - Google Patents

吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物在制备抑制蛋白激酶的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供使用吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物抑制蛋白激酶的方法，该激酶选自AKT、关卡激酶、极光激酶、Pim激酶及酪氨酸激酶，和使用此种化合物以治疗、预防、抑制或改善一或多种与蛋白激酶相关疾病的方法。

Description

吡唑并[1,5-A]嘧啶衍生物在制备抑制蛋白激酶的药物中的用途
发明领域
本发明涉及使用吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或含有该化合物的药用组合物以抑制、调节或调制Akt激酶、关卡激酶、极光激酶(Aurorakinases)、Pim激酶和/或酪氨酸激酶的方法，和使用此类化合物或组合物治疗疾病，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、心血管疾病及真菌疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶为一种酶的家族，其催化蛋白质的磷酰化作用，特别是蛋白质中的特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基。蛋白激酶在很多种细胞过程的调节中是非常重要的，包括新陈代谢作用、细胞增值、细胞分化及细胞存活。不受控制的增值为癌细胞的标记，且可通过细胞分裂循环的失调作为表象，以两种方式之一-造成刺激性基因活性过度或抑制性基因无活性。蛋白激酶抑制剂、调节剂或调制剂会变更激酶的功能，例如Akt激酶、关卡(CHK)激酶(例如CHK-1、CHK-2等)、极光激酶、Pim激酶(例如Pim-1、Pim-2、Pim-3等)、酪氨酸激酶等。
关卡激酶会防止细胞循环在不适当时间下进展，例如响应DNA伤害，且当细胞被遏制时，保持细胞的新陈代谢平衡，而在一些情况中，当关卡的要求条件尚未被满足时，可引致细胞凋亡(程序化细胞死亡)。关卡控制可发生在G1期(在DNA合成之前)与在G2中，于进入有丝分裂中之前。
一系列关卡监控基因组的完整性，而在感测DNA伤害时，这些″DNA伤害关卡″会在G1和G2期中阻断细胞循环进展，并减缓经过S期的进展。此作用使得DNA修补过程能够在发生基因组的复制及此基因物质之后续分离至新的子细胞中之前完成其工作。CHK1的失活已被证实会转导来自DNA-伤害感觉复合物的信息，以抑制细胞周期蛋白B/Cdc2激酶的活化作用，其促进有丝分裂进入，并消除因无论是抗癌剂或内源DNA伤害所施加的DNA伤害所引致的G2抑制，以及会造成优先杀死所形成的关卡缺损细胞。参阅，例如Peng等，Science 277，1501-1505(1997)；Sanchez等，Science 277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science 277，1450-1451(1997)；Walworth等，Nature 363，368-371(1993)；和AI-Khodairy等，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
于癌细胞中关卡控制的选择性操控，可在癌症化学治疗与放射治疗方案中提供广泛的应用，且可另外提供人类癌症″基因组不稳定性″的通常标记，其欲被开发为癌细胞破坏的选择性基础。多种因子系将CHK1放置为DNA-伤害关卡控制中的枢纽靶标。此种及功能上相关激酶，例如CDS1/CHK2，一种最近发现会与CHK1合作调节S期进展的激酶(参阅Zeng等，Nature 395，507-510(1998)；Matsuoka，Science 282，1893-1897(1998))，其可提供有价值的治疗癌症的新颖治疗实体。
另一组激酶为酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可为受体型(具有胞外、跨膜及胞内结构域)或非受体类型(完全为胞内)。受体型酪氨酸激酶包含大数目的跨膜受体，其具有各种生物学活性。事实上，受体类型酪氨酸激酶的约20种不同亚家族已被确认。一种酪氨酸激酶亚家族，称为HER亚家族，包含EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4。至目前为止经确认的此受体亚家族的配体，包括上皮生长因子、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、β动物纤维素及调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚家族为胰岛素亚家族，其包括INS-R、IGF-IR、IR及IR-R。PDGF亚家族包括PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK家族包含激酶插入结构域受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)及fms-样酪氨酸激酶-1(flt-1)。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，可参阅Plowman等，DN&P 7(6)：334-339，1994。
相信至少一种非受体蛋白酪氨酸激酶，即LCK，会介导来自细胞表面蛋白(Cd4)与交联抗-Cd4抗体交互作用的信号在T-细胞中的转导。非受体酪氨酸激酶的更详细讨论提供于Bolen，致癌基因(Oncogene)，8，2025-2031(1993)中。酪氨酸激酶的非受体类型亦包含许多亚家族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK。这些亚家族各自被进一步再分成不同受体。例如，Src亚家族为最大的一个，且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶的Src亚家族已涉及到肿瘤生成。关于酪氨酸激酶的非受体类型的更详细讨论，可参阅Bolen，致癌基因(Oncogene)，8：2025-2031(1993)。
除了蛋白激酶在细胞循环控制中的角色以外，其亦在血管生成中扮演一项决定性角色，其为现有血管形成新毛细血管的机制。当需要时，此血管系统具有产生新毛细血管网络的可能性，以保持组织与器官的适当功能。但是，于成人中，血管生成相当地有限，仅发生在伤口愈合的过程，和在月经期间子宫内膜的新血管生成作用中。另一方面，不期望的血管生成为数种疾病的标记，例如视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、与老化有关的黄斑变性和癌症(实体瘤)。已证实涉及血管生成过程的蛋白激酶，包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个成员；VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，亦称为KDR(激酶插入结构域受体)与FLK1)；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；和TEK(亦称为Tie-2)。
仅表达于内皮细胞上的VEGF-R2结合有效血管原生长因子VEGF，且经过其胞内激酶活性的活化作用，介导后续信号转导。因此，预期VEGF-R2激酶活性的直接抑制，将导致降低血管生成，即使于外源VEGF存在下也是如此(参阅Strawn等，癌症研究(CancerResearch)，56，3540-3545(1996))，其已为VEGF-R2的突变体证实，其未能介导信号转导。Millauer等，癌症研究(Cancer Research)，56，1615-1620(1996)。再者，VEGF-R2显示在成人中，除了介导VEGF的血管生成活性之外，未具有功能。因此，预期VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂会显示极少毒性。
同样地，FGFR会结合血管原生长因子aFGF与bFGF，且介导后续胞内信号转导。最近，已有人指出生长因子，例如bFGF，可在已达到一定大小的实体瘤中，于引致血管生成上起重要作用。Yoshiji等，癌症研究Cancer Research)，57，3924-3928(1997)。但是，与VEGF-R2不同，FGF-R表达于全身多种不同细胞类型中，且可以或可以不在成人的其它正常生理过程中起重要作用。虽然如此，FGF-R激酶活性的小分子抑制剂的系统给药已被报告，在小鼠中阻断bFGF所引致的血管生成，而无显见毒性。Mohammad等，EMBO期刊，17，5996-5904(1998)。
TEK(亦称为Tie-2)为另一种仅表达于内皮细胞上的受体酪氨酸激酶，其已被证实在血管生成中起重要作用。因子血管生成素-1的结合会导致TEK的激酶结构域的自磷酰化作用，且会造成信号转导过程，其显示会介导内皮细胞与周围内皮支持细胞的交互作用，从而帮助新形成血管的成熟。另一方面，因子血管生成素-2显示会拮抗血管生成素-1对于TEK的作用，且破坏血管生成。Maisonpierre等，Science，277，55-60(1997)。
Pim-1为小的丝氨酸/苏氨酸激酶。Pim-1的升高的表达水平已在淋巴样与髓样恶性病症中被检出，且最近，Pim-1被确认为是前列腺癌的预后标记物。K.Peltola，″癌症中的信号转导：Pim-1激酶及其配对物″，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim-1作为细胞存活因子起作用，且可防止恶性细胞中的细胞凋亡。K.Petersen Shay等，分子癌症研究(Molecular Cancer Research)，3：170-181(2005)。
关于本发明的感兴趣的参考文献为：A.Bullock等，J.Med.Chem.，48(2005)，7604-7614；A.Bullock等，J.Biol.Chem.，280第50期(2005)，41675-41682；D.Williamson等，J.Bioorg.Med.Chem.Lett.，15(2005)，863-867；和专利与专利公报：US2006/0135526；WO2003/095455；WO2006/044958；US2006/0135514；US2004/081013；US2006/0053568；WO2001/23388；WO2004/087707；WO2003/093297；WO2002/070494；U.S.6,313,124；FR2874821；WO2005/070431；US2005/0222171；US2005/0107386；和JP2006/160628。
吡唑并嘧啶为已知的。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(对应于美国专利5,602,136、5,602,137及5,571,813)、U.S.6,383,790，Chem.Pharm.Bull.，(1999)47 928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19 517及Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620，公开各种吡唑并嘧啶。重要的的其它公报包括：美国专利5,688,949和6,313,124、WO98/54093、WO03/101993、WO03/091256、WO04/089416和DE10223917。
下列专利与专利申请公开数种类型的吡唑并嘧啶，且其全文通过引用结合到本文中：(i)2005年10月6日提交的申请序号11/245401，且以US2006/0128725于2006年6月15日公布)，(ii)2004年2月11日提交的申请序号10/654546，且以US2004/0209878于2004年10月21日公布，(iii)2005年10月6日提交的申请序号11/244772，且以US2006/0041131于2006年2月23日公布，(iv)2005年10月6日提交的申请序号11/244776，且以US2006/0040958于2006年2月23日公布，(v)2003年9月3日提交的申请序号10/654163，以US2004/0102452于2004年5月27日公布，且于2006年8月1日作为U.S.7,084,271被授权，和(vi)2003年9月3日提交的申请序号10/653868，以US2004/0116442于2004年6月17日公布，且于2006年7月11日作为U.S.7,074,924被授权。此外，(vii)代理人案卷号OC01617K3，(viii)OC06284US01，(ix)OC01618K2和(x)OC01619K2，全部四件均共同地持有，且与本案同一日期提出申请，亦以其全文通过引用结合到本文中。在此段落中，于上文引述的前述参考文献(i)至(x)的公开内容，应被视为本发明的一部分。
仍需要抑制蛋白激酶，以治疗或预防与异常细胞增值有关的疾病状态的方法。此外，一般期望此种方法利用激酶抑制剂，其对靶激酶具有高亲和力，以及相对于其它蛋白激酶具有高选择性。可容易地合成且为细胞增值的有效抑制剂的有用小分子化合物，为例如一或多种蛋白激酶的抑制剂，所述激酶为例如Akt(例如Akt-1、Akt-2、Akt-3)、CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、极光体(例如极光体-1、极光体-2、极光体-3等)、Pim-1，和受体与非受体酪氨酸激酶两者。
发明简述
在本发明的许多具体实施例中，提供使用吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或包含此种化合物的药用组合物，以抑制、调节或调制Akt激酶、关卡激酶、极光激酶、Pim-1和/或酪氨酸激酶的方法，和使用此种化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与此种蛋白激酶相关疾病的方法。
于一方面，本发明提供一种在患者中抑制一或多种激酶活性的方法，其中激酶选自Akt激酶、关卡激酶(例如CHK-1、CHK-2等)、Pim激酶和极光激酶(例如极光(Aurora)-1、极光-2、极光-3等)，该方法包括：对有需要的患者给予治疗有效量的至少一种化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物，该化合物由任何下文式I至VI的结构表示，以及在关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及公开于与本申请同一日期提交的的同时待审的专利申请案序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2和OC01619K2)中的化合物：
I.得自2005年10月6日提交申请的专利申请序号11/245401，且以US 2006/0128725于2006年6月15日公布，化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物，所述化合物具有式I中所示的通用结构：
                        式I
其中：
R为H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳烷基(包括所述杂芳基的N-氧化物)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、
或
其中各个所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R2选自H、R9、烷基、烯基、炔基、CF3、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基烷基、环烷基、杂芳基，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自下文所示R9的目录，被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基(thiazolo)基团，与芳基或杂芳基稠合的芳基，被1-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基，与芳基或杂芳基稠合的杂芳基，
及
其中在上文所述关于R2定义中的一或多个芳基和/或一或多个杂芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；
R3选自H、卤素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基、
和
其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(R4R5)nN(R5R6)和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分；
R4为H、卤代或烷基；
R5为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；
R6选自H、Boc、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳烯基和杂环基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R10、-SCN、-NO2、-C(O)R5、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
m为0-4：
n为1-4：和
p为1至4，
条件是，当R2为苯基时，R3不为烷基、炔基或卤素，而当R2为芳基时，R不为且进一步的条件是，当R为芳烷基时，则所述芳烷基的芳基上的任何杂芳基取代基含有至少三个杂原子；
II.得自2005年10月6日提交申请的专利申请案序号11/244772，且以US 2006/0041131于2006年2月23日公布的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物，所述化合物具有式II中所示的通用结构：
                          式II
或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中：
R为芳基，其中所述芳基或者是未取代的，或者任选被取代，或与一或多个杂芳基稠合；
R2选自R9、烷基、炔基、炔基烷基、环烷基、-CF3、-C(O2)R6、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，其中各R9被独立地选择，被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基，
和
和
被0-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基；
R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，
和
其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可为未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤代或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
m为0-4，且
n为1-4，
具有下列前提条件：(i)当R为未取代的苯基时，则R2不为烷基、-C(O2)R6、芳基或环烷基，而(ii)当R为被羟基取代的苯基时，则R2仅为卤素；
III.得自2005年10月6日提交的专利申请序号11/244776，且以US 2006/0040958于2006年2月23日公布，化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物，所述化合物具有式III中所示的通用结构：
                           式III
其中：
R为杂芳基，其中所述杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R2选自R9、烷基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、炔基烷基、环烷基、-C(O)OR4，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自稍后于下文所示R9的目录，
及
其中在上文所述关于R2定义中的芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、
和
其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可为未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤代或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中关于R7的各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0-4；且
n为1-4；
IV.得自2003年9月3日提交的专利申请序号10/654163，以US2004/0102452于2004年5月27日公布，和于2006年8月1日以U.S.7,084,271授权的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物，所述化合物具有式IV中所示的通用结构：
                          式IV
其中：
Q选自-S(O2)NR6R7-、-C(O)NR6R7-和-C(O)OR7-；
R2选自R9、烷基、炔基、炔基烷基、环烷基、-CF3、-C(O2)R6、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自稍后于下文所示R9的目录，
及
其中在上文所述关于R2定义中的芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、CN、-OR5、SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基芳基和OCF3；
R3选自H、卤素、烷基、炔基、-C(O)NR5R6、-C(O)OR4、-NR5R6、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、
和
其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可为未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤代或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
m为0-4，且
n为1-4；
V.得自2003年9月3日提交的专利申请序号10/653868，以US2004/0116442于2004年6月17日公布，和于2006年7月11日以U.S.7,074,924授权的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物，所述化合物具有式V中所示的通用结构：
                          式V
其中：
Q为-S(O2)-或-C(O)-；
R为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、CN、-OR5、SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；
R2选自CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；炔基、杂芳基、CF3、杂环基、炔基烷基、环烷基，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自下文所示R9的目录，
及
R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，
及
其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可为未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤代或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
m为0-4，且
n为1-4；和
VI.得自与本申请同一日期提交的同时待审申请序号----------(代理人案卷号OC06284US01)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物，所述化合物具有式VI中所示的通用结构：
                     式VI
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中：
R2选自卤代；-CF3；-CN；-SR6；-NO2；-NR5R6a；-C(O)R6；-S(O2)R7；-S(O2)NR5R10；-N(R5)S(O2)R7；-N(R5)C(O)NR5R10；烷基；烯基；炔基；杂环基；杂环基烷基；卤代；卤烷基；环烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳基炔基；杂芳烷基；炔基烷基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；
及
其中各烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、杂芳烷基和炔基烷基，以及刚刚在上文关于R2所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分；
R3选自H；-NR5R6a；-OR6b；-SR6；CF3；-C(O)N(R5R6)；烷基；烯基、炔基；环烷基；芳基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；
和
其中各烷基、炔基；环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分；
R4选自-CF3；-CN；-NR5R6a；-(CR5R11)pC(O2)R6；-(CR5R11)pC(O)NR5R10；-C(O)-N(R5R10)；-OR6b；-SR6；-S(O2)R7；-S(O2)NR5R10；-C(O)R6；-N(R5)S(O2)R7；-N(R5)C(O)R7；-N(R5)C(O)NR5R10；烯基；烯基(被烷氧基取代)；羟烷基；炔基；杂环基；杂环基烷基；芳基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；取代的烷基；环烷基；
及
其中R4的各个烷基、环烷基；杂环基、杂环基烷基、芳基、稠合的芳基、杂芳基和稠合的杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(R5)(＝N-OR5)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分，且其中R4的取代的烷基被一或多个上述部分独立地取代；
R5为H、烷基、芳基或环烷基；
R6选自H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R6a选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R6b选自烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R10；
R7选自烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳烯基和杂环基，其中各烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳烯基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-OR6、-NR5R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基、-S(O2)R7及
R9选自卤代、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；且
R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R11、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R11、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R11、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R11；
或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；
R11为H、卤代或烷基；
m为0-4；
n为1-4；和
p为1至4；
条件是
(1)当R2为烷基、羧基、苯基或环烷基时，则R3选自-NR5R6a；-C(O)N(R5R6)；炔基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；
和
其中各炔基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，为未取代的，或独立被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自-CN、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
(2)当R2为卤代时，则R3选自-OR6b；-SR6；-C(O)N(R5R6)；环烷基；杂环基；杂环基烷基；
和
其中各环烷基、杂环基、杂环基烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分；且
(3)当R2为NH2时，R3不为甲基。
经与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号(代理人案卷号OC01617K3)中公开的化合物，一般地落入式I内。与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号(代理人案卷号OC01618K2)中公开的化合物，一般地落入式II内。与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号(代理人案卷号OC01619K2)中公开的化合物，一般地落入式III内。
在上文关于式I至VI化合物所述的专利与专利申请中描述的各种实施方案与实施方案优选的实施方案，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，同样地可应用于本发明方法的实施中。
在另一方面，本发明提供一种在需要治疗的患者中治疗或减缓与一或多种激酶相关的疾病进展的方法，其中激酶选自Akt、关卡激酶、Pim激酶和极光激酶，该方法包括给予治疗有效量的至少一种上述任何式I至VI化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯。
在另一方面，本发明提供一种治疗一或多种与激酶相关疾病的方法，所述激酶选自Akt激酶、关卡激酶、Pim激酶和极光激酶，该方法包括对需要此种治疗的患者给予一定量的上述任何式I至VI的第一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物；和一定量的至少一种第二种化合物，所述第二种化合物为抗癌剂；
其中第一种化合物与该第二种化合物的量会产生治疗效果。
在另一方面，本发明提供一种在有需要的患者中治疗或减缓与激酶相关的疾病进展的方法，该激酶选自Akt激酶、关卡激酶、Pim激酶和极光激酶，该方法包括给予治疗有效量的一种药用组合物，其包含联合给予至少一种药学上可接受的载体与至少一种上述任何式I至VI化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
在另一方面，本发明提供一种在患者中抑制至少一种酪氨酸激酶活性的方法，该方法包括对有需要的患者给予治疗有效量的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物(该化合物由任何结构式I至VI表示)，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本案同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物。
在另一方面，本发明提供一种在需要所述抑制的患者中治疗或减缓与酪氨酸激酶相关的疾病进展的方法，该方法包括对有需要的患者给予治疗有效量的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物(该化合物由任何结构式I至VI表示)，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗一或多种与酪氨酸激酶相关的疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予
一定量的第一种化合物，其为任何结构式I至VI化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物；和
一定量的至少一种第二种化合物，该第二种化合物为抗癌剂；
其中第一种化合物与该第二种化合物的量会产生治疗效果。
在另一方面，本发明提供一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种酪氨酸激酶相关的疾病进展的方法，其包括给予治疗有效量的一种药用组合物，其包含联合使用至少一种药学上可接受的载体与至少一种任何结构式I至VI化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
本发明的方法可用于治疗和预防增生性疾病，例如癌症、炎症和关节炎，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌疾病。
                        详细说明
本发明提供抑制、调节或调制Akt激酶、关卡激酶、极光激酶、Pim激酶和/或酪氨酸激酶的方法，该方法使用任何结构式I至VI的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，或包含此类化合物的药用组合物，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，和使用如上文和更详细于下文所讨论的此类化合物或药用组合物，以治疗、预防、抑制或改善一或多种与Akt激酶、关卡激酶、极光激酶、Pim激酶和/或酪氨酸激酶相关的疾病的方法。
上述方法可用于增生性疾病的疗法，例如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌疾病、神经病/神经变性病症、关节炎、炎症、抗增生(例如眼睛视网膜病)、神经元、秃发及心血管疾病。许多这些疾病和病症列示于前文引用的U.S.6,413,974中，通过引用结合于本文中。
更具体地说，式I至VI化合物，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下列癌症：癌瘤，包括膀胱、乳房、结肠、肾脏、肝脏，肺脏，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌，头部与颈部、食道、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺及皮肤，包括鳞状细胞癌；
淋巴谱系的造血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套膜细胞(mantle cell)淋巴瘤、骨髓瘤及Burkett氏淋巴瘤；
骨髓样谱系的造血性肿瘤，包括急性与慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征及前骨髓细胞(promyelocytic)白血病；
间叶细胞源的肿瘤，包括纤维肉瘤与横纹肌肉瘤；
中枢与末梢神经系统的肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉着性异皮癌(xenoderoma pigmentosum)、角质棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤胞癌及卡波济氏肉瘤。
本发明的方法也可用于治疗特征为异常细胞增值的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤生成、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、增值性疤痕形成、炎性肠疾病、移植排斥、内毒素休克及真菌感染。
式I至VI化合物，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，也可用于治疗阿尔茨海默氏病。
式I至VI化合物，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，可引致或抑制细胞凋亡。细胞凋亡回应在多种人类疾病中为异常的。式I至VI化合物，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，作为细胞凋亡的调节剂，可用于治疗癌症(包括但不限于上文所提及的类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、Sindbis病毒及腺病毒)、预防HIV感染个体中的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病及自身免疫性糖尿病)、神经变性病症(包括但不限于阿尔茨海默氏病、AIDS相关的痴呆症、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱肌肉萎缩及小脑退化)、脊髓发育不良综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞有关的缺血性损伤、中风与再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素引致或酒精相关的肝病、血液学疾病(包括但不限于慢性贫血与再生障碍性贫血)、肌骨胳系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症与关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、胆囊纤维变性、多发性硬化、肾脏疾病及癌症疼痛。
式I至VI化合物，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，也可用于癌症的化学预防。化学预防被定义为无论是经由阻断起始致突变事件，或通过阻断已经遭受侵入的前恶性细胞的进展，而抑制侵入性癌症的发展，或抑制肿瘤复发。
式I至VI化合物，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，也可用于抑制肿瘤血管生成与转移。
实施方案优选的剂量为约0.001至500mg/kg体重/天的式I至VI化合物，以及任何在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物。特别优选的剂量为约0.01至25mg/kg体重/天的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明化合物也可以与一或多种抗癌治疗，例如放射疗法，和/或一或多种不同于式I至VI化合物的抗癌剂，以及在上文关于式I至VI化合物所引用的专利与专利申请中的各种化合物，以及经公开于与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中的化合物联合使用(以任何所需的顺序一起或相继给药)。本发明化合物可存在于相同剂量单位中作为抗癌剂，或存在于分开的剂量单位中。
用于实施本发明方法的式I化合物的非限制性实例包括前文所提及US 2006/0128725的第5-56与117-1058页上所示的化合物，其一部分列于下文：
和
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
用于实施本发明方法的其它式I化合物的非限制性实例包括前文所提及US 2004/0209878的第4-52与60-983页上所示的化合物，其一部分列于下文：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
得自与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3)的适用于本发明方法中的化合物的非限制性实例包括：
和
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
适用于本发明方法中的属于式II化合物的非限制性实例包括前文所提及US 2006/0041131的第4-14与42-79页上所示的化合物，其一部分列于下文：
和
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
得自与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01618K2)的适用于本发明方法中的式II化合物的非限制性实例包括：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
适用于实施本发明方法的式III化合物的非限制性实例包括前文所提及US 2006/0040958的第4-12与42-60页上所示的化合物，其一部分列于下文：
和
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
得自与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01619K2)的适用于本发明方法中的式III化合物的非限制性实例包括：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
适用于实施本发明方法的式IV化合物的非限制性实例包括前文所提及U.S.7,084,271的第5-10栏与第61-72栏上所示的化合物，其一部分示于下文：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
适用于实施本发明方法的式V化合物的非限制性实例包括前文所提及U.S.7,074,924的第6-15栏与第69-87栏上的化合物，其一部分示于下文：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
得自与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC06284US01)的适用于本发明方法中的式VI化合物的非限制性实例包括：
和
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、异构体或前体药物。
如上所述，式VI化合物公开于与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC06284US01)中。
在式VI化合物的一些实施方案中，R2选自-CF3；-CN；-NO2；-NR5R6a；-C(O)R6；-S(O2)R7；-S(O2)NR5R10；-N(R5)S(O2)R7；-N(R5)C(O)NR5R10；烷基；烯基；炔基；杂环基；杂环基烷基；卤代；卤烷基；环烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳基炔基；杂芳烷基；炔基烷基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；
及
其中R2的各个烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、杂芳烷基和炔基烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分。
在式VI化合物的其它实施方案中，R2选自-CF3；-CN；-NO2；-NR5R6a；-C(O)R6；-S(O2)R7；-S(O2)NR5R10；-N(R5)S(O2)R7；-N(R5)C(O)NR5R10；烯基；炔基；杂环基；杂环基烷基；卤代；卤烷基；环烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳基炔基；杂芳烷基；炔基烷基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；取代的烷基；
及
其中R2的各烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、杂芳烷基和炔基烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分，且取代的烷基独立地被一或多个上述部分取代。
在式VI化合物的其它实施方案中，R2选自卤代；-NO2；-NR5R6a；-C(O)R6；-SR6；-N(R5)C(O)NR5R10；烷基；烯基；炔基；芳基；芳基炔基；杂芳基；其中R2的各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基和杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分。
在式VI化合物的其它实施方案中，R2为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、茚满基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氢-1，2-苯并吡喃基或四氢萘基时，则R3选自-NR5R6a，条件是R5和R6a不为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；-C(O)N(R5R6)；芳基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；取代的烷基；
和
其中各芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、取代的烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分。
在式VI化合物的其它实施方案中，R2为被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且各自独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基。
在式VI化合物的其它实施方案中，R2为被1-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且各自独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基。
在式VI化合物的其它实施方案中，R2选自杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基。
在式VI化合物的其它实施方案中，R2选自
和
在式VI化合物的一些实施方案中，R3选自H；-NR5R6a；-OR6b；-SR6；-C(O)N(R5R6)；炔基；环烷基；芳基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；
和
其中各炔基；环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-C(＝N-OH)、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分。
