BRPI0616985B1

BRPI0616985B1 - Composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0616985B1
Application number: BRPI0616985-6A
Authority: BR
Inventors: Kamil Paruch; Michael P. Dwyer; David A. Parry; Timothy J. Guzi
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date: 2005-10-06
Filing date: 2006-10-04
Publication date: 2021-10-26
Also published as: US8211854B2; EP1942900B1; TW200800218A; CA2627623C; CN101360499A; ZA200802998B; AU2006302435A1; WO2007044441A2; JP5152922B2; WO2007044441A3; CN101360499B; NZ567151A; US20100125068A1; JP2012082234A; US20070082900A1; JP2009511486A; JP2014062129A; BRPI0616985A2; JP5520325B2; TWI421078B

Abstract

métodos para inibir proteína cinases. a presente invenção refere-se a métodos para inibir proteína cinases selecionadas do grupo que consiste em akt, cinases barreira, cinases aurora, cinases pim, e tirosina cinases usando compostos de pirazoio[1,5-a]pirimidina e métodos de tratamento, prevenção, inibição, ou melhora de uma ou mais doenças associadas com proteína cinases usando tais compostos.

Description

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a métodos para inibir, regular ou modular cinases Akt, cinases Barreira, cinases Aurora, cinases Pim, e/ou tirosina cinases usando compostos de pirazolo[1,5-a]pirimidina ou composições farmacêuticas contendo os compostos, e métodos de tratamento usando os compostos ou composições para tratar doenças tais como, por exemplo, câncer, inflamação, artrite, doenças virais, doenças neurodegerativas tais como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, e doenças fúngicas.

Antecedentes da Invenção

Proteína cinases são uma família de enzimas que catalizam a fosforilação de proteínas, em particular o grupo hidroxila de resíduos 15 específicos de tirosina, serina, ou treonina em proteínas. Proteína cinases são fundamentais na regulação de uma ampla variedade de processos celulares, incluindo metabolismo, proliferação celular, diferenciação celular, e sobrevivência celular. Proliferação descontrolada é uma marca de células de câncer, e pode ser manifestada por uma desregulação do ciclo de divisão 20 celular em uma de duas maneiras - tornando genes estimulatórios hiperativos ou genes inibitórios inativos. Inibidores, reguladores ou moduladores de proteína cinase alteram a função de cinases tais como cinases Akt, Cinases barreira (CHK) (por exemplo, CHK-1, CHK-2 etc.), Cinases Aurora, cinases Pim (por exemplo, Pim-1, Pim-2, Pim-3 etc.), 25 tirosina cinases e similares.

Cinases barreira previnem o progresso do ciclo celular em momentos impróprios, tais como em resposta a dano de DNA, e mantêm o equilíbrio metabólico de células enquanto a célula é interrompida, e em alguns casos pode induzir apoptose (morte celular programada) quando os 30 requisitos da barreira não forem alcançados. O controle da barreira pode ocorrer na fase G1(antes da síntese de DNA) e em G2, antes da entrada em mitose.

Uma série de barreiras monitora a integridade do genoma e, na sensibilização do dano de DNA, estas "barreiras de dano de DNA" bloquei- am o progresso do ciclo celular nas fases Gi & G2, e tornam mais lento o progresso através da fase S. Esta ação possibilita os processos de reparo de DNA para completar suas tarefas antes da replicação do genoma e sub- seqüente separação deste material genético nas novas células filhas ocorre- rem. A inativação de CHK1 foi mostrada transduzir sinais do complexo sensor de dano de DNA para inibir a ativação da ciclina B/Cdc2 cinase, que promove a entrada mitótica, e ab-roga a interrupção de G2 induzida por da-no de DNA infligido por agentes anticâncer ou dano de DNA endógeno, bem como resulta em morte preferencial das células defectives de barreira resul- tantes. Vide, por exemplo, Peng e outro, Science, 277, 1501-1505 (1997); Sanchez e outros, Science, 277, 1497-1501 (1997), Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth e outro, Nature, 363, 368-371 (1993); e Al-Khodairy e outro, Molec. Biol. Cell., 5, 147-160 (1994).

Manipulação seletiva de controle de barreira em células de cân cer pode fornecer ampla utilização em regimes quimioterápicos e radiotera-pia de câncer e pode, além disso, oferecer uma característica comum de câncer humano "instabilidade genômica" a ser explorada como a base sele-tiva para a destruição de células de câncer. Diversos fatores colocam a CHK1 como um alvo essencial em controle de barreira de dano de DNA. A elucidação de inibidores deste e cinases funcionalmente relacionadas tais como CDS1/CHK2, uma cinase recentemente descoberta cooperar com CHK1 na regulação do progresso da fase S (vide Zeng e outros, Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998)), pode for- necer novas entidades terapêuticas valiosas para o tratamento de câncer.

Outro grupo de cinases são as tirosina cinases. As tirosina cina-ses podem ser do tipo receptora (tendo domínios extracelulares, transmem- brana e intracelular) ou 0 tipo não-receptor (sendo totalmente intracelular). As tirosina cinases tipo receptoras são compreendidas de um grande núme- ro de receptores de transmembrana com atividade biológica diversa. De fato, cerca de 20 diferentes subfamílias de tirosina cinases tipo receptoras foram identificadas. Uma subfamília de tirosina cinase, designada a subfamília HER, é compreendida de EGFR (HER1), HER2, HER3 e HER4. Ligantes desta subfamília de receptores identificada até agora incluem fator de crescimento epitelial, TGF-alfa, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina e heregulina. Outra subfamília destas tirosina cinases tipo receptoras é a subfamília de insulina, que inclui INS-R, IGF-IR, IR, e IR-R. A subfamília PDGF inclui os receptores PDGF-alfa e beta, CSFIR, c-kit e FLK-II. A família FLK é compreendida do receptor de domínio de inserção de cinase (KDR), cinase-1 de fígado fetal (FLK-1), cinase-4 de fígado (FLK-4) e a tirosina cinase-1 tipo-fms (flt-1). Para descrição detalhada das tirosina cinases do tipo receptoras, vide Plowman e outros, dN&P 7(6): 334-339, 1994.

Pelo menos uma das proteína tirosina cinases não-receptoras, a saber LCK, é acreditada mediar a transdução em células T de um sinal da interação de uma proteína de superfície celular (Cd4) com um anticorpo an- ticd4 reticulado. Uma descrição mais detalhada de tirosina cinases não- receptoras é fornecida em Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993). O tipo não-recepor de tirosina cinases está também compreendido de numerosas subfamílias, incluindo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, e LIMK. Cada destas subfamílias é também sub-dividida em recepores variáveis. Por exemplo, a subfamília Src é uma das maiores e inclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. A subfamília Src de enzimas tem sido ligada à oncogênese. Para uma descrição mais detalhada do tipo não- receptor de tirosina cinases, vide Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993).

Além de seu papel no controle do ciclo celular, as proteínas cinases também desempenham um papel crucial em angiogênese, que é o mecanismo pelo qual novos capilares são formados de recipientes existentes. Quando requerido, o sistema vascular tem o potencial de gerar novas redes capilares a fim de manter o funcionamento apropriado de tecidos e órgãos. No adulto, entretanto, a angiogênese é razoavelmente limitada, ocorrendo apenas no processo de cicatrização de ferimento e neovasculari- zação do endométrio durante a menstruação. Por outro lado, angiogênese é uma marca de diversas doenças, tais como retinopatias, psoríase, artrite reumatóide, degeneração macular relacionada com a idade, e câncer (turno- res sólidos). Proteína cinases que foram mostradas estarem envolvidas no processo angiogênico incluem três membros da família de tirosina cinase receptora de fator de crescimento; VEGF-R2 (fator receptor 2 de crescimento endotelial vascular, também conhecido como KDR (receptor de domínio de inserção de cinase) e como FLK 1); FGF-R (receptor de fator de crescimento de fibroblasto); e TEK (também conhecida como Tie-2). VEGF-R2, que é expresso apenas nas células endoteliais, liga- se ao fator de crescimento angiogênico potente VEGF e media a subseqüen- te transdução de sinal por meio da ativação de sua atividade de cinase intra- celular. Desse modo, supõe-se que a inibição direta da atividade de cinase de VEGF-R2 resulte na redução de angiogênese mesmo na presença de VEGF exógeno (vide Strawn e outros, Câncer Research, 56, 3540-3545 (1996)), como foi mostrado com mutantes de VEGF-R2 que não media a transdução de sinal. Millauer e outro, Câncer Research, 56, 1615-1620 1996). Além disso, VEGF-R2 parece não ter nenhuma função no adulto a- lém daquela de mediar a atividade angiogénica de VEGF. Portanto, um inibi-dor seletivo da atividade de cinase de VEGF-R2 seria suposto exibir baixa toxicidade. Similarmente, FGFR liga os fatores de crescimento angiogênicos aFGF e bFGF e medeia subseqüente transdução de sinal intracelular. Re-centemente, foi sugerido que os fatores de crescimento tais como bFGF po-dem desempenhar um papel crítico na indução de angiogênese em tumores sólidos que atingiram um certo tamanho. Yoshiji e outros, Câncer Research, 57, 3924-3928 (1997). Ao contrário VEGF-R2, entretanto, FGF-R é expresso em diversos diferentes tipos de célula em todo o corpo e pode ou não de-sempenhar papéis importantes em outros processos fisiológicos normaé No adulto. Todavia, administração sistémica de um inibidor de molécula peque-na da atividade de cinase de FGF-R foi reportada bloquear a angiogênese induzida por bFGF em camundongos sem toxicidade aparente. Mohammad e outros, EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998). TEK (também conhecida como Tie-2) é outra tirosina cinase re-ceptora expressa apenas em células endoteliais que foram mostradas de- sempenharem um papel em angiogênese. A ligação do fator angiopoietina-1 resulta em autofosforilação do domicio de cinase de TEK e resulta em urn processo de transdução de sinal que parece mediar a interação de células endoteliais com células de suporte periendotelial, desse modo facilitando a 5 maturação de recipientes sangüíneos recentemente formados. O fator angi- opoietina-2, por outro lado, parece antagonizar a ação de angiopoietina-1 sobre TEK e rompe a angiogênese. Maisonpierre e outros, Science, 277, 5560(1997). Pim-1 é uma serina/treonina cinase pequena. Recipientes de 10 expressão elevada de Pim-1 foram detectados em malignidades linfóides e mielóides, e recentemente Pim-1 foi identificada como um marcador prognóstico em câncer de próstata. K. Peltola, "Signaling in Câncer: Pim-1 Cinase e its Partners", Annales Universitatis Turkuensis, Sarja - Ser. D Osa - Tom. 616, (August 30, 2005), http://kiriasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html. Pim-1 age como um fator de sobrevivência celular e pode prevenir a apoptose em células ma-lignas. K. Petersen Shay e outros, Molecular Câncer Research 3:170-181 (2005).

Referências de interesse com relação à presente invenção são: 20 A. Bullock e outros, J. Med. Chem., 48 (2005), 7604-7614; A. Bullock e outros, J. Biol. Chem., 280 No. 50 (2005), 41675-41682; D. Williamson e outros, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 15 (2005), 863-867; e patentes e publicações de patente: US2006/0135526; W02003/095455; W02006/044958; US2006/0135514; US2004/081013; US2006/0053568; WO2001/23388; 25 W02004/087707; W02003/093297; W02002/070494; U.S. 6.313.124; FR2874821; W02005/070431; US2005/0222171; US2005/0107386; e JP2006/160628.

Pirazolopirimidinas são conhecidas. Por exemplo, WO92/18504, W002/50079, WO95/35298, W002/40485, EP94304104.6, EP0628559 (e- 30 quivalente às Patentes U.S. 5.602,136, 5.602,137 e 5.571.813), U.S. 6.383.790, Chem. Pharm. Buli., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 e Chem. Pharm. Buli., (1962) 10 620 descreve várias pirazolopirimidinas. Outras publicações de interesse incluem: Patentes U.S. n9s 5.688.949 e 6.313.124, WO 98/54093, WO 03/101993, WO 03/091256, WO 04/089416 e DE 10223917.

As seguintes patentes e pedidos de patente descrevem diversos 5 tipos de pirazolopirimidinas e são incorporados aqui em sua totalidade por referência: (i) N9 de série 11/245401 depositado em 6 de outubro de 2005 e publicado como US 2006/0128725 em 15 de junho de 2006), (ii) N9 de série 10/654546, depositado em 11 de fevereiro de 2004, e publicado como US 2004/0209878 em 21 de outubro de 2004, (iii) N9 de série 11/244772, depo- 10 sitado em 6 de outubro, 2005, e publicado como US 2006/0041131 em 23 de fevereiro de 2006, (iv) N9 de série 11/244776, depositado em 6 de outubro, 2005, e publicado como US 2006/0040958 em 23 de fevereiro de 2006, (v) N9 de série 10/654163 depositado em 3 de setembro de 2003, publicado como US 2004/0102452 em 27 de maio de 2004, e concedido como U.S. 7.084.271 em 1 de agosto de 2006, e (vi) N9 de série 10/653868 depositado em 3 de setembro de 2003, publicado como US 2004/0116442 em 17 de junho de 2004, e concedido como U.S. 7.074.924 em 11 de julho de 2006. Além disso, (vii) Os Pareceres do Procurador de Nos OC01617K3, (viii) OC06284US01, (ix) OC01618K2, e (x) OC01619K2, todos quatro normal- 20 mente admitidos e sendo depositados na mesma data em anexo, são também incorporados aqui em sua totalidade por referência. As descrições nas referências anteriores (i) a (x) citadas acima neste parágrafo devem ser consideradas parte da presente invenção.

Existe uma necessidade de métodos para inibir as proteína cina- 25 ses para tratar ou prevenir estados de doença associados com proliferação celular anormal. Além disso, é desejável para tais métodos usar inibidores de cinase que apresentam tanto alta afinidade para a cinase alvo bem como alta seletividade versus outras proteína cinases. Compostos de molécula pequena úteis que podem ser facilmente sintetizados e são potentes inibido- 30 res de proliferação celular são aqueles, por exemplo, que são inibidores de uma ou mais proteína cinases, tais como Akt (por exemplo, Akt-1, Akt-2, Akt- 3), CHK1, CHK2, VEGF (VEGF-R2), Aurora (por exemplo, Aurora-1, Aurora- 2, Aurora-3 etc), Pim-1 e ambas as tirosina cinases receptora e não- receptora.

Sumário da Invenção

Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece mé- 5 todos para inibir, regular ou modular cinases Akt, cinases Barreira, cinases Aurora, Pim-1 e/ou tirosina cinases usando compostos de pirazolo[1,5- a]pirimidina ou composições farmacêuticas incluindo tais compostos e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas com tais proteína cinases usando tais compostos ou composi- 10 ções farmacêuticas.

Em um aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir a atividade de uma ou mais cinases em um paciente, em que as cinases são selecionadas do grupo que consiste em cinases Akt, cinases barreira (por exemplo, CHK-1, CHK-2 etc.), cinases Pim e cinases Aurora (por exem- 15 pio, Aurora-1, Aurora-2, Aurora-3 etc.), o método compreendendo: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, isômero ou pró- fármaco do composto, a um paciente em necessidade deste, o composto sendo representado por qualquer das seguintes fórmulas estruturais I a VI, 20 bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série (Parecer do Procura dor n9 OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo: I. de Pedido n9 de série 11/245401 depositado em 6 de outubro de 2005 e publicado como US 2006/0128725 em 15 de junho de 2006), um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, isômeros ou pró-fármacos do referido composto, o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula I:

Fórmula I em que: R é H, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, arilalquenila, ciclo-alquila, cicloalquilalquila, alquenilalquila, alquinilalquila, heterociclila, hetero ciclilalquila, heteroarilalquila (incluindo N-óxido da referida heteroarila), -

em que cada da referida alquila, alquenila, alquinila, arila, ciclo-alquila, heterociclila, e heteroarila pode ser não-substituída ou opcionalmen- 10 te substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, - OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)BOC, -(CR4R5)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, - 15 N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, R9, alquila, al-quenila, alquinila, CF3, heterociclila, heterociclilalquila, halogênio, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila, alquinilalquila, cicloalquila, heteroarila, alquila substituída por 1 - 6 grupos R9 que podem ser iguais ou diferentes e 20 são independentemente selecionados da lista de R9 mostrada abaixo, arila substituída por 1 - 3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos fenila, piridila, tio- fenila, furanila e tiazolo, arila fundida com um grupo arila ou heteroarila, heteroarila substituída por 1 - 3 grupos arila ou heteroarila que podem ser i- 25 guais ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazolo, heteroarila fundida com um grupo arila ou f—<CH2)m— N N—R8 \ Ç N-R8 heteroarila,

em que uma ou mais da arila e/ou uma ou mais da heteroarila nas definições acima mencionadas para R2 pode ser não-substituída ou op-cionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, - NR5R6, -C(O)NR5R6, GPa, alquila, arila e OCF3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, - NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6), alquila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,

em que cada da referida alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 e as porções heterociclila cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)POR5, - OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, - S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, N(R5)C(R4R5)nN(R5R6) e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila trans-porte uma porção - OR5; R4 é H, halo ou allquila; R5 é H, alquila, arila, heteroarila, arilalquila ou cicloalquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, Boc, alquila, al- quenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilal- 5 quila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroa-rilalquila pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo inde-pendentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, 10 arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, - C(R4R5)p-R9, -N(R5)BOC, -(CR4R5)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, - SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e - N(R5)C(O)NR5R10; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari- 15 lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroari-lalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele- 20 cionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3I CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)BOC, - (CR4R5)POR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, - S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR4R5; OU opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R6 25 na porção -NR5R6, podem ser unidos um ao outro para formar uma porção cicloalquila ou heterociclila, com cada da referida porção cicloalquila ou hete-rociclila sendo não-substituída ou opcionalmente independentemente sendo substituído por uma ou mais grupos R9; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, 30 arila, arilalquenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalqueni- la, e heterociclila, em que cada da referida alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila e arilalquila pode ser não-substituída ou opcionalmen- te independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, - OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10; Rθ é selecionado do grupo que consiste em R6, -OR6, - C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, hete-rociclila, e -S(O2)R'; R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, - NR5R10, -SCN, -NOS, -C(O)R5, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; m é 0 a 4; n é 1 a 4; e p é 1 a 4, com a condição de que quando R2 for fenila , R3 não seja alquila, alquinila ou halogênio, e que quando R2 é arila, R não é S (CHR5)n NR5R8 ? , e com a outra condição de que quando R for arilal quila, então qualquer substituinte heteroarila na arila da referida arilalquila contenha pelo menos três heteroátomos; II. de Pedido ns de série 11/244772, depositado em 6 de outubro, 2005, e publicado como US 2006/0041131 em 23 de fevereiro de 2006, um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, isô- meros ou pró-fármacos do referido composto, o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula II:

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster e pró-fármaco do referido composto, em que: R é uma arila, em que a referida arila é não-substituída ou op-cionalmente substituída ou fundida com uma ou mais heteroarila; R2 é selecionado do grupo que consiste em R9, alquila, alquinila, alquinilalquila, cicloalquila, -CF3, -C(O2)R6, arila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, alquila substituída por 1 - 6 grupos R9 cujos grupos podem ser iguais ou diferentes com cada qual R9 sendo independentemente seleciona do, arila substituída por 1 - 3 grupos arila ou heteroarila que podem ser i- guais ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos fenila, F (CH2)m-N N—R8 piridila, tiofenila, furanila e tiazolo,

e heteroarila substituída por 0-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquila, fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazolo; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, - NR5R6, -C(O)NR5R6, alquila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroci-

em que cada da referida alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 e as porções heterociclila cujas estruturas são mostradas imediatamente acima 20 para R3 podem ser substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, - NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, - 25 S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6; R4 é H, halo ou alquila; R5 é H ou allquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari-lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroari- 5 lalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete- 10 rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari-lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroari- 15 lalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete- 20 rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, - C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR4R5; ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R6, podem ser unidos um ao outro para formar uma porção 25 cicloalquila ou heterociclila, com cada da referida porção cicloalquila ou hete-rociclila sendo não-substituída ou opcionalmente independentemente sendo substituído por uma ou mais grupos R9; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila e heteroarilalquila, em que cada da referida alqui- 30 la, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila e arilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo inde- pendentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, - C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, - N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10; 5 R8 é selecionado do grupo que consiste em R6, -C(O)NR5R10, - S(O2)NR5R10, -C(O)R7 e -S(O2)R7; R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, - NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7and -N(R5)C(O)NR5R10; 10 m é 0 a 4, e n é 1 a 4, com as seguintes condições: (i) que quando R é uma fenila não- substituída, então R2 não é alquila, -C(O2)R6, arila ou cicloalquila, e (ii) que quando R é uma fenila substituída por um grupo hidroxila, então R2 é halo- 15 gênio apenas; III. de Pedido nδ de série 11/244776, depositado em 6 de outubro, 2005, e publicado como US 2006/0040958 em 23 de fevereiro de 2006, um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, isô- meros ou pró-fármacos do referido composto, o referido composto tendo a 20 estrutura geral mostrada na Fórmula III:

Fórmula III em que: R é heteroarila, em que a referida heteroarila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo inde- 25 pendentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(O2)R5, - C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6; R2 é selecionado do grupo que consiste em R9, alquila, alquinila, arila, heteroarila, CF3, heterociclilalquila, alquinilalquila, cicloalquila, - C(O)OR4, alquila substituída por 1 - 6 grupos R9 que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados da lista de R9 mostrada posteriormente abaixo, p(CH2)m-N^N—R8

em que a arila nas definições acima mencionadas para R2 pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que po- dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele-cionada do grupo que consiste em halogênio, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, - C(O)R5, -SO3H, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -CF3, e - OCF3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, - NR5R6, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalqui-

em que cada da referida alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 e as porções heterociclila cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em 25 halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, - NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, - S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6; R4 é H, halo ou allquila; R5 é H ou allquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari- 5 lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroari-lalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, hetero-ciclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele- 10 cionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)BOC, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari- 15 lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele- 20 cionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)BOC, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, - C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR4R5; ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R6 25 na porção -NR5R6, podem ser unidos um ao outro para formar uma porção cicloalquila ou heterociclila, com cada da referida porção cicloalquila ou hete-rociclila sendo não-substituída ou opcionalmente independentemente sendo substituído por uma ou mais grupos R9; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, 30 arila, heteroarila, arilalquila e heteroarilalquila, em que cada da referida alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila e arilalquila para R7 pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3) CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, - C(O2)R5, -C(O)NR5RW, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, - 5 N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10; R8 é selecionado do grupo que consiste em R6, -C(O)NR5R10, - CH2OR4, -C(O)OR6, -C(O)R7and -S(O2)R7; R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, - NR5R6, -(CH2)ΠOR4, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, - 10 S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6; m é 0 a 4; e n é 1 a 4; IV. de Pedido ns de série 10/654163 depositado em 3 de setembro de 2003, publicado como US 2004/0102452 em 27 de maio de 2004, e concedido como U.S. 7.084.271 em 1 de agosto de 2006, um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, isômeros ou pró- fármacos do referido composto, o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula IV: Fórmula IV em que:

Q é selecionado do grupo que consiste em -S(O2)NR6R7-, - C(O)NR6R7- e -C(O)OR7-; R2 é selecionado do grupo que consiste em R9, alquila, alquinila, alquinilalquila, cicloalquila, -CF3, -C(O2)R6, arila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, alquila substituída por 1 - 6 grupos R9 que podem ser iguais ou 25 diferentes e são independentemente selecionados da lista de R9 mostrada <CH2)m-N N—R8 \ O N-R8 posteriormente abaixo,

em que a arila nas definições acima mencionadas para R2 pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, CN, -OR5, SR5, -S(O2)R6, - S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3I alquila, arila e OCF3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, alquila, alquinila, -C(O)NR5R6, -C(O)OR4, -NR5R6, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,

em que cada da referida alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 e as porções heterociclila cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser substituídas ou opcionalmente independentemente subs- 15 tituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, - NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, - S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6; 20 R4 é H, halo ou alquila; R5é H ou alquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari-lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroari-lalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, hetero- 25 ciclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele- cionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete-rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)BOC, -(CR4R5)nOR5, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que po- 10 dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele-cionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete-rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)BOC, -(CR4R5)nOR5, - C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR4R5; ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R6, podem ser unidos um ao outro para formar uma porção cicloalquila ou heterociclila, com cada da referida porção cicloalquila ou heterociclila sendo não-substituída ou opcionalmente independentemente sendo substituído por uma ou mais grupos R9; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila e heteroarilalquira, em que cada da referida alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila e arilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo inde- 25 pendentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, - C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, - N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10;

R8 é selecionado do grupo que consiste em R6, -C(O)NR5R10, - 30 S(O2)NR5R10, -C(O)R7and -S(O2)R7;

R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, - NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; m é 0 a 4, e n é 1 a 4; V. de Pedido n9 de série 10/653868 depositado em 3 de setem- 5 bro de 2003, publicado como US 2004/0116442 em 17 de junho de 2004, e concedido como U.S. 7.074.924 em 11 de julho de 2006 , um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos, ésteres, isômeros ou pró- fármacos do referido composto, o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula V:

em que: Q é -S(O2)- ou C-C(O)-;

R é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroarila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção 15 sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, CN, -OR5, SR5, -S(O2)R6-, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CPs, alquila, arila e OCF3;

R2 é selecionado do grupo que consiste em CN, NR5R6, - C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - 20 N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6; alquinila, heteroarila, CF3, heterociclila, alquinilalquila, cicloalquila, alquila substituída por 1 - 6 grupos R9 que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados da lista de i 8 v/(CH2)m>CA 8 R mostrada abaixo,

R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, - NR5R6, -C(O)NR5R6, alquila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroci-

em que cada da referida alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, 5 heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 e as porções heterociclila cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em 10 halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, - NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, - S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6; R4 é H, halo ou alquila; R5é H ou alquila; 15 R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari lalquila. cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que po- 20 dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele-cionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete-rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)BOC, -(CR4R5)nOR5, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; 25 R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada da referida alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, hetero- ciclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete- 5 rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, - C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR4R5; ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R6, podem ser unidos um ao outro para formar uma porção 10 cicloalquila ou heterociclila, com cada da referida porção cicloalquila ou hete-rociclila sendo não-substituída ou opcionalmente independentemente sendo substituído por uma ou mais grupos R9;

R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila e heteroarilalquila, em que cada da referida alqui- 15 la, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila e arilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, - 20 C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, - N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10;

R8 é selecionado do grupo que consiste em R6, -C(O)NR5R10, - S(O2)NR5R10, -C(O)R7 e -S(O2)R7;

R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, - 25 NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; m é 0 a 4, e n é 1 a 4; e VI. de pedido de copendência número de série - (Parecer 30 do Procurador nδ OC06284US01) depositados na mesma data em anexo, um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, isô- meros ou pró-fármacos do referido composto, o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na Fórmula VI:

Fórmula VI ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster e pró-fármaco deste, em que:

R2 é selecionado do grupo que consiste em halo; -CF3; -CN; -SR6; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; - N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquila; alquenila; alquinila; heterociclila; he-terociclilalquila; halo; haloalquila; cicloalquila; arila; arilalquila; arilalquenila; arilalquinila; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila 10 ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou hetero- f— (CH2)m— N N—R8 \ O N-R8 í aryl N N-R8 arila;

em que cada dos grupos alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, 15 arilalquinila, heteroarilalquila, e alquinilalquila e as porções heterocíclicas mostradas imediatamente acima para R2 pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui- 20 la, -CF3, -CN, -OCF31 -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5;

R3 é selecionado do grupo que consiste em H; -NR^63; -OR6b; - SR6; CF3; -C(O)N(R5R6); alquila; alquenila, alquinila; cicloalquila; arila; ari- lalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila;

em que cada das porções alquila, alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 pode ser não- 10 substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo inde-pendentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3l -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, - (CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, - 15 S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporta uma porção -OR5;

R4 é selecionado do grupo que consiste em -CF3; -CN; -NR5R6a; - (CR5R11)PC(O2)R6; -(CR5R11)PC(O)NR5R10; -C(O)-N(R5R10); - 20 OR6b; -SR6; - S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -C(O)R6; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; - N(R5)C(O)NR5R10; alquenila; alquenila (substituída por alcóxi); hidroxialquila; alquinila; heterociclila; heterociclilalquila; arila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um 25 grupo arila ou heteroarila; alquila substituída; cicloalquila;

em que cada dos grupos alquila, cicloalquila; heterociclila, heterociclilalquila, arila, arila fundida, heteroarila e heteroarila fundida de R4 pode 5 ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, - NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(R5)(=N-OR5), -C(O)NR5R6, - 10 SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e - N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5, e em que um grupo alquila substituída de R4 é independentemente substituída por uma ou mais das porções acima; R5 é H, alquila, arila ou cicloalquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada dos grupos alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e 20 heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, - C(R5R11)P-R9, -N(R5)BOC, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), - 25 C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10;

R6a é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada dos grupos alquila, alquenila, 30 arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, - 5 C(R5R11)P-R9, -N(R5)BOC, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), - C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10;

R6b é selecionado do grupo que consiste em alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, 10 e heteroarilalquila, em que cada dos grupos alquenila, arila, arilalquila, ciclo-alquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, hete- 15 rociclilalquila, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, - (CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, - S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), e N(R5)C(O)NR5R10;

R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, 20 arila, arilalquenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalqueni- la, e heterociclila, em que cada das alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, arilalquenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, 25 cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, - S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10;

R8 é selecionado do grupo que consiste em R6, -OR6, -NR5R6, - 30 C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, hete- rociclila, -S(O2)R7, e ;

R9 é selecionado do grupo que consiste em halo, -CN, -NR5R10, - C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5RW, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7and -N(R5)C(O)NR5R10; e

R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari- lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada dos grupos alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não- substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que po- 10 dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele-cionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterocicli lalquila, CF3, OCF3I CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)BOC, - (CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(O)R5, -C(=N-OH), -SO3H, -SR5, - S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R11; ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5RW, ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R6, podem ser unidos um ao outro para formar uma porção cicloalquila ou heterociclila, com cada das porções cicloalquila ou heterociclila sendo não-substituída ou opcionalmente independentemente sendo substituída por uma ou mais grupos R9;

R11 é H, halo ou allquila; m é 0 a 4; n é 1 a 4; e p é 1 a 4; com a condição de que (1) quando R2 for alquila, carboxila, fenila ou cicloalquila, então

R3 é selecionado do grupo que consiste em -NR5R6a; -C(O)N(R5R6); alquinila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila;

em que cada das porções alquinila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as heterocíclicas cujas estrutu- 5 ras são mostradas imediatamente acima para R3 é não-substituída ou independentemente substituídacom uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em -CN, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6; 10 (2) quando R2 é halo, então R3 é selecionado do grupo que con siste em -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5R6); cicloalquila; heterociclila; heterociclilal-

em que cada das porções cicloalquila, heterociclila, heterocicli- 15 lalquila, e as heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, - (CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e - N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - 0R5; e (3) quando R2 é NH2, R3 não é metila.

