JP2008546823A - 8−アルコキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン及び5−ht5a受容体リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents
8−アルコキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン及び5−ht5a受容体リガンドとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり;
R2は、低級アルキル又はシクロアルキルであり;
R3は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキルであるか、あるいは場合によりハロゲンで置換されているベンジルであり;
nは、0、1、又は2である)
の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン、
8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン、
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン、
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン、
8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン又は
(8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン。
(8−シクロペンチルオキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン又は
(8−シクロペンチルオキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2,2−ジフルオロ−エチル)−アミン。
6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン、
(6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−シクロブチル−アミン又は
(6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン。
式II:
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法により製造することができる。
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
THF=テトラヒドロフラン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
RM=金属有機試薬
MOH=無機水酸化物、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム
[3H]LSD放射リガンド結合アッセイを、ヒト胎児腎臓EBNA(HEK-EBNA)細胞中で一時的に(cDNA)発現された5−HT5A受容体からの膜中で、組み換えヒト5−HT5A受容体に対する化合物の親和性を決定するために使用した。アッセイ緩衝液は、1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4)及び10μMパルギリン(pargyline)を含有するトリス(50mM)より構成した。結合アッセイを、最終容積200μlの緩衝液中、[3H]LSD(約1nM)、約2μg/ウエルの膜タンパク質、及び0.5mgのYsi−ポリ−1−リジンSPAビーズの存在下に、96ウエルプレート中で行った。非特異的結合は、メチオセピン(methiothepin)2μMを用いて決定した。化合物を、10種の濃度で試験した。すべてのアッセイは、二重に行い、少なくとも2回繰り返した。アッセイプレートは、室温で120分間インキュベートし、その後遠心分離した。結合したリガンドを、Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて決定した。IC50値を、非線形曲線フィッティングプログラムを用いて算出し、Ki値を、Cheng-Prussoff式を用いて算出した。
項目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
項目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 −−−
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン
窒素雰囲気下、ヨウ化メチル(1.35g、10mmol)及び炭酸カリウム(4.39g、320mmol)を、DMF(6ml)中の2’−アミノ−3’−ヒドロキシアセトフェノン(960mg、6mmol、TCI Europe)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その間混合物の色が明褐色から暗緑色に変化した。次に混合物を、H2O/酢酸エチルでの抽出、有機相の乾燥(Na2SO4)及び溶媒の蒸発により処理した。標記化合物(960mg、92%)を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル=100/0〜70/30)により、残渣から単離した。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.50(6H, s), 6.54(1H, dd), 6.90(2H, bs), 6.99(1H, d), 7.36(1H, d)。
窒素雰囲気下及び65℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウム(154mg、4mmol)を、エタノール(8ml)中の1−(2−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−エタノン(960mg、6mmol)の溶液に加えた。65℃で一晩撹拌した後、水(5ml)、水(3ml)中のチオシオン酸カリウム(620mg、6mmol)の溶液及び水(4ml)中の濃HCl(3ml)の溶液を順次加えた。次に、混合物を65℃で更に3時間撹拌した。冷却しながら溶媒を蒸発させ、残渣を水/酢酸エチルに取った。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル=100/0〜70/30)により標記化合物(700mg、58%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ1.53(3H, d), 3.87(3H, s), 4.73(1H, q), 6.66(1H, d), 6.77(1H, d), 7.01(1H, dd), 8.26(2H, bs)。
ヨウ化メチル(1.92g、14mmol)を、アセトン(6ml)中の8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−チオン(940mg、5mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。沈殿した標記化合物(1.2g、76%)を濾別し、更に精製しないで次の工程で使用した。
1HNMR(d6-DMSO):δ1.43(3H, d), 2.71(3H, s), 3.89(3H, s), 4.97(1H, q), 6.90(1H, d), 7.07(1H, d), 7.25(1H, dd)。
アセトニトリル(6ml)とアンモニア水(25%、1.2ml)の混合物中の8−メトキシ−4−メチル−2−メチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩(610mg、1.7mmol)の溶液を、シェーカー上の密閉管中で、80℃にて48時間加熱した。標記化合物(158mg、46%、MS:m/e=192.1[M+H+])を、分取逆相HPLC(YMC CombiPrep C18カラム50×20mm、溶媒勾配:0.05%トリエチルアミン(水溶液)中CH3CN 1〜99%、5.0分間かけて、λ=230nm、流速40ml/分)により、反応混合物から固体として単離した。
8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン
8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン
(8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン
シクロブチル−(8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
エチル−(8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
シクロブチル−(8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
シクロブチル−(8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[8−(1−エチル−プロポキシ)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−メチル−アミン
(2,2−ジフルオロ−エチル)−[8−(1−エチル−プロポキシ)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−アミン
(8−シクロペンチルオキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン
(8−シクロペンチルオキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2,2−ジフルオロ−エチル)−アミン
6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン
N−ブロモスクシンイミド(3.9g、22mmol)を、アセトニトリル(200ml)に溶解した4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルアニリン(4.04g、20mmol)に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン)により精製して、標記化合物(3.1g、62%)を橙色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ2.42(3H, s), 3.84(3H, s), 4.22(2H, bs), 6.77(1H, s)。
MS(EI):m/e=249.0/250.9[M+]。