在式VI化合物的其它实施方案中，R3选自H；-NR5R6a；-OR6b；-SR6；-C(O)N(R5R6)；炔基；环烷基；芳基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；取代的烷基；
和
其中各炔基；环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基部分，其结构如在上文涉及R3时所示，可以未取代或任选独立地被一或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-C(＝N-OH)、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分，且其中取代的烷基被一或多个上述部分取代。
在式VI化合物的其它实施方案中，R3选自-NR5R6a；-OR6b；-SR6；-C(O)N(R5R6)；烷基；芳基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；
和
其中各烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-C(＝N-OH)、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分。
在式VI化合物的其它实施方案中，R3选自-NR5R6a；-C(O)N(R5R6)；烷基；炔基；环烷基；芳基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；取代的烷基；
和
其中各环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、取代的烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自-CN、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6。
在式VI化合物的其它实施方案中，R3选自-NR5R6a；-C(O)N(R5R6)；
和
其中各其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分。
在式VI化合物的其它实施方案中，R3为-NR5R6a，条件是R5为芳基，且R6a选自烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10。
在式VI化合物的其它实施方案中，R3选自
和
在式VI化合物的其它实施方案中，R3选自
和
在式VI化合物的其它实施方案中，R4选自-CF3；-NR5R6a；-(CR5R11)pC(O2)R6；-C(O)-N(R5R10)；-OR6b；-SR6；-S(O2)R7；-S(O2)NR5R10；-N(R5)S(O2)R7；-N(R5)C(O)R7；-N(R5)C(O)NR5R10；杂环基；杂环基烷基；芳基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；取代的烷基；
及
在式VI化合物的其它实施方案中，R4选自-CF3；-CN；-NR5R6a；-OR6b；-SR6；-S(O2)R7；-C(O)-N(R5R10)；-S(O2)NR5R10；-N(R5)S(O2)R7；-N(R5)C(O)R7；-N(R5)C(O)NR5R10；杂环基；杂环基烷基；芳基；稠合的芳基；杂芳基；稠合的杂芳基；
及
在式VI化合物的其它实施方案中，R4选自：-(CR5R11)pC(O2)R6；-(CR5R11)pC(O)NR5R10；-C(O)-N(R5R10)；羟烷基；芳基；
及
其中R4的一或多个芳基和/或一或多个杂芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3。
在式VI化合物的其它实施方案中，R4为被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且各自独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基。
在式VI化合物的其它实施方案中，R4为被1-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且各自独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基。
在式VI化合物的其它实施方案中，R4选自
和
在式VI化合物的其它实施方案中，R4为取代的烷基，其独立地被一或多个下列部分取代：卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分。
于另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为吡唑基，其中各个所述吡唑基与哌啶基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为吡啶-4-基。
在另一实施方案中，本发明提供下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为噻吩-3-基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为炔基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为丙炔基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为丙炔基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为烯基(被烷氧基取代)，其中各个所述杂芳基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为烯基(被烷氧基取代)。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为3-(甲氧基)亚丙-1-基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为环烷基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为环丙基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为环丙基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为氰基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为氰基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为氰基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为羟烷基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为1-羟乙基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为1-羟乙基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为-C(O)R6，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为甲基羰基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为甲基羰基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为芳基，其中各个所述芳基、杂芳基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为苯基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为苯基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为呋喃基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为呋喃-3-基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为吡啶基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为吡啶-3-基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为烯基，其中各个所述烯基、杂芳基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为烯基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为-C(＝CH2)-CH3。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为吡唑基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基和R4为1-羟乙基-吡唑-4-基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为噻吩基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为噻吩-2-基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为烷基，其中各个所述烷基、杂芳基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为乙基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为乙基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为肟，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为肟。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为-C(＝N-OH)-CH3。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为酮，其中各个所述杂芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为酮。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为-C(O)-CH2-CH3。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，且R4为酮，其中各个所述芳基、杂芳基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，且R4为酮。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，且R4为苄基羰基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为卤代，R3为烷基，且R4为酰胺，其中所述烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为烷基，且R4为酰胺。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为甲基，且R4为-CH2-C(O)-NH2。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为卤代，R3为烷基，且R4为酰胺，其中所述烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为烷基，且R4为酰胺。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为甲基，且R4为-CH2-C(O)-NHCH3。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为卤代，R3为烷基，且R4为羟烷基，其中所述烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为烷基，且R4为羟烷基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为甲基，且R4为2-羟乙基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为卤代，R3为烷基，且R4为酰胺，其中所述烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为烷基，且R4为酰胺。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为甲基，且R4为-CH2-CH2-C(O)-NHCH3。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为卤代，R3为杂环基，且R4为芳基，其中各个所述芳基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为吡咯烷基，且R4为芳基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为3-氨基-吡咯烷-1-基，且R4为苯基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为卤代，R3为杂环基，且R4为烷基，其中各个所述烷基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为吡咯烷基，且R4为烷基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为3-氨基-吡咯烷-1-基，且R4为乙基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为卤代，R3为杂环基，且R4为烷基，其中各个所述烷基与杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11及p均如前文定义。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为吡咯烷基，且R4为烷基。
在另一实施方案中，式VI化合物为下式化合物：
其中R2为溴代，R3为3-氨基-吡咯烷-1-基，且R4为甲基。
当使用于上文及整个本公开内容时，下列术语，除非另有指出，否则应理解具有下述意义：
″患者″包括人类与动物两者。
″哺乳动物″意指人类及其它哺乳动物。
″烷基″意指脂族烃基，其可为直链或分支的，且在此链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在此链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在此链中含有约1至约6个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基被连接至线性烷基链上。″低级烷基″意指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或分支的。″烷基″可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔-丁基。
″烯基″意指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或分支的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中具有约2至约6个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基被连接至线性烯基链上。″低级烯基″意指在此链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或分支的。″烯基″可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适当烯基的非限制性实例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亚甲基″意指通过从上文所定义的烷基除去一个氢原子所获得的双官能性基团。亚甲基的非限制性实例，包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或分支的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中具有约2至约4个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低级炔基″意指约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或分支的。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。″炔基″可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
″炔基烷基″意指炔基-烷基-，其中炔基与烷基均如前文所述。优选的炔基烷基包含低级炔基与低级烷基。对母体部分的键结经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″芳基″意指芳族单环或多环环系统，包含约6至约14个碳原子，优选的为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可以是相同或不同的，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例，包括苯基与萘基。
″杂芳基″意指芳族单环状或多环状环系统，包含约5至约14个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合在一起)。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语″杂芳基″也指部分饱和杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基均如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。对母体部分的键结经过烷基。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-基团，其中烷基与芳基均如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的键结经过芳基。
″环烷基″意指非芳族单-或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如上文定义。适当单环环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基、金钢烷基等。
″环烷基烷基″意指如上文定义的环烷基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金钢烷基甲基等。
″环烯基″意指非芳族单或多环环系统，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可以是相同或不同的，且均如上文定义。适当单环状环烯基的非限制性实例，包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
″环烯基烷基″意指如上文定义的环烯基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
″卤素″或″卤代″意指氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯及溴。
″环系统取代基″意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可用的氢。环系统取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2N Y1Y2，其中Y1与Y2可以是相同或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。″环系统取代基″也可意指单一部分，其同时在环系统的两个相邻碳原子上，置换两个可用的氢(在每一个碳上的一个H)。此种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分：
和
″杂芳烷基″意指如上文定义的杂芳基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当杂芳基烷基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基″意指非芳族饱和单环状或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或结合在一起)。没有相邻的氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此种保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
″杂环基烷基″意指如上文定义的杂环基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环烯基″意指非芳族单环或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(单独或结合在一起)，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。没有相邻的氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当杂环烯基的非限制性实例，包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-二氢吡咯基、3-二氢吡咯基、2-咪唑啉基、2-二氢吡唑基、咪唑啉基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
″杂环烯基烷基″意指如上文定义的杂环烯基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。
应注意的是，在本发明含杂原子的环系统中，没有羟基在邻近N、O或S的碳原子上，以及没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如在以下环中：
没有-OH直接连接至标示为2和5的碳上。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分：
与
在本发明的某些实施方案中，被认为是等同的。
″酰基″意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳烷氧基″意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例，包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″烷硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基与乙硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳基硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键结经过硫。
″烷氧羰基″意指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。对母体部分的键结经过磺酰基。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的键结经过磺酰基。
″羟烷基″意指HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。
术语″取代的″意指在所指定原子上的一或多个氢被选自指定的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键，且此取代会生成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会生成稳定的化合物下才可允许。所谓″稳定的化合物″或″稳定的结构″意指化合物足够强健而残存于反应混合物中，被分离至有用纯度，和调配成有效治疗剂。
术语″任选取代的″意指用特定基团、原子团或部分任选取代。
关于化合物的术语″纯化的″、″呈纯化形式″、″分离的″或″呈分离与纯化形式″指该化合物在自合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″纯化的″、″呈纯化形式″、″分离的″或″呈单离与纯化形式″术语，系指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或熟练技师所熟知的方法后的物理状态，其具有充分纯度，可通过本文中所述或熟练技师所熟知的标准分析技术特征进行鉴定。
还应注意的是，在本文的内容、流程、实施例及表格中，任何具有未饱和价键的碳以及杂原子，均被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为″保护的″时，这意指该基团呈修饰的形式，以在化合物接受反应时，排除被保护位置处的不想要副反应。适当保护基将由本领域普通技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等，有机合成的保护基(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在各次出现时的定义与其在每次其它处出现时的定义无关。
于本文中使用的术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合形成的任何产物。
式I-VI化合物可以未溶剂化以及与药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，本发明意欲包含溶剂化与未溶剂化形式两者。″溶剂合物″意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能被分离，例如，当一或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包含溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。一或多种本发明化合物也可以溶剂合物存在，或任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备为一般已知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等，AAPSPharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所述疾病且因此产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的量。
式I-VI化合物可形成盐，其亦在本发明的范围内。涉及本文的式I-VI化合物时，应理解的是，除非另有指出，否则包括其盐。当于本文中采用时，术语″盐″表示以无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及以无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I-VI化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可形成两性离子(″内盐″)，且包含在如本文中使用的术语″盐″中。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的，但其它盐也可使用。式I-VI化合物的盐可例如通过使式I-VI化合物与一定量的酸或碱，例如等量，在介质(例如盐会沉淀于其中的介质)，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥而形成。
当使用于上文及整个本公开内容时，下列术语，除非另有指出，否则应明了具有下述意义：
″患者″包括人类与动物两者。
″哺乳动物″意指人类及其它哺乳动物。
″烷基″意指脂族烃基，其可为直链或分支的，且在此链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在此链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在此链中含有约1至约6个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链上。″低级烷基″意指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或分支的。″烷基″可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、肟(例如＝N-OH))和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔-丁基。
″烯基″意指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或分支的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中具有约2至约6个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烯基链上。″低级烯基″意指在此链中约2至约6个碳原子，其可为直链或分支的。″烯基″可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适当烯基的非限制性实例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亚甲基″意指通过从上文所定义的烷基除去一个氢原子所获得的双官能性基团。亚甲基的非限制性实例，包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或分支的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在此链中具有约2至约4个碳原子。分支的意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低级炔基″意指在此链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或分支的。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。″炔基″可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″意指芳族单环或多环环系统，包含约6至约14个碳原子，优选的为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。
″杂芳基″意指芳族单环或多环环系统，包含约5至约14个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或结合在一起)。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的一个氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语″杂芳基″也指部分饱和杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基均如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。对母体部分的键结经过烷基。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-基团，其中烷基与芳基均如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的键结经过芳基。
″环烷基″意指非芳族单-或多环环系统，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如上文定义。适当单环环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基、金钢烷基等。
″环烷基烷基″意指如上文定义的环烷基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金钢烷基甲基等。
″环烯基″意指非芳族单或多环环系统，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如上文定义。适当单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
″环烯基烷基″意指如上文定义的环烯基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
″卤素″意指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯及溴。
″环系统取代基″意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可用的氢。环系统取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、肟(例如-C(＝N-OH))、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可以是相同或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。″环系统取代基″也可意指单一部分，其同时在环系统的两个相邻碳原子上，置换两个可用的氢(在每一个碳上的一个H)。此种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分：
和
″杂芳烷基″意指如上文定义的杂芳基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当杂芳基的非限制性实例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基″意指非芳族饱和单环或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或结合在一起)。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此种保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。″杂环基″也可意指单一部分(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可用的氢。此种部分的实例为吡咯烷酮：
″杂环基烷基″意指如上文定义的杂环基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。适当杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环烯基″意指非芳族单环或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子系为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(单独或结合在一起)，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当杂环烯基的非限制性实例，包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-二氢吡咯基、3-二氢吡咯基、2-咪唑啉基、2-二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。″杂环烯基″也可意指单一部分(例如羰基)，其被同时置换环系统的相同碳原子上的两个可用的氢。此种部分的实例为吡咯烷酮：
″杂环烯基烷基″意指如上文定义的杂环烯基部分，通过烷基部分(上文定义)连结至母体核心。
应注意的是，在本发明含杂原子的环系统中，没有羟基在邻近N、O或S的碳原子上，以及没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如在以下环中：
没有-OH直接连接至标示为2和5的碳上。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分：
和
在本发明的某些实施方案中，被认为是等同的。
″炔基烷基″意指炔基-烷基-基团，其中炔基与烷基均如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基与低级烷基。对母体部分的键结经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基与烷基均如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。对母体部分的键结经过烷基。
″羟烷基″意指HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。
″酰基″意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳烷氧基″意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″烷硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基与乙硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳基硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键结经过硫。
″烷氧羰基″意指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。对母体部分的键结经过磺酰基。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的键结经过磺酰基。
术语″取代的″意指在所指定原子上的一或多个氢被选自指定的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键，且此取代会生成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会生成稳定的化合物下才可允许。所谓″稳定的化合物″或″稳定的结构″意指化合物足够强健而残存于反应混合物中，被分离至有用纯度，和调配成有效治疗剂。
术语″任选取代的″意指用特定基团、原子团或部分任选取代。
关于化合物的术语″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离和纯化形式″指该化合物在自合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离和纯化形式″术语，系指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或技术人员熟知的方法后的物理状态，其具有充分纯度，可通过本文中所述或技术人员熟知的的标准分析技术特征进行鉴定。
还应注意的是，在本文的内容、流程、实施例及表格中，任何具有未饱和价键的碳以及杂原子，均被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为″保护的″时，这意指该基团呈修饰的形式，以在化合物接受反应时，排除被保护位置处的不想要副反应。适当保护基将由本领域普通技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等，有机合成的保护基(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在各次出现时的定义与其在每次其它处出现时的定义无关。
于本文中使用的术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合形成的任何产物。
本发明化合物的前体药物与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本文中。前体药物的讨论提供于T.Higuchi与V.Stella，前体药物作为新的传递系统(1987)14A.C.S.论文集系列，和在药物设计中的生物可逆载体，(1987)Edward B.Roche编辑，美国医药协会与Pergamon出版社。术语″前体药物″意指会在活体内转变而产生如上文所示可用于本发明方法中的化合物或此化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论，由T.Higuchi与W.Stella，″前体药物作为新的传递系统″，A.C.S.论文集系列第14卷，和在药物设计中的生物可逆载体，Edward B.Roche编辑，美国医药协会与Pergamon出版社，1987中提供。
例如，如果上文所示可用于本发明方法中的化合物或此化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前体药物可包括通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，所述基团为例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidy)、4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，如果上文所示可用于本发明方法中的化合物含有醇官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，所述基团为例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
如果上文所示可用于本发明方法中的化合物结合到胺官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该氨基中的氢原子而形成，所述基团为例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一或多种本发明化合物可以未溶剂化和与药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，本发明意欲包含溶剂化与未溶剂化形式两者。″溶剂合物″意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能被分离，例如，当一或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包含溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
一或多种如上文所示可用于本发明方法中的化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备为一般已知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)系描述抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所述疾病且因此产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的量。
如上文所示可用于本发明方法中的化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。本文在涉及如上文所示的可用于本发明方法中的化合物时，应理解的是，除非另有指出，否则包括指涉及的盐。当于本文中采用时，术语″盐″表示由无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当如上文所示可用于本发明方法中的化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中使用的术语″盐″内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的，但其它盐也可使用。如上文所示可用于本发明方法中的化合物的盐，可例如通过使如上文所示的可用于本发明方法中的化合物与一定量的酸或碱，例如等量，在介质(例如盐会沉淀于其中的介质)，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥而形成。
示例性的酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于自碱性药用化合物形成药学上可用盐的酸，例如由P.Stahl等，Camille G.(编辑)药用盐手册.性质、选择及用途(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，医药科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际制药学期刊(1986)33 201-217；Anderson等，医药化学实践(1996)，大学出版社，New York；和在橙皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)所讨论的那些。这些公开内容通过引用结合于本文中。
示例性的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺)的盐，所述碱为例如二环己基胺、叔-丁基胺，和与氨基酸所成的盐，所述氨基酸为例如精氨酸、离氨酸等。碱性含氮基团可以被试剂季铵化，所述试剂有例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基的溴化物)及其它。
所有这些酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐均被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受酯包括下列各组：(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯，其中酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔-丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯，和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，以及其盐、溶剂合物、酯及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。
式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所意欲的是，式I至VI化合物，以及经公开于与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中的化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何与位置异构体。例如，如果式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，均被包含在本发明的范围内。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过层析和/或分级结晶，可被分离成其各非对映异构体。对映体可通过使对映体混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方法是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，和使各非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映体。一些式(I)化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映体也可利用手性HPLC柱分离。