Os compostos descritos no pedido de patente de copendência ns de série (Parecer do Procurador n9 OC01617K3) depositados na mesma da- 5 ta em anexo genericamente incluem-se na Fórmula I. Os compostos descritos no pedido de patente de copendência n9 de série (Parecer do Procurador n9 OC01618K2) depositados na mesma data em anexo genericamente incluem-se na Fórmula II. Os compostos descritos no pedido de patente de copendência na de série (Parecer do Procurador n9 OC01619K2) deposita- 10 dos na mesma data em anexo genericamente incluem-se na Fórmula III.

As várias modalidades e modalidades preferidas descritas nas patentes e pedidos de patente descritos acima para os compostos de fórmu-las I a VI, bem como para os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série (Pareceres dos Procuradores de n9s OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, são igualmente aplicáveis na prática dos presentes métodos da in-venção.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar, ou tornar mais lento o progresso de, uma doença associada com uma 20 ou mais cinases em um paciente em necessidade de tratamento, em que as cinases são selecionadas -do grupo que consiste em Akt, cinases Barreira, cinases Pim e cinases Aurora, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de qualquer das Fórmulas I a VI acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol- 25 vato, isômero ou éster destes.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar uma ou mais doenças associadas com uma cinase selecionada do grupo que consiste em cinases Akt, cinases Barreira, cinases Pim e cinases Aurora, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal 30 tratamento uma quantidade de um primeiro composto de qualquer das Fór-mulas I a VI acima ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, isômero ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o referido segundo composto sendo um agente anticâncer; em que as quantidades do primeiro composto e do referido se gundo composto resultam em um efeito terapêutico.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar, ou tornar mais lento o progresso de, uma doença associada com a cinase selecionada do grupo que consiste em cinases Akt, cinases Barreira, 10 cinases Pim e cinases Aurora em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de qualquer das Fórmulas I a VI acima ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol- 15 vato, éster, isômero ou pró-fármaco destes.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir a atividade de pelo menos uma tirosina cinase em um paciente, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- 20 to, éster, isômero ou pró-fármaco deste a um paciente em necessidade deste, o composto sendo representado por qualquer das fórmulas estruturais I a VI, bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência nQ de série (Parece- res dos Procuradores de nδs OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) de-positados na mesma data em anexo.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar, ou tornar mais lento o progresso de, uma doença associada com tirosina cinase em um paciente em necessidade da referida inibição, o referido 30 método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, isômero ou pró-fármaco deste a um paciente em necessidade deste, o composto sendo representado por qualquer das fórmulas estruturais I a VI, bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ne de série - (Pa- receres dos Procuradores de n9s OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar uma ou mais doenças associadas com tirosina cinases, compreenden-do administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de qualquer das fórmulas estruturais I a VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, isômero ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o referi- do segundo composto sendo um agente anticâncer; em que as quantidades do primeiro composto e do referido se-gundo composto resultam em um efeito terapêutico.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar, ou tornar mais lento o progresso de, uma doença associada com uma ou mais tirosina cinases em um paciente em necessidade deste, compreen-dendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma compo-sição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de qualquer das fórmulas estruturais I a VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, isômero ou pró-fármaco destes. Os métodos da presente invenção podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças proliferativas, por exemplo, câncer, inflamação e artrite, doenças neurodegerativas tal como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, doenças virais e doenças fúngicas.

Descrição Detalhada

A presente invenção fornece métodos para inibir, regular ou mo-dular cinases Akt, cinases Barreira, Cinases Aurora, cinases Pim, e/ou tirosi- na cinases usando compostos de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmulas qual-quer das fórmulas estruturais I a VI ou composições farmacêuticas incluindo tais compostos, bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os 5 compostos descritos em pedidos de patente de copendência ne de série — (Pareceres dos Procuradores de nes OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas com cinases Akt, cinases Barreira, Cinases Aurora, cinases Pim e/ou tirosina 10 cinases usando tais compostos ou composições farmacêuticas, como descrito acima e em maiores detalhes abaixo.

Os métodos acima podem ser úteis na terapia de doenças proli- ferativas tais como câncer, doenças autoimunes, doenças virais, doenças fúngicas, distúrbios neurológicos/neurodegenerativos, artrite, inflamação, 15 doença anti-proliferativa (por exemplo, retinopatia ocular), neuronal, alopécia e cardiovascular. Muitas destas doenças e distúrbios são listados na U.S. 6.413.974 citada anteriormente, incorporada aqui por referência.

Mais especificamente, os compostos de fórmulas I a VI, bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima 20 para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ns de série —--- (Pareceres dos Procuradores de nes OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (porém não limitada a) o seguinte: carcinoma, incluindo 25 aquele da bexiga, mama, cólon, rim, liver, pulmão, incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireoide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leuce- 30 mia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma Hodgkins, linfoma não-Hodgkins, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula manto, mieloma, e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leuce-mias mielogenosas agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimatosa, incluindo fibrossarcoma e Rhabdomiossarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astro- citoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; e outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, te ratoca rei no-ma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicu- lar de tireóide e sarcoma de Kaposi. Os métodos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que caracteriza proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia de próstata benigna, polipose de adenomatose familiar, neurofibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, 15 artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose seguindo angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença do intestino inflamatória, rejeição a transplante, choque endotóxico, e infecções fúngicas. Os compostos de fórmulas I a VI, bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de 20 fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série '(Pareceres dos Procuradores de n9s OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo podem também ser úteis no tratamento de doença de Alzheimer. Os compostos de fórmulas I a VI, bem como os vários compos- 25 tos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ne de série (Pareceres dos Procuradores de n9s OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, podem induzir ou inibir apoptose. A resposta apoptótica é aberrante 30 em uma variedade de doenças humanas. Os compostos de fórmulas I a VI, bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos des- critos em pedidos de patente de copendência ns de série (Pareceres dos Procuradores de n9s OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) deposi-tados na mesma data em anexo, como moduladores de apoptose, podem ser úteis no tratamento de câncer (incluindo porém não limitados àqueles tipos mencionados anteriormente), infecções virais (incluindo porém não limitadas a herpesvirus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovirus), prevenção de desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados por HIV, autoimmune doenças (incluindo porém não limitadas a lúpus sistêmico, eritematoso, glomerulonefrite mediada por autoimunidade, artrite reumatói- de, psoríase, doença do intestino inflamatória, e diabetes melito autoimune), distúrbios neurodegenerativos (incluindo porém não limitada à doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar), síndromes mielodisplásicas, anemia aplásica, dano isquêmico associado com infartos do miocárdio, acidente vascular cerebral e dano de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado induzidas por toxina ou relacionadas com o álcool, doenças hematológicas (incluindo porém não limitada à anemia crônica e anemia aplásica), doenças degenerativas do sistema musculoesqueletal (incluindo porém não limitadas à osteopo- rose e artrite) rinosinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças dos rins e dor de câncer. Os compostos de fórmulas I a VI, bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ns de série (Pareceres dos Procuradores de nos OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, podem também ser úteis na quimioprevenção de câncer. Quimiopre- venção é definida como inibindo o desenvolvimento de câncer invasivo ou bloqueando o início de evento mutagênico ou bloqueando o progresso de células pré-malignas que já sofreram um insulto ou inibição de reincidência de tumor. Os compostos de fórmulas I a VI, bem como os vários compos- tos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série (Pareceres dos Procuradores de nos OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em 5 anexo, podem também ser úteis na inibição de angiogênese e metástase de tumor.

Uma dosagem preferida é de cerca de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/dia do composto de fórmulas I a VI, bem como qualquer dos vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os 10 compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série (Pareceres dos Procura dores de n9s OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo. Uma dosagem especialmente preferida é de cerca de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/dia do compound, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, solvato ou Cester do composto.

Os compostos desta invenção podem também ser úteis em combinação (administrados juntos ou seqüencialmente em qualquer ordem desejada) com um ou mais dos tratamentos anticâncer tais como terapia de radiação, e/ou um ou mais agentes anticânceres diferentes dos compostos 20 de fórmulas I a VI, bem como os vários compostos nas patentes e pedidos de patente citados acima para os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série -- (Pareceres dos Procuradores de n9s OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo. Os compostos da pre- 25 sente invenção podem estar presente na mesma unidade de dosagem como o agente anticâncer ou em unidades de dosagem separadas.

Exemplos não limitantes dos compostos de fórmula I úteis na prática dos presentes métodos incluem aqueles que são mostrados nas páginas 5-56 e 117-1058 da anteriormente mencionada US 2006/0128725, al- 30 guns dos quais são listados abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, isômero ou pró- fármaco destes.

Exemplos não limitantes de compostos adicionais de Fórmula I úteis na prática dos presentes métodos incluem aqueles que são mostrados 5 nas páginas 4-52 e 60-983 da anteriormente mencionada US 2004/0209878, alguns dos quais são listados abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster e pró-fármaco destes.

Exemplos não limitantes de compostos de pedido de patente de copendência ne de série (Parecer do Procurador ne OC01617K3) de positados na mesma data em anexo adequados nos métodos da presente

Exemplos não limitantes de compostos que pertencem à Fórmula II adequados nos métodos da presente invenção incluem aqueles mostra- dos nas páginas 4-14 e 42-79 da anteriormente mencionada US 2006/0041131, alguns dos quais são listados abaixo:

Exemplos não limitantes de compostos de fórmula II de pedido de patente de copendência n® de série (Parecer do Procurador ne

Exemplos não limitantes dos compostos de fórmula III adequados na prática dos métodos da presente invenção incluem aqueles mostra- dos nas páginas 4-12 e 42-60 da anteriormente mencionada US 2006/0040958 alguns dos quais são listados abaixo:

Exemplos não limitantes de compostos de fórmula III de pedido de patente de copendência n9 de série (Parecer do Procurador n9 OC01619K2) depositados na mesma data em anexo adequados nos méto-

Exemplos não limitantes dos compostos de fórmula IV adequados na prática dos métodos da presente invenção incluem aqueles que são 5 mostrados nas col. 5-10 e col. 61-72 da anteriormente mencionada U.S. 7.084.271 alguns dos quais são mostrados abaixo:

Exemplos não limitantes dos compostos de fórmula V adequa dos na prática dos métodos da presente invenção incluem aqueles na col. 6 5 - 15 e col. 69 - 87 da anteriormente mencionada U.S. 7.074.924 alguns dos quais são mostrados abaixo:

Exemplos não limitantes de compostos de fórmula VI de pedido de patente de copendência nθ de série - (Parecer do Procurador ns 5 OC06284US01) depositados na mesma data em anexo, adequados nos mé todos da presente invenção incluem:

Como observado acima, os compostos de fórmula VI são descritos no pedido de patente de copendência n° de série (Parecer do Pro- 5 curador n9 OC06284US01) depositados na mesma data em anexo.

Em algumas modalidades do composto de fórmula VI, R2 é selecionado do grupo que consiste em -CF3; -CN; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; - S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquila; al- quenila; alquinila; heterociclila; heterociclilalquila; halo; haloalquila; cicloalquila; arila; arilalquila; arilalquenila; arilalquinila; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundi- p(CH2)m-N^N—R8 da com um grupo arila ou heteroarila; '—' ;

em que cada dos grupos alquila, alquenila, alquinila, heterocicli la, heterociclilalquila, haloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, e alquinilalquila de R2 pode ser não-substituído ou opcionalmente independentemente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, -CF3, -CN, -OCF31 -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um 5 anel heterociclila transporte uma porção - OR5.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R2 é sele-cionado do grupo que consiste em -CF3; -CN; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; - S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquenila; al- 10 quinila; heterociclila; heterociclilalquila; halo; haloalquila; cicloalquila; arila; arilalquila; arilalquenila; arilalquinila; heteroarilalquila; alquinilalquila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila; alquila substituída;

em que cada dos grupos alquenila, alquinila, heterociclila, heterociclilalquila, haloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila, heteroarilalquila, e alquinilalquila de R2 podem ser não-substituídos ou opcionalmente independentemente substituídos por uma ou mais porções que podem ser 20 iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -0CF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que 25 nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5 e a alquila substituída é independentemente substituída por uma ou mais das porções acima.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R2 é selecionado do grupo que consiste em halo; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -SR6; - 30 N(R5)C(O)NR5R10; alquila; alquenila; alquinila; arila; arilalquinila; heteroarila; em que cada dos grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquinila, e he- teroarila de R2 pode ser não-substituído ou opcionalmente independente-mente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou dife-rentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, - (CR11Rn)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R2 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, triazinila, furanila, tienila, benzotienila, benzofura- nila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, indanila, 1,2- benzopiranila, 3,4-diidro-1,2-benzopiranila ou tetralinila, então R3 é selecionado do grupo que consiste em -NR5R6a com a condição de que R5 e R6a não são C1-C4 alquila ou C3-Ce cicloalquila; -C(O)N(R5R6); arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; alquila substitu

em que cada das porções arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquila substituída e as heterocíclicas cujas es- 20 truturas são mostradas imediatamente acima para R3 pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, - (CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N- OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção -OR5.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R2 é arila substituída por 1 - 3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazolo.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R2 é hetero- arila substituída por 1 - 3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazolo.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R2 é sele-cionado do grupo que consiste em heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila 15 ou heterociclilalquila.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R2 é sele- cionado do grupo que consiste em

Em algumas modalidades do composto de fórmula VI, R3 é sele- cionado do grupo que consiste em H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5R6); alquinila; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroarilalquila;

em que cada das porções alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou 5 mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo inde-pendentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, - (CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -C(=N-OH), - S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, 10 com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção -OR5.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R3 é sele-cionado do grupo que consiste em H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5R6); alquinila; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; hete- 15 roarila; heteroarilalquila; alquila substituída;

em que cada das porções alquinila; cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as heterocícli- cas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, - (CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -C(=N-OH), - S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5, e em que a alquila substituída é substituída por uma ou mais das porções acima.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R3 é sele- cionado do grupo que consiste em -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5R6); alquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; heteroari-

heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, e as heterocíclicas cujas es- 10 truturas são mostradas imediatamente acima para R3 pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo inde-pendentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -C(=N-OH), -OR5, -NR5R6, - 15 (CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, - S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a con-dição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R3 é sele- 20 cionado do grupo que consiste em -NR5R6a; -C(O)N(R5R6); alquila; alquinila; cicloalquila; arila; arilalquila; heterociclila; heterociclilalquila; heteroarila; hete-roarilalquila; alquila substituída;

em que cada das porções cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquila substituída e as heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 é independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em -CN, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R )PNR5R6, -C(O)NR5R6, - S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R3 é sele-cionado do grupo que consiste em -NR5R6a; -C(O)N(R5R6);

em que cada das porções heterocíclicas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, - 15 (CR"R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, - C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção -OR5.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R3 é - NR5R6a, com a condição de que R5 é arila e R6a é selecionado do grupo que consiste em alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada dos grupos alquila, alquenila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, - C(R5R11)P-R9, -N(R5)BOC, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, - SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R3 é sele-

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R3 é sele- cionado do grupo que consiste em

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R4 é sele-cionado do grupo que consiste em -CF3; -NR5R6a; -(CR5R11)PC(O2)R6; -C(O)- N(R5R10); -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; - N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5RW; heterociclila; heterociclilalquila; arila; arila fundida com um grupo arila ou heteroarila; heteroarila; heteroarila fundida , p(CH2)m-N^N— R8 10 com um grupo arila ou heteroarila; alquila substituída; '—' ;

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R4 é sele-cionado do grupo que consiste em -CF3; -CN; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; - S(O2)R7; 15 -C(O)-N(R5R10); -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; heterociclila; heterociclilalquila; arila; arila p(CH2)m-N^N—R8 fundida; heteroarila; heteroarila fundida; '—' ;

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R4 é sele- 20 cionado do grupo que consiste em : -(CR5R11)PC(O2)R6;

em que uma ou mats da arila e/ou um ou mais dos grupos heteroarila de R4 pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por uma 5 ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CPs, alquila, arila e OCF3.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R4 é arila substituída por 1 - 3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazolo.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R4 é hetero arila substituída por 1 - 3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou 15 diferentes e são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazolo.

Em outras modalidades do composto de fórmula VI, R4 é alquila substituída which é independentemente substituída por uma ou mais das seguintes porções: halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, - OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - 25 N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporte uma porção - OR5.

Em outra modalidade, 0 composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcio- nalmeπte independentemente substituída por uma ou mais porções que po-dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele- 5 cionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3I -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definido anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é uma pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é pirazolila, em que cada da referida pirazolila e piperidinila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser 15 iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)RS, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definido 20 anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila, e R4 é piridin-4-ila.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um composto da 5 fórmula:

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila, e R4 é tien-3-ila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é alquinila, em que cada das 10 referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF31 -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como defini-dos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto 5 da fórmula:

em que R2 é pirazolila.R3 é piperidinila e R4 é propinila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é propinila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é alquenila (substituída por alcóxi), em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, - (CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R6, -SR6, - S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11,ep são como definido anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2é pirazolila,R3 é piperidinila e R4 é alquenila (substituída por alcóxi).

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é 3- (metóxi)propilen-l -ila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila, e R4 é cicloalquila, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcio- nalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF31 -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila,R3 é piperidinila e R4 é ciclopropila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é ciclopropila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é ciano, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila.R3 é piperidinila e R4 é ciano.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

NH2 em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é ciano.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é hidroxialquila, em que cada 5 das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele-cionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - 10 C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5Re, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é 1-hidroxietila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é 1-hidroxietila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é -C(O)R6, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser 10 iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como defini- 15 dos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila,R3 é piperidinila e R4 é metilcarbonila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é metilcarbonila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é arila, em que cada da refe-rida arila, heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem 10 ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, - CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, - C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila,R3 é piperidinila e R4 é fenila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é fenila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

10 em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que po dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui- la, -CF3, -CN, -OCF3t -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é pirazolila.R3 é piperidinila e R4 é furanila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é furan-3-ila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcio- nalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila, R3 é piperidinila e R4 é piridila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é pirid-3-ila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é alquenila, em que cada da referida alquenila, heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou op- cionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se- 5 lecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, Re, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é pirazolila,R3 é piperidinila e R4 é alquenila.

Em outra modalidade, 0 composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é -C(=CH2)-CH3.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é pirazolila.R3 é piperidinila e R4 é pirazolila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é 1-hidroxietil- pirazol-4-ila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila,R3 é piperidinila e R4 é tienila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1-metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é tien-2-ila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é alquila, em que cada da referida alquila, heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcio-nalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que po-dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele-cionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF31 -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é pirazolila.R3 é piperidinila e R4 é etila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é etila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é uma oxima, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui- la, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definido anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila,R3 é piperidinila e R4 é uma oxima.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é -C(=N-OH)-CH3.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é uma cetona, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcio- nalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -era, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definido anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila.R3 é piperidinila e R4 é uma cetona.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é -C(O)-CH2-CH3.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e RJ é uma cetona, em que cada da referida arila, heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou op- cionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se- 5 lecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definido anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é pirazolila,R3 é piperidinila e R4 é uma cetona.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é 1 -metil-pirazol-4-ila, R3 é piperidin-3-ila e R4 é benzilcarbonila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto

em que R2 é halo, R3 é alquila e R4 é uma amida, em que a referida alquila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3l -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R6, - SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e - N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é bromo, R3 é alquila e R4 é uma amida.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é bromo, R3 é metila e R4 é -CH2-C(O)-NH2.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é halo, R3 é alquila e R4 é uma amida, em que a referida alquila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção 10 sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, al quila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R6, - SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e - N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R , e p são como definidos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é bromo, R3 é alquila e R4 é uma amida.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é bromo, R3 é metila e R4 é -CH2-C(O)-NHCH3.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é halo, R3 é alquila e R4 é uma hidroxialquila, em que a referida alquila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, - (CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como defini-dos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é bromo, R3 é alquila e R4 é uma hidroxialquila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é bromo, R3 é metila e R4 é 2-hidroxietila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula:

em que R2 é halo, R3 é alquila e R4 é uma amida, em que a referida alquila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R6, - SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e - N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definido anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é bromo, R3 é alquila e R4 é uma amida.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é bromo, R3 é metila e R4 é -CH2-CH2-C(O)-NHCH3.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto da fórmula :

em que R2 é halo, R3 é heterociclila e R4 é arila, em que cada da referida arila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, -OCF3, - (CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)Re, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definido anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto de fórmula:

em que R2 é bromo, R3 é pirrolidinila e R4 é uma arila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto de fórmula:

em que R2 é bromo, R3 é 3-amino-pirrolidin-1-ila e R4 é fenila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto de fórmula:

em que R2 é halo, R3 é heterociclila e R4 é alquila, em que cada da referida 5 alquila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente indepen-dentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, - OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, - 10 C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como defini-dos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto de fórmula:

15 em que R2 é bromo, R3 é pirrolidinila e R4 é uma alquila.

Em outra modalidade, 0 composto de fórmula VI é um composto de fórmula:

em que R2 é bromo, R3 é 3-amino-pirrolidin-1 -ila e R4 é etila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto de fórmula:

em que R2 é halo, R3 é heterociclila e R4 é alquila, em que cada da referida alquila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CF3, -CN, - OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como defini dos anteriormente.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto de fórmula:

em que R2 é bromo, R3 é pirrolidinila e R4 é uma alquila.

Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto de fórmula:

em que R2 é bromo, R3 é 3-amino-pirrolidin-1-ila e R4 é metila.

Como usado acima, e em toda esta descrição, os seguintes ter mos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos ter os se-guintes significados: "Paciente" ou "Indivíduo" inclui tanto seres humanos quanto a- "Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos. "Alquila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificado. "Alquila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que con-siste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carbóxi e -C(O)O-alquila. Exemplos não limitantes de grupos alquila adequados incluem metila, etila, 5 n-propila, isopropila e t-butila. "Alquenila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 10 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificado. "Alquenila" 15 pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquil). Exemplos não limitantes de grupos alquenila adequados incluem ethenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2- 20 enila, n-pentenila, octenila e decenila. "Alquileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exemplos não limitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno. "Alquinila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático conten- 25 do pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos 30 alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificado. Exemplos não limi- tantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3- metilbutinila. "Alquinila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste 5 em alquila, arila e cicloalquila. "Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que a al-quinila e alquila são como anteriormente descrito. As alquinilalquilas preferidas contêm um grupo alquinila inferior e uma alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da alquila. Exemplos não limitantes de grupos alquini- 10 lalquila adequados incluem propargilmetila. "Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono, um grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de siste- 15 ma de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui.

Exemplos não limitantes de grupos arila adequados incluem fenila e naftila. "Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou 20 mais dos átomos de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. As heteroarilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O pre- 25 fixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heteroarila significa que pelo menos um de a átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio da heteroarila pode ser opcionalmente oxidado para o correspondente N-óxido. Exemplos não limitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, 30 tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piradazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindoli- la, imidazo[1,2-a]piradinila, imidazo[2,1 -b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopiramidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "hetero- 5 arila" também refere-se a porções heteroarila parcialmente saturadas tais como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolinila e similares. "Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que a arila e alquila são como anteriormente descrito. As aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não limitantes de grupos 10 aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção origem é por meio da alquila. "Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que a alquila e arila são como anteriormente descritas. As alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um grupo alquilarila ade- 15 quado é tolila. A ligação à porção origem é por meio da arila. "Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicíclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalqui- 20 la pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como acima definido. Exemplos não limitantes de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares. Exemplos não limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1 -decalinila, nor- 25 bornila, adamantila e similares. "Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como definida acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de cicloalquilalquilas adequadas incluem cicloexilmetila, adamantilmetila e similares. "Cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicícli co não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car-bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con tém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Anéis cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como acima defini- 5 dos. Exemplos não limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3-dienila, e similares. Exemplo não-limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornileni- la. "Cicloalquenilalquila" significa uma porção cicloalquenila como 10 definida acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de cicloalquenilalquilas adequadas incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e similares. "Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Os preferidos são flúor, cloro e bromo. "Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromátimo ou não aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, he- teroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroari- lalquinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, ariloxicarbonila, aralco- xicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N- CN)-NH2, -C(=NH)-NH2I -C(=NH)-NH(alquil), Y^N-, Y1Y2N-alquil-, YIY2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NYIY2, em que Yi e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistema de anel" pode também significar uma porção individual que simultaneamente substitui dois hidrogénios disponíveis nos dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tais porções são metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam por- ções tais como, por exemplo:

"Heteroarilalquila" significa uma porção heteroarila como definida acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de heteroarilalquilas adequados incluem 2- piradinilmetila, quinolinilmetila e similares. "Heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi- cíclico saturado não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em um anel heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre de uma heterociclila pode ser opcionalmente oxidado para o correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não limitantes de anéis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, pipera- zinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactam, lactona, e similares. "Heterociclilalquila" significa uma porção heterociclila como definida acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de heterociclilalquilas adequados incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e similares. "Heterociclenila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em com- 5 binação, e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Anéis heterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclenila significa que pelo menos um 10 átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de sistema de anel, em que "substituinte de sistema de anel" é como acima definido. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclenila pode ser opcionalmente oxidado para o correspondente N- 15 óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não limitantes de grupos heterociclenila adequados incluem 1,2,3,4- tetraidropiradina, 1,2-diidropiridila, 1,4- diidropiridila, 1,2,3,6-tetraidropiradina, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazol, diidrooxazol, diidro- oxadiazol, diidrotiazol, 3,4-diidro-2H-piran, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, 20 7-oxabiciclo[2.2,1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e similares.

Heterociclonilalquila" significa uma porção heterociclenila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem.

Deve-se observar que em sistemas de anel contendo heteroá- tomo desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila em átomos de carbono adjacentes a um N, O ou S, bem como não existe nenhum grupo N ou S no carbono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:

não existe nenhum -OH diretamente ligado aos carbonos marcados 2 e 5.

Deve-se observar também que formas tautoméricas tais como, por exemplo, as porções:

são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção. "Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil- C(O)-, em que os vários grupos são como anteriormente descrito. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. As acilas preferidas contém a alquila inferior. Exemplos não limitantes de grupos acila adequados incluem formila, acetila e propanoíla. "Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que um grupo arila é como anteriormente descrito. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Exemplos não limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1- naftoíla. "Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi ade- quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter. "Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que um grupo arila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio 20 de éter. "Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aralquila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos a- ralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alquiltio adequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre. "Ariltio" significa um grupo aril-S- em que um grupo arila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre. "Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral- quila é como anteriormente descrito. Exemplo não-limitante de um grupo aralquiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é por meio do 5 enxofre. "Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não limitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. "Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)- . Exemplos não 10 limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. "Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplo não-limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. "Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(O2)-. Os grupos pre feridos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila. "Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(O2)-. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila. "Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila é como previamente definida. As hidroxialquilas preferidas contêm alquila infe-rior. Exemplos não limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidróximetila e 2-hidroxietila.

O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogénios no 25 átomo desejado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida , e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto es- 30 tável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-nal com os grupos, radicais ou porções especificados.

O termo "purificado", "em forma purificada", "isolada", ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do 5 referido composto após ser isolado de um sistema sintético ou fonte natural ou combinação destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada", "isolada", ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto após ser obtido de um processo de purificação ou processos descritos aqui ou bem-conhecidos pelo técnico 10 versado, em pureza suficiente a ser caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem-conhecidas pelo técnico versado.

Deve-se observar também que qualquer carbono, bem como heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabelas inclusas é admitida ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogê- 15 nio para satisfazer as valências.

Quando um grupo funcional em um composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada para impedir as reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é individualizado em uma reação. Grupos de proteção adequados serão reco- 20 nhecidos por aqueles versados na técnica bem como por referência a livros didáticos padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene e outro, Protective Groups in orgânico Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I, 25 sua definição sobre cada ocorrência é independente de sua definição em cada uma das outras ocorrências.

Como aqui usado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indireta- 30 mente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Os compostos de fórmulas l-VI podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares, e pretende-se que a invenção a- branja tanto as formas solvatadas quanto não solvatadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais 5 moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos tanto de fase de solução quanto isoláveis. Exem- 10 pios não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que uma molécula de solvente é H2O. Um ou mais compostos da invenção podem também existir como, ou opcionalmente convertido em, um solvato. A preparação de solvatos é geralmente mostrada. Desse modo, por exemplo, M. Caira e outros, J. Pharmaceutical 15 Sei., 93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngi- co fluconazol em acetato de etila bem como de água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares são descritas por E. C. van Tonder e outros, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outros, Chem. Common., 603-604 (2001). Um processo típico, não 20 limitante, envolve dissolver o composto da invenção em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriando a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo espectroscopia de infravermelho, 25 mostra a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato). "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" é entendido descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz na inibição das doenças acima mencionadas e 30 desse modo produzindo o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preventivo desejado.

