KR100950629B1 - 8-알콕시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 아민 및5-ｈｔ5ａ 수용체 리간드로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009080023815-pct00035
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 5-HT5A 수용체 길항제 관련 질환, 즉 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제에 의해 유도된 파킨슨증 및 지연성 운동이상증 뿐만 아니라, 다른 정신 장애 또는 위장 장애, 예컨대, 자극성 장 증후군의 치료에 사용될 수 있다.

Description

8-알콕시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 아민 및 5-ＨＴ5Ａ 수용체 리간드로서의 이의 용도{8-ALKOXY-4-METHYL-3,4-DIHYDRO-QUINAZOLIN-2-YL AMINES AND THEIR USE AS 5-HT5A RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112007093320862-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 일부 비대칭 탄소 원자들을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 개별 거울상이성질체 및 이의 혼합물 각각을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대한 우수한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 우울증(이 용어는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병적 특징, 긴장성 특징, 멜랑코리성 특징, 비전형적 특징 또는 산후 발병이 있거나 없는 일회성 또는 재발성 주요 우울증 에피소드, 계절성 정동 장애 및 기분저하증, 일반적인 의학적 병태(심근경색, 당뇨병, 낙태 또는 유산을 포함하나 이들로 한정되지 않음)로부터 야기되는 우울 장애), 불안 장애(일반적 불안 및 사회적 불안 장애를 포함함), 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박성 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증(특히, 신경병증성 통증), 기억 장애(치매, 기억상실 장애 및 연령-관련 기억 손상을 포함하나 이들로 한정되지 않음), 섭식 장애(신경성 식욕부진, 및 신경성 폭식증을 포함함), 성기능 장애, 수면 장애(하루주기장애, 수면이상, 불면증, 수면무호흡 및 발작수면을 포함함), 약물(예컨대, 코카인, 에탄올, 니코틴, 벤조다이아제핀, 알콜, 카페인, 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘-유사 화합물, 아편류 예컨대, 대마초, 헤로인, 몰핀, 진정성 수면제, 암페타민 또는 암페타민-관련 약물)의 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제에 의해 유도된 파킨슨증 및 지연성 운동장애뿐만 아니라, 다른 정신 장애 및 위장 장애 예컨대, 자극성 장 증후군(국제특허출원공개 제WO 2004/096771호)의 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌)은 불안증, 수면 조절, 공격성, 섭식 및 우울증을 포함하는, 중추 신경계 및 말초 신경계에서의 광범위한 생리학적 및 병리학적 과정을 조절한다(문헌[Hoyer et al, Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994]). 여러 5-HT 수용체 유전자의 약리학적 특징규명 및 분자 클로닝은 5-HT가 다수의 수용체 하위유형을 통해 그의 다양한 생리학적 작용을 매개한다는 것을 밝혔다. 이 수용체들은 2가지 상이한 단백질 거대계열(superfamily), 즉 리간드-관문 이온 채널 수용체(5-HT3)와 G-단백질에 커플링된 7-경막 수용체(최근까지 13종의 상이한 수용체가 클로닝됨)에 속한다. 또한, G-단백질에 커플링된 수용체 중에서 세로토닌은 다수의 신호 전달도입 기작을 통해 그의 작용을 발휘한다.
인간 5-HT5A 세로토닌 수용체의 클로닝 및 특징규명은 논문[FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)]에 기재되어 있다. 서열은 인간 5-HT1B 수용체와의 최대 상동성이 35%라는 점에서 이미 공지된 임의의 세로토닌 수용체의 서열과 밀접하게 관련되어 있지 않다. 서열은 7개의 잠정적 경막 도메인을 가지며 예측된 357개 아미노산으로 구성된 단백질을 코딩하는데, 이는 G-단백질에 커플링된 수용체의 서열과 일치한다. 서열은 경막 도메인 V와 VI 사이에 인트론을 함유하는 것을 특징으로 한다. 최근에, Gi/oα 기작은 포스콜린(forskolin)에 의해 자극된 cAMP의 억제에서 입증되었고, 이와 함께 보다 복잡한 G-단백질 매개 커플링 기작에 대한 증거도 제시되었다(문헌[Francken et al., Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003]). 나아가, 국제특허출원공개 제WO 2004/096771호에는 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신 장애 또는 위장 장애의 치료를 위한, 5-HT5A 세로토닌 수용체에 대한 활성을 나타내는 화합물의 용도가 기재되어 있다. 문헌[The Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)]에는 정신분열증, 보다 구체적으로 발병 시기가 늦은 환자에서 5-HT5A 유전자의 잠재적 중요한 역할에 대한 증거가 기재되어 있다.