如上文所示可用于本发明方法中的化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式均包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮基-烯醇与亚胺-烯胺形式，亦被包含在本发明中。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物，以及该前体药物的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括手性异构形式(其甚至可在无不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构体形式，均意欲被涵盖在本发明的范围内，例如位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)(例如，如果上文所示可用于本发明方法中的化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，均被包含在本发明的范围内。例如，该化合物的所有酮基-烯醇与亚胺-烯胺形式，亦被包含在本发明中)。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前体药物″等的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文中所述的那些相同，但以下事实除外，一或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常天然发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如个别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些同位素标记的式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物(例如以3H与14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(即3H)与碳-14(即14C)同位素为特别优选的，因其易于制备其可易于被检测。此外，以较重的同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所带来的某些治疗利益(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需要量)，因此在一些情况中可能是优选的。同位素标记的如上文所示可用于本发明方法中的化合物一般可按照类似下文流程和/或实施例中所公开的程序，通过用适当的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
如上文所示可用于本发明方法中的化合物的多晶形式，和如上文所示可用于本发明方法中的化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物的多晶形式，均欲包括在本发明中。
根据本发明的化合物可具有药理学性质；特别是，式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，可为蛋白激酶的抑制剂、调节剂或调制剂。可被抑制、调节或调制的蛋白激酶的非限制性实例，包括CHK激酶，例如CHK1及CHK2，Akt激酶、Pim-激酶，酪氨酸激酶，例如HER亚家族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4)、胰岛素亚家族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR及IR-R)、PDGF亚家族(包括例如PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK家族(包括例如激酶插入结构域受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)及fms样酪氨酸激酶-1(flt-1))，非受体蛋白质酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK，生长因子受体酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK等。
式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物可为蛋白激酶的抑制剂，例如关卡激酶，例如Chk1、Chk2等的抑制剂。优选的化合物可显示低于约5μM，优选为约0.001至约1.0μM，而更优选为约0.001至约0.1μM的IC50值。例如，于表1中所示的化合物显示其中所示数值的CHK1抑制活性(IC50)。检测方法描述于下文所述的实施例中。
                 表1
于任何上述方法中，式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，可与一或多种抗癌剂共同给药，该抗癌剂于化学上不同于式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，即它们含有不同原子、原子的排列等。
适当抗癌剂的非限制性实例包括细胞抑制剂、细胞毒性剂(例如但不限于DNA交互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝、紫杉酚)；拓朴异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓朴异构酶I抑制剂(例如依立替康(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂或托泊替堪)；微管蛋白交互作用剂(例如紫杉醇、多西他赛或大环内酯类抗肿瘤药(Epothilone))；激素药(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢剂(例如氨甲喋呤)；烷基化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM (4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH66336，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、替皮法尼伯(tipifarnib)(Zarnestra 或R115777，得自Janssen药厂)、L778,123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck公司，Whitehouse Station，NewJersey)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers Squibb药厂，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如罗瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca药厂，England)、特罗凯(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-Abl激酶抑制剂，得自Novartis药厂，East Hanover，New Jersey)；干扰素，例如内含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)、PEG-内含子(Intron)(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺、氯法拉滨(Clofarabine)(Clolar ，得自Genzyme肿瘤学，Cambridge，Massachusetts)、克拉屈滨(Leustat ，得自Janssen-Cilag公司)、阿菲迪霉素(aphidicolon)、利妥昔(rituxan)(得自Genentech/BiogenIdec)、舒尼替尼(sunitinib)(Sutent ，得自Pfizer)、达沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825，得自ristol-Myers Squibb)、替扎拉滨(tezacitabine)(得自Aventis Pharma)、Sml1、氟达拉滨(得自Trigan肿瘤学协会)、喷司他丁(得自BC癌症机构)、三阿平(triapine)(得自Vion药厂)、迪多克斯(didox)(得自Bioseeker集团)、三米多斯(trimidox)(得自ALS治疗发展基金会)、2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-羧醛缩氨基硫脲)、MDL-101,731((E)-2′-脱氧-2′-(氟代亚甲基)胞苷)及吉西他滨。
其它抗癌剂(亦称为抗肿瘤剂)，包括但不限于乌拉莫司汀、氯甲川、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、派泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、奥沙利铂、亚叶酸(leucovirin)、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo药厂，France)、喷司他丁、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内脂、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥(estramustine)、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、左旋咪唑(levamisole)、诺维本、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、贝伐单抗(Avastin)、曲妥单抗、百克沙(Bexxar)、注射用硼替佐米(velcade)、替伊莫单抗(Zevalin)、三氧化砷片(Trisenox)、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆(Porfimer)、爱必妥(Erbitux)、脂质体、塞替派(thiotepa)、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑(Lerozole)、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺(ifosfomide)、利妥昔单抗、C225及阿伦单抗(Campath)。
若被配制成固定剂量，此类组合产物采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物和另一种在其剂量范围内的药物活性剂或治疗剂。例如，已发现CDC2抑制剂奥罗莫星会在引致细胞凋亡上，与已知细胞毒性剂增效地发生作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合配方不适当时，式I至VI化合物也可与已知抗癌或细胞毒性剂相继给药。本发明并不限于任何特定给药顺序；式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物可在已知抗癌或细胞毒性剂或上文列示的药剂给药之前、期间或之后给药。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，黄酮类抗肿瘤药，其细胞毒活性受到与抗癌剂一起给药的顺序所影响。癌症研究(Cancer Research)(1997)57，3375。此类技术本领域技术人员以及主治医师的技术范围内，且被认为是本发明的一部分。
因此，在一方面，本发明的方法包括一些药物组合，其包含一定量的至少一种式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与一定量的上文列示的一或多种抗癌治疗法及抗癌剂，其中化合物/治疗法的量会产生所要的治疗效果。
本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一或多种关卡激酶的方法，其包括对该患者给予治疗有效量的至少一种任何式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种关卡激酶相关疾病进展的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种任何式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
本发明的又一方面为一种治疗一或多种与关卡激酶相关疾病的方法，其包括对需要此类治疗的哺乳动物给予一定量的第一种化合物，其为任何式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；与一定量的至少一种第二种化合物，第二种化合物为抗癌剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量会产生治疗效果。
本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种关卡激酶相关疾病进展的方法，其包括给予治疗有效量的一种药用组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体与至少一种任何式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物的组合。
在上述方法中，要抑制的关卡激酶可为CHK1和/或CHK2。
在上述讨论的酪氨酸激酶治疗方法中，酪氨酸激酶可为VEGFR2、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学检测确认。后文描述的举例药理学检测已经以根据本发明的化合物及其盐、溶剂合物、酯或前体药物进行。
本发明也涉及使用药用组合物的方法，该组合物包含至少一种任何式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，和至少一种药学上可接受的载体。
为了从本发明所述的化合物制备药用组合物，惰性药学上可接受的载体可为无论是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95％的活性成分。适当固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编辑)，Remington氏医药科学，第18版(1990)，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。作为实例可以提及水或水-丙二醇溶液用于非经肠注射剂，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。
也包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，被转化成液体形式制剂，以供口服或非经肠给药。此类液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物也可以经皮方式传递。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储库型的经皮贴剂中，如同本领域常规用于此目的的方式。
本发明化合物也可以皮下方式传递。
化合物优选以经口或静脉内方式给药。
药物制剂优选呈单位剂型。在此类形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成分，例如达成所要目的的有效量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量，可以改变或调整，从约1mg至约100mg，优选为约1mg至约50mg，更优选为约1mg至约25mg，根据特定应用而定。
所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗病症的严重性而改变。测定对于特定状况的适当剂量给药方案，在本领域技术人员的技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量分开，并在需要时在一天期间内分次给予。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量与频率根据主治医师在考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状及体重以及被治疗病征的严重性后的判断进行调整。对口服给药方案的典型推荐的每日剂量服法，可涵盖从约1mg/天至约500mg/天的范围，优选的为1mg/天至200mg/天，按二至四个分剂量给予。
本发明的方法可使用一种药剂盒，其包含治疗有效量的至少一种式I至VI化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，和药学上可接受的载体、介质或稀释剂。
本发明的方法可使用一种药剂盒，其包含一定量的至少一种任何式I至VI化合物，以及与本申请同一日期提交的同时待审的专利申请序号---------(代理人案卷号OC01617K3、OC01618K2及OC01619K2)中公开的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，和一定量的上文列示的至少一种抗癌疗法和/或抗癌剂，其中所述两种或多种成分的量会产生所要的治疗效果。
本文所公开的本发明以下述制备与实施例举例，其不应被解释为限制本公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在提出NMR数据的情况下，1H光谱于Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，且以距Me4Si的低磁场的ppm报告，其中质子数、峰裂数及偶合常数(以赫兹表示)以括号方式指示。在提出LC/MS数据的情况下，分析使用AppliedBiosystems API-100质谱仪与Shimadzu SCL-10A LC柱进行：Altech铂C18，3微米，33mm×7mm内径；梯度液流量：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出保留时间与所发现的母离子。
下列溶剂与试剂可通过其在括号中的缩写表示：
薄层层析法：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸酯：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧羰基：n-Boc或Boc
核磁共振光谱：NMR
液相层析质谱：LCMS
高分辨率质谱：HRMS
毫升：ml
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境)：约25℃
二甲氧基乙烷：DME
在同时待审申请序号---------(与本案同一日期提交申请的代理人案卷号OC06284US01)中的式VI化合物的制备说明如下：
制备实施例1
于N2下，将SOCl2(18.5ml)缓慢加入酸(50.0g，218mmol)与吡啶(44.0ml)在无水CH2Cl2(300ml)中的经搅拌的混合物内。将混合物于25℃下搅拌20分钟，然后添加Meldrum’s酸(35.0g，243mmol)与DMAP(66.6g，546mmol)，并将混合物于N2下搅拌1小时。接着添加Et2O(2L)，将混合物以1M HCl(3×500ml)、盐水(500ml)洗涤，并使有机层经Na2SO4干燥，过滤，和蒸发溶剂。使残留物溶于MeOH(580ml)中，并使混合物回流4小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色油(26.5g，43％)。
制备实施例2
将得自制备实施例1的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)与3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)在无水甲苯(60ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流24小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(15.0g，73％)。LC-MS：319[M+H]。
制备实施例3-4
基本上通过制备实施例2中所提出的相同程序，将3-氨基吡唑与其相应的β-酮酯结合，制备表1A第1栏中所示的化合物。
表1A
制备实施例5
将BR2(1.06g，6.67mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例2的产物(2.12g，6.67mmol)在t-BuNH2(20ml)中的经搅拌的溶液内。将混合物搅拌18小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得浅灰色固体(1.98g，75％)。LC-MS：399[M+H]。
制备实施例6
将得自制备实施例5的产物(1.40g，3.53mmol)、N，N-二甲苯胺(853mg，7.06mmol)及POCl3(6ml)的混合物，于50℃下搅拌3天。蒸发过量的POCl3，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得无色固态泡沫物(830mg，57％)。LC-MS：417[M+H]。
制备实施例7-8
基本上通过制备实施例6中所提出的相同程序，制备表2第1栏中所示的化合物。
表2
制备实施例9
将NBS(2.66g，14.9mmol)在无水CH3CN(20ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例8的产物(4.00g，14.9mmol)在无水CH3CN(60ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌18小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用30∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色固态泡沫物(4.90g，94％)。LC-MS：348[M+H]。
制备实施例10
将得自制备实施例7的产物(1.00g，3.95mmol)、2-丙醇中的2.0MNH3(20.0ml)及浓NH4OH水溶液(5.0ml)的混合物，于密闭压力容器中，在90℃下搅拌20小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用7∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得淡黄色固体(225mg，28％)。LC-MS：235[M+H]。熔点＝181-182℃。
制备实施例11
将NBS(356mg，2.00mmol)在无水CH3CN(20ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例10的产物(468mg，2.00mmol)在无水CH3CN(10ml)与CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌4小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得白色固体(530mg，85％)。LC-MS：313[M].熔点＝150-152℃。
制备实施例12
将得自制备实施例11的产物(100mg，0.32mmol)、2-丙醇中的2.0MNH3(2.0ml)及浓NH4OH水溶液(0.5ml)的混合物，于密闭压力容器中，在80℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(13mg，14％)。LC-MS：284[M+].熔点＝209-211℃。
制备实施例13
将得自制备实施例11的产物(100mg，0.32mmol)与2.0M Me2NH在THF(5.0ml)中的混合物，于密闭压力容器中，在60℃下搅拌72小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(5mg，5％)。LC-MS：313[M+H]。熔点＝215-217℃。
制备实施例14
基本上通过制备实施例13中所提出的相同程序，仅使用THF中的MeNH2溶液，制备以下给出的化合物。
白色固体。LC-MS：298[M+]。熔点＝222-224℃。
制备实施例15
将得自制备实施例11的产物(200mg，0.64mmol)与乙二胺(0.10 ml)在二氧六环(2.0ml)中的混合物，于N2及90℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用4∶1CH2Cl2/MeOH中的7NNH3作为洗脱液。获得白色固体(101mg，48％)。LC-MS：329[M+2H]。熔点＝215-217℃。
制备实施例16
将得自制备实施例11的产物(200mg，0.64mmol)与1-甲基哌嗪(0.40ml)的混合物，于N2及100℃下搅拌72小时。蒸发过量的1-甲基哌嗪，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH中的7NNH3作为洗脱液。获得白色固体(155mg，66％)。LC-MS：367[M+]。熔点＝122-125℃。
制备实施例17
于0℃下，将THF中的1.0M LiAlH4(0.22ml)添加至得自制备实施例11的产物(150mg，0.48mmol)在THF(8.0ml)中的搅拌的溶液中。将混合物于0℃下搅拌30分钟，然后添加更多THF中的1.0M LiAlH4(0.80ml)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，接着以MeOH(4ml)使反应猝灭。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(59mg，45％)。LC-MS：271[M+]。熔点＝234-236℃。
制备实施例18
将得自制备实施例9的产物(500mg，1.45mmol)、2-丙醇中的2.0MNH3(10.0ml)及浓NH4OH水溶液(2.5ml)的混合物，于密闭压力容器中，在70℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用8∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(151mg，35％)。LC-MS：299[M+H]。熔点＝211-213℃。
制备实施例19
将得自制备实施例2的产物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲苯胺(15.5ml)及POCl3(125ml)的混合物，于25℃下搅拌4天。蒸发过量的POCl3，并将残留物倒入饱和NaHCO3水溶液(600ml)中。以CH2Cl2(3×200ml)萃取混合物，使合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。使残留物经硅胶柱层析纯化，使用8∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(9.41g，71％)。LC-MS：337[M+]。
制备实施例20
将得自制备实施例19的产物(8.00g，23.8mmol)、2-丙醇中的2.0MNH3(50ml)及浓NH4OH水溶液(5ml)的混合物，于密闭压力容器中，在70℃下搅拌28小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(7.40g，98％)。LC-MS：318[M+H]。
制备实施例21
将BR2(15.2g，95.2mmol)在无水CH2Cl2(100ml)中的溶液，逐滴添加至得自制备实施例20的胺(30.2g，95.2mmol)在叔-BuNH2(300ml)与CH2Cl2(100ml)中的搅拌的溶液中。将混合物于25℃下搅拌20小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用40∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(29.8g，79％)。LC-MS：396[M+]。
制备实施例22
将得自制备实施例21的产物(2.50g，6.31mmol)、SEMCl(3.69g，22.1mmol)及二异丙基乙胺(5.70g，44.2mmol)在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流6小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(250ml)中，以CH2Cl2萃取(3×50ml)，经Na2SO4干燥，和过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用80∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得浅黄色油(1.60g，39％)。
制备实施例23
将得自制备实施例22的产物(200mg，0.31mmol)、2-噻吩基二羟基硼烷(59mg，0.46mmol)、Pd[PPh3]4(35mg，0.03mmol)及Na2CO3(99mg，0.93mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)与H2O(0.6ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流72小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(54mg，27％)。
制备实施例24
于N2下，将NBS(13mg，0.075mmol)在无水CH3CN(1ml)中的溶液，添加至得自制备实施例23的产物(53mg，0.080mmol)在无水CH3CN(1ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(36mg，66％)。
制备实施例25
将得自制备实施例24的产物(35mg，0.048mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基(dioxaborolan-2-yl))-1H-吡唑(15mg，0.071mmol)、Pd[PPh3]4(6mg，0.005mmol)及Na2CO3(20mg，0.071mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)与H2O(0.3ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流20小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得黄色蜡(10mg，29％)。
制备实施例26
将得自制备实施例25的产物(10mg)与3N HCl水溶液(0.5ml)在EtOH(0.5ml)中的混合物，于60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3 (100mg)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(0.5ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于柱上，并使其经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(4mg，80％)。LC-MS：380[M+H]。熔点＝241-243℃。
制备实施例27-36
基本上通过制备实施例23-26中所提出的相同程序的顺序，仅使用第1栏中给出的不同硼试剂，以供与得自制备实施例22中间体的Suzuki偶合用，制备表3第2栏中给出的化合物。
                          表3
制备实施例37
将得自制备实施例22的产物(400mg，0.62mmol)、硼酸乙烯酯(vinylboronate)(143mg，0.93mmol)、Pd[PPh3]4(68mg，0.06mmol)及Na2CO3(262mg，2.48mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6ml)与H2O(1.2ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流48小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用6∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(312mg，85％)。
制备实施例38
将得自制备实施例37的产物(150mg)与10％Pd/C(70mg)在EtOAc(5ml)中的混合物，于H2大气下搅拌72小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用5∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(118mg，79％)。
制备实施例39
基本上通过制备实施例24-26中所提出的相同程序的顺序，从得自制备实施例38的化合物开始，制备标题化合物。LC-MS：326[M+H]。熔点＝76-78℃。
制备实施例40
将得自制备实施例20的产物(2.00g，6.30mmol)、SEMCl(3.69g，22.10mmol)及二异丙基乙胺(5.70g，44.20mmol)在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流2小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100ml)中，以CH2Cl2萃取(3×30ml)，经Na2SO4干燥，和过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用15∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色油(2.76g，76％)。
制备实施例41
将N-碘代琥珀酰亚胺(0.90g，4.00mmol)在无水CH3CN(10ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例40的产物(2.50g，4.33mmol)在无水CH3CN(10ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用40∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(2.57g，92％)。
制备实施例42
将得自制备实施例41的产物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(171mg，0.21mmol)及K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30ml)与H2O(6ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流3小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用5∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得黄色蜡(1.13g，81％)。
制备实施例43
将得自制备实施例42的产物(1.00g)与3N HCl水溶液(20ml)在EtOH(20ml)中的混合物，于60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3 (2.0g)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(20ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于柱上，然后经硅胶柱层析纯化，使用6∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(405mg，90％)。LC-MS：298[M+H]。
制备实施例44
将Boc2O(441mg，2.02mmol)添加至得自制备实施例43的产物(500mg，1.68mmol)与三乙胺(2.0ml)在无水CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中。将混合物于25℃下搅拌18小时，接着将其倒入饱和NaHCO3水溶液(60ml)中，以CH2Cl2萃取(3×10ml)，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得淡黄色固体(670mg，100％)。LC-MS：398[M+H]。
制备实施例45
将BR2(191mg，1.19mmol)在无水CH2Cl2(4ml)中的溶液，逐滴添加至得自制备实施例44的产物(500mg，1.26mmol)在叔-BuNH2(10ml)与CH2Cl2(5ml)中的搅拌的溶液中。将混合物于25℃下搅拌20小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用1∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得白色固体(415mg，73％)。LC-MS：476[M+]。
制备实施例46
将得自制备实施例45的产物(410mg，0.86mmol)、SEMCl(503mg，3.01mmol)及二异丙基乙胺(777mg，6.02mmol)在无水1，2-二氯乙烷(4ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流20小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(60ml)中，以CH2Cl2萃取(3×10ml)，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用7∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(214mg，34％)。
制备实施例47
将得自制备实施例46的产物(100mg，0.14mmol)、氰化三丁基锡(63mg，0.20mmol)及Pd[PPh3]4(16mg，0.014mmol)在无水二氧六环(2ml)中的混合物，于100℃及N2下搅拌20小时。接着将双(三-叔-丁基膦)钯(40mg，0.078mmol)添加至混合物中，并将混合物于100℃及N2下再搅拌24小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用6∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(48mg，51％)。LC-MS：683[M+H]。
制备实施例48
将得自制备实施例47的产物(48mg)与3N HCl水溶液(1.0ml)在EtOH(1.0ml)中的混合物，于60℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，将Na2CO3 (200mg)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(1.0ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于柱上，且使其经硅胶柱层析纯化，使用8∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(13mg，57％)。LC-MS：323[M+H]。熔点＝101-105℃。
制备实施例49
将得自制备实施例46的产物(400mg，0.54mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(294mg，0.81mmol)及Pd[PPh3]4(62mg，0.054mmol)在无水二氧六环(8ml)中的混合物，于100℃及N2下搅拌72小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用6∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(326mg，83％)。
制备实施例50-51
基本上通过制备实施例49中所提出的相同程序，仅使用第1栏中所给出的不同锡试剂，以供与得自制备实施例46中间体的Stille偶合用，制备表4第2栏中给出的化合物。
                    表4
制备实施例52
将得自制备实施例49的产物(320mg)与3N HCl水溶液(3ml)在EtOH(3ml)中的混合物，于60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将NaHCO3 (2.0g)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(7ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于柱上，且使其经硅胶柱层析纯化，使用12∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(120mg，81％)。LC-MS：340[M+H]。熔点＝93-97℃。
制备实施例53a(异构体1)和53b(异构体2)：
                     化合物53(异构体53a和异构体53b)
将NaBH4(16mg，0.44mmol)添加至得自制备实施例52的产物(30mg，0.088mmol)在无水MeOH(3ml)中的搅拌的溶液中。将混合物于N2下搅拌60分钟，然后蒸发溶剂，并将残留物于硅胶上经制备TLC层析纯化，使用5∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得两种异构体。异构体1(较低极性)：白色固体(5mg)；熔点＝130-133℃；LC-MS：342[M+H]。异构体2(较大极性)：白色固体(6mg)；熔点＝199-202℃；LC-MS：342[M+H]。
制备实施例54
将得自制备实施例52的产物(40mg，0.12mmol)、NH2OH.HCl(10mg，0.14mmol)及三乙胺(0.20ml)在1，2-二氯乙烷(1ml)与MeOH(1ml)中的混合物，于密闭烧瓶中，在25℃下搅拌20小时。蒸发溶剂，并使残留物于硅胶上经制备TLC层析纯化，使用5∶1CH2Cl2/MeOH中的7NNH3作为洗脱液。获得淡黄色固体(10mg，24％)。LC-MS：355[M+H]。熔点＝228-230℃。
制备实施例55
将得自制备实施例51的产物(55mg)和3N HCl水溶液(2.8ml)在EtOH(2.8ml)中的混合物，于60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3 (0.3g)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(4ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于制备TLC板上，且使其在硅胶上经制备TLC纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得黄色蜡(12mg，48％)。LC-MS：354[M+H]。
制备实施例56
化合物基本上通过如制备实施例55中所示的相同程序制成，从得自制备实施例50的产物开始。黄色蜡。LC-MS：416[M+H]。
制备实施例57
将得自制备实施例51的产物(64mg)在TFA(0.5ml)与H2O(0.5ml)中的混合物，于25℃下搅拌1小时。将甲苯(5ml)添加至混合物中，并蒸发溶剂。将NaHCO3(0.3g)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(4ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于制备TLC板上，且使其在硅胶上经制备TLC纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色半固体(13mg，42％)。LC-MS：336[M+H]。
制备实施例58
将得自制备实施例45的产物(1.0当量)、氯代甲基乙基醚(4.0当量)及二异丙基乙胺(8.0当量)在无水1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌，并于N2下回流20小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，以CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化，使用7∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。
制备实施例59
将得自制备实施例58的产物(1.0当量)、CF3SiEt3(3.6当量)、KF(3.6当量)及CuI(4.5当量)在DMF中的混合物，于密闭压力容器中，在80℃下搅拌3天。添加CH2Cl2，经过硅藻土过滤此混合物，蒸发溶剂，并使残留物层析，获得产物。
制备实施例60
将得自制备实施例59的产物与3N HCl水溶液及EtOH的混合物，于60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将NaHCO3与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于制备TLC板上，且使其在硅胶上经制备TLC纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。
制备实施例61
将苯基丙二酸二乙酯(2.0g，8.5mmol)、3-氨基吡唑(0.7g，1.0当量)及三-正-丁胺(2.2ml，1.1当量)加热至180℃4小时。使反应混合物冷却至室温，并在EtOAc中配成浆液过夜。过滤混合物，在真空中干燥，获得白色固体(2.98g)。使此固体溶于POCl3(20ml)中，并添加二甲苯胺(4ml)，且将反应混合物加热至回流过夜。使所形成的溶液冷却至室温，并倒入冰(400g)中。以EtOAc(3×100ml)萃取所形成的混合物。将合并的有机物质以H2O(5×150ml)与盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。使粗产物经快速层析纯化，使用己烷溶液中的8％EtOAc作为洗脱液，获得黄褐色固体(0.35g，16％产率)。
制备实施例62-63
按照制备实施例1中所提出的程序，但使用表4.1中的可市售获得的取代的丙二酸二乙酯(如所示)与3-氨基吡唑，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                   表4.1
制备实施例64
在0℃下，向得自制备实施例61的5，7-二氯加成物(0.35g，1.33mmol)在CH3CN中的溶液内，按一份加入NBS(0.26g，1.46mmol)。将混合物于0℃下搅拌3小时，并在减压下浓缩。使粗产物于Et2O(7ml)与H2O(2ml)之间分配，并分离各层。将有机层用H2O(1×2ml)与盐水(2×2ml)顺序洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩，得到灰白色固体(0.42g，90％产率)，其可无需进一步纯化而使用。LC-MS[M+H]＝344.0；95％纯度。
