CN101808999B - 用作5ht5a受体拮抗剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作5-HT5A受体拮抗剂的以通式I表示的2-氨基喹啉衍生物、其制备、含有其的药物组合物以及其作为药物的用途，其中R1、R2和R3如说明书中所定义。

Description

用作5HT5A受体拮抗剂的喹啉衍生物
本发明涉及用作5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物、其制备、含有其的药物组合物以及其作为药物的用途。 
具体而言，本发明涉及通式(I)化合物， 
Figure GPA00001070451700011
其中 
R1是-NRa-Ar1、-NRbCH2-Ar1、-CH2NRb-Ar1、-NRcC(O)-Ar1、-OCH2-Ar1、-CH2O-Ar1、-CH2CH2-Ar1、-CH＝CH-Ar1、-NHC(O)NH-Ar1、-NHSO2NH-Ar1、-NRcC(O)O-Ar1、-C(O)NRcCH2-Ar1、-CH2NRbCH2-Ar1、-NHC(＝N-Ar1)-Ar1、-NRbCH2CH2CH2-Ar1或-NRbCH2CH2O-Ar1， 
R2是-Ar2、-CHRd-Ar2或-CH2CH2O-Ar2， 
R3是氢， 
苯基或吡啶基，任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基取代， 
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是氢或-(CH2)m-ORg，其中m是2至6， 
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个B取代， 
B是C1-7-烷氧基， 
C1-7-卤代烷氧基， 
羟基， 
卤素， 
C1-7-烷基，任选被一个或多个卤素、羟基或氰基取代， 
-S(O)2-C1-7-烷基， 
-NRiRii， 
-NRiiiS(O)2Riv， 
-NRiiiC(O)Riv， 
-C(O)NRiiiRiv， 
-S(O)2-NRiiiRiv， 
-CH2-O-Rv， 
-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-CH2-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-C(O)Rv， 
氰基， 
硝基， 
烯丙基， 
C3-7-环烷基， 
5-至7-元单环杂环烷基，或 
两个相互处于邻位的基团B形成式-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-O-C(Rvi)2-O-、-OCH2CH2O-、-OCH(Rvii)CH(Rviii)-的3-至4-元桥， 
Ra、Rb、Rc、Rd和Rg各自独立地是氢、C1-7-烷基； 
Ri、Rii、Riii、Riv和Rv各自独立地是氢或C1-7-烷基或-(CH2)n-C3-7-环烷基， 
其中n是0至3； 
Rvi、Rvii和Rviii各自独立地是氢、C1-4-烷基或卤素； 
或其可药用盐。 
式I化合物可含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括每个单独的对映异构体及其混合物，即它们各自的旋光异构体及其混合物。 
已经发现：式I化合物对5-HT5A受体具有良好亲和性。 
具有5-HT5A亲和性的化合物可用于制备治疗以下疾病的药物：抑郁(该术语包括双相型抑郁，单相型抑郁，伴有或不伴有精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单次或复发的重症抑郁发作， 季节性情感障碍和精神抑郁症，由一般医学病症、包括但不限于心肌梗死、糖尿病、流产或堕胎导致的抑郁症)、焦虑障碍(其包括广泛性焦虑症和社交焦虑症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、精神障碍(其包括精神分裂症、分裂情感性障碍、双相型疾病、躁狂、精神病性抑郁症和其它涉及偏执和妄想的精神病)、疼痛(特别是神经性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损伤)、进食行为障碍(包括神经性厌食症和神经性贪食症)、性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠症、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠)、药物滥用戒断(如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂 
Figure GPA00001070451700031
类、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或苯丙胺相关药物滥用戒断)、运动障碍如帕金森病、帕金森病中的痴呆、精神安定药诱导的帕金森综合征和迟发性运动障碍，以及其它精神病学障碍和胃肠道障碍如肠易激惹综合征。 
神经递质5-羟色胺(5-HT，血清素)调节中枢神经系统和外周的多种生理和病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁(Hoyer等人，Pharmacol.Rev.46，157-204，1994)。若干5-HT受体基因的药理学表征和分子克隆均已经揭示：5-HT通过各种受体亚型介导其不同的生理学作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白超家族：配体门控的离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白-偶联的7-跨膜受体(目前克隆了十三种不同的受体)。此外，在G-蛋白-偶联的受体中，血清素通过多种信号转导机制发挥其作用。 
5-HT5A受体是13种G-蛋白偶联5-HT受体之一，它是Gi-α-偶联的，抑制腺苷酸环化酶。受体蛋白DNA序列与任何以前已知的血清素受体的序列都不密切相关，与人5-HT1B受体同源性最好，同源性为35％。其编码预期的357个氨基酸的蛋白质，具有七个推定的跨膜区，这与G-蛋白偶联受体相一致。该序列的特征是在跨膜区V和VI之间含有内含子(5-HT5A，；Barnes，N.M.，&Sharp，T.(1999).A review of central 5-HT receptors andtheir function.Neuropharmacology 38，1083-1152；Thomas D.R.5-HT5Areceptors as a therapeutic target.Pharmacol Ther.(2006)，111(3)：707-14；Francken B.J.，Jurzak M.，Vanhauwe J.F.，Luyten W.H.，Leysen J.E.The human 5-HT5A receptor couples to Gi/Go proteins and inhibits adenylatecyclase in HEK 293cells.Eur.J.Pharmacol.(1998)，361(2-3)：299-309。Thomas的近期综述(Pharmacology&Therapeutics，111，707-714；2006)描述了5-HT5A受体配体用于治疗昼夜节律、睡眠紊乱、心境障碍、精神分裂症、认知障碍和孤独症的潜在治疗功效。 
人5-HT5A mRNA分布在CNS区域，例如丘脑、边缘皮层、杏仁核腹外区(ventrolateral amygdala)、海马和下丘脑(Pasqualetti，M.，Ori，M.，Nardi，I.，Castagna，M.，Cassano，G.B.，&Marazziti，D.(1998).Distribution of the 5-HT5A serotonin receptor mRNA in the human brain.Mol Brain Res 56，1-8)。所有这些CNS区域在精神分裂症和焦虑的病理学或治疗中都有牵涉。在外周器官中没有检测到受体(Rees，S.，Dendaas，I.，Foord，S.，Goodson，S.，Bull，D.，Kilpatrick，G.，等人(1994).Cloning andcharacterisation of the human 5-HT5A serotonin receptor.FEBS Lett 355，242-246)，虽然它在大鼠上部的颈神经节(Wang，Z.Y.，Keith，I.M.，Beckman，M.J.，Brownfield，M.S.，Vidruk，E.H.和Bisgard，G.E.(2000)5-HT5A receptors in the carotid body chemoreception pathway of rat.Neurosci.Lett.278，9-12)和脊髓背角(Doly，S.，Fischer，J.，Brisorgueil，M.-J.，Verge，D.和Conrath M.5-HT5A receptor Localization in the Rat SpinalCord Suggests a Role in Nociception and Control of Pelvic FloorMusculature The Journal of comparative neurology 476：316-329(2004))中有表达，后者可以提示了5-HT5A受体在中枢运动控制、伤害感觉和自主功能如应激诱导的尿失禁和膀胱过度活动症中有牵涉。基因关联研究了在5-HT5A受体基因中数种常见多形的发生，例如显示了与双相情感障碍、单相型和精神分裂症的等位基因关联的-19G/C(Birkett，J.T.，Arranz，M.J.，Munro，J.，Osbourn，S.，Kerwin、R.W.，Collier，D.A.，2000.Associationanalysis of the 5-HT5A gene in depression，psychosis and antipsychoticresponse.Neuroreport 11，2017-2020)。另外，在大比例的日本精神分裂症患者中发现了多形Pro-15-Ser的等位基因关联(Iwata，N.，Ozaki，N.，Inada，T.，&Goldman，D.(2001).Association of a 5-HT5A receptorpolymorphism，Pro15Ser，to schizophrenia.Mol Psychiatry 6，217-219)。 
直到近期，5-HT5A受体的药理学表征由于缺乏可获得的选择性配体而已经受到限制。但是，在2006年，Garcia-Ladona，F.J.等人，第36次年会.Soc.Neurosci.(2006)，10月14-18日，亚特兰大，摘要33.1(还参见WO2005082871)报道了如下临床前证据：某些选择性5-HT5A受体拮抗剂在精神分裂症动物模型中通过拮抗去氧麻黄碱和MK-801-诱导的运动亢进(hyperlocomotion)、阿扑吗啡诱导的攀缘和麦司卡林诱导的抓挠并逆转破坏的社会关系而具有抗精神病性质(Jongen-Relo等人，2006)。支持性证据包括在亚慢性A-763079治疗后观察到的自发活性中脑多巴胺能神经元的数目减少，这提示了潜在的抗精神病样活性。还给出了数据表明它们的5-HT5A受体拮抗剂增加mPFC中的ACh水平(Drescher，K.U.等人，第36次年会.Soc.Neurosci.(2006)，10月14-18日，亚特兰大，摘要33.2)和提示5-HT5A受体拮抗剂具有对抗与不同精神紊乱、特别是精神分裂症和精神病有关的认知缺陷的潜在功效。Thomas等人，(2006)，(“一种新的5-ht5A受体-选择性拮抗剂SB-699551-A(3-环戊基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(40-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}-4-联苯基)甲基]丙酰胺二盐酸盐)增强了5-HT神经功能：豚鼠脑中5-ht5A受体的自身受体作用的证据”，Neuropharmacology.2006年9月；51(3)：566-77)近来出版了微透析数据，这些数据证明了5-CT-诱导的豚鼠raphé神经元激活的5-HT5A受体拮抗和提示了受体也可用作自身受体，并具有与抗焦虑药和抗抑郁药所产生的那些类似的作用。主要是由于种属限制，所以没有提供行为数据。而且，5-HT5A受体在仓鼠视交叉上核(该区域已知在昼夜节律定时循环中有牵涉)中有表达(Duncan，M.J.，Jennes，L.，Jefferson，J.B.，Brownfield，M.S.(2000)，Localization of serotonin5Areceptors in discrete regions of the circadian timing system in the Syrianhamster.Brain Research 869，178-185)。5-HT5A和5-HT7受体二者的激活可在体外产生昼夜节律钟的相改善(Sprouse J，Reynolds L，Braselton J，Schmidt A.Serotonin-induced phase advances of SCN neuronal firing invitro：a possible role for 5-HT5A receptors？Synapse 2004年11月；54(2)：111-8)。 
就本发明而言，优选的适应症是治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分 裂症。 
如本文所用的术语“烷基”指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。 
如上文所定义的烷基或C1-7-烷基可以任选地被一个或多个卤素、羟基或氰基取代，它们还可以供选地称为“卤素-C1-7-烷基”、“羟基-C1-7-烷基”或“氰基-C1-7-烷基”。因此，烷基的至少一个氢原子被卤素原子、羟基或氰基替换。 
因此，术语“卤素-C1-7-烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟所替换的如上所定义的C1-7-烷基。卤素-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及在下文中通过实施例来具体说明的那些基团。优选的卤素-C1-7-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。 
因此，术语“羟基-C1-7-烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被羟基所替换的如上所定义的C1-7-烷基。羟基-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个羟基、优选一个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及在下文中通过实施例来具体说明的那些基团。 
因此术语“氰基-C1-7-烷基”指其中烷基的至少一个氢原子被氰基所替换的如上所定义的C1-7-烷基。氰基-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个氰基、优选一个氰基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及在下文中通过实施例来具体说明的那些基团。 
术语“烷氧基”指其中烷基残基如上文所定义并且其通过氧原子连接的基团，即基团R’-O-，其中R’是如上文所定义的烷基。 