본 발명에 대한 바람지한 처방은 불안증, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증의 치료이다.
본원에서 사용된, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 고리, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 의미한다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의한 바와 같고 산소 원자를 통해 결합된 기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 (a) 할로겐 원자, 예를 들면, CH2F, CHF2, CF3 등으로 치환될 수 있는, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포괄한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소이고 R2가 저급 알킬인 화합물, 예를 들어, 하기 화합물이다:
8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민,
8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민,
(2,2-다이플루오로에틸)-(8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
(2,2-다이플루오로에틸)-(8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
(8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민,
(2,2-다이플루오로에틸)-(8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
(8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민,
8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민, 또는
(8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소이고, R2가 사이클로알킬인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
(8-사이클로펜틸옥시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민, 또는
(8-사이클로펜틸옥시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(2,2-다이플루오로에틸)-아민.
추가 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬 및/또는 할로겐이고, R2가 저급 알킬인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민,
(6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-사이클로부틸아민, 또는
(6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민.
화학식 I의 본 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007093320862-pct00002
Figure 112007093320862-pct00003
화학식 I
Figure 112007093320862-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 n은 상기 기재된 바와 같다
실시예 1 내지 21 및 하기 반응식 1 및 2에서, 화학식 I의 화합물의 제조가 보다 상세히 기재되어 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007093320862-pct00005
2'-아미노-3'-하이드록시아세토페논(IV)을 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 알킬 할로겐화물(R2X)과 같은 알킬화제로 O-알킬화시켰다. 생성된 1-(2-아미노-3-알콕시페닐)-에탄온(V)을 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 수소화물 전달 시약("H")과 반응시켜 HSCN(이는 티오시아네이트 염, 예를 들어, KSCN 및 산, 예를 들어, HCl로부터 동일 반응계에서 생성될 수 있음)에 의해 사이클릭 티오우레아(VI)로 전환될 수 있는 중간체를 수득하였다. 화학식 VI의 화합물을 아세톤과 같은 적절한 용매 중에서 메틸 요오다이드과 같은 메틸화제와 반응시켜 8-알콕시-4-메틸-2-메틸설파닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린(II)을 수득하였는데, 이는 여과에 의해 반응 혼합물로부터 하이드로요오다이드 염으로서 통상적으로 단리될 수 있다. 그 후, 화학식 II의 화합물을 경우에 따라 마이크로파 오븐 내에서 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중에서 화학식 R3NH2의 아민과 함께 가열시켰다. 그 다음, 통상적인 정제로 반응 혼합물로부터 8-알콕시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민을 단리할 수 있었다.
별법으로, 사이클릭 티오우레아(VI)는 상온에서 극성 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에서 브롬화제, 예컨대, NBS를 사용한 브롬화 후, 용매, 예컨대, 염화메틸렌 중에서 염기, 예컨대, DMAP의 존재 하에 boc-무수물을 사용한 직접적 모노-boc 보호 또는 하기 두 단계 절차를 통한 직접적 모노-boc 보호에 의해 생성될 수 있는 모노-boc 보호된 2-브로모-아닐린(VIII)을 통해 아닐린(VII)으로부터 합성될 수 있다: 환류 온도에서 용매, 예컨대, THF 중에서의 boc-무수물을 사용한 다이-boc화, 및 친핵성 용매, 예컨대, 메탄올 중에서의 염기, 예컨대, 탄산칼륨을 사용한 선택적 모노-탈보호.
Figure 112007093320862-pct00006
저온에서 극성 용매, 예컨대, THF 중에서 유기금속성 시약, 예컨대, n-BuLi를 사용하여 탈양성자화하고 금속-할로겐 교환을 행하고, 아세트알데하이드로 유기금속성 중간체를 켄칭하여 알콜 유도체(IX) 또는 사이클릭 카르바메이트(X)를 수득한다. 화학식 X의 화합물을 고온에서 극성 용매, 예컨대, 물/메탄올 중에서 염기, 예컨대, 수산화칼륨으로 가수분해시켜 알콜(XI)을 수득할 수 있다. 두 중간체(IX 및 X)는 반응식 1에 나타낸 방법을 통해 사이클릭 티오우레아(VI)로 전환될 수 있다.