制备实施例65-66
按照制备实施例64中所提出的程序，但利用得自表4.1的5，7-二氯加成物(如所示)，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                    表4.2
制备实施例67
向装有得自制备实施例64的5，7-二氯加成物(0.40g，1.16mmol)与搅拌棒的耐压管中，添加IPA中的2M NH3(5ml)与浓NH4OH(2ml)。密封试管，并加热至80℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，和在减压下浓缩。使粗产物经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的30∶1混合物作为洗脱液，得到(0.15g，41％产率)，为白色固体。熔点＞210℃.LC-MS：325.1[M+H]
实施例68-69
按照实施例67中所提出的程序，但利用得自表4.2的5，7-二氯加成物(如所示)，制备表4.3中的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                  表4.3
制备实施例70
在室温下，向得自实施例67的7-氨基加成物(0.10g，0.31mmol)在NMP(1.5ml)中的混合物中加入NaHCO3(78mg，0.93mmol)，接着加入(S)-(-)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(86mg，0.46mmol)。将混合物附加回流冷凝管，并加热至140℃。将混合物搅拌14小时，冷却至室温，和在减压下浓缩。使粗产物经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH的35∶1混合物作为洗脱液，得到(68mg，46％产率)，为黄色/褐色固体。LC-MS[M+H]＝475.1；92％纯度。
制备实施例71-72
按照制备实施例70中所提出的程序，但利用得自表4.3中的5，7-二氯加成物(如所示)，制备表4.4中的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                        表4.4
实施例73
在0℃下向得自制备实施例70的7-氨基加成物(68mg，0.14mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物内，逐滴添加TFA(0.5ml)。将所形成的混合物于室温下搅拌12小时，并在减压下浓缩。使粗制物质于EtOAc(5ml)与饱和Na2CO3水溶液(2ml)之间分配，并分离各层。以EtOAc(2×5ml)萃取水层，并合并有机层。将有机层以盐水(1×3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的15∶1混合物作为洗脱液，得到(40mg，46％产率)，为淡黄褐色固体。熔点167-170℃；LC-MS：375[M+H]
实施例74-75
按照实施例73中所提出的程序，但利用得自表4.4中的Boc加成物(如所示)，制备表4.5中的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                        表4.5
同时待审申请序号---------(与本申请同一日期提交申请的代理人案卷号OC01617K3)的化合物的制备说明于下文：
制备实施例X-10-C：
于N2下，将SOCl2(18.5ml)缓慢加入酸(50.0g，218mmol)与吡啶(44.0ml)在无水CH2Cl2(300ml)中的搅拌的混合物中。将混合物于25℃下搅拌20分钟，然后添加Meldrum’s酸(35.0g，243mmol)与DMAP(66.6g，546mmol)，并将混合物在N2下搅拌1小时。接着添加Et2O(2L)，将混合物以1M HCl(3×500ml)、盐水(500ml)洗涤，并使有机层经Na2SO4干燥，过滤，和蒸发溶剂。使残留物溶于MeOH(580ml)中，并使混合物回流4小时。蒸发溶剂，使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色油(26.5g，43％)。
制备实施例X-20-C：
将得自制备实施例X-10-C的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)与3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)在无水甲苯(60ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流24小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(15.0g，73％)。LC-MS：319[M+H]。
制备实施例X-30-C：
将得自制备实施例X-20-C的产物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲苯胺(15.5ml)及POCl3(125ml)的混合物，于25℃下搅拌4天。蒸发过量的POCl3，并将残留物倒入饱和NaHCO3水溶液(600ml)中。以CH2Cl2(3×200ml)萃取混合物，使合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，和蒸发溶剂。使残留物经硅胶柱层析纯化，使用8∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(9.41g，71％)。LC-MS：337[M+]。
制备实施例X-40-C：
将得自制备实施例X-30-C的产物(8.00g，23.8mmol)、2-丙醇中的2.0M NH3(50ml)及浓NH4OH水溶液(5ml)的混合物，于密闭压力容器中，在70℃下搅拌28小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(7.40g，98％)。LC-MS：318[M+H]。
制备实施例X-50-C：
将得自制备实施例X-40-C的产物(2.00g，6.30mmol)、SEMCl(3.69g，22.10mmol)及二异丙基乙胺(5.70g，44.20mmol)在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流2小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100ml)中，以CH2Cl2(3×30ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用15∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色油(2.76g，76％)。
制备实施例X-60-C：
将N-碘代琥珀酰亚胺(0.90g，4.00mmol)在无水CH3CN(10ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例50-C的产物(2.50g，4.33mmol)在无水CH3CN(10ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用40∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(2.57g，92％)。
制备实施例X-61-C：
基本上通过制备实施例X-60-C中所提出的相同程序，仅以NBS取代NIS，制备上述化合物。
制备实施例X-70-C：
将得自制备实施例X-60-C的产物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(171mg，0.21mmol)及K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30ml)与H2O(6ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流3小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用5∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得黄色蜡(1.13g，81％)。
制备实施例X-80-C：
将得自制备实施例X-70-C的产物(1.00g)与3N HCl水溶液(20ml)在EtOH(20ml)中的混合物，于60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3(2.0g)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(20ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于柱上，并使其经硅胶柱层析纯化，使用6∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(405mg，90％)。LC-MS：298[M+H]。
制备实施例X-90-C：
将Boc2O(441mg，2.02mmol)添加至得自制备实施例X-80-C的产物(500mg，1.68mmol)与三乙胺(2.0ml)在无水CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中。将混合物于25℃下搅拌18小时，然后将其倒入饱和NaHCO3水溶液(60ml)中，以CH2Cl2(3×10ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得淡黄色固体(670mg，100％)。LC-MS：398[M+H]。
制备实施例X-100-C：
将BR2(191mg，1.19mmol)在无水CH2Cl2(4ml)中的溶液，逐滴添加至得自制备实施例X-90-C的产物(500mg，1.26mmol)在叔-BuNH2 (10ml)与CH2Cl2(5ml)中的搅拌的溶液中。将混合物于25℃下搅拌20小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用1∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得白色固体(415mg，73％)。LC-MS：476[M+]。
制备实施例X-110-C
在室温下，向得自制备实施例X-60-C的3-碘代加成物(0.40g，0.57mmol)在DME/H2O(15ml/3ml)的混合物中的溶液中加入4-羟甲基苯基硼酸(0.17g，1.14mmol)、Na2CO3(0.18g，1.70mmol)及PdCl2(dppf)(46mg，0.057mmol)。使混合物于真空罩中脱气6次，并充填N2，且加热至95℃。将混合物搅拌5小时，冷却至室温，和在减压下浓缩。使粗制残留物于CH2Cl2(10ml)与水(3ml)之间分配，并分离各层。以CH2Cl2(2×10ml)萃取水层，且合并有机层。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用己烷/EtOAc的3∶1混合物作为洗脱液，得到(0.38g，96％产率)，为黄色半固体。LC-MS：684.4[M+H]；98％纯度。
制备实施例X-120-C至X-210-C：
按照制备实施例X-110-C中所提出的程序，但使用表X-10-C中的硼酸(boronic acid)/硼酸酯(如所示)与可市售获得的胺类，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                  表X-10-C
制备实施例X-220-C：
在室温下，向装有3-溴代-5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(3g，0.11mol)与搅拌棒的耐压管中中加入浓NH4OH(～90ml)。将试管封盖，加热至85℃，并搅拌12小时。使混合物冷却至室温，和在减压下浓缩。使粗产物溶于水(70ml)中，并过滤。将沉淀物相继以水(1×50ml)与Et2O(1×50ml)洗涤。将粗产物放置在高真空下，得到2.4g(88％产率)黄色固体。LC-MS：249.1[M+H]；97％纯度。
制备实施例X-230-C：
在室温下，向得自制备实施例X-220-C的7-氨基加成物(1.0g，4.0mmol)在DCE(8ml)中的混合物中加入DIPEA(4.9ml，28.2mmol)，接着加入SEMCl(2.2ml，12.1mmol)。将所形成的混合物加热至90℃，并搅拌12小时。使混合物冷却至室温，且添加饱和NaHCO3水溶液(35ml)，接着以CH2Cl2(50ml)稀释。分离各层，并将水层以CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物经快速层析纯化，使用己烷/EtOAc的7∶1混合物，得到2.0g(97％产率)黄色油。
制备实施例X-240-C：
在室温下，向得自制备实施例X-230-C的5-氯代加成物(0.50g，0.98mmol)在NMP(3ml)中的混合物中加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(0.28g，1.5mmol)，接着加入NaHCO3(0.19g，2.2mmol)。将所形成的混合物加热至130℃，并搅拌12小时。使混合物在减压下浓缩，经制备TLC纯化，使用8×1000μM板，以CH2Cl2/MeOH的40∶1混合物作为洗脱液，得到0.51g(79％产率)淡黄色固体。LC-MS：659.4[M+H]；94％纯度。
制备实施例X-250-C：
通过制备实施例X-110-C中所使用的相同方法，将得自制备实施例240-C的3-溴代衍生物(0.42g，0.64mmol)以1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.27g，1.28mmol)处理，得到0.10g(24％产率)白色半固体。LC-MS：659.0[M+H]；95％纯度。
制备实施例X-260-C：
在室温下，向得自制备实施例X-61-C的3-Br加成物(0.45g，0.69mmol)在CH3CN(4ml)中的溶液中加入4-三丁基甲锡烷基噻唑(0.51g，1.37mmol)，接着加入PdCl2(PPh3)2(48mg，0.069mmol)。使所形成的混合物于吸气器真空下脱气，并充填N2六次。将混合物安装冷凝器，且加热至80℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，并以EtOAc(10ml)稀释。使混合物经过硅藻土垫过滤，将其以CH2Cl2(1×5ml)与MeOH(1×5ml)洗涤。使所形成的滤液于减压下浓缩，并置于高真空下。使粗产物经制备薄层层析(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH的40∶1混合物作为洗脱液，得到0.28g(61％产率)，为橙色油。LC-MS：661.4[M+H]；71％纯度。
制备实施例X-270-C：
用10分钟，向2-异丁基噻唑(5.0ml，35.4mmol)在THF(100ml)中的溶液内，在-78℃下逐滴添加LDA的2M溶液(21.0ml，42.2mmol)。1小时后，在此温度下逐滴添加Bu3SnCl(11.5ml，42.4mmol)。用约3小时使混合物逐渐温热至室温，然后以饱和NH4Cl水溶液(15ml)使混合物猝灭，并以Et2O(70ml)稀释。分离各层，且将水层以Et2O(2×70ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩，得到所要的化合物，为橙色/褐色油。MS＝430.4。该物质以粗品用于下一转变而无需纯化。
制备实施例X-280-C：
利用制备实施例X-260-C中的程序，将得自制备实施例X-61-C的3-Br加成物(0.40g，0.61mmol)以得自制备实施例X-17的三丁基甲锡烷基噻唑(0.52g，1.22mmol)处理，得到0.34g(77％产率)橙色/褐色油。LC-MS：717.4[M+H]；62％纯度。
实施例X-10-C
在室温下，向得自制备实施例X-110-C的加成物(0.25g，0.37mmol)在EtOH(3ml)中的溶液中加入3M HCl(3ml)。将所形成的溶液加热至60℃，并搅拌5小时(直到经TLC监测完成为止)。使混合物冷却至室温，和在减压下浓缩。使粗制物质溶于MeOH中的7M NH3(3ml)内，并搅拌3小时。于减压下浓缩混合物，并经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的10∶1混合物作为洗脱液，得到(20mg，17％产率)，为灰白色固体。LC-MS：324.2[M+H]；99％纯度。
实施例X20-C-X130-C：
按照实施例X-10-C中所提出的程序，将表X-20-C第2栏中的所指示的制备实施例转化成表X-20-C第3栏中所示的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物。
                  表X-20-C
实施例X-140-C
在室温下，向得自制备实施例X-170-C的加成物(0.28g，0.41mmol)在水(4ml)中的溶液中加入TFA(4ml)。将所形成的溶液于室温下搅拌4小时(直到经TLC监测完成为止)，并在减压下浓缩。使粗制物质溶于在MeOH中的7M NH3(3ml)内，且搅拌3小时。在减压下浓缩混合物，并经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的10∶1混合物作为洗脱液，得到(60mg，46％产率)，为黄色固体。熔点167-169℃；LC-MS：319.2[M+H]；99％纯度。
实施例X150-C至X160-C：
按照实施例X-140-C中所提出的程序，将表30-C第2栏中的化合物转化成发现于表X-30-C中的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(第3栏)。
                        表X-30-C
制备实施例X-290-C：
将NBS(4.03g，22.7mmol)在无水CH3CN(40ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例X-30-C的产物(7.63g，22.7mmol)在无水CH3CN(60ml)与CH2Cl2(20ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌2小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色固态泡沫物(9.20g，97％)。
制备实施例X-300-C：
基本上通过制备实施例X-290-C中所提出的相同程序，使得自制备实施例X-30-C的7-Cl加成物与N-碘代琥珀酰亚胺反应，获得标题化合物。
制备实施例X-310-C：
将得自制备实施例X-290-C的产物(8.00g，19.3mmol)与MeONa(2.16g，40.0mmol)在无水MeOH(100ml)中的混合物搅拌20小时。然后添加CH2Cl2(200ml)，使混合物经过硅藻土过滤，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得白色固体(7.75g，98％)。
制备实施例X-320-C
基本上通过制备实施例X-310-C中所提出的相同程序，从得自制备实施例X-300-C的化合物开始，制备标题化合物。
制备实施例X-330-C：
在室温下，向得自制备实施例X-310-C的3-Br加成物(0.25g，0.61mmol)在CH3CN(3ml)中的溶液中加入5-三丁基甲锡烷基噻唑(0.46g，1.22mmol)，接着加入PdCl2(PPh3)2(43mg，0.069mmol)。使所形成的混合物于吸气器真空下脱气，并充填N2六次。将混合物安装冷凝器，且加热至80℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，并以EtOAc(10ml) 稀释。使混合物经过硅藻土垫过滤，将其以EtOAc(3×5ml)、CH2Cl2 (1×5ml)及MeOH(1×5ml)洗涤。于减压下浓缩所形成的滤液，并置于高真空下。使粗产物经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物作为洗脱液，得到0.19g(75％产率)，为黄色半固体。LC-MS：416.2[M+H]；66％纯度。
制备实施例X-340-C：
在室温下，向得自制备实施例X-320-C的3-I加成物(0.40g，0.87mmol)在二氧六环(3ml)中的溶液中加入2-三丁基甲锡烷基噻唑(0.40g，1.09mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(63mg，0.055mmol)。将混合物安装冷凝器，并加热至90℃，且在此温度下搅拌12小时。使混合物冷却至室温，并于减压下浓缩。使粗产物经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物作为洗脱液，得到0.16g(45％产率)，为黄色半固体。LC-MS：411.2[M+H]；84％纯度。
制备实施例X-350-C：
向装有得自制备实施例X-330-C的7-甲氧基加成物(0.18g，0.45mmol)与搅拌棒的耐压管中加入MeOH中的7M NH3(5ml)。将试管加盖，加热至80℃，并搅拌72小时。使混合物冷却至室温，于减压下浓缩，并置于高真空下。使粗制物质经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的20∶1混合物作为洗脱液，得到120mg(66％产率)黄色半固体灰白色固体。MS＝401.2[M+H]。
制备实施例X-360-C：
按制备实施例X-350-C中所述的类似方式，将得自制备实施例X-340-C的7-甲氧基加成物(0.16g，0.39mmol)转化成52mg(34％产率)标题化合物。LC-MS：396.2[M+H]；74％纯度。
实施例X-170-C
在室温下，向得自制备实施例X-350-C的Boc加成物(0.12g，0.30mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物中逐滴添加TFA(0.4ml)。将所形成的混合物搅拌12小时，于减压下浓缩，并放置在高真空下，以除去微量挥发性物质。使所形成的半固体溶于MeOH中的7M NH3(5ml)内，搅拌4小时，和在减压下浓缩。使粗制物质经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的6∶1混合物作为洗脱液，得到67mg(75％产率)白色固体。熔点162-165℃；MS＝301.2[M+H]。
实施例X-180-C
在室温下，向得自实施例X-170-C的哌啶加成物(41mg，0.12mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中，以一份加入NBS(22mg，0.12mmol)。将所形成的混合物于0℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。于减压下浓缩混合物，并放置在高真空下，以除去微量挥发性物质。使粗制物质经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的12∶1混合物作为洗脱液，得到27mg(54％产率)淡黄褐色固体。熔点109-112℃；MS＝418.2[M+H]；85％纯度。
实施例X190-C-X220-C：
按照实施例X-180-C中所提出的程序，使用表X-40-C第2栏中的化合物，制备表X-40-C第3栏中的取代的6-Br吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物。
                    表X-40-C
制备实施例X-360-C：
按实施例X-180-C中所述的类似方式，将得自制备实施例X-360-C的7-氨基加成物(40mg，0.10mmol)转化成40mg(83％产率)上述化合物。LC-MS：476.3[M+H]；98％纯度。
实施例X-230-C
按实施例X-170-C中所述的类似方式，将得自制备实施例X-360-C的7-氨基加成物(20mg，0.10mmol)转化成15mg(94％产率)淡黄色固体。熔点144-146℃；LC-MS：374.1[M+H]；90％纯度。
制备实施例X-370-C：
在0℃下，向得自制备实施例X-50-C的3-H加成物(0.50g，0.87mmol)在DMF(5.4ml)中的溶液内，逐滴添加POCl3(0.13ml，1.39mmol)。将所形成的溶液于室温下搅拌12小时，然后再冷却至0℃。小心地添加1N NaOH(5ml)和CH2Cl2(10ml)，分离各层。以CH2Cl2(2×10ml)萃取水层，并合并有机层。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗制物质经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用己烷/EtOAc的2∶1混合物，得到90mg(17％产率)淡黄色半固体。MS＝606.3[M+H]。
制备实施例X-380-C：
在室温下，向得自制备实施例X-370-C的3-甲酰基加成物(90mg，0.15mmol)在MeOH(1.5ml)中的溶液内，添加Tos-Mic(29mg，0.15mmol)与K2CO3(21mg，0.15mmol)。将混合物附加冷凝器，并加热至回流。于4小时后，使混合物冷却至室温，和在减压下浓缩。使所形成的半固体于CH2Cl2(3ml)与水(1ml)之间分配。分离各层，并以CH2Cl2(2×10ml)萃取水层。合并有机层，并以盐水(1×5ml)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗制物质经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的40∶1混合物，得到67mg(69％产率)橙色/褐色固体。LC-MS：606.3[M+H]；93％纯度。
制备实施例X-390-C：
于装有得自制备实施例X-60-C的3-I加成物(0.25g，0.35mmol)、KCN(26mg，0.40mmol)、CuI(20mg，0.035mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.035mmol)及搅拌棒的圆底烧瓶中，添加经脱气的THF(9ml)。将混合物加热至回流，并搅拌5小时(直到经TLC监测完成为止)。使混合物冷却至室温，且以EtOAc(5ml)稀释。使混合物经过硅藻土垫过滤，随后将其以EtOAc(2×5ml)洗涤。将所形成的滤液以水(2×2ml)与盐水(2×2ml)顺序洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗制物质经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH的50∶1混合物，得到169mg(80％产率)淡黄色半固体。LC-MS：606.3[M+H]；94％纯度。
制备实施例X-400-C：
向得自制备实施例X-390-C的3-CN加成物(0.15g，0.25mmol)的溶液中，添加NaHCO3(84mg，1.0mmol)与羟胺盐酸盐(35mg，0.50mmol)。将混合物附加冷凝器，并加热至回流，且在此温度下搅拌12小时。使混合物冷却至室温，并经过中等烧结玻璃漏斗过滤。将所形成的沉淀物以MeOH(2×5ml)洗涤，并使所形成的滤液在减压下浓缩，得到155mg(97％产率)黄色固体。LC-MS：636.3[M+H]；80％纯度。该物质无需进一步纯化而直接使用。
制备实施例X-410-C：
将得自制备实施例X-400-C的酰氨基肟加成物(0.17g，0.25mmol)在原甲酸三乙酯(3ml)中的溶液，于80℃下加热12小时。使混合物冷却至室温，然后添加PPTS(94mg，0.38mmol)，并将混合物再加热至80℃，并搅拌4小时。使混合物冷却至室温，和在减压下浓缩。使粗制物质经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH的50∶1混合物，得到110mg(68％产率)淡黄色半固体。LC-MS：646.4[M+H]；65％纯度。
制备实施例X-420-C：
向得自制备实施例X-310-C的Boc衍生物(3.0g，7.3mmol)在DME/H2O(16ml/4ml)中的混合物内，添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(2.8g，13.5mmol)和Na2CO3(3.9g，36.4mmol)。使N2鼓泡通过溶液20分钟，并搅拌，然后添加PdCl2(PPh3)2 (0.39g，0.47mmol)。将混合物加热至110℃，并搅拌12小时。使混合物冷却至室温，于减压下浓缩，并置于高真空下。使粗产物经快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH的30∶1混合物作为洗脱液，得到1.57g(52％产率)，为橙色/褐色固体。LC-MS：413.2[M+H]；97％纯度。
制备实施例420-C：
按制备实施例X-350-C中所述的类似方式，将得自制备实施例X-420-C的7-甲氧基加成物(2.0g，4.8mmol)转化成600mg(32％产率)标题化合物。LC-MS：398.2[M+H]；93％纯度。
制备实施例X-430-C：
向得自制备实施例X-420-C的Boc加成物(0.60g，1.51mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液内，在室温下添加DMAP(0.21g，1.7mmol)，接着加入Boc2O(0.36g，1.7mmol)。使混合物温热至室温，并搅拌12小时。将混合物以水(2×3ml)与盐水(2×3ml)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗制物质经制备TLC纯化，使用6×1000mM板，以20∶1CH2Cl2/MeOH(7N NH3)作为洗脱液，得到0.35g(47％产率)，为灰白色固体。LC-MS：498.3[M+H]；99％纯度。
制备实施例X-440-C：
在室温下，向得自制备实施例X-430-C的Boc加成物(0.10g，0.20mmol)在CH3CN(3ml)中的溶液内，添加K2CO3(55mg，0.40mmol)，接着为EtI(24μl，0.31mmol)。将混合物于室温下搅拌12小时，并经过玻璃烧结的漏斗过滤。将沉淀物以CH3CN(10ml)洗涤，并使滤液在减压下浓缩。使粗制物质经制备TLC纯化，使用2×1000mM板，以1∶2己烷/EtOAc作为洗脱液，得到70mg(67％产率)，为灰白色固体。LC-MS：526.3[M+H]；＞85％纯度。
制备实施例X-450-C：
利用制备实施例X-440-C中的程序，将得自制备实施例430-C的Boc加成物(0.12g，0.24mmol)用环戊基甲基碘(0.11g，0.48mmol)处理，得到50mg(40％产率)标题化合物。LC-MS：580.3[M+H]；89％纯度。
制备实施例X-460-C：
利用制备实施例X-440-C中的程序，将得自制备实施例X-430-C的Boc加成物(0.10g，0.20mmol)用2-碘代丙烷(30μl，0.30mmol)处理，得到75mg(32％产率)标题化合物。LC-MS：540.3[M+H]；23％纯度。
制备实施例X-470-C：
将3-氨基-4-溴代吡唑(5g，30.9mmol)与4-甲氧基苄基氯(21g，134mmol，4.3当量)在无水DMF(25ml)中合并，并逐滴添加至氢化钠(在矿油中的60％分散液，6.25g，156mmol，5当量)在无水DMF(50ml)中的搅拌的悬浮液内。将所形成的悬浮液在室温下搅拌2天。慢慢添加水(300ml)，并以乙醚(4×350ml)萃取所形成的混合物。合并有机层，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用10％至20％乙酸乙酯-己烷的梯度液。获得产物，白色固体，为1-苄基化(benzylated)-1H产物与2-苄基化-2H产物的60∶40混合物(总计14.96g，93％产率)。
制备实施例X-480-C：
将得自制备实施例X-470-C的化合物(10g，19.15mmol)与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(11.95g，57.42mmol，3.0当量)在120ml二甲氧基乙烷中合并。添加2M碳酸钠溶液(30ml，60mmol，3.1当量)，接着加入四(三苯膦)钯(0)(2.36g，2.04mmol，0.11当量)。将混合物于90℃下搅拌16小时。于冷却至室温后，添加水(200ml)和盐水(50ml)，并将混合物以乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并萃取液，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用33％至66％乙酸乙酯-己烷的梯度液。首先洗脱出1-苄基化-1H产物(Rf＝0.27，在66％乙酸乙酯-己烷中)，接着洗脱出2-苄基化-2H-产物(Rf＝0.19，在66％乙酸乙酯-己烷中)。获得产物，为黄色固体(总计5.60g，56％产率)，其异构体比例为62∶38。
制备实施例X-490-C：
使得自制备实施例X-80-C的化合物(4.3g，8.22mmol)溶于三氟乙酸(70ml)中，并于回流下搅拌17小时。于冷却后，在减压下除去三氟乙酸。使所形成的残留物溶于四氢呋喃(100ml)、甲醇(50ml)及4N氢氧化钠水溶液(25ml，100mmol，12当量)中。将混合物于70℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。浓缩混合物，并使残留物悬浮于盐水(100ml)与水(40ml)中。以乙酸乙酯中的20％异丙醇(8×100ml)萃取此混合物。合并萃取液，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中的10％甲醇内，并经硅胶层析纯化，使用10％甲醇-二氯甲烷，接着用10％甲醇中的7N氨-二氯甲烷洗脱。获得产物，为黄褐色至褐色固体(1.03g，77％产率)。
制备实施例X-490-C：
向得自制备实施例X-490-C的氨基吡唑(0.74g，4.5mmol)在甲苯(40ml)中的溶液内，在耐压管中，于室温下添加得自制备实施例X-10-C的β-酮酯(1.5g，5.0mmol)。将耐压管加盖，并加热至110℃，且搅拌12小时。使混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将此物质以粗品用于下一转化。LC-MS：399.2[M+H]；70％纯度。
制备实施例X-500-C：
向得自制备实施例X-490-C的7-羟基加成物(1.84g，4.5mmol)在POCl3(13ml，0.14mol)中的溶液内，在室温下添加N，N-二甲苯胺(2ml，15.8mmol)。将所形成的溶液于室温下搅拌12小时(直到经TLC监测完成为止)，并在减压下浓缩。使粗制物质冷却至0℃，并以CH2Cl2(50ml)与饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理。分离各层，且将水层以CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物经快速层析纯化，使用己烷/CH2Cl2的1∶1混合物作为洗脱液，得到1.4g(96％产率)褐色半固体。LC-MS：317.2[M+H]；95％纯度。
制备实施例X-510-C：
向得自制备实施例X-500-C的7-氯代加成物(30mg，0.072mmol)在二氧六环(1ml)中的溶液内，添加DIPEA(25μl，0.14mmol)，接着加入环己胺(13μl，0.11mmol)。将混合物加热至90℃，并搅拌3小时(直到经TLC监测完成为止)。使混合物冷却至室温，于减压下浓缩，并置于高真空下。使粗产物经快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物，得到24mg(69％产率)橙色半固体。MS＝480.3[M+H]。
制备实施例X520-C-X560-C：
按照制备实施例X-510-C中所提出的程序，但使用表X-50-C第2栏中的胺类，制备表X-50-C第3栏中的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物。
                    表X-50-C
制备实施例X-570-C：
向得自制备实施例X-420-C的7-甲氧基加成物(0.10g，0.24mmol)在二氧六环(1ml)中的溶液内，添加苄胺(0.13ml，1.2mmol)。将混合物加热至90℃，并搅拌72小时(直到经TLC监测完成为止)。使混合物冷却至室温，于减压下浓缩，并置于高真空下。使粗产物经快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH20∶1混合物，得到25mg(21％产率)橙色半固体。LC-MS：488.3[M+H]；65％纯度。
制备实施例X-580-C：
在室温下，向乙醇胺(26μl，0.44mmol)在无水DMSO(2ml)中的溶液内，以一份添加油中的60％NaH(17mg，0.44mmol)。将所形成的混合物于室温下搅拌15分钟，然后以一份添加得自制备实施例X-420-C的7-甲氧基加成物(0.09g，0.22mmol)。将混合物于室温下搅拌72小时，并以饱和NH4Cl水溶液(1ml)使反应猝灭。将混合物以10％IPA/CH2Cl2的混合物(3×5ml)萃取，并合并有机层。以盐水(1×3ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物经快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物(7M NH3)，得到120mg(81％产率)橙色半固体。LC-MS：442.2[M+H]；85％纯度。
制备实施例X-590-C：
向得自制备实施例X-540-C的Boc加成物(25mg，0.054mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液内，在室温下添加t-BuNH2(0.17ml，1.60mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加BR2(2.5ml，0.048mmol)，并将反应物搅拌10分钟(直到经TLC监测完成为止)。将混合物浓缩至干，并使粗产物经制备薄层层析法纯化，使用2×1000mM板，以CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的99∶1混合物作为洗脱液，得到27mg(92％产率)橙色半固体。LC-MS：545.3[M+H]；86％纯度。
制备实施例X600-C-X620-C：
按照制备实施例590-C中所提出的程序，但使用表X-60-C第2栏中的其相应的Boc前体，制备在表X-60-C第3栏中的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物。
                    表X-60-C
实施例X-240-C
向得自制备实施例X-520-C的Boc加成物(23mg，0.048mmol)在CH2Cl2(1ml)中的混合物内，在室温下逐滴添加TFA(0.25ml)。将所形成的混合物搅拌2小时，于减压下浓缩，并放置在高真空下，以除去微量挥发性物质。使所形成的半固体溶于MeOH中的7M NH3(5ml)内，搅拌4小时，和在减压下浓缩。使粗制物质经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的6∶1混合物作为洗脱液，得到14mg(77％产率)淡黄色固体。熔点131-133℃；MS＝380.2[M+H]。
实施例X250-C-X370-C：
按照实施例X-240-C中所提出的程序，使用表X-70-C第2栏中的所示的Boc前体，制备表X-70-C第3栏中的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物。
                        表X-70-C
实施例X-380-C
在室温下，向得自实施例24的乙基加成物(65mg，0.20mmol)在CH3CN(3ml)中的混合物内，以一份添加NBS(32mg，0.18mmol)。将所形成的混合物搅拌1小时，于减压下浓缩，并放置在高真空下，以除去微量挥发性物质。使粗制物质经制备薄层层析法(2×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的10∶1混合物作为洗脱液，得到3mg(3％产率)黄褐色固体。LC-MS：484.3[M+H]；＞80％纯度。
制备实施例X-700-C：
将得自制备实施例X-60-C的产物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(171mg，0.21mmol)及K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30ml)与H2O(6ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流3小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用5∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得黄色蜡(1.13g，81％)。
制备实施例X-710-C：
将4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧硼杂戊环(0.50g，2.58mmol)、2-(溴代甲基)苄腈(0.63g，3.21mmol)及K2CO3(1.06g，7.68mmol)在乙腈(60ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流72小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得黄色蜡(0.75g，94％)。LC-MS：310[M+H]。
制备实施例X720-C-X770-C：
基本上通过制备实施例X-710-C中所提出的相同程序，仅使用第1栏中给出的不同烷基化剂，制备表X-100-C第2栏中给出的化合物。
                表X-100-C
实施例X-400-C
将得自制备实施例X-700-C的产物(1.00g)与3N HCl水溶液(20ml)在EtOH(20ml)中的混合物，于60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3(2.0g)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(20ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于柱上，并使其经硅胶柱层析纯化，使用6∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(405mg，90％)。LC-MS：298[M+H]。
实施例X410-C-X530-C
基本上通过制备实施例X-700-C与实施例400-C中所提出的相同程序，仅使用第1栏中给出的不同硼试剂，以用于与得自制备实施例X-60-C的中间体进行Suzuki偶合，制备表X-110-C第2栏中给出的化合物。
                    表X-110-C
制备实施例X-770-C：
将得自实施例X-400-C的产物(0.30g，1.00mmol)与(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(0.17g，1.00mmol)在CH2Cl2(5ml)与MeOH(1ml)中的混合物，于25℃下搅拌18小时。接着添加NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)，并将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，并使混合物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得蜡状固体(60mg，13％)。LC-MS：456[M+]。
实施例X-540-C
基本上通过实施例X-400-C中所提出的相同程序，从得自制备实施例X-770-C的化合物开始，制备标题化合物。蜡状固体。LC-MS：342[M+H]。
实施例X-550-C
将N-碘代琥珀酰亚胺(33mg，0.15mmol)在无水CH3CN(2ml)中的溶液，于N2下添加至得自实施例400-C的产物(50mg，0.17mmol)在无水CH3CN(3ml)与CH2Cl2(5ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用15∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(52mg，83％)。LC-MS：424[M+H]。熔点＝99-101℃。
制备实施例X-780-C：
将得自制备实施例X-60-C的产物(703mg，1.00mmol)、硼酸酯(299mg，1.30mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(82mg，0.10mmol)及K3PO4(848mg，4.00mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)与H2O(4ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流3小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得黄色蜡(430mg，63％)。LC-MS：680[M+H]。
实施例X-560-C
将得自制备实施例X-780-C的产物(200mg)与TFA(5ml)在H2O(5ml)中的混合物，于25℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3(1.0g)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(3ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于柱上，并使其经硅胶柱层析纯化，使用6∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(70mg，75％)。熔点＝270-272℃.LC-MS：320[M+H]。
实施例X-570-C
将NBS(32mg，0.18mmol)在无水CH3CN(3ml)中的溶液，于N2下添加至得自实施例560-C的产物(65mg，0.20mmol)在无水CH3CN(3ml)与MeOH(9ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌24小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用8∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(27mg，38％)。熔点＝200-203℃.LC-MS：399[M+H]。
实施例X-580-C
基本上通过制备实施例X-570-C中所提出的相同程序，从得自实施例410-C的化合物开始，制备上述化合物。淡黄色固体。熔点＝64-67℃.LC-MS：363[M+H]。
实施例X-590-C
基本上通过实施例X-570-C中所提出的相同程序，从得自实施例420-C的化合物开始，制备上述化合物。白色固体。熔点＝66-69℃.LC-MS：406[M+].
