JP5198562B2 - 置換−3−アミノピラゾールの合成 - Google Patents
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Description
本出願は、一般的には特定の置換−3−アミノピラゾール、そして特に3−アミノ−1−メチル−1H−1’H−4,4’−ビスピラゾール、およびその中間体を合成するための新規プロセスを開示する。
3−アミノ−1−メチル−1H−1’H−4,4’−ビスピラゾール(式IA)は、2006年6月15日に特許文献1として公開された米国特許出願第11/245401号において開示される。この米国特許出願は本明細書中で参考として援用される。
1つの実施形態において、本出願は、式IAの化合物、そしてより一般的には式Iの3−アミノピラゾール化合物:
を包含し、
ここで:
Aはアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも1つのW部分で置換され;
MおよびZはH、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、上記アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも1つのW部分で置換され;
Wはアルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
1つの実施形態において、本発明は、式Iの化合物を調製するための新規で使用しやすいプロセスを開示する。
を包含し、
ここで:
Aはアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも1つのW部分で置換され;
MおよびZはH、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、上記アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも1つのW部分で置換され;
Wはアルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
式Vのアルコール化合物は、適切な溶媒中で適切な試薬を用いる処理により、式V−Aの適切なハライドまたはスルホネートエステルへ変換される。適切なハライドおよびスルホネートエステルの非限定的なリストは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ならびにアルキルスルホネートおよびアリールスルホネート(メタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびニトロベンゼンスルホネートを含む)を含む。適切な試薬の非限定的なリストは、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化水素、塩化アセチル、臭化水素、三臭化リン、五臭化リン、臭化チオニル、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル、トリフェニルホスフィン−塩素錯体、トリフェニルホスフィンおよびN−クロロコハク酸イミド、トリフェニルホスフィンおよび臭素、トリフェニルホスフィンおよびN−ブロモコハク酸イミド、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびN−ヨードコハク酸イミド、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素、リンおよびヨウ素、ならびにアルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニルハライドと、有機塩基(例えば、2,6−ルチジン、ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジン)との任意の混合物を含む。適切な溶媒の非限定的なリストは、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、トルエン、ベンゼン、N−メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドを含む。上記反応は、0℃〜上記溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され、上記反応は、一般的に1時間〜2時間、または反応が完結するまで撹拌される。好ましい条件は、塩化チオニルおよびジクロロメタンを40℃で1時間である。蒸発または他の手段により、過剰の試薬および溶媒を除去後、式V−Aの中間体化合物は、精製されるか、ある程度精製されるか、または粗生成物として使用されるかのいずれかであってよい。次いで、上記中間体は適切な溶媒中で懸濁するか、溶解するか、または分散し、有機または無機シアニド試薬を用いて処理される。適切な溶媒の非限定的なリストは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランを含む。適切なシアニド試薬の非限定的なリストは、テトラエチルアンモニウムシアニド、テトラメチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムを含む。置換基Aが塩基性官能基であり、そこで粗製中間体であるハライドまたはスルホネートエステルが塩であり得る場合、そして、これが事実である場合、適切な有機塩基または無機塩基はシアニド試薬の前に加えられ得る。