하기 약어가 사용된다:
DMF = N,N-다이메틸포름아미드
THF = 테트라하이드로푸란
DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘
RM = 유기금속성 시약
MOH = 유기 수산화물, 예컨대, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 가치있는 약학적 성질을 보유한다. 본 발명의 화합물이 5-HT5A 수용체에 대해 활성을 나타내므로 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신 장애 또는 위장 장애의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다.
시험 설명
인간 배아 신장-EBNA(HEK-EBNA) 세포에서 일시적으로 (cDNA) 발현된 5-HT5A 수용체를 사용하여 막에서의 재조합 인간 5-HT5A 수용체에 대한 본 화합물의 친화성을 측정하기 위해 [3H]LSD 방사성리간드 결합 분석을 이용하였다. 분석 완충제는 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2(pH 7.4) 및 10 μM 파르길린(pargyline)을 함유하는 트리스(50 mM) 완충제로 구성되었다. 결합 분석은 최종 부피 200 ㎕의 완충제 중에서 [3H]LSD(약 1 nM), 약 2 μg/웰의 막 단백질 및 0.5 mg의 Ysi-폴리-1-라이신 SPA 비드의 존재 하에 96-웰 플레이트 내에서 수행되었다. 비-특이적 결합을 2 μM의 메티오테핀을 사용하여 한정하였다. 화합물은 10가지 상이한 농도에서 시험되었다. 모든 분석을 중복 수행하였고 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 원심분리 전에 실온에서 120분 동안 항온처리하였다. 결합된 리간드를 팩커드 탑카운트 섬광 계수기(Packard Topcount scintillation counter)를 이용하여 측정하였다. IC5O 값을 비-선형 곡선 피팅 프로그램을 이용하여 산출하였고, Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 산출하였다.
본 발명의 바람직한 화합물들의 활성(0.05 μM 이하의 Ki)은 하기 표에 기재되어 있다.
Figure 112007093320862-pct00007
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어, 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 에멀젼 또는 현탁액제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들면, 좌약제의 형태로 직장 내로 투여되거나, 예를 들면, 주사액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 제제의 제조를 위한 약학적 불활성 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 담체는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐제의 경우 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액제 및 시럽제의 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약제에 적합한 담체는 예를 들면, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
나아가, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제일 수 있다. 또한, 약학적 제제는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및, 필요에 따라, 다른 치료적으로 가치있는 물질 하나 이상을 치료적 불활성 담체 하나 이상과 함께 생약 투여 제제 내로 함유시키는 단계를 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 처방은 충추신경계의 장애를 포함하는 장애의 치료, 예를 들면, 불안증, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증의 치료이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조절되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인용 투여량은 약 0.01 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 1일 투여량은 일회 투여량으로서 투여될 수 있거나 분할 투여량으로서 투여될 수 있고, 상기 상한은 이를 초과하는 처방이 있는 경우 초과될 수도 있다.
Figure 112007093320862-pct00008
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 프레스 상에서 압착한다.
Figure 112009080023815-pct00036
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내로 충진시킨다.
화학식 I의 화합물은 하기 설명에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
실시예 1
8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민
Figure 112007093320862-pct00010
a) 1-(2-아미노-3-메톡시페닐)-에탄온
질소 대기 하에, 메틸 요오다이드(1.35 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(4.39 g, 320 mmol)을 DMF(6 ㎖) 중에서 2'-아미노-3'-하이드록시아세토페논(960 mg, 6 mmol, TCI 유럽(Europe)) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 혼합물의 색상이 밝은 갈색에서 어두운 녹색으로 변하였다. 그 다음, H2O/에틸 아세테이트를 사용한 추출, 유기상(Na2SO4)의 건조 및 용매의 증발로 혼합물을 마무리 처리하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 - 70/30)로 잔류물로부터 표제 화합물(960 mg, 92%)을 단리하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.50 (6H, s), 6.54 (1H, dd), 6.90 (2H, bs), 6.99 (1H, d), 7.36 (1H, d).
b) 8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온
질소 대기 하에 65℃의 온도에서 수소화붕소나트륨(154 mg, 4 mmol)을 에탄올 (8 ㎖) 중의 1-(2-아미노-3-메톡시페닐)-에탄온(960 mg, 6 mmol) 용액에 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 물(5 ㎖), 물(3 ㎖) 중의 칼륨 티오시아네이트(620 mg, 6 mmol) 용액 및 물(4 ㎖) 중의 진한 HCl(3 ㎖) 용액을 순서대로 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 65℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 냉각 시, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기상을 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(실라카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 - 70/30)를 실시하여 표제 화합물(700 mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 1.53 (3H, d), 3.87 (3H, s), 4.73 (1H, q), 6.66 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 8.26 (2H, bs).