Os compostos de fórmulas l-VI podem formar sais que incluem- se no escopo desta invenção. Referência a um composto de fórmulas l-VI aqui é entendido incluir referência a sais deste, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", como aqui empregado, denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos for- 5 mados com com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de fórmulas l-VI contém ambos um porção básica , tais como, porém não limitada a uma porção piridina ou imidazol, e uma acídica, tal como, porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como aqui usado. Sais 10 farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos de Fórmulas l-VI podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto de fórmulas l-VI com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que o sal pre- 15 cipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

Como usado acima, e em toda esta descrição, os seguintes termos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos ter os seguintes significados: "Paciente" inclui tanto seres humanos quanto animais. "Mamífero" significa sere humanos e outros animais mamíferos. "Alquila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila mais preferidos 25 contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificado. "Alquila" pode ser não-substituída ou opcionalmente 30 substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, ami- no, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, carbóxi, oxima (por exemplo =N- OH)), e -C(O)O-alquila. Exemplos não limitantes de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila. "Alquenila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático con- 5 tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais 10 grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificado. "Alquenila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo inde- 15 pendentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila). Exemplos não limitantes de grupos alquenila adequados incluem ethenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2- enila, n-pentenila, octenila e decenila. "Alquileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de 20 um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exemplos não limitantes de alquileno Incluem metileno, etileno e propileno. "Alquinila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbo- 25 no na cadeia. Os grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos 30 de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificado. Exemplos não limitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3- metilbutinila. "Alquinila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substitu- ida por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, arila e cicloalquila. "Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico 5 aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono, um grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. Exemplos não limitantes de grupos arila adequados incluem fenila e naftila. "Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. As heteroarilas pre- 15 feridas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está pre- sente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio da heteroarila pode ser opcionalmente oxidado para o correspondente N-óxido. Exemplos não limitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tie- nila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazo- 25 lila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piradazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindoli- la, imidazo[1,2-a]piradinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopiramidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "hetero- 30 arila" também refere-se a porções heteroarila parcialmente saturadas tais como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolinila e similares. "Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que a arila e alquila são como anteriormente descritas. As aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não limitantes de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção origem é por meio da alquila. "Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que a alquila e arila são como anteriormente descritas. As alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um grupo alquilarila adequado é tolila. A ligação à porção origem é por meio da arila. "Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicíclico 10 não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como acima defini- do. Exemplos não limitantes de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares. Exemplos não limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1 -decalinila, nor- bornila, adamantila e similares. "Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como defini- 20 da acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de cicloalquilalquilas adequadas inclu- ' em cicloexilmetila, adamantilmetila e similares. "Cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car- 25 bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Anéis cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como acima defini- dos. Exemplos não limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3-dienila, e similares. Exemplo não-limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornileni- la. "Cicloalquenilalquila" significa uma porção cicloalquenila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definido acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de cicloalquenilalquilas adequadas 5 incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e similares. "Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Os preferidos são flúor, cloro e bromo. "Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromátimo ou não aromático que, por exemplo, substi- tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroari- lalquinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, aci- la, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, oxima (por exemplo, - C(=N-OH)), ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)- NH(alquila), Y-|Y2N-, Y^N-alquil-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SOZNYÍYZ, em que Y, e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistema de anel" pode também significar uma porção individual que simultaneamente substitui dois hidrogénios disponíveis nos dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção são metilenodióxi, etilenodióxi, - C(CH3)2- e similares que formam porções tais como, por exemplo:

"Heteroarilalquila" significa uma porção heteroarila como definida acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de heteroarilas adequadas incluem 2- 30 piradinilmetila, quinolinilmetila e similares. "Heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi- cíclico saturado não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto 5 carbono, por exemplo nitrogênio, oxigénio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre 10 respectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em um anel heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser 15 iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre de uma heterociclila pode ser opcionalmente oxidado para o correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não limitantes de anéis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, pipera- zinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, 20 tetraidrotiofenila, lactam, lactona, e similares. "Heterociclila" pode também significar uma porção individual (por exemplo, carbonila) que simultaneamente substitui dois hidrogénios disponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidona:

"Heterociclilalquila" significa uma porção heterociclila como defi- 25 nida acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de heterociclilalquilas adequadas incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e similares. "Heterociclenila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel. Anéis heterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de sistema de anel, em que "substituinte de sistema de anel" é como acima definido. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclenila pode ser opcionalmente oxidado para o correspondente N- óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não limitantes de grupos heterociclenila adequados incluem 1,2,3,4- tetraidropiradinila, 1,2-diidropiradinila, 1,4-diidropiradinila, 1,2,3,6-tetraidropiradinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidroo- xazolila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofurani- la, fluorodiidrofuranila, 7-oxabiciclo[2.2,1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopi- ranila, e similares. "Heterociclenila" pode também significar uma porção individual (por exemplo, carbonila) que simultaneamente substitui dois hidrogénios disponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidinona:

"Heterociclonilalquila" significa uma porção heterociclenila como definida acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem.

não existe nenhum -OH diretamente ligado aos carbonos marcados 2 e 5.

são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção. "Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que a al- 10 quinila e alquila são como anteriormente descritas. As alquinilalquilas preferidas contêm um grupo alquinila inferior e uma alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da alquila. Exemplos não limitantes de grupos alquinilalquila adequados incluem propalgilmetila. "Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que a 15 heteroarila e alquila são como anteriormente descrito. As heteroaralquilas preferidas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não limitantes de grupos aralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação à porção origem é por meio da alquila. "Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila é 20 como previamente definido. As hidroxilquilas preferidas contêm alquila inferior. Exemplos não limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hi- droximetila e 2-hidroxietila. "Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil- C(O)-, em que os vários grupos são como anteriormente descrito. A ligação 25 à porção origem é por meio da carbonila. As acilas preferidas contêm a alquila inferior. Exemplos não limitantes de grupos acila adequados incluem formila, acetila e propanoila. "Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que um grupo arila é como anteriormente descrito. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Exemplos não limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 15 naftoíla. "Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi ade-quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter. "Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que um grupo arila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter. "Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aral- quila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos a- ralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alquiltio 20 adequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre. "Ariltio" significa um grupo aril-S- em que um grupo arila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitantes de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre. "Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral quila é como anteriormente descrito. Exemplo não-limitante de um grupo aralquiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre. "Alcóxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não limitantes de grupos alcóxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. "Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)- . Exemplos não limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. "Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplo não-limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila.

A ligação à porção origem é por meio da carbonila. "Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(O2)-. Os grupos pre-feridos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à por-ção origem é por meio da sulfonila. "Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(O2)-. A ligação à porção 10 origem é por meio da sulfonila.

O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogénios no átomo desejado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, con-tanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias exis-tentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto es- tável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto es-tável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio nal com os grupos, radicais ou porções especificados.

O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido com-posto após ser isolado de um sistema sintético ou fonte natural ou combina- ção destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto após ser obtido de um processo de purificação ou proces-sos descritos aqui ou bem-conhecidos pelo técnico versado, em pureza sufi-ciente a ser caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem-conhecidas pelo técnico versado.

Deve-se observar também que qualquer carbono, bem como heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabelas inclusas é admitida ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.

Quando um grupo funcional em um composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada para impedir 5 as reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é individualizado em uma reação. Grupos de proteção adequados serão reco-nhecidos por aqueles versados na técnica bem como por referência a livros didáticos padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene e outros, Protective Groups in orgânico Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I, sua definição sobre cada ocorrência é independente de sua definição em cada uma das outras ocorrências.

Como aqui usado, o termo "composição" destina-se a abranger 15 um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam- 20 bém contemplados aqui. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T.

Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Per- gamon Press. O termo "pró-fármaco" significa um composto (por exemplo, 25 um precursor de pró-fármaco) que é transformado in vivo para produzir um composto mostrado acima como sendo útil nos métodos desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos metabólicos ou químicos), tais como, por exemplo, por meio de hi- 30 drólise no sangue. Uma descrição do uso de pró-fármacos é fornecida por T.

Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.

Por exemplo, se um composto mostrado acima como sendo útil nos métodos desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato 5 ou solvato do composto contém um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de ácido com um grupo tal como, por exemplo, (Ci—C8)alquila, (C2-C12)alcanoiloximetila, 1 -(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de 10 carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonila)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonila)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4- 15 crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2- C3)alquila (tais como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(Ci-C2)alquÍla, N,N-di (Ci-C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfoli- no(C2-C3)alquila, e similares.

Similarmente, se um composto mostrado acima como sendo útil 20 nos métodos desta invenção contém um grupo funcional de álcool, um pró- fármaco pode eer formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, (C-i-CeJalcanoiloximetila, 1- ((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1 -((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, (Ci - C6)alcoxicarboniloximetila, N-(Ci-C6)alcoxicarbonilaminometila, sucinoíla, 25 (C1-C6)alcanoíla, a-amino(Ci-C4)alcanila, arilacila e a-aminoacila, ou a- aminoacil-a-aminoacila, em que cada grupo alfa-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, - P(O)(O(Ci-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato), e similares.

Se um composto mostrado acima como sendo útil nos métodos desta invenção incorpora um grupo funcional de amina , um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila em que R e R' são cada qual independentemente (Cr Cio)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é uma alfa- aminoacila natural ou alfa-aminoacila natural, —C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é 5 H, (CrCeJalquila ou benzila, —C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (Ci-C6)alquila, carbóxi (CrCβJalquila, aminoíCpC^alquila ou mono-N- ou di- N,N-(Ci-C6)alquilaminoalquila, —C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N— ou morfolino de di-N,N-(C1-C6)alquilamino, piperidin-1-ila ou pir- rolidin-1 -ila, e similares.

Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente a- ceitáveis tais como água, etanol, e similares, e pretende-se que a invenção abranja tanto as formas solvatadas quanto não solvatadas. "Solvato" signifi-ca uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos 0 solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais mo-léculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos tanto de fase de solução quanto isoláveis. Exem- pios não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, - e similares. "Hidrato" é um solvato em que uma molécula de solvente é H2O.

Um ou mais compostos mostrados acima como sendo úteis nos métodos desta invenção podem opcionalmente ser convertidos em um solvato, A preparação de solvatos é geralmente mostrada. Desse modo, por 25 exemplo, M. Caira e outros, J. Pharmaceutical Sei., 93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila bem como de água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares são descritas por E. C. van Tonder e outro, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outros, Chem.

Common., 603-604 (2001). Um processo típico, não limitante, envolve dissolver 0 composto da invenção em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriando a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo espectroscopia de infravermelho, mostra a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato). "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" é entendido descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz na inibição das doenças acima mencionadas e desse modo produzindo o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preven-tivo desejado.

Os compostos mostrados acima como sendo úteis nos métodos desta invenção podem formar sais que incluem-se no escopo desta inven-ção. Referência a um composto mostrado acima como sendo útil nos métodos desta invenção aqui é entendido incluir referência a sais deste, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", como aqui empregado, deno- 15 ta sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto mostrado acima como sendo útil nos métodos desta invenção contém ambos uma porção básica, tal como, porém não limitada a uma porção piridina ou imidazol, e uma acídica, tal como, porém não limita- 20 da a um ácido carboxílico, zwiterions ("sais internos") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como aqui usado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos mostrados a- cima como sendo úteis nos métodos desta invenção podem ser formados, 25 por exemplo, reagindo um composto mostrado acima como sendo útil nos métodos desta invenção com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba- 30 tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxala- tos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinates, sulfatos, tartaratos, tiocia- natos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e similares. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos bá- 5 sicos são descritos,por exemplo, por P. Stahl e outros, Camille G. (eds.) Handbook de Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outros, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. de Pharmaceutics (1986) 33 201-217; e erson e outros, The Practice de Medicinal Chemistry (1996), A- 10 cademic Press, Nova torque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, d.C. em seu website). Estas descrições são incorporadas aqui por referência a elas.

Sais básicos exemplares incluem sais de amónio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino- 15 terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como haleto de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila 20 e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.

Todos os tais sais de ácido e sais de base destinam-se a ser 25 sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes ás formas livres dos correspondentes compostos para os propósitos da invenção.

Ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos por 30 esterificação dos grupos hidróxi, em que a porção de não-carbonila da porção de ácido carboxílico do do agrupamento de éster é selecionado de alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída por, por exemplo, halogênio, Ci.4alquila, ou Ci- 4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfo- 5 nila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exem plo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterificados, por exemplo, por um C1.20 álcool ou derivado reativo deste, ou por um glicerol de 2,3-di (C6-24)acila.

Compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série (Parecer do

Procurador n9 OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos destes, po-dem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éster de ami- da ou imino). Todas as formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.

Os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos des-critos em pedidos de patente de copendência ne de série (Parecer do

Procurador n9 OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na 20 mesma data em anexo podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série (Parecer do Procurador n9 OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, bem como misturas deste, incluindo misturas racêmicas, fazem parte da presente invenção. A- lém disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série — (Parecer do Procurador n9 OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) de positados na mesma data em anexo incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção.

Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias- tereômeros individuais com base em suas diferenças químicas físicas por métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por 5 exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionai. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidroli- 10 zando) os diastereômeros individuais nos correspondentes enantiômeros puros. Além disso, alguns dos compostos de fórmula (I) podem ser atropi- sômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral.

É também possível que os compostos mostrados acima como sendo úteis nos métodos desta invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais formas são abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção. Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem como os sais, solvatos e ésteres do pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas 25 enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contempladas dentro do escopo desta invenção, como são os isômeros posicionais (tal como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto mostrado acima como sendo útil nos métodos desta invenção in- 30 corpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.) Estereoisômeros individuais dos compostos da in-venção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isôme- ros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da 5 presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas Recomendações IUPAC 1974. O uso dos termos '‘sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similares, é pretendido igualmente aplicar-se ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautôme- ros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos da 10 invenção.

A presente invenção também abrange compostos isotopicamen- te rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles mencionados aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa 15 atômica ou número de massa usualmente encontrado em natura. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, ®H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente.

Certos compostos isotopicamente rotulados de compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ns de série (Parecer do Procurador ns OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo (por e- xemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribui- 25 ção de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia- 30 vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados mostrados acima como sendo úteis nos métodos desta invenção podem 132 geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente rotulado apropriado por um reagente não-isotopicamente rotulado. 5 Formas polimórficas dos compostos mostrados acima como sendo úteis nos métodos desta invenção, e dos sais, solvatos, ésteres e pró- fármacos dos compostos mostrados acima como sendo úteis nos métodos desta invenção, destinam-se a ser incluídos na presente invenção .

Os compostos de acordo com a invenção podem ter proprieda- 10 des farmacológicas; em particular, os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ns de série (Parecer do Procurador nδ OC01617K3, OC01618K2 e

OC01619K2) depositados na mesma data em anexo podem ser inibidores, reguladores ou moduladores de proteína cinases. Exemplos não limitantes 15 de proteína cinases que podem ser inibidos, regulados ou modulados incluem CHK cinases, tais como CHK1 e CHK2, cinases Akt, cinases Pim, tirosina cinases, tais como a subfamília HER (incluindo, por exemplo, EGFR (HER1), HER2, HER3 e HER4), a subfamília de insulina (incluindo, por e- xemplo, INS-R, IGF-IR, IR, e IR-R), a subfamília de PDGF (incluindo, por 20 exemplo, receptores PDGF-alfa e beta, CSFIR, c-kit e FLK-II), a família FLK (incluindo, por exemplo, receptor de domínio de inserção de cinase (KDR), cinase-1 de fígado fetal (FLK-1), cinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e a tirosina cinase-1 semelhante a fms (flt-1)), tirosina cinases de proteína não- receptoras, por exemplo LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, 25 Jak, Ack, e LIMK, tirosina cinases receptoras de fator de crescimento tais como VEGF-R2, FGF-R, TEK, e similares.

Os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos des-critos em pedidos de patente de copendência nQ de série (Parecer do

Procurador ns OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na 30 mesma data em anexo podem ser inibidores de proteína cinases tais como, por exemplo, os inibidores das cinases barreira tais como CHK1, CHK2 e similares. Os compostos preferidos podem exibir valores IC50 menores do que cerca de 5 μm, preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 1,0 μm, e mais preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 0,1 μm. Por exemplo, os compostos mostrados na Tabela 1 exibiram atividade inibidora de CHK1 (IC50) dos valores mostrados aqui. Os métodos de ensaio são descritos nos 5 Exemplos mencionados a seguir abaixo.

Em qualquer dos métodos acima, os compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ne de série (Parecer do Procurador ns OC01617K3, OC01618K2 e

OC01619K2) depositados na mesma data em anexo podem ser co- 5 administrados com um ou mais agentes anticânceres que são quimicamente diferentes dos compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos des-critos em pedidos de patente de copendência ne de série (Parecer do

Procurador ns OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, isto é, eles contêm diferentes átomos, disposição de 10 átomos, etc.

Exemplos não limitantes de agentes anticânceres adequados incluem agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tais como por exemplo, porém não limitada a, agentes iterativos de DNA (tais como cisplatina ou doxorrubicina)); taxanos (por exemplo taxotere, taxol); inibidores de topoi- 15 somerase II (tais como etoposida); inibidores de topoisomerase I (tais como irinotecan (ou CPT-11), camptostar, ou topotecan); agentes de interação de tubulina (tais como paclitaxel, docetaxel ou as epotilonas); agentes hormonais (tais como tamoxifen); inibidores de timidilato sintase (tais como 5- fluorouracila); antimetatólitos (tais como metoxtrexato); agentes de alquila- ção (tais como temozolomida (TEMODAR® de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inibidores de farnesil proteína transferase (tal como, SARASAR® (4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11- diidro-5H-benzo[5,6]cÍcloepta[1,2-b]piradin-11 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoeptil]-1 - piperidinacarboxamida, ou CSCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® ou CR115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (um inibidor de farnesil proteína transferase de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (urn ini- bidor de farnesil proteína transferase de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuti-cals, Princeton, New Jersey); inibidores de transdução de sinal (tal como, Iressa ( de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (Inibidores de EGFR cinase), anticorpos para EGFR (por exemplo, C225), GLEEVEC® (Inibidor de C-abl cinase Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferons tais como, por exemplo, intron (de Schering-Plough Corporation), Peg-intron (de Schering-Plough Corporation); combinações de terapia hormonal; combinações de aromatase; ara-C, adriamicina, citoxano, Clofarabina (Clolar® de Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts), cladribina (Leustat® de Janssen-Cilag Ltd.), afidicólon, rituxan ( de Genentech/Biogen Idee), sunitinib (Sutent® de Pfizer), dasatinib (ou BMS-354825 de Bristol- Myers Squibb), tezacitabina (de Aventis Pharma), Sml1, fludarabina ( de Tri- gan Oncology Associates), pentostatina (de BC Câncer Agency), triapina ( de Vion Pharmaceuticals), didox (de Bioseeker Group), trimidox (de ALS Therapy Development Foundation), amidox, 3-AP (tiosemicarbazona 3- aminopiradina-2-carboxaldeído), MDL-101,731 ((E)-2'-desóxi-2‘- (fluorometileno)citidina) e gencitabina.

Outros agentes anticâncer (também conhecidos como antineo- plásicos) incluem, porém não estão limitados a Mostarda de uracila, Clorme- tina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Tri- 30 etilenotiofosforamina, Bussulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATIN® de Sa- nofi-Synthelabo Pharmaceuticals, França), Pentostatina, Vinblastina, Vincris- tina, Vindesina, Bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, desoxicoform icina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17ü-Etinilestradiol, dietilestilbestrol, Testostero- 5 na, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolac- tona, MegestroIacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Es- tramustina, Acetato de medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremi- feno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Amsacrina, Procar- 10 bazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, Her- ceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Profimer, Erbitux, Lipossômico, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225 e Cam- 15 path.

Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combina-ção empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita aqui e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro de sua faixa de dosagem. Por exemplo, descobriu-se que o inibidor de 20 CDC2 olomucina age sinergicamente com agentes citotóxicos conhecidos em indução de apoptose (J. Cell Sei., (1995) 108, 2897. Compostos de fórmulas I a VI podem também ser administrados seqüencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é imprópria. A invenção não está limitada a qualquer sequência parti- 25 cular de administração; Compostos de fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ns de série (Parecer do Procurador ne OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) deposi-tados na mesma data em anexo podem ser administrados antes, durante ou após a administração do conhecido agente ou agentes anticâncer ou citotó- 30 xicos listados acima. Por exemplo, a atividade citotóxica do inibidor de cinase dependente de ciclina flavopiridol é afetada pela sequência de administração com agentes anticâncer. Câncer Research, (1997) 57, 3375. Tais téc nicas incluem-se nas experiências de pessas versadas na técnica como mé-dicos atendentes e devem ser consideradas com parte desta invenção.

Conseqüentemente, em um aspecto, os métodos desta invenção incluem combinações compreendendo uma quantidade de pelo menos um 5 composo de qualquer das fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ns de série - (Parecer do Pro curador ne OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, e uma quantidade de um ou mais tratamentos anticâncer e/ou agentes anti- 10 câncer listados acima em que as quantidades dos compostos / tratamentos resultam em efeito terapêutico desejado.

Outro aspecto da presente invenção é um método de inibir uma ou mais cinases barreira em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 15 pelo menos um composto de qualquer das fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ne de série — (Parecer do Procurador ns OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) de-positados na mesma data em anexo ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster e pró-fármaco destes.

Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar, ou tornar mais lento o progresso de uma doença associada com uma ou mais cinases barreira em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de qualquer das fórmulas I a VI, bem como os compostos descri- tos em pedidos de patente de copendência n2 de série (Parecer do

Procurador ne OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, és-ter e pró-fármaco destes.

Ainda outro aspecto da presente invenção é um método de tratar 30 uma ou mais doenças associadas com cinase barreira, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de qualquer das fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência n9 de série (Parecer do Procurador n9 OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, ou um sal farmaceuti-camente aceitável, solvato, éster e pró-fármaco deste; e uma quantidade de 5 pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo com-posto resultam em um efeito terapêutico. Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar, ou tornar mais lento o progresso de uma doença associada com uma ou mais 10 cinases barreira em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo far-maceuticamente aceitável e pelo menos um composto de qualquer das fór-mulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de 15 copendência n9 de série - (Parecer do Procurador n9 OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster e pró-fármaco ou destes. Nos métodos acima, a cinase barreira a ser inibida pode ser CHK1 e/ou CHK2.

Nos métodos de tratamento de tirosina cinase descritos acima, a tirosina cinase pode ser VEGFR2, EGFR, HER2, SRC, JAK e/ou TEK.

As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por diversos ensaios farmacológicos. Os ensaios farmacológicos exemplificados que são descritos aqui abaixo foram realiza- 25 dos com compostos de acordo com a invenção e seus sais, solvatos, ésteres ou pró-fármacos.

Esta invenção é também direcionada a métodos usando composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de qualquer das fórmulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de 30 patente de copendência n9 de série (Parecer do Procurador n9 OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster e pró-fármaco do composto e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Para preparar composições farmacêuticas dos compostos descritos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, com- primidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser prensados de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como 10 formas de dosagem. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Flemington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia.

Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo, pode ser menciondo água ou soluções de água - propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e o- pacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.

Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluir 20 soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamene aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.

São também incluídas preparações sólidas que destinam-se a ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma lí- 25 quida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

Os compostos da invenção podem também ser transdermica- mente liberáveis. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um em- 30 plastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.

Os compostos desta invenção podem também ser liberados subcutaneamente. Preferivelmente o composto é administrado oralmente ou intra-venosamente.

Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de 5 dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidade adequadamente delimitadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado.

A quantidade do composto ativo em uma dose unitária de prepa- 10 ração pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.

A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos requisitos do paciente e a gravidade da condição que está sendo tratada. 15 Determinação do regime de dosagem apropriada para uma situação particular inclui-se na experiência da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.

A quantidade e freqüência de administração dos compostos da 20 invenção e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão reguladas de acordo com o diagnóstico do médico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administrção oral pode variar de cerca de 1 mg/dia 25 a cerca de 500 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quadro doses divididas.

Os métodos da presente invenção podem usar um kit compre-endendo a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmulas I - VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster e 30 pró-fármaco do compose e um meio, veículo ou diluente.

Os métodos da presente invenção podem usar um kit compre-endendo uma quantidade de pelo menos um compose de qualquer das fór- mulas I a VI, bem como os compostos descritos em pedidos de patente de copendência ne de série (Parecer do Procurador ns OC01617K3, OC01618K2 e OC01619K2) depositados na mesma data em anexo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster e pró-fármaco do composto e 5 uma quantidade de pelo menos uma terapia anticâncer e/ou agente anticân- cer listados acima, em que as quantidades de dois ou mais ingredientes resultam em efeito terapêutico desejado.

A invenção descrita aqui é exemplificada pelas seguintes preparações e exemplos que não devem ser construídos para limitar o escopo da 10 descrição. Trilhs mecanísticas alternativas e estruturas análogas serão evidentes para aqueles versados na técnica.

Em que os dados de RMN são apresentados, espectros de 1H foram obtidos em um Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) ou CXL-400 (400 MHz) e são reportados como ppm a jusante de 15 Me4Si com número de prótons, multiplicidades, e constantes de acoplamentos em Hertz indicados parenteticamente. Em que dados de LC/MS são a- presentados, análises foram realizadas usando um espectrômetro de massa Applied Biosystems API-100 e Shimadzu SCL-10A LC coluna: platina Altech C18, 3 microns, 33mm x 7mm ID; fluxo gradiente: 0 min - 10% CH3CN, 5 20 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7.5 min - 10% CH3CN, 9 min - paralisação. O tempo de retenção e íon origem observados são mencionados.

Os seguintes solventes e reagentes podem ser referidos por suas abreviações em parênteses: Cromatografia de camada fina: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etila: AcOEt ou CetOAc metanol: MeOH trifluoroacetato: TFA 30 trietilamina: Et3N ou CTEA butoxicarbonila: n-Boc ou CBoc espectroscopia de ressonância magnética nuclear: RMN espectrometria de massa de cromatografia líquida: LCMS espectrometria de massa de alta resolução: HRMS mililitros: mL milimols: mmol 5 microlitres: μl gramas: g miligramas: mg temperatura ambiente ou Crt (ambiente): cerca de 25eC. dimetoxietano: DME

A preparação dos compostos de fórmula VI (em pedido de copendência nδ de série (Parecer do Procurador ne OC06284US01 de positados na mesma data em anexo) é ilustrada abaixo: EXEMPLO PREPARATIVO 1

SOCI2 (18,5 mL) foi adicionado lentamente sob N2 a uma mistura agitada do ácido (50,0 g, 2,18 mmols) e piridina (44,0 mL) em CH2CI2 anidro (300 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 20 minutos, em seguida ácido de Meldrum's (35,0 g, 243 mmols) e DMAP (66,6 g, 546 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada sob N2 durante 1 hora. Em seguida Et2O (2 J L) foi adicionado, a mistura foi lavada com 1 M de HCI (3x500 mL), salmoura (500 mL), e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em MeOH (580 mL), e a mistura foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo amarelo-pálido (26,5 g, 43 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO 2

Uma mistura do beta-cetoéster do Exemplo preparativo 1 (20,0 g, 70,1 mmols) e 3-aminopirazol (5,40 g, 65,0 mmols) em tolueno anidro (60 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica-gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (15,0 g, 73 %) foi obtido. 5 LC-EM: 319 [M+HJ. EXEMPLO PREPARATIVO 3-4 Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo 2, combinando 3-aminopirazol com o beta-cetoésteres correspondentes, compostos mencionados na Coluna 1 da tabela 1A foram 10 preparados.

Uma solução de Br2 (1,06 g, 6,67 mmols) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparati- 15 vo 2 (2,12 g, 6,67 mmols) em t-BuNH2 (20 mL). A mistura foi agitada durante 18 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido ligeiramente cinza (1,98 g, 75 %) foi obtido. LC-EM: 399 [M+H].

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 5 (1,40 g, 3,53 mmols), N,N-dimetilanilina (853 mg, 7,06 mmols), e POCI3 (6 mL) foi agitada a 50°C durante 3 dias. Excesso de POCI3 foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/EtOAc 5 como eluente. Espuma sólida incolor (830 mg, 57 %) foi obtida. LC-EM: 417 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO 7-8

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo 6, compostos mencionados na Coluna 1 da tabela 2 fo- 10 ram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO 9

Uma solução de NBS (2,66 g, 14,9 mmols) em CH3CN anidro (20 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo 15 preparativo 8 (4,00 g, 14,9 mmols) em CH3CN anidro (60 mL). A mistura foi agitada durante 18 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 30:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Espuma sólida amarelo-pálido (4,90 g, 94 %) foi obtida. LC-EM: 348 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO 10

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 7 (1,00 g, 3,95 mmols), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (20,0 mL), e NH4OH aquoso concen-trado (5,0 mL) foi agitada em um recipiente de pressão fechado a 90°C du-rante 20 horas. Os solventes foram evaporados e 0 resíduo foi purificado por 5 cromatografia de coluna em sílica-gel com 7:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido amarelo-pálido (225 mg, 28 %) foi obtido. LC- EM: 235 [M+H], Ponto de fusão =181-182°C. EXEMPLO PREPARATIVO 11

Uma solução de NBS (356 mg, 2,00 mmols) em CH3CN anidro 10 (20 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo 10 (468 mg, 2,00 mmols) em CH3CN anidro (10 mL) e CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido branco (530 mg, 85 %) foi obtido. 15 LC-EM: 313 [M]. Ponto de fusão = 150-152°C. EXEMPLO PREPARATIVO 12

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 11 (100 mg, 0,32 mmol), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (2,0 mL), e NH4OH aquoso con-centrado (0,5 mL) foi agitada em um recipiente de pressão fechado a 80°C durante 24 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (13 mg, 14 %) foi obtido. LC-EM: 284 [M+]. Ponto de fusão = 209-211 °C. EXEMPLO PREPARATIVO 13

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 11 (100 mg, 0,32 mmol) e 2,0 M de Me2NH em THF (5,0 mL) foi agitada em um recipiente de pressão fechado a 60°C durante 72 horas. Os solventes foram evapora- 5 dos e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (5 mg, 5 %) foi obtido. LC-EM: 313 [M+H], Ponto de fusão = 215-217°C. EXEMPLO PREPARATIVO 14 Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- 10 xemplo preparativo 13, somente usando solução de MeNH2 em THF, com-posto mencionado abaixo foi preparado.

Sólido branco. LC-EM: 298 [M+]. Ponto de fusão = 222-224°C. EXEMPLO PREPARATIVO 15

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 11 (200 mg, 15 0,64 mmol) e etilenodiamina (0,10 mL) em dioxano (2,0 mL) foi agitada sob N2 a 90°C durante 24 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 4:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (101 mg, 48%) foi obtido. LC-EM: 329 [M+2H], Ponto de fusão = 215-217°C. 20 EXEMPLO PREPARATIVO 16

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 11 (200 mg, 0,64 mmol) e 1-metilpiperazina (0,40 mL) foi agitada sob N2 a 100°C durante 72 horas. O excesso de 1-metilpiperazina foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/7N de 5 NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (155 mg, 66%) foi obtido. LC- EM: 367 [M+]. Ponto de fusão = 122-125°C. EXEMPLO PREPARATIVO 17

1,0 M de LÍAIH4 em THF (0,22 mL) foi adicionado a 0°C a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo 11 (150 mg, 0,48 mmol) 10 em THF (8,0 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C, em seguida mais 1,0 M de LiAIH4 em THF (0,80 mL) foi adicionado. A mistura foi agi-tada a 0°C durante 20 minutos, em seguida interrompida bruscamente com MeOH (4 mL). Os solventes foram evaporados e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como elu- 15 ente. Sólido branco (59 mg, 45%) foi obtido. LC-EM: 271 [M+]. Ponto de fusão = 234-236°C. EXEMPLO PREPARATIVO 18

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 9 (500 mg, 1,45 mmol), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (10,0 mL), e NH4OH aquoso concen- 20 trado (2,5 mL) foi agitada em um recipiente de pressão fechado a 70°C durante 24 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 8:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (151 mg, 35 %) foi obtido. LC-EM: 299 [M+H]. Ponto de fusão = 211 -213°C.