適切な塩基の非限定的なリストは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、イミダゾール、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸リチウムを含む。上記反応は、5時間〜15時間または反応が完結するまで、室温〜上記溶媒の還流温度の温度で撹拌される。シアニド試薬および/または塩基は、化学量論的量で、または過剰に、10当量まで、または10当量を超えて使用され得る。好ましい方法は、室温にてアセトニトリル溶媒中でトリエチルアミンおよびテトラエチルアンモニウムシアニドを使用することである。形成される生成物IVは、後の反応工程(c)における水性後処理後に、精製されても、粗生成物として使用されてもよい。
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
NMR=核磁気共鳴分光法
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMF=ジメチルホルムアミド
DME=1,2−ジメトキシエタン
mL=ミリリットル
g=グラム
rt=室温(周囲)
TosMIC=トシルメチルイソシアニド。
オキシ塩化リン(6.92g、45.1mmol、1.50当量)を0℃に冷却し、次いで、0℃で無水DMF(3.50mL、45.2mmol、1.50当量)へ滴下して加えた。上記混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、80℃に加熱した。次いで、式VIIIの化合物(2.50mL、30.2mmol)を、上記反応混合物へ滴下して加え、生じた混合物を95℃で3時間撹拌した。次いで、上記反応を氷(40g)へゆっくりと加えてクエンチした。生じた溶液のpHは2であり、12N水酸化ナトリウム水溶液(11.2mL)をゆっくりと加えて、溶液のpHを5に上げた。生じた水溶液からジクロロメタンおよび/またはエーテル(7×40mL)で抽出した。抽出の間、pHを5に維持するために必要に応じて水酸化ナトリウムをさらに加えた。次いで、抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、茶色油状物(3.79g、収率59%)を得た。
カリウムtert−ブトキシド(23.47gの95%、199.1mmol、2.44当量)を無水DME(90mL)中で懸濁させ、−60℃に冷却した。TosMIC(23.76g、121.7mmol、1.49当量)を無水DME(75mL)中に溶解させ、これをカリウムtert−ブトキシド溶液へ20分間かけて滴下して加えた。−60℃と−55℃の間で20分間撹拌後、無水DME(55mL)中の式IXの化合物を、23分間かけて加えた。上記反応混合物を−55℃〜−50℃で1時間撹拌し、濃厚な懸濁液を得た。次いで、メタノール(90mL)を加え、透明な茶色溶液を得た。冷却バスを取り除き、空気中で5分間撹拌後、あらかじめ85℃に加熱しておいたオイルバスに反応フラスコを浸した。上記反応混合物を1時間撹拌した。冷却後、上記混合物を濃縮し、生じた黄褐色固体を、酢酸(9mL)を含む水(180mL)中に溶解させた。これから酢酸エチル(3×250mL)を用いて抽出し、これらの抽出物を併せ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、茶色油状物(13.71g)を得た。この油状物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、0%〜15%ジクロロメタン−アセトンの勾配を利用して精製し、明るい黄色の油状物として式XIの化合物(7.89g、収率63%)を得た。
式IXの化合物(3.48g、31.6mmol)をメタノール(25mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(2.50g、66.1mmol、2.09当量)を少量ずつ加えると、活発なガス放出を伴った。室温で3時間撹拌後、上記反応混合物を0℃に冷却し、4N水性塩酸(20mL)を用いて、55分間かけてゆっくりとpH約1へ酸性化した。濃厚な白色スラリーを形成させ、これを室温で1時間撹拌した。次いで、上記反応混合物を、飽和炭酸カリウム水溶液(53.4重量% K2CO3、6.04M; 10mL)を徐々に加えることにより、塩基性化した。これにより、透明な無色溶液(pH=11)を得た。この無色溶液をさらなる飽和炭酸カリウム水溶液(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)を用いて抽出した。酢酸エチル抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色油状物として式Xの化合物(3.44g、収率97%)を得た。