THF(30ml)に溶解したBoc無水物(6.1g、28mmol)を、THF(100ml)に溶解した2−ブロモ−4−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−フェニルアミン(3.2g、12.8mmol)及びDMAP(156mg、1.3mmol)に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に20時間還流した。更にBoc無水物(6.1g、28mmol)及びDMAP(156mg、1.3mmol)を加え、反応物を4時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解し、氷冷1N塩酸水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘプタンとジエチルエーテルの1:1混合物と共に15分間撹拌した。生成物が固体として沈殿し、濾別した(2.5g)。濾液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/ジエチルエーテル=1/1)により精製して、標記化合物(4.33g、75%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ1.41(18H, s), 2.48(3H, s), 3.80(3H, s), 6.91(1H, s)。
MS:m/e=450.1/452.2[M+H+]。
メタノール(90ml)中のN,N−ジ(tert−ブチルオキシカルボニル)−2−ブロモ−4−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−フェニルアミン(4.1g、9.1mmol)の懸濁液を炭酸カリウム(3.77g、27mmol)で2日間加熱還流した。反応物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、冷1N塩酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタンと共に15分間撹拌した。生成物(2.6g、82%)がオフホワイトの固体として沈殿し、濾過により単離した。
1H NMR(CDCl3):δ1.49(9H, s), 2.47(3H, s), 3.83(3H, s), 5.95(1H, sb), 6.92(1H, s)。
MS(EI):m/e=349.0/351.1[M+]
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、5.1ml、8.1mmol)を、窒素下、−78℃で、THF(22ml)中の(2−ブロモ−4−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.3g、3.7mmol)の溶液に滴下した。反応物を−78℃で15分間撹拌し、アセトアルデヒド(480ul、8.4mmol)を加えた。反応物を一晩温めて室温にした。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)を加え、反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン及び僅かな塩化メチレンで処理した。標記化合物を黄色の固体として濾別した。濾液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル=1/1)により精製して、別のバッチの生成物を得て、それは708mg(79%)の合わせた収率であった。
1H NMR(CDCl3):δ1.56(3H, d), 2.21(3H, s), 3.86(3H, s), 5.60(1H, q), 6.85(1H, s)。
MS:m/e=242.3[M+H+]。
1N水酸化カリウム水溶液(13.5ml,13.5mmol)を、メタノール(13.5ml)に溶解した6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(0.66g、2.7mmol)に加えた。反応物を6時間加熱還流した。固体が沈殿した。冷却後、反応物を水で希釈し、標記化合物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、オフホワイトの固体を得た(512mg、88%)。
1H NMR(CDCl3):δ1.56(3H, d), 2.26(3H, s), 3.81(3H, s), 5.37(1H, q), 6.72(1H, s)。
MS:m/e=216.4[M+H+]。
室温かつ窒素雰囲気下で、水(2.8ml)に溶解したチオシアン酸カリウム(262mg、2.7mmol)、次に濃塩酸水溶液(0.7ml)を、1−(2−アミノ−5−クロロ−3−メトキシ−6−メチル−フェニル)−エタノールに加えた。反応物を2時間95℃に加熱し、冷却し、室温で一晩撹拌した。標記化合物が沈殿し、濾別し、水及びエタノールで洗浄して、黄色の固体を得た(494mg、78%)。
1H NMR(d6-DMSO):δ1.20(3H, d), 2.16(3H, s), 3.83(3H, s), 4.56(1H, mq), 7.05(1H, s), 8.73(1H, bs), 9.11(1H, bs)。
MS:m/e=257.3[M+H+]。
ヨウ化メチル(814mg、5.7mmol)を、アセトン(5.7ml)中の6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−チオン(491mg、1.9mmol)の懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した標記化合物(808mg、100%)を白色の固体として濾別し、更に精製しないで次の工程で使用した。
1H NMR(d6-DMSO):δ1.32(3H, d), 2.22(3H, s), 2.71(3H, s), 3.42(2H, bs), 3.90(3H, s), 4.94(1H, q), 7.23(1H, s)。
MS:m/e=271.3[M+H+]。
6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−2−メチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩(119mg、0.30mmol)を、水酸化アンモニウム(0.22ml、H2O中25%、3mmol)とアセトニトリル(0.9ml)の混合物に懸濁し、マイクロウェーブオーブン中で170℃に加熱した(30分)。反応物を氷浴中で冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.9ml)及び5、6滴の過酸化水素水の濃縮溶液で処理した。僅かな水を加え、粗生成物が沈殿し、濾別した。それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/アセトン/酢酸=12/4/1)により精製して、1N水酸化ナトリウム水溶液で中性にして、乾燥後標記化合物を明灰色の固体として得た(45mg、63%)。
1H NMR(d6-DMSO):δ1.05(3H, d), 2.11(3H, s), 3.68(3H, s), 4.50(1H, q), 5.70(2H, bs), 6.72(1H, s)。
MS:m/e=240.1[M+H+]。
(6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−シクロブチル−アミン
(6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン
(2−クロロ−ベンジル)−(6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
Claims (12)
- R1が水素であり、R2が低級アルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- その化合物が、
8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン、
8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン、
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(8−イソプロポキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン、
(2,2−ジフルオロ−エチル)−(8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン、
8−エトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン又は
(8−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン
である、請求項2記載の化合物。 - R1が水素であり、R2がシクロアルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- その化合物が、
(8−シクロペンチルオキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン又は
(8−シクロペンチルオキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2,2−ジフルオロ−エチル)−アミン
である、請求項4記載の化合物。 - R1が低級アルキル及び/又はハロゲンであり、R2が低級アルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- その化合物が、
6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミン、
(6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−シクロブチル−アミン又は
(6−クロロ−8−メトキシ−4,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−メチル−アミン
である、請求項6記載の化合物。 - うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害、又は胃腸障害の処置用の、1種以上の請求項1記載の式Iの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
- うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害、又は胃腸障害の処置用の、請求項1記載の式Iの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤。
- うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害、又は胃腸障害の処置用の医薬を製造するための、式Iの化合物の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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