实施例X590-C-X630-C
基本上通过实施例X-570-C中所提出的相同程序，自表X-120C第1栏中的化合物开始，制备表X-120C第2栏中的化合物。
               表X-120-C
制备实施例X-790-C：
将得自制备实施例X-60-C的产物(1.50g，2.13mmol)、甲酰基呋喃硼酸酯(0.732g，3.30mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(171mg，0.21mmol)及K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30ml)与H2O(6ml) 中的混合物搅拌，并于N2下回流3小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用4∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得黄色蜡(890mg，62％)。LC-MS：672[M+H]。
制备实施例X-800-C：
将得自制备实施例X-790-C的产物(440mg，0.65mmol)、NH2OH.HCl(50mg，0.72mmol)及三乙胺(1.0ml)在1，2-二氯乙烷(3ml)与MeOH(3ml)中的混合物，于密闭烧瓶中，在25℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，并使残留物于硅胶上层析，使用3∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(310mg，69％)。LC-MS：687[M+H]。
制备实施例X-810-C：
于0℃及N2下，将三氟乙酸酐(92mg，0.44mmol)添加至得自制备实施例X-800-C的产物(300mg，0.44mmol)在无水CH2Cl2(5ml)与三乙胺(0.5ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌1.5小时，然后将其倒入饱和NaHCO3水溶液(50ml)中，以CH2Cl2(3×10ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用7∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(192mg，65％)。LC-MS：669[M+H]。
实施例X-640-C
基本上通过制备实施例X-780-C中所提出的相同程序，从得自制备实施例810-C的化合物开始，制备上述化合物。白色固体。熔点＝188-191℃.LC-MS：309[M+H]。
实施例X-650-C
基本上通过实施例X-570-C中所提出的相同程序，从得自实施例640-C的化合物开始，制备上述化合物。白色固体。LC-MS：387[M+H]。
实施例X-660-C
基本上通过实施例X-570-C中所提出的相同程序，从得自实施例X-640-C的化合物开始，并使用N-氯代琥珀酰亚胺代替N-溴代琥珀酰亚胺，制备上述化合物。白色固体。LC-MS：343[M+H]。
实施例X-670-C
基本上通过制备实施例X-560-C中所提出的相同程序，从得自制备实施例X-800-C的化合物开始，制备上述化合物。白色固体。LC-MS：327[M+H]。
实施例X-680-C
将LiAlH4(1.0M，1.5ml，1.5mmol)在THF中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例X-520-C的产物(70mg，0.16mmol)在无水THF(5ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌24小时，然后添加MeOH(0.5ml)。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用5∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得黄色蜡(22mg，35％)。LC-MS：404[M+H]。
制备实施例X-820-C：
将得自制备实施例X-40-C的产物(1.00g，3.15mmol)、Boc2O(0.757g，3.47mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.040g，0.33mmol)及TEA(2.0ml)在无水CH2Cl2(20ml)中的混合物，于N2下搅拌2小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100ml)中，以CH2Cl2(3×30ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得白色固体(0.94g，71％)。LC-MS：418[M+H]。
制备实施例X-830-C：
得自制备实施例X-820-C的产物(460mg，1.10mmol)、SEMCl(276mg，1.65mmol)及二异丙基乙胺(426mg，3.30mmol)在无水1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流2小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50ml)中，以CH2Cl2(3×10ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(500mg，83％)。LC-MS：548[M+H]。
制备实施例X-840-C：
将NBS(71mg，0.40mmol)在无水CH3CN(2ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例X-830-C的产物(240mg，0.44mmol)在无水CH3CN(3ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用5∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得无色蜡状固体(231mg，92％)。LC-MS：628[M+H]。
制备实施例X-850-C：
将4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧硼杂戊环(5.48g)、SEMCl(5.2ml)及K2CO3(5.85g)在NMP(50ml)中的混合物，于N2下搅拌1小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以H2O、盐水冲洗，经Na2SO4干燥。过滤混合物，蒸发溶剂，并将残留物直接使用在下一步骤中。
制备实施例X-860-C：
将得自制备实施例X-850-C的产物(774mg，1.23mmol)、得自制备实施例X-1650的硼酸酯(520mg，1.60mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(100mg，0.123mmol)及K3PO4(1.04g，4.92mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(18ml)与H2O(6ml)中的混合物搅拌，和于N2下回流5小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用4∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得黄色蜡(528mg，58％)。LC-MS：744[M+H]。
实施例X-690-C
将得自制备实施例X-860-C的产物(520mg)与3N HCl水溶液(6ml)在EtOH(12ml)中的混合物，于60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将NaHCO3(1.0g)与CH2Cl2/MeOH的6∶1混合物(10ml)添加至残留物中，并将混合物于N2下搅拌15分钟。然后将其装填于柱上，并使其经硅胶柱层析纯化，使用2∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(60mg，30％)。LC-MS：284[M+H]。
实施例X700-C与X710-C
将得自制备实施例X-690-C的外消旋产物于半制备的Chiralcel AD 柱上分离。经使用流动相为80∶20己烷/2-丙醇与0.2％二乙胺的层析，获得两种异构体：
实施例700-C：快速洗脱(异构体1)：白色固体；LC-MS：284[M+H]
实施例710-C：缓慢洗脱(异构体2)：白色固体；LC-MS：284[M+H]。
实施例X-720-C
将NBS(3.7mg，0.021mmol)在无水CH3CN(0.2ml)中的溶液，于N2下添加至得自实施例710-C的异构体2(7mg，0.024mmol)在无水MeOH(2ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌18小时，蒸发溶剂，并使残留物于硅胶上经制备薄层层析纯化，使用7∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得白色固体(3.5mg，46％)。LC-MS：362[M+H]。
制备实施例X-800-C：
使氢化钠(在矿油中的60％分散液，1.57g，39.3mmol，3.04当量)悬浮于无水乙醚(60ml)中，并冷却至0℃。向该悬浮液中加入甲酸乙酯(1.55ml，19.19mmol，1.48当量)与乙醇(1.50ml，25.72mmol，1.99当量)，接着经数分钟以小量分次添加固体4-吡啶基乙腈盐酸盐(2.00g，12.95mmol)。然后将此悬浮液搅拌16小时，温热至室温。添加乙醇(3ml)，以使反应猝灭，并过滤所形成的悬浮液，和以乙醚洗涤。于真空下干燥后，获得淡粉红色固体(2.7211g)。使此固体悬浮于乙醇(30ml)与乙酸(3ml)中，并添加肼单水合物(2.0ml，41.23mmol，3.18当量)。然后，将混合物加热至回流过夜。于冷却后，在减压下浓缩不均匀的混合物，并使粗制固体悬浮于6.5％甲醇-二氯甲烷中，装填于硅胶层析柱上，且使用6.5％至20％甲醇-二氯甲烷纯化。获得橙色油性固体(0.645g，31％产率)。
制备实施例X-810-C：
使吡啶-2，3-二羧酸酐(24g，161mmol)悬浮于无水吡啶(20ml)与叔-丁醇(30ml)中，并于40℃下搅拌16小时。于冷却后，使此悬浮液在减压下，于50℃下浓缩至少30分钟，然后在真空下干燥3小时。使包含吡啶(21重量％)与叔-丁醇(8重量％)的粗制中间体(53g)溶于甲醇(300ml)与二氯甲烷(100ml)中，并以三甲基甲硅烷基重氮甲烷(在己烷中的2M溶液，165ml，330mmol，2.05当量)处理。将所形成的橙色溶液在室温下搅拌16小时，于减压下浓缩(50℃)，并使粗产物溶于二氯甲烷(120ml)中，且于Isco Redisep 330g层析柱上纯化，以75％乙酸乙酯-己烷洗脱。产物褐色油(21.3g，56％产率)由80％吡啶-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯与20％吡啶-2，3-二羧酸3-叔-丁基酯2-甲酯组成。
制备实施例X-820-C：
使4-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸(24.63g，136mmol)悬浮于叔-丁醇(250ml)与吡啶(75ml)中，且在冰水浴中冷却。以一份添加4-甲苯磺酰氯(62.11g，326mmol，2.39当量)，并将混合物于冰水浴中搅拌30分钟，然后在室温下2小时。接着将混合物慢慢倾倒于饱和碳酸氢钠水溶液(1L)与乙醚(500ml)的正在搅拌的混合物中。然后将所形成的两相混合物以乙醚(3×1L)萃取，合并萃取液，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。使用粗产物(25.37g，79％)，无需进一步纯化。
制备实施例X-830-C：
使得自制备实施例X-820-C的化合物(25.36g，107mmol)溶于冰乙酸(120ml)中，且在40-50psi下，以10％钯/碳催化剂(2.50g，2.34mmol，0.022当量)氢化3天。使混合物经过硅藻土垫过滤，然后将其以甲醇洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，直到只有过量的乙酸残留。使残留物溶于水(500ml)中，并添加固体碳酸钠(55g)，以使pH为8。将此溶液以二氯甲烷(2×500ml)萃取，并合并萃取液，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩，而产生黄色油(25.98g，100％产率)。
制备实施例X-840-C：
基本上通过如制备实施例X-830-C中所提出的相同程序，仅用得自制备实施例810-C的化合物，以96％产率制备上述化合物(异构体的80∶20混合物)。
制备实施例X-850-C：
将得自制备实施例X-830-C的化合物(25.97g，106.9mmol)与三乙胺(20ml，143mmol，1.34当量)在二氯甲烷(200ml)中合并，并冷却至0℃。慢慢添加氯甲酸苄酯(18.5ml130mmol，1.21当量)，且将混合物在室温下搅拌2天。以水(200ml)稀释混合物，并以二氯甲烷(2×200ml) 萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。将粗产物(41.69g)装填于Isco Redisep 750g层析柱上，并使用ISCO Combiflash Companion XL系统纯化，用10％至20％乙酸乙酯-己烷的梯度液进行。获得无色油(19.66g，49％产率)。
制备实施例X-860-C：
基本上通过如制备实施例X-850-C中所提出的相同程序，仅用得自制备实施例X-840-C的化合物，以82％产率制成上述哌啶。
制备实施例X-870-C：
使4-氧代-哌啶羧酸甲酯盐酸盐(7.51g，38.79mmol)悬浮于二氯甲烷(100ml)中，并冷却至0℃。慢慢添加三乙胺(19ml，136mmol，3.5当量)，接着加入氯甲酸苄酯(11ml，77mmol，1.99当量)。将混合物在室温下搅拌3天，然后以水(100ml)稀释，且分离两相。接着以二氯甲烷(100ml)萃取水相，合并两个有机萃取液，并以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。使所形成的黄色油于AnalogixSF40-240柱上经层析纯化，使用Analogix Intelliflash 280系统，用15％至30％乙酸乙酯-己烷的梯度液进行。获得产物，为无色油(6.40g，57％产率)。
制备实施例X-880-C：
将得自制备实施例X-870-C的酮酯(6.39g，22.0mmol)、乙二醇(12 ml，215mmol，9.8当量)及4-甲苯磺酸单水合物(0.640g，3.36mmol，0.15当量)，于回流下，在苯(90ml)中，使用Dean-Stark集气瓶一起加热12小时。于冷却后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)，并混合两液相，和分离。以乙醚(75ml)萃取水相，并合并醚与苯层，且以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。获得无色油(7.17g，98％产率)，其可无需进一步纯化而使用。
制备实施例X-890-C：
使3-氨基-1-环己烷羧酸(1.503g，10.50mmol，藉NMR得知87％顺式)悬浮于无水甲醇(20ml)中，并逐滴添加二氯化亚硫酰(0.80ml，10.99mmol，1.05当量)，历经3分钟，而造成淡黄色均匀溶液。于室温下搅拌1小时后，使溶液在减压下浓缩，而产生无色黏稠油。使此油溶于无水二氯甲烷(20ml)中，并添加三乙胺(3.70ml，26.55mmol，2.53当量)，接着为二碳酸二-叔-丁酯(2.78g，12.74mmol，1.21当量)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌15小时，然后以水(20ml)稀释，混合，且分离成两液相。将水相进一步以乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机相，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。获得产物，为白色固体(2.607g，97％产率)，其系通过NMR得知为90％顺式。
制备实施例X-900-C：
于100℃下，将5-甲基-2-吡咯烷酮(5.09g，51.35mmol)在6N盐酸水溶液(75ml)中搅拌15小时。使溶液在减压下浓缩，而产生白色固体，使其再溶解于甲醇(100ml)中，于其中慢慢添加亚硫酰氯(3.75ml，51.54mmol，1.00当量)。在室温下1小时后，使溶液于减压下浓缩，并使所形成的粗制酯再溶解于无水二氯甲烷(100ml)中。添加三乙胺(21.5ml，154mmol，3.00当量)，接着加入二碳酸二-叔-丁酯(16.88g，77.3mmol，1.51当量)，并将所形成的溶液在室温下搅拌2天。以水(100ml)稀释不透明黄色溶液，并混合两相，和分离。以二氯甲烷(2×100ml)萃取水相，并将合并的萃取液以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩，而产生橙色油(11.13g，94％产率)。
制备实施例X-910-C：
于-78℃下，将酯(1.23g，5.05mmol)在THF(20ml)中的溶液用LIHMDS(6.1ml在THF中的1.0M溶液，1.2当量)逐滴处理。将溶液在-78℃下搅拌1小时，并逐滴加入CH3I(0.38ml，1.2当量)进行处理。将溶液于-78℃下搅拌2小时，且于25℃下搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl(100ml)使溶液猝灭。以Et2O(3×25ml)萃取水层。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。使残留物经Analogix纯化系统纯化，使用RediSep 40g柱(25％乙酸乙酯-己烷)，得到(1.08g，83％)白色固体。
制备实施例X920-C至X930-C：
基本上通过制备实施例X-910-C中所提出的相同程序，制备表X-200-C第2栏中给出的化合物。
                     表X-200-C
制备实施例X-940-C：
将得自制备实施例X-850-C的化合物(2.024g，5.37mmol)在2N氢氧化钠水溶液(6.5ml，13mmol，2.42当量)、甲醇(8ml)及四氢呋喃(15ml)的混合物中，于室温下搅拌16小时。接着添加4N盐酸水溶液(3ml)，以使pH为2-3，将混合物以水(50ml)稀释，并以乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩，产生淡黄色油(1.857g，95％产率)。
制备实施例X950-C-X980-C：
基本上通过制备实施例X-940-C中所提出的相同程序，制备表X-210-C第2栏中所示的化合物。
                    表X-210-C
制备实施例X-990-C：
将得自制备实施例X-910-C的酯(1.08g，4.20mmol)在EtOH(16.8ml)中的溶液，于25℃下，以NaOH(.050g，3当量)处理。将溶液于70℃下加热3小时。使溶液冷却至25℃，和在减压下浓缩。使残留物溶于H2O(50ml)中。将水层以Et2O(2×30ml)洗涤。以1M HCl使水层酸化至pH＝1。以Et2O(2×30ml)萃取水层，并使有机层干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。将残留物直接使用于下一个反应中。
制备实施例X1000-C与X1010-C：
基本上通过制备实施例X-990-C中所提出的相同程序，制备表X-220-C第2栏中给出的化合物。
                  表X-220-C
制备实施例X-1020-C：
将得自制备实施例X-940-C的酸(1.898g，5.23mmol)与1，1′-羰基二咪唑(1.045g，6.44mmol，1.23当量)，在室温下，于无水THF(20ml) 中搅拌16小时。在另一个烧瓶中，将无水乙酸乙酯(1.10ml，11.26mmol，2.15当量)于-78℃下，逐滴添加至双(三甲基甲硅烷基氨化)锂(11ml1.0M/THF，11mmol，2.10当量)在无水THF(20ml)中的溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，逐滴添加粗制酰基咪唑溶液。将溶液搅拌四小时，温热至5℃，然后以饱和氯化铵溶液(50ml)与水(10ml)使反应猝灭。以乙醚(2×60ml)萃取此混合物，并将合并的萃取液以饱和碳酸氢钠洗涤，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗产物(2.17g)无需进一步纯化而使用。
制备实施例X-1030-C：
将得自制备实施例X-800-C的氨基吡唑(2.39g，14.94mmol)与乙酰乙酸乙酯(2.50ml，19.61mmol，1.31当量)，在冰乙酸(15ml)中合并，并于回流下搅拌14小时。于冷却后，以乙醚稀释浓稠悬浮液，过滤，并将所形成的固体以另外的乙醚洗涤。在55℃及真空下干燥过夜后，获得橙色固体(2.687g，80％产率)。
制备实施例X-1040-C：
将得自制备实施例X-1020-C的β-酮酯(1.516g，3.50mmol)与吡唑XY(0.457g，2.80mmol)在密封管中搅拌24小时，加热至115℃。于冷却至室温后，在减压下浓缩深褐色溶液，获得粗产物(1.8434g，～80％纯)，可无需纯化而使用。
制备实施例X-1050-C：
将磷酰氯(25ml)添加至得自制备实施例X-1030-C的化合物(2.683g，11.87mmol)中，获得绿色悬浮液，向其中加入N，N-二甲苯胺(6.25ml，49.31mmol，4.15当量)，而产生黄褐色悬浮液。将此悬浮液在105℃下加热1.5小时，然后冷却至室温。通过将其缓慢加入冰(200g)、水(100ml)及碳酸钠(90g)的激烈搅拌的混合物中，使反应猝灭。于冰已完全熔解后，将所形成的深红色悬浮液以乙酸乙酯(200ml)萃取。接着以水(200ml)及以盐水(100ml)洗涤有机萃取液，然后以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。使如此获得的粗制红色固体溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用0％至100％乙酸乙酯-二氯甲烷的梯度液，接着为0.5％至5％甲醇-乙酸乙酯。获得黄褐色固体(1.014g，35％产率)。
制备实施例X-1060-C：
将磷酰氯(10ml)添加至得自制备实施例X-1020-C的粗制化合物(0.861g，1.40mmol)中，获得绿色悬浮液，向其中加入N，N-二甲苯胺(0.55ml，4.34mmol，3.10当量)，而产生深褐色悬浮液。将此悬浮液于室温下搅拌2天，然后以二氯甲烷稀释，和在减压下浓缩。使残留物再溶解于乙酸乙酯(10ml)中，并添加至冰(75g)、2M碳酸钠水溶液(75ml)及乙酸乙酯(25ml)的正在搅拌的混合物中。于冰已完全熔解后，将所形成的深红色悬浮液以乙酸乙酯(3×100ml)萃取。然后将合并的萃取液以水(200ml)及以盐水(100ml)洗涤，接着以无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。使如此获得的粗制红色油溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用33％至100％乙酸乙酯-己烷的梯度液。获得橙色油(0.395g，51％产率)。
制备实施例X-1070-C：
将甲醇中的7N氨(8ml)内的得自制备实施例X-1060-C的氯代化合物(0.397g，0.721mmol)，在密封管中，于55℃下搅拌16小时，然后在80℃下21小时。于冷却时，白色沉淀物形成，且其于添加二氯甲烷(5ml)时溶解。浓缩溶液，并使所形成的黄色固体溶于20％乙腈-二氯甲烷中，且经硅胶层析纯化，使用20％至75％乙腈-二氯甲烷的梯度液。获得白色固体(0.282g，74％产率)。
制备实施例X-1080-C：
使得自制备实施例X-1050-C的氯代化合物(0.100g，0.410mmol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(0.137g，0.684mmol，1.67当量)及三乙胺(0.25ml，1.79mmol，4.37当量)溶于无水1，4-二氧六环(5ml)中，并将所形成的溶液在95℃下搅拌15小时。于冷却后，使溶液在减压下浓缩，而产生黄色固体。使此固体溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用5％甲醇-二氯甲烷。获得黄色固体(0.1145g，68％产率)。LCMS：409[MH+]。13C NMR(CDCl3)δ161.14，154.58，149.49，146.33，145.27，141.64，140.97，119.79，105.65，86.68，80.10，67.07，49.42，31.72，28.39，25.52。
制备实施例X-1090-C：
基本上通过如制备实施例X-1080-C中所提出的相同程序，使用N-Boc-丙二胺，制成上述物质。
制备实施例X1100-C与X1110-C：
基本上通过如制备实施例X-1080-C中所提出的相同程序，使用N-Boc-乙醇胺，制成上述制备实施例1100-C与制备实施例X-1110-C的两种化合物。X-1100-C：LCMS：270[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ162.51，149.43，148.26，147.47，142.95，121.03，105.46，87.73，60.84，44.92，25.33.XXb：LCMS：370[MH+]。13C NMR(CDCl3)δ161.25，153.31，149.37，146.32，141.79，141.06，119.91，105.55，86.51，83.13，64.29，41.26，27.66，25.52。
制备实施例X-1120-C：
使得自制备实施例X-1100-C的化合物(0.031g，0.115mmol)溶于无水二氯甲烷(3ml)中，并添加三乙胺(0.10ml，0.717mmol，6.23当量)与乙酸酐(0.03ml，0.32mmol，2.78当量)。将溶液于室温下搅拌2天，然后在减压下浓缩，而产生黄色固体，使其溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用5％至10％甲醇-二氯甲烷的梯度液。获得黄色固体(0.034g，95％产率)。LCMS：312[MH+]。13C NMR(CDCl3)δ170.97，161.18，149.63，146.29，141.79，140.75，119.98，105.66，86.46，62.09，41.12，25.50，20.79。
制备实施例X-1130-C：
将酸(10.0g，43.62mmol)在THF(132ml)中的溶液，以1，1′-羰基二咪唑(7.78g，1.1当量)处理。将溶液于25℃下搅拌18小时。于另一个烧瓶中，添加THF(132ml)中的LIHMDS(96ml，在THF中的1.0M溶液，2.2当量)。使溶液冷却至-78℃，并逐滴加入CH3CN(5.0ml，2.2当量)进行处理。将溶液于-78℃下搅拌1小时。向此溶液中逐滴添加酰基咪唑的溶液10分钟。将溶液在-78℃下搅拌2小时，并使其温热至25℃，且持续搅拌15小时。通过添加饱和NH4Cl(500ml)使溶液猝灭。以Et2O(3×100ml)萃取水层。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。使残留物通过Analogix纯化系统纯化，使用RediSep 40g柱(0-50％乙酸乙酯-己烷梯度液)，以提供XX(4.4g，40％)，为淡黄色油。
制备实施例X1140-C至X1350-C：
基本上通过制备实施例X-1130-C中所提出的相同程序，制备表X-230-C第2栏中给出的化合物。
                  表X-230-C
制备实施例X-1360-C：
将得自制备实施例X-1130-C的β-酮基腈(7.96g，22.11mmol)与得自制备实施例X-490-C的双吡唑(3.87g，23.73mmol)在甲苯(50ml)中的溶液，于115℃下加热40小时。使溶液冷却至25℃，并添加MeOH以使沉淀物溶解。在减压下浓缩溶液。通过Analogix纯化系统，使用Analogix SF40-240g柱纯化(0-50％丙酮-CH2Cl2梯度液)，获得(7.17g，82％)淡黄色固体。
制备实施例X1370-C至X1540-C：
基本上通过制备实施例X-1360-C中所提出的相同程序，制备表X-240-C第2栏中所示的化合物。
                 表X-240-C
制备实施例X-1550-C：
将得自制备实施例X-1330-C的β-酮基腈(0.638g，2.53mmol)、得自制备实施例X-490-C的双吡唑(0.414g，2.54mmol，1.00当量)及无水硫酸镁(0.4965g，4.14mmol，1.63当量)在甲醇(5ml)中合并，并将所形成的悬浮液于室温下激烈搅拌两天。然后将此悬浮液以二氯甲烷稀释，过滤，以除去硫酸镁，并使滤液在减压下浓缩，而产生黄褐色固体。使其悬浮于二氯甲烷中，且装填于Isco Redisep RS-40柱上，使用Analogix DASI-65-Si-50硅胶模块，以保留得自柱的未溶解固体，使产物使用Analogix Intelliflash 280系统纯化，操作10％至70％丙酮-二氯甲烷的梯度液。获得产物，为灰白色固体(0.725g，72％产率)。