术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。 
术语“芳基”指由单环或双环芳香族环组成的单价环状芳香族烃部分，例如苯基或萘基。芳基任选如上文所述被取代。 
术语“杂芳基”指含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的杂原子且其余环原子是C的芳香族单环或双环。优选单环杂芳基环是5或6元的，双环杂芳基是9或10元的。双环杂芳基部分的一个、两个、三个或四个杂原子位于一个或两个环中。5-或6-元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或四唑基。9-或10-元双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或蝶啶基。5-或6-元单环杂芳基的优选的实例有四唑基、[1，3，4]-噁二唑基、[1，2，4]-噁二唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。9元双环杂芳基的优选的实例有苯并噁唑基。杂芳基如上文所述任选地被取代。 
上文中的术语“芳香族”表示环中存在依照Hückel’规则的芳香六隅。 
术语“杂环烷基”指含有一个或两个选自N、O或S的杂原子的单价5至7元饱和单环。杂环烷基部分的实例有四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂硫杂吗啉基、哌啶基、哌啶-2-酮、哌嗪基和哌嗪-2-酮。优选的杂环烷基部分有哌啶基。 
术语“环烷基”表示3至7个碳原子的单价碳环基团，例如环丙基、环戊基、环己基或环庚基。优选环丙基。 
如本文所用的术语“一个或多个”用于表示任选取代基的数目以便如此多的任选取代基是可能的，因为与环连接的氢原子可以被替换。但是，优选一个、两个或三个任选的取代基，而一个或两个任选的取代基是甚至更优选的。 
术语“可药用的酸加成盐”囊括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的酸例如有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。 
详细地说，本发明涉及通式(I)化合物， 
其中 
R1是-NRa-Ar1、-NRbCH2-Ar1、-CH2NRb-Ar1、-NRcC(O)-Ar1、-OCH2-Ar1、-CH2O-Ar1、-CH2CH2-Ar1、-CH＝CH-Ar1、-NHC(O)NH-Ar1、-NHSO2NH-Ar1、-NRcC(O)O-Ar1、-C(O)NRcCH2-Ar1、-CH2NRbCH2-Ar1、-NHC(＝N-Ar1)-Ar1、-NRbCH2CH2CH2-Ar1或-NRbCH2CH2O-Ar1， 
R2是-Ar2、-CHRd-Ar2或-CH2CH2O-Ar2， 
R3是氢， 
苯基或吡啶基，任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基取代， 
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是氢或-(CH2)m-ORg，其中m是2至6， 
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个B取代， 
B是C1-7-烷氧基， 
C1-7-卤代烷氧基， 
羟基， 
卤素， 
C1-7-烷基，任选被一个或多个卤素、羟基或氰基取代， 
-S(O)2-C1-7-烷基， 
-NRiRii， 
-NRiiiS(O)2Riv， 
-NRiiiC(O)Riv， 
-C(O)NRiiiRiv， 
-S(O)2-NRiiiRiv， 
-CH2-O-Rv， 
-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-CH2-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-C(O)Rv， 
氰基， 
硝基， 
烯丙基， 
C3-7-环烷基， 
5-至7-元单环杂环烷基，或 
两个相互处于邻位的基团B形成式-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-O-C(Rvi)2-O-、-OCH2CH2O-、-OCH(Rvii)CH(Rviii)-的3-至4-元桥， 
Ra、Rb、Rc、Rd和Rg各自独立地是氢、C1-7-烷基； 
Ri、Rii、Riii、Riv和Rv各自独立地是氢或C1-7-烷基或-(CH2)n-C3-7-环烷基，其中n是0至3； 
Rvi、Rvii和Rviii各自独立地是氢、C1-4-烷基或卤素； 
或其可药用盐。 
如上所示，本发明的2-氨基喹啉可供选择地以式I’表示，式I’表明喹啉核的2-氨基-位置以及6-位分别载有通过或不通过连接基X和Z与核连接的芳香族取代基Ar1和Ar2： 
在此，连接基X选自-NRa-、-NRbCH2-、-CH2NRb-、-NRcC(O)-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-NHC(O)NH-、-NHSO2NH-、-NRcC(O)O-、-C(O)NRcCH2-、-CH2NRbCH2-、-NHC(＝N-Ar1)-、-NRbCH2CH2CH2-或-NRbCH2CH2O-，且Ar1以及Ra、Rb和Rc具有如本文所定义的含义。 
此外，连接基Z表示单键、-CHRd-或-CH2CH2O-，其中Rd为氢或C1-7-烷基、优选氢。 
R3如本文所定义。 
在下文中，本发明的化合物以式I的方式述及： 
Figure GPA00001070451700101
在本发明的一些实施方案中，上述式I的2-氨基喹啉的R1是-NRa-Ar1、-NRbCH2-Ar1、-CH2NRb-Ar1、-NRcC(O)-Ar1、-OCH2-Ar1、-CH2O-Ar1、-CH2CH2-Ar1、-CH＝CH-Ar1、-NHC(O)NH-Ar1、-NHSO2NH-Ar1、-NRcC(O)O-Ar1、-C(O)NRcCH2-Ar1、-CH2NRbCH2-Ar1、-NHC(＝N-Ar1)-Ar1、-NRbCH2CH2CH2-Ar1或-NRbCH2CH2O-Ar1。 
在本发明的优选实施方案中，式I的2-氨基喹啉的R1是-NRa-Ar1、-NRbCH2-Ar1、-CH2NRb-Ar1、-OCH2-Ar1、-CH2O-Ar1，-CH2CH2-Ar1、-CH＝CH-Ar1、-NHC(O)NH-Ar1、-NHSO2NH-Ar1、-NRcC(O)O-Ar1、-NRbCH2CH2CH2-Ar1或-NRbCH2CH2O-Ar1。 
本发明的优选实施方案还囊括其中R1如下定义的式I化合物：R1是-NRa-Ar1、-NRbCH2-Ar1、-CH2O-Ar1、-CH2CH2-Ar1、-CH＝CH-Ar1、-NHC(O)NH-Ar1、-NHSO2NH-Ar1或-NRcC(O)O-Ar1。 
本发明的优选实施方案还囊括其中R1如下定义的式I化合物：R1是-NRa-Ar1、-NRbCH2-Ar1、-CH2O-Ar1、-CH2CH2-Ar1、-CH＝CH-Ar1、-NHSO2NH-Ar1或-NRcC(O)O-Ar1。 
在所有这些实施方案中，Ra、Rb和Rc各自独立地是氢或C1-7-烷基；优选Ra、Rb和Rc是氢。 
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的R1是-NH-Ar1。 
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的R1是-NHCH2-Ar1。 
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的R1是-CH2O-Ar1。 
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的R1是-CH2CH2-Ar1。 
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的R1是-CH＝CH-Ar1。 
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的R1是-NHC(O)NH-Ar1。 
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的R1是-NHSO2NH-Ar1。 
在本发明的一些实施方案中，式I化合物的R1是-NHC(O)O-Ar1。 
可以理解，这些实施方案的所有联合均被本发明所囊括。 
在本发明的一些实施方案中，Ar1如本文所定义的芳基或杂芳基部分，各自任选被一个或多个也如本文所定义的B取代。 
优选Ar1是苯基、萘基、芳香族5-或6-元单环杂芳基或者芳香族9-或10-元双环杂芳基，所述杂芳基各自含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的杂原子，其余环原子为C。同样，Ar1任选地被一个或多个如本文所定义的B取代。 
Ar1的实例有苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基(benzoxyzolyl)、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或蝶啶基，各自任选被一个或多个如本文所定义的B取代。 
Ar1的优选的实例有苯基、四唑基、[1，3，4]-噁二唑基、[1，2，4]-噁二唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或苯并噁唑基，各自任选被一个或多个如本文所定义的B取代。 
优选的任选取代基B为： 
C1-7-烷氧基， 
C1-7-卤代烷氧基， 
卤素， 
C1-7-烷基，任选被一个或多个卤素或羟基取代， 
-CH2-O-Rv， 
-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-CH2-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
C3-7-环烷基， 
5-至7-元单环杂环烷基、优选哌啶基，或 
两个相互处于邻位的基团B形成-O-C(Rvi)2-O-桥； 
其中Rv如上文所定义，优选Rv是甲基；且 
其中Rvi如上文所定义，优选Rvi是氢。 
甚至优选的任选取代基B为： 
C1-7-烷氧基， 
C1-7-卤代烷氧基， 
卤素， 
C1-7-烷基，任选被一个或多个卤素或羟基取代， 
-CH2-O-Rv， 
-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-CH2-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
C3-7-环烷基，或 
哌啶基； 
其中Rv如上文所定义，优选Rv是甲基。 
在本发明的一些实施方案中，上述式I的2-氨基喹啉的R2是-Ar2、-CHRd-Ar2或-CH2CH2O-Ar2。在此，Rd选自氢或C1-7-烷基。优选Rd是氢。 
在本发明的优选实施方案中，上述式I的2-氨基喹啉的R2是-CH2-Ar2或-CH2CH2O-Ar2。 
在本发明的一些实施方案中，Ar2是如本文所定义的芳基或杂芳基部分，各自任选被一个或多个也如本文所定义的B取代。 
优选Ar2是苯基、萘基、芳香族5-或6-元单环杂芳基或者芳香族9-或10-元双环杂芳基，所述杂芳基各自含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的杂原子，其余环原子为C。同样，Ar2任选地被一个或多个如本文所定义的B取代。 
Ar2的实例有苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或蝶啶基，各自任选被一个或多个如本文所定义的B取代。 
Ar2的优选的实例有苯基、四唑基、[1，3，4]-噁二唑基、[1，2，4]-噁二唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶或苯并噁唑基，各自任选被一个或多个如本文所定义的B、例如如权利要求1中所定义的B取代。 
Ar2的甚至更优选的实例有苯基、吡啶基或呋喃基，各自任选被一个或多个如本文所定义的B取代。 
优选的任选取代基B为： 
C1-7-烷氧基， 
C1-7-卤代烷氧基， 
卤素， 
C1-7-烷基，任选被一个或多个卤素或羟基取代， 
-CH2-O-Rv， 
-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-CH2-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
C3-7-环烷基， 
5-至7-元单环杂环烷基、优选哌啶基，或 
两个相互处于邻位的基团B形成-O-C(Rvi)2-O-桥； 
其中Rv如上文所定义，优选Rv是甲基；且 
其中Rvi如上文所定义，优选Rvi是氢。 
甚至更优选的任选取代基B为： 
C1-7-烷氧基， 
卤素， 
C1-7-烷基，任选被一个或多个卤素取代，或 
两个相互处于邻位的基团B形成-O-C(Rvi)2-O-桥， 
其中Rvi如上文所定义，优选是氢。 
在本发明的一些实施方案中，上述式I的2-氨基喹啉的R3是氢， 
苯基或吡啶基，任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基取代， 
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是氢或-(CH2)m-ORg，其中m是2至6且Rg是氢或C1-7-烷基，优选Rg是氢。 
在本发明的优选实施方案中，式I的R3是 
氢，或 
苯基或吡啶基，任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基取代。 
在本发明的优选实施方案中，式I的R3是氢。 
可以理解，上述所有实施方案可以相互联合。 
作为这类联合的一个实例，本发明的优选实施方案之一是如下定义的式I化合物： 
Figure GPA00001070451700141
其中 
R1是-NRa-Ar1、-NRbCH2-Ar1、-CH2O-Ar1、-CH2CH2-Ar1、-CH＝CH-Ar1、-NHC(O)NH-Ar1、-NHSO2NH-Ar1或-NRcC(O)O-Ar1， 
R2是-Ar2、-CH2-Ar2或-CH2CH2O-Ar2， 
R3是氢， 
苯基或吡啶基，任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基取代， 
Ar1和Ar2各自独立地是苯基、萘基、芳香族5-或6-元单环杂芳基或者芳香族9-或10-元双环杂芳基，所述杂芳基各自含有一个、两个、三个 
或四个选自N、O或S的杂原子，其余环原子为C，Ar1和Ar2各自任选地和独立地被一个或多个B取代， 
B是C1-7-烷氧基， 
C1-7-卤代烷氧基， 
羟基， 
卤素， 
C1-7-烷基，任选被一个或多个卤素、羟基或氰基取代， 
-S(O)2-C1-7-烷基， 
-NRiRii， 
-NRiiiS(O)2Riv， 
-NRiiiC(O)Riv， 
-C(O)NRiiiRiv， 
-S(O)2-NRiiiRiv， 
-CH2-O-Rv， 
-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-CH2-(OCH2CH2)n-ORv，其中n是1至3， 
-C(O)Rv， 
氰基， 
硝基， 
烯丙基， 
C3-7-环烷基， 
5-至7-元单环杂环烷基，或 
两个相互处于邻位的基团B形成式-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-O-C(Rvi)2-O-、-OCH2CH2O-、-OCH(Rvii)CH(Rviii)-的3-至4-元桥， 