c) 8-메톡시-4-메틸-2-메틸설파닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 하이드로요오다이드
메틸 요오다이드(1.92 g, 14 mmol)를 아세톤(6 ml) 중의 8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온(940 mg, 5 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 표제 화합물(1.2 g, 76%)을 여과하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR(d6-DMSO): δ 1.43 (3H, d), 2.71 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.97 (1H, q), 6.90 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.25 (1H, dd).
d) 8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민
아세토니트릴(6 ml)과 수성 암모니아(25%, 1.2 ml)의 혼합물 중의 8-메톡시-4-메틸-2-메틸설파닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 하이드로요오다이드 (610 mg, 1.7 mmol) 용액을 80℃의 진탕기 상의 밀봉된 튜브 내에서 48시간 동안 가열하였다. 분취형 역상 HPLC(YMC 콤비프렙(CombiPrep) C18 컬럼 50x20 mm, 5분에 걸친 0.05% 트리에틸아민(수성) 중의 1-99% CH3CN 용매 구배, λ = 230 nm, 유속 40 ㎖/분)를 실시하여 반응 혼합물로부터 표제 화합물을 고체로서 단리하였다.
실시예 2
8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민
Figure 112007093320862-pct00011
표제 화합물(MS: m/e = 220.3 [M+H+])을 단계 a)에서 이소프로필 요오다이드를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 3
(2,2-다이플루오로에틸)-(8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007093320862-pct00012
표제 화합물(MS: m/e = 270.4 [M+H+])을 단계 a)에서 에틸 요오다이드를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 4
(2,2-다이플루오로에틸)-(8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007093320862-pct00013
표제 화합물(MS: m/e = 284.3 [M+H+])을 단계 a)에서 이소프로필 요오다이드를, 단계 d)에서 2,2-다이플루오로에틸아민(10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 5
(8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민
Figure 112007093320862-pct00014
표제 화합물(MS: m/e = 234.3 [M+H+])을 단계 a)에서 이소프로필 요오다이드를, 단계 d)에서 메틸아민(에탄올 중의 8M, 10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 6
(2,2-다이플루오로에틸)-(8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007093320862-pct00015
표제 화합물(MS: m/e = 256.4 [M+H+])을 단계 d)에서 2,2-다이플루오로에틸아민(10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 7
(8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민
Figure 112007093320862-pct00016
표제 화합물(MS: m/e = 220.3 [M+H+])을 단계 a)에서 에틸 요오다이드를, 단계 d)에서 메틸아민(에탄올 중의 8M, 10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 8
8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민
Figure 112007093320862-pct00017
표제 화합물(MS: m/e = 206.2 [M+H+])을 단계 a)에서 에틸 요오다이드를 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 9
(8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민
Figure 112007093320862-pct00018
표제 화합물(MS: m/e = 206.1 [M+H+])을 단계 d)에서 메틸아민(에탄올 중의 8M, 10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 10
사이클로부틸-(8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007093320862-pct00019
표제 화합물(MS: m/e = 274.4 [M+H+])을 단계 a)에서 이소프로필 요오다이드를, 단계 d)에서 사이클로부틸아민(10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 11
에틸-(8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007093320862-pct00020
표제 화합물(MS: m/e = 220.3 [M+H+])을 단계 d)에서 에틸아민(10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 12
사이클로부틸-(8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007093320862-pct00021
표제 화합물(MS: m/e = 246.3 [M+H+])을 단계 d)에서 사이클로부틸아민(10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 13
사이클로부틸-(8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007093320862-pct00022
표제 화합물(MS: m/e = 260.1 [M+H+])을 단계 a)에서 에틸 요오다이드를, 단계 d)에서 사이클로부틸아민(10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 14
[8-(l-에틸프로폭시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸아민
Figure 112007093320862-pct00023
표제 화합물(MS: m/e = 262.3 [M+H+])을 단계 a)에서 3-브로모펜탄을, 단계 d)에서 메틸아민(에탄올 중의 8 M, 10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 15
(2,2-다이플루오로에틸)-[8-(l-에틸프로폭시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-아민
Figure 112007093320862-pct00024
표제 화합물(MS: m/e = 312.3 [M+H+])을 단계 a)에서 3-브로모펜탄을, 단계 d)에서 2,2-다이플루오로에틸아민(10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 16
(8-사이클로펜틸옥시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민
Figure 112007093320862-pct00025
표제 화합물(MS: m/e = 260.3 [M+H+])을 단계 a)에서 브로모사이클로펜탄을, 단계 d)에서 메틸아민(에탄올 중의 8 M, 10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 17
(8-사이클로펜틸옥시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(2,2-다이플루오로에틸)-아민
Figure 112007093320862-pct00026
표제 화합물(MS: m/e = 310.4 [M+H+])을 단계 a)에서 3-브로모사이클로펜탄을, 단계 d)에서 2,2-다이플루오로에틸아민(10 당량)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 d)에서의 가열[130℃(15분)에 이어서 170℃(30분)]을 위해 마이크로파 오븐을 사용하였다.