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 2 (12,50 g, 39,3 mmols), N,N-dimetilanilina (15,5 mL), e POCI3 (125 mL) foi agitada a 25°C durante 4 dias. Excesso de POCI3 foi evaporado e o resíduo foi vertido em 5 NaHCO3 aquoso saturado (600 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x200 mL), os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados, e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 8:1 de CH2Cl2/EtOAc como eluente. Cera amarelo- pálido (9,41 g, 71 %) foi obtida. LC-EM: 337 [M+], EXEMPLO PREPARATIVO 20

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 19 (8,00 g, 23,8 mmols), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (50 mL), e NH4OH aquoso concentrado (5 mL) foi agitada em um recipiente de pressão fechado a 70°C durante 28 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de ChkCk/MeOH como eluente. Sólido branco (7,40 g, 98 %) foi obtido. LC-EM: 318 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO 21

Uma solução de Br2 (15,2 g, 95,2 mmols) em CH2CI2 seco (100 mL) foi adicionada em gotas a uma solução agitada da amina do Exemplo preparativo 20 (30,2 g, 95,2 mmols) em terc-BuNH2 (300 mL) e CH2CI2 (100 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 20 horas, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 40:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (29,8 g, 79 %) foi obtido. LC-EM: 396 [M+]. EXEMPLO PREPARATIVO 22

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 21 (2,50 g, 6,31 5 mmols), SEMCI (3,69 g, 22,1 mmols), e diisopropiletilamina (5,70 g, 44,2 mmols) em 1,2-dicloroetano seco (20 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 6 horas. A mistura foi em seguida vertida em solução de NaHCO3 a- quosa saturada (250 mL), extraida com CH2CI2 (3x50 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado 10 por cromatografia de coluna em sílica-gel com 80:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo ligeiramente amarelo (1,60 g, 39 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO 23

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 22 (200 mg, 0,31 mmol), ácido 2-tienilborônico (59 mg, 0,46 mmol), Pd[PPh3]4 (35 mg, 15 0,03 mmol), e Na2CO3 (99 mg, 0,93 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e H2O (0,6 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 72 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (54 mg, 27 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO 24

Uma solução de NBS (13 mg, 0,075 mmol) em CH3CN anidro (1 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo 23 (53 mg, 0,080 mmol) em CH3CN anidro (1 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (36 mg, 66 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO 25

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 24 (35 mg, 0,048 mmol), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (15 mg, 0,071 mmol), Pd[PPh3]4 (6 mg, 0,005 mmol), e Na2CO3 (20 mg, 10 0,071 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1,5 mL) e H2O (0,3 mL) foi agitada e re- fluxada sob N2 durante 20 horas. Os solventes foram evaporados e o resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de he- xano/EtOAc como eluente. Cera amarela (10 mg, 29 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO 26 EXEMPLO PREPARATIVO 26

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 25 (10 mg) e 3N de HCl aquoso (0,5 mL) em EtOH (0,5 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 hora. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (100 mg) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre a coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (4 mg, 80 %) foi ob-tido. LC-EM: 380 [M+H]. Ponto de fusão = 241-243°C. EXEMPLO PREPARATIVO 27-36

Essencialmente pela mesma seqüência de procedimentos men- cionados nos exemplos preparativos 23-26 apenas usando diferentes reagentes de bóron mencionados na Coluna 1 para os acoplamentos Suzuki com o intermediário de exemplo preparativo 22, compostos mencionados na Coluna 2 da tabela 3 foram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO 37

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 22 (400 mg, 0,62 mmol), o vinilboronato (143 mg, 0,93 mmol), Pd[PPh3]4 (68 mg, 0,06 mmol), e Na2CO3 (262 mg, 2,48 mmols) em 1,2-dimetoxietano (6 mL) e H2O (1,2 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 48 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel com 6:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (312 mg, 85 %) foi obtida. 5 EXEMPLO PREPARATIVO 38

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 37 (150 mg) e 10% de Pd/C (70 mg) em EtOAc (5 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 durante 72 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 5:1 de hexano/EtOAc como elu- 10 ente. Cera ligeiramente amarela (118 mg, 79 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO 39

Essencialmente pela mesma seqüência de procedimentos mencionados nos exemplos preparativos 24-26 começando do composto do e-xemplo preparativo 38, o composto do título foi preparado. LC-EM: 326 15 [M+H]. Ponto de fusão = 76-78°C. EXEMPLO PREPARATIVO 40

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 20 (2,00 g, 6,30 mmols), SEMCI (3,69 g, 22,10 mmols), e diisopropiletilamina (5,70 g, 44,20 mmols) em 1,2-dicloroetano seco (20 mL) e foi agitada e refluxada sob N2 durante 2 horas. A mistura foi então vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL), extraída com CH2CI2 (3x30 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 15:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo ligeiramente amarelo (2,76 g, 76 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO 41

Uma solução de N-iodosuccinimida (0,90 g, 4,00 mmols) em CH3CN anidro (10 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo 40 (2,50 g, 4,33 mmols) em CH3CN anidro (10 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 40:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (2,57 g, 92 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO 42

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 41 (1,50 g, 2,13 mmols), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,89 g, 4,26 mmols), PdCI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0,21 mmol), e K3PO4 (1,81 g, 8,52 mmols) em 1,2-dimetoxietano (30 mL) e H2O (6 mL) foi agitada e reflu- xada sob N2 durante 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 5:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amarela (1,13 g, 81 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO 43

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 42 (1,00 g) e 3N de HCI aquoso (20 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 hora. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (2,0 g) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (20 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada 5 sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre a coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 6:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (405 mg, 90 %) foi obtido. LC-EM: 298 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO 44

Boc2O (441 mg, 2,02 mmols) foi adicionado a uma solução agi tada do produto do Exemplo preparativo 43 (500 mg, 1,68 mmol) e trietilami- na (2,0 mL) em CH2CI2 anidro (10 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 18 horas, em seguida ela foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (60 mL), extraída com CH2CI2 (3x10 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada.

Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido amarelo-pálido (670 mg, 100 %) foi obtido. LC-EM: 398 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO 45

Uma solução de Br2 (191 mg, 1,19 mmol) em CH2CI2 seco (4 mL) foi adicionada em gotas a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo 44 (500 mg, 1,26 mmol) em terc-BuNH2 (10 mL) e CH2CI2 (5 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 20 horas, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 1:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido branco (415 mg, 73 %) foi obtido. LC-EM: 476 [M+], EXEMPLO PREPARATIVO 46

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 45 (410 mg, 0,86 mmol), SEMCI (503 mg, 3,01 mmols), e diisopropiletilamina (777 mg, 6,02 mmols) em 1,2-dicloroetano seco (4 mL) e foi agitada e refluxada sob N2 durante 20 horas. A mistura foi então vertida em solução de NaHCO3 a- quosa saturada (60 mL), extraída com CH2CI2 (3x10 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 7:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (214 mg, 34 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO 47

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 46 (100 mg, 0,14 mmol), cianeto de tributilestanho (63 mg, 0,20 mmol), e Pd[PPh3]4 (16 mg, 0,014 mmol) em dioxano anidro (2 mL) foi agitada a 100°C sob N2 durante 20 horas. Bis(tri-t-butilfosfina)paládio (40 mg, 0,078 mmol) foi então adicionado à mistura e a mistura foi agitada a 100°C sob N2 mais 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 6:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (48 mg, 51 %) foi obtida. LC-EM: 683 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO 48 XEMPLO PREPARATIVO 48

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 47 (48 mg) e 3N de HCI aquoso (1,0 mL) em EtOH (1,0 mL) foi agitada a 60°C durante 1 hora. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (200 mg) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (1,0 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre a coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 8:1 de CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (13 mg, 57 %) foi obtido. LC-EM: 323 [M+H]. Ponto de fusão = 101-105°C. EXEMPLO PREPARATIVO 49 o CX

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 46 (400 mg, 0,54 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanho (294 mg, 0,81 mmol), e Pd[PPh3]4 (62 mg, 0,054 mmol) em dioxano anidro (8 mL) foi agitada a 100°C sob N2 durante 72 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 6:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. 15 Cera ligeiramente amarela (326 mg, 83 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO 50-51

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo preparativo 49 apenas usando diferentes reagentes de estanho mencionados na Coluna 1 para os acoplamentos Stille com o intermediário 20 do preparativo 46, compostos mencionados na Coluna 2 da tabela 4 foram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO 52

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 49 (320 mg) e 3N de HCI aquoso (3 mL) em EtOH (3 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 5 hora. Os solventes foram evaporados, NaHCO3 (2,0 g) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (7 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre a coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 12:1 de CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (120 mg, 81 %) foi 10 obtido. LC-EM: 340 [M+H]. Ponto de fusão = 93-97°C. EXEMPLO PREPARATIVO 53a

NaBH4 (16 mg, 0,44 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo 52 (30 mg, 0,088 mmol) em MeOH anidro (3 mL). A mistura foi agitada sob Ng durante 60 minutos, em seguida o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de TLC preparativa em silica-gel com 5:1 de CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. Dois isômeros foram obtidos. Isômero 1 (menos polar): sólido branco (5 mg); Ponto de fusão = 130-133°C; LC-EM: 342 [M+H]. Isômero 2 (mais po-lar): sólido branco (6 mg); Ponto de fusão = 199-202°C; LC-EM: 342 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO 54 EXEMPLO PREPARATIVO 54

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 52 (40 mg, 0,12 mmol), NH2OH.HCI (10 mg, 0,14 mmol), e trietilamina (0,20 mL) em 1,2- dicloroetano (1 mL) e MeOH(1 mL) foi agitada em um frasco fechado a 25°C durante 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de TLC preparativa em sílica-gel com 5:1 de CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. Sólido ligeiramente amarelo (10 mg, 24 %) foi obti-do. LC-EM: 355 [M+H]. Ponto de fusão = 228-230°C. EXEMPLO PREPARATIVO 55

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 51 (55 mg) e 3N de HCl aquoso (2,8 mL) em EtOH (2,8 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 hora. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (0,3 g) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (4 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre uma placa de TLC preparativa e foi purificada por TLC preparativa em sílica-gel com 1 de CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. Cera amarela (12 mg, 48 %) foi obtida. LC-EM: 354 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO 56

O composto foi preparado essencialmente pelo mesmo procedi- 5 mento como mencionado no Exemplo preparativo 55, começando do produto do Exemplo preparativo 50. Cera amarela. LC-EM: 416 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO 57

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 51 (64 mg) em TFA (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi agitada a 25°C durante 1 hora. Tolueno (5 10 mL) foi adicionado à mistura e os solventes foram evaporados. NaHCO3 (0,3 g) e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH (4 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre uma placa de TLC preparativa e foi purificada por TLC preparativa em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Semi- 15 sólido branco (13 mg, 42 %) foi obtido. LC-EM: 336 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO 58

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 45 (1,0 eq.), clorometil etil éter (4,0 eq.), e diisopropiletilamina (8,0 eq.) em 1,2- dicloroetano seco é agitada e refluxada sob N2 durante 20 horas. A mistura é em seguida vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada , extraída com CH2CI2, seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 7:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. EXEMPLO PREPARATIVO 59

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 58 (1,0 eq.), CF3SiEt3 (3,6 eq.), KF (3,6 eq.), e Cul (4,5 eq.) em DMF é agitada em um recipiente de pressão fechado a 80°C durante 3 dias. CH2CI2 é adicionado, a mistura é filtrada através de Celita, o solvente é evaporado, e o resíduo é cromatografado para produzir o produto. EXEMPLO PREPARATIVO 60

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo 59 e 3N de HCI aquoso e EtOH é agitada a 60°C durante 1,5 hora. Os solventes são evaporados, NaHCO3 e 6:1 de mistura de CH2CI2/MeOH são adicionados ao resíduo e a mistura é agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela é carregada sobre uma placa de TLC preparativa e é purificada por TLC preparativa em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. EXEMPLO PREPARATIVO 61 O O EXEMPLO PREPARATIVO 61

Malonato de dietil fenila (2,0g, 8,5 mmols), 3-aminopirazol (0,7g, 1,0 eq.) e tri-/V-butil amina (2,2 mL, 1,1 eq.) foram aquecidos para 180 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e suspensa em EtOAc durante a noite. A mistura foi filtrada e seca em vácuo para fornecer um sólido branco (2,98g). Este sólido foi dissolvido em POCI3 (20 mL) e dimetil anilina (4 mL) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até o refluxo durante a noite. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em gelo (400g). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 X 150 mL) e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma solução a 8% de EtOAc em hexanos como eluente para fornecer um sólido castanho (0,35g, 16% de produção). EXEMPLOS PREPARATIVOS 62-63

Seguindo 0 procedimento mencionado no exemplo preparativo 1 porém utilizando os dietil malonatos substituídos porercialmente disponíveis (como indicado) na tabela 4,1 com 3-aminopirazol, os aduzidos de pirazo- lo[1,5-a]pirimidina substituídas foram preparadas (Produtos).

EXEMPLO PREPARATIVO 64

A uma solução de aduzido de 5,7-dicloro (0,35 g, 1,33 mmol) do Exemplo preparativo 61 em CH3CN a 0 °C foi adicionado NBS (0,26 g, 1,46 mmol) em uma porção única. A mistura foi agitada durante 3 horas a 0 °C e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dividido entre Et2O (7 mL) e H2O (2 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com H2O (1x2 mL) e salmoura (2x2 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido esbranquiçado (0,42 g, 90% de produção) que foi usado sem outra purificação. LC-EM [M+H] = 344,0; 95% de pureza. EXEMPLOS PREPARATIVOS 65-66

Seguindo o procedimento mencionado no exemplo preparativo 64 porém utilizando os aduzidos de 5,7-dicloro (como indicado) da tabela 4.1, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituídas foram preparados (Produtos). Tabela 4.2

EXEMPLO PREPARATIVO 67

A um tubo de pressão carregado com o aduzido de 5,7-dicloro (0,40 g, 1,16 mmol) do Exemplo preparativo 64 e uma barra de agitação, foram adicionados 2M de NH3 em IPA (5 mL) e NH4OH concentrado (2 mL). O tubo foi selado e aquecido para 80 °C. A mistura foi agitada durante 12 horas, resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 DM ) usando uma mistura de 30:1 de CH2CI2/MeOH(7M de NH3) como eluente para fornecer (0,15 g, 41% de pro-dução) como um sólido branco, pf > 210 °C. LC-EM: 325,1 [M+H] EXEMPLOS 68-69

Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 67 porém utilizando os aduzidos de 5,7-dicloro (como indicado) da tabela 4,2, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos) na tabela 4.3.

EXEMPLO PREPARATIVO 70

A uma mistura de aduzido de 7-amino (0,10 g, 0,31 mmol) do Exemplo 67 em NMP (1,5 mL) a temperatura ambiente foi adicionado NaH- CO3 (78 mg, 0,93 mmol) seguido por (S)-(-)-3-(Boc-amino)pirrolidina (86 mg, 0,46 mmol). A mistura foi afixada com um condensador de refluxo e foi a- quecida para 140 °C. A mistura foi agitada durante 14 horas, resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 μM ) usando uma mistura de 35:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer (68 mg, 46% de produção) como um sólido amarelo/marrom. LC- EM [M+H] = 475,1; 92% de pureza. EXEMPLOS PREPARATIVOS 71-72

Seguindo o procedimento mencionado no exemplo preparativo 70 porém utilizando os aduzidos de 5,7-dicloro (como indicado) da tabela 4,3, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos) na tabela 4.4. Tabela 4.4

EXEMPLO 73

A uma mistura de aduzido de 7-amino (68 mg, 0,14 mmol) do 10 Exemplo preparativo 70 em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C foi adicionado TFA (0,5 mL) em gotas. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi dividido entre EtOAc (5 mL) e Na2CO3 aquoso saturado (2 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 mL) e as 15 camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x3 mL), seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina pre- parativa (placas de 4 x 1000 DM ) usando uma mistura de 15:1 de CH2CI2/MeOH (7M NH3) como eluente para fornecer (40 mg, 46% de produ-ção) como um sólido castanho-claro, pf 167-170 °C; LC-EM: 375 [M+H] EXEMPLOS 74-75

Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 73 porém utilizando os aduzidos de Boc (como indicado) da tabela 4,4, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos) na tabela 4.5.

A preparação dos compostos de pedido de copendência n° de série. - (Parecer do procurador ne OC01617K3 depositado na mesma data por meio deste) é ilustrada abaixo: EXEMPLO PREPARATIVO X-10-C:

SOCI2 (18,5 mL) foi adicionado lentamente sob N2 a uma mistura agitada do ácido (50,0 g, 218 mmols) e piridina (44,0 mL) em CH2CI2 anidro (300 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 20 minutos, em seguida ácido de Meldrum's (35,0 g, 243 mmols) e DMAP (66,6 g, 546 mmols) foram adi-cionados e a mistura foi agitada sob N2 durante 1 hora. Em seguida Et2O (2 L) foi adicionado, a mistura foi lavada com 1 M de HCI (3x500 mL), salmoura (500 mL), e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em MeOH (580 mL), e a mistura foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purifica- 5 do por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo amarelo-pálido (26,5 g, 43 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO X-20-C:

Uma mistura do beta-cetoéster do Exemplo preparativo X-10-C (20,0 g, 70,1 mmols) e 3-aminopirazol (5,40 g, 65,0 mmols) em tolueno ani- dro (60 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (15,0 g, 73 %) foi obtido. LC-EM: 319 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO X-30-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-20-C (12,50 g, 39,3 mmols), N,N-dimetilanilina (15,5 mL), e POCI3 (125 mL) foi agitada a 25°C durante 4 dias. Excesso de POCI3 foi evaporado e o resíduo foi vertido em NaHCO3 aquoso saturado (600 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x200 mL), os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados, e 20 o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na em sílica-gel com 8:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amarelo- pálido (9,41 g, 71 %) foi obtida. LC-EM: 337 [M+], EXEMPLO PREPARATIVO X-40-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-30-C (8,00 g, 23,8 mmols), 2,0 M de NH3 em 2-propanol (50 mL), e NH4OH aquoso con-centrado (5 mL) foi agitada em um recipiente de pressão fechado a 70°C 5 durante 28 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (7,40 g, 98 %) foi obtido. LC-EM: 318 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO X-50-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-40-C (2,00 g, 10 6,30 mmols), SEMCI (3,69 g, 22,10 mmols), e diisopropiletilamina (5,70 g, 44,20 mmols) em 1,2-dicloroetano seco (20 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 2 horas. A mistura foi então vertida em solução de NaHCO3 a- quosa saturada (100 mL), extraída com CH2CI2 (3x30 mL), seca sobre Na2SO4) e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado 15 por cromatografia de coluna em sílica-gel com 15:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo ligeiramente amarelo (2,76 g, 76 %) foi obtido.

Uma solução de N-iodossuccinimida (0,90 g, 4,00 mmols) em CH3CN anidro (10 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do pro- 20 duto do Exemplo preparativo 50-C (2,50 g, 4,33 mmol) em CH3CN anidro (10 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, os solventes foram evapora- dos, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica-gel com 40:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (2,57 g, 92 %) foi obtida.

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no e- xemplo preparativo X-60-C somente substituindo NBS por NIS, o composto acima foi preparado. EXEMPLO PREPARATIVO X-70-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-60-C (1,50 g, 2,13 mmols), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,89 g, 4,26 mmol), PdCI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0,21 mmol), e K3PO4 (1,81 g, 8,52 mmols) em 1,2-dimetoxietano (30 mL) e H2O (6 mL) foi agitada e re- fluxada sob N2 durante 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 5:1 de 15 CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amarela (1,13 g, 81 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO X-80-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-70-C (1,00 g) e 3N de HCI aquoso (20 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 hora. Os solventes foram evaporados, Na2COa (2,0 g) e mistura de 6:1 de CH2CI2/MeOH (20 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agi-tada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre a coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em silica-gel com 6:1 de CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (405 mg, 90 %) foi obtido. LC-EM: 298 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO X-90-C:

BOC2O (441 mg, 2,02 mmols) foi adicionado a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo X-80-C (500 mg, 1,68 mmol) e trieti- lamina (2,0 mL) em CH2CI2 anidro (10 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 18 horas, em seguida ela foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (60 mL), extraída com CH2CI2 (3X10 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido amarelo-pálido (670 mg, 100 %) foi obtido. LC-EM: 398 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO X-100-C:

Uma solução de Br2 (191 mg, 1,19 mmol) em CH2CI2 seco (4 mL) foi adicionada em gotas a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo X-90-C (500 mg, 1,26 mmol) em terc-BuNH2 (10 mL) e CH2CI2 (5 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 20 horas, os solventes foram eva-porados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 1:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido branco (415 mg, 73 %) foi obtido. LC-EM: 476 [M+]. EXEMPLO PREPARATIVO X-110-C

A uma solução de aduzido de 3-iodo (0,40 g, 0,57 mmol) do E- xemplo preparativo X-60-C em uma mistura de DME/H2O (15 mL/3 mL) a temperatura ambiente foi adicionado ácido borônico de 4-hidroximetilfenila (0,17 g, 1,14 mmol), Na2CO3 (0,18 g, 1,70 mmol), e PdCI2(dppf) (46 mg, 0,057 mmol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo interno 6 x e carregada com N2 e foi aquecida para 95 °C. A mistura foi agitada durante 5 horas, resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dividido entre CH2CI2 (10 mL) e água (3 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 μM) usando uma mistura de 3:1 de hexanos/EtOAc como eluente para for- necer (0,38 g, 96% de produção) como um semi-sólido amarelo. LC-EM: = 684,4 [M+H] 98% de pureza. EXEMPLOS PREPARATIVOS X-120-C a X-210-C:

Seguindo o procedimento mencionado no exemplo preparativo X-110-C porém utilizando o ácido borônico/boronatos (como indicado) na 20 tabela X-10-C e aminas comercialmente disponíveis, os aduzidos de pirazo- lo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos).

EXEMPLO PREPARATIVO X-220-C:

A um tubo de pressão carregado com 3-bromo-5,7- dicloropirazolo[1,5-a]pÍrimidina (3 g, 0,11 mol) e uma barra agitadora foi adicionado NH4OH concentrado (-90 mL) a temperatura ambiente. O tubo foi 5 capeado, aquecido para 85 °C, e agitado durante 12 horas. A mistura foi res- friada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi apreendido em água (70 mL) e foi filtrado. O ppt foi lavado sequencialmente com água (1 x 50 mL) e Et2O (1 x 50 mL). O produto bruto foi colocado sob vácuo elevado para fornecer 2,4 g (88% de produção) de 5 um sólido amarelo. LC-EM: 249,1 [M+H]; 97% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-230-C:

A uma mistura de aduzido de 7-amino (1,0 g, 4,0 mmols) do E- xemplo preparativo X-220-C em DCE (8 mL) a temperatura ambiente foi adi-cionado DIPEA (4,9 mL, 28,2 mmols) seguido por SEMCI (2,2 mL, 12,1 10 mmols). A mistura resultante foi aquecida para 90 °C e foi agitada durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e NaHCO3 aquoso saturado (35 mL) foi adicionado seguido por diluição com CH2CI2 (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 ( 3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas, 15 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 7:1 de hexanos/EtOAc para fornecer 2,0 g (97% de produção) de um óleo amarelo. EXEMPLO PREPARATIVO X-240-C'

A uma mistura de aduzido de 5-cloro (0,50 g, 0,98 mmol) do E- 20 xemplo preparativo X-230-C em NMP (3 mL) a temperatura ambiente foi adi-cionado (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina (0,28 g, 1,5 mmol) seguida por NaHCO3 (0,19 g, 2,2 mmols). 12,1 mmols). A mistura resultante foi aquecida para 130°C e foi agitada durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, purificada por TLC preparativa usando placas de 8 x 1000 μM com 25 uma mistura de 40:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 0,51 g (79% de produção) de um sólido amarelo-claro. LC-EM: 659,4 [M+H]; 94% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-250-C:

Pelo mesmo método usado em Exemplo preparativo X-110-C, o 5 derivado de 3-bromo (0,42 g, 0,64 mmol) do Exemplo preparativo 240-C foi tratado com 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,27 g, 1,28 mmol) para fornecer 0,10 g (24% de produção) de um semi- sólido branco. LC-EM: 659,0 [M+H]; 95% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-260-C:

A uma solução de aduzido de 3-Br (0,45 g, 0,69 mmol) do E- xemplo preparativo X-61-C em CH3CN (4 mL) a temperatura ambiente foi 4- tributilestaniltiazol (0,51 g, 1,37 mmol) seguido por PdCI2(PPh3)2 (48 mg, 0,069 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada sob vácuo aspirador e carregada com N2 seis vezes. A mistura foi ajustada com um condensador e foi aquecida para 80 °C. A mistura foi agitada durante 12 horas, resfriada para temperatura ambiente, e diluída com EtOAc (10 mL). A mistura foi fil-trada por meio de uma almofada de Celita que foi lavada com CH2CI2 (1x5 mL) e MeOH (1 x 5mL). O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e foi colocado sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 μM ) usando uma mistura de 40:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 0,28 g (61% de produção) como um óleo laranja. LC-EM: = 661,4 [M+H] 71% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-270-C:

A uma solução de 2-isobutiltiazol (5,0 mL, 35,4 mmols) em THF (100 mL) a -78 °C foi adicionado uma solução de LDA a 2 M (21,0 mL, 42,2 mmols) em gotas durante 10 minutos. Após 1hora nesta temperatura, 5 Bu3SnCI (11,5 mL, 42,4 mmols) foi adicionado em gotas. A mistura foi deixada aquecer gradualmente para temperatura ambiente durante cerca de 3 horas depois do que a mistura foi interrompida bruscamente com NH4CI a- quoso saturado (15 mL) e diluída com Et2O (70 mL). As camadas foram se-paradas e a camada aquosa foi extraída com Et2O (2 x 70 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como um óleo laran- ja/marrom. MS: = 430,4 O material foi empregado bruto para a próxima transformação sem purificação. EXEMPLO PREPARATIVO X-280-C:

Utilizando o procedimento no Exemplo preparativo X-260-C, 0 aduzido de 3-Br (0,40 g, 0,61 mmol) do Exemplo preparativo X-61-C foi tra-tado com 0 tributilestaniltiazol (0,52 g, 1,22 mmol) do Exemplo preparativo X- 17 para fornecer 0,34 g (77% de produção) de um óleo laranja/marrom. LC- EM: = 717,4 [M+H] 62% de pureza. EXEMPLO X-10-C

A uma solução de aduzido (0,25 g, 0,37 mmol) do Exemplo pre-parativo X-110-C em EtOH (3 mL) a temperatura ambiente foram adicionados 3M de HCl (3 mL). A solução resultante foi aquecida para 60 °C e foi agitada durante 5 horas (até ser completada por TLC). A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi apreendido em 7M de NH3 em MeOH (3 mL) e agitado durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 4 x 1000 LM ) usando uma mistura de 10:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para fornecer (20 mg, 17% de produção) como um sólido esbranquiçado. LC-EM: = 324,2 [M+H] 99% de pureza. EXEMPLOS X20-C-X130-C:

Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo X-10-C, os Exemplos preparativos indicados na Coluna 2 da tabela X-20-C que foram convertidos nos aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída mostrados na Coluna 3 da tabela X-20-C, foram preparados.

EXEMPLO X-140-C

A uma solução de aduzido (0,28 g, 0,41 mmol) do Exemplo preparativo X-170-C em água (4 mL) a temperatura ambiente foi adicionado TFA (4 mL). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 5 4 horas (até ser completada por TLC) e foi concentrada sob pressão reduzi da. O material bruto foi apreendido em 7M de NH3 em MeOH (3 mL) e agita-do durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 4 x 1000 □M ) usando uma mistura de 10:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como elu-ente para fornecer (60 mg, 46% de produção) como um sólido amarelo, pf 167-169°C; LC-EM: = 319,2 [M+H] 99% de pureza. EXEMPLOS X150-C - X160-C: Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo X-140-C, os compostos na Coluna 2 da tabela 30-C foram convertidos nos aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída (Coluna 3) encontrados na tabela X-30- C.

EXEMPLO PREPARATIVO X-290-C:

Uma solução de NBS (4,03 g, 22,7 mmols) em CH3CN anidro (40 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo X-30-C (7,63 g, 22,7 mmols) em CH3CN anidro (60 mL) e CH2CI2 (20 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel com 20:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Espuma sólida amarelo-pálido (9,20 g, 97 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO X-300-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo X-290-C, reação de aduzido de 7-CI do Exemplo preparativo X-30-C com /V-iodossuccinimida forneceu o composto do título. EXEMPLO PREPARATIVO X-310-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-290-C (8,00 g, 19,3 mmols) e MeONa (2,16 g, 40,0 mmols) em MeOH anidro (100mL) foi agitada durante 20 horas. CH2CI2 (200mL) foi então adicionado, a mistura foi filtrada através de Celita, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido branco (7,75 g, 98 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO X-320-C

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo X-310-C, começando do composto do Exemplo prepara- 15 tivo X-300-C, o composto do título foi preparado. EXEMPLO PREPARATIVO X-330-C:

A uma solução de aduzido de 3-Br (0,25 g, 0,61 mmol) do E- xemplo preparativo X-310-C em CH3CN (3 mL) a temperatura ambiente foi 5-tributilestaniltiazol (0,46 g, 1,22 mmol) seguido por PdCI2(PPh3)2 (43 mg, 0,069 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada sob vácuo aspirador e carregada com N2 seis vezes. A mistura foi ajustada com um condensador e foi aquecida para 80 °C. A mistura foi agitada durante 12 horas, resfriada para temperatura ambiente, e diluída com EtOAc (10 mL). A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de Celita que foi lavada com EtOAc (3x5 mL), CH2CI2 (1X5 mL) e MeOH (1x5 mL). O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e foi colocado sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 EM ) usando uma mistura de 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 0,19 g (75% de produção) como um semi-sólido amarelo. LC-EM: = 416,2 [M+H] 66% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-340-C:

A uma solução de aduzido de 3-I (0,40 g, 0,87 mmol) do Exem- pio preparativo X-320-C em dioxano (3 mL) a temperatura ambiente foi 2- tributilestaniltiazol (0,40 g, 1,09 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (63 mg, 0,055 mmol). A mistura foi ajustada com um condensador e foi aquecida para 90 °C e foi agitada nesta temperatura durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 EM ) usando uma mistura de 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 0,16 g (45% de produção) como um semi-sólido amarelo. LC- EM: = 411,2 [M+H] 84% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-350-C:

A um tubo de pressão carregado com aduzido de 7-metóxi (0,18 g, 0,45 mmol) do Exemplo preparativo X-330-C e uma barra agitadora foram adicionados 7M de NH3 em MeOH (5 mL). O tubo foi capeado, aquecido para 80 °C, e agitado durante 72 horas. A mistura foi resfriada para temperatu- ra ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e colocada sob vácuo ele-vado. O material bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 4 x 1000 DM ) usando uma mistura de 20:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para fornecer 120 mg (66% de produção) de um sólido esbranquiçado semi-sólido amarelo. MS = 401,2 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO X-360-C:

De um modo análogo ao descrito no Exemplo preparativo X-350- C, o aduzido de 7-metóxi (0,16 g, 0,39 mmol) do Exemplo preparativo X-340- C foi convertido para 52 mg (34% de produção ) do composto do título. LC- 15 EM: = 396,2 [M+H] 74% de pureza. EXEMPLO X-170-C

A uma mistura de Aduzido de Boc (0,12 g, 0,30 mmol) do Exemplo preparativo X-350-C em CH2CI2 (2 mL) a temperatura ambiente foi adi-cionado TFA (0,4 mL) em gotas. A mistura resultante foi agitada durante 12 20 horas, concentrada sob pressão reduzida, e colocada sob vácuo elevado para remover voláteis de traço. O semi-sólido resultante foi dissolvido em 7M de NH3 em MeOH (5 mL), agitado durante 4 horas, e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 4 x 1000 DM ) usando uma mistura de 6:1 de CH2Cl2/MeOH (7M de NH3) como eluente para fornecer 67 mg (75% de pro-dução) de um sólido branco, pf 162-165 °C; MS = 301,2 [M+H]. EXEMPLO X-180-C

A uma mistura de aduzido de piperidina (41 mg, 0,12 mmol) do Exemplo X-170-C em CH3CN (2 mL) a temperatura ambiente foi adicionado NBS (22 mg, 0,12 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas e em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e colocada sob vácuo elevado para re-mover voláteis de traço. O material bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 4 x 1000 UM) usando uma mistura de 12:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para fornecer 27 mg (54% de produção) de um sólido castanho-claro, pf 109-112 °C; MS = 418,2 [M+H]; 85% de pureza. EXEMPLOS X190-C - X220-C:

Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo X-180-C uti-lizando os compostos na Coluna 2 da tabela X-40-C os aduzidos de 6-Br pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída na Coluna 3 da tabela X-40-C foram preparados. Tabela X-40-C

EXEMPLO PREPARATIVO X-360-C:

De um modo análogo ao descrito no Exemplo X-180-C, o aduzi-do de 7-amino (40 mg, 0,10 mmol) do Exemplo preparativo X-360-C foi con-vertido para 40 mg (83% de produção ) do composto acima. LC-EM: = 476,3 5 [M+H] 98% de pureza. EXEMPLO X-230-C