制备实施例X1560-C与X1570-C：
基本上使用如制备实施例X-1550-C中所提出的相同程序，仅取代适当的β-酮基腈，制备表X-250-C第2栏中所示的化合物。
    表X-250-C
  制备实施例  X-   第2栏
实施例X-800-C
使得自制备实施例X-1500-C的化合物(0.116g，0.218mmol)溶于50％乙醇-乙酸乙酯(5ml)中，并使用Thales Nanotechnology H-Cube氢化反应器，以10％钯/碳催化剂药筒，在1ml/分钟下，于50巴氢气压力及室温下氢化。浓缩产物溶液，并经硅胶层析纯化，使用4％至7.5％7N氨在甲醇-二氯甲烷中的梯度液。获得白色固体(0.040g，46％产率)。LCMS：398[MH+]。13C NMR(CDCl3)δ172.61，164.07，147.21，144.47，140.72，135.93，127.30，113.39，101.40，87.21，81.50，57.10，46.98，40.44，38.44，27.96，27.85，25.28。
实施例X-810-C
将得自制备实施例X-1500-C的化合物(0.120g，0.226mmol)在密封管中，于85℃下，在1.25M HCl/甲醇(10ml)中搅拌24小时。于冷却后，浓缩溶液，并使所形成的油再溶解于甲醇(4ml)中。然后将一半此溶液以冰乙酸(0.5ml)稀释，并使用Thales Nanotechnology H-Cube氢化反应器，以10％钯/碳催化剂药筒，在1ml/分钟下，于50巴氢气压力及室温下氢化。浓缩产物溶液，并使残留物再溶解于甲醇中的7N氨(5ml)内，且再一次浓缩。将所形成的白色固体装填于Isco Redisep 5g层析柱上，并使用Analogix Intelliflash 280系统纯化，用0％至10％甲醇-二氯甲烷进行，接着用5％至15％7N氨在甲醇-二氯甲烷中的梯度液进行。产物为无色油(0.018g，46％产率)。LCMS：356[MH+]。13C NMR(CDCl3)δ171.15，162.63，147.89，143.87，141.23，136.15，127.26，112.96，101.37，87.03，55.95，52.63，46.45，38.43，37.77，27.35，23.67。
制备实施例X-1580-C：
使得自制备实施例X-1500-C的化合物(2.33g，4.39mmol)溶于甲醇溶液中的1.25M HCl(30ml)内，并于85℃下，在密封管中搅拌16小时。于冷却后，使溶液在减压下浓缩，并使所形成的油再溶解于7N氨在甲醇与二氯甲烷中的混合物内。在搅拌数分钟后，将所形成的白色悬浮液装填于Analogix SF40-115g柱上，使用DASI-65-玻料模块，以捕获来自柱体的不溶性无机物，柱使用Analogix Intelliflash-280系统操作，用0％至5％甲醇-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为淡褐色固体(1.838g，85％产率)。
制备实施例X-1590-C：
基本上通过如制备实施例X-1580-C中所提出的相同程序，仅取代得自制备实施例X-1520-C的甲酯，以70％产率制成叔-丁酯。
制备实施例X-1600-C：
使得自制备实施例X-1520-C的化合物(1.894g，3.874mmol)溶于甲醇(75ml)中，接着向其中加入二碳酸二-叔-丁酯(2.535g，11.62mmol，3.00当量)与10％钯/碳(1.220g，1.15mmol，0.30当量)。使混合物于帕尔容器中，在52psi下氢化3天。经过硅藻土过滤，并以甲醇，接着以二氯甲烷洗涤后，使合并的滤液合并，和在减压下浓缩。使残留物溶于甲醇中，并于Analogix SF40-150柱上纯化，使用AnalogixIntelliflash-280，用0％至10％甲醇-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为黄色固体(1.510g，86％产率)。
制备实施例X-1610-C：
基本上通过如制备实施例X-1600-C中所提出的相同程序，仅取代得自制备实施例X-1590-C的甲酯，以81％产率制备上述化合物。
制备实施例X-1620-C：
将无水THF(6ml)中的得自制备实施例X-1600-C的酯(0.356g，0.781mmol)以三乙基硼氢化锂(在THF中的1M溶液，4.6ml，4.6mmol，5.89当量)处理，并于室温下搅拌14小时。然后将溶液以甲醇稀释，和浓缩。使残留物悬浮于二氯甲烷中，装填于Isco Redisep-40g柱上，并使用Analogix Intelliflash-280系统纯化，用0％至5％甲醇-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为白色固体(0.282g，85％产率)。
制备实施例X-1630-C：
基本上通过如制备实施例X-1620-C中所提出的相同程序，从得自制备实施例X-1610-C的甲酯获得两种产物。获得醇(53％产率)，为顺式与反式异构体的混合物，而环状氨基甲酸酯(18％产率)仅包括反式异构体。LCMS：354[MH+]。1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，5.99(s，1H)，5.96(s，2H)，4.48(t，J＝8.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.06(m，1H)，3.98(s，3H)，3.95(m，1H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.18(m，1H)，1.6-1.9(m，3H)。
制备实施例X-1640-C：
将得自制备实施例X-1600-C的酯(0.182g，0.400mmol)、二碳酸二-叔-丁酯(0.263g，1.20mmol，3当量)及N，N-二甲氨基吡啶(0.149g，1.22mmol，3当量)，于室温下，在THF(2ml)中一起搅拌14小时。然后使所形成的溶液于减压下浓缩，并使残留物溶于二氯甲烷中，且于Isco Redisep-12g柱上经层析纯化，使用Analogix Intelliflash 280系统，用1％甲醇-二氯甲烷进行。获得黄色油(0.245g，94％产率)。
制备实施例X-1650-C：
将无水THF(5ml)中的得自制备实施例X-1640-C的酯(0.255g，0.374mmol)以三乙基硼氢化锂(在THF中的1M溶液，2.5ml，2.5mmol，6.68当量)处理，并于室温下搅拌14小时。然后将溶液以饱和氯化铵水溶液(10ml)与水(1ml)稀释，并以乙酸乙酯(2×15ml)萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。使所形成的黄色固体悬浮于二氯甲烷中，装填于Isco Redisep-4g柱上，并使用Analogix Intelliflash-280系统纯化，用0％至30％甲醇-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为黄色油(0.172g，87％产率)。
制备实施例X-1660-C：
使得自制备实施例X-1650-C的醇(0.086g，0.162mmol)溶于无水THF(1ml)中，并添加氢化钠(在矿油中的60％分散液，0.019g，0.475mmol，2.93当量)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌1.5小时，然后添加碘甲烷(0.11ml，0.161mmol，0.99当量)，将混合物在室温下搅拌16小时。添加水(3ml)与盐水(1ml)，并将混合物以乙酸乙酯(3×3ml)萃取。在减压下浓缩合并的萃取液，并使残留物溶于二氯甲烷中，且于Analogix SF12-4柱上经层析纯化，使用Analogix Intelliflash 280系统，用10％至50％丙酮-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为黄色油(0.018g，21％产率)。
制备实施例X-1670-C：
将二氯甲烷(5ml)中的得自制备实施例X-1660-C的醇(0.160g，0.298mmol)缓慢加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(0.267g，0.629mmol，2.11当量)在二氯甲烷(2ml)中的悬浮液内。将所形成的溶液于室温下搅拌2.5小时，然后通过添加2N氢氧化钠水溶液(10ml)与乙醚(10ml)使其猝灭。将两相混合物激烈搅拌1小时，接着分离两层，并以乙醚(10ml)萃取水相。合并醚萃取液，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩，得到黄色固体(0.091g，57％产率)，其可无需进一步纯化而使用。
制备实施例X-1680-C：
将得自制备实施例X-1670-C的醛(0.086g，0.164mmol)、2，4-二甲氧基苄胺(0.05ml，0.333mmol，2.03当量)及氰基硼氢化钠(0.031g，0.493mmol，3.01当量)在甲醇(2ml)中合并，且添加乙酸(0.025ml，0.440mmol，2.66当量)以使pH值达到5-6。将所形成的溶液在室温下搅拌3天。添加水(10ml)与饱和碳酸钾水溶液(1ml)，并将混合物以二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并萃取液，和在减压下浓缩，而产生粗制油，使其在Isco Redisep 4g柱上经层析纯化，使用Analogix Intelliflash280系统，用0％至10％甲醇-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为黄色油(0.090g，82％产率)
制备实施例X-1690-C：
基本上通过制备实施例X-1680-C中所提出的相同程序，使用甲胺(在THF中的2M溶液，3.67当量)制成上述仲胺。获得产物，为黄色固体(0.014g，22％产率)。
制备实施例X-1700-C：
于室温下，将得自制备实施例X-1600-C的酯(0.125g，0.275mmol)在THF(2ml)、甲醇(1ml)及2N氢氧化钠水溶液(0.50ml，1.0mmol，3.6当量)的混合物中搅拌4.5小时。于添加2N盐酸水溶液(0.50ml)与水(5ml)后，将混合物以乙酸乙酯(6×5ml)萃取。使合并的萃取液以无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色固体(0.116g，92％产率)。
制备实施例X-1710-C：
将得自制备实施例X-1700-C的酸(0.114g，0.258mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.075g，0.391mmol，1.52当量)、1-羟基苯并三唑(0.056g，0.411mmol，1.59当量)、三乙胺(0.12ml，0.861mmol，3.34当量)及异丙胺(0.04ml，0.467mmol，1.81当量)在无水二氯甲烷(5.0ml)与无水DMF(0.12ml)中合并，并于室温下搅拌16小时。然后将粗制反应混合物直接装填在Isco Redisep 4g层析柱上，并使用Analogix Intelliflash 280系统纯化，用0％至3％甲醇-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为黄色油(0.100g，81％产率)。
制备实施例X1720-C-X1760-C：
基本上通过如制备实施例X-1710-C中所提出的相同程序，制备表X-260-C第2栏中给出的化合物。
                   表X-260-C
制备实施例X-1770-C：
基本上通过如制备实施例X-1620-C中所提出的相同程序，仅用得自制备实施例X-1760-C的化合物(0.037g，0.069mmol)，获得上述醇，为无色油(0.025g，72％产率)。
制备实施例X-1780-C：
将得自制备实施例X-1760-C的酯(0.037g，0.069mmol)，于95℃下，在密封管中与甲醇中的7N氨(3ml)一起搅拌15小时。于冷却后，使溶液在减压下浓缩，并于Isco Redisep-4g柱上经层析纯化，使用Analogix Intelliflash 280系统，用0％至10％甲醇-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为黄色固体(0.024g，70％产率)。
制备实施例X-1790-C：
使得自制备实施例X-1640-C的酯(0.211g，0.322mmol)溶于无水THF(3.5ml)中，并冷却至-20℃。以一份添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.043g，0.441mmol，1.37当量)，接着通过注射器慢慢添加氯化甲基镁(在THF中的3M溶液，0.35ml，1.05mmol，3.26当量)。于搅拌1小时后，温热至-5℃，添加另外的氯化甲基镁(在THF中的3M溶液，0.70ml，2.10mmol，6.52当量)，并将混合物搅拌15小时，温热至室温。此时，TLC(20％甲醇-二氯甲烷)显示起始原料持续存在。添加另一份N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.052g，0.533mmol，1.66当量)，接着加入氯化甲基镁(在THF中的3M溶液，0.40ml，1.20mmol，3.73当量)。于室温下搅拌1.5小时后，添加另外的氯化甲基镁(在THF中的3M溶液，0.70ml，2.10mmol，6.52当量)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后以饱和氯化铵水溶液(10ml)与水(2ml)使反应猝灭，并以乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。使粗制物质于Isco Redisep-12g柱上经层析纯化，使用AnalogixIntelliflash 280系统，以0％至20％丙酮-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为部分经固化的黄色油(0.113g，66％产率)。
制备实施例X-1800-C：
将无水THF(3ml)中的得自制备实施例X-1790-C的酮(0.056g，0.104mmol)以三乙基硼氢化锂(在THF中的1M溶液，0.35ml，0.35mmol，3.37当量)处理，并在室温下搅拌15小时。然后添加水(2ml)，并使所形成的溶液在减压下浓缩。使所形成的油状残留物溶于甲醇中，和再一次浓缩，产生黄色固体。使其悬浮于10％甲醇-二氯甲烷(1.5ml)中，装填于Isco Redisep-4g层析柱上，并使用Analogix Intelliflash280系统纯化，以0％至35％丙酮-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为黄色油(0.048g，85％产率)。
制备实施例X-1810-C：
将得自制备实施例X-1790-C的酮(0.066g，0.122mmol)、羟胺盐酸盐(0.023g，0.334mmol，2.74当量)及乙酸钠(0.023g，0.274mmol，2.25当量)，于70℃下，在乙醇(5ml)中搅拌15小时。于冷却后，使混合物在减压下浓缩，并使粗制固体悬浮于二氯甲烷中，且于IscoRedisep-4g柱上经层析纯化，使用Analogix Intelliflash 280系统，以0％至20％丙酮-二氯甲烷的梯度液进行。获得产物，为黄色油(总计0.0566g，84％产率)，呈87∶13的E∶Z比例，其中获得0.037g，为纯E异构体。
制备实施例X-1820-C：
基本上通过制备实施例X-1810-C中所提出的相同程序，使用甲氧基胺盐酸盐，制成甲基肟。以81％产率获得产物，为黄色油，其包含90∶10比例的E对Z产物。该混合物无需进一步纯化而用于下一步骤。
实施例X-820-C
将无水二氯甲烷(2ml)中的得自制备实施例X-1650-C的醇(0.067g，0.156mmol)以三乙胺(0.025ml，0.179mmol，1.15当量)与甲烷磺酰氯(0.03ml，0.388mmol，2.49当量)处理，并于室温下搅拌14小时。将所形成的黄白色悬浮液以另外的三乙胺(0.10ml，0.717mmol，4.60当量)处理，此时，其变成均匀，然后于40℃下加热4小时。于冷却后，以水(7ml)稀释溶液，并以乙酸乙酯(3×7ml)萃取。使合并的萃取液以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。使粗制橙色固体溶于二氯甲烷中，且于Isco Redisep 4g柱上经层析纯化，使用Analogix Intelliflash280系统，用5％甲醇-二氯甲烷进行。获得产物，为黄色油(0.023g，41％产率)。LCMS：354[MH+]。13C NMR(CDCl3)δ161.74，157.61，147.16，144.96，136.56，127.12，113.82，102.53，86.95，69.05，54.49，43.62，42.79，38.76，30.67，26.68。
制备实施例X-1830-C：
使得自制备实施例X-1650-C的醇(0.050g，0.117mmol)溶于无水二氯甲烷(1ml)中，并添加三乙胺(0.04ml，0.287mmol，2.45当量)与乙酸酐(0.015ml，0.159mmol，1.35当量)。将溶液在室温下搅拌15小时。然后使溶液于减压下浓缩，而产生黄色固体，使其溶于二氯甲烷中，并于Isco Redisep 4g柱上经层析纯化，使用Analogix Intelliflash 280系统，以0％至5％甲醇-二氯甲烷的梯度液进行。获得黄色油(0.051g，94％产率)。
实施例X-830-C
使得自制备实施例X-1640-C的酯(0.103g，0.227mmol)，在密封管中，溶于甲醇中的7N氨(10ml)内，并于120℃下搅拌15小时，接着在160℃下搅拌22小时。于冷却后，使溶液在减压下浓缩，而产生橙色粘性固体，使其溶于25％乙腈-水(1.0ml)中，并于Waters PrepLC 25mm柱上经反向HPLC纯化，以5％至50％乙腈-水的梯度液进行。获得产物，为黄色油(0.024g，26％产率)。LCMS：341[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ161.70，149.97，146.25，142.43，137.51，128.49，115.42，102.33，87.25，58.67，47.92，41.75，38.87，30.35，28.61。
实施例X-840-C
使得自制备实施例X-1510-C的缩酮(0.075g，0.153mmol)，于55psi下，在甲醇(20ml)中氢化20小时，向其中加入10％钯/碳(0.055g，0.052mmol，0.34当量)。使此悬浮液经过硅藻土过滤，将硅藻土以甲醇与二氯甲烷洗涤，并在减压下浓缩合并的滤液。使粗制残留物溶于5％甲醇-二氯甲烷中，且于Isco Redisep-4g柱上经层析纯化，使用AnalogixIntelliflash 280系统，以0％至10％7N氨在甲醇-二氯甲烷中的梯度液进行。获得产物，为无色油(0.0125g，23％产率)。LCMS：356[MH+]。13C NMR(CDCl3)δ160.09，146.21，144.36，140.83，136.27，126.88，113.56，108.44，101.81，89.65，64.82，64.52，51.60，49.33，48.49，44.10，38.81。
制备实施例X-1840-C：
将CH3CN(0.5ml)中的N-溴代琥珀酰亚胺(0.017g，1.0当量)逐滴添加至得自制备实施例X-1570-C的化合物(0.050g，0.097mmol)在无水乙腈(0.5ml)与CH2Cl2(0.5ml)中的溶液内，并将混合物于25℃下搅拌0.5小时。使溶液浓缩，且经制备层析(20％丙酮-CH2Cl2)纯化，获得(0.054g，94.4％)乳黄色固体。
制备实施例X1850-C-X2030-C：
基本上通过如制备实施例X-1840-C中所提出的相同程序，制备表X-270-C第2栏中给出的化合物。
                   表X-270-C
实施例X-850-C
将得自制备实施例X-1360-C的化合物(0.25g，0.63mmol)在CH2Cl2 (6ml)与三氟乙酸(2ml)中的溶液，于25℃下搅拌1小时。使溶液在减压下浓缩，并以CH2Cl2(10ml)、1N NaOH(1ml)及饱和K2CO3水溶液(30ml)稀释残留物。将水层进一步以CH2Cl2(3×10ml)萃取。使合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。经制备薄层层析(在MeOH中的10％7N NH3-CH2Cl2)纯化，获得XX(0.16g，85％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，6.06(s，1H)，3.94(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)；MH+＝298。
实施例X860-C-X1600-C：
基本上通过如实施例X-850-C中所提出的相同程序，制备表X-280-C第2栏中给出的化合物。
           表X-280-C
  实施例  X-   第2栏   1H或13C NMR，  LCMS[MH+]
 
实施例X1610-C与X1620-C：
于室温下，将得自制备实施例X-1680-C的化合物(0.094g，0.139mmol)在二氯甲烷(3ml)与三氟乙酸(3ml)中搅拌15小时。除去一部分此溶液(0.4ml)，在减压下浓缩，并于Waters PrepLC 25mm柱上经反向HPLC纯化，用5％至50％乙腈-水的梯度液进行。获得实施例X-1610-C DMB-保护的胺，为黄色油(0.012g，18％产率)。LCMS：477[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ163.71，163.03，160.26，150.27，145.53，142.89，137.63，132.48，128.70，116.99，115.20，105.75，102.40，99.46，87.46，55.99，55.10，49.93，47.39，38.96，28.14，24.93。
将去保护反应的其余部分加热至60℃15小时，并添加另外量的三氟乙酸(2ml)。于冷却后，也使此溶液浓缩，并如上述经反向HPLC纯化。获得实施例X-1620-C的完全去保护的胺，为黄色油(0.026g，57％产率)。LCMS：327[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ162.30，150.42，145.51，142.96，137.59，128.83，115.12，102.45，87.24，54.77，47.50，42.50，41.64，38.94，38.16，27.13，24.51。
制备实施例X-2040-C：
于25℃下，将单保护的哌嗪(0.075g，0.17mmol)在CH2Cl2(1.6ml) 与乙酸(0.1ml)中的溶液用3，3-二甲基丁醛(0.03ml，3当量)，接着以三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，3当量)处理。将溶液于25℃下搅拌过夜。使溶液浓缩，并经制备层析(5％MeOH-EtOAc)纯化，得到纯产物(0.050g，56％)。
制备实施例X2050-C与X2060-C：
基本上通过如制备实施例X-2040-C中所提出的相同程序，制备表X-300-C第2栏中给出的化合物。
                    表X-300-C
制备实施例X-2070-C：
于25℃下，将单保护的哌嗪(0.067g，0.15mmol)在THF(1.5ml)中的溶液，以三乙胺(0.043ml，2.0当量)，接着以乙酰氯(0.014ml，1.3当量)处理。将溶液于25℃下搅拌过夜。使溶液浓缩，并经制备层析(5％MeOH-EtOAc)纯化，获得纯产物(0.058g，79％)。
实施例X-1630-C
将得自制备实施例X-2040-C的化合物(0.050g，0.097mmol)在EtOAc(1ml)与MeOH(1ml)中的混合物以Pd/C处理，并于氢气下搅拌过夜。使混合物经过硅藻土垫过滤，和浓缩。经制备层析(在MeOH中的10％7N NH3-EtOAc)纯化，得到产物(0.032g，87％)。1H NMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，6.31(s，1H)，3.94(s，3H)，3.39(dd，J＝10.2Hz，J＝2.9Hz，1H)，3.16-2.78(m，5H)，2.65-2.58(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.40-1.33(m，1H)，0.75(s，9H)；MH+＝383。
实施例X1640-C-X1660-C：
基本上通过如实施例X-1630-C中所提出的相同程序，制备表X-310-C第2栏中给出的化合物。
                   表X-310-C
实施例X1670-C-X1700-C：
基本上通过如制备实施例X-2040-C中所提出的相同程序，仅用适当的胺，制备表X-320-C第2栏中给出的化合物。
                  表X-320-C
实施例X-1710-C
基本上通过如实施例X-2070-C中所提出的相同程序，制备表X-330-C第2栏中给出的化合物。
                    表330-C
实施例X-1720-C
将得自实施例X-1260-C的化合物(0.075g，0.19mmol)在DMF(3.8ml)中的溶液，以三乙胺(0.054ml，2.0当量)，接着以甲烷磺酰氯0.015ml，1.0当量)处理。将溶液于25℃下搅拌19小时。使溶液在减压下浓缩，并经制备层析(在MeOH中的10％7N NH3-CH2Cl2)纯化，得到产物(0.0135g，14％)。
实施例X-1730-C
将得自实施例X-1150-C的化合物(0.050g，0.14mmol)在CH2Cl2 (0.75ml)与MeOH(0.75ml)中的溶液，于25℃下搅拌3小时。添加NaBH4 (0.01g，1.1当量)，并持续搅拌17小时。使溶液浓缩，并经制备层析(在MeOH中的10％7N NH3-CH2Cl2)纯化，得到(0.035g，65％)淡橙色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，3.94(s，3H)，3.19-3.17(m，4H)，2.75(q，J＝15.4Hz，J＝6.8Hz，2H)，1.92-1.85(t，J＝7.2Hz，3H)；MH+＝364/366。
实施例X1740-C-X1770-C：
基本上通过如实施例X-1730-C中所提出的相同程序，制备表X-400-C第2栏中给出的化合物。
                  表X-400-C
实施例X1780-C与X1790-C：
使得自实施例化合物X-1530-C的化合物(0.047g，0.151mmol)、氰基硼氢化钠(0.019g，0.302mmol，2当量)及乙醛(0.01ml，0.178mmol，1.18当量)溶于甲醇(5ml)中，并添加乙酸(2滴)以达成pH值约6。将混合物在室温下，于密封小玻瓶中搅拌15小时。使混合物在氮气流下浓缩成体积约1ml，以二氯甲烷(6ml)稀释，并装填于Isco Redisep 12g柱上，和使用Analogix Intelliflash 280部分纯化，以5％至50％7N氨在甲醇-二氯甲烷中的梯度液进行。合并含有产物的流分，在减压下浓缩，然后于Waters PrepLC 25mm柱上经反向HPLC纯化，用5％至20％乙腈-水的梯度液进行。获得实施例X-1780-C(0.031g，61％产率)与实施例X-1790-C(0.015g，26％产率)，为无色油类。分别为LCMS：340[MH+]，13C NMR(CD3OD)δ165.74，149.77，146.51，142.31，137.56，128.48，115.57，101.94，87.15，57.89，45.52，41.09，38.89，35.52，32.64，29.99，25.10，11.82；与LCMS：368[MH+]，13C NMR(CD3OD)δ165.63，149.82，146.49，142.38，128.56，115.52，101.97，87.05，63.16，46.60，46.00，38.88，33.30，32.43，27.36，25.44，10.70。
实施例X1800-C与X1810-C：
基本上通过如实施例X-1780-C中所提出的相同程序，表X-410-C第2栏中的化合物经分别采用丙酮与2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛，由化合物BOB制备。
              表X-410-C
  实施  例  X-   第2栏   13C NMR和LCMS[MH+]
 
实施例X-1820-C
将无水THF(3ml)中的得自实施例X-1810-C的化合物(0.060g，0.128mmol)以氟化四丁基铵(在THF中的1M溶液，0.25ml，0.25mmol，1.95当量)处理，并将溶液于室温下搅拌12小时。然后将溶液以甲醇与二氯甲烷稀释，和在减压下浓缩。使所形成的无色油于Waters PrepLC25mm柱上经反向HPLC纯化，用5％至20％乙腈-水的梯度液进行。获得产物，为白色固体(0.038g，83％产率)。LCMS：356[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ165.80，149.78，146.50，142.29，137.55，128.51，115.55，101.94，87.08，58.22，58.18，47.84，45.66，38.87，35.33，32.63，29.78，25.20。