실시예 18
6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민
Figure 112007093320862-pct00027
a) 2-브로모-4-클로로-6-메톡시-3-메틸-페닐아민
N-브로모석신이미드(3.9 g, 22 mmol)를 아세토니트릴(200 ml) 중에 용해된 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐린(4.04 g, 20 mmol)에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌)로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물(3.1 g, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.22 (2H, bs), 6.77 (1H, s). MS (EI): m/e = 249.0/250.9 [M+].
b) N,N-다이(tert-부틸옥시카르보닐)-2-브로모-4-클로로-6-메톡시-3-메틸-페닐아민
THF(30 ml)에 용해된 Boc-무수물(6.1 g, 28 mmol)을 THF(100 ml)에 용해된 2-브로모-4-클로로-6-메톡시-3-메틸-페닐아민(3.2 g, 12.8 mmol) 및 DMAP(156 mg, 1.3 mmol)에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 20시간 동안 환류시켰다. 추가로, Boc-무수물(6.1 g, 28 mmol) 및 DMAP(156 mg, 1.3 mmol)를 첨가하고, 반응액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시키고, 1 N의 빙냉 염화수소 수용액으로 2회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄과 다이에틸 에테르의 1:1 혼합물과 함께 15분 동안 교반하였다. 생성물은 고체로서 침전되었고 여과되었다(2.5 g). 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/다이에틸 에테르 = 1/1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(4.33 g, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (18H, s), 2.48 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.91 (1H, s). MS: m/e = 450.1/452.2 [M+H+].
c) (2-브로모-4-클로로-6-메톡시-3-메틸-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르
메탄올(90 ml) 중의 N,N-다이(tert-부틸옥시카르보닐)-2-브로모-4-클로로-6-메톡시-3-메틸-페닐아민(4.1 g, 9.1 mmol) 현탁액을 탄산칼륨(3.77 g, 27 mmol)과 함께 2일 동안 가열하여 환류시켰다. 반응액을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시키고, 1 N의 냉각된 염화수소 수용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄과 함께 15분 동안 교반하였다. 생성물(2.6 g, 82%)은 회백색 고체로서 침전되었고 여과에 의해 단리되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 2.47 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.95 (1H, sb), 6.92 (1H, s). MS (EI): m/e = 349.0/351.1 [M+].
d) 6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-l,4-다이하이드로-벤조[d][l,3]옥사진-2-온
n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6 M, 5.1 ml, 8.1 mmol)을 질소 하에 -78℃에서 THF(22 ml) 중의 (2-브로모-4-클로로-6-메톡시-3-메틸-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스테르(1.3 g, 3.7 mmol) 용액에 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 아세트알데하이드(480 ㎕, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온까지 밤새 가온하였다. 포화된 암모니아 수용액(10 ml)을 첨가하고, 반응액을 물로 희석하고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 및 약간의 염화메틸렌으로 처리하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 여과하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 생성물의 또 다른 회분(batch)을 수득하였는데, 총 수율은 708 mg(79%)이었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.56 (3H, d), 2.21 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.60 (1H, q), 6.85 (1H, s). MS: m/e = 242.3 [M+H+].
e) 1-(2-아미노-5-클로로-3-메톡시-6-메틸-페닐)-에탄올
1 N 수산화칼륨 수용액(13.5 ml, 13.5 mmol)을 메탄올(13.5 ml) 중에 용해된 6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-1,4-다이하이드로-벤조[d][l,3]옥사진-2-온(0.66 g, 2.7 mmol)에 첨가하였다. 반응액을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 고체가 침전되었다. 냉각 후, 반응액을 물로 희석하고, 표제 화합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체(512 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.56 (3H, d), 2.26 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.37 (1H, q), 6.72 (1H, s). MS: m/e = 216.4 [M+H+].
f) 6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온
실온에서 질소 대기 하에 물(2.8 ml)에 용해된 칼륨 티오시아네이트(262 mg, 2.7 mmol)에 이어서 농축된 염화수소 수용액(0.7 ml)을 1-(2-아미노-5-클로로-3-메톡시-6-메틸-페닐)-에탄올에 첨가하였다. 반응액을 95℃까지 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 침전시키고, 여과하고, 물 및 에탄올로 세척하여 황색 고체를 수득하였다(494 mg, 78%).
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.20 (3H, d), 2.16 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.56 (1H, mq), 7.05 (1H, s), 8.73 (lH, bs), 9.11 (lH, bs). MS: m/e = 257.3 [M+H+].
g) 6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-2-메틸설파닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 하이드로요오다이드
메틸 요오다이드(814 mg, 5.7 mmol)를 아세톤(5.7 ml) 중의 6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온(491 mg, 1.9 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 다이에틸 에테르로 희석하고, 침전된 표제 화합물(808 mg, 100%)을 백색 고체로서 여과하여 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.32 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.42 (2H, bs), 3.90 (3H, s), 4.94 (1H, q), 7.23 (1H, s). MS: m/e = 271.3 [M+H+].
h) 6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민
6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-2-메틸설파닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 하이드로요오다이드(119 mg, 0.30 mmol)를 수산화암모늄(0.22 ml, H2O 중의 25%, 3 mmol)과 아세토니트릴(0.9 ml)의 혼합물에 현탁시키고, 마이크로파 오븐 내에서 170℃(30분)까지 가열하였다. 반응액을 빙욕 내에서 냉각시키고 1 N 수산화나트륨 수용액(0.9 ml) 및 5 내지 6개의 소적의 농축된 과산화수소 수용액으로 처리하였다. 소량의 물을 첨가하고, 조질의 생성물을 침전시키고, 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/아세톤/아세트산 = 12/4/1)로 정제하고 1 N의 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 건조한 후 밝은 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(45 mg, 63%).
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.05 (3H, d), 2.11 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.50 (1H, q), 5.70 (2H, bs), 6.72 (1H, s). MS: m/e = 240.1 [M+H+].
실시예 19
(6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-사이클로부틸아민
Figure 112007093320862-pct00028
표제 화합물(MS: m/e = 294.1 [M+H+])을 단계 h)에서 사이클로부틸 아민을 사용하여 실시예 18의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 생성물의 여과 후 추가 크로마토그래피는 필요하지 않았다.
실시예 20
(6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민
Figure 112007093320862-pct00029
표제 화합물(MS: m/e = 254.3 [M+H+])을 단계 h)에서 메틸 아민을 사용하여 실시예 18의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 21
(2-클로로-벤질)-(6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007093320862-pct00030
표제 화합물(MS: m/e = 364.3 [M+H+])을 단계 h)에서 2-클로로벤질 아민(2.5 당량)을 사용하여 실시예 18의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 생성물의 여과 후 추가 크로마토그래피는 필요하지 않았다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112009080023815-pct00031
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
    R2는 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 C1-7 알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민,
    8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민,
    (2,2-다이플루오로에틸)-(8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
    (2,2-다이플루오로에틸)-(8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
    (8-이소프로폭시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민,
    (2,2-다이플루오로에틸)-(8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민,
    (8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민,
    8-에톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민, 또는
    (8-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민
    인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (8-사이클로펜틸옥시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민, 또는
    (8-사이클로펜틸옥시-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(2,2-다이플루오로에틸)-아민
    인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-7 알킬 및 할로겐에서 선택되고, R2가 C1-7 알킬인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아민,
    (6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-사이클로부틸아민, 또는
    (6-클로로-8-메톡시-4,5-다이메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸아민
    인 화합물.
  8. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009080023815-pct00032
    화학식 III
    Figure 112009080023815-pct00033
    화학식 I
    Figure 112009080023815-pct00034
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 n은 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  9. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 정신 장애 또는 위장 장애의 치료용 약제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 정신 장애 또는 위장 장애의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 9 항에 있어서,
    운동 장애가 파킨슨병인 약제.
  14. 제 10 항에 있어서,
    운동 장애가 파킨슨병인 화학식 I의 화합물.
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