De um modo análogo ao descrito no Exemplo X-170-C, o aduzi-do de 7-amino (20 mg, 0,10 mmol) do Exemplo preparativo X-360-C foi con- EXEMPLO PREPARATIVO X-370-C vertido para 15 mg (94% de produção) de um sólido amarelo-pálido, pf 144- 146 °C; LC-EM: = 374,1 [M+H] 90% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-380-C:

A uma solução de aduzido de 3-H (0,50 g, 0,87 mmol) do Exem- 5 pio preparativo X-50-C em DMF (5,4 mL) a 0 °C foi adicionado POCI3 (0,13 mL, 1,39 mmol) em gotas. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas e em seguida foi novamente resfriada para 0 °C. 1N de NaOH (5 mL) e CH2CI2 (10 mL) foram cuidadosamente adicionados, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 10 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 μM) usando uma mistura de 2:1 de hexanos/EtOAc para fornecer 90 mg (17% de produção) de um semi-sólido amarelo-claro. MS = 606,3 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO X-390-C:

A uma solução de aduzido de 3-formila (90 mg, 0,15 mmol) do Exemplo preparativo X-370-C em MeOH (1,5 mL) a temperatura ambiente foram adicionados Tos-Mic (29 mg, 0,15 mmol) e K2CO3 (21 mg, 0,15 mmol). A mistura foi afixada com um condensador e foi aquecida até o refluxo. Após 20 4 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O semi-sólido resultante foi dividido entre CH2CI2 (3 mL) e água (1 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (1x5 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 4 x 1000 μM ) u- sando uma mistura de 40:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) para fornecer 67 mg (69% de produção) de um sólido laranja/marrom. LC-EM = 606,3 [M+H] 5 93% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-400-C

um condensador e foi aquecida até o refluxo e agitada durante 12 horas a esta temperatura. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada por meio de um funil médio de vidro sinterizado. O ppt resultante foi lavado com MeOH (2 x 5 mL) e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão 5 reduzida para fornecer 155 mg (97% de produção) de um sólido amarelo. LC-EM = 636,3 [M+H]; 80% de pureza. Este material foi continuado sem ou EXEMPLO PREPARATIVO X-410-C:

Uma solução de aduzido de amidooxima (0,17 g, 0,25 mmol) do Exemplo preparativo X-400-C em trietilortoformiato (3 mL) foi aquecida a 80 °C durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente de-pois do que PPTS (94 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a mistura foi reaque- cida para 80 °C e agitada durante 4 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 μM) usando uma mistura de 50:1 de CH2CI2/MeOH para fornecer 110 mg (68% de produção) de um semi-sólido amarelo-claro. LC-EM = 646,4 [M+H]; 65% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-420-C:

A uma mistura de derivado de Boc (3,0 g, 7,3 mmols) do Exem plo preparativo X-310-C em DME/H2O (16 ml_/4 mL) foram adicionados 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2il)-1 H-pirazol (2,8 g, 13,5 mmols) e Na2CO3 (3,9 g, 36,4 mmols). N2 foi borbulhado por meio da solu- ção durante 20 minutos com agitação depois do que PdCI2(PPh3)2 (0,39 g, 0,47 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 110 °C e foi agitada durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, con-centrada sob pressão reduzida e colocada sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 30:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 1,57 g (52 % de produ-ção) como um sólido laranja/marrom. LC-EM: =413,2 [M+H] 97% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO 420-C:

De um modo análogo ao descrito no Exemplo preparativo X-350- C, o aduzido de 7-metóxi (2,0 g, 4,8 mmols) do Exemplo preparativo X-420- C foi convertido para 600 mg (32% de produção) do composto do título. LC- EM: = 398,2 [M+H]; 93% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-430-C:

A uma solução de aduzido de Boc (0,60 g, 1,51 mmol) do Exem- 15 pio preparativo X-420-C em CH2CI2 (10 mL) a temperatura ambiente foi adicionado DMAP (0,21 g, 1,7 mmol) seguido por Boc2O (0,36 g, 1,7 mmol). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura foi lavada com água (2x3 mL) e salmoura (2x3 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão re- duzida. O material bruto foi purificado por TLC preparativa usando placas de 6 x 1000 mM com 20:1 de CH2CI2/MeOH (7N de NH3) como eluente para fornecer 0,35 g (47% de produção) como um sólido esbranquiçado. LC-EM: = 498,3 [M+H]; 99% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-440-C:

A uma solução de aduzido de Boc (0,10 g, 0,20 mmol) do Exemplo preparativo X-430-C em CH3CN (3 mL) a temperatura ambiente foi adi-cionado K2CO3 (55 mg, 0,40 mmol) seguido por Etl (24 CL, 0,31 mmol). A mistura agitada a temperatura ambiente durante 12 horas e foi filtrada por meio de um funil de vidro sinterizado. O ppt foi lavado com CH3CN (10 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por TLC preparativa usando placas de 2 x 1000 mM com 1:2 de hexa- nos/EtOAc como eluente para fornecer 70 mg (67% de produção) como um sólido esbranquiçado. LC-EM: = 526,3 [M+H]; >85% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-450-C:

Utilizando o procedimento no Exemplo preparativo X-440-C, o aduzido de Boc (0,12 g, 0,24 mmol) do Exemplo preparativo 430-C foi tratado com iodeto de ciclopentilmetila (0,11 g, 0,48 mmol) para fornecer 50 mg (40% de produção) do composto do título. LC-EM: = 580,3 [M+H]; 89% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-460-C:

Utilizando o procedimento no Exemplo preparativo X-440-C, o aduzido de Boc (0,10 g, 0,20 mmol) do Exemplo preparativo X-430-C foi tra tado com 2-iodopropano (30 □!_, 0,30 mmol) para fornecer 75 mg (32% de produção) do composto do título. LC-EM: = 540,3 [M+H]; 23% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-470-C:

3-Amino-4-bromopirazol (5 g, 30,9 mmols) e cloreto de 4- metoxibenzila (21 g, 134 mmols, 4,3 equiv.) foram combinados em DMF ani dro (25 mL) e adicionados em gotas a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 6,25 g, 156 mmols, 5 equiv.) em DMF anidro (50 mL). A suspensão resultante foi agitada 2 dias a temperatura ambiente. Água (300 mL) foi adicionada lentamente e a mistura resultante foi extraída com éter (4 x 350 mL). As camadas orgânicas foram combina-das, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em diclorometa- no e purificado por cromatografia de sílica-gel usando um gradiente de 10% a 20% de acetato de etila-hexanos. O produto, um sólido branco, é obtido como uma mistura de 60:40 do produto 1-benzilado-1 H e o produto 2- benzilado-2/-/ (14,96 g total, 93% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-480-C:

O composto do Exemplo preparativo X-470-C (10 g, 19,15 mmols) e 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (11,95 g, 57,42 mmols, 3,0 equiv.) foi combinado em 120 mL de dimetoxie- tano. 2M de solução de carbonato de sódio (30 mL, 60 mmols, 3,1 equiv.) foram adicionados seguidos por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,36 g, 2,04 mmols, 0,11 equiv.). A mistura foi agitada 16 horas a 90 °C. Após res friamento para temperatura ambiente, água (200 mL) e salmoura (50 mL) foram adicionadas e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia de sílica-gel u- sando um gradiente de 33% a 66% acetato de etila-hexanos. O produto 1- benzilado-1 H (Rf = 0,27 em 66% de acetato de etila-hexanos) elui primeiro, seguido por produto 2-benzilado-2/-/- (Rf = 0,19 em 66% de acetato de etila- hexanos). O produto é obtido como um sólido amarelo (5,60 g total, 56% de produção) com uma relação isomérica de 62:38. EXEMPLO PREPARATIVO X-490-C:

O composto do Exemplo preparativo X-80-C (4,3 g, 8,22 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (70 mL) e agitado 17 horas até o refluxo. Após resfriamento, o ácido trifluoroacético foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (100 mL), metanol (50 mL) e 4N de solução de hidróxido de sódio aquosa (25 mL, 100 mmol, 12 equiv.). A mistura foi agitada 4 horas a 70 °C em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi suspenso em salmoura (100 mL) e água (40 mL). Esta mistura foi extraída com 20% de isopropanol em acetato de etila (8 x 100 mL). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em 10% de metanol em diclorometano e purificado por cromatografia de sílica-gel usando 10% de metanol-diclorometano seguido por 10% de 7N de amónia em metanol- diclorometano. O produto é obtido com um sólido castanho a marrom (1,03 g, 77% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-490-C:

A uma solução de aminopirazol (0,74 g, 4,5 mmols) do Exemplo preparativo X-490-C em Tolueno (40 mL) em um tubo de pressão a temperatura ambiente foi adicionado β-ceto éster (1,5 g, 5,0 mmols) do Exemplo pre- 5 parativo X-10-C. O tubo de pressão foi capeado e aquecido para 110 °C e foi agitado durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O material foi levado bruto para a próxima transformação. LC-EM: = 399,2 [M+H]; 70% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-500-C:

A uma solução de aduzido de 7-hidroxila (1,84 g, 4,5 mmols) do

Exemplo preparativo X-490-C em POCI3 (13 mL, 0,14 mol) a temperatura ambiente foi adicionado A/,/V-dimetilanilina (2 mL, 15,8 mmols). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas (até ser completada por TLC) e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi resfriado para 0 °C e foi tratado com CH2CI2 (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex-traída com CH2CI2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 1:1 de hexanos/CH2CI2 como eluente para fornecer 1,4 g (96% de produção) de um semi-sólido marrom. LC-EM: = 317,2 [M+H]; 95% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-510-C:

A uma solução de aduzido de 7-cloro (30 mg, 0,072 mmol) do Exemplo preparativo X-500-C em dioxano (1 mL) foi adicionado DIPEA (25 □L, 0,14 mmol) seguido por cicloexilamina (13 QL, 0,11 mmol). A mistura foi aquecida para 90 °C e agitada durante 3 horas (até ser completada por TLC). A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e colocada sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 20:1 de CH2CI2/MeOH para fornecer 24 mg (69% de produção) de um semi-sólido laranja. MS = 480,3 [M+H], EXEMPLOS PREPARATIVOS X520-C - X560-C: Seguindo o procedimento mencionado no exemplo preparativo X-510-C porém utilizando as aminas na Coluna 2 da tabela X-50-C, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída na Coluna 3 da tabela X-50-C foram preparados

EXEMPLO PREPARATIVO X-570-C:

A uma solução de aduzido de 7-metóxi (0,10 g, 0,24 mmol) do Exemplo preparativo X-420-C em dioxano (1 mL) foi adicionada benzilamina (0,13 mL, 1,2 mmol). A mistura foi aquecida para 90 °C e agitada durante 72 horas (até ser completada por TLC). A mistura foi resfriada para temperatura 5 ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e colocada sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 20:1 de CH2CI2/MeOH para fornecer 25 mg (21% de produção) de um semi-sólido laranja. LC-EM = 488,3 [M+H]; 65% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-580-C: EXEMPLO PREPARATIVO X-580-C:

A uma solução de etanolamina (26 μL, 0,44 mmol) em DMSO seco (2 mL) a temperatura ambiente foram adicionados 60% de NaH em óleo (17 mg, 0,44 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente depois do que o aduzido de 7- metóxi (0,09 g, 0,22 mmol) do Exemplo preparativo X-420-C foi adicionado em uma porção única. A mistura foi agitada durante 72 horas a temperatura ambiente e interrompida bruscamente com NH4CI aquoso saturado (1 mL). A mistura foi extraída com a mistura de 10% de IPA/CH2CI2 (3x5 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x3 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 20:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) para fornecer 120 mg (81% de produção) de um semi-sólido laranja. LC-EM = 442,2 [M+H]; 85% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-590-C:

A uma solução de aduzido de Boc (25 mg, 0,054 mmol) do E- xemplo preparativo X-540-C em CH2CI2 (5 mL) a temperatura ambiente foi adicionado f-BuNH2 (0,17 mL, 1,60 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos depois do que Br2 (2,5 mL, 0,048 mmol) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada durante 10 minutos (até ser completada por TLC). A mistura foi concentrada até a secura e o produto bruto foi purificado por croma-tografia de camada fina preparativa usando placas de 2 x 1000 mM com uma mistura de 99:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para for-necer 27 mg (92% de produção) de um semi-sólido laranja. LC-EM = 545,3 [M+H]; 86% de pureza. EXEMPLOS PREPARATIVOS X600-C - X620-C:

Seguindo o procedimento mencionado no exemplo preparativo 590-C porém utilizando os correspondentes precursores de Boc na Coluna 2 da tabela X-60-C, os aduzidos de pirazolo[1,5-ajpirimidina substituída na 15 Coluna 3 da tabela X-60-C foram preparados.

EXEMPLO X-240-C

A uma mistura de aduzido de Boc (23 mg, 0,048 mmol) do E- xemplo preparativo X-520-C em CH2CI2 (1 mL) a temperatura ambiente foi adicionado TFA (0,25 mL) em gotas. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas, concentrada sob pressão reduzida, e colocada sob vácuo elevado para remover voláteis de traço. O semi-sólido resultante foi dissolvido em 7M de NH3 em MeOH (5 mL), agitado durante 4 horas, e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 4 x 1000 μM) usando uma mistura de 6:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para fornecer 14 mg (77% de pro-dução) de um sólido amarelo-pálido, pf 131-133 °C; MS = 380,2 [M+H]. EXEMPLOS X250-C - X370-C:

Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo X-240-C uti lizando os precursores de Boc indicados na Coluna 2 da tabela X-70-C, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída na Coluna 3 da tabela X-70- 5 C foram preparados. Tabela X-70-C

EXEMPLO X-380-C

A uma mistura de aduzidos de etila (65 mg, 0,20 mmol) do Exemplo 24 em CH3CN (3 mL) a temperatura ambiente foi adicionado NBS (32 mg, 0,18 mmol) em uma porção única. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, concentrada sob pressão reduzida, e colocada sob vácuo elevado para remover voláteis de traço. O material bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 2 x 1000 μM ) usando uma mistura de 10:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para for- 5 necer 3 mg (3% de produção) de um sólido marrom amarelado. LC-EM = 484,3 [M+H]; >80% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO X-700-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-60-C (1,50 g, 2,13 mmols), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol 10 (0,89 g, 4,26 mmols), PdCI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0,21 mmol), e K3PO4 (1,81 g, 8,52 mmols) em 1,2-dimetoxietano (30 mL) e H2O (6 mL) foi agitada e re- fluxada sob N2 durante 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 5:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amarela (1,13 g, 81 %) foi obtida. 15 EXEMPLO PREPARATIVO X-710-C:

A mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-ÍI)-1,3,2- dioxaborolano (0,50 g, 2,58 mmols), 2-(bromometil)benzonitrila (0,63 g, 3,21 mmols), e K2CO3 (1,06 g, 7,68 mmols) em acetonitrila (60 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 72 horas. Os solventes foram evaporados e o resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amarela (0,75 g, 94 %) foi obtida. LC-EM: 310 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO X720-C - X770-C:

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo preparativo X-710-C somente usando diferentes agentes de alqui- lação fornecidos na Coluna 1, compostos mencionados na Coluna 2 da tabe- 5 la X-100-C foram preparados.

EXEMPLO X-400-C

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-700-C (1,00 g) e 3N de HCl aquoso (20 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada a 60°C durante 1,5 hora. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (2,0 g) e mistura de 6:1 de CH2CI2/MeOH (20 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre a coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 6:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (405 mg, 90 %) foi obtido. LC-EM: 298 [M+H]. EXEMPLOS X410-C - X530-C

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo preparativo X-700-C e Exemplo 400-C apenas usando diferentes reagentes de boro mencionados na Coluna 1 para os acoplamentos Suzuki com o intermediário de exemplo preparativo X-60-C, compostos menciona- 15 dos na Coluna 2 da tabela X-110-C foram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO X-770-C:

Uma mistura do produto do Exemplo X-400-C (0,30 g, 1,00 mmol) e (terc-butildimetilsililóxi)acetaldeído (0,17 g, 1,00 mmol) em CH2CI2 (5 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada a 25°C durante 18 horas. NaBH(OAc)3 5 (0,36 g, 1,7 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada durante 1 ho ra. Os solventes foram evaporados e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido ceroso (60 mg, 13%) foi obtido. LC-EM: 456 [M+]. EXEMPLO X-540-C

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo X-400-C, iniciando do composto do Exemplo preparativo X-770-C, o composto do título foi preparado. Sólido ceroso. LC-EM: 342 [M+H]. EXEMPLO X-550-C

Uma solução de N-iodossuccinimida (33 mg, 0,15 mmol) em CH3CN anidro (2 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do pro-duto do Exemplo 400-C (50 mg, 0,17 mmol) em CH3CN anidro (3 mL) e CH2CI2 (5 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, os solventes foram evaporados, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 15:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (52 mg, 83 %) foi obtido. LC-EM: 424 [M+H], Ponto de fusão = 99-101 °C. EXEMPLO PREPARATIVO X-780-C

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-60-C (703 mg, 1,00 mmol), o boronato (299 mg, 1,30 mmol), PdCl2dppf.CH2CI2 (82 mg, 15 0,10 mmol), e K3PO4 (848 mg, 4,00 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 mL) e H2O (4 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2Cl2/EtOAc como eluente. Cera amarela (430 mg, 63 %) foi obtida. LC-EM: 680 [M+H], EXEMPLO X-560-C

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-780-C (200 mg) e TFA (5 mL) em H2O (5 mL) foi agitada a 25°C durante 1,5 hora. Os solventes foram evaporados, Na2CO3 (1,0 g) e mistura de 6:1 de 5 CH2CI2/MeOH (3 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre a coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 6:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (70 mg, 75 %) foi obtido. Ponto de fusão = 270-272°C. LC-EM: 320 [M+H], EXEMPLO X-570-C

Uma solução de NBS (32 mg, 0,18 mmol) em CH3CN anidro (3 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo 560-C (65 mg, 0,20 mmol) em CH3CN anidro (3 mL) e MeOH (9 mL). A mistura foi agitada durante 24 horas, os solventes foram evaporados, e o resí- 15 duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 8:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (27 mg, 38 %) foi obtido. Ponto de fusão = 200-203°C. LC-EM: 399 [M+H], EXEMPLO X-580-C EXEMPLO X-580-C

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo preparativo X-570-C, começando do composto do Exemplo 410-C, o composto acima foi preparado. Sólido amarelo-pálido. Ponto de fusão = 64-67°C. LC-EM: 363 [M+H]. EXEMPLO X-590-C

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo X-570-C, começando do composto do Exemplo 420-C, o composto acima foi preparado. Sólido branco. Ponto de fusão = 66-69°C. LC-EM: 406 [M+], EXEMPLOS X590-C - X630-C

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo X-570-C, começando dos compostos na coluna 1 da tabela X-120C, os compostos na coluna 2 da tabela X-120C foram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO X-790-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-60-C (1,50 g, 2,13 mmols), o boronato de formilfurano (0,732 g, 3,30 mmols), Pd- CI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0,21 mmol), e K3PO4 (1,81 g, 8,52 mmols) em 1,2- 5 dimetoxietano (30 mL) e H2O (6 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna em sílica-gel com 4:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera amarela (890 mg, 62 %) foi obtida. LC-EM: 672 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO X-800-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-790-C (440 mg, 0,65 mmol), NH2OH.HCI (50 mg, 0,72 mmol), e trietilamina (1,0 mL) em 1,2-dicloroetano (3 mL) e MeOH(3 mL) foi agitada em um frasco fechado a 25°C durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografa- do em sílica-gel com 3:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (310 mg, 69 %) foi obtida. LC-EM: 687 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO X-810-C:

Anidrido trifluoroacético (92 mg, 0,44 mmol) foi adicionado a 0°C sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo X-800-C (300 mg, 0,44 mmol) em CH2CI2 anidro (5 mL) e trietilamina (0,5 mL). A mis-tura foi agitada durante 1,5 hora, em seguida ela foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 mL), extraída com CH2CI2 (3x10 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 7:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (192 mg, 65 %) foi obtida. LC-EM: 669 [M+H], EXEMPLO X-640-C EXEMPLO X-640-C

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo preparativo X-780-C, começando do composto do Exemplo preparativo 810-C, o composto acima foi preparado. Sólido branco. Ponto de fusão = 188-191 °C. LC-EM: 309 [M+H]. EXEMPLO X-650-C

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo X-570-C, começando do composto do Exemplo 640-C, o composto acima foi preparado. Sólido branco. LC-EM: 387 [M+H], EXEMPLO X-660-C EXEMPLO X-660-C

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo X-570-C, começando do composto do Exemplo X-640-C e usando N-clorossuccinimida em vez de N-bromossuccinimida, o composto acima foi preparado. Sólido branco. LC-EM: 343 [M+H]. EXEMPLO X-670-C

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados no Exemplo preparativo X-560-C, começando do composto do Exemplo preparativo X-800-C, o composto acima foi preparado. Sólido branco. LC-EM: 327 [M+H], EXEMPLO X-680-C

Uma solução de LiAIH4 (1,0 M, 1,5 mL, 1,5 mmol) em THF foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo X-520-C (70 mg, 0,16 mmol) em THF anidro (5 mL). A mistura foi agitada durante 24 horas, e em seguida MeOH (0,5 mL) foi adicionado. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 5:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Cera amarela (22 mg, 35 %) foi obtida. LC-EM: 404 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO X-820-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-40-C (1,00 g, 3,15 mmols), Boc2O (0,757 g, 3,47 mmols), 4-dimetilaminopiridina (0,040 g, 0,33 mmol) e TEA (2,0 mL) em CH2CI2 seco (20 mL) foi agitada sob N2 durante 2 horas. A mistura foi então vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL), extraída com CH2CI2 (3x30 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de hexano/EtOAc como eluente. Sólido branco (0,94 g, 71 %) foi obtido. LC-EM: 418 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO X-830-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-820-C (460 mg, 1,10 mmol), SEMCI (276 mg, 1,65 mmol), e diisopropiletilamina (426 mg, 3,30 mmol) em 1,2-dicloroetano seco(5 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 2 horas. A mistura foi então vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 mL), extraída com CH2CI2 (3x10 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera ligeiramente amarela (500 mg, 83 %) foi obtida. LC-EM: 548 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO X-840-C:

Uma solução de NBS (71 mg, 0,40 mmol) em CH3CN anidro (2 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo X-830-C (240 mg, 0,44 mmol) em CH3CN anidro (3 mL). A mis-tura foi agitada durante 1 hora, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 5:1 de hexa-no/EtOAc como eluente. Sólido ceroso incolor (231 mg, 92 %) foi obtido. LC- EM: 628 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO X-850-C:

A mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2- dioxaborolano (5,48 g), SEMCI (5,2 mL), e K2CO3 (5,85 g) em NMP (50 mL) foi agitada sob N2 durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, enxagüada com H2O, salmoura, e seca sobre Na2SO4. A mistura foi filtrada, os solventes foram evaporados e o resíduo foi usado diretamente na próxima etapa. EXEMPLO PREPARATIVO X-860-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-850-C (774 mg, 1,23 mmol), o boronato do Exemplo preparativo X-1650 (520 mg, 1,60 mmol), PdCI2dppf.CH2CI2 (100 mg, 0,123 mmol), e K3PO4 (1,04 g, 4,92 mmols) em 1,2-dimetoxietano (18 mL) e H2O (6 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 5 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 4:1 de hexano/EtOAc como eluente. Cera amarela (528 mg, 58 %) foi obtida. LC-EM: 744 [M+H], EXEMPLO X-690-C

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo X-860-C (520 mg) e 3N de HCl aquoso (6 mL) em EtOH (12 mL) foi agitada a 60°C durante 5 1,5 hora. Os solventes foram evaporados, NaHCO3 (1,0 g) e mistura de 6:1 de CH2CI2/MeOH (10 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agi-tada sob N2 durante 15 minutos. Em seguida ela foi carregada sobre a coluna e foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (60 mg, 30 %) foi 10 obtido. LC-EM: 284 [M+H]. EXEMPLOS X700-C e X710-C

Produto racêmico do Exemplo preparativo X-690-C foi separado em uma coluna Chiracel AD semipreparativa. Cromatografia com fase móvel 15 80:20 de hexano/2-propanol com 0,2% de dietilamina forneceu dois isôme- ros: Exemplo 700-C: eluição rápida (isômero 1): sólido branco; LC- EM: 284 [M+H] Exemplo 710-C: eluição lenta (isômero 2): sólido branco; LC-EM: 20 284 [M+H]. EXEMPLO X-720-C

Uma solução de NBS (3,7 mg, 0,021 mmol) em CH3CN anidro (0,2 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada de isômero 2 do E- xemplo 710-C (7 mg, 0,024 mmol) em MeOH anidro (2 mL). A mistura foi agitada durante 18 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi 5 purificado por cromatografia de camada fina preparativa em sílica-gel com 7:1 de CH2CI2/7N de NH3 em MeOH como eluente. Sólido branco (3,5 mg, 46 %) foi obtido. LC-EM: 362 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO X-800-C:

Hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 1,57 g, 10 39,3 mmols, 3,04 equiv.) foi suspenso em éter de etila anidro (60 mL) e res friado para 0 °C. A esta suspensão foram adicionados formiato de etila (1,55 mL, 19,19 mmol, 1,48 equiv.) e etanol (1,50 mL, 25,72 mmols, 1,99 equiv.), seguido por cloridrato de 4-piridilacetonitrila sólido (2,00 g, 12,95 mmols) em pequenas porções durante diversos minutos. A suspensão foi então agitada 15 16 horas, aquecendo para temperatura ambiente. Etanol (3 mL) foi adiciona do para saciar a reação, e a suspensão resultante foi filtrada e lavada com etil éter. Após secagem sob vácuo, um sólido rosa-claro foi obtido (2,7211 g). Este sólido foi suspenso em etanol (30 mL) e ácido acético (3 mL) e mo- noidrato de hidrazina (2,0 mL, 41,23 mmol, 3,18 equiv.) foi adicionado. A 20 mistura foi então aquecida até o refluxo durante a noite. Após resfriamento, a mistura heterogênea foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido bruto foi suspenso em 6,5% de metanol-diclorometano, carregada em uma coluna de cromatografia de sílica-gel e purificada usando 6,5% a 20% de metanol- diclorometano. Um sólido oleoso laranja foi obtido (0,645 g, 31% de produ- 25 ção). EXEMPLO PREPARATIVO X-810-C:

Anidrido de piridina-2,3-dicarboxílico (24 g, 161 mmols) foi sus-penso em piridina anidra (20 mL) e terc-butanol (30 mL) e agitado a 40 °C durante 16 horas. Após resfriamento, a suspensão foi concentrada sob pres- 5 são reduzida a 50 °C durante pelo menos 30 minutos, e foi então seca sob vácuo durante 3 horas. O intermediário bruto (53 g), que inclui piridina (21 wt %) e terc-butanol (8 wt %), é dissolvido em metanol (300 mL) e diclorometano (100 mL) e tratado com trimetilsilildiazometano (2M de solução em hexa- nos, 165 mL, 330 mmols, 2,05 equiv.). A solução laranja resultante é agitada 10 16 horas a temperatura ambiente, concentrada a pressão reduzida (50 °C), e o produto bruto é dissolvido em diclorometano (120 mL) e purificado em uma cromatografia de coluna Isco Redisep 330g eluindo com 75% de acetato de etila-hexanos. O produto, um óleo marrom (21,3 g, 56% de produção), con-siste em 80% de 2-terc-butila, piridina-2,3-dicarboxilato de 3-metila e 20% de 15 3-terc-butila, piridina-2,3-dicarboxilato de 2-metila. EXEMPLO PREPARATIVO X-820-C:

Ácido 4-(metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico (24,63 g, 136 mmol) foi suspenso em terc-butanol (250 mL) e piridina (75 mL) e resfriado em um banho gelo-água. Cloreto de 4-toluenossulfonila (62,11 g, 326 20 mmols, 2,39 equiv.) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada 30 minutos em um banho de gelo-água, em seguida 2 horas a temperatura ambiente. A mistura foi então lentamente vertida em uma mistura de agitação de bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 L) e etil éter (500 mL). A mistura de duas fases resultante foi então extraída com etil éter (3 x 1 L). Os extratos 25 foram combinadas, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto (25,37 g, 79% de produção) foi usado sem outra purificação. EXEMPLO PREPARATIVO X-830-C:

O composto do Exemplo preparativo X-820-C (25,36 g, 107 mmols) foi dissolvido em ácido acético glacial (120 mL) e hidrogenado a 2,81 5 - 3,51 kg/cm2 (40-50 psi) durante 3 dias com 10% de catalizador de paládio sobre carbono (2,50 g, 2,34 mmols, 0,022 equiv.). A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de Celita que foi então lavada com metanol. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida até somente excesso de ácido acético restar. O resíduo foi dissolvido em água (500 mL) e 10 carbonato de sódio sólido (55 g) foi adicionado para trazer o pH para 8. Esta solução foi extraída com diclorometano (2 x 500 mL), e os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, fil- trados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo (25,98 g, 100% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-840-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-830-C, somente utilizando o composto do Exemplo preparativo 810-C, o composto acima foi preparado em 96% de produção (mistura de 80:20 de isômeros). EXEMPLO PREPARATIVO X-850-C:

O composto do Exemplo preparativo X-830-C (25,97 g, 106,9 mmols) e trietilamina (20 mL, 143 mmols, 1,34 equiv.) foram combinados em diclorometano (200 mL) e resfriados para 0 °C. Cloroformiato de benzila (18,5 mL, 130 mmols, 1,21 equiv.) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada 2 dias a temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água (200 mL) e extraída com diclorometano (2 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e 5 concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto (41,69 g) foi carregado em uma coluna de cromatografia Isco Redisep 750-gramas e purificado u- sando o sistema ISCO Combif/as/? Companion XL, executando um gradiente de 10% a 20% de acetato de etila-hexanos. Um óleo incolor (19,66 g, 49% de produção) foi obtido. 10 EXEMPLO PREPARATIVO X-860-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-850-C, somente utilizando o composto do Exemplo preparativo X-840-C, a piperidina acima foi preparada em 82% de produção. EXEMPLO PREPARATIVO X-870-C:

Cloridrato de 4-oxo-piperidinacarboxilato de metila (7,51 g, 38,79 mmol) foi suspenso em diclorometano (100 mL) e resfriado para 0°C. Trieti- lamina (19 mL, 136 mmols, 3,5 equiv.) foi lentamente adicionada seguida por cloroformiato de benzila (11 mL, 77 mmols, 1,99 equiv.). A mistura foi agita- da 3 dias a temperatura ambiente, e foi então diluída com água (100 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi então extraída com diclo-rometano (100 mL), os dois extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromato- grafia em uma coluna Analogix SF40-240 usando um sistema Analogix Intel- liflash 280 executando um gradiente de 15% a 30% de acetato de etila- hexanos. O produto foi obtido como um óleo incolor (6,40 g, 57% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-880-C:

O ceto éster do Exemplo preparativo X-870-0 (6,39 g, 22,0 5 mmols), etileno glicol (12 mL, 215 mmols, 9,8 equiv.) e monoidrato de ácido 4-toluenossulfônico (0,640 g, 3,36 mmol, 0,15 equiv.) foram aquecidos juntos em benzeno (90 mL) ao refluxo com uma armadilha Dean-Stark durante 12 horas. Após resfriamento, bicarbonato de sódio aquoso saturado (75 mL) foi adicionado e as duas fases foram misturadas e separadas. A fase aquosa foi 10 extraída com etil éter (75 mL), e as camadas de éter e benzeno foram com-binadas e lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Um óleo incolor (7,17 g, 98% de produção) foi obtido, que foi usado sem outra purificação. EXEMPLO PREPARATIVO X-890-C:

Ácido de 3-amino-1-cicloexanocarboxílico (1,503 g, 10,50 mmols, 87% cis por RMN) foi suspenso em metanol anidro (20 mL) e cloreto de tionila (0,80 mL, 10,99 mmol, 1,05 equiv.) foi adicionado em gotas durante 3 minutos, resultando em uma solução homogênea amarelo clara. Após agitar 1 hora a temperatura ambiente, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo viscoso incolor. Este óleo foi dissolvido em diclorometano anidro (20 mL) e trietilamina (3,70 mL, 26,55 mmols, 2,53 e- quiv.) foi adicionada, seguida por di-terc-butildicarbonato (2,78 g, 12,74 mmols, 1,21 equiv.). A suspensão resultante foi agitada 15 horas a temperatura ambiente e foi então diluída com água (20 mL), misturada e separada em duas fases. A fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto é obtido como um sólido branco (2,607 g, 97% de produção) que é 90% cis por RMN. EXEMPLO PREPARATIVO X-900-C:

5-Metil-2-pirrolidinona (5,09 g, 51,35 mmols) foi agitada 15 horas em 6N de ácido clorídrico aquoso (75 mL) a 100 °C. A solução foi concen-trada sob pressão reduzida para produzir um sólido branco que foi redissol- vido em metanol (100 mL) ao qual cloreto de tionila (3,75 mL, 51,54 mmols, 1,00 equiv.) foi lentamente adicionado. Após 1 hora a temperatura ambiente, 10 a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o éster bruto resultante foi redissolvido em diclorometano anidro (100 mL). Trietilamina (21,5 mL, 154 mmols, 3,00 equiv.) foi adicionada, seguida por di-terc-butildicarbonato (16,88 g, 77,3 mmol, 1,51 equiv.), e a solução resultante foi agitada 2 dias a temperatura ambiente. A solução amarela opaca foi diluída com água (100 15 mL), e as duas fases foram misturadas e separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100mL), e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo laranja (11,13 g, 94% de produção.) EXEMPLO PREPARATIVO X-910-C:

Uma solução de éster (1,23 g, 5,05 mmols) em THF (20 mL) a - 78 °C foi tratada com LIHMDS (6,1 mL de uma solução em THF a 1,0M, 1,2 equiv.) em gotas. A solução foi agitada a -78 °C durante 1 hora e tratada com CH3I (0,38 mL, 1,2 equiv.) em gotas. A solução foi agitada a -78 °C du- 25 rante 2 horas e a 25 °C durante 1 hora. A solução foi interrompida bruscamente pela adição de NH4CI saturado (100 mL). A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um sistema de purificação Analogix usando uma coluna RediSep 40g (25% de acetato de etila-hexanos) para fornecer (1,08 g, 83 %) um sólido branco. EXEMPLOS PREPARATIVOS X920-C - X930-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- 5 xemplo preparativo X-910-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X-200-C foram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO X-940-C:

O composto do Exemplo preparativo X-850-C (2,024 g, 5,37 mmols) foi agitada 16 horas a temperatura ambiente em uma mistura de 2N de hidróxido de sódio aquoso (6,5 mL, 13 mmols, 2,42 equiv.), metanol (8 mL) e tetraidrofurano (15 mL). 4N de ácido clorídrico aquoso (3 mL) foram então adicionados trazer o pH para 2-3, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo-claro (1,857 g, 95% de produção). EXEMPLOS PREPARATIVOS X950-C - X980-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo X-940-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X-210-C foram preparados. TABELA X-210-C

EXEMPLO PREPARATIVO X-990-C:

Uma solução de éster do Exemplo preparativo X-910-C (1,08 g, 4,20 mmols) em EtOH (16,8 mL) a 25 °C foi tratada com NaOH (.050 g, 3 equiv,). A solução foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. A solução foi resfriada para 25 °C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H20 (50 mL). A camada aquosa foi lavada com Et2O (2 x 30 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH = 1 com 1M de HCI. A camada aquosa foi extraída com Et2O (2 x 30 mL) e a camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na próxima reação. EXEMPLOS PREPARATIVOS X1000-C e X1010-C :

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo X-990-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X-220-C foram preparados. TABELA X-220-C

EXEMPLO PREPARATIVO X-1020-C•

O ácido do Exemplo preparativo X-940-C (1,898 g, 5,23 mmols) e 1,1'-carbonildiimidazol (1,045 g, 6,44 mmols, 1,23 equiv.) foram agitados 5 16 horas a temperatura ambiente em THF anidro (20 mL). Em um frasco se parado, acetato de etila anidro (1,10 mL, 11,26 mmols, 2,15 equiv.) foi adi-cionado em gotas a uma solução de bis(trimetilsililamida) de lítio (11 mL de 1,0M/THF, 11 mmol, 2,10 equiv.) em THF anidro (20 mL) a -78 °C. Após agitar 1 hora a -78 °C, a solução acil imidazol bruta foi adicionada em gotas. A 10 solução foi agitada quatro horas, aquecendo para 5 °C, e foi então interrompida bruscamente com solução de cloreto de amónio saturada (50 mL) e á- gua (10 mL). Esta mistura foi extraída com etil éter (2 x 60 mL), e os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados sob 15 pressão reduzida. O produto bruto (2,17 g) foi usado sem outra purificação. EXEMPLO PREPARATIVO X-1030-C:

O aminopirazol do Exemplo preparativo X-800-C (2,39 g, 14,94 mmols) e acetoacetato de etila (2,50 mL, 19,61 mmols, 1,31 equiv.) foram combinados em ácido acético glacial (15 mL) e agitados 14 horas até o re fluxo. Após resfriamento, a suspensão espessa foi diluída com etil éter, fil-trada e o sólido resultante foi lavado com mais etil éter. Após secagem sob vácuo durante a noite a 55 °C, um sólido laranja foi obtido (2,687 g, 80% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1040-C:

O β-ceto éster do Exemplo preparativo X-1020-C (1,516 g, 3,50 mmol) e pirazol XY (0,457 g, 2,80 mmols) foram agitados durante 24 horas em um tubo selado aquecido para 115 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução marrom escura foi concentrada sob pressão redu- 10 zida para um produto bruto (1,8434 g, -80% puro) que foi usado sem purificação. EXEMPLO PREPARATIVO X-1050-C:

Oxicloreto de fósforo (25 mL) foi adicionado ao composto do E- xemplo preparativo X-1030-C (2,683 g, 11,87 mmol) para fornecer uma sus- pensão verde, a qual /V,/V-dimetilanilina (6,25 mL, 49,31 mmol, 4,15 equiv.) foi adicionada resultando em uma suspensão amarelo-marrom. Esta suspensão foi aquecida a 105 °C durante 1,5 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente lentamente adicionando-a vigorosamente agitando a uma mistura de gelo (200 g), água (100 mL) e carbonato de sódio (90 g). Após o gelo ter terminado de derreter, a suspensão vermelha escura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL). O extrato orgânico foi então lavado com água (200 mL) e com salmoura (100 mL), e em seguida seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O sólido vermelho bruto desse obtido foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em sílica-gel u- sando um gradiente de 0% a 100% de etil-acetato-diclorometano seguido por 0,5% a 5% de metanol-acetato de etila. Um sólido amarelo-marrom (1,014 g, 35% de produção) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO X-1060-C:

Oxicloreto de fósforo (10 mL) foi adicionado ao composto bruto do Exemplo preparativo X-1020-C (0,861 g, 1,40 mmol) para fornecer uma suspensão verde, ao qual A/,/V-dimetilanilina (0,55 mL, 4,34 mmols, 3,10 e- quiv.) foi adicionada resultando em uma suspensão marrom escura. Esta 10 suspensão foi agitada 2 dias a temperatura ambiente, e foi então diluída com diclorometano e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvi- do em acetato de etila (10 mL) e adicionado a uma mistura em agitação de gelo (75 g), 2M de carbonato de sódio aquoso (75 mL) e acetato de etila (25 mL). Após o gelo acabar de derreter, a suspensão vermelha escura resultan- 15 te foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram então lavados com água (200 mL) e com salmoura (100 mL), e em seguida secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O óleo vermelho bruto desse obtido foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradien- 20 te de 33% a 100% de etil-acetato-hexano. Um óleo laranja (0,395 g, 51% de produção) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO X-1070-C:

O composto cloro do Exemplo preparativo X-1060-C (0,397 g, 0,721 mmol) em 7N de amónia em metanol (8 mL) foi agitado durante 16 horas em um tubo selado a 55 °C e em seguida 21 horas a 80 °C. Em resfri-amento, um precipitado branco forma-se e este dissolve-se em adição de diclorometano (5 mL). A solução foi concentrada e o sólido amarelo resultan- 5 te foi dissolvido em 20% de acetonitrila-diclorometano e purificado por cro-matografia de sílica-gel usando um gradiente de 20% a 75% de acetonitrila- diclorometano. Um sólido branco (0,282 g, 74% de produção) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO X-1080-C:

O composto cloro do Exemplo preparativo X-1050-C (0,100 g, 10 0,410 mmol), 4-amÍno-1-Boc-piperidina (0,137 g, 0,684 mmol, 1,67 equiv.) e trietilamina (0,25 mL, 1,79 mmol, 4,37 equiv.) foram dissolvidos em 1,4- dioxano anidro (5 mL) e a solução resultante foi agitada 15 horas a 95 °C. Após resfriamento, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em diclorometano e 15 purificado por cromatografia de sílica-gel usando 5% de metanol- diclorometano. Um sólido amarelo (0,1145 g, 68% de produção) foi obtido. LCMS: 409 [MH+], 13C RMN (CDCI3) δ 161,14, 154,58, 149,49, 146,33, 145,27, 141,64, 140,97, 119,79, 105,65, 86,68, 80,10, 67,07, 49,42, 31,72, 28,39, 25,52. EXEMPLO PREPARATIVO X-1090-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-1080-C, o acima foi preparado, usando A/-Boc- propanediamina. EXEMPLOS PREPARATIVOS X1100-C e X1110-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-1080-C, usando N-Boc-etanolamina, os compostos acima, Exemplo preparativo 1100-C e Exemplo preparativo X-1110-C foram ambos preparados. X-1100-C: LCMS: 270 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) δ 162,51, 149,43, 148,26, 147,47, 142,95, 121,03, 105,46, 87,73, 60,84, 44,92, 25,33. XXb: LCMS: 370 [MH+], 13C RMN (CDCI3) □ 161,25, 153,31, 149,37, 146,32, 141,79, 141,06, 119,91, 105,55, 86,51, 83,13, 64,29, 41,26, 27,66, EXEMPLOS PREPARATIVOS X1120-C :

O composto do Exemplo preparativo X-1100-C (0,031 g, 0,115 15 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (3 mL) e trietilamina (0,10 mL, 0,717 mmol, 6,23 equiv.) e anidrido acético (0,03 mL, 0,32 mmol, 2,78 e- quiv.) foram adicionados. A solução foi agitada 2 dias a temperatura ambiente e foi então concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo que foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia de sílica-gel usando um gradiente de 5% a 10% de metanol-diclorometano. Um sólido amarelo (0,034 g, 95% de produção) foi obtido. LCMS: 312 [MH*]. 13C RMN (CDCI3) δ 170,97, 161,18, 149,63, 146,29, 141,79, 140,75, 119,98, 105,66, 86,46, 62,09, 41,12, 25,50, 20,79. EXEMPLO PREPARATIVO X-1130-C:

Uma solução de ácido (10,0 g, 43,62 mmols) em THF (132 mL) 5 foi tratado com 1,1'-carbonildiimidazol (7,78 g, 1,1 equiv.). A solução foi agi-tada a 25 °C durante 18 horas. Em um frasco separado foi adicionado LiHMDS (96 mL de um 1,0M de solução em THF, 2,2 equiv.) em THF (132 mL). A solução foi resfriada para -78 °C e tratada com CH3CN (5,0 mL, 2,2 equiv.) em gotas. A solução foi agitada a -78 °C durante 1 hora. A esta solu- 10 ção foi adicionada a solução de acil imidazol em gotas durante 10 minutos. A solução foi agitada a -78 °C durante 2 horas e deixada aquecer para 25°C e agitação foi continuada durante 15 horas. A solução foi interrompida bruscamente pela adição de NH4CI saturado (500 mL). A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca (Mg- 15 SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um sistema de purificação Analogix usando uma coluna RediSep 40g (0- 50% de acetato de etila-gradiente de hexanos) para fornecer XX (4,4 g, 40 %) como um óleo amarelo-pálido. EXEMPLOS PREPARATIVOS X1140-C - X1350-C :

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo X-1130-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X-230-C foram preparados. TABELA X-230-C

EXEMPLO PREPARATIVO X-1360-C:

Uma solução de beta-cetonitrila do Exemplo preparativo X-1130- C (7,96 g, 22,11 mmols) e bispirazol do Exemplo preparativo X-490-C (3,87 g, 23,73 mmols) em Tolueno (50 mL) foi aquecida a 115 °C durante 40 ho- 5 ras. A solução foi resfriada para 25 °C e MeOH foi adicionado para solubili- zar o precipitado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. Purificação por um sistema de purificação Analogix usando uma coluna Analogix SF40-240g (0-50% de acetona-gradiente de CH2CI2 ) forneceu (7,17 g, 82 %) um sólido amarelo-pálido. EXEMPLOS PREPARATIVOS X1370-C - X154Q-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo X-1360-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da 5 tabela X-240-C foram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO X-1550-C:

O β-ceto nitrila do Exemplo preparativo X-1330-C (0,638 g, 2,53 mmols), bispirazol do Exemplo preparativo X-490-C (0,414g, 2,54 mmol, 1,00 equiv.), e sulfato de magnésio anidro (0,4965 g, 4,14 mmols, 1,63 e- quiv.) foram combinados em metanol (5 mL) e a suspensão resultante foi 5 agitada vigorosamente durante dois dias a temperatura ambiente. A suspensão foi então diluída com diclorometano, filtrada para remover o sulfato de magnésio, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho. Este foi suspenso em diclorometano e carregado em uma coluna Isco Redisep RS-40 usando um módulo de sílica Analogix DASI- 10 65-SÍ-50 para reter os sólidos não dissolvidos da coluna. O produto foi purifi cado usando um sistema Analogix Intellif/ash 280 realizando um gradiente de 10% a 70% de acetona-diclorometano. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado (0,725 g, 72% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X156Q-C e X1570-C:

Usando essencialmente o mesmo procedimento como mencio nado no Exemplo preparativo X-1550-C somente substituindo os β-ceto nitri- los apropriados, os compostos mostrados na Coluna 2 da tabela X-250-C foram preparados.

EXEMPLO X-800-C

O composto do Exemplo preparativo X-1500-C (0,116 g, 0,218 mmol) foi dissolvido em 50% de etanol-acetato de etila (5 mL) e hidrogenado usando o reator de hidrogenação Thales Nanotechnology H-Cube com um cartucho de catalizador de paládio sobre carbono a 10% a 1 mUminuto, 50 bar de pressão de hidrogênio e temperatura ambiente. A solução de produto foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel usando um gradiente de 4% a 7,5% de 7N de amónia em metanol-diclorometano. Um sólido branco (0,040 g, 46% de produção) é obtido. LCMS: 398 [MH+], 13C RMN (CDCI3) δ 172,61, 164,07, 147,21, 144,47, 140,72, 135,93, 127,30, 113,39, 101,40, 87,21,81,50, 57,10, 46,98, 40,44, 38,44, 27,96, 27,85, 25,28. EXEMPLO X-810-C

O composto do Exemplo preparativo X-1500-C (0,120 g, 0,226 mmol) foi agitada em 1,25 M de HCI/metanol (10 mL) em um tubo selado a 15 85 °C durante 24 horas. Após resfriamento, a solução foi concentrada e o óleo resultante foi redissolvido em metanol (4 mL). Metade desta solução foi então diluída com ácido acético glacial (0,5 mL) e hidrogenado usando o rea- tor de hidrogenação Thales Nanotechnology H-Cube com um cartucho de catalizador de paládio sobre carbono a 10% a 1 mUminuto, 50 bar de pres-são de hidrogênio e temperatura ambiente. O produto de solução foi concentrado e o resíduo foi redissolvido em 7N de amónia em metanol (5 mL) e concentrado novamente. O sólido resultante branco foi carregado sobre uma coluna de cromatografia Isco Redisep 5-gram e purificado usando um sistema Analogix Intellif/as/? 280 executando um gradiente de 0% a 10% de me- tanol-diclorometano seguido por 5% a 15% de 7N de amónia em metanol- diclorometano. O produto ficou um óleo incolor (0,018 g, 46% de produção). LCMS: 356 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) δ 171,15, 162,63, 147,89, 143,87, 141,23, 136,15, 127,26, 112,96, 101,37, 87,03, 55,95, 52,63, 46,45, 38,43, 37,77, 27,35, 23,67. EXEMPLO PREPARATIVO X-1580-C:

O composto do Exemplo preparativo X-1500-0 (2,33 g, 4,39 15 mmol) foi dissolvido em 1,25 M de HCl em solução de metanol (30 mL) e agitado 16 horas a 85 °C em um tubo selado. Após resfriamento, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi redissolvido em uma mistura de 7N de amónia em metanol e diclorometano. Após agitar durante alguns minutos, a suspensão branca resultante foi carregada sobre 20 uma coluna Analogix SF40-115 g usando um módulo de frita DASI-65 para capturar a substância inorgânica insolúvel do corpo da coluna. A coluna foi executada usando um sistema Analogix lntellif/asb-280 executando um gradiente de 0% a 5% de metanol-diclorometano. O produto foi obtido como um sólido marrom claro (1,838 g, 85% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1590-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-1580-C, somente substituindo o metil éster do Exemplo preparativo X-1520-C o terc-butil éster foi preparado em 70% de produção. EXEMPLO PREPARATIVO X-1600-C:

O composto do Exemplo preparativo X-1520-C (1,894 g, 3,874 mmols) foi dissolvido em metanol (75 mL) para que di-terc-butildicarbonato (2,535 g, 11,62 mmols, 3,00 equiv.) e 10% de paládio sobre carbono (1,220 g, 1,15 mmol, 0,30 equiv.) fossem então adicionados. A mistura foi hidroge- nada em um recipiente Parr durante 3 dias a 3,65 kg/cm2 . Após filtragem através de Celita e lavagem com metanol em seguida diclorometano, os fil-trados combinados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado em uma coluna Analogix SF40-150 usando o Analogix lntellif/as/7-280 executando um gradiente de 0% a 10% de metanol-diclorometano. O produto foi obtido como um sólido amarelo (1,510 g, 86% de produção).

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-1600-C, somente substituindo o metil éster do Exemplo preparativo X-1590-C o composto acima foi preparado em 81% de EXEMPLO PREPARATIVO X-1620-C:

O éster do Exemplo preparativo X-1600-C (0,356 g, 0,781 mmol) em THF anidro (6 mL) foi tratado com trietilboroidreto de lítio (1M de solução em THF, 4,6 mL, 4,6 mmols, 5,89 equiv.) e agitado 14 horas a temperatura ambiente. A solução foi então diluída com metanol e concentrada. O resíduo foi suspenso em diclorometano, carregado sobre uma coluna Isco Redisep- 40 gram e purificado com um sistema Analogix lntellifías/7-280 executando um gradiente de 0% a 5% de metanol-diclorometano. O produto é obtido como um sólido branco (0,282 g, 85% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1630-C:

no Exemplo preparativo X-1620-C, dois produtos foram obtidos do metil és-ter do Exemplo preparativo X-1610-C. O álcool (53% de produção) foi obtido como uma mistura de isômeros cis e trans, enquanto o carbamato cíclico (18% de produção) consistiu apenas em isômero trans. LCMS 354 [MH+]. 1H RMN (CDCI3) δ 8,16 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,48 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 3H). EXEMPLO PREPARATIVO X-1640-C:

O éster do Exemplo preparativo X-1600-C (0,182 g, 0,400 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (0,263 g, 1,20 mmol, 3 equiv.) e N,N- dimetilaminopiridina (0,149 g, 1,22 mmol, 3 equiv.) foram agitados juntos em THF (2 mL) a temperatura ambiente durante 14 horas. A solução resultante 5 foi então concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em uma coluna Isco Redisep- 12 gram usando um sistema Analogix lntellif/as/7 280 executando 1% de me- tanol-diclorometano. Um óleo amarelo (0,245 g, 94% de produção) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO X-1650-C: EXEMPLO PREPARATIVO X-1650-C:

O éster do Exemplo preparativo X-1640-C (0,255 g, 0,374 mmol) em THF anidro (5 mL) foi tratado com trietilboroidreto de lítio (1M de solução em THF, 2,5 mL, 2,5 mmol, 6,68 equiv.) e agitado 14 horas a temperatura ambiente. A solução foi então diluída com cloreto de amónio aquoso saturado (10 mL) e água (1 mL) e extraída com acetato de etila (2x15 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O sólido amarelo resultante foi suspenso em diclorometano, carregado sobre uma coluna Isco Redisep-4 gram e purificado usando um sistema Analogix \nXe\Wflash- 280 executando um gradiente de 0% a 30% de metanol-diclorometano. O produto é obtido como um óleo amarelo (0,172 g, 87% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1660-C: EXEMPLO PREPARATIVO X-1660-C:

O álcool do Exemplo preparativo X-1650-C (0,086 g, 0,162 mmol) foi dissolvido em THF anidro (1 mL) e hidreto de sódio (60% de dis-persão em óleo mineral, 0,019 g, 0,475 mmol, 2,93 equiv.) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada 1,5 hora a temperatura ambiente, em se- guida iodometano (0,11 mL, 0,161 mmol, 0,99 equiv.) foi adicionado, a mistura foi agitada 16 horas a temperatura ambiente. Água (3 mL) e salmoura (1 mL) foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). O combinado extraído foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em uma coluna Analogix SF12-4 usando um sistema Analogix Intellif/ash 280 execu-tando um gradiente de 10% a 50% de acetona-diclorometano. O produto foi obtido como um óleo amarelo (0,018 g, 21% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1670-C:

O álcool do Exemplo preparativo X-1660-C (0,160 g, 0,298 mmol) em diclorometano (5 mL) foi lentamente adicionado a uma suspensão de periodinano Dess-Martin (0,267 g, 0,629 mmol, 2,11 equiv.) em dicloro-metano (2 mL). A solução resultante foi agitada 2,5 horas a temperatura ambiente antes dela ser interrompida bruscamente pela adição de 2N de hidróxido de sódio aquoso (10 mL) e etil éter (10 mL). A mistura de duas fases foi agitada vigorosamente durante 1 hora, e em seguida as duas camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com etil éter (10 mL). Os extratos de éter foram combinados, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo (0,091 g, 57% de produção) que foi usado sem outra purificação. EXEMPLO PREPARATIVO X-1680-C:

O aldeído do Exemplo preparativo X-1670-C (0,086 g, 0,164 mmol), 2,4-dimetoxibenzilamina (0,05 mL, 0,333 mmol, 2,03 equiv.), e ciano- boroidreto de sódio (0,031 g, 0,493 mmol, 3,01 equiv.) foram combinados em metanol (2 mL) e ácido acético (0,025 mL, 0,440 mmol, 2,66 equiv.) foi adi-cionado para obter um pH de 5 a 6. A solução resultante foi agitada 3 dias a 10 temperatura ambiente. Água (10 mL) e carbonato de potássio aquoso saturado (1 mL) foram adicionados, e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). Os extratos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto que foi purificado por cromatografia em uma coluna Isco Redisep 4-gram usando um sistema Analogix IntelliA/asó 15 280 executando um gradiente de 0% a 10% de metanol-diclorometano. O produto foi obtido como um óleo amarelo (0,090 g, 82% de produção) EXEMPLO PREPARATIVO X-1690-C:

xemplo preparativo X-1680-C, a amina secundária acima foi preparada u- 20 sando metilamina (2M de solução em THF, 3,67 equiv.). O produto foi obtido como um sólido amarelo (0,014 g, 22% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1700-C:

O éster do Exemplo preparativo X-1600-C (0,125 g, 0,275 mmol) foi agitado durante 4,5 horas a temperatura ambiente em uma mistura de THF (2 mL), metanol (1 mL) e 2N de hidróxido de sódio aquoso (0,50 mL, 1,0 mmol, 3,6 equiv.). Após adição de 2N de ácido clorídrico aquoso (0,50 mL) e água (5 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (6x5 mL). Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo (0,116 g, 92% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1710-C:

O ácido do Exemplo preparativo X-1700-C (0,114 g, 0,258 mmol), cloridrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/\/-etilcarbodiimida (0,075 g, 0,391 mmol, 1,52 equiv.), 1-hidroxibenzotriazol (0,056 g, 0,411 mmol, 1,59 equiv.), trietilamina (0,12 mL, 0,861 mmol, 3,34 equiv.) e isopropilamina (0,04 mL, 0,467 mmol, 1,81 equiv.) foram combinados em diclorometano anidro (5,0 mL) e DMF anidro (0,12 mL) e agitados a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação bruta foi então carregada diretamente em uma coluna de cromatografia Isco Redisep 4-gram e purificada usando um sistema Analogix Intelli flash 280 executando um gradiente de 0% a 3% de metanol-diclorometano. O produto foi obtido como um óleo amarelo (0,100 g, 81% de produção). EXEMPLOS PREPARATIVOS X1720-C - X1760-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-1710-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X-260-C foram preparados. TABELA X-260-C

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-1620-C, somente utilizando o composto do Exem plo preparativo X-1760-C (0,037 g, 0,069 mmol) o álcool acima foi obtido EXEMPLO PREPARATIVO X-1780-C:

O éster do Exemplo preparativo X-1760-C (0,037 g, 0,069 mmol) foi agitado durante 15 horas a 95 °C em um tubo selado com 7N de amónia em metanol (3 mL). Após resfriamento, a solução foi concentrada sob pres-são reduzida e purificada por cromatografia em uma coluna Isco Redisep-4 10 gram usando um sistema Analogix Intellif/ash 280 executando um gradiente de 0% a 10% de metanol-diclorometano. O produto foi obtido como um sólido amarelo (0,024 g, 70% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1790-C:

O éster do Exemplo preparativo X-1640-C (0,211 g, 0,322 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,5 mL) e resfriado para -20 °C. N,O- dimetilcloridrato de hidroxilamina (0,043 g, 0,441 mmol, 1,37 equiv.) em uma porção seguido por cloreto de metilmagnésio (3M de solução em THF, 0,35 mL, 1,05 mmol, 3,26 equiv.) foi adicionado lentamente por meio de seringa. Após agitar durante 1 hora, aquecer para -5 °C, mais cloreto de metilmagné- sio (3M de solução em THF, 0,70 mL, 2,10 mmol, 6,52 equiv.) foi adicionado, e a mistura foi agitada 15 horas aquecendo para temperatura ambiente. Neste ponto, TLC (20% de metanol-diclorometano) indicou a presença continuada de material de partida. Uma porção adicional de /V,O-dimetilcloridrato de hidroxilamina (0,052 g, 0,533 mmol, 1,66 equiv.) seguida por cloreto de me- tilmagnésio (3M de solução em THF, 0,40 mL, 1,20 mmol, 3,73 equiv.)' Após agitar 1,5 hora a temperatura ambiente, mais cloreto de metilmagnésio (3M de solução em THF, 0,70 mL, 2,10 mmols, 6,52 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada 3 horas a temperatura ambiente e foi então interrompida bruscamente com cloreto de amónio aquoso saturado (10 mL) e água (2 mL) e extraída com acetato de etila (3x15 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e con-centrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em uma coluna Isco Redisep-12g usando um sistema Analogix Intelliflas/i 280 executando um gradiente de 0% a 20% de acetona-diclorometano. O produto foi obtido como um óleo amarelo parcialmente solidificado (0,113 g, 66% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1800-C:

A cetona do Exemplo preparativo X-1790-C (0,056 g, 0,104 mmol) em THF anidro (3 mL) foi tratada com trietilboroidreto de lítio (1M de solução em THF, 0,35 mL, 0,35 mmol, 3,37 equiv.) e agitada 15 horas a temperatura ambiente. Água foi em seguida adicionada (2 mL) e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso resultante foi dissolvido em metanol e concentrado novamente para produzir um sólido amarelo. Este foi suspenso em 10% de metanol-diclorometano (1,5 mL), car-regado sobre uma coluna de cromatografia Isco Redisep-4g e purificado u- sando um sistema Analogix Intellif/asfi 280 executando um gradiente de 0% a 35% de acetona-diclorometano. O produto foi obtido como um óleo amarelo (0,048 g, 85% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO X-1810-C:

A cetona do Exemplo preparativo X-1790-C (0,066 g, 0,122 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,023 g, 0,334 mmol, 2,74 equiv.) e acetato de sódio (0,023 g, 0,274 mmol, 2,25 equiv.) foram agitados 15 horas em etanol (5 mL) a 70 °C. Após resfriamento, a mistura foi concentrada sob 5 pressão reduzida, e o sólido bruto foi suspenso em diclorometano e purificado por cromatografia em uma coluna Isco Redisep-4g usando um sistema Analogix Intelliflash 280 executando gradiente de 0% a 20% de acetona- diclorometano. O produto foi obtido como um óleo amarelo (0,0566 g total, 84% de produção) em uma relação de EZde 87:13, do qual 0,037 g foi obti- 10 da como isômero E puro. EXEMPLO PREPARATIVO X-1820-C

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no e- xemplo preparativo X-1810-C, metil oxima foi preparado usando cloridrato de metoxilamina. O produto foi obtido como um óleo amarelo em 81% de pro- dução que consistiu de uma relação de 90:10 de produto Ea Z. Esta mistura foi usada sem outra purificação na próxima etapa. EXEMPLO X-820-C

O álcool do Exemplo preparativo X-1650-C (0,067 g, 0,156 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) foi tratado com trietilamina (0,025 mL, 0,179 mmol, 1,15 equiv.) e cloreto de metanossulfonila (0,03 mL, 0,388 mmol, 2,49 equiv.) e agitado 14 horas a temperatura ambiente. A suspensão 5 amarelo-branca resultante foi tratada com mais trietilamina (0,10 mL, 0,717 mmol, 4,60 equiv.), ponto no qual ela tornou-se homogênea, e foi então a- quecida durante 4 horas a 40 °C. Após resfriamento, a solução foi diluída com água (7 mL) e extraída com acetato de etila (3x7 mL). Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrate dos sob pressão reduzida. O sólido laranja bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em uma coluna Isco Redisep 4-gram u- sando um sistema Analogix Intellifías/? 280 executando 5% de metanol- diclorometano. O produto foi obtido como um óleo amarelo (0,023 g, 41% de produção). LCMS: 354 [MH+], 13C RMN (CDCI3) □ 161,74, 157,61, 147,16, 15 144,96, 136,56, 127,12, 113,82, 102,53, 86,95, 69,05, 54,49, 43,62, 42,79, 38,76, 30,67, 26,68. EXEMPLO PREPARATIVO X-1830-C:

O álcool do Exemplo preparativo X-1650-C (0,050 g, 0,117 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (1 mL) e trietilamina (0,04 mL, 20 0,287 mmol, 2,45 equiv.) e anidrido acético (0,015 mL, 0,159 mmol, 1,35 e- quiv.) foram adicionados. A solução ficou 15 horas em temperatura ambiente. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo que foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em uma coluna Isco Redisep 4-gram usando um sistema Analogix lntellif/as/? 280 executando um gradiente de 0% a 5% de metanol- diclorometano. Um óleo amarelo (0,051 g, 94% de produção) foi obtido. EXEMPLO X-830-C

O éster do Exemplo preparativo X-1640-C (0,103 g, 0,227 mmol) foi dissolvido em 7N de amónia em metanol (10 mL) em um tubo selado e agitado 15 horas a 120 °C seguido por 22 horas a 160 °C. Após resfriamento, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido gomoso laranja que foi dissolvido em 25% de acetonitrila-água (1,0 mL) e purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna Águas PrepLC 25mm executando um gradiente de 5% a 50% de acetonitrila-água. O produto foi obtido como um óleo amarelo (0,024 g, 26% de produção). LCMS 341 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) □ 161,70, 149,97, 146,25, 142,43, 137,51, 128,49, 115,42, 102,33, 87,25, 58,67, 47,92, 41,75, 38,87, 30,35, 28,61. EXEMPLO X-840-C

O cetal do Exemplo preparativo X-1510-C (0,075 g, 0,153 mmol) hidrogenado a 3,86 kg/cm2 (55 psi) durante 20 horas em metanol (20 mL) com 10% de paládio sobre carbono (0,055 g, 0,052 mmol, 0,34 equiv.) adi-cionados. A suspensão foi filtrada através de Celita, a Celita foi lavada com metanol e diclorometano, e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em 5% de metanol- diclorometano e purificado por cromatografia em uma coluna Isco Redisep- 4g usando um sistema Analogix Intelliflas/? 280 executando um gradiente de 0% a 10% de 7N de amónia em metanol-diclorometano. O produto foi obtido como um óleo incolor (0,0125 g, 23% de produção). LCMS: 356 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) □ 160,09, 146,21, 144,36, 140,83, 136,27, 126,88, 113,56, 108,44, 101,81, 89,65, 64,82, 64,52, 51,60, 49,33, 48,49, 44,10, 38,81. EXEMPLO PREPARATIVO X-1840-C:

N-Bromossuccinimida (0,017 g, 1,0 equiv.) em CH3CN (0,5 mL) foi adicionada em gotas a uma solução do composto do Exemplo preparativo X-1570-C (0,050 g, 0,097 mmol) em acetonitrila anidra (0,5 mL) e CH2CI2 (0,5 mL) e a mistura foi agitada durante 0,5 horas a 25 °C. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia preparativa (20% de acetona- CH2CI2) para fornecer (0,054 g, 94,4%) de um sólido creme. EXEMPLOS PREPARATIVOS X1850-C - X2030-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-1840-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X-270-C foram preparados.