于同时待审申请序号---------(与本案同一日期提交申请的代理人案卷号OC01618K2)中的化合物的制备说明于下文：
制备实施例Y-10-C：
于N2下，将SOCl2(18.5ml)缓慢加入酸(50.0g，218mmol)与吡啶(44.0ml)在无水CH2Cl2(60ml)中的搅拌的混合物中。将混合物于25℃下搅拌20分钟，然后添加Meldrum’s酸(35.0g，243mmol)与DMAP(66.6g，546mmol)，并将混合物于N2下搅拌1小时。接着添加Et2O(2L)，将混合物以1M HCl(3×500ml)、盐水(500ml)洗涤，并使有机层经Na2SO4干燥，过滤，且蒸发溶剂。使残留物溶于MeOH(580ml)中，并使混合物回流4小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色油(26.5g，43％)。
制备实施例Y-20-C：
将得自制备实施例Y-10-C的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)与3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)在无水甲苯(60ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流24小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(15.0g，73％)。
制备实施例Y-30-C：
将得自制备实施例Y-20-C的产物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲苯胺(15.5ml)及POCl3(125ml)的混合物，于25℃下搅拌4天。蒸发过量的POCl3，并将残留物倒入饱和NaHCO3水溶液(600ml)中。以CH2Cl2(3×200ml)萃取混合物，使合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。使残留物经硅胶柱层析纯化，使用8∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(9.41g，71％)。
制备实施例Y-40-C：
将NBS(4.03g，22.7mmol)在无水CH3CN(40ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例30-C的产物(7.63g，22.7mmol)在无水CH3CN(60ml)与CH2Cl2(20ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌2小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色固态泡沫状物(9.20g，97％)。
制备实施例Y-50-C：
将得自制备实施例Y-40-C的产物(8.00g，19.3mmol)与NaOMe(2.16g，40.0mmol)在无水MeOH(100ml)中的混合物搅拌20小时。然后添加CH2Cl2(200ml)，使混合物经过硅藻土过滤，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得白色固体(7.75g，98％)。
制备实施例Y-60-C：
向得自制备实施例Y-50-C的Boc衍生物(3.0g，7.3mmol)在DME/H2O(16ml/4ml)中的混合物内，添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(2.8g，13.5mmol)与Na2CO3(3.9g，36.4mmol)。使N2鼓泡通过溶液20分钟，并搅拌，然后添加PdCl2(PPh3)2 (0.39g，0.47mmol)。将混合物加热至110℃，并搅拌12小时。使混合物冷却至室温，于减压下浓缩，并置于高真空下。使粗产物经快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH的30∶1混合物作为洗脱液，得到1.57g(52％产率)，为橙色/褐色固体。LC-MS：413.2[M+H]；97％纯度。
制备实施例Y-70-C：
在室温下，向苯胺(0.044ml，0.49mmol)在无水DMSO(2ml)中的溶液内，以一份添加油中的60％NaH(20mg，0.49mmol)。将所形成的混合物于室温下搅拌30分钟，然后以一份添加得自制备实施例Y-60-C的7-甲氧基加成物(0.10g，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，冷却至室温，并以饱和NH4Cl水溶液(2ml)使反应猝灭。将混合物以10％IPA/CH2Cl2(3×10ml)的混合物萃取，并合并有机层。以盐水(1×5ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH的12∶1混合物作为洗脱液，得到(60mg，53％产率)，为黄色半固体。LC-MS：474.4[M+H]；94％纯度。
制备实施例Y80-C-Y90-C：
按照制备实施例Y-70-C中所提出的程序，但使用表Y-10-C中的可市售获得的杂芳基胺类(如所示)与得自制备实施例Y-60-C的7-甲氧基加成物，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
            表Y-10-C
  制备   实施例   胺   产物   产率
制备实施例Y-100-C：
将3-氨基-4-溴代吡唑(5g，30.9mmol)与4-甲氧基苄基氯(21g，134mmol，4.3当量)在无水DMF(25ml)中合并，并逐滴添加至氢化钠(在矿油中的60％分散液，6.25g，156mmol，5当量)在无水DMF(50ml)中的搅拌的悬浮液内。将所形成的悬浮液于室温下搅拌2天。慢慢添加水(300ml)，并以乙醚(4×350ml)萃取所形成的混合物。合并有机层，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用10％至20％乙酸乙酯-己烷的梯度液。获得产物，白色固体，为1-苄基化-1H产物与2-苄基化-2H产物的60∶40混合物(总计14.96g，93％产率)。
制备实施例Y-110-C：
将得自制备实施例Y-100-C的化合物(10g，19.15mmol)与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(11.95g，57.42mmol，3.0当量)在120ml二甲氧基乙烷中合并。添加2M碳酸钠溶液(30ml，60mmol，3.1当量)，接着加入四(三苯膦)钯(0)(2.36g，2.04mmol，0.11当量)。将混合物于90℃下搅拌16小时。于冷却至室温后，添加水(200ml)与盐水(50ml)，并将混合物以乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并萃取液，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用33％至66％乙酸乙酯-己烷的梯度液。首先洗脱出1-苄基化-1H产物(Rf＝0.27，在66％乙酸乙酯-己烷中)，接着洗脱出2-苄基化-2H-产物(Rf＝0.19，在66％乙酸乙酯-己烷中)。获得产物，为黄色固体(总计5.60g，56％产率)，异构体比例为62∶38。
制备实施例Y-120-C：
使得自制备实施例Y-110-C的化合物(4.3g，8.22mmol)溶于三氟乙酸(70ml)中，并于回流下搅拌17小时。于冷却后，在减压下除去三氟乙酸。使所形成的残留物溶于四氢呋喃(100ml)、甲醇(50ml)及4N氢氧化钠水溶液(25ml，100mmol，12当量)中。将混合物于70℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。使混合物浓缩，并使残留物悬浮于盐水(100ml)与水(40ml)中。将此混合物以乙酸乙酯(8×100ml)中的20％异丙醇萃取。合并萃取液，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中的10％甲醇内，并经硅胶层析纯化，使用10％甲醇-二氯甲烷，接着为10％甲醇中的7N氨-二氯甲烷。获得产物，为黄褐色至褐色固体(1.03g，77％产率)。
制备实施例Y-130-C：
于室温下，向在耐压管中的得自制备实施例Y-120-C的氨基吡唑(0.74g，4.5mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中加入得自制备实施例1的β-酮酯(1.5g，5.0mmol)。将耐压管加盖，并加热至110℃，且搅拌12小时。使混合物冷却至室温，和在减压下浓缩。该物质作为粗制物用于下一转化。LC-MS：399.2[M+H]；70％纯度。
制备实施例Y-140-C：
向得自制备实施例Y-130-C的7-羟基加成物(1.84g，4.5mmol)在POCl3(13ml，0.14mol)中的溶液内，在室温下添加N，N-二甲苯胺(2ml，15.8mmol)。将所形成的溶液于室温下搅拌12小时(直到经TLC监测完成为止)，并在减压下浓缩。使粗制物质冷却至0℃，且以CH2Cl2(50ml)与饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理。分离各层，并将水层以CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物经快速层析纯化，使用己烷/CH2Cl2的1∶1混合物作为洗脱液，得到1.4g(96％产率)褐色半固体。LC-MS：317.2[M+H]；95％纯度。
制备实施例Y-150-C：
在室温下，向4-氨基-N，N-二甲苯磺酰胺(96mg，0.48mmol)在无水DMSO(2ml)中的溶液内，以一份添加油中的60％NaH(20mg，0.49mmol)。将所形成的混合物于室温下搅拌20分钟，然后以一份添加得自制备实施例Y-140-C的7-氯代加成物(0.10g，0.24mmol)。将混合物于室温下搅拌12小时，冷却至室温，并以饱和NH4Cl水溶液(2ml)使反应猝灭。将混合物以10％IPA/CH2Cl2(3×10ml)的混合物萃取，并合并有机层。以盐水(1×5ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。将粗产物以水(10ml)稀释，并滤出所形成的固体，且以水(50ml)洗涤。将所形成的沉淀物放置在高真空下，得到0.13g(98％产率)暗黄色固体。LC-MS：581.3[M+H]；90％纯度。
制备实施例Y150-C-Y190-C：
按照制备实施例Y-150-C中所提出的程序，但使用表Y-20-C中的可市售获得的杂芳基胺类(如所示)与得自制备实施例Y-140-C的7-氯代加成物，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                表Y-20-C
  制备实   施例   胺   产物   产率
实施例Y-10-C：
向得自制备实施例Y-70-C的Boc加成物(60mg，0.13mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液内，在室温下添加添加TFA(1ml)。将所形成的溶液于室温下搅拌5小时(直到经TLC监测完成为止)，并在减压下浓缩。使粗制物质溶于MeOH中的2M NH3(3ml)中，且搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，并经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的6∶1混合物作为洗脱液，得到(5mg，10％产率)，为黄色固体。熔点131-134℃；LC-MS：374.2[M+H]；＞90％纯度。
实施例Y20-C-Y90-C：
按照实施例Y-10-C中提出的程序，使用表Y-30-C第2栏中所示的适当Boc衍生物，制备最后经取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                    表Y-30-C
在同时待审的申请序号---------(与本申请同一日期提交申请的代理人案卷号OC01619K2)中的化合物的制备说明于下文：
制备实施例Z-10-C：
于N2下，将SOCl2(18.5ml)缓慢加入酸(50.0g，218mmol)与吡啶(44.0ml)在无水CH2Cl2(60ml)中的搅拌的混合物中。将混合物于25℃下搅拌20分钟，接着添加Meldrum’s酸(35.0g，243mmol)与DMAP(66.6g，546mmol)，并将混合物于N2下搅拌1小时。然后添加Et2O(2L)，将混合物以1M HCl(3×500ml)、盐水(500ml)洗涤，并使有机层经Na2SO4干燥，过滤，和蒸发溶剂。使残留物溶于MeOH(580ml)中，并使混合物回流4小时。蒸发溶剂，且使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色油(26.5g，43％)。
制备实施例Z-20-C：
将得自制备实施例Z-10-C的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)与3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)在无水甲苯(60ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流24小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得白色固体(15.0g，73％)。
制备实施例Z-30-C：
该已知化合物根据J.Heterocyclic Chem.1986，23，349中说明的方法制备。
制备实施例Z-40-C：
将得自制备实施例Z-20-C的产物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲苯胺(15.5ml)及POCl3(125ml)的混合物，于25℃下搅拌4天。蒸发过量的POCl3，并将残留物倒入饱和NaHCO3水溶液(600ml)中。以CH2Cl2(3×200ml)萃取混合物，使合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，和蒸发溶剂。使残留物经硅胶柱层析纯化，使用8∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色蜡(9.41g，71％)。
制备实施例Z-50-C：
该已知化合物根据J.Med.Chem.1981，24(5)，610-613中说明的方法制备。
制备实施例Z-60-C：
将NBS(4.03g，22.7mmol)在无水CH3CN(40ml)中的溶液，于N2下添加至得自制备实施例Z-40-C的产物(7.63g，22.7mmol)在无水CH3CN(60ml)与CH2Cl2(20ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌2小时，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色固态发泡体(9.20g，97％)。
制备实施例Z-70-C：
基本上通过制备实施例Z-60-C中所提出的相同程序，将得自制备实施例50-C的7-氯代加成物(1.2g，7.5mmol)用NBS(1.5g，8.2mmol)处理，得到1.2g(69％产率)黄色固体。MS＝233.9[M+H]。
制备实施例Z-80-C：
将得自制备实施例Z-60-C的产物(8.00g，19.3mmol)与NaOMe(2.16g，40.0mmol)在无水MeOH(100ml)中的混合物搅拌20小时。然后添加CH2Cl2(200ml)，使混合物经过硅藻土过滤，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得白色固体(7.75g，98％)。
制备实施例Z-90-C：
基本上通过制备实施例Z-80-C中所提出的相同程序，将得自制备实施例70-C的7-氯代加成物(1.6g，6.9mmol)用NaOMe(0.74g，13.8mmol)处理，得到1.5g(95％产率)黄色/橙色固体。LC-MS：228.1[M+H]；97％纯度。
制备实施例Z-100-C：
向得自制备实施例Z-80-C的Boc衍生物(3.0g，7.3mmol)在DME/H2O(16ml/4ml)中的混合物内，添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(2.8g，13.5mmol)与Na2CO3(3.9g，36.4mmol)。使N2鼓泡通过溶液20分钟，并搅拌，然后添加PdCl2(PPh3)2 (0.39g，0.47mmol)。将混合物加热至110℃，并搅拌12小时。使混合物冷却至室温，于减压下浓缩，并置于高真空下。使粗产物经快速层析纯化，使用CH2Cl2/MeOH的30∶1混合物作为洗脱液，得到1.57g(52％产率)，为橙色/褐色固体。LC-MS：413.2[M+H]；97％纯度。
制备实施例Z-110-C：
基本上通过制备实施例Z-100-C中所提出的相同程序，将得自制备实施例90-C的7-甲氧基加成物(0.80g，3.5mmol)转化成0.68g(84％产率)橙色固体。MS＝230.2[M+H]。
制备实施例Z-120-C：
向得自制备实施例Z-80-C的3-Br加成物(0.27g，0.67mmol)在CH3CN(4ml)中的溶液内，在室温下添加4-三丁基甲锡烷基噻唑(0.50g，1.34mmol)，接着为PdCl2(PPh3)2(47mg，0.067mmol)。将所形成的混合物于吸气器真空下脱气，且充填N2六次。将混合物安装冷凝器，并加热至85℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，用EtOAc(10ml)稀释。使混合物经过硅藻土垫过滤，将其以EtOAc(3×5ml)、CH2Cl2 (1×5ml)及MeOH(1×5ml)洗涤。于减压下浓缩所形成的滤液，并放置在高真空下。使粗产物经制备薄层层析法(6×1000μM板)纯化，使用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物作为洗脱液，得到0.26g(93％产率)，为橙色油。LC-MS：416.2[M+H]；61％纯度。
制备实施例Z-130-C：
在室温下，向5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.15g，0.97mmol)在无水DMSO(1.5ml)中的溶液内，以一份添加油中的60％NaH(46mg，1.94mmol)。将所形成的混合物于室温下搅拌15分钟，然后以一份添加得自制备实施例Z-100-C的7-甲氧基加成物(0.20g，0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，冷却至室温，并以饱和NH4Cl水溶液(3 ml)使反应猝灭。将混合物以10％IPA/CH2Cl2的混合物(3×20ml)萃取，且合并有机层。以盐水(1×10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。将粗产物以水(2ml)稀释，并过滤所形成的沉淀物，和以水(2×1ml)洗涤。使沉淀物在高真空下干燥，得到0.22g(93％产率)红色/橙色固体。LC-MS：495.3[M+H]；99％纯度。
制备实施例Z-140-C：
基本上通过制备实施例Z-130-C中所提出的相同程序，将得自制备实施例Z-120-C的7-甲氧基加成物(0.28g，0.69mmol)转化成70mg(20％产率)橙色半固体。MS＝498.1[M+H]。
实施例Z-10-C
基本上通过制备实施例Z-130-C中提出的相同程序，使得自制备实施例Z-110-C的7-甲氧基加成物(0.15g，0.66mmol)转化成56mg(27％产率)黄色固体。熔点152-155℃；LC-MS：312.2[M+H]；85％纯度。
制备实施例Z150-C-Z230-C：
按照制备实施例Z-130-C中所提出的程序，但使用表Z-10-C中的可市售获得的杂芳基胺类(如所示)与得自制备实施例Z-100-C的7-甲氧基加成物，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                    表Z-10-C
制备实施例Z-231-C：
将3-氨基-4-溴代吡唑(5g，30.9mmol)与4-甲氧基苄基氯(21g，134mmol，4.3当量)在无水DMF(25ml)中合并，并逐滴添加至氢化钠(在矿油中的60％分散液，6.25g，156mmol，5当量)在无水DMF(50ml)中的经搅拌悬浮液内。将所形成的悬浮液于室温下搅拌2天。慢慢添加水(300ml)，并以乙醚(4×350ml)萃取所形成的混合物。合并有机层，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，并经硅胶层析纯化，使用10％至20％乙酸乙酯-己烷的梯度液。获得产物，白色固体，为1-苄基化-1H产物和2-苄基化-2H产物的60∶40混合物(总计14.96g，93％产率)。
制备实施例Z-232-C：
将得自制备实施例Z-231-C的化合物(10g，19.15mmol)与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(11.95g，57.42mmol，3.0当量)在120ml二甲氧基乙烷中合并。添加2M碳酸钠溶液(30ml，60mmol，3.1当量)，接着为四(三苯膦)钯(0)(2.36g，2.04mmol，0.11当量)。将混合物于90℃下搅拌16小时。于冷却至室温后，添加水(200ml)与盐水(50ml)，并将混合物以乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并萃取液，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷，经硅胶层析纯化，使用33％至66％乙酸乙酯-己烷的梯度液。首先洗脱出1-苄基化-1H产物(Rf＝0.27，在66％乙酸乙酯-己烷中)，接着洗脱出2-苄基化-2H-产物(Rf＝0.19，在66％乙酸乙酯-己烷中)。获得产物，为黄色固体(总计5.60g，56％产率)，异构体比例为62∶38。
制备实施例Z-233-C：
使得自制备实施例Z-232-C的化合物(4.3g，8.22mmol)溶于三氟乙酸(70ml)中，并于回流下搅拌17小时。于冷却后，在减压下除去三氟乙酸。使所形成的残留物溶于四氢呋喃(100ml)、甲醇(50ml)及4N氢氧化钠水溶液(25ml，100mmol，12当量)中。将混合物于70℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。浓缩混合物，并使残留物悬浮于盐水(100ml)与水(40ml)中。以乙酸乙酯中的20％异丙醇(8×100ml)萃取此混合物。合并萃取液，以无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中的10％甲醇内，并经硅胶层析纯化，使用10％甲醇-二氯甲烷，接着为10％甲醇中的7N氨-二氯甲烷。获得产物，为黄褐色至褐色固体(1.03g，77％产率)。
制备实施例Z-240-C：
于室温下，向在耐压管中的得自制备实施例Z-233-C的氨基吡唑(0.74g，4.5mmol)在甲苯(40ml)中的溶液内，添加得自制备实施例Z-10-C的β-酮酯(1.5g，5.0mmol)。将耐压管加盖，并加热至110℃，且搅拌12小时。使混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。该物质作为粗制物用于下一转变。LC-MS：399.2[M+H]；70％纯度。
制备实施例Z-250-C：
向得自制备实施例Z-240-C的7-羟基加成物(1.84g，4.5mmol)在POCl3(13ml，0.14mol)中的溶液内，在室温下添加N，N-二甲苯胺(2ml，15.8mmol)。将所形成的溶液于室温下搅拌12小时(直到经TLC监测完成为止)，并在减压下浓缩。使粗制物质冷却至0℃，且以CH2Cl2(50ml)与饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理。分离各层，并将水层以CH2Cl2 (2×50ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗产物经快速层析纯化，使用己烷/CH2Cl2的1∶1混合物作为洗脱液，得到1.4g(96％产率)褐色半固体。LC-MS：317.2[M+H]；95％纯度。
制备实施例Z-251-C：
基本上通过制备制备实施例Z-250-C化合物所提出的相同程序，仅从硫代吗啉羧酸开始，制备上述化合物。
制备实施例Z-260-C：
向4-甲基噻吩-2-羧酸(5.0g，35.2mmol)在t-BuOH(60ml)中的溶液中加入DPPA(7.6ml，35.2mmol)与Et3N(4.9ml，35.2mmol)。将所形成的混合物加热至回流，并搅拌48小时。使混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。使粗制物质经快速层析纯化，使用己烷/CH2Cl2的3∶1混合物作为洗脱液，得到4.2g(56％产率)，为橙色油。
将得自上文步骤的Boc衍生物(0.5g，2.3mmol)以4M HCl/二氧六环(25ml)处理，并加热至70℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，和在减压下浓缩，得到0.32g(93％产率)标题化合物。该物质可直接用于后续偶合反应中。
制备实施例Z-270-C：
基本上通过制备实施例Z-130-C中所提出的相同程序，将得自制备实施例250-C的7-氯代加成物(0.15g，0.35mmol)以得自制备实施例Z-260-C的2-氨基-4-甲基噻吩盐酸盐(0.32g，2.1mmol)处理，得到110mg(64％产率)黄色半固体。LC-MS：494.3[M+H]；80％纯度。
制备实施例Z-280-C：
基本上通过制备实施例Z-130-C中所提出的相同程序，将得自制备实施例Z-60-C的7-氯代加成物(0.40g，0.96mmol)以5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.28g，1.9mmol)处理，得到430mg(91％产率)黄色半固体。LC-MS：495.3[M+H]；80％纯度。
实施例Z-20-C
基本上通过制备实施例Z-130-C中所提出的相同程序，将7-氯代加成物(0.12g，0.49mmol)以5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.15g，0.98mmol)处理，得到38mg(24％产率)橙色固体。熔点165-167℃；LC-MS：323.2[M+H]；98％纯度。
制备实施例Z-290-C：
按照制备实施例Z-130-C中所提出的程序，但使用表20-C中的可市售获得的杂芳基胺类(如所示)与得自制备实施例Z-250-C的7-氯代加成物，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                    表Z-20-C
制备实施例Z-300-C：
在室温下，向得自制备实施例Z-130-C的Boc加成物(54mg，0.11mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入t-BuNH2(0.41ml，3.9mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加BR2(5μl，0.099mmol)，将反应物搅拌1.5小时(直到经TLC监测完成为止)。将混合物浓缩至干，并使粗产物经制备薄层层析法纯化，使用4×1000μM板，以CH2Cl2/MeOH的24∶1混合物作为洗脱液，得到25mg(35％产率)标题化合物。LC-MS：653.4[M+H]；99％纯度。
实施例Z-30-C
向得自制备实施例Z-130-C的吡唑加成物(120mg，0.24mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物内，在0℃下逐滴添加TFA(0.6ml)。将所形成的混合物于室温下搅拌3小时，和在减压下浓缩。使粗制物质溶于MeOH中的7M NH3(3ml)内，并搅拌2小时。于减压下浓缩混合物，并放置在高真空下。粗产物经制备薄层层析法(4×1000μM板)纯化，用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的10∶1混合物作为洗脱液，得到20mg(21％产率)，为黄色固体。熔点167-170℃：LC-MS：395.2[M+H]；95％纯度。
实施例Z-40-C-Z170-C：
按照实施例Z-30-C中所提出的程序，利用第2栏中所示的适当Boc衍生物，制备表Z-30-C中的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加成物(产物)。
                    表Z-30-C
实施例Z180-C与Z190-C：
                                            异构体1                           异构体2
将20mg实施例30-C注入于半制备的Chiralcel AD柱上。具有流动相70∶30己烷/2-丙醇与0.2％二乙胺的层析，获得两种异构体：快速洗脱的(异构体1)实施例Z-180-C：7mg，黄色固体；LC-MS：395.2[M+H]；纯度99％，与较缓慢洗脱的(异构体2)实施例190-C：8mg，黄色固体；LC-MS：395.2[M+H]；纯度99％.
实施例Z200-C与Z210-C：
部分A
向7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.66g)在DMSO(10ml)中的溶液内，以一份添加甲烷硫醇化钠(0.45g)。将所形成的悬浮液在90℃下加热16小时，使其冷却，接着以乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机相以水、盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。层析纯化(硅胶，在己烷中的25％乙酸乙酯)，获得标题化合物，为黄橙色固体(0.42g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(dd，1H)，8.08(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.50(dd，1H)，2.55(s，3H).LCMS：MH+＝166。
部分B
在室温下，向7-甲硫基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.42g，2.54mmol，1.00当量)在乙腈(12ml)中的溶液内，以一份添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.6g，2.7mmol，1.05当量)。于室温下30分钟后，使反应物浓缩，获得标题化合物，为黄橙色固体。产物无需纯化而用于下一步骤。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.83(d，1H，J＝8.0Hz)，8.17(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，2.55(s，3H).LCMS：MH+＝292。
部分C
将3-碘-7-甲硫基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.21g，0.73mmol，1.00当量)、硼酸酯(0.31g，0.95mmol，1.3当量)、PdCl2(dppf)(0.059g，0.07mmol，10mol％)及磷酸钾单水合物(0.34g，1.5mmol，2.0当量)在1，2-DME(6ml)与水(1ml)中的混合物，于氩气及100℃下搅拌12小时。使混合物冷却至室温，然后于乙酸乙酯与水之间分配，以盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。层析纯化(硅胶，在己烷中的20％乙酸乙酯)，获得0.2g标题化合物。LCMS：MH+＝362。
部分D
在室温下，向7-甲硫基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.2g，0.55mmol，1.00当量)在DCM(10ml)中的溶液内，以一份添加m-CPBA(0.25g，1.1mmol，2.0当量)。将所形成的混合物于室温下搅拌30分钟，然后浓缩。使残留物于乙酸乙酯与水之间分配，并将有机相以碳酸氢钠水溶液(2x)、盐水洗涤，和干燥(硫酸钠)。浓缩，获得标题化合物，为橙色固体，将其直接使用于下一步骤。
部分E
于异噻唑(1.15当量)在DMSO(2ml)中的溶液内，添加NaH(2.65当量)。将所形成的悬浮液搅拌5分钟，然后添加得自部分D的砜(1当量)。以饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭，并以乙酸乙酯萃取。于50℃下，将粗制残留物以2N HCl二氧六环处理10分钟，浓缩，通过Prep-LC纯化，接着转化成盐酸盐。
通过A-E中概述的程序，制备表Z-40-C第2栏中所示的化合物。
                    表Z-40-C
  实施例Z-   第2栏   精确   质量   MS  m/z   (M+H)   HPLC   MS tR
 
制备实施例Z-310-C：
在室温下，向得自制备实施例Z-233-C的吡唑(4.0g，24.5mmol，1.00当量)、丙二酸二甲酯(3.1ml，27.0mmol，1.1当量)在EtOH(74ml)中的悬浮液内，添加MeOH中的25％NaOMe(11.2ml)。将混合物于回流下加热过夜(16小时)，使其冷却至室温，然后浓缩。使残留物溶于最少量的水(～100ml)中，接着以1N HCl处理，直到pH值为～2-3为止。通过过滤收集所形成的沉淀物，并干燥，获得标题化合物，为黄褐色固体(4.9g，87％)。LCMS：MH+＝232。
实施例Z-320-C：
将得自制备实施例Z-310-C的5，7-二羟基吡唑并嘧啶(4.2g，18.2mmol，1.00当量)、N，N-二乙基苯胺(9ml)及PCl5(1.94g，9.32mmol，0.5当量)在POCl3(170ml)中的悬浮液，于120℃下，在密封容器中加热20小时。使溶液冷却后，在减压下除去挥发性物质。使残留物溶于DCM中，然后小心地添加至碳酸氢钠水溶液中。将有机相以水、盐水冲洗，和干燥。浓缩，并经快速层析(硅胶)纯化，获得标题化合物，为亮黄色固体(3.7g，76％)。LCMS：MH+＝268。
制备实施例Z-330-C：
在室温下，向氨基异噻唑(0.66g，2.0当量)在DMSO(30ml)中的溶液内，以一份添加NaH(0.29g，油中的60％分散液，2.5当量)。约10分钟后，以一份添加得自制备实施例Z-320-C的化合物(0.78g，1.00当量)。于室温下30分钟后，以饱和氯化铵水溶液使反应猝灭，然后以10％IPA/DCM(两次)萃取。将合并的有机层以水、盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。于浓缩后，使残留物经柱层析(硅胶，80％EtOAc/己烷→EtOAc)纯化，得到标题化合物2，为黄色固体0.85g(86％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(bs，1H)，8.59(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，1H)，7.32(s，1H)，6.63(s，1H)，3.91(s，3H)及2.41(s，3H).HPLC-MS tR＝1.64分钟(UV254nm)。对式C14H12ClN7S的质量计算值345.06，实测值LC/MS m/z 346.0(M+H)。
制备实施例Z-340-C：
基本上通过制备实施例Z-330-C中所提出的相同程序，制成上文所示的化合物。
实施例Z-220-C
在密封管容器中，向得自制备实施例Z-330-C的化合物(0.03g，0.087mmol)在DMSO(1ml)中的溶液内，添加3-氨基氮杂环丁烷(3当量)与三乙胺(5当量)。将管件密封，并通过微波于125℃下加热60分钟。LC-MS分析显示反应已完成。通过Prep-LC纯化，并转化成盐酸盐，获得化合物2。HPLC-MS tR＝2.58分钟(UV254nm).对式C17H19N9S的质量计算值381.15，实测值LC/MS m/z 382.1(M+H)。
实施例Z230-C-Z430-C：
基本上通过实施例Z-220-C中所概述的相同程序，仅取代适当的胺，制备表Z-50-C第2栏中所示的化合物。
                    表Z-50-C
实施例Z-440-C
部分A：
向DCM(150ml)中的化合物1(2.1g，24.1mmol)内，添加三乙胺(1.2当量)。使所形成的溶液冷却至0℃(冰浴)，并于0℃下搅拌10分钟，然后添加氯甲酸苄酯(1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌60分钟，此时，LC-MS分析显示反应已完成。于浓缩后，使残留物经柱层析(SiO2，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得化合物2，为透明油4.0g(75％)。
部分B：
在0℃下，将化合物2(1g，4.52mmol)与三苯膦(1.1当量)在无水THF(30ml)中的溶液用偶氮二羧酸二异丙酯(1.1当量)处理10分钟，添加硫代乙酸(1.1当量)，并使反应混合物慢慢地温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌过夜。于浓缩后，使残留物经柱层析(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得化合物3，为透明油1.2g(95％)。
部分C：
将化合物3(1.2g，4.26mmol)在甲醇(30ml)中的溶液，以碳酸钾(1.2当量)处理。将所形成的溶液在室温下搅拌16小时，此时，LC-MS分析显示反应已完成。于浓缩后，使残留物经柱层析(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得化合物4，为透明油0.26g(26％)。
部分D：
化合物5通过制备实施例3(部分A)中所述的合成方法合成。
在室温下，向二氯乙烷(10ml)中的化合物5(0.29g，0.84mmol)中加入DIEA(1.2当量)。将所形成的溶液于室温下搅拌10分钟，然后添加2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(1.2当量)。将所形成的混合物在室温下搅拌4小时，此时，LC-MS分析显示反应已完成。于浓缩后，使残留物经柱层析(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得化合物6，为橙色油0.17g(43％)。
部分E：
将化合物7(35mg，0.074mmol，1当量)、化合物4(1.4当量)、PdCl2(dppf)(0.07当量)、叔-丁醇钠(1.1当量)在1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中的混合物，于85℃及Ar下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，经过硅藻土过滤，并使滤液浓缩。使残留物溶于(taken back up)乙酸乙酯中，并以水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，和浓缩，得到粗制化合物7，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
部分F：
在室温下，向化合物7在THF(2ml)中的溶液中加入二氧六环中的4N HCl(2ml)。将所形成的溶液于60℃下加热60分钟，此时，LC-MS分析显示反应已完成。使混合物冷却至25℃，和浓缩。通过Prep-LC纯化，并转化成盐酸盐，获得实施例440-C化合物8。HPLC-MS tR＝3.10分钟(UV254nm).对式C18H20N8S2的质量计算值412.13，实测值LC/MSm/z 413.0(M+H)。
制备实施例Z-631-C：
基本上通过制备实施例Z-60-C中所提出的相同程序，使用N-碘代琥珀酰亚胺代替N-溴代琥珀酰亚胺，制备标题化合物。
制备实施例Z-641-C：
基本上通过制备实施例Z-80-C中所提出的相同程序，从得自制备实施例Z-631-C的化合物开始，制备标题化合物。
制备实施例Z-645-C：
将得自制备实施例Z-631-C的产物(2.40g，5.20mmol)、5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(1.01g，6.70mmol)及K2CO3(2.15g，15.60mmol)在无水CH3CN(30ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流72小时。然后添加CH2Cl2(200ml)，使混合物经过硅藻土过滤，蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用10∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色固体(580mg，21％)。LC-MS：541[M+H]。
制备实施例Z-646-C：
将Boc2O(305mg，1.40mmol)添加至得自制备实施例Z-645-C的产物(580mg，1.07mmol)与4-二甲氨基吡啶(146mg，1.20mmol)在无水CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中。将混合物于25℃下搅拌2小时，然后将其倒入饱和NaHCO3水溶液(60ml)中，以CH2Cl2(3×10ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用25∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色固体(420mg，61％)。
制备实施例Z-647-C：
将得自制备实施例Z-646-C的产物(400mg，0.63mmol)、硼酸酯(208mg，0.94mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(49mg，0.06mmol)及K3PO4 (530mg，2.50mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)与H2O(2ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流2小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用2∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得淡黄色固体(42mg，11％)。LC-MS：609[M+H]。
制备实施例Z-648-C：
将得自制备实施例Z-647-C的产物(42mg，0.069mmol)、NH2OH.HCl(7mg，0.10mmol)及三乙胺(0.2ml)在CH2Cl2(1ml)与MeOH(1ml)中的混合物，于密闭烧瓶中，在25℃下搅拌4小时。蒸发溶剂，并使残留物于硅胶上层析，使用2∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。获得黄色固体(30mg，70％)。
制备实施例Z-650-C：
将得自制备实施例Z-641-C的产物(300mg，0.66mmol)、3-呋喃基硼酸(110mg，0.98mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(54mg，0.06mmol)及K3PO4(560mg，2.64mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)与H2O(2ml)中的混合物搅拌，并于N2下回流5小时。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用25∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得淡黄色固体(175mg，67％)。LC-MS：399[M+H]。
制备实施例Z651-C-Z652-C：
基本上通过制备实施例Z-650-C中所提出的相同程序，仅使用第1栏中给出的不同硼试剂，用于与得自制备实施例Z-641-C的中间体进行Suzuki偶合，制备表Z-100-C第2栏中给出的化合物。
                表Z-100-C
  制备实施例  Z-   第1栏   第2栏   数据
制备实施例Z-655-C：
将得自制备实施例Z-652-C的产物(3.82g，9.00mmol)、NH2OH.HCl(750mg，10.76mmol)及三乙胺(4.0ml)在CH2Cl2(30ml)与MeOH(30ml)中的混合物，于密闭烧瓶中，在25℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，并使残留物于硅胶上层析，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得淡黄色固体(2.20g，56％)。LC-MS：442[M+H]。
制备实施例Z-656-C：
于0℃及N2下，将三氟乙酸酐(1.05g，5.00mmol)添加至得自制备实施例Z-655-C的产物(2.20g，5.00mmol)在无水CH2Cl2(30ml)与三乙胺(4ml)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌2小时，然后将其倒入饱和NaHCO3水溶液(200ml)中，以CH2Cl2(3×40ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用50∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得淡黄色固体(1.66g，79％)。LC-MS：424[M+H]。
制备实施例Z-660-C：
于N2下，将无水DMSO(2ml)添加至5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(58mg，0.38mmol)与60％NaH(30mg，0.76mmol)的混合物中。将混合物于25℃下搅拌0.5小时，接着添加得自制备实施例Z-650-C产物的溶液(170mg，0.42mmol)，并将所形成的混合物于25℃下搅拌18小时。将混合物倒入盐水(100ml)中，以10∶1EtOAc/CH2Cl2混合物(3×30ml)萃取，以盐水(2×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并使残留物经硅胶柱层析纯化，使用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。获得黄色固体(74mg，48％)。LC-MS：481[M+H]。
制备实施例Z661-C与Z662-C：
基本上通过制备实施例Z-660-C中所提出的相同程序，仅使用第1栏中给出的不同起始原料，制备表Z-110-C第2栏中给出的化合物。
            表Z-110-C
  制备实施  例Z-   第1栏   第2栏   数据
 
实施例Z-500-C：
将得自制备实施例Z-660-C的产物(74mg)在TFA(21ml)与H2O(2ml)中的混合物，于25℃及N2下搅拌5小时。蒸发溶剂，于残留物中添加NaHCO3(200mg)与6∶1CH2Cl2/MeOH(1ml)，并将混合物在25℃及N2下搅拌0.5小时。将混合物装填于柱上，并经硅胶柱层析纯化，使用4∶1CH2Cl2/MeOH中的7N NH3作为洗脱液。获得淡黄色固体(30mg，51％)。LC-MS：381[M+H]。熔点＝115-118℃。
实施例Z510-C-Z530-C：
基本上通过实施例Z-500-C中所提出的相同程序，仅使用第1栏中所示的不同起始原料，制备表Z-120-C第2栏中所示的化合物。
                表Z-120-C
实施例Z540-C与Z550-C：
使得自实施例Z-520-C的20mg产物溶于温热的2-丙醇(3ml)中，使溶液冷却至25℃，添加己烷(1ml)，过滤溶液，并将滤液注入于半制备的Chiralcel AD柱上。经具有流动相75∶25己烷/2-丙醇与0.2％二乙胺的层析，获得两种异构体：快速洗脱的(异构体1)：5mg，淡黄色固体；LC-MS：406[M+H]；熔点＝188-190℃，与缓慢洗脱的(异构体2)：5mg，淡黄色固体；LC-MS：406[M+H]；熔点＝187-190℃。
检测：
CHK1 SPA检测
已开发一种活体外检测，其利用已在杆状病毒表达系统中表现的重组体His-CHK1作为酶来源，并以CDC25C基的生物素化肽作为底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)。
材料和试剂：
1)CDC25C Ser 216C-期生物素化肽底物(25mg)，储存在-20℃下，由Research Genetics定制(Custom)合成：生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4MW 
2)His-CHK1保藏批号(In House lot)P976，235μg/ml，储存在-80℃下。
3)D-PBS(无CaCl与MgCl)：GIBCO，目录号(Cat.#)14190-144 
4)SPA珠：Amersham，目录号SPQ0032：500mg/小瓶
将10ml D-PBS添加至500mgSPA珠中，以制作50mg/ml的工作浓度。储存在4℃下。于水合作用后，在2周内使用。
5)具有经结合的(Bonded)GF/B滤器的96-孔白色微量滴定板：Packard，目录号6005177
6)顶部密封-A 96孔粘附薄膜：Perkin Elmer，目录号6005185
7)96-孔非结合(Non-Bonded)白色聚苯乙烯板：Corning，目录号6005177
8)MgCl2：Sigma，目录号M-8266
9)DTT：Promega，目录号V3155
10)ATP，储存于4℃下：Sigma，目录号A-5394
11)γ33P-ATP，1000-3000Ci/mmol：Amersham，目录号AH9968
12)NaCl：Fisher Scientific，目录号BP358-212
13)H3PO4 85％Fisher，目录号A242-500
14)Tris-HCL pH 8.0：Bio-Whittaker，目录号16-015V
15)星形孢菌素，100μg：CALBIOCHEM，目录号569397
16)Hypure细胞培养级水，500ml：HyClone，目录号SH30529.02
反应混合物：
1)激酶缓冲剂：50mM Tris pH 8.0；10mM MgCl2；1mM DTT
2)His-CHK1，保藏批号P976，MW～30KDa，储存在-80℃下。
需要6nM以产生～5,000CPM的阳性对照组。对1块板(100rxn)：将8μl 235μg/ml(7.83μM)储备液在2ml激酶缓冲液中稀释。其制备31nM混合物。添加20μl/孔。这使得最终反应浓度为6nM。
3)CDC25C生物素化肽
将CDC25C稀释至1mg/ml(385μM)储备液，并储存在-20℃下。对1块板(100rxn)：将10μl的1mg/ml肽储备液在2ml激酶缓冲液中稀释。这制备1.925μM混合物。添加20μl/rxn。这使得最终反应浓度为385nM。
4)ATP混合物
对1块板(100rxn)：将10μl的1mM ATP(冷的)储备液与2μl新鲜的P33-ATP(20μCi)在5ml激酶缓冲液中稀释。这制备2μM ATP(冷的)溶液；添加50μl/孔，以使反应开始。最终体积为100μl/rxn，故最终反应浓度为1μM ATP(冷的)与0.2μCi/rxn。
5)终止溶液：
对1块板添加：于10ml洗涤缓冲液2(2M NaCl 1％H3PO4)中：1mLSPA珠浆液(50mg)；添加100μl/孔
6)洗涤缓冲液1：2M NaCl
7)洗涤缓冲液2：2M NaCl，1％H3PO4
检测程序：
*检测的总反应体积。**在反应终止下的最终反应体积(在添加终止溶液后)。
1)将化合物在水/10％DMSO中稀释至所需浓度-这将获得最终DMSO浓度为1％在rxn中。将10μl/rxn分配至适当的孔中。将10μl的10％DMSO加入阳性(CHK1+CDC25C+ATP)与阴性(只有CHK1+ATP)对照孔中。
2)使酶在冰上融解--将酶在激酶缓冲液中稀释至适当浓度(参阅反应混合物)，并将20μl分配至各孔。
3)使生物素化底物在冰上融解，并在激酶缓冲液(参见反应混合物)中稀释。添加20μl/孔，但阴性对照孔除外。替代地，将20μl激酶缓冲液添加至这些孔中。
4)将ATP(冷的)与P33-ATP在激酶缓冲液(参见反应混合物)中稀释。添加50μl/孔，以使反应开始。
5)使反应在室温下进行2小时。
6)通过添加100μl的SPA珠/终止溶液(参见反应混合物)使反应停止，并留下培养15分钟，然后收集。
7)将空白试验Packard GF/B滤板放置于真空滤器装置(Packard板收集器)中，并抽吸200ml水经过，以润湿此系统。
8)取出此空白试验板，并放置在Packard GF/B滤板中。
9)抽吸反应物通过滤板。
10)洗涤：每次洗涤200ml；1X以2M NaCl；1X以2M NaCl/1％H3PO4
11)使滤板干燥15分钟。
12)将TopSeal-A粘附剂放在滤板顶部上。
13)在顶部计数器(Top Count)中操作滤板
设定：数据模式：CPM
放射性核素：Manual SPA：P33
闪烁器：Liq/Plast
能量范围：低
IC50测定：剂量-响应曲线自抑制化合物的8点连续稀释液(一式两份)生成的抑制数据作图。将化合物的浓度对％激酶活性作图，该％激酶活性通过经处理的试样的CPM除以未经处理试样的CPM计算而得。为产生IC50值，接着使剂量-响应曲线与标准S状曲线拟合，并通过非线性回归分析导出IC50值。
可用于本发明方法中的示例性化合物的非限制性列表的根据上述方法测得的IC50值示于前文。可用于本发明的数种化合物不仅显示优越的关卡激酶(例如CHK-1)抑制活性，而且是令人惊讶地高比例的关卡激酶(例如CHK-1)抑制对细胞周期蛋白依赖性激酶(例如CDK1或CDK2)抑制，显示以激酶作为靶标的高选择性。因此，例如数种化合物显示CHK-1抑制，为其单个CDK(例如CDK2)抑制的至少五倍。数种化合物显示CHK-1抑制，为其单个CDK(例如CDK2)抑制的至少十倍。数种化合物显示CHK-1抑制，为其单个CDK(例如CDK2)抑制的至少五十倍。某些吡唑并嘧啶化合物显示CHK-1抑制，为其单个CDK (例如CDK2)抑制的至少五倍。某些吡唑并嘧啶显示CHK-1抑制，为其单个CDK(例如CDK2)抑制的至少十倍。某些吡唑并嘧啶化合物显示CHK-1抑制，为其单个CDK(例如CDK2)抑制的至少五十倍。可用于本发明方法中的各种化合物的CDK(例如CDK1和CDK2)活性，公开于前文所提及已公布的和同时待审的专利申请中，包括例如代理人案卷号OC06284与OC01617K3中，其通过引用结合于本文中。本领域技术人员将发现此类高选择性在某些状况下是需要的。
虽然本发明已结合上文所提出的具体实施方案加以描述，但许多替代方式、修饰及其它变化，对本领域技术人员而言将是显而易见的，这些替代方式、修饰及变化均意欲落在本发明的精神与范围内。

Claims (1)

1.一种治疗有效量的至少一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于通过抑制CHK1以治疗疾病或减缓疾病的进展，该化合物选自：
。
2. 根据权利要求1的用途，其中所述疾病为癌症。
3. 根据权利要求1的用途，其中所述药物为给予以下组合的形式：(i)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，与(ii)抗癌剂。
4. 根据权利要求1的用途，其中所述药物为给予包含以下的药用组合物的形式：(i)至少一种药学上可接受的载体，与(ii)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中权利要求1的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
6. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中权利要求1的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
7. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中权利要求1的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
8. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中权利要求1的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中权利要求1的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
10. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中权利要求1的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
11. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中权利要求1的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
12. 根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述疾病为癌症，所述药物为还包括放射疗法治疗的给予形式。
13. 选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
。
14. 下式化合物或其药学上可接受的盐：
。
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