Ra、Rb、Rc和Rg各自独立地是氢、C1-7-烷基； 
Ri、Rii、Riii、Riv和Rv各自独立地是氢或C1-7-烷基或-(CH2)n-C3-7-环烷基，其中n是0至3； 
Rvi、Rvii和Rviii各自独立地是氢、C1-4-烷基或卤素； 
或其可药用盐。 
优选的本发明化合物是在实施例中举例的那些。 
甚至更优选选自如下的化合物： 
N2-(2-苯氧基-乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
(2-甲氧基-苄基)-(6-苯乙基-喹啉-2-基)-胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-苯氧基-乙基)-N6-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
N6-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(2-甲氧基-苄基)-N2-(2-苯氧基-乙基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-苯氧基-乙基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
(2-甲氧基-苄基)-[6-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺， 
N2，N6-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
(2-甲氧基-苄基)-[6-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺， 
N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺， 
N2，N6-双-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(2-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-苄基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺， 
N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N-6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-4-邻甲苯基-喹啉-2，6-二胺， 
N-2-(2-甲氧基-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-N-6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
4-(2，5-二氟-苯基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
N-6-苄基-N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺， 
N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N-6-&-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
N-6-2-苄基-N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-邻甲苯基-喹啉-2，6-二胺， 
N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N-6-吡啶-4-基甲基-4-邻甲苯基-喹啉-2，6-二胺， 
(2-甲氧基-苄基)-(6-苯氧基甲基-喹啉-2-基)-胺， 
N6-苄基-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺， 
N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N6-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺， 
N6-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺， 
N2，N6-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺， 
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺， 
N6-苄基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，4，6-三胺， 
N6-苄基-N2-(3-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(3-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
N6-苄基-N2-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺， 
N2-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺， 
N2-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺， 
1-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲， 
[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基]-氨甲酸4-甲氧基-苯基酯， 
N-(4-氟苯基)-N′-{2-[(2-甲氧基苄基)氨基]喹啉-6-基}磺酰胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-嘧啶-2-基-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-甲基-异噁唑-3-基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(4-甲基-嘧啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-2-基-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
N6-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-三氟甲基-噁唑-2-基)-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-噁唑-2-基-喹啉-2，6-二胺， 
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺， 
2-{3-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基氨基]-苯基}-乙醇，或 
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N6-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺。 
本发明的式I化合物、它们的原料、它们的可药用盐和它们的旋光异构体可以通过本领域已知的方法制得。下文流程1-17中描述了这些方法。作为举例，一种方法可用于制备一些优选化合物，该方法包括下述步骤之一： 
制备式I化合物的方法， 
Figure GPA00001070451700181
其中 
R1是-NH-Ar1、-NHCH2-Ar1、-NHCH2CH2CH2-Ar1或-NHCH2CH2O-Ar1， 
R2是-Ar2、-CH2-Ar2或-CH2CH2O-Ar2， 
R3是氢， 
苯基或吡啶基，任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基取代，且Ar1和Ar2如上文所定义， 
该方法包括如下步骤： 
(a)使其中Hal是Cl或Br的式1化合物 
与胺R2-NH2反应，得到式2化合物， 
Figure GPA00001070451700191
(b)然后与胺Ar1NH2、Ar1-CH2-NH2、Ar1-CH2CH2CH2-NH2或 
Ar1-OCH2CH2-NH2进行钯催化的取代反应， 
和如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。 
生物学测试
如前所述，式I或式I’化合物和它们的可药用加成盐具有有价值的药学特性。已经发现本发明的化合物对5-HT5A受体有活性，因此适合于治疗抑郁、焦虑障碍、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。 
试验描述
使用[3H]LSD放射配体结合试验测定了化合物对膜中的重组人5-HT5A受体的亲和性，所述受体来自人胚肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞中瞬时(cDNA)表达的5-HT5A受体。试验缓冲液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH7.4)和10μM帕吉林的Tris(50mM)缓冲液组成。结合试验在96孔平板中、在[3H]LSD(约1nM)、约2μg/孔的膜蛋白和0.5mg的Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠的存在下、以200μl缓冲液的终体积进行。采用美赛西平2μM定义了非特异性结合。化合物以10个浓度进行试验。所有试验均一式两份进行并重复至少两次。将试验平板在室温下孵育120分钟，然后离心。使用Packard Topcount闪烁计数仪测定了所结合的配体。使用非线性曲线拟合程序计算了IC50值，使用Cheng-Prussoff方程计算了Ki值。 
本发明的化合物对人5-HT5A受体的亲和力在下表中举例列出： 
  实施例号   Ki/μM   实施例号   Ki/μM   实施例号   Ki/μM   实施例号   Ki/μM
  1   0.022   18   0.087   36   0.042   73   0.027
  4   0.104   19   0.022   37   0.040   79   0.030
  6   0.027   20   0.030   38   0.041   80   0.087
  7   0.101   23   0.129   42   0.169   81   0.040
  8   0.022   25   0.022   43   0.073   87   0.044
  9   0.026   27   0.030   44   0.040   88   0.026
  10   0.042   28   0.044   47   0.030   90   0.033
  13   0.011   29   0.032   49   0.128   92   0.034
  14   0.060   31   0.017   51   0.015   94   0.030
  15   0.017   32   0.012   54   0.022   96   0.047
  16   0.017   33   0.050   55   0.022   101   0.035
  17   0.025   35   0.022   57   0.037   103   0.025
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。 
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时通常可以不使用载体。适于生产溶液剂和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。 
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。 
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物 和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。 
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的紊乱的那些，例如治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症。 
剂量可在宽范围内变化，并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量可以为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可以作为单一剂量或以分开的剂量施用，此外，当指明时也可超出该上限。 
片剂制剂(湿法制粒) 
项目  成分                   mg/片
                   5mg    25mg    100mg    500mg 
1.    式l化合物    5      25      100      500 
2.    无水乳糖DTG  125    105     30       150 
3.    Sta-Rx 1500  6      6       6        30 
4.    微晶纤维素   30     30      30       150 
5.    硬脂酸镁     1      1       1        1 
      总计         167    167     167      831 
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。 
2.将颗粒于50℃干燥。 
3.将颗粒过适宜的研磨装置。 
4.加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。 
胶囊制剂
项目  成分                 mg/胶囊
                  5mg    25mg    100mg    500mg 
1.    式I化合物   5      25      100      500 
2.    含水乳糖    159    123     148      --- 
3.  玉米淀粉    25    35    40    70 
4.  滑石粉      10    15    10    25 
5.  硬脂酸镁    1     2     2     5 
    总计        200   200   300   600 
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。 
2.加入第4和5项并混合3分钟。 
3.填充入适宜胶袭壳中。 
式I化合物可以如下述描述中所示的那样制得： 
化合物的化学合成
在实施例1-104和下述流程1-17中更详细地描述了式I或式I’化合物的制备。原料是已知的化合物，或者可以通过本领域已知的方法制备。 
式I化合物可以按照下述路线制得： 
流程1：实施例1中所述的路线1 
在没有溶剂的情况下使2，6-二氯喹啉(1)与2当量的胺Ar2ZNH2反应。中间体2与胺Ar1L1NH2以钯催化的取代反应进行反应。此处的Ar1L1NH2表示Ar1-CH2-NH2、Ar1-CH2CH2CH2-NH2或A1-OCH2CH2-NH2。 
流程2：实施例2中所述的路线2 
在没有溶剂的情况下使6-溴-2-氯喹啉(4)与2当量的胺Ar2ZNH2反应。中间体5与烯烃Ar1CH＝CH2以钯催化的取代反应进行反应。 
流程3：实施例3中所述的路线3 
Figure GPA00001070451700232
通式6化合物与氢气在钯催化剂的存在下反应。 
流程4：实施例13中所述的路线4 
Figure GPA00001070451700233
在没有溶剂的情况下使6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺(8)与2当量的胺Ar2ZNH2反应。中间体8与醛Ar2CHO以还原性胺化反应进行反应。中间 体9与胺Ar1L1NH2以钯催化的取代反应进行反应。此处的Ar1L1NH2表示Ar1-CH2-NH2、Ar1-CH2CH2CH2-NH2或Ar1-OCH2CH2-NH2。 
流程5：实施例14中所述的路线5 
Figure GPA00001070451700241
在没有溶剂的情况下使6-溴-2-氯喹啉(4)与2当量的胺Ar2ZNH2反应。中间体5与乙烯基三丁基锡以钯催化的取代反应进行反应。中间体11与芳基溴或芳基碘Ar1hal以钯催化的取代反应进行反应。 
流程6：实施例30中所述的路线6 
用PBr3使2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉(12)溴化为中间体13，中间体13与醛Ar2CHO以还原性胺化进行反应。溴化物14用于铃木(Suzuki)反应以引入取代基Y。中间体15与胺Ar1L1NH2以钯催化的取代反应进行反应。此处的Ar1L1NH2表示Ar1-CH2-NH2、Ar1-CH2CH2CH2-NH2或Ar1-OCH2CH2-NH2。 
流程7：实施例40中所述的路线7 
Figure GPA00001070451700251
采用两种不同的催化剂系统，使中间体(14)依次与胺RNH2和胺Ar1L1NH2以钯催化的取代反应进行反应。此处的Ar1L1NH2表示Ar1-CH2-NH2、Ar1-CH2CH2CH2-NH2或Ar1-OCH2CH2-NH2。 
流程8：实施例43中所述的路线8 
Figure GPA00001070451700261
在没有溶剂的情况下使6-溴-2-氯喹啉(4)与2当量的胺Ar2ZNH2反应。使中间体5与正丁基锂反应，用二甲基甲酰胺淬灭，得到醛19，用硼氢化钠使醛19还原为醇20。然后，醇20与酚衍生物Ar1OH以光延(Mitsunobu)反应进行反应。 
流程9：实施例44中所述的路线9 
Figure GPA00001070451700262
中间体(22)与胺Ar1L1NH2以钯催化的取代反应进行反应。在此反应期间失去烯丙基保护基。此处的Ar1L1NH2表示Ar1-CH2-NH2、Ar1-CH2CH2CH2-NH2或Ar1-OCH2CH2-NH2。 
流程10：实施例49中所述的路线10 
Figure GPA00001070451700271
醛19与胺Ar1NH2以还原性胺化进行反应。 
流程11：实施例61中所述的路线11 
Figure GPA00001070451700272
中间体5与酰胺Ar1CONH2以钯催化的取代反应进行反应。 
流程12：实施例69中所述的路线12 
Figure GPA00001070451700273
在没有溶剂的情况下使2，6-二氯喹啉(1)与2当量的烯丙基胺反应。使中间体26与胺Ar1L1NH2以钯催化的取代反应进行反应。此处的Ar1L1NH2表示Ar1-CH2-NH2、Ar1-CH2CH2CH2-NH2或Ar1-OCH2CH2-NH2。在此转化期间失去烯丙基保护基。使中间体27与醛Ar2CHO以还原性胺化进行反应。 
流程13：实施例74中所述的路线13 
Figure GPA00001070451700281
在碳酸钾条件下在丙酮中使2-氯-6-羟基-喹啉(29，CAS-RN577967-89-6)与苄基溴反应，得到6-苄氧基衍生物(30)。在随后的步骤中，在位置2引入苄基胺。 
流程14：实施例82中所述的路线14 
Figure GPA00001070451700282
使中间体5(参见路线2)与氰化锌以钯催化的取代反应进行反应。用氢使34中的氰基还原为胺35。使胺35与苯甲酰氯(Ar1COCl)反应。 
流程15：实施例83中所述的路线15 
Figure GPA00001070451700283
苯甲醛Ar1CHO与胺35的还原性胺化。 
流程16：实施例84中所述的路线16 
Figure GPA00001070451700291
使中间体5(参见路线2)与杂芳香族胺以钯催化的取代反应进行反应。 
流程17：实施例77-81中所述的路线17 
Figure GPA00001070451700292
用邻甲氧基苯处理2-氯-6-硝基-喹啉(Cas号：29969-57-1)，得到化合物40，然后在常压下用H2和Pd/C使化合物40还原，生成6-氨基-喹啉衍生物41。用羰基氯使6-氨基酰化，生成甲酰胺42。用碳二亚胺进行类似的反应，得到胍，用氨甲酰氯得到脲衍生物，用甲酸酯得到氨甲酸酯，用氨磺酰氯得到磺酰胺。 
实施例
实施例1：N2-(2-苯氧基-乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
步骤A 
将2，6-二氯喹啉(1.0g，5.1mmol)和2-苯氧基乙基胺(1.5g，11mmol)于120℃微波处理1小时。反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→70∶30梯度)。获得(6-氯-喹啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，为浅黄色固体(1.1g，73％)，MS：m/e＝299.3(M+H+)。 
步骤B 
将(6-氯-喹啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺(150mg，0.503mmol)溶于2mL二噁烷中。向溶液中通入氩气2分钟以除去氧。加入3-皮考基胺(165mg，1.53mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol)和1，1’-2-(二甲基氨基)二茂铁-1-基-氯化钯(II)二降冰片基膦(16mg，0.03mmol)。将反应混合物在密闭试管中于115℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物通过快速硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)。获得标题化合物，为浅棕色固体(108mg，58％)，MS：m/e＝371.1(M+H+)。 
实施例2：(2-甲氧基-苄基)-[6-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺 
步骤A 
将6-溴-2-氯喹啉(727mg，3.0mmol)和2-甲氧基苄基胺(823mg，6.0mmol)在密闭试管中于120℃搅拌16小时。反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→70∶30梯度)。获得(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，为浅黄色固体(868mg，84％)，MS：m/e＝343.1(M+H+)。 
步骤B 
将(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.583mmol)溶于2mL二甲基甲酰胺中。加入4-乙烯基吡啶(80mg，0.762mmol)、三乙胺(77mg，0.760mmol)、三邻甲苯基膦(7mg，0.023mmol)和乙酸钯(II)(3mg，0.013mmol)。将反应混合物在密闭试管中于100℃搅拌16小时。将反应混合物倒入30mL水，用乙酸乙酯萃取三次(每次30mL)。将所合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(二氯甲 烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)。获得标题化合物，为浅黄色固体(65mg，30％)，MS：m/e＝368.1(M+H+)。 
实施例3：(2-甲氧基-苄基)-[6-(2-吡啶-4-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺 
将(2-甲氧基-苄基)-[6-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(实施例2，51mg，0.139mmol)溶于20mL乙醇中。加入披钯炭(10％，15mg，0.014mmol)，反应混合物用氢气球氢化过夜。滤除钯，蒸发溶剂。获得标题化合物，为黄色油(40mg，78％)，MS：m/e＝370.1(M+H+)。 
实施例4：(2-甲氧基-苄基)-(6-苯乙基-喹啉-2-基)-胺 
标题化合物，MS：m/e＝369.1(M+H+)，按照实施例2和3的通用方法由6-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和苯乙烯制得。 
实施例5：N2，N6-双-(2-苯氧基-乙基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝400.0(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉和2-苯氧基乙基胺制得。 
实施例6：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝371.0(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和3-(氨基甲基)吡啶制得。 
实施例7：N2-(2-苯氧基-乙基)-N6-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝371.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-苯氧基乙基胺和4-(氨基甲基)吡啶制得。 
实施例8：N6-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝369.9(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和苄基胺制得。 
实施例9：N6-(2-甲氧基-苄基)-N2-(2-苯氧基-乙基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝400.3(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-苯氧基乙基胺和2-甲氧基苄基胺制得。 
实施例10：N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-苯氧基-乙基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝400.4(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-苯氧基乙基胺和3-甲氧基苄基胺制得。 
实施例11：N6-(4-甲氧基-苄基)-N2-(2-苯氧基-乙基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝400.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-苯氧基乙基胺和4-甲氧基苄基胺制得。 
实施例12：N6-甲基-N2-(2-苯氧基-乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝385.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-苯氧基乙基胺和N-甲基-3-皮考基胺制得。 
实施例13：N2-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
步骤A 
将6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺(CAS 51478-40-1，750mg，2.94mmol)溶于40mL二氯甲烷中。加入2-甲氧基苯甲醛(481mg，3.54mmol)和乙酸(354mg，5.9mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.39g，6.59mmol)，继续搅拌过夜。加入100mL饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物淬灭。混合物用二氯甲烷萃取三次(每次100mL)。汇集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→80∶20梯度)。获得(6-氯-4-苯基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，为灰白色固体(595mg，54％)，MS：m/e＝375.1(M+H+)。 
步骤B 
标题化合物，MS：m/e＝447.3(M+H+)，按照实施例1B的通用方法由(6-氯-4-苯基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺和3-皮考基胺制得。 
实施例14：(2-甲氧基-苄基)-[6-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺 
步骤A 
将(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(实施例2，步骤A，500mg，1.46mmol)溶于20mL甲苯中。将反应混合物抽空并回充氩气三次以除去氧。加入乙烯基三丁基锡(462mg，1.46mmol)和四(三苯膦)钯(0)(34mg，0.029mmol)。将反应混合物回流过夜并蒸发。将残余物倒入50mL乙腈中，用庚烷萃取三次(每次50mL)以除去锡产物。将乙腈相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→80∶20梯度)。获得(2-甲氧基-苄基)-(6-乙烯基-喹啉-2-基)-胺，为黄色油(478mg)，MS：m/e＝291.1(M+H+)。 
步骤B 
使(2-甲氧基-苄基)-(6-乙烯基-喹啉-2-基)-胺(240mg，0.828mmol)与3-溴吡啶(170mg，1.08mmol)如实施例2步骤B中所述进行反应。获得标题化合物，为黄色蜡状固体(100mg，33％)，MS：m/e＝368.0(M+H+)。 
实施例15：N2，N6-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝400.4(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉和2-甲氧基苄基胺制得。 
实施例16：N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝400.0(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和3-甲氧基苄基胺制得。 
实施例17：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝454.0(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和2-(三氟甲氧基)苄基胺制得。 
实施例18：(2-甲氧基-苄基)-[6-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺 
标题化合物，MS：m/e＝370.0(M+H+)，按照实施例3的通用方法由(2-甲氧基-苄基)-[6-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(实施例14)制得。 
实施例19：N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝476.0(M+H+)，按照实施例13的通用方法由6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺(CAS 51478-40)、2-甲氧基苯甲醛和3-甲氧基苄基胺制得。 
实施例20：N2，N6-双-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝476.3(M+H+)，按照实施例13的通用方法由6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺(CAS 51478-40)、2-甲氧基苯甲醛和2-甲氧基苄基胺制得。 
实施例21：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝374.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和5-甲基-2-呋喃甲胺制得。 
实施例22：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝374.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基胺制得。 
实施例23：N6-(3-咪唑-1-基-丙基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝388.4(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和1-(3-氨基丙基)咪唑制得。 
实施例24：(2-甲氧基-苄基)-{6-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-胺 
标题化合物，MS：m/e＝399.3(M+H+)，按照实施例14和3的通用方法由6-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺、乙烯基三丁基锡和2-溴茴香醚制得。 
实施例25：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝345.3(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-皮考基胺制得。 
实施例26：N6-吡啶-3-基甲基-N2-吡啶-2-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝342.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-皮考基胺和3-皮考基胺制得。 
实施例27：N6-(2-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝374.0(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲氧基苄基胺制得。 
实施例28：N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝374.3(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-甲氧基苄基胺制得。 
实施例29：N6-苄基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝344.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苄基胺制得。 
实施例30：N2-(2-甲氧基-苄基)-4-吡啶-3-基-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
步骤A 
将2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉(CAS 64319-84-2，6.0g，31mmol)分批加入三溴化磷(25g，92mmol)中。加入三溴氧化磷(10g，37mmol)，混合物于150℃搅拌16小时。将混合物倒入300mL冰水中，通过添加32％氢氧化钠溶液使pH调节至11。滤出固体，用水和环己烷洗涤。获得4-溴-6-氯-喹啉-2-基胺，为黄色固体(7.8g，98％)，MS：m/e＝258.9(M+H+)。 
步骤B 
将4-溴-6-氯-喹啉-2-基胺(3.12g，12mmol)溶于100mL 1，2-二氯乙烷中。 加入2-甲氧基苯甲醛(1.98g，15mmol)和乙酸(2.91g，48mmol)。将反应混合物于40℃搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.99g，25mmol)，于室温继续搅拌过夜。通过添加200mL饱和碳酸氢钠溶液休使反应混合物淬灭。混合物用二氯甲烷萃取三次(每次200mL)。汇集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→80∶20梯度)。获得(4-溴-6-氯-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，为灰白色固体(2.2g，48％)，MS：m/e＝379.1(M+H+)。 
步骤C 
将(4-溴-6-氯-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(530mg，1.4mmol)和吡啶-3-硼酸(224mg，1.8mmol)溶于16mL二甲氧基乙烷和8mL 2N碳酸钠溶液中。将反应混合物抽空并回充氩气三次。加入三苯膦(37mg，0.141mmol)和乙酸钯(16mg，0.071mmol)，将混合物回流过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。汇集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→30∶70梯度)。获得(6-氯-4-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，为白色泡沫(500mg，94％)，MS：m/e＝376.4(M+H+)。 
步骤D 
将(6-氯-4-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(185mg，0.492mmol)溶于5mL甲苯和1mL叔丁醇中。向溶液通入氩气2分钟以除去氧。加入3-皮考基胺(160mg，1.48mmol)、叔丁醇钠(95mg，0.99mmol)、乙酸钯(6mg，0.027mmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(X-Phos，23mg，0.05mmol)。将反应混合物在密闭试管中于130℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物通过快速硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)。获得标题化合物，为黄色泡沫(105mg，47％)，MS：m/e＝448.3(M+H+)。 
实施例31：N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N-6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝465.4(M+H+)，按照实施例13的通用方法由6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺(CAS 51478-40)、4-氟-2-甲氧基苯甲醛和3-皮考基胺制得。 
实施例32：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-4-邻甲苯基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝461.5(M+H+)，按照实施例30的通用方法由2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉(CAS 64319-84-2)、邻甲苯基-苯基硼酸、2-甲氧基苯甲醛和3-皮考基胺制得。 
实施例33：N-2-(2-甲氧基-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-N-6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝477.4(M+H+)，按照实施例30的通用方法由2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉(CAS 64319-84-2)、3-甲氧基苯基硼酸、2-甲氧基苯甲醛和3-皮考基胺制得。 
实施例34：N-2，N-6-双-(2-甲氧基-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝506.4(M+H+)，按照实施例30的通用方法由2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉(CAS 64319-84-2)、3-甲氧基苯基硼酸、2-甲氧基苯甲醛和2-甲氧基-苄基胺制得。 
实施例35：4-(2，5-二氟-苯基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝483.5(M+H+)，按照实施例30的通用方法由2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉(CAS 64319-84-2)、2，5-二氟苯基硼酸、2-甲氧基苯甲醛和3-皮考基胺制得。 
实施例36：N-6-苄基-N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝464.1(M+H+)，按照实施例13的通用方法由6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺(CAS 51478-40)、4-氟-2-甲氧基苯甲醛和苄基胺制得。 
实施例37：N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N-6-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝465.3(M+H+)，按照实施例13的通用方法由6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺(CAS 51478-40)、4-氟-2-甲氧基苯甲醛和4-皮考基胺制得。 
实施例38：N-6-苄基-N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-邻甲苯基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝478.4(M+H+)，按照实施例30的通用方法由2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉(CAS 64319-84-2)、邻甲苯基-苯基硼酸、4-氟-2-甲氧基苯甲醛和苄基胺制得。 
实施例39：N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N-6-吡啶-4-基甲基-4-邻甲苯基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝479.3(M+H+)，按照实施例30的通用方法由2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉(CAS 64319-84-2)、邻甲苯基-苯基硼酸、4-氟-2-甲氧基苯甲醛和4-皮考基胺制得。 
实施例40：N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N4-(2-甲氧基-乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺 
步骤A 
将(4-溴-6-氯-喹啉-2-基)-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-胺(如实施例30步骤A和B中所述由2-氨基-6-氯-4-羟基喹啉和4-氟-2-甲氧基苯甲醛制得，328mg，0.828mmol)溶于5mL二 
Figure DEST_PATH_GSB00000841020700011
烷中。向溶液中充入氩气2分钟以除去氧。加入2-甲氧基乙基胺(187mg，2.49mmol)、叔丁醇钠(159mg，1.66mmol)，1，1′-双(二苯膦)二茂铁(69mg，0.125mmol)和1，1′-双(二苯膦)二茂铁氯化钯(II) (34mg，0.042mmol)。将反应混合物在密闭试管中于100℃搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物通过快速硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0→110∶10∶1梯度)。获得6-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N4-(2-甲氧基-乙基)-喹啉-2，4-二胺，为灰白色泡沫(285mg，88％)，MS：m/e＝390.0(M+H+)。 
步骤B 
标题化合物，MS：m/e＝462.5(M+H+)，按照实施例30步骤D的通用方法由6-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N4-(2-甲氧基-乙基)-喹啉-2，4-二胺和3-皮考基胺制得。 
实施例41：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝374.4(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基胺制得。 
实施例42：N6-苄基-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N4-(2-甲氧基-乙基)-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝461.1(M+H+)，按照实施例40的通用方法由(4-溴-6-氯-喹啉-2-基)-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-胺，甲氧基乙基胺和苄基胺制得。 
实施例43：(2-甲氧基-苄基)-(6-苯氧基甲基-喹啉-2-基)-胺 
步骤A 
如实施例2步骤A中所述由6-溴-2-氯喹啉和2-甲氧基苄基胺制得(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺。 
步骤B 
将(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(2.0g，5.83mmol)溶于100mL四氢呋喃中。于-78℃缓慢加入正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，9.1mL，14.6mmol)。使反应混合物温热至-10℃，于该温度搅拌45分钟。然后将反 应混合物再次冷却至-78℃，加入二甲基甲酰胺(1.07g，14.6mmol)。然后将混合物缓慢温热，用200mL 5℃的水淬灭。蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。汇集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→50∶50梯度)。获得2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-甲醛，为浅黄色固体(683mg，40％)，MS：m/e＝293.1(M+H+)。 
步骤C 
将2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-甲醛(663mg，2.27mmol)溶于25mL甲醇中，加入硼氢化钠(343mg，9.03mmol)。将反应混合物回流3小时。蒸除溶剂。将残余物加入100mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。汇集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物从二氯甲烷中重结晶。获得[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基]-甲醇，为白色固体(369mg，59％)，MS：m/e＝295.3(M+H+)。 
步骤D 
将[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基]-甲醇(200mg，0.680mmol)溶于13mL四氢呋喃中。于室温加入苯酚(70mg，0.745mmol)和三苯膦(200mg，0.763mmol)。于0℃缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(159mg，0.787mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过添加50mL 2N碳酸钠将反应混合物淬灭。混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。汇集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→50∶50梯度)。获得标题化合物，为灰白色固体(105mg，41％)，MS：m/e＝371.4(M+H+)。 
实施例44：N6-苄基-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺 
使N4-烯丙基-6-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4-二胺(如实施例40步骤A中所述由(4-溴-6-氯-喹啉-2-基)-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-胺和烯丙基胺制得)与苄基胺如实施例30步骤D中所述进行偶联。获得标题化合物，为浅棕色泡沫(16％)，MS：m/e＝403.4(M+H+)。 
实施例45：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(2-甲氧基甲基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝414.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和3-甲氧基甲基-苄基胺(CAS 148278-90-4)制得。 
实施例46：N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N6-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝433.2(M+H+)，按照实施例44的通用方法由N4-烯丙基-6-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4-二胺和2-甲氧基苄基胺制得。 
实施例47：N6-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝385.3(M+H+)，按照实施例44的通用方法由N4-烯丙基-6-氯-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4-二胺和苄基胺制得。 
实施例48：N2，N6-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝415.5(M+H+)，按照实施例44的通用方法由N4-烯丙基-6-氯-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4-二胺和2-甲氧基苄基胺制得。 
实施例49：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[6-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺 
将(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[6-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺(如实施例43步骤A和B中所述由6-溴-2-氯-喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和二甲基甲酰胺制得，200mg，0.752mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入3-氨基吡啶(85mg，0.904mmol)和乙酸(90mg，1.50mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.5mmol)，继续搅拌过夜。通过添加50mL水使反应混合物淬灭。混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。汇集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)。获得标题化合物，为灰白色固体(55mg，21％)，MS：m/e＝345.1(M+H+)。 
实施例50：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(6-苯基氨基甲基-喹啉-2-基)-胺 
标题化合物，MS：m/e＝344.3(M+H+)，按照实施例49的通用方法由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[6-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺和苯胺制得。 
实施例51：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝386.4(M+H+)，按照实施例44的通用方法由N4-烯丙基-6-氯-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4-二胺和3-皮考基胺制得。 
实施例52：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄基]-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝458.5(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄基胺制得。 
3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄基胺的合成： 
步骤1 
将氢化钠(55％矿物油溶液，1.76g，40.5mmol)混悬于100mL四氢呋喃中。滴加溶于200mL四氢呋喃中的3-(羟基甲基)苄腈(5.0g，36.5mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。加入2-溴乙基甲基醚(7.0mL，76mmol)，将反应混合物回流过夜。将反应混合物用3mL 2N碳酸钠溶液萃取，蒸发溶剂。将残余物加入100mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。汇集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0→50∶50梯度)。获得3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄腈，为黄色液体(2.63g，38％)。 
步骤2 
将3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄腈(2.58g，13.5mmol)溶于50mL四氢呋喃中。于0℃分批加入氢化铝锂(660mg，17.5mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，通过依次添加0.66mL水、0.66mL 15％氢氧化钠溶液和1.98mL水进行萃取。滤出固体，将滤液蒸发。获得标题化合物，为黄色液体(2.63g，97％)，MS：m/e＝196.3(M+H+)。 
实施例53：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝444.4(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄腈(CAS80407-67-6)制得。 
实施例54：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝360.2(M+H+)，按照实施例44的通用方法由N4-烯丙基-6-氯-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，4-二胺和3-皮考基胺制得。 
实施例55：N6-苄基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝359.2(M+H+)，按照实施例44的通用方法由N4-烯丙基-6-氯-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，4-二胺和苄基胺制得。 
实施例56：N6-苄基-N2-(3-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝370.0(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、3-甲氧基苄基胺和苄基胺制得。 
实施例57：N2-(3-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝371.4(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、3-甲氧基苄基胺和3-皮考基胺制得。 
实施例58：N2-(3-氟-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝359.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、3-氟苄基胺和3-皮考基胺制得。 
实施例59：N6-苄基-N2-(3-氟-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝358.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、3-氟苄基胺和苄基胺制得。 
实施例60：N2-(3-氟-苄基)-N6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝412.3(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、3-氟苄基胺和3-氨基三氟甲苯制得。 
实施例61：N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-6-基}-苯甲酰胺 
将(6-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(如实施例43步骤A中所述由6-溴-2-氯喹啉和5-甲基-2-呋喃甲胺制得，200mg，0.631mmol)溶于5mL二噁烷中。向溶液中充入氩气2分钟以除去氧。加入苯甲酰胺(107mg，0.884mmol)、碳酸铯(308mg，0.948mmol)、双(双苯亚甲基丙酮)钯(29mg，0.032mmol)和4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(55mg，0.095mmol)。将反应混合物在密闭试管中于100℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物通过快速硅胶色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0→60∶40梯度)。获得标题化合物，为白色固体(110mg，49％)，MS：m/e＝358.3(M+H+)。 
实施例62：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[6-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺 
标题化合物，MS：m/e＝342.3(M+H+)，按照实施例2的通用方法由6-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-乙烯基吡啶制得。 
实施例63：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝428.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-(三氟甲氧基)苄基胺制得。 
实施例64：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝345.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-(氨基甲基)吡啶制得。 
实施例65：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[6-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺 
标题化合物，MS：m/e＝344.0(M+H+)，按照实施例3的通用方法由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[6-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(实施例63)制得。 
实施例66：N6-苄基-N2-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝403.5(M+H+)，按照实施例44的通用方法由N4-烯丙基-6-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4-二胺和苄基胺制得。 
实施例67：N6-吡啶-3-基甲基-N2-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝395.1(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、(3-三氟甲基)苯胺和3-(氨基甲基)吡啶制得。 
实施例68：N2-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺 
标题化合物，MS：m/e＝404.5(M+H+)，按照实施例44的通用方法由N4-烯丙基-6-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4-二胺和3-皮考基胺制得。 
实施例69：N2-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
步骤A 
N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺MS：m/e＝251.5(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、烯丙基胺和3-(氨基甲基)吡啶制得。在钯催化的取代反应中去掉烯丙基保护基。 
步骤B 
将N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺(150mg，0.6mmol)溶于10mL二氯甲烷中。加入5-氟-2-甲氧基苯甲醛(111mg，0.72mmol)和乙酸(72mg，1.2mmol)。将反应混合物于40℃搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)，于室温继续搅拌过夜。通过添加20mL饱和碳酸氢钠溶液萃取反应混合物。混合物用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)。汇集有机 相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)。获得标题化合物，为黄色胶状(17mg，7％)，MS：m/e＝389.3(M+H+)。 
实施例70：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝398.3(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-(三氟甲基)苯胺制得。 
实施例71：N6-(4-氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝348.3(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苯胺制得。 
实施例72：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-吡啶-3-基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝331.3(M+H+)，按照实施例1的通用方法由2，6-二氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-氨基吡啶制得。 
实施例73：N2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，MS：m/e＝385.3(M+H+)，按照实施例69的通用方法由2，6-二氯喹啉、3-皮考基胺和2，3-(亚甲二氧基)苯甲醛制得。 
实施例74：(2-甲氧基-苄基)-[6-(3-甲氧基-苄氧基)-喹啉-2-基]-胺 
步骤A 
将2-氯-6-羟基-喹啉(CAS RN 577967-89-6，0.6g，3mmol)和3-甲氧基苄基溴(0.56mL，0.004Mol)溶于碳酸钾(0.55g，4mmol)在15mL丙酮中的浆状液中，回流加热3小时。然后加入水，将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物进行硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯10∶0→9∶1→4∶1梯度)，得到2-氯-6-(3-甲氧基-苄氧基)-喹啉(0.40g，40％)，为无色固体；MS：m/e＝300.3(M+H+)。 
步骤B 
按照实施例2步骤A中所述的通用方法由2-氯-6-(3-甲氧基-苄氧基)-喹啉和3-甲氧基-苄基溴制得标题化合物，为黄色油(0.029g，27％)；MS：m/e＝400.3(M+H+)。 
实施例75：(2-甲氧基-苄基)-[6-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺 
标题化合物，MS：m/e＝372.3(M+H+)，按照实施例74的通用方法由2-氯-6-羟基-喹啉、3-吡啶基-苄基溴和3-甲氧基-苄基胺制得。 
实施例76：2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-甲酸2-甲氧基-苄基酰胺 
将2-氯-喹啉-6-甲酸乙基酯[CAS号29969-56-0](236mg，1.0mmol)和可自商业途径获得的2-甲氧基-苄基胺(412mg，3.0mmol)的搅拌的混合物在密闭试管中于120℃加热16小时。通过快速硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，将两份级分各自进行结晶(二氯甲烷/己烷)，得到白色固态的标题化合物(40mg，9％)，MS(ISP)428.3[(M+H)+]；m.p.217℃以及白色固态的2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-甲酸乙基酯(196mg，58％)，MS(ISP)337.3[(M+H)+]；m.p.108℃。 
实施例77：4-甲氧基-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基]-苯甲酰胺 
步骤A 
将2-氯-6-硝基-喹啉(0.80g，4.0mmol)和2-甲氧基苄基胺(1.5mL，12mmol)于130℃加热2小时。反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯，9∶1，4∶1，1∶1)。得到(2-甲氧基-苄基)-(6-硝基-喹啉-2-基)-胺，为黄色固体(0.5g，42％)，MS：m/e＝310.5(M+H+)。 
步骤B 
将(2-甲氧基-苄基)-(6-硝基-喹啉-2-基)-胺(0.5g，2.0mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)中。加入Pd/C(10％，0.1g)，将反应混合物于环境温度在氢气压力下搅拌45分钟。然后滤出催化剂，滤器用乙酸乙酯洗涤，将滤液蒸发。获得N-2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺，为黄色泡沫(0.40g，87％)；MS：m/e ＝280.5(M+H+)。 
步骤C 
将N-2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺(40mg，0.14mmol)和p-茴香酰氯(0.022mL，0.16mmol)溶于甲苯(2ml)中。将反应混合物于50℃加热3小时。然后除去溶剂，残余物进行柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，4∶1，1∶1，1∶2)。获得标题化合物(15mg，25％)，为黄色固体；MS：m/e＝414.7(M+H+)。 
实施例78：N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基]-N，N-二对甲苯基-胍 
将N-2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺(40mg，0.14mmol)和1，3-二对甲苯基碳二亚胺(0.035mg，0.16mmol)溶于甲苯(2mL)中。将反应混合物于100℃加热7小时。然后除去溶剂，残余物进行柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，4∶1，1∶1，0∶1)。获得标题化合物(10mg，14％)，为黄色固体；MS：m/e＝502.7(M+H+)。 
实施例79：1-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲 
将N-2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺(40mg，0.14mmol)和异氰酸4-甲氧基苯基酯(0.021mg，0.14mmol)溶于甲苯(1ml)中。将反应混合物于60℃加热16小时。然后除去溶剂，滤出所形成的沉淀，用甲苯洗涤，高真空干燥。获得标题化合物(21mg，34％)，为灰色固体；MS：m/e＝429.7(M+H+)。 
实施例80：[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基]-氨甲酸4-甲氧基-苯基酯 
将N-2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺(50mg，0.18mmol)、三乙胺(0.030mL，0.22mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯基酯(0.027mL，0.18mmol)溶于甲苯(3mL)中。将反应混合物于90℃加热6小时。然后除去溶剂，残余物进行柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，9∶1，4∶1，1∶1，1∶2)。得到标题化合物(15mg，20％)，为灰白色固体；MS：m/e＝430.7(M+H+)。 
实施例81：N-(4-氟苯基)-N′-{2-[(2-甲氧基苄基)氨基]喹啉-6-基}磺酰胺 
将N-2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺(40mg，0.14mmol)和4-氟苯基氨磺酰氯(0.039mg，0.18mmol)溶于吡啶(1mL)中。将反应混合物于90℃加热6小时。然后除去溶剂，残余物进行柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，9∶1，4∶1，1∶1，1∶2)。获得标题化合物(12mg，19％)，为黄色泡沫；MS：m/e＝453.7(M+H+)。 
实施例82：4-氟-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基甲基]-苯甲酰胺 
步骤A 
将(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)(500mg，1.46mmol)、氰化锌(188mg，1.6mmol)和四-(三苯膦)-钯(168mg，0.145mmol)在DMF(5ml)中的混合物于160℃在微波反应器中加热15分钟。将反应混合物倒入水(30ml)中，用二乙醚萃取(2×50ml)。将合并的有机层用盐水洗涤(2×30ml)、干燥(MgSO4)和蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-甲腈，为浅红色油(400mg，95％)。MS：m/e＝290.1(M+H+)。 
步骤B 
使溶于MeOH(20ml)中的2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-甲腈(395mg，1.365mmol)和7N MeOH-NH3(10ml)在Ra-Ni(395mg)上于室温氢化17小时，滤除催化剂和蒸发后，得到黄色油，将黄色油进一步通过快速硅胶色谱法(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)纯化，得到(6-氨基甲基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，为无色油(400mg，100％)。MS：m/e＝294.2(M+H+)。 
步骤C 
向(6-氨基甲基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.68mmol)和三乙胺(75mg，0.76mmol)在THF(4ml)中的冷却(冰浴)和搅拌的溶液中加入4-氟苯甲酰氯(119mg，0.75mmol)，使混合物于室温搅拌16小时。将混合物倒入水(15ml)中，用乙酸二乙酯萃取(2×20ml)。将合并的有机层用盐水洗涤(1×20ml)、干燥(MgSO4)和蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙 酯/庚烷)和结晶(二氯甲烷/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(250mg，88％)。MS：m/e＝416.4(M+H+)。 
实施例83：{6-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-苄基)-胺 
将(6-氨基甲基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(实施例85，步骤B)(390mg，1.33mmol)、4-氟苯甲醛(181.5mg，1.46mmol)和乙酸(319.3mg，5.32mmol)在1，2-二氯乙烷(15ml)中的溶液于室温搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(657mg，2.79mmol)，使反应混合物于室温搅拌60小时，倒入冰/饱和NaHCO3溶液(30ml)中，用二氯甲烷(2×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(30ml)、干燥(MgSO4)和蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱法进行纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物，为无色油(284mg，53％)。MS：m/e＝402.5(M+H+)。 
实施例84：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-嘧啶-2-基-喹啉-2，6-二胺 
将(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)(171.6mg，0.5mmol)、可自商业途径获得的2-氨基-嘧啶(95.1mg，1.0mmol)、叔丁基-XPhos(34mg，0.08mmol)、Pd2dba3(18.3mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(52.9mg，0.55mmol)和二噁烷(3ml)的混合物在密闭试管中于100℃加热17小时。将反应混合物倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。将合并的有机层用盐水洗涤(20ml)、干燥(MgSO4)和蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(二氯甲烷/己烷)进行进一步纯化，得到标题化合物(65mg，36％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝358.3(M+H+)；m.p.175℃. 
实施例85：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝362.3(M+H+)；m.p.183℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基-胺制得。 
实施例86：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅棕色固体，MS：m/e＝362.3(M+H+)；m.p.175℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基-胺[CAS号3663-39-6]制得。 
实施例87：N6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝376.4(M+H+)；m.p.190℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-乙基-2H-四唑-5-基-胺制得。 
实施例88：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-甲基-异噁唑-3-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝361.3(M+H+)；m.p.132℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的5-甲基-异噁唑-3-基-胺制得。 
实施例89：N6-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝386.2(M+H+)；m.p.157.5℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-氨基-4，6-二甲基-嘧啶制得。 
实施例90：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(4-甲基-嘧啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝372.2(M+H+)；m.p.125℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-氨基-4-甲基-嘧啶制得。 
实施例91：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(3-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝371.2(M+H+)；m.p.163℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-氨基-3-甲基-吡啶制得。 
实施例92：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-2-基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅棕色固体，MS：m/e＝357.2(M+H+)；m.p.134℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-氨基-吡啶制得。 
实施例93：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅棕色固体，MS：m/e＝371.2(M+H+)；m.p.134℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-氨基-6-甲基-吡啶制得。 
实施例94：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝426.1(M+H+)；m.p.114℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-氨基-4-三氟甲基-嘧啶制得。 
实施例95：N6-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝404.5(M+H+)；m.p.156℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-叔丁基-2H-四唑-5-基-胺制得。 
实施例96：N6-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝388.4(M+H+)；m.p.199℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基-胺制得。 
实施例97：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝416.3(M+H+)；m.p.198℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基-胺制得。 
实施例98：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅棕色固体，MS：m/e＝415.3(M+H+)；m.p.144℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的4-三氟甲基-噁唑-2-基-胺制得。 
实施例99：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-三氟甲基-噁唑-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅棕色固体，MS：m/e＝415.3(M+H+)；m.p.166℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和5-三氟甲基-噁唑-2-基-胺[CAS号714972-00-6]制得。 
实施例100：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-噁唑-2-基-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝347.3(M+H+)；m.p.205℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的噁唑-2-基-胺[CAS号4570-45-0]制得。 
实施例101：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝425.1(M+H+)；m.p.151℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的2-氨基-5-三氟甲基-吡啶制得。 
实施例102：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝411.3(M+H+)；m.p.220℃，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2， 步骤A)和可自商业途径获得的5-甲基-苯并噁唑-2-基-胺[CAS号64037-15-6]制得。 
实施例103：2-{3-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-6-基氨基]-苯基}-乙醇 
标题化合物，黄色油，MS：m/e＝400.3(M+H+)，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和可自商业途径获得的3-(2-羟基乙基)-苯胺制得。 
实施例104：N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(3-哌啶-1-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-喹啉-2，6-二胺 
标题化合物，浅棕色泡沫，MS：m/e＝431.3(M+H+)，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(参见实施例2，步骤A)和3-(哌啶-1-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基-胺[CAS号75565-19-4]制得。 
实施例105：N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N6-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2，6-二胺 
步骤A 
(6-溴-喹啉-2-基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-胺，橙色油，MS：m/e＝371.2(M+H+)，按照实施例2步骤A的通用方法由6-溴-2-氯喹啉和(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-胺[CAS No.68298-46-4]制得。 
步骤B 
标题化合物，黄色泡沫，MS：m/e＝397.2(M+H+)，按照实施例84的通用方法由(6-溴-喹啉-2-基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-胺和可自商业途径获得的2-氨基-6-甲基-吡啶制得。 

Claims (11)

1.式I化合物，
Figure FSB00000910340000011
其中
R1是-NHCH2-Ar1，
R2是-CHRd-Ar2或-CH2CH2O-Ar2，
R3是氢，
苯基，任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基取代，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是氢或-(CH2)m-ORg，其中m是2至6，
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个B取代，
其中所述芳基是苯基或萘基，所述杂芳基是含有一个选自N、O或S的杂原子且其余环原子是C的5或6元芳香族单环；
B是C1-7-烷氧基，
C1-7-卤代烷氧基，
卤素，
C1-7-烷基，
或
两个相互处于邻位的基团B形成式-O-C(Rvi)2-O-的桥，
Rd是氢，
Rg是C1-7-烷基；
Rvi是氢；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是氢。
3.化合物，其选自：
N2-(2-苯氧基-乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
N2-(2-苯氧基-乙基)-N6-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
N6-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺，
N6-(2-甲氧基-苄基)-N2-(2-苯氧基-乙基)-喹啉-2，6-二胺，
N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-苯氧基-乙基)-喹啉-2，6-二胺，
N2-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
N2，N6-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺，
N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺，
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，6-二胺，
N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺，
N2，N6-双-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺，
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
N6-(2-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺，
N6-(3-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺，
N6-苄基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，6-二胺，
N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N-6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-4-邻甲苯基-喹啉-2，6-二胺，
N-2-(2-甲氧基-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-N-6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
4-(2，5-二氟-苯基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
N-6-苄基-N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-喹啉-2，6-二胺，
N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-苯基-N-6-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，6-二胺，
N-6-苄基-N-2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-邻甲苯基-喹啉-2，6-二胺，
N6-苄基-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-N4-(2-甲氧基-乙基)-喹啉-2，4，6-三胺，
N6-苄基-N2-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺，
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[6-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺，
N6-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，4，6-三胺，
N2-(2-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺，
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，4，6-三胺，
N6-苄基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，4，6-三胺，
N2-(3-甲氧基-苄基)-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺，或
N2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基-N6-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，6-二胺。
4.制备式I化合物或其可药用的酸加成盐的方法，
Figure FSB00000910340000031
其中
R1是-NHCH2-Ar1，
R2是-CH2-Ar2或-CH2CH2O-Ar2，
R3是氢，
且Ar1和Ar2如权利要求1中所定义，
该方法包括如下步骤：
(a)使其中Hal是Cl或Br的式1化合物
与胺R2-NH2反应，得到式2化合物，
(b)然后与胺Ar1-CH2-NH2进行钯催化的取代反应，
和任选地将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
5.药物组合物，包含至少一种权利要求1-3任一项的式I化合物和可药用的赋形剂。
6.权利要求5的药物组合物，其可用于预防或治疗疼痛、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍、精神病学障碍或胃肠道障碍。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述精神病学障碍选自抑郁、焦虑障碍、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、记忆障碍和痴呆。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述运动障碍是帕金森病。
9.权利要求1-3任一项的式I化合物在制备药物中的用途，其中所述药物可用于预防或治疗疼痛、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍、精神病学障碍或胃肠道障碍。
10.根据权利要求9的用途，其中所述精神病学障碍选自抑郁、焦虑障碍、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、记忆障碍和痴呆。
11.根据权利要求9的用途，其中所述所述运动障碍是帕金森病。
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