EXEMPLO X-850-C

Uma solução do composto do Exemplo preparativo X-1360-C (0,25 g, 0,63 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A solução foi concentrada sob pressão reduzida 5 e o resíduo foi diluído com CH2CI2 (10 mL), 1N de NaOH (1 mL) e K2CO3 aquoso saturado (30 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com CH2CI2 (3X10 mL). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de camada fina preparativa (10% de 7N de NH3em MeOH-CH2CI2) forneceu XX 10 (0,16 g, 85 %) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) 0 8,20 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 1H); MH+ = 298. EXEMPLOS X860-C - X1600-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo X-850-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X- 5 280-C foram preparados. TABELA X-280-C

EXEMPLOS X1610-C e X1 620-C:

O composto do Exemplo preparativo X-1680-C (0,094 g, 0,139 mmol) foi agitado 15 horas a temperatura ambiente em diclorometano (3 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL). Uma porção desta solução (0,4 mL) foi remo- 5 vida, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa em uma coluna Águas PrepLC 25mm executando um gradiente de 5% a 50% de acetonitrila-água. Exemplo X-1610-C, a amina protegida por DMB, foi obtido como um óleo amarelo (0,012 g, 18% de produção). LCMS 477 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) δ 163,71, 163,03, 160,26, 150,27, 145,53, 142,89, 10 137,63, 132,48, 128,70, 116,99, 115,20, 105,75, 102,40, 99,46, 87,46, 55,99, 55,10, 49,93, 47,39, 38,96, 28,14, 24,93.

O restante da reação de desproteção foi aquecido para 60 °C durante 15 horas com uma quantidade adicional de trifluroácido acético (2 mL) adicionada. Após resfriamento, esta solução foi também concentrada e 15 purificada por HPLC de fase reversa como acima. Exemplo X-1620-C, a amina totalmente desprotegida, foi obtido como um óleo amarelo (0,026 g, 57% de produção). LCMS 327 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) δ 162,30, 150,42, 145,51, 142,96, 137,59, 128,83, 115,12, 102,45, 87,24, 54,77, 47,50, 42,50, 41,64, 38,94, 38,16, 27,13, 24,51. EXEMPLO PREPARATIVO X-2040-C:

Uma solução da piperazina monoprotegida (0,075 g, 0,17 mmol) em CH2CI2 (1,6 mL) e ácido acético (0,1 mL) a 25 °C foi tratada com 3,3- dimetilbutiraldeído (0,03 mL, 3 equiv.) seguida por triacetoxiborohidreto de sódio (0,11 g, 3 equiv.). A solução foi agitada a 25 °C durante a noite. A so- 5 lução foi concentrada e purificada por cromatografia preparativa (5% de Me- OH-EtOAc) para produzir produto puro (0,050 g, 56%). EXEMPLOS PREPARATIVOS X2050-C e X2060-C: Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-2040-C, os compostos mencionados na Coluna 2 10 da tabela X-300-C foram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO X-2070-C:

Uma solução da piperazina monoprotegida (0,067 g, 0,15 mmol) em THF (1,5 mL) a 25 °C foi tratada com trietilamina (0,043 mL, 2,0 equiv.) seguida por cloreto de acetiia (0,014 mL, 1,3 equiv.). A solução foi agitada a 25 °C durante a noite. A solução foi concentrada e purificada por cromato-grafia preparativa (5% de MeOH-EtOAc) para fornecer produto puro (0,058 g, 79%). EXEMPLO X-1630-C

Uma mistura do composto do Exemplo preparativo X-2040-C (0,050 g, 0,097 mmol) em EtOAc (1 ml) e MeOH (1 mL) foi tratada com Pd/C e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de Celita e concentrada. Purificação por cromatografia preparativa (10% de 7N de NH3 em MeOH-EtOAc) produziu produto (0,032 g, 87%). 1H RMN (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,39 (dd, J= 10,2 Hz, J= 2,9 Hz, 1H), 3,16-2,78 (m, 5H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 1H), 0,75 (s, 9H); MH+= 383. EXEMPLOS X1640-C - X1660-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo X-1630-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X- 310-C foram preparados. TABELA X-310-C

EXEMPLOS X1670-C - X1700-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo preparativo X-2040-C, somente utilizando a amina apropriada, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X-320-C foram prepara- 5 dos. TABELA X-320-C

EXEMPLO X-1710-C

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo X-2070-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X-

EXEMPLO X-1720-C

mmol) em DMF (3,8 mL) foi tratada com trietilamina (0,054 mL, 2,0 equiv.) seguida por cloreto de metanossulfonila (0,015 mL, 1,0 equiv.). A solução foi agitada a 25 °C durante 19 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia preparativa (10% de 7N de NH3 em MeOH-CHsCh) para produzir produto (0,0135 g, 14%). EXEMPLO X-1730-C

Uma solução do composto do Exemplo X-1150-C (0,050 g, 0,14 mmol) em CH2CI2 (0,75 mL) e MeOH (0,75 mL) foi agitada a 25 °C durante 3 horas. NaBH4 (0,01 g, 1,1. equiv.) foi adicionado e agitação foi continuada durante 17 horas. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia preparativa (10% de 7N de NH3 em MeOH-CH2CI2) para produzir (0,035 g, 65%) um sólido laranja-claro. H RMN (CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 4H), 2,75 (q, J= 15,4 Hz, J = 6,8 Hz, 2H), 1,92-1,85 (t, J = 7,2 Hz , 3H) ; MH+ = 364/366. EXEMPLOS X1740-C - X1770-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo X-1730-C, os compostos mencionados na Coluna 2 da tabela X- 400-C foram preparados. TABELA X-400-C

EXEMPLO X1 780-C e X1 790-C:

O composto do Exemplo X-1530-C (0,047 g, 0,151 mmol), cia- noboroidreto de sódio (0,019 g, 0,302 mmol, 2 equiv.) e acetaldeído (0,01 mL, 0,178 mmol, 1,18 equiv.) foram dissolvidos em metanol (5 mL), e ácido acético (2 drops) foi adicionado para atingir um pH de cerca de 6. A mistura 5 foi agitada 15 horas a temperatura ambiente em um frasconete selado. A mistura foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio para um volume de cerca de 1 mL, diluída com diclorometano (6 mL) e carregada sobre uma coluna Isco Redisep 12-gram, e parcialmente purificada usando um Analogix lntellif/as/7 280 executando um gradiente de 5% a 50% de 7N de amónia em 10 metanol-diclorometano. Frações contendo os produtos foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida em seguida purificadas por HPLC de fase reversa em uma coluna Waters PrepLC 25mm executando um gradiente de 5% a 20% de acetonitrila-água. Exemplo X-1780-C (0,031 g, 61% de produção) e Exemplo X-1790-C (0,015 g, 26% de produção) foram obtidos 15 como óleos incolores. LCMS 340 [MH+], 13C RMN (CD3OD) δ 165,74, 149,77, 146,51, 142,31, 137,56, 128,48, 115,57, 101,94, 87,15, 57,89, 45,52, 41,09, 38,89, 35,52, 32,64, 29,99, 25,10, 11,82; e LCMS 368 [MH+], 13C RMN (CD3OD) δ 165,63, 149,82, 146,49, 142,38, 128,56, 115,52, 101,97, 87,05, 63,16, 46,60, 46,00, 38,88, 33,30, 32,43, 27,36, 25,44, 10,70, respec- 20 tivamente. EXEMPLOS X1800-C e X1810-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento como mencionado no Exemplo X-1780-C, os compostos na Coluna 2 da tabela X-410-C foram preparados de composto BOB empregando acetona e 2-(terc- 25 butildimetilsililóxi)acetaldeído, respectivamente.

EXEMPLO X-1820-C

O composto do Exemplo X-1810-C (0,060 g, 0,128 mmol) em THF anidro (3 mL) foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1M de solução em THF, 0,25 mL, 0,25 mmol, 1,95 equiv.) e a solução foi agitada 12 horas a temperatura ambiente. A solução foi então diluída com metanol e diclorometano e concentrada sob pressão reduzida. O óleo incolor que resultou foi purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna Waters PrepLC 25mm executando um gradiente de 5% a 20% de acetonitrila-água. O produto foi obtido como um sólido branco (0,038 g, 83% de produção). LCMS 356 [MH+], 13C RMN (CD3OD) Ô 165,80, 149,78, 146,50, 142,29, 137,55, 128,51, 115,55, 101,94, 87,08, 58,22, 58,18, 47,84, 45,66, 38,87, 35,33, 32,63, 29,78, 25,20.

A preparação dos compostos no pedido de copendência n° de série. — (Parecer do procurador ne OC01618K2 depositado na mesma data por meio deste) é ilustrada abaixo: EXEMPLO PREPARATIVO Y-10-C:

SOCI2 (18,5 mL) foi adicionado lentamente sob N2 a uma mistura 5 agitada do ácido (50,0 g, 218 mmols) e piridina (44,0 mL) em CH2CI2 anidro (60 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos, em seguida ácido de Meldrum's (35,0 g, 243 mmols) e DMAP (66,6 g, 546 mmols) foram adi-cionados e a mistura foi agitada sob N2 durante 1 hora. Então Et2O (2 L) foi adicionado, a mistura foi lavada com 1 M de HCI (3 x 500 mL), salmoura 10 (500 mL), e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em MeOH (580 mL), e a mistura foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo amarelo-pálido (26,5 g, 43 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO Y-20-C:

Uma mistura do p-cetoéster do Exemplo preparativo Y-10-C (20,0 g, 70,1 mmols) e 3-aminopirazol (5,40 g, 65,0 mmols) em tolueno anidro (60 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 24 horas. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- 20 gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (15,0 g, 73 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO Y-30-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Y-20-C (12,50 g, 39,3 mmols), A/,N-dimetilanilina (15,5 mL), e POCI3 (125 mL) foi agitada a 25°C durante 4 dias. Excesso de POCI3 foi evaporado e o resíduo foi vertido em NaHCO3 aquoso saturado (600 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x200 mL), os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados, e 5 o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na em sílica-gel com 8:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amarelo- pálido (9,41 g, 71 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO Y-40-C:

Uma solução de NBS (4,03 g, 22,7 mmols) em CH3CN anidro (40 mL) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo 30-C (7,63 g, 22,7 mmols) em CH3CN anidro (60 mL) e CH2CI2 (20 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas, os solventes foram evaporados, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 15 20:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Espuma sólida amarelo-pálido (9,20 g, 97 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO Y-50-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Y-40-C (8,00 g, 19,3 mmol) e NaOMe (2,16 g, 40,0 mmols) em MeOH anidro (100mL) foi 20 agitada durante 20 horas. CH2CI2 (200mL) foi então adicionado, a mistura foi filtrada através de Celita, 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido branco (7,75 g, 98 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO Y-60-C:

A uma mistura de Derivado de Boc (3,0 g, 7,3 mmols) do Exem-plo preparativo Y-50-C em DME/H2O (16 mL'4 mL) foram adicionados 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1/-/-pirazol (2,8 g, 13,5 mmols) e Na2CO3 (3,9 g, 36,4 mmols). N2 foi borbulhado através de uma 5 solução durante 20 minutos com agitação depois do que PdCI2(PPh3)2 (0,39 g, 0,47 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 110 °C e foi agitada durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e colocada sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 10 30:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 1,57 g (52 % de produ ção) como um sólido laranja/marrom. LC-EM: =413,2 [M+H] 97% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Y-70-C:

A uma solução de anilina (0,044 mL, 0,49 mmol) em DMSO seco (2 mL) a temperatura ambiente foram adicionados 60% de NaH em óleo (20 15 mg, 0,49 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente depois do que o aduzido de 7-metóxi (0,10 g, 0,24 mmol) do Exemplo preparativo Y-60-C foi adicionado em uma porção única. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, res-friada para temperatura ambiente, e interrompida bruscamente com NH4CI 20 aquoso saturado (2 mL). A mistura foi extraída com uma mistura de 10% de IPA/CH2CI2 (3 X 10 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x5 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 DM ) usando uma mistura de 12:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer (60 mg, 53% de produção) como um semi-sólido amarelo. LC-EM: = 474,4 [M+H] 94% de pureza. EXEMPLOS PREPARATIVOS Y80-C - Y90-C:

Seguindo o procedimento mencionado no exemplo preparativo Y-70-C porém utilizando o heteroaril aminas comercialmente disponível (co-mo indicado) na tabela Y-10-C com o aduzido de 7-metóxi do Exemplo pre-parativo Y-60-C, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos). Tabela Y-10-C

EXEMPLO PREPARATIVO Y-100-C

3-Amino-4-bromopirazol (5 g, 30,9 mmols) e cloreto de 4 15 metoxibenzila (21 g, 134 mmols, 4,3 equiv.) foram combinados em DMF ani-dro (25 mL) e adicionados em gotas a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 6,25 g, 156 mmols, 5 equiv.) em DMF anidro (50 mL). A suspensão resultante foi agitada 2 dias em temperatura ambiente. Água (300 mL) foi adicionada lentamente e a mistura resultante foi extraída com éter (4 x 350 mL). As camadas orgânicas foram com-binadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e con- 5 centradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em dicloro-metano e purificado por cromatografia de sílica-gel usando um gradiente de 10% a 20% de acetato de etila-hexanos. O produto, um sólido branco, é obtido como uma mistura de 60:40 do produto 1-benzilado-1H e o produto 2- benzilado-2/-/ (14,96 g total, 93% de produção). 10 EXEMPLO PREPARATIVO Y-110-C:

O composto do Exemplo preparativo Y-100-C (10 g, 19,15 mmols) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (11,95 g, 57,42 mmol, 3,0 equiv.) foram combinados em 120 mL de dimeto- xietano. 2M de solução de carbonato de sódio (30 mL, 60 mmol, 3,1 equiv.) foram adicionados seguidos por tetracis(trifenilfosfina)palãdio(0) (2,36 g, 2,04 mmols, 0,11 equiv.). A mistura foi agitada 16 horas a 90 °C. Após res-friamento para temperatura ambiente, água (200 mL) e salmoura (50 mL) foram adicionadas e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia de sílica-gel u- sando um gradiente de 33% a 66% de acetato de etila-hexanos. O produto 1 -benzilado-1 H (Rf = 0,27 em 66% de acetato de etila-hexanos) elui primeiro, seguido pelo produto 2-benzilado-2H (R( = 0,19 em 66% de acetato de etila- hexanos). O produto é obtido como um sólido amarelo (5,60 g total, 56% de produção) com uma relação isomérica de 62:38. EXEMPLO PREPARATIVO Y-120-C:

mmols) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (70 mL) e agitado 17 horas ao refluxo. Após resfriamento, o ácido trifluoroacético foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (100 mL), 5 metanol (50 mL) e 4N de solução de hidróxido de sódio aquosa (25 mL, 100 mmol, 12 equiv.). A mistura foi agitada 4 horas a 70 °C em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi suspenso em salmoura (100 mL) e água (40 mL). Esta mistura foi extraída com 20% de isopropanol em acetato de etila (8 x 100 mL). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em 10% de metanol em diclorometano e purificado por cromatografia de sílica-gel usando 10% de metanol-diclorometano seguido por 10% de 7N de amónia em metanol- diclorometano. O produto é obtido como um sólido castanho a marrom (1,03 g, 77% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO Y-130-C:

A uma solução de aminopirazol (0,74 g, 4,5 mmols) do Exemplo preparativo Y-120-C em Tolueno (40 mL) em um tubo de pressão a temperatura ambiente foi adicionado β-ceto éster (1,5 g, 5,0 mmols) do Exemplo 20 preparativo 1. O tubo de pressão foi capeado e aquecido para 110 °C e foi agitado durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O material foi levado bruto para a próxima transformação. LC-EM: = 399,2 [M+H]; 70% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Y-140-C: I

A uma solução de aduzido de 7-hidroxila (1,84 g, 4,5 mmols) do Exemplo preparativo Y-130-C em POCI3 (13 mL, 0,14 mol) em temperatura ambiente foi adicionado N,/V-dimetilanilina (2 mL, 15,8 mmols). A solução 5 resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas (até ser completada por TLC) e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi resfriado para 0 °C e foi tratado com CH2CI2 (50 mL) e NaHCO3 a- quoso saturado (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combina- 10 das, secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 1:1 de hexanos/CH2CI2 como eluente para fornecer 1,4 g (96% de produção) de um semi-sólido marrom. LC-EM: = 317,2 [M+H]; 95% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Y-150-C:

A uma solução de 4-amino-A/,/V-dÍmetilbenzenossulfonamida (96 mg, 0,48 mmol) em DMSO seco (2 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 60% de NaH em óleo (20 mg, 0,49 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente depois do que o aduzido de 7-cloro (0,10 g, 0,24 mmol) do Exemplo preparativo Y- 140-C foi adicionado em uma porção única. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, resfriada para temperatura ambiente, e in- terrompida bruscamente com NH4CI aquoso saturado (2 mL). A mistura foi extraida com uma mistura de 10% de IPA/CH2CI2 (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x5 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O 5 produto bruto foi diluído com água (10 mL) e 0 sólido resultante foi filtrado e lavado com água (50 mL). O ppt resultante foi colocado sob vácuo elevado para fornecer 0,13 g (98% de produção) de um sólido amarelo escuro. LC- EM: = 581,3 [M+H] 90% de pureza. EXEMPLOS PREPARATIVOS Y150-C-Y190-C: Seguindo 0 procedimento mencionado no exemplo preparativo Y-150-C porém utilizando o heteroaril aminas comercialmente disponível (como indicado) na tabela Y-20-C com o aduzido de 7-cloro do Exemplo preparativo Y-140-C, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos). Tabela Y-20-C

A uma solução de Aduzido de Boc (60 mg, 0,13 mmol) do E- xemplo preparativo Y-70-C em CH2CI2 (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (1 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura am- biente durante 5 horas (até ser completada por TLC) e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi apreendido em 2M de NH3 em MeOH (3 mL) e agitado durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por cromatografia de camada fina preparativa (pla-cas de 4 x 1000 μM ) usando uma mistura de 6:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para fornecer (5 mg, 10% de produção) como um sólido amarelo, pf 131-134 °C; LC-EM: = 374,2 [M+H] >90% de pureza. EXEMPLOS Y20-C - Y90-C: Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Y-10-C utili-zando os derivados de Boc apropriados mostrados na Coluna 2 da tabela Y- 30-C, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída final foram prepa-rados (Produtos).

data por meio deste) é ilustrada abaixo: EXEMPLO PREPARATIVO Z-10-C:

SOCI2 (18,5 mL) foi adicionado lentamente sob N2 a uma mistura agitada do ácido (50,0 g, 218 mmols) e piridina (44,0 mL) em CH2CI2 anidro (60 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 minutos, em seguida ácido de Meldrum's (35,0 g, 243 mmols) e DMAP (66,6 g, 546 mmols) foram adi- 5 cionados e a mistura foi agitada sob N2 durante 1 hora. Então Et2O (2 L) foi adicionado, a mistura foi lavada com 1 M de HCI (3 x 500 mL), salmoura (500 mL), e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em MeOH (580 mL), e a mistura foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purifica- 10 do por cromatografia de coluna em sílica-gel com 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Óleo amarelo-pálido (26,5 g, 43 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO Z-20-C:

Uma mistura do β-ceto0ster do Exemplo preparativo Z-10-C (20,0 g, 70,1 mmols) e 3-aminopirazol (5,40 g, 65,0 mmol) em tolueno anidro 15 (60 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 24 horas. O solvente foi eva porado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido branco (15,0 g, 73 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO Z-30-C:

O composto conhecido foi preparado de acordo com o procedi mento documentado em J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 349. EXEMPLO PREPARATIVO Z-40-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Z-20-C (12,50 g, 39,3 mmols), N,N-dimetilanilina (15,5 mL), e POCI3 (125 mL) foi agitada a 25°C durante 4 dias. Excesso de POCI3 foi evaporado e o resíduo foi vertido em NaHCO3 aquoso saturado (600 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x200 mL), os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados, e 5 o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na em sílica-gel com 8:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Cera amarelo- pálido (9,41 g, 71 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO Z-50-C:

O composto conhecido foi preparado de acordo com o procedi- 10 mento documentado em J. Med. Chem. 1981, 24(5), 610-613.

Uma solução de NBS (4,03 g, 22,7 mmols) em CH3CN anidro (40 mL) foi adicionada sobr N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo Z-40-C (7,63 g, 22,7 mmols) em CH3CN anidro (60 mL) e 15 CH2CI2 (20 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel com 20:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Espuma sólida amarelo-pálida (9,20 g, 97 %) foi obtida. EXEMPLO PREPARATIVO Z-70-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo Z-60-C, o aduzido de 7-cloro (1,2 g, 7,5 mmols) do E- xemplo preparativo 50-C foi tratado com NBS (1,5 g, 8,2 mmols) para fornecer 1,2 g (69% de produção) de um sólido amarelo. MS = 233,9 [M+H],

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Z-60-C (8,00 g, 19,3 mmols) e NaOMe (2,16 g, 40,0 mmols) em MeOH anidro (100mL) foi agitada durante 20 horas. CH2CI2 (200mL) foi então adicionado, a mistura foi filtrada através de Celita, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido branco (7,75 g, 98 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO Z-90-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E-xemplo preparativo Z-80-C, o aduzido de 7-cloro (1,6 g, 6,9 mmols) do Exemplo preparativo 70-C foi tratado com NaOMe (0,74 g, 13,8 mmols) para fornecer 1,5 g (95% de produção) de um sólido amarelo/laranja. LC-EM = 228,1 [M+H]; 97% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Z-100-C:

A uma mistura de Derivado de Boc (3,0 g, 7,3 mmola) do Exemplo preparativo Z-80-C em DME/H2O (16 mL/4 mL) foram adicionados 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1 /7-pirazol (2,8 g, 13,5 mmols) e Na2CO3 (3,9 g, 36,4 mmols). N2 foi borbulhado através de uma solução durante 20 minutos com agitação depois do que PdCI2(PPh3)2 (0,39 g, 0,47 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 110 °C e foi agitada durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, con- centrada sob pressão reduzida e colocada sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 30:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 1,57 g (52 % de produ-ção) como um sólido laranja/marrom. LC-EM: =413,2 [M+H] 97% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Z-110-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo Z-100-C, o aduzido de 7-metóxi (0,80 g, 3,5 mmols) do Exemplo preparativo 90-C foi convertido para 0,68 g (84% de produção) de 10 um sólido laranja. MS = 230,2. [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO Z-120-C:

A uma solução de aduzido de 3-Br (0,27 g, 0,67 mmol) do E- xemplo preparativo Z-80-C em CH3CN (4 mL) em temperatura ambiente foi 4-tributilestaniltiazol (0,50 g, 1,34 mmol) seguido por PdCI2(PPh3)2 (47 mg, 15 0,067 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada sob vácuo aspirador e carregada com N2 seis vezes. A mistura foi ajustada com um condensador e foi aquecida para 85 °C. A mistura foi agitada durante 12 horas, resfriada para temperatura ambiente, e diluída com EtOAc (10 mL). A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de Celita que foi lavada com EtOAc (3x5 20 mL), CH2CI2 (1X5 mL) e MeOH (1x5 mL). O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e foi colocado sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 6 x 1000 μM) usando uma mistura de 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 0,26 g (93% de produção) como um óleo laranja. LC-EM: = 416,2 [M+H] 61% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Z-130-C:

A uma solução de cloridrato de 5-amino-3-metilisotiazol (0,15 g, 0,97 mmol) em DMSO seco (1,5 mL) em temperatura ambiente foram adi- 5 cionados 60% de NaH em óleo (46 mg, 1,94 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente depois do que o aduzido de 7-metóxi (0,20 g, 0,48 mmol) do Exemplo preparativo Z- 100-C foi adicionado em uma porção única. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente, resfriada para temperatura ambiente, e in- terrompida bruscamente com NH4CI aquoso saturado (3 mL). A mistura foi extraída com uma mistura de 10% de IPA/CH2CI2 (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x10 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com água (2 mL) e o ppt resultante foi filtrado e la- vado com água (2 x 1 mL). O ppt foi seco sob vácuo elevado para fornecer 0,22 g (93% de produção) de um sólido vermelho/laranja. LC-EM: = 495,3 [M+H] 99% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Z-140-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo Z-130-C, o aduzido de 7-metóxi (0,28 g, 0,69 mmol) do Exemplo preparativo Z-120-C foi convertido para 70 mg (20% de produção) de um semi-sólido laranja. MS = 498,1 [M+H]. EXEMPLO Z-10-C

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E-xemplo preparativo Z-130-C, o aduzido de 7-metóxi (0,15 g, 0,66 mmol) do Exemplo preparativo Z-110-C foi convertido para 56 mg (27% de produção) de um sólido amarelo, pf 152-155 °C; LC-EM = 312,2. [M+H]; 85% de pureza. EXEMPLOS PREPARATIVOS Z150-C - Z230-C: Seguindo o procedimento mencionado no exemplo preparativo Z-130-C porém utilizando o heteroaril aminas comercialmente disponível (como indicado) na tabela Z-10-C com o aduzido de 7-metóxi do Exemplo preparativo Z-100-C, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos). Tabela Z-10-C

EXEMPLO PREPARATIVO Z-231-C:

3-Amino-4-bromopirazol (5 g, 30,9 mmols) e cloreto de 4- metoxibenzila (21 g, 134 mmols, 4,3 equiv.) foram combinados em DMF anidro (25 mL) e adicionados em gotas a uma suspensão agitada de hidreto de 5 sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 6,25 g, 156 mmols, 5 equiv.) em DMF anidro (50 mL). A suspensão resultante foi agitada 2 dias em temperatura ambiente. Água (300 mL) foi adicionada lentamente e a mistura resultante foi extraída com éter (4 x 350 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e con- centradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia de sílica-gel usando um gradiente de 10% a 20% de acetato de etila-hexanos. O produto, um sólido branco, é obtido como uma mistura de 60:40 do produto 1-benzilado-1 H e o produto 2- benzilado-2/-/(14,96 g total, 93% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO Z-232-C:

composto do Exemplo preparativo Z-231-C (10 g, 19,15 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol mmols) e (11,95 g, 57,42 mmols, 3,0 equiv.) foram combinados em 120 mLde dimeto- xietano. 2M de solução de carbonato de sódio (30 mL, 60 mmols, 3,1 equiv.) foram adicionados seguidos por tetracis(trifenilfosfina)palãdio(0) (2,36 g, 2,04 mmol, 0,11 equiv.). A mistura foi agitada 16 horas a 90 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, água (200 mL) e salmoura (50 mL) foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia de sílica-gel u- sando um gradiente de 33% a 66% de acetato de etila-hexanos. O produto 1-benzilado-1H (Rf = 0,27 em 66% de acetato de etila-hexanos) elui primeiro, seguido pelo produto 2-benzilado-2/-/ (Rf= 0,19 em 66% de acetato de etila- hexanos). O produto é obtido como um sólido amarelo (5,60 g total, 56% de produção) com uma relação isomérica de 62:38. EXEMPLO PREPARATIVO Z-233-C:

O composto do Exemplo preparativo Z-232-C (4,3 g, 8,22 mmols) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (70 mL) e agitado 17 horas ao refluxo. Após resfriamento, o ácido trifluoroacético foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (100 mL), metanol (50 mL) e 4N de solução de hidróxido de sódio aquosa (25 mL, 100 mmol, 12 equiv.). A mistura foi agitada 4 horas a 70 °C em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi sus-penso em salmoura (100 mL) e água (40 mL). Esta mistura foi extraída com 20% de isopropanol em acetato de etila (8 x 100 mL). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em 10% de metanol em diclorometano e purificado por cromatografia de sílica-gel usando 10% de metanol-diclorometano seguido por 10% de 7N de amónia em metanol- diclorometano. O produto é obtido com um sólido castanho a marrom (1,03 g, 77% de produção). EXEMPLO PREPARATIVO Z-240-C:

A uma solução de aminopirazol (0,74 g, 4,5 mmols) do Exemplo preparativo Z-233-C em Tolueno (40 mL) em um tubo de pressão a temperatura ambiente foi adicionado β-ceto éster (1,5 g, 5,0 mmols) do Exemplo preparativo Z-10-C. O tubo de pressão foi capeado e aquecido para 110 °C e foi 20 agitado durante 12 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O material foi levado bruto para a próxima transformação. LC-EM: = 399,2 [M+H]; 70% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Z-250-C:

A uma solução de aduzido de 7-hidroxila (1,84 g, 4,5 mmols) do Exemplo preparativo Z-240-C em POCI3 (13 mL, 0,14 mol) em temperatura ambiente foi adicionado N,A/-dimetilanilina (2 mL, 15,8 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas (até ser completada por TLC) e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi resfriado para 0 °C e foi tratado com CH2CI2 (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 1:1 de hexanos/CH2CI2 como eluente para fornecer 1,4 g (96% de produção) de um semi-sólido marrom. LC-EM: = 317,2 [M+H]; 95% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Z-251-C:

Essencialmente pelos mesmos procedimentos mencionados pa- ra preparar o composto do Exemplo preparativo Z-250-C somente iniciando com ácido carboxílico de tiomorfolina, o composto acima foi preparado. EXEMPLO PREPARATIVO Z-260-C:

A uma solução de ácido 4-metiltiofeno-2-carboxílico (5,0 g, 35,2 mmols) em t-BuOH (60 mL) foram adicionados DPPA (7,6 mL, 35,2 mmols) e Et3N (4,9 mL, 35,2 mmols). A mistura resultante foi aquecida até o refluxo e agitada durante 48 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambien-te e foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando uma mistura de 3:1 de hexanos/CH2CI2 como eluente para fornecer 4,2 g (56% de produção) como um óleo laranja.