式Xの化合物(0.201g、1.80mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、塩化チオニル(0.140mL、1.92mmol、1.06当量)を0℃で滴下して加えた。上記反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。次いで、上記反応混合物を50℃で濃縮し、2時間減圧下で乾燥させ、白色固体(0.286g)を得た。この固体を無水アセトニトリル中に懸濁させ、トリエチルアミン(0.750mL、5.38mmol、2.99当量)を加えた。数分間撹拌後、テトラエチルアンモニウムシアニド(1.08g、6.90mmol、3.84当量)を一度に加えた。上記反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)を用いて抽出した。この抽出物を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色油状物(0.128g)を得た。クロマトグラフィーにより、5%メタノール−ジクロロメタンを用いて溶離させて精製し、黄色油状物として式XIの化合物(0.063g、収率30%)を得た。
式XIの化合物(10.49g、86.68mmol)およびギ酸エチル(15.15mL、187.5mmol、2.16当量)を無水DME(25mL)に溶解させ、開放状態の圧力チューブ中の、カリウムtert−ブトキシド(17.01gの95%、144.3mmol、1.66当量)を含む無水DME(90mL)の懸濁液へ滴下して加えた。添加の完了後、上記チューブを密閉し、85℃で29時間撹拌した。冷却後、生じた濃厚な懸濁液を水(400mL)で希釈し、pH8の溶液を得、酢酸エチル(3×400mL)を用いて抽出した。次いで、濃塩酸(11mL)を用いて水溶液をpH4へ酸性化し、白色沈殿物を形成させた。次いで、この懸濁液をろ過し、回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、オフホワイトの固体として式XIIの化合物(11.66g、収率90%)を得た。水性ろ液から酢酸エチル(2×500mL)を用いて抽出し、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、追加の量の生成物(0.74g、収率5%)を得た。
式XIIの化合物(11.58g、77.72mmol)を無水エタノール(400mL)中で懸濁させ、次いで、ヒドラジン一塩酸塩(10.67g、156.0mmol、2.00当量)を加えた。上記混合物を90℃で15時間撹拌し、橙色懸濁液を得た。上記反応混合物を少しの間冷却した後、7N NH3を含むメタノール(25mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。上記混合物をろ過し、沈殿した固体(塩化アンモニウム)を除去した。次いで、ろ液を濃縮し、淡黄色固体を得た。次いで、この淡黄色固体を乾燥状態でクロマトグラフィー用カラム上に充填し、10%メタノール−ジクロロメタンに続いて10% 7N NH3を含むメタノール−ジクロロメタンを用いて溶離して精製し、オフホワイトの固体として式IAの化合物(11.35g、収率90%)を得た。
(1)式Iの化合物:
を調製するためのプロセスであって、以下:
(a)式IIの化合物:
を式IIIの化合物:
へ変換する工程;および
(b)(1)式IIIの化合物とトシルメチルイソシアニド(TosMIC)のアニオンを反応させ、式IVの化合物:
を得る工程か、または
(b)(2)式IIIの化合物を式Vの化合物:
へ還元し、続いて式Vの化合物を式IVの化合物へ変換する工程
のいずれかの工程;およびその後の
(c)式IVの化合物を式VIの化合物:
へアシル化する工程;および
(d)式VIの化合物を、式VIIの化合物:
またはその塩もしくは水和物のうちの1つを用いて処理し、式Iの化合物を得る工程
を包含し、
ここで:
Aはアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも1つのW部分で置換され;
MおよびZはH、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは独立して、非置換であるか、または少なくとも1つのW部分で置換され;
Wはアルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
プロセス。
(2)Aがヘテロアリールである、項目1に記載のプロセス。
(3)Aが1−メチル−4−ピラゾリルである、項目2に記載のプロセス。
(4)MがHである、項目1に記載のプロセス。
(5)ZがHである、項目1に記載のプロセス。
(6)式Iの化合物が:
である、項目1に記載のプロセス。
(7)工程(a)中、式IIの化合物の式IIIの化合物への変換が、オキシ塩化リン(POCl 3 )とジメチルホルムアミドの混合物の存在下で実行される、項目1に記載のプロセス。
(8)工程(b)(1)中、TosMICのアニオンが、TosMICを塩基性化合物で処理することにより調製される、項目1に記載のプロセス。
(9)前記処理が約−78℃〜約−20℃の温度で実行される、項目8に記載のプロセス。
(10)前記塩基性化合物が金属水酸化物、金属酸化物または金属アルコキシドである、項目8に記載のプロセス。
(11)前記金属がアルカリ金属またはアルカリ土類金属である、項目10に記載のプロセス。
(12)前記塩基性化合物がカリウムtert−ブトキシドである、項目10に記載のプロセス。
(13)前記処理が1,2−ジメトキシエタン(DME)の存在下で実行される、項目8に記載のプロセス。
(14)工程(b)(1)中、式IIIの化合物とTosMICのアニオンとの反応が、TosMICのアニオンと式IIIの化合物の混合物を、DMEの混合物中で約−60℃〜約−50℃の温度で撹拌し、続いて、メタノールを加え、約50℃〜該溶媒混合物の還流温度の温度で、該混合物を加熱することにより実行される、項目1に記載のプロセス。
(15)工程(b)(2)中、式IIIの化合物の式IVの化合物への還元が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH 4 )を用いて実行される、項目1に記載のプロセス。
(16)工程(b)(2)中、式Vの化合物の式IVの化合物への変換が、式Vの化合物の式V−Aの化合物:
へのインサイチュでの変換、続く、式V−Aの化合物の式IVの化合物への変換を含む二段階プロセスで実行される、
項目1に記載のプロセスであって、ここで、式V−A中、Xはハロ、−S(O) 2 アルキル、−S(O) 2 アリールからなる群から選択される、プロセス。
(17)式V−A中、XがClである、項目16に記載のプロセス。
(18)式Vの化合物の式V−Aの化合物へのインサイチュでの変換が、塩化チオニル(SOCl 2 )を用いて実行される、項目17に記載のプロセス。
(19)式V−Aの化合物の式IVへの変換が、テトラエチルアンモニウムシアニドを用いて実行される、項目16に記載のプロセス。
(20)工程(c)中、式IVの化合物の式VIの化合物へのアシル化が、塩基性化合物、および酸MCOOHのアルキルエステルであるアシル化剤を用いて実行される、項目1に記載のプロセス。
(21)前記アシル化剤が、ギ酸、酢酸または安息香酸のエチルエステル、メチルエステルまたはイソプロピルエステルである、項目20に記載のプロセス。
(22)前記アシル化剤がギ酸エチルである、項目21に記載のプロセス。
(23)前記塩基性化合物が金属水酸化物または金属アルコキシドである、項目20に記載のプロセス。
(24)前記塩基性化合物がカリウムtert−ブトキシドである、項目23に記載のプロセス。
(25)工程(d)中、式VIIの化合物が、ヒドラジン、ヒドラジン水和物およびヒドラジン塩からなる群から選択される化合物で処理される、項目1に記載のプロセス。
(26)前記ヒドラジン塩がヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩およびヒドラジン硫酸塩からなる群から選択される、項目25に記載のプロセス。
(27)工程(d)中、式VIの化合物がヒドラジン一塩酸塩と縮合し、式Iの化合物を与える、項目25に記載のプロセス。
上記実施形態の広範な本発明の概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して変更がなされ得ることは、当業者によって認識される。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるのではなく、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨および範囲内である改変を包含することが意図されていることが理解される。
Claims (12)
- 式Iの化合物:
(a)式IIの化合物:
(b)式IIIの化合物を式Vの化合物:
(c)式IVの化合物を式VIの化合物:
(d)式VIの化合物を、ヒドラジン一塩酸塩で処理して、式Iの化合物を得る工程
を包含し、
ここで:
Aは5つの環原子を含むヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、独立して非置換であるか、または少なくとも1つのW部分で置換され;
MはHおよびアルキルからなる群から独立して選択され、該アルキルは独立して、非置換であるか、または少なくとも1つのW部分で置換され;
Wはアルキル、ハロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される、
プロセス。 - Aが1−メチル−4−ピラゾリルである、請求項1に記載のプロセス。
- MがHである、請求項1または2に記載のプロセス。
- 工程(a)中、式IIの化合物の式IIIの化合物への変換が、オキシ塩化リン(POCl3)とジメチルホルムアミドの混合物の存在下で実行される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のプロセス。
- 工程(b)中、式IIIの化合物の式IVの化合物への還元が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を用いて実行される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
- 式V−A中、XがClである、請求項6に記載のプロセス。
- 式Vの化合物の式V−Aの化合物へのインサイチュでの変換が、塩化チオニル(SOCl2)を用いて実行される、請求項7に記載のプロセス。
- 式V−Aの化合物の式IVへの変換が、テトラエチルアンモニウムシアニドを用いて実行される、請求項6〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
- 工程(c)中、式IVの化合物の式VIの化合物へのアシル化が、塩基性化合物、および酸MCOOHのアルキルエステルであるアシル化剤を用いて実行される、請求項1〜9のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記アシル化剤が、ギ酸、酢酸または安息香酸のエチルエステル、メチルエステルまたはイソプロピルエステルである、請求項10に記載のプロセス。
- 前記塩基性化合物が金属水酸化物または金属アルコキシドである、請求項10または11に記載のプロセス。
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