O Derivado de Boc da etapa acima (0,5 g, 2,3 mmols) foi tratado com 4M de HCI/dioxano (25 mL) e foi aquecido para 70 °C. A mistura foi agitada durante 12 horas, resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0,32 g (93% de produção) do composto do título. Este material foi usado diretamente em reações de acoplamento subsequentes. EXEMPLO PREPARATIVO Z-270-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo Z-130-C, o aduzido de 7-cloro (0,15 g, 0,35 mmol) do Exemplo preparativo 250-C foi tratado com cloridrato de 2-amino-4-metil tio- feno (0,32 g, 2,1 mmols) do Exemplo preparativo Z-260-C para fornecer 110 mg (64% de produção) de um semi-sólido amarelo. LC-EM = 494,3 [M+H]; 80% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Z-280-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- 15 xemplo preparativo Z-130-C, o aduzido de 7-cloro (0,40 g, 0,96 mmol) do Exemplo preparativo Z-60-C foi tratado com cloridrato de 5-amino-3- metilisotiazol (0,28 g, 1,9 mmol) para fornecer 430 mg (91% de produção) de um semi-sólido amarelo. LC-EM = 495,3 [M+H]; 80% de pureza. EXEMPLO Z-20-C

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E-xemplo preparativo Z-130-C, o aduzido de 7-cloro (0,12 g, 0,49 mmol) foi tratado com cloridrato de 5-amino-3-metilisotiazol (0,15 g, 0,98 mmol) para fornecer 38 mg (24% de produção) de um sólido laranja, pf 165-167 °C; LC- 5 EM = 323,2 [M+H]; 98% de pureza. EXEMPLO PREPARATIVO Z-290-C: Seguindo o procedimento mencionado no exemplo preparativo Z-130-C porém utilizando o heteroaril aminas comercialmente disponível (como indicado) na tabela 20-C com o aduzido de 7-cloro do Exemplo prepaid rativo Z-250-C, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos). Tabela Z-20-C

EXEMPLO PREPARATIVO Z-300-C:

A uma solução de Aduzido de Boc (54 mg, 0,11 mmol) do E- xemplo preparativo Z-130-C em CH2CI2 (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado t-BuNH2 (0,41 mL, 3,9 mmols). A mistura foi agitada durante 15 5 minutos depois do que Br2 (5 μL, 0,099 mmol) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada durante 1,5 horas (até ser completada por TLC). A mistura foi concentrada até a secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa usando placas de 4 x 1000 DM com uma mistura de 24:1 de CH2CI2/MeOH como eluente para fornecer 25 mg (35% de 10 produção) do composto do título. LC-EM = 653,4 [M+H]; 99% de pureza.

A uma mistura de aduzido de pirazol (120 mg, 0,24 mmol) do Exemplo preparativo Z-130-C em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C foi adicionado TFA (0,6 mL) em gotas. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em tem- peratura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em 7M de NH3 em MeOH (3 mL) e foi agitado durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e colocada sob vácuo elevado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (placas de 4 x 1000 μM ) usando uma mistura de 10:1 de CH2CI2/MeOH (7M de NH3) como eluente para fornecer 20 mg (21% de produção) como sólido de milho, pf 167-170 °C: LC-EM: = 395,2 [M+H] 95% de pureza. EXEMPLOS Z-40-C - Z170-C:

Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Z-30-C utilizando os derivados de Boc apropriados mostrados na Coluna 2, os aduzidos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituída foram preparados (Produtos) na tabe-la Z-30-C. Tabela Z-30-C

EXEMPLOS Z180-C e Z190-C:

mg de Exemplo 30-C foram injetados em uma coluna Chira- cel AD semipreparativa. Cromatografia com fase móvel de 70:30 de hexa- no/2-propanol com 0,2% de dietilamina forneceu dois isômeros: eluição rápi-da (isômero 1) Exemplo Z-180-C: 7 mg, sólido amarelo; LC-EM: 395,2 [M+H]; pureza de 99% e uma eluição mais lenta (isômero 2) Exemplo 190-C: 8 mg, sólido amarelo; LC-EM: 395,2 [M+H]; pureza de 99%. EXEMPLOS Z200-C e Z210-C:

A uma solução de 7-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,66 g) em DMSO (10 mL) foi adicionado metanotiolato de sódio (0,45 g) em uma por- ção. A suspensão resultante foi aquecida a 90°C durante 16 horas, deixada resfriar e então foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e então seca (sulfato de sódio). Purificação cromatográfica (sílica-gel, 25% de acetato de etila em hexanos) forneceu o 5 composto do título como um sólido laranja amarelado (0,42 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) Ô 8,81 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 2,55 (s, 3H). LCMS: MH+ = 166. Parte B

A uma solução de 7-metilsuifanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,42 10 g, 2,54 mmols, 1,00 equiv) em acetonitrila (12 mL) a temperatura ambiente foi adicionado N-iodossuccinimida (0,6 g, 2,7 mmols, 1,05 equiv) em uma porção. Após 30 minutos em temperatura ambiente, a reação foi concentrada fornecendo o composto do título como um sólido laranja amarelado. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação. 1H-RMN (400 MHz, 15 DMSO-de ) δ 8,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,17 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,55 (s, 3H). LCMS: MH+ = 292. Parte C

Uma mistura de 3-iodo-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,21 g, 0,73 mmol, 1,00 equiv), boronato (0,31 g, 0,95 mmol, 1,3 equiv), 20 PdCI2(dppf) (0,059 g, 0,07 mmol, 10% em mol) e monoidrato de fosfato de potássio (0,34 g, 1,5 mmol, 2,0 equiv) em 1,2-DME (6 mL) e água (1 mL) foi agitada sob Argônio a 100 °C durante 12 horas. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e em seguida foi dividida entre acetato de etila e água, lavada com salmoura e seca (sulfato de sódio). Purificação cromato- 25 gráfica (sílica-gel, 20% de acetato de etila em hexanos) forneceu 0,2 g do composto do título. LCMS: MH+ = 362. Parte D

A uma solução de 7-metilsulfanil-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-pirazol-4-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,2 g, 0,55 mmol, 1,00 equiv) em 30 DCM (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado m-CPBA (0,25 g, 1,1 mmol, 2,0 equiv) em uma porção. A mistura resultante foi deixada agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente e então foi concentrada. O resí- duo foi dividido entre acetato de etila e água e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso (2 x), salmoura e seca (sulfato de sódio). Concentração forneceu o composto do título como um sólido laranja que foi usado diretamente na próxima etapa. Parte E

A uma solução de isotiazol (1,15 equiv) em DMSO (2 mL) foi a- dicionado NaH (2,65 equiv). A suspensão resultante foi agitada 5 minutos, em seguida sulfona (1 equiv) da Parte D foi adicionada. A reação foi interrompida bruscamente com NH4CI aquoso saturado e extraída com acetato 10 de etila. O resíduo bruto foi tratado com 2N de dioxano de HCI a 50°C durante 10 minutos, concentrado, purificado por Prep-LC e em seguida convertido em um sal clorídrico.

Pelos procedimentos delineados em Parte A-E, os compostos mostrados na Coluna 2 da tabela Z-40-C foram preparados. Tabela Z-40-C

EXEMPLO PREPARATIVO Z-310-C:

A uma suspensão de pirazol do Exemplo preparativo Z-233-C (4,0 g, 24,5 mmols, 1,00 equiv), dimetilmalonato (3,1 mL, 27,0 mmols, 1,1 equiv) em EtOH (74 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 25% 5 de NaOMe em MeOH (11,2 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite (16 horas), deixada resfriar para temperatura ambiente e então concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de água (-100 mL) e em seguida foi tratado com 1N de HCI até o pH ficar -2-3. O ppt resultante foi coletado por filtração e seco fornecendo o composto do título como 10 um sólido castanho (4,9 g, 87%). LCMS: MH+ = 232. EXEMPLO Z-320-C:

Uma suspensão de 5,7-diidroxipirazolopirimidina do Exemplo preparativo Z-310-C (4,2 g, 18,2 mmols, 1,00 equiv), N,N-dietilanilina (9 mL) e PCI5 (1,94 g, 9,32 mmols, 0,5 equiv) em POCI3 (170 mL) foi aquecida a 15 120 °C em um recipiente selado durante 20 horas. Em seguida a solução foi deixada resfriar, voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e em seguida cuidadosamente adicionado a bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi enxaguada com água, salmoura e seca. Concentração e purificação por cromatografia instantânea (sílica-gel) 20 forneceu 0 composto do título como um sólido amarelo brilhante (3,7 g, 76%). LCMS: MH+ = 268. EXEMPLO PREPARATIVO Z-330-C:

A uma solução de aminoisotiazol (0,66 g, 2,0 equiv) em DMSO (30 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (0,29 g de 60% de dispersão em óleo, 2,5 equiv) em uma porção. Após aproximadamente 10 minutos, o composto do Exemplo preparativo Z-320-C (0,78 g, 1,00 equiv) foi adicionado em uma porção. Após 30 minutos em temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente com cloreto de amónio aquoso saturado e então extraída com 10% de IPA/DCM (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas (sulfato de sódio). Após concentração o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 80% de EtOAc/hexano—>EtOAc) para fornecer o composto do título 2 como um sólido amarelo 0,85 g (86%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,63 (bs, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,91 (s, 3H) e 2,41 (s, 3H). HPLC-EM tR = 1,64Min (UV 254nm). Massa calculada pela fórmula C14H12CIN7S 345,06, observada LC/MS m/z 346,0 (M+H). EXEMPLO PREPARATIVO Z-340-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no e- xemplo preparativo Z-330-C, o composto mostrado acima foi preparado. EXEMPLO Z-220-C

A uma solução do composto do Exemplo preparativo Z-330-C (0,03 g, 0,087 mmol) em DMSO (1 mL) em um recipiente de tubo selado fo-ram adicionados 3-aminoazetidina (3 equiv) e trietilamina (5 equiv). O tubo foi selado e aquecido por meio de uma microonda a 125°C durante 60 minutos. Análises de LC-EM indicou que a reação estava concluída. Purificação por Prep-LC e conversão para um sal clorídrico forneceram composto 2. HPLC-EM ÍR = 2,58 Min (UV 254nm). Massa calculada pela fórmula C17H19N9S 381,15, observada LC/MS m/z 382,1 (M+H). EXEMPLOS Z230-C - Z430-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento delineado no Exemplo Z-220-C somente substituindo a amina apropriada, os compostos mostrados na Coluna 2 da tabela Z-50-C foram preparados.

EXEMPLO Z-440-C

Parte A:

Ao composto 1 (2,1 g, 24,1 mmols) em DCM (150 mL) foi adicio-nado trietilamina (1,2 equiv). A solução resultante foi resfriada para 0°C (ba- 5 nho de gelo) e agitada a 0°C durante 10 minutos, em seguida adicionado cloroformiato de benzila (1,2 equiv). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 60 minutos tempo no qual análise de LC-EM indicou que a reação foi concluída. Após concentração 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60% de acetato de etila/hexanos) fornecendo o composto 2 10 como um óleo claro 4,0 g (75%). Parte B:

Uma solução de composto 2 (1 g, 4,52 mmols) e trifenifosfina (1,1 equiv) em THF anidro (30 mL) foi tratada a 09C com azodicarboxilato de diisopropila (1,1 equiv) durante 10 minutos, tioácido acético (1,1 equiv) foi 15 adicionado e a mistura de reação deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após concentração o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) 40% de acetato de etila/hexanos) fornecendo composto 3 como um óleo claro 1,2 g (95%). Parte C:

Uma solução de composto 3 (1,2 g, 4,26 mmols) em metanol (30 mL) foi tratada com carbonato de potássio (1,2 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, tempo no qual análise de LC-EM indicou que a reação foi concluída. Após concentração o resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 40% de acetato de eti- 10 la/hexanos) fornecendo composto 4 como um óleo claro 0,26 g (26%). Parte D: Composto 5 foi sintetizado por meio do método sintético descrito no Exemplo preparativo 3 (Parte A).

Ao composto 5 (0,29 g, 0,84 mmol) em dicloroetano (10 mL) foi 15 adicionado DIEA (1,2 equiv) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e então adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetila (1,2 equiv). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, tempo no qual análise de LC-EM indicou que a reação foi concluída. Após concentração o resíduo foi 20 purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 80% de acetato de etila/hexanos) fornecendo composto 6 como um óleo laranja 0,17 g (43%). Parte E:

A mistura de composto 7 (35 mgs, 0,074 mmol, 1 equivalente), composto 4 (1,4 equivalente), PdCI2(dppf) (0,07 equiv), t-butoxido de sódio 25 (1,1 equiv) em 1,2-dimetoxietano (1ml) foi agitada a 852C sob Ar durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de Celita e o filtrado concentrado. O resíduo foi apreendido novamente em acetato de etila e lavado com água, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado para fornecer composto bruto 7, que foi usado 30 na próxima etapa diretamente sem outra purificação. Parte F:

A uma solução de composto 7 em THF (2 mL) foram adiciona- dos 4N de HCI em dioxano (2 mL) em temperatura ambiente. A solução re-sultante foi aquecida a 60°C durante 60 minutos, tempo no qual análise de LC-EM indicou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada para 25°C e concentrada. Purificação por Prep-LC e conversão para um sal clorídrico forneceu o composto 8, Exemplo 440-C. HPLC-EM tR = 3,10 Min (UV 254nm). Massa calculada pela fórmula C18H20N8S2 412,13, observada LC/MS m/z 413,0 (M+H). EXEMPLO PREPARATIVO Z-631-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo Z-60-C, usando N-iodossuccinimida em vez de N- bromossuccinimida, o composto do título foi preparado. EXEMPLO PREPARATIVO Z-641-C:

Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E-xemplo preparativo Z-80-C, começando do composto do Exemplo preparati- vo Z-631 -C, o composto do título foi preparado. EXEMPLO PREPARATIVO Z-645-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Z-631-C (2,40 g, 5,20 mmols), cloridrato de 5-amino-3-metilisotiazol (1,01 g, 6,70 mmols) e K2CO3 (2,15 g, 15,60 mmol) em CH3CN anidro (30mL) foi agitada e refluxa- da sob N2 durante 72 horas. CH2CI2 (200mL) foi então adicionado, a mistura foi filtrada através de Celita, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna em silica-gel com 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido amarelo-canário (580 mg, 21 %) foi obtido. LC-EM: 541 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO Z-646-C:

BOC2O (305 mg, 1,40 mmol) foi adicionado a uma solução agita da do produto do Exemplo preparativo Z-645-C (580 mg, 1,07 mmol) e 4- dimetilamino piridina (146 mg, 1,20 mmol) em CH2CI2 anidro (10 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas, então ela foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (60 mL), extraída com CH2CI2 (3x10 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 25:1 de CH2CI2/EtOAc como eluente. Sólido amarelo-canário (420 mg, 61 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO Z-647-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Z-646-C (400 15 mg, 0,63 mmol), o boronato (208 mg, 0,94 mmol), PdCI2dppf.CH2CI2 (49 mg, 0,06 mmol), e K3PO4 (530 mg, 2,50 mmols) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) e H2O (2 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 2:1 de hexano/EtOAc como eluente. Sólido amarelo-pálido (42 mg, 11 %) foi obtido. LC-EM: 609 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO Z-648-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Z-647-C (42 mg, 0,069 mmol), NH2OH.HCI (7 mg, 0,10 mmol), e trietilamina (0,2 mL) em CH2CI2 (1 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada em um frasco fechado a 25°C durante 4 horas. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi cromatografado em 5 sílica-gel com 2:1 de hexano/EtOAc como eluente. Sólido amarelo (30 mg, 70 %) foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO Z-650-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Z-641-C (300 mg, 0,66 mmol), ácido 3-furilborónico (110 mg, 0,98 mmol), Pd- 10 CI2dppf.CH2CI2 (54 mg, 0,06 mmol), e K3PO4 (560 mg, 2,64 mmol) em 1,2- dimetoxietano (10 mL) e H2O (2 mL) foi agitada e refluxada sob N2 durante 5 horas. Os solventes foram evaporados e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 25:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido amarelo-pálido (175 mg, 67 %) foi obtido. LC-EM: 399 [M+H]. EXEMPLOS PREPARATIVOS Z651-C - Z652-C: Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- xemplo preparativo Z-650-C, apenas usando diferentes reagentes de bóron mencionados na Coluna 1 para os acoplamentos Suzuki com 0 intermediário de exemplo preparativo Z-641-C, compostos mencionados na Coluna 2 da 20 tabela Z-100-C foram preparados.

EXEMPLO PREPARATIVO Z-655-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Z-652-C (3,82 g, 9,00 mmols), NH2OH.HCI (750 mg, 10,76 mmols), e trietilamina (4,0 mL) 5 em CH2CI2 (30 mL) e MeOH (30 mL) foi agitada em um frasco fechado a 25°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatogra- fado em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido ligeiramente amarelo (2,20 g, 56 %) foi obtido. LC-EM: 442 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO Z-656-C:

Anidrido trifluoroacético (1,05 g, 5,00 mmols) foi adicionado a 0°C sob N2 a uma solução agitada do produto do Exemplo preparativo Z- 655-C (2,20 g, 5,00 mmols) em CH2CI2 anidro (30 mL) e trietilamina (4 mL).

A mistura foi agitada durante 2 horas, então ela foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (200 mL), extraída com CH2CI2 (3x40 mL), seca sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 50:1 de CH2CI2/MeOH 5 como eluente. Sólido ligeiramente amarelo (1,66 g, 79 %) foi obtido. LC-EM: 424 [M+H], EXEMPLO PREPARATIVO Z-660-C:

DMSO anidro (2 mL) foi adicionado sobre N2 a uma mistura de cloridrato de 5-amino-3-metilisotiazol (58 mg, 0,38 mmol) e 60% de NaH (30 10 mg, 0,76 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 hora, em seguida uma solução do produto do Exemplo preparativo Z-650-C (170 mg, 0,42 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. A mistura foi vertida em salmoura (100 mL), extraída com 10:1 de mistura de EtOAc/CH2CI2 (3x30 mL), lavada com salmoura (2x50 mL), seca 15 sobre Na2SO4, e filtrada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluente. Sólido amarelo (74 mg, 48 %) foi obtido. LC-EM: 481 [M+H]. EXEMPLO PREPARATIVO Z661-C e Z662-C: Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no E- 20 xemplo preparativo Z-660-C, somente usando material de partida diferente daquele fornecido Coluna 1, compostos mencionados na Coluna 2 da tabela Z-110-C foram preparados. EXEMPLO Z-500-C:

Uma mistura do produto do Exemplo preparativo Z-660-C (74 mg) em TFA (21 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 25°C sob N2 durante 5 horas. Os solventes foram evaporados, ao resíduo foi adicionado NaHCO3 (200 mg) e 6:1 CH2CI2/MeOH (1 mL), e a mistura foi agitada a 25°C sob N2 durante 0,5 hora. A mistura foi carregada sobre a coluna e foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com 4:1 CH2CI2/7N NH3 em MeOH como eluente. Sólido amarelo-pálido (30 mg, 51 %) foi obtido. LC-EM: 381 [M+H]. Ponto de fusão = 115-118°C. EXEMPLO Z510-C - Z530-C: Essencialmente pelo mesmo procedimento mencionado no Exemplo Z-500-C, apenas usando diferentes materiais de partida mencionados na Coluna 1, compostos mencionados na Coluna 2 da tabela Z-120-C foram preparados. Tabela Z-120-C

EXEMPLO Z540-C e Z550-C:

mg do produto do Exemplo Z-520-C foram dissolvidos em 2- propanol quente (3 mL), a solução foi deixada resfriar para 25°C, hexano (1 mL) foi adicionado, a solução foi filtrada e o filtrado foi injetado em uma coluna Chiracel AD semipreparativa. Cromatografia com fase móvel 75:25 hexa- no/2-propanol com dietilamina a 0,2% forneceu dois isômeros: eluição rápida (isômero 1): 5 mg, sólido amarelo-pálido; LC-EM: 406 [M+H]; Ponto de fusão = 188-190°C e eluição lenta (isômero 2): 5 mg, sólido amarelo-pálido; LC- EM: 406 [M+H]; Ponto de fusão = 187-190°C. ENSAIOS: Ensaio de SPA de CHK1 Foi desenvolvido um ensaio in vitro que utiliza His-CHK1 recom- binante expressa no sistema de expressão de baculovírus como uma fonte de enzima e um peptídeo biotinilado com base em CDC25C como substrato (biotina-RSGLYRSPSMPENLNRPR). Materiais e Reagentes: 1) Substrato de peptídeo biotinilado de termo C CDC25C Ser 216 (25 mg), armazenado a -20θ C, Custom Synthesis by Research Genetics: biotina-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW 2) His-CHK1 In House lote P976, 235 μg/mL, armazenado a -80° 15 C. 3) D-PBS (sem CaCI e MgCI): GIBCO, Cat# 14190-144 4) Contas de SPA: Amersham, Cat.# SPQ0032: 500 mg/frasconete Adicionar 10 mis de D-PBS a 500 mg de contas de SPA para formar uma concentração de trabalho de 50 mg/ml. Armazenar a 4θ C. Usar dentro de 2 semanas após a hidratação. 5) Microplaca Branca de 96 cavidades com filtro GF/B ligado : Packard, Cat.# 6005177 6) Película Adesiva de 96 cavidades de selo A de topo: Perkin 25 Elmer, Cat# 6005185 7) Placa de Poliestireno Branca de Não Ligação de 96 cavidades: Corning, Cat. # 6005177 8) MgC^: Sigma, Cat.# M-8266 9) DTT: Promega, Cat# V3155 10) ATP, armazenada a 4θC: Sigma, Cat.# A-5394 11) Y33p-ATP, 1000-3000 Ci/mMol: Amersham, Cat# AH9968 12) NaCI: Fisher Scientific, Cat.# BP358-212 6'^7 13) H3PO4 85% Fisher, Cat.#A242-500 14) Tris-HCL pH 8,0: Bio-Whittaker, Cat. # 16-015V 15) Estaurosporina, 100 μg: CALBIOCHEM, Cat. # 569397 16) Água de Grau de Cultura Celular Hypure, 500 mL: HyClone, Cat.# SH30529.02 Misturas Reacionais : 1) Tampão Cinase: 50 mM Tris pH 8,0; 10 mM MgCI2; 1 mM DTT 2) His-CHK1, In House Lote P976, MW ~30KDa, armazenado a - 80° C. 6 nM são requeridos para produzir controles positivos de -5,000 CPM. Para 1 placa (100 rxn): diluir 8 μL de 235 μg/mL (7,83 μM) de matéria- prima em 2 mL de Tampão de Cinase. Isto forma uma mistura de 31 nM. Adicionar 20 μL/cavidade. Isto forma uma concentração de reação final de 6 nM. 3) Peptídeo biotinilado CDC25C.

Diluir CDC25C em 1 mg/mL (385 μM) de matéria-prima e arma-zenar a -20θ C. Para 1 placa (100 rxn): diluir 10 μL de 1 mg/mL matéria- prima de peptídeo em 2 ml de Tampão de Cinase. Isto fornece uma mistura de 1.925 μM. Adicionar 20 μL/rxn. Isto forma uma concentração de reação final de 385 nM. 4) Mistura de ATP. Para 1 placa (100 rxn): diluir 10 μL de 1 mM matéria-prima de ATP (frio) e 2 μL P33-ATP fresco (20 uCi) em 5 ml de Tampão de Cinase. Isto fornece uma solução de ATP de 2 uM (fria); adicionar 50 μl/cavidade para iniciar a reação. O volume final é de 100 μl/rxn então as concentrações de reação finais serão de 1 μM de ATP (fria) e 0,2 μCi/rxn. 5) Solução de Interrupção: Para 1 placa adicionar: A 10 mL de Tampão de Lavagem 2 (2M de NaCI, 1% H3PO4): 1mL de suspensão de conta de SPA (50 mg); Adicio- nar 100 μL/cavidade. 6) Tampão de lavagem 1: 2 M de NaCI 7) Tampão de lavagem 2: 2 M de NaCI, 1% H3PO4 • Procedimento de Ensaio :

1 Volume de reação total para o 2 * Volume de reação final no t< ensaio. érmino da reação (após 200 μl/rxn** a adição de solução de interrupção). 1) Diluir os compostos para concentrações desejadas em água / DMSO a 10% - isto fornecerá uma concentração de DMSO final de 1% no rxn. Dispensar 10 μl/rxn para as cavidades apropriadas. Adicionar 10 μL de DMSO a 10% às cavidades de controle positivo (CHK1+CDC25C+ATP) e negativo (CHK1+ATP apenas). 2) Descongelar a enzima sobre gelo - diluir a enzima para con centração apropriada em tampão de cinase (vide as Misturas Reacionais) e dispensar 20 μl em cada cavidade. 3) Descongelar o substrato biotinilado sobre gelo e diluir em tampão de cinase (vide Misturas Reacionais). Adicionar 20 μL/cavidade ex- 15 ceto às cavidades de controle negativo. Em vez disso, adicionar 20 μl_ de Tampão de Cinase à estas cavidades. 4) Diluir ATP (frio) e P33-ATP em tampão de cinase (vide Misturas Reacionais). Adicionar 50 μL/cavidade para iniciar a reação. 5) Deixar a reação continuar durante 2 horas em temperatura 20 ambiente. 6) Interromper a reação adicionando 100 μL de contas de SPA/solução de interrupção (vide Misturas Reacionais) e deixar incubar durante 15 minutos antes da coleta. 7) Colocar uma placa filtrante GF/B Packard de branco no dispo- sitivo de filtro a vácuo (coletora de placa Packard) e aspirar 200 mL de água por meio do sistema de umidade. 8) Retirar o branco e colocar na placa filtrante GF/B Packard. 9) Aspirar a reação por meio da placa filtrante. 10) Lavagem: 200 ml de cada lavagem; 1X com 2M de NaCI; 1X com 2M de NaCI/ H3PO4 a 1% 11) Deixar a placa filtrante secar 15 minutos. 12) Colocar adesivo TopSeal-A sobre 0 topo da placa friltrante. 13) Operar a placa filtrante em Top Count Fixações: Modo de dados: CPM Radio nuclídeo: SPA Manual:P33 Cintilador: Liq/plast Faixa de Energia: Baixa DETERMINAÇÕES DE ICfi0:

Curvas de resposta de dose foram plotadas de dados de inibição gerados, cada qual em duplicata, de diluições seriais de 8 pontos de com-postos inibidores. Concentração de composto foi plotada contra % de atividade de cinase, calculada por CPM de amostras tratadas divididas por CPM de amostras não tratadas. Para gerar valores IC50, as curvas de resposta de 20 dose foram então ajustadas a uma curva sigmoidal padrão e os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não-linear.

Os valores IC50 para uma lista não-limitante de compostos ilustrativos úteis nos métodos da presente invenção determinados de acordo com 0 método acima são mostrados anteriormente. Diversos compostos ú- 25 teis na presente invenção exibiram não apenas excelente atividade inibidora de cinase barreira (por exemplo, CHK-1) porém também surpreendentemente relação elevada de inibição de cinase barreira (por exemplo, CHK-1) versus cinase dependente de ciclina (tal como, por exemplo CDK1 ou CDK2) mostrando uma alta seletividade em alvejamento da cinase. Desse modo, 30 por exemplo, diversos compostos exibiram inibição de CHK-1 pelo menos cinco vezes (cinco vezes) sua respectiva inibição de CDK (por exemplo CDK2). Diversos compostos exibiram inibição de CHK-1 pelo menos dez vezes sua respectiva inibição de CDK (por exemplo CDK2). Diversos com-postos exibiram inibição de CHK-1 pelo menos cinquenta vezes sua respectiva inibição de CDK (por exemplo CDK2). Certos compostos de pirazolopi- rimidinas exibiram a inibição de CHK-1 pelo menos cinco vezes sua respec- 5 tiva inibição de CDK (por exemplo CDK2). Certas pirazolopirimidinas exibiram inibição de CHK-1 pelo menos dez vezes sua respectiva inibição de CDK (por exemplo CDK2). Certos compostos de pirazolopirimidina exibiram inibição de CHK-1 pelo menos cinquenta vezes sua respectiva inibição de CDK (por exemplo CDK2). As atividades de CDK (por exemplo, CDK1 e CDK2) dos vários compostos úteis nos métodos da presente invenção são descritas no anteriormente mencionado publicado e pedidos de patente de co-pendência, incluindo, por exemplo, Pareceres dos Procuradores de nes OC06284 e OC01617K3 que são incorporados por referência a eles. Alguém versado na técnica encontraria tais seletividades elevadas desejáveis sob 15 certas circunstâncias.

Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita em con-junto com as modalidade específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações desta serão evidentes para aqueles versados na técnica. Pretende-se que todas as alternativas, modificações e 20 variações incluam-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar, ou tornar mais lenta a progressão de uma doença, inibindo uma cinase barreira, em que a doença é uma doença proliferativa, doença autoimune, doença viral, doença fúngica, distúrbio neurológico/neurodegenerativo, artrite, inflamação, doença antiproliferativa, neuronal, alopécia ou doença cardiovascular, em que o composto é:

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença proliferativa é selecionada do grupo consistindo em: câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, bexiga biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireóide, próstata, e pele, carcinoma de célula escamosa; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma de não-Hodgkins, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula manto, mieloma, linfoma de Burkett; leucemia mielogenosa aguda e crônica, síndrome de mielodisplasia, leucemia promielocítica; fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular de tireóide e sarcoma de Kaposi.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o medicamento está em uma forma para administração de uma combinação de (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente eficaz do composto, e (ii) um agente anticâncer.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo 5. fato de que o medicamento está em uma forma para administração de uma composição farmacêutica compreendendo (i) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a cinase de barreira é CHK1.

6. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula:

15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 5 em que R2 é heteroarila, R3 é heterociclila e R4 é heteroarila, em que cada das referidas heteroarila e heterociclila pode ser não-substituída ou opcio nalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que po dem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente sele cionada do grupo que consiste em halo, alquila, arila, heteroarila, cicloalqui- 10 la, -CFS, -CN, -OCF31 -(CR11 * * * 15R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, - N(R5)S(O2)R7 * * 10, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, em que R5, R6, R11, e p são como definidos anteriormente. Em outra modalidade, o composto de fórmula VI é um composto 15 da fórmula: