WO2007022946A1 - Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren - Google Patents

Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren Download PDF

Info

Publication number
WO2007022946A1
WO2007022946A1 PCT/EP2006/008222 EP2006008222W WO2007022946A1 WO 2007022946 A1 WO2007022946 A1 WO 2007022946A1 EP 2006008222 W EP2006008222 W EP 2006008222W WO 2007022946 A1 WO2007022946 A1 WO 2007022946A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
alkyl
optionally substituted
aryl
hetaryl
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/008222
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wilhelm Amberg
Astrid Netz
Andreas Kling
Michael Ochse
Udo Lange
Charles W. Hutchins
Francisco Javier Garcia-Ladona
Wolfgang Wernet
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority to US11/990,822 priority Critical patent/US8686002B2/en
Priority to EP06777002A priority patent/EP1917245A1/de
Publication of WO2007022946A1 publication Critical patent/WO2007022946A1/de
Priority to US14/139,599 priority patent/US20140221371A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel heterocyclic compounds and to the use of the compounds as binding partners for 5-HT 5 receptors for the treatment of diseases modulated by 5-HT 5 receptor activity, in particular for the treatment of neurodegenerative and neuropsychiatric disorders and the related Signs, symptoms and dysfunctions.
  • At least seven different receptor classes mediate the physiological activities attributed to the involvement of the neurotransmitter serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT for short). They are designated according to an internationally recognized classification with 5-HT-1, 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 and 5-HT 7 . Most of these classes also include other distinct receptor subtypes, such as the 5-HT 1 -KIaSSe receptors, which in turn can be divided into at least five subclasses, and as 5-HT 1A , 5-HT 1 B, 5-HT 10 5 -HT 10 and 5-HT 1E (Boess, Martin; Neuropharmacology 33: 275-317 (1994).
  • the 5-HT 5 class was first described by Plassat et al., The EMBO Journal Vol. 11, No. 13, p. 4779-4786 (1992). A distinction is made between 5-HT 5A and 5-HT 5B receptors (Erlander et al., Proc Natl Acad, See, USA 90: 3452-3456 (1993).) Although only small sequence homologies exist between 5-HT 5 and other 5 -HT receptors, the pharmacological profile of these receptors is significantly different.
  • 5-HT 5 receptors could be localized using molecular biology techniques in the olfactory bulb, hippocampus, cortex, cerebral ventricles, corpus callosum, and cerebellum. Immunohistochemical methods have been used to show that 5-HTs receptors are expressed by neurons in different brain regions (Oliver et al., Brain Res 2000, 867, 131-142, Pasqualetti et al., Mol Brain Res 1998, 56, 1-8). These 5-HT 5 receptors may, on the one hand, directly or indirectly modulate important functions of the brain but, on the other hand, may also be involved in mechanisms involved in neuropathological, neurodegenerative and neuropsychiatric disorders.
  • 5-HT 5 receptors have also been localized in astrocytes (Carson et al., GLIA 17: 317-326 (1996).) Astrocytes are directly adjacent to the basal membrane of brain capillaries of the blood-brain barrier, and an abnormal astrocyte endothelium structure is involved The exact meaning of astrocytes is unclear, they seem to have transport tasks and connective functions Reactive astrocytes have been reported to be associated with reactive gliosis in a variety of pathological brain disorders and neuropsychiatric disorders are receptor-mediated responses of this, on the one hand believed that 5-HT 5 receptor in recovery processes of the brain involved after disturbances - protein expression pattern changes and growth factors are produced in vitro studies on cultured astrocytes showed 5-HT 5.. but then again It can not be ruled out that they contribute to the development of damage or even to an increase in damage.
  • Neuropathological conditions such as cerebral ischemia, stroke, epilepsy and Seizures in general, chronic schizophrenia, other psychotic disorders, depression, anxiety, bipolar disorder, dementia, especially Alzheimer's disease, demyelinating diseases, especially multiple sclerosis, and brain tumors lead to damage to the brain and the associated neuronal deficits.
  • Therapeutic treatments of the described neurodegenerative and neuropsychiatric disorders have so far been directed at various membrane receptors with the aim of compensating for deficits in neurotransmission processes.
  • migraine Another neuropathological disorder affecting large parts of the population is migraine.
  • migraine is characterized by recurring headaches, which affect an estimated 8 million people, ie 3-5% of all children, 7% of all men and 14% of women.
  • a genetic predisposition is propagated, the causes seem to be complex (Diener HC et al., Arzneiffentherapy 15: 387-394 (1997).)
  • Two hypotheses dominate:
  • the well-known vascular theory suggests a dilatation process of the The neurogenic theory relies on a release of vasoactive neurotransmitters, principally neuropeptides, such as substance P and neurokinin, from axons of the vasculature due to stimulation of certain brain tissue of innervating ganglia, which is said to result in inflammatory responses and thus pain.
  • vasoactive neurotransmitters principally neuropeptides, such as substance P and neurokinin
  • migraine-specific drugs such as Sanmigran R , Nocerton R , Desernil R and Vidora R , but also commonly used for other indications agents such as beta-blockers, antiemetic agents such as Sibelium R , antidepressants such as Laroxyl R , or antiepileptic agents such as Depakin R , administered.
  • analgesics like Aspirin R , Paracetamol or Optalidon R , non-steroidal anti-inflammatory drugs, like Cebutid R , Voltaren R , B-40 R , Ponstyl R , Profenid R , Apranx R and Naprosin R against the pain and inflammations, Ergotalkaloide how Ergotamine, dihydroergotamine, which can cause vasoconstriction, or triptan family drugs, such as sumatriptan, Naramig R , and AscoTop R, which have high affinity for 5-HTi D receptors.
  • the latter substances act as agonists and block vasodilation.
  • Nonopioid analgesics often have side effects.
  • the complex mechanism of action of ergot alkaloids due to the strong peripheral vasoconstriction leads to side effects such as hypertension and gangrene.
  • compounds belonging to the triptan family are not entirely satisfactory (Pfaffenrath V. Münch, Med. Wschr., 625-626 (1998).
  • 5-HT5 receptors show a high affinity for various antidepressants and antipsychotics. Previous studies indicate a role of 5-HT5 receptors in the following conditions:
  • 5-HT5 receptor ligands generally for the treatment of migraine and other cerebrovascular diseases is described in WO 00/041472, for the treatment of neurodegenerative and neuropsychiatric disorders in WO 00/041696.
  • W05 / 007672 describes small molecule Toll-like receptor antagonists, including quinoline derivatives.
  • WO04 / 011436 describes the synthesis and use of quinoline derivatives as mycobacterial inhibitors.
  • MCHII-1 R Receptor antagonists
  • Perception disorders reproductive disorders, renal impairment,
  • WO02 / 202489 describes the synthesis of quinoline derivatives and their use as cGMP phosphodiesterase inhibitors.
  • WO 02/02548 also substituted 2-aminoquinoline derivatives are described as catechol-O-methyltransferaseinhibitoren.
  • WO 02064594 describes 6-substituted pyridopyrimidines and their use for
  • WO98 / 20007 describes the synthesis of 5-hetaryl-substituted quinoline derivatives and their use as PDE and TNF inhibitors, inter alia, for the treatment of inflammation.
  • WO97 / 44036 describes the synthesis of 5-substituted quinolinecarboxamide derivatives and their use as phosphodiesterase IV inhibitors.
  • EP 507594 describes the synthesis of quinoline derivatives and their use as
  • WO05 / 020897 describes inter alia the use of 4-oxo-3,4-dihydroquinazine derivatives as Trp-p8 modulators.
  • WO04 / 087053 describes inter alia the use of 3,4-
  • Dihydroquinazoline derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors.
  • WO03 / 103575 describes the synthesis and use of pyrimidinone derivatives as inhibitors of "mitotic kinesin KSP.”
  • EP 0073060 describes the synthesis of 3-substituted 2-pyrrolidone derivatives.
  • Imidazoquinoline derivatives and their use in the manufacture of medicaments, for example as platelet aggregation inhibitors, gastric acid secretion inhibitors and for the treatment of heart failure.
  • EP 0046267 also describes the synthesis of 3-substituted 2-
  • Imidazoquinoline derivatives and their use in the manufacture of medicaments for example as platelet aggregation inhibitors, gastric acid secretion inhibitors and for use as cardiovascular active substances.
  • EP 530994 the synthesis of quinazoline derivatives and their use as
  • HIV reverse transcriptase inhibitors are described.
  • JP62047186 describes the synthesis of 2-amino-3-benzyl-3,4-dihydroquinoline derivatives and their use as intermediates for the preparation of
  • JP62031713 describes the synthesis of 3-substituted 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and their use as
  • WO93 / 04047 describes the synthesis and use of quinazolinone derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors.
  • BE 722675 the synthesis of Dihydrochinazolinderivaten and their
  • Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1976), 10, 28-33 describes the synthesis of 1-benzyl-1H-pehmidin-2-amine and other 1H-perimidin-2-amine derivatives and their neurotropic activity.
  • WO06 / 024932, WO06 / 017836 and WO06 / 017844 describe the synthesis of 2-aminoquinazoline derivatives and their use as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's and related disorders.
  • WO03 / 013523 describes the synthesis of aminopyridines, aminoquinolines and aminoisoquinolines and their use as modulators of the activity of Proteins with SH3 domains for the treatment of diseases such as
  • Osteoarthritis cancer, viral infections, autoimmune diseases.
  • WO97 / 06161 describes the synthesis of 8-aminoquinoline derivatives and their
  • WO96 / 18617 and WO96 / 18616 describe the synthesis of 2-
  • EP 527534 describes the synthesis of quinolines and naphthyridines and their
  • EP 0481802 describes the synthesis of pyridinone derivatives and their use as HIV reverse transcriptase inhibitors.
  • EP 481448 describes the synthesis of pyrimidinones and their use as
  • Angiotensin II inhibitors for, among other things, the treatment of hypertension and the loss of cognitive abilities.
  • DE 3907937 describes the synthesis of 2-amino-1, 8-naphthyridines and their
  • WO05 / 046698 describes inter alia quinoline derivatives as inhibitors of
  • Urokinase inhibitors for the treatment of, for example, inflammation and cancer.
  • EP 735025 describes the synthesis of Aminonitropyridinderivaten and their
  • WO 06/039718 describes inter alia the synthesis of naphthyridine derivatives and their use as protein kinase modulators for the treatment of
  • WO 02/060382 describes the synthesis of 2-amino-Naphthyridinderivaten and their
  • WO 05/037223 describes inter alia quinoline derivatives as immunomodulators.
  • WO 05/028624 describes inter alia quinoline derivatives as kinase ligands for
  • WO 04/099159 describes substituted hetaryl compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors and their use for the treatment of
  • WO 04/087160 describes the synthesis of quinoline derivatives and their use for the treatment of neurological diseases such as schizophrenia.
  • DE 10139060 describes inter alia quinoline and dihydroquinazoline derivatives as factor Xa and VIIa inhibitors for the treatment of thrombosis, inflammation and
  • WO 03/068749 describes the synthesis of quinoline and isoquinoline derivatives and their use as Vallinoidrezeptorantagonisten for the treatment of
  • WO 02/026713 describes the synthesis of substituted quinoline derivatives and their use for the treatment or prophylaxis of infections caused by parasitic intestinal worms or arthropod ectoparasites.
  • WO01 / 012187 describes inter alia dihydroquinazolines and their use as peroxisome proliferator activator (PPAR) agonists for the treatment of diabetes.
  • PPAR peroxisome proliferator activator
  • Aminochinolincarboxamide compounds and their use in the treatment of, inter alia, Alzheimer's, neuropathy, anxiety, depression and
  • WO 99/30696 describes inter alia quinoline derivatives for prophylaxis and for
  • WO99 / 05096 describes inter alia quinoline derivatives as urokinase inhibitors for the treatment of, for example, inflammation and cancer.
  • WO 98/45268 describes inter alia quinoline and naphthyridine derivatives and their
  • Treatment of, for example, asthma, arthritis, depression and dementia Treatment of, for example, asthma, arthritis, depression and dementia.
  • WO 98/34115 describes the synthesis of 4-substituted quinoline derivatives and their use for the treatment of infections and pain.
  • DE19613591 describes the synthesis of quinoline derivatives and their use for the treatment of retroviral infections.
  • WO 95/21823 describes the synthesis of quinoline derivatives and their use as potassium channel blockers for the treatment of CNS disorders such as depression, pain psychosis and for improving memory and
  • De 4344452 describes inter alia the synthesis of Naphthyridinderivaten and their use as antiviral compounds.
  • EP 635492 describes inter alia naphthyridine derivatives and their use as glycoprotein IIb MIa antagonists and as platelet aggregation inhibitors for
  • JP 05025115 describes, inter alia, substituted quinolines and their use as ACAT inhibitors for lowering cholesterol levels.
  • EP 498723 describes the synthesis of substituted quinolines and quinazolines and their use as angiotensin II antagonists, for example for the treatment of cardiovascular disorders, asthma, Alzheimer's and cognitive disorders.
  • EP 399818 describes the synthesis of substituted quinolines and their
  • WO 05/117875 describes the synthesis of substituted quinolines and theirs
  • WO 05/070924 describes the synthesis of substituted quinolines and their
  • Example inflammation, metastasis and thrombotic diseases US 2005101569 describes the synthesis of quinoline derivatives and their use as inhibitors of selective intracellular adhesion for the treatment of, for example, inflammation, cancer and restenosis.
  • WO 06/020959 describes inter alia the synthesis of substituted quinazolines and their use as ghrelin receptor antagonists for the treatment of, for example, obesity, diabetes, cardiovascular disorders and inflammation.
  • 7,865 M describes 3,4-dihydroquinazoline derivatives which may be substituted in the 2-position with an amino group and on the nitrogen atom in the 3-position with an aralkyl group and the arylalkyl group in the aryl part up to 7 C-atoms and in the alkyl moiety may have up to 3 C-atoms for use in the treatment of arterial hypertension.
  • the object of the present invention is to provide compounds which enable the treatment of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders with sufficient efficacy and low side effects.
  • At least one compound of the general formula I is selected from at least one compound of the general formula I
  • heterocycle may optionally be mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents
  • R 3 hydrogen, NO 2 , NH 2 , OH, CN, CF 3 , OCF 3 , CHF 2 , OCHF 2 , COOH, O-CH 2 -
  • C 1 -C 6 -alkyl C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -Cycloalkyl, dC A -alkylene heterocyclo alkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene-aryl, or
  • R 3 1 optionally substituted -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl , Ci-C 4 -
  • R 3 2 hydrogen, OH, CN, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -CE-alkynyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, dC 4 -alkylene- heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene-aryl, Ci-C4-alkylene-hetaryl, Ci-Ce-alkylene-Od-Ce-alkyl, CO-C r C 6 - Alkyl, CO-aryl, CO-hetaryl, CO-dC 4 -alkylene-aryl, CO-dC 4 -alkylene
  • R 3 is 3: optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, dC 4 alkylene Heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl, CO- ⁇ -C 1-alkyl, CO-aryl, CO-hetaryl, CO-dC 4 -alkylene-aryl, CO-dC 4 -alkylene
  • a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle having one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form; where appropriate, two radicals substituted on this heterocycle may together form a fused, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle may contain up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and wherein the cycle thus formed may be optionally substituted and / or may be fused to this cycle another, optionally substituted cycle;
  • R 3 4 hydrogen, or optionally substituted CrC 6 alkyl, Ci-C 6 -alkylene-O-Ci- C 6 -A kyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 2 alkynyl, CO!
  • -C-C 6 alkyl CO-O--C 6 - alkyl, SO 2 -C-C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, C r C 4 alkylene-aryl, CO-O- Arylalkyl, CO-O-C 1 -C 4 -alkylene-aryl, CO-C 1 -C 4 -alkylene-aryl, CO-aryl, SO 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or SO 2 -CrC 4 -alkylene-aryl ;
  • R 3 and R 4 together with the respective carbon atom to which they are attached can form a 3-membered, optionally substituted carbocycle
  • X 3 C or N
  • X 4 C or N, wherein at most one of the radicals X 1 to X 4 may be simultaneously N, in which
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a free electron pair when attached to a nitrogen atom (N), or when attached to a carbon atom (C), then each independently a same or different group selected from the same or different of the groups 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) or 7), where the groups 1.) to
  • RQ 7 and RQ 8 are as defined below; 2.) phenyl, each of which may be substituted by one, two or three radicals selected from the group consisting of RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 , wherein
  • RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 each independently
  • Carbocycle or an optionally substituted, saturated, unsaturated aromatic heterocycle which may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S form, and optionally two substituted on this heterocycle radicals may together form fused, optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and the thus formed
  • Cyclus may optionally be substituted and / or at this cycle, a further, optionally substituted cycle may be fused in each case optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 -
  • Ci-C 6 alkyl C 2 -C 6 -
  • Ci-C 6 alkyl independently of each occurrence, hydrogen, CN, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 4 alkylene C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl,
  • radicals RQ 7 and RQ 8 together with the nitrogen, a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle containing one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S. can, form; and optionally two radicals substituted on this heterocycle may together form a fused, optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S. , and the cycle formed may be optionally substituted or may be fused to this cycle another, optionally substituted cycle;
  • R 6 , R 7 , R 8 or R 9 together form a 4 to 7-membered, optionally substituted, fully or partially saturated carbocycle or a 5- or 6-membered optionally substituted, fully or partially saturated
  • Heterocycle which may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • this cycle may be mono- or polysubstituted.
  • this N atom may be substituted with a radical RQ 7 as defined above;
  • Piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydrofuran-3-yl, azepan-4-yl, azepan-3-yl, azepan-2 yl, 1, 4-diazepan-5-yl, morpholinyl, or piperazinyl are preferred; the following, in each case optionally substituted radicals
  • d 0 - 4 (ie an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4)
  • e 0 - 1 (ie an integer selected from 0 or 1)
  • f 0 - 4 (ie an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4)
  • Ci-C 4 -alkyl C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 - alkynyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, or in each case independently of one another two radicals R y 1 and R 2 or R v 3 and
  • Rv 4 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • Rv 5 is a radical as defined above in one of the groups 1.), 2.), 3.), 5.), or 6.):
  • Y -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CS-, -NR ⁇ 5 -, -COO-, -O-CO-, -CO-NR Y 5 ,
  • Rz 1, Rz 2 are independently hydrogen, halogen, OH, or optionally substituted Ci-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 - alkynyl, dC ⁇ alkylene-Cs-Cr Cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, or in each case independently of one another two radicals R 1 and R 2 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, form saturated or unsaturated carbo-or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or three identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, wherein preferably Rz 1 and Rz 2 are not intended to mean OH simultaneously
  • W a radical of the general formula W
  • RA 1 independently of the particular occurrence in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene-aryl, C 2 -C 6 - alkenylene-aryl, Ci-C 6 alkylene-hetaryl, Ci- C 4 -alkylene-NR A 2 RA 3 , C 1 -C 4 -
  • RA 2 independently of each occurrence, hydrogen, OH, CN, or optionally substituted 6 -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkinyl, Ci-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 6 -alkyl, CO-d-Ce Alkyl, CO-aryl, CO-hetaryl, CO-dC 4 -alkylene-aryl, CO-dC 4 -alkylene
  • RA 3 independently of each occurrence hydrogen or in each case optionally substituted 6 -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, dC 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 - C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, -C 4 -alkylene-aryl, -alkylene-dC 4 hetaryl, d-Ce-alkylene-Od-Ce-alkyl, CO-dC 6 alkyl, CO-aryl, CO-hetaryl,
  • radicals RA 2 and RA 3 together with the nitrogen to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle containing one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S may contain form; where appropriate, two radicals substituted on this heterocycle together a fused, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or
  • Heterocycle may form, wherein the heterocycle may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and wherein the cycle thus formed may be optionally substituted and / or at this cycle another, optionally may be fused to substituted cycle;
  • RA 4 independently of each occurrence hydrogen, or optionally substituted dC ⁇ -alkyl, C 6 -alkylene-O-Ci- Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 12 alkynyl, CO-C 1 -C 6 alkyl, CO-O-Ci-C 6 - alkyl, SO 2 -C-C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, Ci-C4-alkylene-aryl, CO-O-arylalkyl, CO-dC 4 -alkylene-aryl, CO-aryl, SO 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or SO 2 -dC 4 -alkylene-aryl;
  • Radicals may together form a fused, optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and wherein the formed
  • Cyclus may optionally be substituted and / or at this cycle another, optionally substituted cycle may be fused;
  • At least one compound of the general formula I in which the radicals R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, X 1, X 2, X 3, X 4, X 5, z and W have the meanings given above, provided that when X 5 N then R 3 and R 4 are each hydrogen; and or
  • Oxygen or sulfur atom is linked to the 1,6-naphthyridine ring; and or
  • At least one compound of the general formula I in which the radicals R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, z and W have the meanings given above, with the proviso that when X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each C, then R 3 is not
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, X 1, X 2, X 3, X 4, X 5, z and W have the abovementioned meanings, with the proviso that the formula I is not 2 - ( ⁇ 2 - [(2-benzoyl-4-chlorophenyl) amino] -6-chloro-4-phenylquinolin-3-yl ⁇ methyl) benzoic acid or 3- [2- (methoxymethyl) benzyl] -3,4-dihydroquinazolin-2-one amine means provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 and R 2 are independently:
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one compound of the general formula I as stated above or according to claim 1 or 2 corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the prodrugs
  • N (CH 3), Ci-C4-alkylene-SO 2 -N piperidyl, -C 4 alkylene-SO 2 -N morpholinyl or -CrCVAlkyl-O-Ci-C ö -alkyl;
  • B is hydrogen, CN, CF 3, OCF 3, OCHF 2, CHF 2, COOH, halogen, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -
  • R independently of its respective occurrence in each case optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 - alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, -C 4 -alkylene-aryl, C r C 6 - alkylene -Hetaryl, C 1 -C 4 alkylene-NR A 2 RA 3 , Ci-C 4 alkylene-CO-NR A 2 RA 3 or Ci-CA-alkylene-Od-Ce-alkyl;
  • RA 2 independently of its respective occurrence hydrogen, CN, or optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene-aryl, C r C 4 alkylene-hetaryl, CO-C 1 -C 6 -
  • RA 3 independently of its respective occurrence hydrogen or optionally substituted alkyl CiC ⁇ ; or the radicals R A 2 and R A 3 together with the nitrogen form a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which may contain a further different or identical heteroatom from the group O, N, S;
  • R w hydrogen, halogen, CN, CF 3 , OCF 3 , or in each case optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl or O-Ci-C ⁇ -alkyl, or in each case independently of one another two radicals selected from the group consisting of A, B or R w together with the particular C atom to which they are attached are a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbocycle or a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated or aromatic Heterocycle, which may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S form.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Alkylene or -CH 2 C- (CH 2 -CH 2) -CH 2 is provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Z is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • NRA 2 RA 3 C 1 -C 4 -alkylene-SO 2 -NR A 2 RA 3 , NR A 4 -CO-R A 1 , NR A 4 -SO 2 -R A 1 or C 1 -C 4 -alkylene-OR A 1 , -OR A or -NRA 2 RA 3 means where
  • RA 1 independently of its respective occurrence in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, C 1 -C 4 -alkylene-N RA 2 RA 3 , or C 1 -C 4 -alkylene-O -Ci-C 6 alkyl;
  • RA 2 independently of its respective occurrence, hydrogen, CN, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, phenyl or pyridyl;
  • R w is hydrogen, or in each case independently of one another two radicals selected from
  • a group consisting of A, B and Rw together with the respective C atom to which they are attached are a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated or aromatic heterocycle which has one or two or more different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S may contain.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 3 is hydrogen and R 4 is hydrogen; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a radical selected from the same or different of the groups 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) or 7), wherein the groups 1) to 7) have the following meanings:
  • phenyl each of which may be the same or different substituted by one, two or three identical or different radicals selected from the group consisting of RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 , wherein
  • RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 each independently represent a substituent selected from the following group:
  • Heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form ;
  • Each RQ 5 optionally substituted CrC 4 alkyl
  • RQ 7 independently of its respective occurrence hydrogen or in each case optionally substituted Ci-C 4 alkyl
  • RQ 8 independently of its respective occurrence in each case optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, aryl or hetaryl; mean
  • RQ 7 and RQ 8 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which has one or two further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form;
  • radical RQ 7 is independent of its occurrence as defined above.
  • Rv 1 , Rv 2 , Rv 3 , Rv 4 independently of each other:
  • Rv 5 is a radical selected from the radicals as defined above in groups 1), 2), 3), 5), or 6);
  • Y -CO-, -O-, -S-, -NR ⁇ 5 -, -CO-NR Y 5 , -NR Y 5 -CO-, -SO 2 -NRy 5 , -NR Y 5 -
  • RY 5 is hydrogen or each optionally substituted dC 6 alkyl; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a radical selected from the same or different from the groups 1), 2), 3), 4), 5), 6) or 7), wherein the groups 1) to 7) have the following meanings:
  • phenyl each of which may be substituted by one, two or three radicals selected from the group consisting of RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 , wherein RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 each independently represents an identical or different substituent selected from the following group:
  • Each RQ 5 optionally substituted CrC 2 alkyl
  • RQ 7 independently of its respective occurrence hydrogen or in each case optionally substituted C 1 -C 2 -alkyl
  • RQ 8 independently of its respective occurrence, in each case optionally substituted C 1 -C 2 -alkyl
  • the atom to which they are attached is an optionally substituted one
  • radical RQ 7 is independent of its occurrence as defined above;
  • Rv 1 , Rv 2 , Rv 3 and R v 4 are each hydrogen
  • Rv 5 independently of its occurrence a radical selected from the radicals as defined above in the groups 1), 2), 3), 5), or 6):
  • R 5 Y is hydrogen or methyl; provided.
  • each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 hydrogen
  • R 2 hydrogen
  • R 5 is hydrogen or a lone pair of electrons; provided.
  • each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Z and W have the same meanings as above have or have in one of claims 1 to 13 and the following radicals have the following definitions:
  • R 3 is hydrogen, CN, CF 3 , Cl, F, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, optionally substituted phenyl; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , Z and W have the same meanings as defined above or in any of claims 1 to 14 and the following radicals have the following definitions:
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , Z and W have the same meanings as stated above or in any of claims 1 to 15 and the following radicals have the following definitions:
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently an identical or different radical selected from the same or different of the groups 1), 2), 3), 4), 5), 6 .) or 7), wherein the groups 1) to 7) have the following meanings:
  • phenyl each of which may be substituted with one, two or three identical or different radicals selected from the group consisting of RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 , wherein
  • RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 each independently represents an identical or different substituent selected from the following group: Hydrogen, NO 2 , NH 2 , OH, CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , COOH, O-CH 2 -COOH, SH, halogen, or in each case optionally substituted hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 Alkyl, O-RQ 5 , NRQ 7 RQ 8 , or
  • Each RQ 5 optionally substituted CrC 4 alkyl
  • RQ 7 independently of its respective occurrence hydrogen or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl
  • RQ 8 independently of its respective occurrence in each case optionally substituted CrC 4 alkyl, aryl, or hetaryl; mean
  • R Q 7 and RQ 8 membered 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle containing one or two further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form;
  • Imidazolyl 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, wherein the substituents preferably from the group consisting of halogen, CN, CF ß , OCF 3 , or in each case optionally substituted Ci-C 3 -alkyl, O-CrC 4 alkyl, NH- (CrC 4 alkyl), N - 2 are selected, (CrC 4 alkyl);
  • R 6 , R 7 , R 8 or R 9 together form a 5- or 6-membered, in each case optionally substituted, fully or partially saturated carbocycle or a 5- or 6-membered, in each case optionally substituted, or partially saturated heterocycle which may contain one or two different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • each optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic fully or partially saturated heterocycle selected from the following group:
  • radical RQ 7 is independent of its occurrence as defined above.
  • Rv 1 , Rv 2 , Rv 3 , Rv 4 independently of one another: hydrogen, or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl,
  • Rv 5 is a radical selected from the radicals as defined above in the or one of the groups 1.), 2.), 3.), 5.), or 6.):
  • RY 5 is hydrogen or each optionally substituted Ci-C 6 alkyl; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This applies in particular for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a radical selected from the same or different from the groups 1), 2), 3), 4), 5), 6) or 7), wherein the groups 1) to 7) have the following meanings:
  • RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 each independently represents an identical or different substituent selected from the following group:
  • Each RQ 5 optionally substituted C- ⁇ -C 4 alkyl
  • RQ 7 independently of its respective occurrence hydrogen or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl
  • RQ 8 independently of its respective occurrence in each case optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, aryl or hetaryl; mean;
  • RQ 7 and RQ 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which another heteroatom selected from the group consisting of O, N and S may contain form;
  • Imidazolyl 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, wherein the substituents preferably from the group consisting of Cl, F, CN, CF 3 , OCF 3 , or in each case optionally substituted Ci-C 3 alkyl, 0-C 1 -C 4 - alkyl, NH- (Ci-C 4 alkyl), N (Ci-C4 alkyl) 2, are selected;
  • a 5- or 6-membered monosubstituted or unsubstituted monocyclic fully or partially saturated heterocycle selected from the following group:
  • d 0-1 (i.e., odeM)
  • e 0-1 (i.e., 0 or 1)
  • f 0-1 (i.e., 0 or 1)
  • Rv 1 , Rv 2 , Rv 3 and R v 4 are each hydrogen
  • Rv 5 is a radical selected from the radicals as defined above in the or one of the groups 1.), 2.), 3.), 5.), or 6.):
  • each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 each independently represent a radical selected from the group: hydrogen, Cl, F, CN, CF 3 , -OCF 3 , optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, Ethoxy, propoxy, iso-propoxy, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or N-methylpiperazinyl or aryl or hetaryl optionally substituted one or more times identically or differently with Cl, F, methyl or methoxy selected from the group consisting of: phenyl, 2-thienyl 3-thienyl, 2-thiazolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This applies in particular for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 hydrogen
  • R 2 hydrogen
  • R 5 is hydrogen or a lone pair of electrons; provided.
  • R 1 and R 2 independently of one another: hydrogen, a free electron pair, OH, CN or optionally substituted O-CrC 6 alkyl, d-C ⁇ -alkyl, CO--C 6 - alkyl, CO-O-Ci-C 6 - -alkyl,
  • R 5 hydrogen or a lone pair of electrons
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a radical selected from the group:
  • Ci-C 6 alkyl is hydrogen, CN, CF 3, OCF 3, -OCHF 2, CHF 2, COOH, halogen, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, dC 4 - alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, dC 4 alkylene hetaryl, -C 4 -alkylene-aryl, Ci- C 4 -alkylene-NR A 2 RA 3 , dC 4 -alkylene-CO-
  • RA 1 respectively optionally substituted C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, d-
  • RA 3 hydrogen or optionally substituted dC 6 alkyl; mean
  • radicals RA 2 and RA 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which is another different or identical heteroatom selected from the group consisting of O, N, and S may form;
  • R 4 A - hydrogen, or in each case optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl
  • R w is hydrogen, halogen, CN, CF 3 , OCF 3 , or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or O-C 1 -C 6 -alkyl,
  • two of the radicals A, B or Rw together with the carbon atom which they are bonded are a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbocycle or a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated or aromatic heterocycle which may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; provided.
  • R 1 hydrogen
  • R 2 hydrogen
  • R 3 is hydrogen, CN, CF 3 , Cl, F, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, optionally substituted phenyl,
  • R 5 is hydrogen or a lone pair of electrons
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently an identical or different radical selected from the group consisting of:
  • Z -CH 2 - and W: with A: in each case optionally substituted -O-C r C 6 -alkyl, -OCF 3 , -OCHF 2 , -
  • N is (C 1 -C 3 alkyl) 2 , piperidinyl or morpholinyl;
  • B hydrogen, CN, CF 3 , OCF 3 , -OCHF 2 , CHF 2 , COOH, halogen, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 Alkylene-NR A 2 RA 3 , C r C 4 -alkylene-CO-
  • NRA 2 RA 3 C 1 -C 4 -alkylene-SO 2 -NR A 2 RA 3 , NR A 4 -CO-R A 1 , NR A 4 -SO 2 -R A 1 or C 1 -C 4 -alkylene-OR A 1 , -OR A 1 , -NRA 2 RA 3 ; in which
  • RA 1 respectively optionally substituted C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • Ci-C ⁇ -alkyl Hydrogen or optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl; mean
  • R w is hydrogen, or in each case independently of one another two of the radicals A, B or Rw together with the C-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated or aromatic heterocycle containing one or two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form; is; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 hydrogen
  • R 2 hydrogen
  • R 3 hydrogen, CN, CF 3 , Cl 1 F, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, optionally substituted phenyl,
  • R 5 hydrogen or a lone pair of electrons
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently an identical or different radical selected from the group consisting of:
  • B hydrogen, CN, CF 3 , OCF 3 , -OCHF 2 , CHF 2 , halogen, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-N RA 2 RA 3 , NR A 4 -CO-R A 1 , NR A 4 -SO 2 -R A 1 or C 1 -C 4 -alkylene-O-RA 1 , -O-RA 1 , -NRA 2 RA 3 , where
  • RA 1 respectively optionally substituted C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, -C 4 alkylene-NR A 2 RA 3, or -C 4 alkylene-O-CrC 6 - alkyl;
  • Hydrogen CN, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, phenyl or pyridyl; Hydrogen or optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl;
  • R w hydrogen is provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 3 hydrogen
  • R 4 hydrogen
  • R 5 hydrogen or a lone pair of electrons
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a radical selected from the group consisting of:
  • Ci-C 6 alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Ci-C4-alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, Ci- C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-NR A 2 RA 3 , C 1 -C 4 -alkylene-CO-NRA 2 RA 3 , C 1 -C 4 -alkylene-SO 2 -NR A 2 RA 3 , NR A 4 -CO-R A 1 ,
  • R A 1 or C 1 -C 4 -alkylene-OR A 1 , -OR A 1 , or -NRA 2 RA 3 ; means; in which
  • RA 1 in each case optionally substituted dC 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, d-d-alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, dC 6 -
  • Ci-C 4 -alkylene-NR A R 2 A 3 Ci-C4-alkylene-CO-NR A 2 A R 3 or C 4 alkylene-ODC 6 alkyl;
  • R A 2 and R A 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which is another different or identical heteroatom selected from the group consisting of O, N, and S may contain form;
  • R w is hydrogen, halogen, CN, CF 3 , OCF 3 , or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or O-C 1 -C 6 -alkyl,
  • two of the radicals A, B or Rw together with the carbon atom to which they are attached are a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbocycle or a 5- or 6-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated or aromatic heterocycle, which may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S form; is; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 hydrogen
  • R 2 hydrogen
  • R 3 hydrogen
  • R 4 hydrogen
  • R 5 hydrogen or a lone pair of electrons
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently an identical or different radical selected from the group:
  • RA 1 in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, C 1 -C 4 -alkylene-NR A 2 RA 3 , or C 1 -C 4 -alkylene-O-C 1 -C 6 - alkyl;
  • R A 2 and R A 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 5- to 6-membered, optionally substituted saturated heterocycle which is another different or identical heteroatom selected from the group consisting of
  • O, N, and S may contain form
  • R w is hydrogen
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one compound of general formula I is carried out as described above or according to any one of claims 1 to 25, in particular of claims 1 to 7 and 8 to 13 and 24 and 25, the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the prodrugs ("Prodrugs ") thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Z and W, unless otherwise specified below, the same meanings as above defined or in any one of claims 1 to 25, in particular one of claims 1 to 7 and 8 to 13 and 24 and 25, and the following radicals have the following definitions:
  • R 1 hydrogen
  • R 2 hydrogen
  • R 3 hydrogen
  • R 4 hydrogen
  • R 5 hydrogen or a lone pair of electrons
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a radical selected from the group consisting of:
  • X 4 C, X 5 : N, Z: -CH 2 - and W: with A: in each case optionally substituted -OC-C 1 -C 6 -alkyl, -OCF 3 , -OCHF 2 , -
  • Ci-C ⁇ alkyl in each case optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, Ci-C 4 -alkylene-NR A R 2 A 3, or -C 4 alkylene-O-Ci-C 6 - alkyl ;
  • RA 3 hydrogen or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl
  • O, N, and S may contain form
  • R w is hydrogen; provided.
  • At least one compound of the general formula I is carried out as described above or according to one of claims 1 to 25, in particular of claims 1 to 7 and 8 to 13 and 24 to 26 or in particular of claims 1 to 7 and 14 to 23, the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Z and W, unless otherwise specified below, the same meanings as defined above or in one of
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one compound of the general formula I is carried out as described above or according to one of claims 1 to 25, in particular of claims 1 to 7 and 8 to 13 and 24 to 26 or in particular of claims 1 to 7 and 14 to 23, the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 ,
  • X 2 , X 3 , X 4 , Z and W have the same meanings as defined above or in one of claims 1 to 25, in particular in one of claims 1 to 7 and 8 to 13 and 24 to 26 or in particular in one of claims 1 to 7 and 14 to 23, and the following radicals have the following definitions:
  • Each is optionally substituted -OdC 3 alkyl or -OC 1 -C 3 -alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5, same or different
  • Halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine; means; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one compound of the general formula I is carried out as described above or according to one of claims 1 to 25, in particular of claims 1 to 7 and 8 to 13 and 24 to 26 or in particular of claims 1 to 7 and 14 to 23, the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 ,
  • X 2 , X 3 , X 4 , Z and W have the same meanings as defined above or in one of claims 1 to 25, in particular in one of claims 1 to 7 and 8 to 13 and 24 to 26 or in particular in one of claims 1 to 7 and 14 to 23, and the following radicals have the following definitions:
  • At least one compound of the general formula I is carried out as described above or according to one of claims 1 to 25, in particular of claims 1 to 7 and 8 to 13 and 24 to 26 or in particular of claims 1 to 7 and 14 to 23, the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Z and W, unless otherwise specified below, the same meanings as defined above or in one of
  • A is -O-CH 3 , -O-CH 2 -CH 3 , -O-CH 2 -CF 3 , -O-CH 2 -CHF 2 or -O-CH 2 -CH 2 F; means; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • A is -O-CH 3 ; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the general formula I as stated above or according to one of the
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This applies in particular for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Prodrugs thereof, for the treatment and / or prophylaxis, and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis, of at least one disease characterized by a modulation of the 5-HT 5 receptor activity with simultaneous binding affinity to the 5 HT 5A receptor of less than or equal to 10 ⁇ M (Ki), preferably less than or equal to 300 nM
  • neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative symptoms in a patient in need of such treatment and / or prophylaxis; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative diseases selected from the
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, a free electron pair, OH, CN or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, O-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl , C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 2 alkynyl, CO--C 6 alkyl, CO-O--C 6 - alkyl, SO 2 -C-C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl , aryl, C r C 4 alkylene-aryl, CO-O- arylalkyl, CO-Ci-C4-alkylene-aryl, CO-aryl, SO 2 aryl, hetaryl, CO-hetaryl or SO 2- Ci-C 4 -alkylene-aryl, Ci-C 4 -alkylene-hetaryl, dd
  • Group consisting of O, N, and S may form, wherein the heterocycle may optionally be substituted one, two or three times the same or different,
  • R 3 1 optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 Cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene
  • C 1 -C 6 -alkylene-Od-Ce-alkyl C 1 -C 6 -alkyl, CO-aryl, CO-hetaryl, CO-C 1 -C 4 -alkylene-aryl, CO-C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, CO-O-C 6 -alkyl, CO-O-aryl, CO-O-C 4 -alkylene -Aryl, CO-O-hetaryl, CO-O-C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, SO 2 -C 6 -C 6 -alkyl, SO 2 -aryl, SO 2 -Hetaryl, SO 2 -Ci-C 4- alkylene-aryl or SO 2 -CrC 4 -alkylene-hetaryl;
  • radicals R 3 2 and R 3 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle containing one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may form; wherein optionally substituted on this heterocycle two radicals together with the respective atom to which they are attached can form a fused, optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain, and wherein the cycle thus formed may be optionally substituted and / or may be fused to this cycle another, optionally substituted cycle;
  • R 3 and R 4 together with the atom to which they are attached can form an optionally substituted 3-membered carbocycle
  • X 2 C or N
  • X 3 C or N
  • X 4 C or N
  • radicals X can be N simultaneously X 1 to 4, wherein
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 each independently represent the same or different group selected from the same or different groups 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) or 7), wherein the groups 1.) to 7.) have the following meanings:
  • RQ 2 , RQ 3 and RQ 4 each independently represent a substituent from the following group:
  • RQ 5 are each optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C-
  • RQ 6 each case optionally substituted -C 6 alkyl, C 2 -C 6 -
  • RQ 7 independently of its respective occurrence hydrogen, CN, or optionally substituted 6 -alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, dC 4 -alkylene-C 3 -C 7 - cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl,
  • RQ 8 independently of its respective occurrence each case optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - Ce alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, Ci-C ⁇ alkylene-OD-C ⁇ -alkyl, CO-dC ⁇ alkyl, CO-aryl, CO-
  • radicals R Q 7 and RQ 8 together with the nitrogen atom to which they are attached membered 7-a 3- to optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which contains one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form; and optionally two radicals substituted on this heterocycle may together form a fused, optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the
  • Heterocycle one, two or three different or identical hetero atoms selected from the group consisting of O, N and S may contain, and the cycle thus formed may be optionally substituted and / or may be fused to this cycle another, optionally substituted cycle; 3.) a 5- or 6-membered, optionally mono- or disubstituted by identical or different substituents hetaryl radical selected from the group consisting of:
  • Halogen NO 2 , NH 2 , OH, CN, CF 3 , OCF 3 , CHF 2 , O-CHF 2 , in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, O-C 1 -C 6 -alkyl, NH- (C 1 -C 4 -alkyl) Alkyl), N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHCO C r C 4 alkyl, NHSO 2 C 1 -C 4 alkyl and SO 2 C 1 -C 4 alkyl;
  • two of the radicals R 6 , R 7 , R 8 or R 9 together with the respective atom to which they are attached are a 4- to 7-membered, optionally substituted, completely or partially saturated carbocycle or a 5- or 6- a membered, optionally substituted, fully or partially saturated heterocycle which may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • an optionally substituted 4- to 7-membered mono- or bicyclic fully or partially saturated heterocycle the or may contain two different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and / or S, where this cycle may likewise be monosubstituted, disubstituted, trisubstituted or polysubstituted and where, in the event that the heterocycle is an N Atom, this N atom with a radical RQ 7 , which, regardless of its occurrence may assume one of the meanings defined above, may be substituted.
  • d 0 - 4 (ie, an integer selected from 0, 1, 2, 3, or 4)
  • e 0 - 1 (ie, an integer selected from 0 or 1)
  • f 0 - 4 (ie, an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4)
  • Rv 1, RV 2, 3 Rv, Rv 4 are each independently hydrogen, halogen, OH, or optionally substituted CrC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 - alkynyl, Ci-C 4 -Alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl ( C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, C r C 4 - alkylene-aryl, hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, or in each case independently of one another two radicals Rv 1 and Rv 2 or R v 3 and Rv 4 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, wherein the heterocycle contains one, two or three heteroatoms selected from among May contain a group consisting of
  • Rv 5 is a radical selected from the radicals as defined above in the same or different of the groups 1.), 2.), 3.), 5.), or 6.):
  • Z a radical of the general formula Z1 ⁇ (CR Z 1 R 2 2 ) a ⁇ -
  • Rz 1 , Rz 2 independently of each other:
  • Alkylene-aryl, hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, or in each case independently of one another two radicals R z 1 and R z 2 together with the C-atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or form unsaturated carbo or heterocycle, wherein the heterocycle is one, two or three
  • Heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain, wherein preferably R z 1 and R 2 2 are not intended to mean OH simultaneously;
  • W a radical of the general formula W means
  • NRA 2 RA 3 C 1 -C 4 alkylene-SO 2 -NR A 2 RA 3 or d-OrAlkylen-O-RA 1 ;
  • R independently of its respective occurrence in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 2 -C 6 -alkenylene-aryl, C 1 -C 6 -alkylene-hetaryl, -C 4 -alkylene NR A 2 RA 3 , C 1 -C 4 -
  • RA 2 independently of its respective occurrence hydrogen, OH, CN, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkinyl, Ci-C 4 -alkylene-C 3 C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -alkyl, CO-aryl, CO-hetaryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene
  • RA 3 independently of its respective occurrence hydrogen or in each case optionally substituted C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, dC 4 - alkylene heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C r C 4 -alkylene-aryl, -C 4 alkylene-hetaryl, d-Ce-alkylene-Od-Ce-alkyl, CO--C 6 alkyl,
  • radicals R A 2 and R A 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle, which may form two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S; where appropriate, two radicals substituted on this heterocycle together form a fused, optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic
  • Carbocycle or heterocycle may form, wherein the heterocycle may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and wherein the cycle thus formed may be optionally substituted and / or at this cycle another , optionally substituted
  • Cyclus may be condensed
  • Cyclus another, optionally substituted cycle may be fused
  • R w hydrogen, OH, halogen, NO 2 , NH 2 , CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 6- alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -thioalkyl, aryl, hetaryl, O-C 1 -C 6 -alkyl, O-aryl, O-benzyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 - Dialkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, CO-C 1 -C 6 -alkyl, SO 2 -CrC 6 -alkyl, CO-aryl,
  • SO 2 -aryl CO-Ci-C4-alkylene-aryl, SO 2 -C-C 4 -alkylene-aryl, SO-aryl, CONH 2, CONH-Ci-C 6 alkyl, SO 2 NH-Ci C 6 -alkyl, CON- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , SO 2 N- (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , NH-SO 2 -CC-C 6 -alkyl or NH-CO-C 1 -C 6 - alkyl;
  • Medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases related to CNS or CNS in a patient in need of such treatment and / or prophylaxis provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each A is optionally substituted -OC-C 3 alkyl, -OC 1 -C 3 haloalkyl, -N (C 1 -C 3 alkyl) 2 , piperidinyl or morpholinyl; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables. According to another preferred aspect of the present invention, the
  • A is -O-CH 3 , -O-CH 2 -CH 3 , -O-CH 2 -CF 3 , -O-CH 2 -CHF 2 or -O-CH 2 - CH 2 F; means; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • A is -O-CH 3 ; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This applies in particular for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one compound of general formula I is as mentioned above or according to one of claims 1 to 54, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof and / or prodrugs thereof, characterized in that the treatment and / or Prophylaxis by Modulation of 5-HT 5 -
  • nitric oxide oxide modulation nitric oxide modulation
  • receptor activity occurs without or without substantial simultaneous interaction (interacting) or binding to the SH3 protein domain or homologs thereof (SH3 protein domain or homologs thereof); provided.
  • the use of at least one compound of general formula I is as mentioned above or according to one of claims 1 to 57, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof and / or pro-drug prodrugs thereof, characterized in that they are in CNS disease or CNS related disease by one
  • Neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders selected from the group consisting of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders; neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative symptoms; and neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders; provided.
  • Prodrugs thereof for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders or CNS-related disorders by modulation of 5-HT 5 receptor activity but without or without substantial simultaneous interaction or binding to the SH3 protein domain or homologs thereof (SH3 protein domain or homologs thereof);
  • Pro-drug prodrugs thereof characterized in that the CNS disease, and / or CNS-related disease, and / or neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or dysfunctions are selected from the group consisting of cerebral ischemia, stroke, epilepsy and
  • Malformations are selected from the group consisting of cerebral ischemia, stroke, epilepsy and seizures in general, psychosis, schizophrenia, autism, OCD syndrome, cognitive disorders, attention deficit disorders, depression, bipolar and / or unipolar depression, anxiety, dementia, senile dementia , Alzheimer's
  • Prodrugs thereof for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above CNS disorders, CNS related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or dysfunctions are selected from the group consisting of cerebral
  • Brain tumors by modulation of 5-HT 5 receptor activity without or without significant concomitant nitric oxide modulation, without or without substantial co-interaction or binding to the SH3 protein domain or homologs thereof (SH3 protein domain or homologs thereof), and / or without or without substantial concomitant antagonism of the chemokine receptor, in particular without antagonizing the chemokine receptor CCR4 and / or CCR5; provided.
  • Prodrugs thereof for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders, CNS-related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or dysfunctions are selected from the group consisting of cerebrovascular Disorders, pain, pain-related disorders, addiction, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders and Cushing's syndrome provided by modulation of 5-HT 5 receptor activity;
  • Prodrugs thereof for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the aforementioned CNS disorders, CNS-related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or dysfunctions are selected from the group consisting of cerebrovascular Disorders, pain, pain-related disorders, dependence, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders and Cushing Syndrome by modulation of 5-HT 5 receptor activity, however, without or without significant concomitant nitric oxide modulation, without or without substantial simultaneous interaction or binding to the SH3 protein domain or homologs thereof (SH3 protein domain or homologs thereof), and / or without or without substantial concomitant antagonism of the chemokine receptor, in particular without antagonizing the chemokine receptor CCR4 and / or CCR5; provided.
  • cerebrovascular Disorders pain, pain-related disorders, dependence, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders and Cushing
  • Treatment and / or prophylaxis is based on a binding affinity to the 5-HT 5 A receptor of less than or equal to 10 ⁇ M (Ki), determined according to a suitable test model; provided.
  • Treatment and / or prophylaxis is based on a binding affinity to the 5-HT 5A receptor of less than or equal to 300 nM (Ki) determined according to a suitable test model; provided.
  • the synthesis of at least one optionally substituted 2-amino-3-benzylquinoline derivative as set forth above or according to claim 75 characterized by the steps of reacting an optionally substituted (2-chloroquinolin-3-yl) (aryl ) methanone compound by reaction with primary, secondary amines or ammonia and subsequent reduction of the 3-carboxy group (eg under Wolff-Kishner conditions); provided.
  • Chloroquinoline compound by ortho-metallation in the 3-position reaction with benzaldehyde derivatives, oxidation to the corresponding optionally substituted chloroquinolin-3-yl) (aryl) methanone compound, reaction with primary, secondary amines or ammonia and subsequent reduction of the 3-carboxy groups (for example under Wolff). Kishner conditions); provided.
  • the synthesis of at least one optionally substituted 3-benzyl-3,4-dihydroquinazolin-2-amine derivative according to the general formula I as stated above or according to one of claims 1 to 7, 8 to 13 and 27 to 31, characterized by the steps of reacting optionally substituted 2-nitrobenzoic acid derivatives by peptide coupling with an optionally substituted benzylamine derivative, then reducing the formed amide to the secondary amine, followed by reduction of the nitro group and subsequent cyclization with cyanogen bromide; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • compositions containing at least one of these quinoline and Dihydroquinazoline compounds, as well as a pharmaceutically acceptable carrier or diluent are provided.
  • the use of at least one quinoline and / or dihydroquinazoline compound of the general formula (I) as stated above or according to one of claims 1 to 31 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases be modulated by 5-HT 5 receptor activity, which is one or more diseases selected from the group consisting of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders, symptoms and dysfunctions; provided.
  • the use of at least one quinoline and / or dihydroquinazoline compound of the general formula (I) as stated above or according to one of claims 1 to 31 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases be modulated by 5-HT 5 receptor activity, which is one or more diseases selected from the group consisting of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders, symptoms and dysfunctions, in particular for the treatment of migraine and brain damage and / or disorders; provided.
  • disorders, symptoms and dysfunctions in particular brain damage and / or disorders selected from the group consisting of cerebral ischemia, stroke, epilepsy and seizures in general, psychosis, schizophrenia, autism, OCD syndrome, cognitive disorders, attention deficit disorders, depression, bipolar and / or unipolar depression, anxiety, dementia, senile dementia, Alzheimer's dementia, demyelinating disorders, multiple sclerosis and brain tumors; provided.
  • the use of at least one quinoline and / or dihydroquinazoline compounds of the general formula (I) as stated above or according to one of claims 1 to 31 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases be modulated by a 5-HTs receptor activity, which is one or more diseases selected from the group consisting of cerebrovascular disorders, pain, pain-related disorders, addiction, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, disorders of the circadian rhythm and the Cushing syndrome; provided.
  • Prodrugs thereof characterized in that the treatment and / or prophylaxis by modulation of the 5-HT 5 receptor activity However, without or without significant simultaneous nitric oxide oxide modulation (nitric oxide modulation) takes place.
  • the use of at least one compound of the general formula I as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof and / or pro-drugs ("prodrugs") provided therewith characterized in that the treatment and / or prophylaxis by modulation of the 5-HT 5 receptor activity but without or without significant simultaneous interaction (interacting) or
  • SH3 protein domain or homologs thereof SH3 protein domain or homologs thereof
  • the use of at least one compound of the general formula I as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof and / or pro-drugs ("prodrugs") provided therewith characterized in that the treatment and / or prophylaxis by modulation of the 5-HT 5 receptor activity, however, without or without substantial simultaneous antagonization of the chemokine receptor, in particular without antagonizing the chemokine receptor CCR4 and / or CCR5 occurs.
  • the use according to the invention is carried out for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders or CNS-related disorders by modulation of the 5-HT 5 receptor activity.
  • the use according to the invention is for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS diseases or CNS-related diseases by modulation of the 5-HTs receptor activity but without or without significant simultaneous nitric oxide modulation.
  • the use according to the invention is for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS diseases or CNS-related diseases by modulation of the 5-HT 5 receptor activity but without or without significant simultaneous interaction or binding to the SH3 protein domain or homologs thereof (SH3 protein domain or homologs thereof).
  • Prodrugs thereof characterized in that they are in CNS disease, CNS related disease, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative Disorders, symptoms and / or malfunctioning migraine and / or brain damage.
  • the use according to the invention is carried out for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders, CNS-related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or malfunctions associated with migraine and / or brain damage Modulation of 5-HT 5 receptor activity.
  • the use according to the invention is carried out for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders, CNS-related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or malfunctions associated with migraine and / or brain damage Modulation of 5-HT 5 receptor activity, however, without or without significant simultaneous nitric oxide oxide modulation, without or without substantial simultaneous interaction or binding to the SH3 protein domain or homologs thereof (SH3 protein domain or homologs thereof) , and / or without or without substantial concomitant antagonism of the chemokine receptor, in particular without antagonizing the chemokine receptor CCR4 and / or CCR5.
  • Disorders, symptoms and / or dysfunctions are selected from the group consisting of cerebral ischemia, stroke, epilepsy and seizures in general, psychosis, schizophrenia, autism, OCD syndrome, cognitive Diseases, attention deficit disorders, depression, bipolar and / or unipolar depression, anxiety, dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, demyelinating diseases, multiple sclerosis and brain tumors.
  • the use according to the invention is for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders, CNS-related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or malfunctions selected from the group consisting of cerebral Ischemia, stroke, epilepsy and seizures in general, psychosis, schizophrenia, autism, OCD syndrome, cognitive disorders, attention deficit disorders, depression, bipolar and / or unipolar depression, anxiety, dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, demyelinating diseases, multiple sclerosis and Brain tumors by modulation of 5-HT 5 receptor activity.
  • the use according to the invention is for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders, CNS related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative
  • Disorders, symptoms and / or dysfunctions are selected from the group consisting of cerebral ischemia, stroke, epilepsy and seizures in general, psychosis, schizophrenia, autism, OCD syndrome, cognitive disorders, attention deficit disorders, depression, bipolar and / or unipolar depression, Anxiety, dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, demyelinating diseases, multiple sclerosis and brain tumors by modulation of 5-HT 5 receptor activity but without or without significant concomitant nitric oxide modulation, without or without significant concomitant interaction (interacting or binding to the SH3 protein domain or homologs thereof (SH3 protein domain or homologs thereof), and / or without or substantially no concomitant antagonism of the chemokine receptor, in particular without antagonizing the chemokine receptor CCR4 and / or CCR5.
  • Pro-drug prodrugs thereof characterized in that the CNS disease, and / or CNS-related disease, and / or neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or dysfunctions are selected from the group consisting of cerebrovascular disorders, pain, pain-related disorders, dependence, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders and Cushing's syndrome.
  • the use according to the invention is for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders, CNS related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or malfunctions selected from the group consisting of cerebrovascular disorders , Pain, pain-related disorders, dependence, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders and Cushing's syndrome by modulation of 5-HT 5 receptor activity.
  • the use according to the invention is for the treatment and / or prophylaxis of one or more of the above-mentioned CNS disorders, CNS related disorders, neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or malfunctions selected from the group consisting of cerebrovascular Disorders, pain, pain-related disorders, addiction, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders and Cushing syndrome by modulation of 5-HT 5 receptor activity, however, without or without substantial concomitant nitric oxide modulation, without or without substantial simultaneous interaction or binding to the SH3 protein domain or homologs thereof (SH3 protein domain or homologs thereof), and / or without or without substantial concomitant antagonization of the protein Chemokine receptor, in particular without antagonizing the chemokine receptor CCR4 and / or CCR5.
  • cerebrovascular Disorders pain, pain-related disorders, addiction, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders and
  • Prodrugs thereof characterized in that the treatment and / or prophylaxis is based on a binding affinity for the 5-HT 5A receptor of less than or equal to 300 nM (Ki) determined according to a suitable test model.
  • Receptor activity and additionally based on a specific binding affinity to the 5-HT5A receptor.
  • agonist mean a substance which causes an effect similar to the physiological ligand at the receptor (here: 5-HT5 receptor), "antagonist” a substance which reduces or abolishes the biological action of an agonist, " partial agonist "means a substance which produces a submaximal effect at the receptor, whereby in the absence of an agonist the partial agonist may act agonistically and in the presence of an agonist the partial agonist may be antagonistic and" inverse agonist "a substance, which produces a negative effect, “competitive antagonism”, a substance with affinity for the receptor, reversible binding to the receptor (competition with the agonist) and no intrinsic activity at the receptor (relative potency: ability of a substance to cause an effect on the same receptor population), and “non-competitive antagonist” means a substance having allosteric binding to the receptor and influencing the potency (and optionally agonist binding) by conformational change of the receptor.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Arylpropionitrilderivaten under basic or acidic reaction conditions via a Friedéesrevati related reaction provided.
  • Arylpropionitrilderivaten under basic or acidic reaction conditions via a Friedéesre force related reaction provided ..
  • 2-amino-3-benzylquinoline derivatives according to the general formula I as stated above, characterized by the steps of (2-chloroquinolin-3-yl) (aryl) methanone compounds by reaction with primary, secondary Amines or ammonia and subsequent reduction of the 3-carboxy group (eg, under Wolff-Kishner conditions).
  • 2-amino-3-benzylquinoline derivatives according to general formula I as stated above, characterized by the steps of 2-chloroquinoline compounds Ortho-metalation in the 3-position, reaction with benzaldehyde derivatives, oxidation to the corresponding chloroquinolin-3-yl) (aryl) methanone compounds, followed by reaction with primary, secondary amines or ammonia and subsequent reduction of the 3-carboxy groups (eg under Wolff-Kishner). Conditions).
  • the synthesis of 3-benzyl-3,4-dihydroquinazolin-2-amine derivatives according to general formula I is carried out as described above, characterized by the steps of 2-nitrobenzoic acid derivatives by peptide coupling with benzylamine derivatives, subsequent reduction of the amide formed to the secondary amine, followed by reduction of the nitro group and subsequent cyclization with cyanogen bromide.
  • the synthesis of 3-benzyl-3,4-dihydroquinazolin-2-amine derivatives according to general formula I is carried out as described above, characterized by the steps of 2-nitrobenzoaldexyd derivatives by reductive alkylation with benzylamine derivatives, followed by reduction the nitro group, cyclization to the corresponding 3-aryl-2- (methylthio) -3,4-dihydroquinazoline derivatives with carbon disulfide and methyl iodide followed by reaction with primary, secondary amines or ammonia.
  • the present invention also relates to the use of these quinoline and dihydroquinazoline compounds as pharmaceutical compositions and to pharmaceutical compositions containing at least one of these quinoline and dihydroquinazoline compounds, as well as a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the present invention also relates to the use of these quinoline and dihydroquinazoline compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases modulated by 5-HT 5 receptor activity, as set forth in detail below.
  • the treatment of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders, symptoms and dysfunctions is preferred, in particular the treatment of migraine and brain damage.
  • brain damage and / or disorders include cerebral ischemia, stroke, epilepsy and seizures in general, psychosis, schizophrenia, autism, OCD syndrome, cognitive disorders, attention deficit disorders, depression, bipolar and / or unipolar depression, anxiety, dementia, senile dementia , Alzheimer's dementia, demyelinating diseases, multiple sclerosis and brain tumors are called.
  • cerebrovascular disorders pain, pain-related disorders, addiction, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders, and Cushing's syndrome.
  • radicals of the formulas I have the following meanings:
  • Alkyl is an unsubstituted or optionally substituted straight-chain or branched saturated hydrocarbon chain with the number of carbon atoms given in each case, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • Carbon atoms more preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6, more preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2- methylpropyl, preferably methyl,
  • Alkylene is an unsubstituted or optionally substituted straight-chain or branched alkyl group as defined above in which a hydrogen atom is replaced by a bond.
  • Cycloalkyl is an unsubstituted or optionally substituted branched or unbranched saturated hydrocarbon ring having 3, 4, 5, 6 or 7, preferably 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • cycloalkyl is also meant to include halogen substituted cycloalkyl ("halocycloalkyl").
  • Alkylene-O-alkyl is unsubstituted or optionally substituted in the alkylene and / or alkyl straight-chain or branched saturated alkyl ether chain containing a total of 2 to 12 carbon atoms and one oxygen atom, wherein both the alkylene radical and the alkyl independently of one another 1, 2, 3 , 4, 5 or 6, more preferably 1, 2, 3 or 4, most preferably 1 or 2
  • alkylene-O-alkyl Contain carbon atoms, both radicals being as defined above.
  • Preferred examples of alkylene-O-alkyl include methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • alkylene-O-alkyl is also meant to include halogen-substituted alkylene-O-alkyl in the sense of "haloalkylene-O-alkyl" or "alkylene-O-haloalkyl" or haloalkylene-O-haloalkyl ".
  • Thioalkyl is an unsubstituted or optionally substituted straight or branched alkylene sulfanyl chain containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and one sulfur atom.
  • the alkylene radical contains 1, 2, 3 or 4, more preferably 1 or 2 carbon atoms, wherein alkylene is as defined above.
  • Examples of thioalkyl include thiomethyl or thio-tert-butyl.
  • thioalkyl is also meant to include halogen substituted thioalkyl ("halothioalkyl").
  • Alkenyl is an unsubstituted or optionally substituted branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one double bond, with 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • alkenyl contains one or two double bonds, most preferably one double bond.
  • alkenyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two double bonds, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl 2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2 Methyl 3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl , 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, A Methyl
  • Alkynyl is an unsubstituted or optionally substituted branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one triple bond with 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • alkynyl contains one or two triple bonds, most preferably one Triple bond.
  • alkynyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two triple bonds, such as ethynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl 3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4 pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1, 1-dimethyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-3-buty
  • Heterocycloalkyl is an unsubstituted or optionally substituted saturated alkyl ring or an alkyl ring to which a further unsubstituted or optionally substituted saturated alkyl ring is fused, preferably having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms in total, more preferably 3, 4, 5 or 6 ring atoms, most preferably 5 or 6 ring atoms, this heterocycloalkyl containing at least one heteroatom, preferably 1, 2 or three identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and 1, 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms.
  • heterocycloalkyl contains 1 or 2 identical or different heteroatoms, which are preferably selected from the group consisting of N and O.
  • heterocycloalkyl group include, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl in heterocycles containing amino groups, such as N-
  • Aryl is an unsubstituted or optionally substituted aromatic mono-, bi- or polycyclic radical having preferably 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms, more preferably 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms and is preferably selected from phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indenyl and phenanthrenyl, more preferably from phenyl and naphthyl, such as Naphthyl or 2-naphthyl. Most preferred is phenyl.
  • Alkylenearyl is an aryl bonded via C 1 -C 6 -also, more preferably C 1 -C 4 -alkylene, optionally substituted in the aryl and / or alkylene radical, where alkylene and aryl are as defined above.
  • Alkylenearyl is in particular in the aryl radical optionally substituted benzyl or phenethyl.
  • alkenylaryl is also meant to include halogen substituted alkenylaryl ("haloalkenylaryl").
  • Aryloxy or -O-aryl is an oxygen-bonded unsubstituted or optionally substituted aryl, which is as defined above, in particular -O-phenyl.
  • Hetaryl is an unsubstituted or optionally substituted mono-, bi- or tricyclic aromatic ring containing at least one heteroatom, preferably 1, 2 or 3 identical or different heteroatoms, more preferably 1 or 2 identical or different heteroatoms selected from A group consisting of O, N and S and preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, more preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the aromatic ring is preferably 5- or 6-membered.
  • Hetaryl also includes the aryl-fused derivatives thereof, namely, an aromatic moiety preferably having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms, more preferably 6 , 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, most preferably phenyl, which is fused to this aromatic ring containing at least one heteroatom.
  • Hetaryl may also be selected from an aromatic radical preferably having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, more preferably 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, most preferably phenyl, having a heterocycloalkyl group fused thereto.
  • the heterocycloalkyl group is as defined above.
  • Hetaryl is preferably selected from 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2- Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6- Pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-imi
  • pyridyl and pyridinyl in the context of the present invention mean one and the same radical. The same applies to “pyrimidyl” and “pyrimidinyl”.
  • Alkylenehetaryl is a hetaryl which is bonded via C 1 -C 6 -, more preferably C 1 -C 4 -alkylene and which is optionally substituted in the alkenyl and / or hetaryl radical, where alkylene and hetaryl are as defined herein.
  • Alkylenhetaryl is preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, - CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 Thiazolyl, -CHR-4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 - 2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 ⁇ -pyridyl, CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 --CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - 5-thiazolyl.
  • alkenylhetaryl is
  • a bicyclic or tricyclic saturated hydrocarbon radical is an unsubstituted or optionally substituted bicycloalkyl or tricycloalkyl radical and has 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 or 18 carbon atoms.
  • the ring system preferably contains 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, more preferably 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • the ring system preferably contains 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16, more preferably e, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms.
  • Examples of a bicycloalkyl group include indanyl, camphyl and norbornyl.
  • a tricycloalkyl radical examples include adamantyl.
  • Halogen is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • Halogen-substituted alkyl denotes an alkyl radical as defined above which is partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, eg CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl,
  • haloalkylene haloalkenyl
  • haloalkynyl haloalkenylaryl
  • haloalkenylhetaryl haloalkylene-O-alkyl
  • alkylene-O-haloalkyl alkylene-O-haloalkyl
  • halothioalkyl halocycloalkyl
  • the groups and groups may preferably be monosubstituted or polysubstituted, more preferably mono-, di- or trisubstituted, most preferably monosubstituted or disubstituted.
  • the expression "in each case optionally substituted” is intended to make clear that not only the directly following radical but also all radicals mentioned in the respective group may be substituted identically or differently.
  • substituents include: halogen, especially each per
  • Preferred substituents are F, Cl, CF 3 , OCF 3 , NH 2 , NO 2 , OH, COOH, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy, acetyl, NH-acetyl and SO 2 NH 2 .
  • the expression "optionally substituted" alkyl, alkyloxy, alkoxy, aryl and hetaryl should, irrespective of the respective number of carbon atoms per radical, mean in particular that one or more hydrogen atoms, preferably 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms are represented by the same or different halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, may be replaced.
  • Ci-C ⁇ means that the following, such as the radical “alkyl” in “Ci-C 6 alkyl” one, two, three, four, five or six carbon atoms may have Way for the meaning of the other prefixes used in the present description and claims, such as “C 3 -C 7" (3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms), “C 1 -C 4" (1, 2, 3 or 4 Carbon atoms), “C 2 -C 6 " (2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms), etc.
  • 3- to 7-membered carbocycle, heterocycle or ring refers to the total number of ring members, that is to say a ring with a total of 3, 4, 5, 6 or 7 ring members in the case of fused ring systems with fused one both adjacent (vicinal) and geminal (that is, sprireverbridged ring systems), the term “3- to 7-membered” means the total number of ring members including the ring members that are part of the adjacent fused ring system.
  • Optical isomers - diastereomers - geometric isomers - tautomers The compounds of the general formula I or their salts according to the invention may have at least one asymmetric center and may be present as racemates and racemic mixtures, individual enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. The present invention encompasses all of these stereoisomeric forms of the compounds of general formula I according to the invention.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be split into their individual stereoisomers by conventional methods, e.g. fractionated crystallization from a suitable solvent, e.g. Methanol or ethyl acetate or a mixture thereof or by chiral chromatography using an optically active stationary phase.
  • Absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of the crystalline products or crystalline intermediates which, if necessary, are derivatized with a reagent containing an asymmetric center of known absolute configuration.
  • any stereoisomer of a compound of general formula I according to the invention may be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known absolute configuration or by asymmetric synthetic methods.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may also be present as different tautomers, it being apparent to one skilled in the art that the nature of the tautomerism depends on the nature of the radicals.
  • Other tautomers such as keto-enol tautomers, may also be present. All individual possible tautomers and mixtures thereof are encompassed by the compounds of general formula I according to the invention.
  • salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable physiologically acceptable bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids.
  • Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (II), iron (III), lithium, magnesium, manganese, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are the ammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium and sodium salts.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline, N.N.
  • salts may be prepared from pharmaceutically acceptable physiologically acceptable acids, including inorganic and organic acids.
  • acids include, but are not limited to, acetic acid (acetate), benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid,
  • Formic acid fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, malonic acid, nitric acid, pantothenic acid, phosphoric acid, propionic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like. Particular preference is given to acetic acid,
  • Citric acid fumaric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and tartaric acid.
  • this is intended to mean that the pharmaceutically acceptable salts thereof are also included.
  • prodrugs are to be understood as meaning those derivatives of the compounds of the general formula I according to the invention which are described in US Pat the physiological, including the physical, thermal, chemical or enzymatic conditions after administration in a patient, preferably a human or non-human mammal, are converted into the compounds of general formula I according to the invention.
  • the invention also provides the use of the compounds of the general formula according to the invention for the treatment of:
  • - depression and / or bipolar disorders such as dysthemic disorders, seasonal disorders and / or psychotic disorders.
  • Anxiety disorders panic disorder, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic disorder, acute stress disorder and / or social phobia
  • disorder in the sense of the invention refers to anomalies that are usually regarded as pathological conditions and can be identified in the form of certain signs, symptoms and / or malfunctions.
  • the treatment can be based on individual disorders, ie abnormalities or pathological
  • This condition may be temporary, progressive or permanent.
  • Compounds of the present invention can be used to treat or prevent various diseases involved in the formation and / or course of 5-HT5 receptors, ie, diseases modulated by 5-HT5 receptor activity, such as mental disorders.
  • mental disorders are, according to the American Psychiatric Association DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., 1994: attention disorders and socially disruptive behavior; Learning disorders, delirium, dementia, and amnestic and other cognitive disorders; Disorders associated with various substances, such as disorders related to alcohol consumption and alcohol-induced disorders, withdrawal symptoms; Schizophrenia and other psychotic disorders such as schizophrenic disorder, schizoaffective disorder, and delusional disorder; Substance-induced psychosis; paranoid disorders; Neuroleptic-induced disorders; mood disorders, such as depressive disorders (major depression, dysthemic disorder, seasonal disorder, unspecified designated depressive disorder), bipolar disorder (bipolar I disorder, bipolar disorder, cyclothymic disorder, unspecified bipolar disorder, substance (
  • the invention also relates in particular to the use of the heterocycles of the formula I for the treatment of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders.
  • Neuropathological disorders are disorders accompanied by neurological deficits, d. H. a condition characterized by neurological deficits.
  • neurodegenerative and / or neuropsychiatric disorders are preferred. These disorders occur particularly in neuropathological disorders usually causing brain damage, for example cerebral ischaemia, stroke, epilepsy and seizures in general, chronic schizophrenia, other psychotic disorders, depression, anxiety, bipolar disorders, dementia, in particular Alzheimer's dementia, demyelinating disorders, in particular multiple sclerosis, brain tumors and general inflammatory processes.
  • Another neuropathological disorder is migraine, and the associated signs, symptoms and dysfunctions.
  • neuropathological disorders associated with a glial response are treated.
  • the use according to the invention relates in particular to the modulation of a glial reaction.
  • a beneficial effect of the binding partners is shown in the preventive or acute treatment of neurological deficits observed in patients suffering from psychiatric disorders, such as epilepsy, psychosis, eg, psychoses of the acute exogenous reaction type or accompanying psychoses of organic or exogenous cause, eg, after trauma especially brain lesions and diffuse brain damage, metabolic disorders, infections, and endocrinopathies; endogenous psychoses such as schizophrenia and schizotypal and delusional disorders; mood disorders, such as depression, mania or manic-depressive states; as well as mixed forms of the previously described psychoses; senile dementia and senile dementia of the Alzheimer type, as well as in the treatment or prevention of demyelinization processes.
  • psychiatric disorders such as epilepsy, psychosis, eg, psychoses of the acute exogenous reaction type or accompanying psychoses of organic or exogenous cause, eg, after trauma especially brain lesions and diffuse brain damage, metabolic disorders, infections, and endocrinopathies
  • the quinoline and dihydroquinazoline compounds of the invention are particularly effective in treating ischemic damage, e.g. as a result of brain and spinal cord trauma as well as vascular occlusion or heart failure.
  • ischemic damage e.g. as a result of brain and spinal cord trauma as well as vascular occlusion or heart failure.
  • the stroke sekunder (synonym: Apoplexia cerebri, cerebral or apoplectic insult, cerebral stroke).
  • Treatable according to the invention are transient ischemic attacks, reversible ischemic neurological deficits, prolonged reversible ischemic neurological deficits, partially reversible ischemic neurological symptoms and also persistent complete brain infarcts.
  • the treatment of acute forms is particularly advantageous according to the invention.
  • Disorders are based on one or more of the following enumerated changes of nerve tissues: Degeneration or death of neurons, especially the ganglion cells, eg. Tigrolysis, nuclear membrane blurring, cell shrinkage, cytoplasmic maculolization and inversion, brain parenchyma necrosis, cerebral edema, neuronal degeneration caused by oxygen deficiency, atrophy, morphological changes such as demyelination, in particular, a marrow deletion, perivascular infiltrates, glicaptivate proliferation and / or glial scars; Degeneration of the substantia nigra.
  • ganglion cells eg. Tigrolysis, nuclear membrane blurring, cell shrinkage, cytoplasmic maculolization and inversion, brain parenchyma necrosis, cerebral edema, neuronal degeneration caused by oxygen deficiency, atrophy, morphological changes such as demyelination, in particular, a marrow deletion, perivascular infilt
  • the indication to be treated according to the invention is often characterized by a progressive development, i. the states described above change over time, the severity usually increases and, if necessary, states can merge into one another or further states can be added to existing states.
  • the treatment according to the invention of neuropathological, neuropsychiatric or neurodegenerative disorders or the conditions on which they are based can treat a number of other signs, symptoms and / or dysfunctions which are associated with these disorders, ie. in particular accompany the disease states described above. These include, for example, shock lung; Cranial nerve failures, e.g.
  • a treatment according to the invention includes not only the treatment of acute or chronic signs, symptoms and / or dysfunctions but also a preventive treatment (prophylaxis), in particular as a recurrence or phase prophylaxis.
  • the treatment may be symptomatic, for example as symptom suppression. It may be short-term, medium-term, or long-term, for example in the context of maintenance therapy.
  • binding partner for 5-HT 5 receptors describes substances which bind to 5-HT 5 receptors and therefore can also be referred to as 5-HT 5 receptor ligands. Binding means any molecular interaction between the binding partner and the receptor, especially under physiological conditions. These are typically classical interactions that include electrostatic attraction, hydrogen bonding, hydrophobic bonds, van der Waals forces, or metal complex-like coordinative bonds. In addition to the aforementioned reversible molecular interactions, irreversible interactions between binding partner and receptor may also be considered, such as covalent bonds.
  • Quinoline and dihydroquinazoline compounds of the present invention can competitively inhibit the binding of comparative binding partners such as 5-HT (5-hydroxytryptamine) or 5-CT (5-carboxamidotryptamine) to 5-HT 5 receptors.
  • Competitive inhibition is understood to mean that the quinoline and dihydroquinazoline compounds of the invention compete with a comparative binding partner, in this case, for example, 5-HT or 5-CT, for binding to the receptor.
  • quinoline and dihydroquinazoline compounds of the present invention inhibit the binding of comparative binding partners such as 5-HT (5-hydroxytryptamine) or 5-CT (5-carboxamidotryptamine) to 5-HT 5 receptors non-competitively.
  • comparative binding partners such as 5-HT (5-hydroxytryptamine) or 5-CT (5-carboxamidotryptamine)
  • Non-competitive inhibition is understood to mean that quinoline and dihydroquinazoline compounds according to the invention, via their binding to the receptor, modulate the binding of a comparative binding partner, in the present case for example 5-HT or 5-CT, in particular reduce its binding affinity.
  • quinoline and dihydroquinazoline invention have high binding affinity for 5-HT 5 receptors.
  • Such a binding affinity allows, on the one hand, an effective displacement of naturally occurring binding partners for 5-HT 5 receptors, such as serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) itself, the required concentration of inventive quinoline and Dihydroquinazoline compounds for binding a certain amount of this binding partner to 5-HT 5 receptors decreases with increasing binding affinity. Therefore, in view of the medical application, quinoline and dihydroquinazoline compounds are preferred whose binding affinity is so great that they can be administered as active ingredient in an acceptable amount in the context of effective medical treatment.
  • IC 50 values Receptor binding site displaced (IC 50 values). This allows a simple competitive inhibition of binding of 5-CT to 5-HT to evaluate 5 receptors in that quinoline and Dihydrochinazolintagenen novel preferred half-maximal inhibition constant IC 50 of less than 10 -5 M, preferably less than 10 "6 M and in particular less than 10 "7 M.
  • Binding affinity of quinoline and dihydroquinazoline compounds according to the invention can also be expressed via the inhibition constant K 1 , which is generally also determined by competition experiments in vitro.
  • K 1 inhibition constant
  • Useful binding partners may bind to 5-HT 5 at a lower, substantially similar, or higher affinity than to a particular receptor other than 5-HT 5 .
  • binding partners for 5-HT 5 receptors with respect to the use according to the invention include those whose binding affinity for 5-HT 5 receptors is so high compared to the affinity for 5-HT receptors that they are suitable for use according to the invention in are advantageously suitable. This does not necessarily imply a comparatively more selective binding to 5-HT 5 receptors, although selective binding partners for 5-HT 5 receptors are a particular embodiment of the present invention.
  • Quinoline and dihydroquinazoline compounds according to the invention have binding affinities for 5-HT 5 receptors which are greater than for one or more 5-HT 5 different 5-HT receptors, that is to say in particular the abovementioned 5-HT receptor classes 5-HT-1, 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 6 and 5-HT 7 receptors. If the binding affinity for 5-HT 5 receptors of a binding partner is greater than that of a 5-HT 5 different 5-HT receptor, one speaks of a 5-HT 5 different 5-HT receptor selective binding this binding partner to 5-HT 5 receptors. Special binding partners are those whose binding affinity for 5-HT 5 receptors is greater than for at least one 5-HT receptor. Quinoline and dihydroquinazoline compounds, whose binding affinity for 5-HT 5 receptors is greater than for all of 5-HT 5 different 5-HT receptors, constitute another particular class of quinoline and dihydroquinazoline compounds according to the invention.
  • selectivity is meant the property of a binding partner to preferentially bind to 5-HT 5 receptors.
  • selectivity is decisive is that the binding affinities for 5-HT receptors, 5 on the one hand and for one or more of 5-HT 5 different 5-HT receptors on the other hand be sufficiently distinguished. Affinity differences are preferred according to which binding affinity ratios of at least 2, more preferably of at least 5, more preferably of at least 10, preferably of at least 20, more preferably of at least 50 and in particular of at least 100 are present.
  • binding affinity ratios of at least 2, more preferably of at least 5, more preferably of at least 10, preferably of at least 20, more preferably of at least 50 and in particular of at least 100 are present.
  • bind quinoline and Dihydrochinazolinitatien with respect to one or more of 5-HT5 various 5-HT receptors selectively to 5-HT receptors 5 with the above-described advantageous binding affinities.
  • quinoline and dihydroquinazoline compounds of the invention bind selectively to 5-HT 5 receptors having the advantageous binding affinities described above with respect to all 5-HT 5 different 5-HT receptors.
  • the human receptor variant is a preferred target for the quinoline and dihydroquinazoline compounds according to the invention.
  • binding of heterocycles of the formula I according to the invention to 5-HT 5 receptors is coupled to an effector function.
  • Binding partners can be agonistic or antagonistic as well as partially agonistic and / or partially antagonistic.
  • agonists are compounds which completely or partially mimic the activity of 5-HT at 5-HT 5 receptors.
  • the antagonists quinoline and dihydroquinazoline compounds according to the invention which can block the agonistic activity of 5-HT at 5-HT 5 receptors.
  • heterocycles of the formula I are used whose binding at least to 5-HT 5 receptors of h5-HT 5 -transfected CHO or HEK 293 or SHSY-5Y cells causes a change in the agonist-induced stimulation of the GTP binding to membrane-bound G proteins, a change in intracellular calcium levels, a change in agonist-induced induction of phospholipase C activity, and / or a change in cAMP production.
  • the change in intracellular calcium levels so does the use of heterocycles a particular embodiment of the invention.
  • This embodiment also includes quinoline and dihydroquinazoline compounds which are active in known animal models for neurodegenerative and neuropsychiatric processes.
  • the quinoline and dihydroquinazoline compounds of the present invention are useful as active ingredients for therapeutic purposes.
  • the quinoline and dihydroquinazoline compounds according to the invention are preferably brought into a suitable dosage form before administration.
  • Another object of the present invention are therefore compositions, in particular pharmaceutical compositions containing at least one inventive quinoline and Dihydrochinazolinitatien and and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Pharmaceutically acceptable carriers or excipients known to be useful in the pharmaceutical and related fields in particular those in relevant pharmacopoeias (eg DAB (German Pharmacopoeia), Ph. Eur. (Pharmacopoeia Europaea), BP (Baccalaureus Pharmaciae), NF (National Formulary) , USP (United States Pharmacopoeia), as well as other carriers whose properties do not preclude physiological application.
  • relevant pharmacopoeias eg DAB (German Pharmacopoeia), Ph. Eur. (Pharmacopoeia Europaea), BP (Baccalaureus Pharmaciae), NF (National Formulary) , USP (United States Pharmacopoeia), as well as other carriers whose properties do not preclude physiological application.
  • Suitable carriers and adjuvants may be: wetting agent; emulsifying and suspending agents; conserving agents; antioxidants; Antiirritatives; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents, flavoring agents; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and superfatting agents; Ointment, cream or oil bases; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; suppository bases; Tablet excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; White oils.
  • a related embodiment is based on expert knowledge, as for example in Fiedler, HP., Lexicon of excipients for pharmacy, cosmetics and related fields, 4th edition
  • suitable carriers and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum acacia, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, cellulose, water syrup, methyl cellulose, methyl and propyl hydroxybenzoates, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the quinoline and dihydroquinazoline compounds of the present invention may be formulated to assure immediate or delayed release of the active ingredient to the patient.
  • Suitable pharmaceutical compositions are solid
  • compositions according to the invention can be administered by conventional means, for example.
  • compositions according to the invention When preparing compositions according to the invention, the active ingredients are usually mixed or diluted with a suitable adjuvant, in this case also referred to as excipient.
  • Excipients may be solid, semi-solid or liquid materials which serve as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient.
  • the use according to the invention of the active compounds according to the invention includes a method within the scope of the treatment.
  • the individual to be treated preferably a mammal, especially a human, and also a commercial or domestic animal, an effective amount of at least one heterocycle of the formula I 1 usually formulated according to pharmaceutical practice administered.
  • the invention also relates to the preparation of agents for treating an individual, preferably a mammal, in particular a human, animal or pet.
  • heterocycles of formula I or the corresponding pharmaceutical composition can be administered orally, rectally, topically, parenterally, including subcutaneously, intravenously and intramuscularly, ocularly, pulmonarily or nasally. Preferred is oral administration.
  • An effective dosage of the active ingredient may depend on the nature of the heterocycles of Formula I, the mode of administration, the condition being treated and the severity of the disease to be treated. Such an effective dosage of the active ingredient can be determined by one skilled in the art without difficulty. The dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the mode of administration. In general, the daily dose of active ingredient is between about 0.5 and 100 mg / kg body weight when given orally and between about 0.1 and 10 mg / kg body weight when given parenterally.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon sowie die Prodrugs der genannten Verbindungen. Weiterhin betrifft die vorliegende Verbindung die Verwendung der genannten Verbindungen als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, insbesondere zur Behandlung von neu rodegenerativen und neuropsychiatrischen Störungen sowie den damit zusammenhängenden Anzeichen, Symptomen und Fehlfunktionen.

Description

Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und die Verwendung der Verbindungen als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, insbesondere zur Behandlung von neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Störungen sowie den damit zusammenhängender Anzeichen, Symptomen und Fehlfunktionen.
Hintergrund der Erfindung
Wenigstens sieben verschiedene Rezeptorklassen vermitteln die physiologischen Aktivitäten, die einer Beteiligung des Neurotransmitters Serotonin (5- Hydroxytryptamin, kurz 5-HT) zugeschrieben werden. Sie werden entsprechend einer international anerkannten Klassifikation mit 5-HT-ι, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 bezeichnet. Die meisten dieser Klassen umfassen darüber hinaus weitere unterscheidbare Rezeptorsubtypen, so gehören zur 5-HT1-KIaSSe Rezeptoren, die sich wiederum in wenigstens fünf Unterklassen einteilen lassen, und als 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT10 5-HT10 und 5-HT1E bezeichnet werden (Boess, Martin; Neuropharmacology 33:275-317 (1994).
Die Eigenschaften, Funktion und Pharmakologie dieser Rezeptorsubtypen wurden z.B. zusammengefasst von: (a) Kennet G.A., Serotonin Receptors and Thier Function", TOCRIS Review (http://www.tocris.com/serotonin.htm), publiziert Mai, 1997; (b) Peroutka, SJ. , 1994, „Molecular Biology of Serotonin (5-HT) Receptors, Synapse 18, 241-260 und Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders 2004, 3, Heft i .
Die 5-HT5-Klasse wurde erstmals beschrieben von Plassat et al., The EMBO Journal Bd. 11 Nr. 13, S. 4779-4786 (1992). Man unterscheidet 5-HT5A- und 5-HT5B- Rezeptoren (Erlander et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:3452-3456 (1993). Obwohl nur geringe Sequenzhomologien zwischen 5-HT5 und anderen 5-HT- Rezeptoren bestehen, ist das pharmakologische Profil dieser Rezeptoren deutlich unterschiedlich.
5-HT5-Rezeptoren konnten mithilfe molekularbiologischer Techniken im Riechkolben, im Hippocampus, im Cortex, in den Zerebralventrikeln, im Corpus Callosum und im Kleinhirn lokalisiert werden. Mittels immunhistochemischer Methoden konnte gezeigt werden, dass 5-HTs-Rezeptoren von Neuronen in verschiedenen Hirnregionen exprimiert werden (Oliver et al. Brain Res 2000, 867, 131-142 ; Pasqualetti et al. Mol Brain Res 1998, 56, 1-8)) Diese 5-HT5-Rezeptoren können zum einen direkt oder indirekt wichtige Funktionen des Hirns modulieren, andererseits aber auch an Mechanismen beteiligt sein, die bei neuropathologischen, neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen involviert sind. 5-HT5-Rezeptoren wurden auch in Astrocyten lokalisiert (Carson et al., GLIA 17:317-326 (1996). Astrocyten liegen direkt an der Basalmembran von Gehirnkapillaren der Bluthirnschranke an, und eine anormale Astrocyten-Endothelium-Struktur geht mit einem Verlust der Bluthirnschranke einher. Die genaue Bedeutung der Astrocyten ist unklar. Sie scheinen Transportaufgaben und konnektive Funktionen wahrzunehmen. Reaktive Astrocyten wurden in Zusammenhang mit reaktiver Gliosis bei einer Reihe von pathologischen Gehirnveränderungen und neuropsychiatrischen Erkrankungen beobachtet. Infolge von Gehirnverletzungen verändern diese Astrocyten ihre Morphologie. Das Protein-Expressionsmuster ändert sich und Wachstumsfaktoren werden produziert. In-vitro Untersuchungen an kultivierten Astrocyten zeigten 5-HT5- Rezeptor-vermittelte Antworten. Aus diesem Grund wird einerseits vermutet, dass 5- HT5-Rezeptor an Erholungsprozessen des Gehirns nach Störungen beteiligt sind, andererseits ist aber auch nicht auszuschließen, dass sie zur Schadensentstehung oder sogar zu einer Schadensvermehrung beitragen.
Erkrankungen des ZNS betreffen heutzutage große Bevölkerungsteile, insbesondere aufgrund der Zunahme älterer Menschen steigen die Patientenzahlen ständig. Neuropathologische Zustände wie cerebrale Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, chronische Schizophrenie, andere psychotischen Erkrankungen, Depression, Angstzustände, bipolare Störungen, Demenz, insbesondere Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, insbesondere Multiple Sklerose, und Gehirntumore führen zu Schädigungen des Gehirns und zu den damit verbundenen neuronalen Defiziten. Therapeutische Behandlungen der geschilderten neu rodegenerativen und neuropsychiatrischen Störungen richteten sich bislang auf verschiedene Membranrezeptoren mit dem Ziel, Defizite in Neurotransmissionsvorgängen zu kompensieren. Zwar konnten neuroprotektive Wirkungen mit verschiedenen serotonergen Verbindungen in Tiermodellen für neuropathologische Zustände, wie Ischämie, Hirnschlag und Excitotoxizität, erzielt werden; teilweise konnten auch günstige Wirkungen auf Gemütsstörungen, wie Depression oder Angstzustände, beobachtet werden. Zu nennen sind hier beispielsweise 5-HTiA-Agonisten wie Buspiron, oder die als selektiver 5-HT-|A- Rezeptor-Ligand charakterisierte Verbindung 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT). Diese Wirkstoffe mindern die beschriebenen neurologische Defizite allerdings nur bedingt, eine effektive Therapie für diese Erkrankungen gibt es derzeit noch nicht.
Eine weitere neuropathologische Erkrankung, die große Bevölkerungsteile betrifft, ist Migräne. Migräne äußert sich in den meisten Fällen durch immer wiederkehrende Kopfschmerzen, von denen schätzungsweise 8 Mio Personen, d.h. 3-5 % aller Kinder, 7% aller Männer und 14% aller Frauen, betroffen sind. Obwohl eine genetische Prädisposition propagiert wird, scheinen die Ursachen doch vielschichtig zu sein (Diener H. C. et al., Arzneimitteltherapie 15:387-394 (1997). Es dominieren zwei Hypothesen. Die schon seit langem bekannte Gefäß-Theorie schlägt als Ursache einen Dilatationsvorgang des inneren und äußeren zerebralen Gefäßsystems vor. Die neurogene Theorie stützt sich auf eine Ausschüttung vasoaktiver Neurotransmitter, vornehmlich Neuropeptide, wie Substanz P and Neurokinin, aus Axonen der vaskulatur infolge einer Stimulierung bestimmter Gehirngewebe innervierender Ganglien, was zu entzündlichen Reaktionen und somit zu Schmerz führen soll. Eine Kausaltherapie zur Behandlung von Migräne gibt es derzeit noch nicht. Zwei verschiedene Behandlungsmethoden kommen momentan zur Anwendung: eine erste, prophylaktische Therapie zur Vorbeugung gegen wiederkehrende Migräneattacken und eine zweite, symptomatische Therapie zur Unterdrückung akuter Symptome bei Attacken. Prophylaktisch werden migränespezifische Wirkstoffe, wie SanmigranR, NocertonR, DesernilR und VidoraR, aber auch gewöhnlich für andere Indikation verwendete Wirkstoffe, wie Beta-Blocker, antiemetische Wirkstoffe wie SibeliumR, Antidepressiva wie LaroxylR, oder antiepileptsche Wirkstoffe wie DepakinR, verabreicht. Im Rahmen der Akuttherapie gibt man Analgetika, wie AspirinR, Paracetamol oder OptalidonR, nichtsteroidale Antiinflammatika, wie CebutidR, VoltarenR, BrufenR, PonstylR, ProfenidR, ApranxR und NaprosinR gegen den Schmerz und Entzündungen, Ergotalkaloide, wie Ergotamin, Dihydroergotamin, die eine Vasokonstriktion auslösen können, oder Substanzen der Triptan-Familie, wie Sumatriptan, NaramigR, und AscoTopR mit hoher Affinität für 5- HTi D-Rezeptoren. Letztere Substanzen wirken als Agonisten und blockieren die Vasodilatation.
Die genannten Wirkstoffe sind allerdings nicht optimal für die Behandlung von Migräne geeignet. Nichtopioide Analgetika haben häufig Nebenwirkungen. Der komplexe Wirkungsmechanismus der Ergotalkaloide führt infolge der starken peripheren Vasokonstriktion zu Nebenwirkungen wie Hypertonie and Gangrän. Zu der Triptan-Familie gehörende Verbindungen sind ebenfalls nicht völlig zufriedenstellend (Pfaffenrath V. Münch. Med. Wschr. 625-626 (1998).
5-HT5 Rezeptoren zeigen eine hohe Affinität zu verschiedenen Antidepressiva und Antipsychotika. Bisherige Studien deuten auf eine Rolle von 5-HT5 Rezeptoren bei folgenden Krankheitsbildern:
Psychose, Depression, chronische Schizophrenie, andere psychotischen Erkrankungen, Angstzustände, bipolare Störungen, Demenz, insbesondere Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, insbesondere Multiple Sklerose, Ischämie, Hirnschlag und Migräne. Die Verwendung von 5-HT5-Rezeptor Liganden allgemein zur Behandlung von Migräne und anderen cerebrovaskulären Erkrankungen ist in WO 00/041472, zur Behandlung von neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen in WO 00/041696 beschrieben.
Es besteht daher ein Bedarf nach Substanzen, die eine Modulation der 5-HT5A- Rezeptoraktivität bewirken.
Stand der Technik
Chinolin- und Dihydrochinazolinderivate wurden bisher nicht als 5-HT5 Liganden verwendet.
W05/007672 beschreibt niedermolekulare Toll-Like-Rezeptor-Antagonisten, unter anderem auch Chinolinderivate.
WO04/011436 beschreibt die Synthese und Verwendung von Chinolinderivaten als mykobakterielle Inhibitoren.
In WO 04/024693 und WO 02/036734 werden unter anderem die Synthese von Chinolin- und Naphtheridinderivaten und ihre Verwendung als HIV Integrase
Inhibitoren beschrieben.
In WO03/045313 und WO03/045920 wird die Synthese von 2-
Aminochinolinderivaten und ihre Verwendung als „melanin concentrating hormon"
Rezeptorantagonisten (MCHII-1 R) unter anderem zur Behandlung von Fettsucht, Essstörungen, Osteoarthritis, Krebs, mentalen Störungen,
Wahrnehmungsstörungen, Fortpflanzungsstörungen, Störung der Nierenfunktion,
Bewegungsstörungen, ADD, Epilepsie beschrieben.
In WO02/202489 wird die Synthese von Chinolinderivaten und ihre Verwendung als cGMP Phosphodiesteraseinhibitoren beschrieben. In WO 02/02548 werden unter anderem auch substituierte 2-Aminochinolinderivate als Catechol-O-methyltransferaseinhibitoren beschrieben.
WO 02064594 beschreibt 6-substituierte Pyridopyrimidine und ihre Verwendung zur
Behandlung von p38 vermittelten Krankheiten. In WO98/20007 wird die Synthese von 5-hetarylsubstituierten Chinolinenderivaten und ihre Verwendung als PDE und TNF Inhibitoren unter anderem zur Behandlung von Entzündungen beschrieben.
In WO97/44036 wird die Synthese von 5-substituierten Chinolincarboxamidderivaten und ihre Verwendung als Phosphodiesterase IV Inhibitoren beschrieben.
In EP 603712 werden unter anderem substituierte Chinolinderivate als Angiotensin Il
Antagonisten beschrieben.
In EP 507594 wird die Synthese von Chinolinderivaten und ihre Verwendung als
Angiotensin Il Antagonisten beschrieben. In Chemistry of Heterocyclic Compounds (2004), 40, 888 wird die Bildung von 3- substituierten 2-Aminochinolinderivaten als Nebenprodukt bei der Synthese von
Isochinolinderivaten beschrieben.
In Farmaco (2002), 57, 631 wird die Synthese von 3-substituierten 1 ,8-
Naphtheridinderivaten und ihre antimykobakterielle Wirkung beschrieben. In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 11 , 1141 wird die Synthese von
4-Chlor-3-mercaptophenyl-2-(N-methylpiperazinyl)chinolin und die Rezeptorbindung an D2, D4 und 5-HT1A beschrieben.
Im Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 , (1997), 3021 wird die
Synthese von 4-Amino-3-benzyl-2-morpholinochinolin beschrieben. Im Journal of Chemical Research Synopsis (2003), 36-37 wird die Synthese von 2-
N,N-Diethylamino-3-benzylchinolinderivaten beschrieben.
In der Zeitschrift für Naturforschung C, Journal of Biosciences (1990), 45, 1210 wird die Antifiliarisiswirkung von 3-(4-Chlormercaptophenyl)-2-(N- methylpiperazinyl)[b][1 ,8]naphtheridin beschrieben. In Synthesis (1987), 512 wird die Synthese von 3-substituierten 2-
Amino[b][1 ,8]naphtheridinderivaten beschrieben.
Im Journal für Praktische Chemie (1977), 319, 589-600 wird die Synthese von 2-
Arylamino-3-alkylchinolin- und 2-Arylamino-3-phenylchinolinderivaten aus 2-
Aminophenylketonen und Carbonsäuren oder Carbonsäureanhydriden beschrieben.
WO05/020897 beschreibt unter anderem die Verwendung von 4-Oxo-3,4- dihydrochinazoninderivaten als Trp-p8 Modulatoren. WO04/087053 beschreibt unter anderem die Verwendung von 3,4-
Dihydrochinazolinderivaten als Dipeptidyl-Peptidaseinhibitoren.
WO03/103575 beschreibt die Synthese und Verwendung von Pyrimidinonderivaten als Inhibitoren von „mitotic kinesin KSP". EP 0073060 beschreibt die Synthese von 3-substituierten 2-
Aminodihydrochinazolinderivaten als Intermediaten für die Synthese von
Imidazochinolinderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, zum Beispiel als Blutplättchenaggregationshemmer, Magensäuresekretionshemmer und zur Behandlung von Herzinsuffizienz. EP 0046267 beschreibt ebenfalls die Synthesse von 3-substituierten 2-
Aminodihydrochinazolinderivaten als Intermediaten für die Synthese von
Imidazochinolinderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, zum Beispiel als Blutplättchenaggregationshemmer, Magensäuresekretionshemmer und zur Anwendung als herzkreislaufwirksame Substanzen. In EP 530994 wird die Synthese von Chinazolinderivaten und ihre Verwendung als
HIV „Reverse transcriptase" Inhibitoren beschrieben.
JP62047186 beschreibt die Synthese von 2-Amino-3-benzyl-3,4- dihydrochinolinderivaten und ihre Verwendung als Intermediate zur Herstellung von
Blutplättchenaggregationshemmern. JP62031713 beschreibt die Synthese 3-substituierten 2-Amino-3,4- dihydrochinazolinderivaten und ihre Verwendung als
Blutplättchenaggregationshemmer.
WO93/04047 beschreibt die Synthese und Verwendung von Quinazolinonderivaten als HIV Reversetranskriptaseinhibitoren. In BE 722675 wird die Synthese von Dihydrochinazolinderivaten und ihre
Verwendung als Blutdrucksenker beschrieben.
In Tetrahedron Letters (2004), 45, 2727-2730 wird die Festphasensynthese von 3-
Alkyl-2-arylamino-3,4-dihydrochinazolin-4-acetamidderivaten beschrieben.
Im European Journal of Medicinal Chemistry (1982), 17, 547-556 wird die Synthese von 3-(p-Methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolinderivaten und ihre Verwendung als
Intermediate zur Synthese von Blutplättchenaggregationshemmern beschrieben. In Chemical Pharmaceutical Bulletin (1980), 28, 1357-1364 wird die Synthese von 2- Amino-3,4-dihydrochinazolinderivaten und ihre Verwendung als Blutplättchenaggregationshemmer beschrieben.
In Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1976), 10, 28-33 wird die Synthese 1-Benzyl- 1 H-Pehmidin-2-amin und anderen 1 H-Perimidin-2-aminderivaten und ihre neurotropische Aktivität beschrieben.
WO06/024932, WO06/017836 und WO06/017844 beschreiben die Synthese von 2- Aminochinazolinderivaten und ihre Verwendung als beta-Sekretaseinhibitoren zur Behandlung von Alzheimer und verwandten Erkrankungen.
Folgende Verbindungen sind in der Datenbank Seifinder genannt, sonst aber nicht in der Literatur beschrieben: 3-(2-Methylbenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin, 3-(2- Chlorbenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin, 3-(2-Chlorbenzyl)-4-methyl-3,4- dihydrochinazolin-2-amin, 3-(2,3-Dimethylbenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin, 3-[2- (Methoxymethyl)benzyl]-3,4-dihydrochinazolin-2-amin, 3-[2-Ethylbenzyl]-3,4- dihydrochinazolin-2-amin, 3-[1-(2-Chlorophenyl)ethyl]-3,4-dihydrochinazolin-2-amin, 3-[1-(2-Methylphenyl)ethyl]-3,4-dihydrochinazolin-2-amin, 3-(2-Chlorobenzyl)-1- methyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1 H)-imin, 3-(2,4-Dimethylbenzyl)-3,4- dihydrochinazolin-2-amin, 4-methyl-3-(2-Methylbenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin, 3-(2,6-Dimethylbenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin.
Folgende Verbindungen sind in der Datenbank Beilstein genannt, sonst aber nicht in der Literatur beschrieben: 2-{3-(2,6-Dichlorbenzyl)-2-[(3,4-dichlorphenyl)amino]-3,4- dihydrochinazolin-4-yl}acetamid, 2-{2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-3-(2-methylbenzyl)- 3,4-dihydrochinazolin-4-yl}acetamid, N,N-Diethyl-7-[(6-nitro-1 ,3-benzodioxol-5- yl)methyl][1 ,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-6-amin, N,N-Diethyl-6,7-dimethoxy-3-[(6-nitro- 1 ,3-benzodioxol-5-yl)methyl]chinolin-2-amin, 7-(4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyl)-N,N- diethyl[1 ,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-6-amin, 3-(4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyl)-N,N- diethyl-6,7-dimethoxychinolin-2-amin. EP1661889 beschreibt unter anderem substituierte Chinoline und Naphthyridine und ihre Verwendung zur Behandlung von Chemokinerezeptor vermittelten Krankheiten wie zum Beispiel Allergien.
WO03/013523 beschreibt die Synthese von Aminopyridinen, Aminochinolinen und Aminoisochinolinen sowie ihre Verwendung als Modulatoren der Aktivität von Proteinen mit SH3 Domänen zur Behandlung von Erkrankungen wie zum Beispiel
Osteoarthritis, Krebs, viralen Infektionen, Autoimmunerkrankungen.
WO97/06161 beschreibt die Synthese von 8-Aminochinolinderivaten und ihre
Verwendung zur Bekämpfung protozoer Parasiten. WO96/18617 und WO96/18616 beschreiben die Synthese von 2-
Aminopyridinderivaten und ihre Verwendung zur Behandlung von Stickoxidsynthase vermittelten Erkrankungen unter anderem auch Parkinsons, Schizophrenie,
Depression und Drogenabhängigkeit.
US5470975 beschreibt die Synthese von Dihyropyrimidinderivaten und ihre Verwendung als Angiotensin Il-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von
Bluthochdruck und kognitiven Erkrankungen.
EP 527534 beschreibt die Synthese von Chinolinen und Naphthyridinen und ihre
Verwendung als Angiotensin Il-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von unter anderem Bluthochdruck, kognitiven Erkrankungen. EP 0481802 beschreibt die Synthese von Pyridinonederivaten und ihre Verwendung als HIV Reversetranskriptaseinhibitoren.
EP 481448 beschreibt die Synthese von Pyrimidinonen und ihre Verwendung als
Angiotensin ll-lnhibitoren zur unter anderem zur Behandlung von Bluthochdruck und des Verlusts kognitiver Fähigkeiten. DE 3907937 beschreibt die Synthese von 2-Amino-1 ,8-naphthyridinen und ihre
Verwendung als Antidots für Herbizide.
WO05/046698 beschreibt unter anderem Chinolinderivate als Inhibitoren der
Interleukin-12-Produktion und der Osteoclastbildung zur Behandung von zum
Beispiel Arthritis. US 6284796 beschreibt unter anderem Chinolin- und Naphthyridinderivate als
Urokinaseinhibitoren zur Behandlung von zum Beispiel Entzündungen und Krebs.
EP 735025 beschreibt die Synthese von Aminonitropyridinderivaten und ihre
Verwendung zur Herstellung von Medikamenten und Agrochemikalien.
WO 06/039718 beschreibt unter anderem die Synthese von Naphthyridinderivaten und ihre Verwendung als Proteinkinasemodulatoren zur Behandlung von zum
Beispiel Entzündungen und Krebs. WO 02/060382 beschreibt die Synthese von 2-Amino-Naphthyridinderivaten und ihre
Verwendung zur Behandlung von TIE-vermittelten Erkrankungen wie zum Beispiel
Krebs und Arthritis.
Journal of Heterocyclic Chemistry, 1972, 9, 703 beschreibt die Synthese von 2- Aminonaphthyridinen aus 4-Aminopyridin-3-carbaldehyd und Acetonitrilderivaten.
WO 05/037223 beschreibt unter anderem Chinolinderivate als Immunomodulatoren.
WO 05/028624 beschreibt unter anderem Chinolinderivate als Kinase Liganden zur
Behandlung von zum Beispiel Entzündungen und Krebs.
WO 04/099159 beschreibt substituierte Hetarylverbindungen als Proteintyrosinphosphataseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von zum
Beispiel Diabetes.
WO 04/087160 beschreibt die Synthese von Chinolinderivaten und ihre Verwendung zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie zum Beispiel Schizophrenie.
DE 10139060 beschreibt unter anderem Chinolin- und Dihydrochinazolinderivate als Faktor Xa und VIIa Inhibitoren zur Behandlung von Thrombosen, Entzündungen und
Tumoren.
WO 03/068749 beschreibt die Synthese von Chinolin- und Isochinolinderivaten und ihre Verwendung als Vallinoidrezeptorantagonisten zur Behandlung von zum
Beispiel Schmerz und Asthma. WO 02/026713 beschreibt die Synthese von substituierten Chinolinderivaten und ihre Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Infektionen verursacht durch parasitischen Darmwürmern oder arthropoden Ektoparasiten.
WO01/012187 beschreibt unter anderem Dihydrochinazoline und ihre Verwendung als Peroxisomeproliferatoraktivator (PPAR) - Agonisten zur Behandlung von Diabetes.
WO00/064877 beschreibt die Synthese von 2-
Aminochinolincarboxamidverbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung von unter anderem Alzheimer, Neuropathie, Angstzuständen, Depression und
Drogenabhängigkeit. WO 99/30696 beschreibt unter anderem Chinolinderivate für die Prophylaxe und zur
Behandlung von Herzmuskelerkrankungen.
WO99/05096 beschreibt unter anderem Chinolinderivate als Urokinaseinhibitoren zur Behandlung von zum Beispiel Entzündungen und Krebs. WO 98/45268 beschreibt unter anderem Chinolin- und Naphthyridinderivate und ihre
Verwendung als Phosphodiesterease- und Tumornekrosefaktorinhibitoren zur
Behandlung von zum Beispiel Asthma, Arthritis, Depression und Demenz.
WO 98/34115 beschreibt die Synthese 4-substituierter Chinolinderivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Infektionen und Schmerz.
DE19613591 beschreibt die Synthese von Chinolinderivaten und ihre Verwendung zur Behandlung retroviraler Infektionen.
WO 95/21823 beschreibt die Synthese von Chinolinderivaten und ihre Verwendung als Kaliumkanalblocker zur Behandlung von ZNS Erkrankungen, wie zum Beispiel Depression, Schmerzpsychosen und zur Verbesserung der Gedächnis und
Lernfähigkeit.
De 4344452 beschreibt unter anderem die Synthese von Naphthyridinderivaten und ihre Verwendung als antivirale Verbindungen.
EP 635492 beschreibt unter anderem Naphthyridinderivate und ihre Verwendung als Glykoprotein IIb MIa Antagonisten und als Plättchenaggregationsinhibitoren zum
Beispiel zur Behandlung von Angina.
JP 05025115 beschreibt unter anderem substituierte Chinoline und ihre Verwendung als ACAT-Inhibitoren zur Senkung des Cholesterinspiegels.
EP 498723 beschreibt die Synthese von substituierten Chinolinen und Chinazolinen und ihre Verwendung als Angiotensin Il Antagonisten zum Beispiel zur Behandlung von Herzkreislaufstörungen, Asthma, Alzheimer und kognitiven Störungen.
EP 399818 beschreibt die Synthese von substituierten Chinolinen und ihre
Verwendung als SRS-A und Leukotrienantagonisten zum Beispiel zur Behandlung von Allergien und Entzündungen. WO 05/117875 beschreibt die Synthese von substituierten Chinolinen und ihre
Verwendung zur Bereitung von Medikamenten zur Behandlung von Infektionen mit medikamentenresistenten Mykobakterienstämmen.
WO 05/070924 beschreibt die Synthese von substituierten Chinolinen und ihre
Verwendung zur Behandlung von mykobakteriellen Erkrankungen. US 2005101568 beschreibt die Synthese von Chinolinderivaten und ihre
Verwendung als Antagonisten für Adhäsionsproteine zur Behandlung von zum
Beispiel Entzündungen, Metastasierung und thrombotischen Erkrankungen. US 2005101569 beschreibt die Synthese von Chinolinderivaten und ihre Verwendung als Inhibitoren für selektidvermittelte intrazellulärer Adhäsion zur Behandlung von zum Beispiel Entzündungen, Krebs und Restenose. WO 06/020959 beschreibt unter anderem die Synthese von substituierten Chinazolinen und ihre Verwendung als Ghrelinrezeptorantagonisten zur Behandlung von zum Beispiel Fettsucht, Diabetes, Herzkreislaufstörungen und Entzündungen. Das französische Patent Nr. 7.865 M beschreibt 3,4-Dihydrochinazolin-Derivate, welche in 2-Position mit einer Aminogruppe und am Stickstoffatom in 3-Position mit einer Aralkylgruppe substituiert sein können und die Arylalkyl-Gruppe im Arylteil bis zu 7 C-Atome und im Alkylteil bis zu 3 C-Atome aufweisen kann, zur Verwendung zur Behandlung von arteriellem Bluthochdruck.
David R. Thomas et al. beschreiben in Neuropharmacology (2006) im Druck 3- Cyclopentyl-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[(40-{[(2-phenylethyl)amino]methyl}-4- biphenylyl)methyl]propanamiddihydrochlorid (SB-699551) als selektiven 5-HT5A Rezeptorantagonisten und pharmakologische Studien mit dieser Substanz zur Untersuchung der Rolle von 5-HT5A im Gehirn von Meerschweinchen.
Zusammenfassung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die die Behandlung neuropathologischer, neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Störungen mit ausreichender Wirksamkeit und geringen Nebenwirkungen zu ermöglichen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Substanzen der allgemeinen Formel I oder IA als Liganden des 5-HTs Rezeptors wirken und deshalb eine Behandlung der damit verbundenen, oben beschriebenen Krankheitszustände sowie der damit zusammenhängenden Symptome und Fehlfunktionen ermöglicht wird.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000014_0001
, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1 und R2 unabhängig voneinander:
Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, O-Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cε-Alkylen- O-Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-Ci-C6-Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4- Alkylen-Aryl, CO-O-Arylalkyl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl,
Hetaryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, Heterocycoalkyl, C-i-CrAlkylen-Heterocycloalkyl, Indanyl, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 6-gliedrigen, jeweils gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und
S enthalten kann, bilden, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R3: Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, COOH, 0-CH2-
COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-CA-Alkylen-Heterocyclo- alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl oder d-C4-Alkylen- Aryl, oder
0-R3 1, CO-R3 1, S-R3 1, SO-R3 1, CO-O-R3 1, NR3 4-CO-O-R3 1, 0-CH2-COO-R3 1, NR3 2R3 3, CONH2, SO2NH2, NR3 4-CO-R3 1, SO2-R3 1, NR3 4-SO2-R3 1, SO2- NR3 2R3 3 oder CO-NR3 2R3 3 bedeutet, worin
R3 1: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-
Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen- Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder d-Cβ-Alkylen-Hetaryl;
R3 2: Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ce- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Ci-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C1 -C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
R3 3: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Ci-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl, CO-d-Ce-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C rC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C rC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl; bedeutet
oder die Reste R3 2 und R3 3 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
R3 4: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci- C6-A!kyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Ci2-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-CrC6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-O- Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl;
R4: eine Bindung in den Ring zu X5 unter Erhalt einer C=C- Doppelbindung für den Fall, dass X5 = C ist bedeutet, oder für den Fall, dass X5 = N ist einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Cβ- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Aryl bedeutet; oder
R3 und R4 zusammen mit dem jeweiligen C-Atom an das sie gebunden sind einen 3-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus bilden können,
R5:
Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkyl, CO- d-Ce-Alkyl, oder -CO-O-Ci-C6-Alkyl bedeutet;
X1: C oder N,
X2: C oder N,
X3: C oder N, X4: C oder N, bedeuten, wobei maximal einer der Reste X1 bis X4 gleichzeitig N sein kann, worin
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar wenn an ein Stickstoffatom (N) gebunden, oder wenn an ein Kohlenstoffatom (C) gebunden, dann jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7) bedeuten, wobei die Gruppen 1.) bis
7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, -OCF3, -NH2, -OH oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-i-C-io-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder NRQ7RQ8 oder NHR0 7,
wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind; 2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen
Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH,
0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl,
C1-C6-AIkVl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-
Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, C1-C4-
Alkylen-Aryl oder CrC4-Alkylen-Hetaryl, oder
O-RQ5, S-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ7-CO-O-RQ 6, 0-CH2-COO- RQ6, NRQ 7-CO-RQ6, SO2-RQ6, NRQ 7-SO2-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2-
NR0 7RQ8 oder CO-NRQ7RQ8, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen
Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste können zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und der so gebildete
Cyclus kann gegebenenfalls substituiert sein und/oder an diesem Cyclus kann ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Hetaryl, oder Ci-Cβ-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH- (d-Ce-Alkyl) und N(CrC6-Alkyl)2;
jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder CrC6-Alkylen-O-CrC6-Alkyl;
unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl, CrCe-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-Crd-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-
Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4- Alkylen-Hetaryl;
unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-
C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrCe-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4- Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7-gliedhgen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5- Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4- Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 1- Imidazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4- Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl,
4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, 0-CHF2, CrC6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, NH-(Cr Ce-Alkyl), N(CrC6-Alkyl)2) NHCO-CrC4-Alkyl, NHSO2-CrC4-Alkyl und SO2- Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen einen 4 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten
Heterocyclus, der ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
5.) einen gegenenfalls substituierten C3-Ce- monocyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) ein gegebenenfalls substituierter 4- bis 7-gliedriger mono- oder bicyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus, der ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der
Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Für den Fall und wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ7 wie vorstehend definiert substituiert sein;
wobei die folgenden, jeweils gegebenenfalls substituierten Reste Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolin-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, 1 ,2,3,6- . tetrahydropyridine-1-yl, 1 ,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl, Piperidin-1-yl,
Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Tetrahydro-2H-pyran-4- yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Azepan-4-yl, Azepan-3-yl, Azepan-2-yl, 1 ,4- Diazepan-5-yl, Morpholinyl, oder Piperazinyl bevorzugt sind; wobei die folgenden, jeweils gegebenenfalls substituierten Reste
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
besonders bevorzugt sind;
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V
-(CRv 1Rv 2)d- -(Y (C Rv Rv )f Rv
V
mit den Indizes
d = 0 - 4 (d.h. eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 , 2, 3 oder 4) e = 0 - 1 (d.h. eine ganze Zahl ausgewählt aus 0 oder 1) f = 0 - 4 (d.h. eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 , 2, 3 oder 4)
.wobei die Summe aus d, e und f 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 beträgt;
Ry1, Rv2, Rv3, Rv4 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-AIkVl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Ry1 und Ry2 oder Rv 3 und
Rv4 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann;
Rv5 ein Rest wie oben definiert in einer der Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y: -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CS-, -NRγ5-, -COO-, -O-CO-, -CO-NRY 5,
-NRY 5-CO-, -SO2-NRY5, -NRY 5- SO2-; wobei
R 5 Y
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci-
Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Ci2-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-CrC6- Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl bedeutet;
X5:
C oder N ist, Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
f (CR2 1 RΛ
Z1
mit a = 0, 1 , 2, 3 oder 4 (d.h. eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 , 2, 3 oder 4), vorzugsweise a = 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt a = 1 oder 2, ganz besonders bevorzugt a = 1 bedeutet,
Rz1, Rz2 unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, d-C^-Alkylen-Cs-Cr-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, d-C4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz1 und Rz2 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei vorzugsweise Rz1und Rz2 nicht gleichzeitig OH bedeuten sollen
W: einen Rest der allgemeinen Formel W
Figure imgf000025_0001
W
bedeutet, worin
A: OH, CN, OCF3, CHF2, CF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, SO2H, Ci-C4-Alkylen-OH, NRA 4-SO2H, NRA 4-COOH, SOH, oder
RA1 , O-RA1 , CO-RA 1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 ,
0-CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 , NRA 4-SO2-
RA1 , SO2-NRA2RA3, CO-NRA2RA3, C1-C4-AIKyIeR-NRA2RA3, C1-C4- Alkylen-CO-N RA 2RA3, C1 -C4-Alkylen-SO2-N RA2RA3 oder CrC4-
Alkylen-O-RA 1 bedeutet; vorzugsweise ist A = jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-
Ci-C3-Alkyl, -O-CrC3-Haloalkyl, -NCCrCs-Alkyl);?, Piperidinyl oder Morpholinyl, besonders bevorzugt ist A = jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-CrC3-Alkyl oder -0-C1-C3-AIkVl welches mit 1 ,
2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert ist; ganz besonders bevorzugt ist A = -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, -
OCH2F, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2, -0-CH2-CH2F oder-O-iso-Propyl; noch mehr bevorzugt ist A = -0-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3,
-0-CH2-CHF2 oder -0-CH2-CH2F; am meisten bervorzugt ist A = -0-CH3.
worin RA1: unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocyclo- alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C2-C6- Alkenylen-Aryl, Ci-C6-Alkylen-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, C1-C4-
Alkylen-CO-N RA2RA3 oder d-C4-Alkylen-O-d-C6-Alkyl;
RA2: unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci^-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-d-Ce-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-C1 -C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C rC4-Alkylen-Hetaryl;
RA3: unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, d-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-d-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl,
CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1 -C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4- Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4- Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder
Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
RA4: unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cδ-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci- Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-C1 -C6-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Aryl;
B:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, OCF3, CHF2, CF3, OCHF2, COOH, O- CH2-COOH, Halogen, SH, SO2H, CrC4-Alkylen-OH, NRA 4-SO2H, NRA 4-COOH, SOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-CO- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, O-RA 1 , CO-RA 1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA 1 , NRA 4-CO-
O-RA 1, 0-CH2-COO-RA 1 , NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 , NRA 4-SO2-RA 1 , SO2-NRA2RA3, CO-NRA2RA3 , Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, d-C4-Alkylen-CO- NRA2RA3, CrC4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3 oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1; oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem jeweiligen Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte
Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete
Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
Rw:
Wasserstoff, OH, Halogen, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-
Cβ-Alkylen-O-Ci-Cβ-Alkyl, CrC6-Thioalkyl, Aryl, Hetaryl, O-CrC6-Alkyl, O-Aryl, O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, O-Benzyl, CrC6-Alkylamino, d-C6-
Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, CO-CrC6-Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Cr C4-Alkylen-Aryl, SO-Aryl, CONH2, CONH-CrC6-Alkyl, SO2NH-C1-C6- Alkyl, CON-(CrC6-Alkyl)2, SO2N-(CrC6-Alkyl)2, NH-SO2-Ci-C6-Alkyl oder NH-CO-Ci-C6-Alkyl; gegebenenfalls vorzugsweise mit einer, zwei, drei, vier oder fünf Maßgaben ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Maßnahmen (i), (ii), (iii), (iv) und (v):
Maßnahme (i): Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass wenn X5 = N ist, dann R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; und/oder
Maßnahme (ii): Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass wenn X2 = N und X5 = C sind, R8 nicht über ein Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem 1 ,6-Naphthyridin-Ring verbunden ist; und/oder
Maßnahme (iii): Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die
Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass wenn X4 = N und X5 = C sind, dann R8 nicht über ein Stickstoffatom mit dem 1 ,8-Naphthyridin-Ring verbunden; und/oder
Maßnahme (iv): Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass wenn X1, X2 , X3 , X4 und X5 = jeweils C sind, dann R3 nicht
COOH, COOR3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säuremimetikum wie in der US Patentanmeldung Nr. US 2005/0101568, Paragraph [0088], Seiten 6 und 7 definiert sein soll; und/oder
Maßnahme (v): Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste
R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass die Formel I nicht 2-({2-[(2-Benzoyl-4-chlorophenyl)amino]-6-chloro-4- phenylchinolin-3-yl}methyl)benzoesäure oder 3-[2- (Methoxymethyl)benzyl]-3,4-dihydrochinazolin-2-amin bedeutet, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 1 , entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in Anspruch 1 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-d-Ce-Alkyl, Ci-C6-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-Ci-C6-Alkyl bedeuten; bereitgestellt. Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 1 oder 2, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2,
X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in Anspruch 1 oder 2 haben und wobei die nachfolgenden Reste wie folgt definiert sind:
A: OH, -O-Ci-Ce-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes -NH-CrC6-Alkyl, -NH-CO-Ci-C6-Alkyl, -NH-SO2-C1-C6-AIkYl, - N(CrC6-Alkyl)2, Piperidinyl, Morpholinyl, -N(Ci-C6-Alkyl)-CO-Ci-C6-Alkyl oder
Figure imgf000031_0001
Ci-C4-Alkylen-CO-N(CH3)2, CrC4-Alkylen- CO-N-Piperidyl, d-C-j-Alkylen-CO-N-Morpholinyl, CrC4-Alkylen- SO2-
N(CH3):., Ci-C4-Alkylen- SO2-N-Piperidyl, CrC4-Alkylen- SO2-N-Morpholinyl oder -CrCVAlkyl-O-Ci-Cö-Alkyl, bedeutet; und
B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO- NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2- RA1 ,oder CrC4-Alkylen-O-RA 1 , -O-RA 1 , oder -NRA 2RA 3 bedeutet; wobei
1.
R unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC6- Alkylen-Hetaryl, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA3 oder Ci-CA-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl bedeutet;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-C1-C6-
Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl oder SO2-Hetaryl;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-i-Cδ-Alkyl; oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoff einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden;
RA4:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl bedeutet;
Rw: Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl oder O-Ci-Cε-Alkyl ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A, B oder Rw zusammen mit dem jeweiligen C- Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 3, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2,
X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
Z: -CH2-, -CH(CrC3-AIkVl)-, gegebenenfalls Ci-C3-alkylsubstituiertes d-C3-
Alkylen oder -CH2-C-(CH2-CH2)-CH2- ist, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 4, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 4 besitzen und wobei die nachfolgenden Reste wie folgt definiert sind:
Z: -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 5, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der
Ansprüche 1 bis 5 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
Z: -CH2-; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mndestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 6, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der
Ansprüche 1 bis 6 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
W: mit der Maßgabe, dass A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-Cβ-Alky!, -OCF3, -OCHF2, -
N(Ci-C3-AIkVl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet und B:
Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF21CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO-
NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2-RA 1 oder CrC4-Alkylen-O-RA 1, -O-RA\ oder -NRA2RA3 bedeutet, wobei
RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Ci-C4- Alkylen-N RA2RA3, oder CrC4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl;
oder die Reste RA 2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
4. unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl;
Rw: Wasserstoff ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus A, B und Rw zusammen mit dem jeweiligen C- Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei oder weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon , wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder lic (Dihydrochinazolinverbindung), hat,
Figure imgf000037_0001
IIa IIb Hc
wobei die Reste R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 7 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R3: Wasserstoff und R4: Wasserstoff ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder Nc (Dihydrochinazolinverbindung) hat,
Figure imgf000038_0001
IIa IIb Hc wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 8 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
X1: C,
X2: C,
X3: C, X4: C; bereitgestellt
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder Nc (Dehydrochinazolinverbindung) hat,
Figure imgf000039_0001
IIa IIb Hc wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W1 soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 9 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9: jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, -OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder NRQ7R0 8 oder NHR0 7, wobei RQ7 und RQ 8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 gleich oder verschieden substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH1 SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, Heterocycloalkyl, Cr C4-Alkyl, O-RQ5, NRQ7RQ8, oder jeweils zwei der Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 zusammen mit dem jeweilgen Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche
Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl; bedeuten
oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 1- Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 1-lmidazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gebenenfalls substituiertes CrC3-Alkyl, O-CrC4-Alkyl, NH-(Ci-C4-Alkyl), N(CrC4- Alkyl)2, ausgewählt sind;
4.) zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R6, R7, R8 und R9 zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Heterocyclus, der ein oder zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
5.) einen gegenenfalls substituierten C3-Cs- monocyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) ein gegenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000041_0002
, wobei der Rest RQ7 unabhängig von seinem Auftreten wie vorstehend definiert ist;.
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V — (CRv 1Rv 2)d— (Y)5- (CRv 3Rv 4)f — R
mit den Indizes
d = 0 oder 1 e = 0 oder 1 f = 0 oder 1
, wobei die Summe aus d, e und f 1 , 2 oder 3 beträgt;
Rv1 , Rv2, Rv3, Rv4 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, oder Ci-C4-Alkyl,
Rv5 ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in den Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.) bedeutet;
Y: -CO-, -O-, -S-, -NRγ5-, -CO-NRY 5, -NRY 5-CO-, -SO2-NRy5, -NRY 5-
SO2-; wobei
RY5 Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder lic (Dihydrochinazolinverbindung) hat,
Figure imgf000043_0001
IIa IIb Nc
wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nicht anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 10 ausgeführt haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9, jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl oder NRQ7RQ8 wobei RQ7 und RQ 8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, Cl, F, oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, O-RQ 5, NRQ7RQ8;
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC2-Alkyl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C2-Alkyl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes C-ι-C2-Alkyl;
3.) jeweils gegebenenfalls substituiertes 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-
Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, oder A-
Pyridyl;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen mit dem jeweiligen
Atom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten
1 ,3-Dioxolanring bilden;
5.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl oder Cyclopentyl;
6.) ein 6-gliedriger monocyclischer jeweils gegebenenfalls substituiertes Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000044_0001
, wobei der Rest RQ7 unabhängig von seinem Auftreten wie vorstehend definiert ist;
7.) einen gegebenenfalls substituierten Rest der allgemeinen
Formel V
-(CRv1RA-(Y)T- (CRv 3Rv 4)f — R
V mit den Indizes
d = 0 - 1 (d.h. eine ganze Zahl ausgewählt aus 0 oder 1) e = 0 oder 1 f = 0 oder 1 , wobei die Summe aus d, e und f 1 oder 2 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3 und Rv 4 jeweils Wasserstoff sind,
Rv5 unabhängig von seinem Auftreten ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in den Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y:
-CO-, -O-, -NRγ5-;
, wobei
R 5 Y Wasserstoff oder Methyl ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder lic (Dihydrochinazolinverbindung) hat,
Figure imgf000046_0001
IIa IIb Hc wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nicht anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 11 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9
jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, Ci-C4-Alkyl, NMe2, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-
Pyridyl, 4-Pyridyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl; bedeuten; bereitgestellt. Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder lic (Dihydrochinazolinverbindung) hat
Figure imgf000047_0001
IIa IIb Mc wobei die Reste R3, R4, R6, R7, R8, R9, Z und W, soweit nachstehend nicht anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 12 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff,
R2: Wasserstoff und
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 13, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, MIb oder INc (Chinolinverbindung), hat
Figure imgf000048_0001
lila IMb HIc
und R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 13 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R3: Wasserstoff, CN, CF3, Cl, F, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, MIb oder IMc (Chinolinverbindung), hat
Figure imgf000049_0001
IHa IMb INc
und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 14 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
X1: C
X2: C oder N,
X3: C oder N,
X4: C ; bereitgestellt
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 15, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, IMb oder IMc (Chinolinverbindung), hat
Figure imgf000050_0001
HIa MIb HIc
und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend ausgeführt oder in einem der Ansprüche 1 bis 15 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
X1: C, X2: C, X3: C, X4: C; bereitgestellt
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 16, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, MIb oder IMc (Chinolinverbindung), hat,
Figure imgf000051_0001
lila IMb IHc wobei die Reste R1, R2, R3, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 16 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9, jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, -OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder
NRQ7RQ8 wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen: Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1- C4-Alkyl, O-RQ5, NRQ7RQ8, oder
jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ4 zusammen mit dem C- Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl; bedeuten
oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 1-
Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 1-lmidazolyl, 2-
Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CN, CFß, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C3-Alkyl, O-CrC4-Alkyl, NH-(CrC4-Alkyl), N(CrC4- Alkyl)2, ausgewählt sind;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen einen 5- oder 6- gliedrigen, jeweils gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, jeweils gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Heterocyclus, der ein oder zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
5.) einen jeweils gegebenenfalls substituierten C3-C5- monocyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) ein jeweils gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
, wobei der Rest RQ7 unabhängig von seinem Auftreten wie vorstehend definiert ist;.
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V
— (CRv 1Rv 2)d— (Y)5- (CRv 3Rv 4)f — Rv 5
mit den Indizes
d = 0 oder 1 e = 0 oder 1 f = 0 oder 1 , wobei die Summe aus d, e und f 1 , 2 oder 3 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3, Rv4 unabhängig voneinander : Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl,
Rv5 ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in den oder einer der Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y:
-CO-, -O-, -S-, -NRγ5-, -CO-NRY5, -NRY 5-CO-, -SO2-NRY5, -NRY 5- SO2-; wobei
RY5 Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 17, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, IMb oder IHc
(Chinolinverbindungen), hat,
Figure imgf000055_0001
IMa IMb HIc wobei die Reste R1, R2, R3, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes berschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 17 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9, jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl oder NRQ7RQ8 wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind 2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, Cl, F oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-
C4-Alkyl, O-RQ5, NRQ7RQ8, oder
jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ4 zusammen mit dem C- Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes C-ι-C4-Alkyl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl; bedeuten;
oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-lmidazolyl, 2-
Imidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C3-Alkyl, 0-C1-C4- Alkyl, NH-(Ci-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)2, ausgewählt sind;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen jeweils gegebenenfalls substituierten 1 ,3-Dioxolan oder Morpholinring bilden;
5.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl oder Cyclopentyl;
6.) ein 5- oder 6-gliedriger jeweils gegebenenfalls substituierter monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
, wobei der Rest RQ7 unabhängig von seinem Auftreten wie vorstehend definiert ist; 7.) einen Rest der allgemeinen Formel V
— (CRv 1Rv 2)d— (Y)7- (CRv 3Rv 4)f — R v
mit den Indizes
d = 0 - 1 (d.h. O odeM) e = 0 - 1 (d.h. 0 oder 1) f = 0 - 1 (d.h. 0 oder 1)
wobei die Summe aus d, e und f 1 oder 2 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3 und Rv 4 jeweils Wasserstoff sind,
Rv5 ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in den oder einer der Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y:
Figure imgf000058_0001
wobei
R <γY5
Wasserstoff oder Methyl ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 18, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, MIb oder IMc (Chinolinverbindungen), hat,
Figure imgf000059_0001
lila MIb IMc wobei die Reste R1, R2, R3, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 18 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, gegebenenfalls substituiertes CrC4- Alkyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl oder gegebenenfalls ein-oder merhrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Aryl oder Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-lmidazolyl, 1- Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, oder 4-Pyridyl; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, IMb oder MIc
(Chinolinverbindungen), hat
Figure imgf000060_0001
lila IMb IHc wobei die Reste R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 19 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff und
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 20, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 20, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 20, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 20, haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R1 und R2 unabhängig voneinander: Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-CrC6-Alkyl, d-Cβ-Alkyl, CO-CrC6- Alkyl, CO-O-Ci-C6-AIkVl,
R3: Wasserstoff, CN, CF3, Cl, F, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R4: eine Bindung zu X5 unter Erhalt einer C=C-Doppelbindung;
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar,
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe:
bestehend aus Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder N- Methylpiperazinyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Aryl oder Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-lmidazolyl, 1- Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, oder 4-Pyridyl, X1: C, X2: C, X3: C, X4: C, X5: C,
Z: -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- und W: mit
A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, - NH-Ci-Ce-Alkyl, -NH-CO-Ci-Cβ-Alkyl, -NH-SO2-Ci-C6-AIKyI, -N(Ci-C6-Alkyl)2, Piperidinyl, Morpholinyl, -N(d-C6-Alkyl)-CO-Ci-C6-Alkyl oder -N(Ci-C6-Alkyl)-
SO2-CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-CO-N(CH3)2, CrC^Alkylen-CO-N-Piperidyl, Ci-C^Alkylen-CO-N-Morpholinyl, Ci-C4-Alkylen- SO2-N(CH3)2, CrC4-Alkylen- SO2-N-Piperidyl, Ci-C4-Alkylen- SO2-N-Morpholinyl oder -Ci-C4-Alkyl-O-Cr C6-Alkyl, bedeutet und
B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen- Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, d-C4-Alkylen-CO-
NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2- RA 1,oder d-C4-Alkylen-O-RA 1, -O-RA 1, -NRA 2RA 3; wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, d-
C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, d-C6- Alkylen-Hetaryl, d-C^Alkylen-NR^R/v3, d-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA 3
Figure imgf000062_0001
2.
A
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-CrC6- Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1 -C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl oder SO2-Hetaryl;
RA3: Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl; bedeuten
oder die Reste RA2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
R 4. A - Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl;
Rw: Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl oder O-CrCβ-Alkyl ist,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem C-Atom das sie gebunden sind einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 21 , die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren
Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W1 soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 21 , insbesondere einem der
Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 21 , haben und die nachfolgenden Reste die folgende Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff und
R3: Wasserstoff, CN, CF3, Cl, F, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
R4: eine Bindung zu X5 unter Erhalt einer -C=C-Doppelbindung; R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, CrC4-Alkyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Aryl oder Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-lmidazolyl, 1- Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, und 4-Pyridyl.
X1: C, X2: C, X3: C, X4: C, X5: C,
Z: -CH2- und W: mit A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -0-CrC6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -
N(CrC3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet; und
B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO-
NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2-RA 1 oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1, -O-RA 1, -NRA2RA3 bedeutet; wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,
Phenyl, Pyridyl, d-C4-Alkylen-NRA 2RA3, oder CrC4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl;
RA2:
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
RA3:
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl; bedeuten
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5 bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus, der einen weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
RA4:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl;
Rw: Wasserstoff ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituiertes gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 22, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 22, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 22, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 22, haben und die nachfolgenden Reste die folgende Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff und R3: Wasserstoff, CN, CF3, Cl1 F, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
R4: eine Bindung zu X5 unter Erhalt einer C=C-Doppelbindung; R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus :
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, gegebenenfalls substituiertes CrC4- Alkyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Aryl oder Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-lmidazolyl, 1- Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, und 4-Pyridyl.
X1: C, X2: C, X3: C, X4: C,
X5: C, Z: -CH2- und W: mit
A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-CrCδ-Alkyl, -OCF3 , -OCHF2, -N(C1-C3-AIKyI)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet; und
B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Cr C4-Alkylen-N RA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 , NRA 4-SO2-RA 1 oder CrC4-Alkylen- O-RA1 , -O-RA1 , -NRA2RA3 bedeutet, wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, CrC4-Alkylen-NRA 2RA3, oder CrC4-Alkylen-O-CrC6- Alkyl;
RA2:
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl; Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl;
oder die Reste RA2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituiertes gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
RA4:
Wasserstoff oder Methyl;
Rw: Wasserstoff ist, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 23, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis
13, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 23, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen: R1 und R2 unabhängig voneinander:
Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH oder jeweils gebenenfalls substituiertes O-d-Ce-Alkyl, Ci-C6-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-CrC6-Alkyl,
R3: Wasserstoff, R4: Wasserstoff,
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, Ci-C4-Alkyl, NMe2, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl.
X1: C1 X2: C, X3: C, X4: C, X5: N,
Z: -CH2- und
W: mit
A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-CrC6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -
NH-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-d-Ce-Alkyl, -NH-SOrd-Ce-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl)2, Piperidinyl, Morpholinyl, -N(Ci-C6-Alkyl)-CO-Ci-C6-Alkyl oder -
N(Ci-C6-Alkyl)-SO2-Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-CO-N(CH3)2, C1-C4- Alkylen-CO-N-Piperidyl, Ci-C4-Alkylen-CO-N-Morpholinyl, C1-C4- Alkylen- SO2-N(CH3)2, CrC4-Alkylen- SO2-N-Piperidyl, C1-C4-Alkylen- SO2-N-Morpholinyl oder -d-d-Alkyl-O-d-Ce-Alkyl, bedeutet; und
B:
Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen- Hetaryl, d-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, d-C4-Alkylen-CO- NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2-
RA 1,oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1, -O-RA 1, oder -NRA2RA3; bedeutet; wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, d- d-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, d-C6-
Alkylen-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA 3, Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA 3 oder d-C4-Alkylen-O-d-C6-Alkyl;
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-Ci-C6- Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl oder SO2-Hetaryl;
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl; bedeuten
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
RA4:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl; Rw: Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl oder O-CrC6-Alkyl ist,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 24, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 24, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff, R3: Wasserstoff, R4: Wasserstoff,
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar,
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe:
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF31 Ci-C4-AIKyI, NMe2, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl.
X1: C, X2: C, X3: C, X4: C, X5: N,
Z: -CH2- und
W: mit
A: -O-d-Ce-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -N(Ci-C3-Alkyl)2) Piperidinyl oder
Morpholinyl bedeutet; und B:
Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-CO- NRA2RA3, CrC4-Alkylen-SO2-NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2-RA 1 oder d-C4-Alkylen-O-RA 1, -O-RA 1, -NRA2RA3 bedeutet; wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA3, oder CrC4-Alkylen-O-Ci-C6- Alkyl;
RA2:
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
3.
A
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl; bedeuten
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
O, N, und S enthalten kann, bilden;
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl;
Rw: Wasserstoff ist,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen
5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei oder weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 und 25, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 und 25, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff, R3: Wasserstoff, R4: Wasserstoff, R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar,
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF31 C1-C4-AIkYl, NMe2, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F,
Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl. X1: C, X2: C, X3: C,
X4: C, X5: N, Z: -CH2- und W: mit A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-C-ι-C6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -
N(CrC3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet und B:
Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Cr C4-Alkylen-NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2-RA 1 oder d-C4-Alkylen- O-RA\ -O-RA 1, -NRA 2RA 3 bedeutet; wobei
1.
A jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cε-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA 3, oder CrC4-Alkylen-O-Ci-C6- Alkyl;
RA2:
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
RA3: Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl;
oder die Reste RA2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
O, N, und S enthalten kann, bilden;
R 4. A ■
Wasserstoff oder Methyl;
Rw: Wasserstoff ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der
Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C3-Alkyl, -O-C1-C3-
Haloalkyl, -N(Ci-C3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl; bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1,
X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-d-C3-Alkyl oder -O-C1-C3- Alkyl welches mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen
Halogenatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert ist; bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1,
X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-
CHF2, -0-CH2-CH2F oder-O-iso-Propyl; bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der
Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A -0-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2 oder -0-CH2-CH2F; bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der
Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W
, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A -0-CH3 ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, zur Verwendung als Arzneimittel, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der
Ansprüche 1 bis 31 , und/oder entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , und/oder entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankung, die durch eine Modulation der 5-HT5- Rezeptoraktivität in einem Patienten, welcher eine solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar ist, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankungen, die durch eine Modulation der 5-HT5- Rezeptoraktivität bei gleichzeitiger Bindungsaffinität zu dem 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10μM (Ki), vorzugsweise kleiner oder gleich 300 nM
(Ki) in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar ist; bereitgestellt. Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einer der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen
Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeme Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von Migräne und Gehirnschädigungen, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einer der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer von neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität in dem Patienten beruht; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki) ), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), vorzugsweise von kleiner oder gleich 300 nM (Ki) ), jeweils bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, unter gleichzeitiger Modulation einer weiteren 5-HT5-Rezeptoraktivität beruht; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000085_0001
(0
, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon,
wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1 und R2 unabhängig voneinander: Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkylen- O-Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Ci2-Alkinyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-CrC6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO-O- Arylalkyl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, d-d-Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, Indanyl oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 6-gliedrigen, jeweils gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R3:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, COOH, 0-CH2-
COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl,
C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-Heterocyclo- alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl oder d-C4-Alkylen-
Aryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
0-R3 1, CO-R3 1, S-R3 1, SO-R3 1, CO-O-R3 1, NR3 4-CO-O-R3 1, 0-CH2-COO-R3 1,
NR3 2R3 3, CONH2, SO2NH2, NR3 4-CO-R3 1, SO2-R3 1, NR3 4-SO2-R3 1, SO2-
NR3 2R3 3 oder CO-NR3 2R3 3,
worin
R3 1: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-
Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder d-C6-Alkylen-Hetaryl;
R3 2:
Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, d-C^Alkylen-Hetaryl. Ci-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-d-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci -C6-Al ky I, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
3.
^3 • jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Cβ- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CrCe-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl,
CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci -C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste R3 2 und R3 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
R 4. 3 •
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Cr C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Ci2-Alkinyl, CO-d-Ce-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
R4: eine Bindung in den Ring zu X5 unter Erhalt einer C=C-Doppelbindung für den Fall, dass X5 = C ist, oder ein Rest Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4- Alkylen-Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4- Alkylen-Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Aryl für den Fall, dass X5 = N ist; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 3-gliedrigen Carbocyclus bilden können,
R5:
Wasserstoff, ein Elektronenpaar, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-C-ι-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkyl, CO-
Ci-C6-Alkyl, CO-O-Ci-C6-Alkyl
X1: C oder N,
X2: C oder N, X3: C oder N, X4: C oder N,
, wobei maximal einer der Reste X1 bis X4 gleichzeitig N sein kann, worin
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) folgende Bedeutungen aufweisen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, -OCF3, -NH2, -OH oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C-io-Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl, C2-CIO- Alkinyl oder NRQ7RQ8 wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei gleichen oder vveerrsscchhiieeddeenneenn RReesstteenn aauussggeewwäähhlltt aauuss ddeer Gruppe bestehend aus RQ 2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrCe-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-Cs-CrCycloalkyl, d-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Ci-C4-
Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder O-RQ5, S-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ 7-CO-O-RQ6, 0-CH2-COO- RQ6, NRQ 7-CO-RQ6, SO2-RQ6, NRQ 7-SO2-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ7R0 8 oder CO-NRQ7RQ8, oder
jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ4 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste können zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus kann gegebenenfalls substituiert sein oder an diesem Cyclus kann ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein;
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-Ce-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Hetaryl, oder CrCβ-Alkyl, das jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes NH-(d-C6-Alkyl) und N(Ci-Ce- Alkyl)2;
RQ6 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder Ci-C6-Alkylen-O-CrC6-Alkyl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-O-CrC6-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-d-Cβ-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4- Alkylen-Hetaryl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- Ce-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl,
Figure imgf000091_0001
CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-Cβ-Alkylen-O-d-Cβ-Alkyl, CO-d-Cβ-Alkyl, CO-Aryl, CO-
Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci -C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4- Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der
Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; 3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-
Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3- Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 1-lmidazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl,
3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus
Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, 0-CHF2, jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, NH-(Ci-Ce- Alkyl), N(CrC6-Alkyl)2, NHCO-CrC4-Alkyl, NHSO2-Ci-C4-Alkyl und Sθ2-C-ι-C4-Alkyl ausgewählt sind;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
5.) einen gegenenfalls substituierten C3-Ce- monocyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) ein gegenenfalls substituierter 4- bis 7-gliedriger mono- oder bicyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ebenfalls ein-, zwei-, drei- oder mehrfach substituiert sein kann und wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, dieses N-Atom mit einem Rest RQ7 , welches unabhängig von seinem Auftreten eine der vorstehend definierten Bedeutungen annehmen kann, substituiert sein kann.
, wobei bevorzugt die folgenden jeweils gegebenenfalls substituierten Reste sind:
Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolin-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, 1 ,2,3,6- tetrahydropyridine-1-yl, 1 ,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Tetrahydro-2H-pyran-4- yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Azepan-4-yl, Azepan-3-yl, Azepan-2-yl, 1 ,4-
Diazepan-5-yl, Morpholinyl, Piperazinyl,
, wobei bevorzugt die folgenden jeweils gegebenenfalls substituierten Reste sind:
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0003
Figure imgf000094_0004
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V
-(CRv 1Rv 2)d— (Y^r- (CRv 3Rv 4)f — Rv
mit den Indizes
d = 0 - 4 (d.h. eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 , 2, 3 oder 4) e = 0 - 1 (d.h. eine ganze Zahl ausgewählt aus 0 oder 1) f = 0 - 4 (d.h. eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 , 2, 3 oder 4)
.bedeutet wobei die Summe aus d, e und f 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 beträgt; Rv1, Rv2, Rv3, Rv4 jeweils unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl( C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rv1 und Rv2 oder Rv 3 und Rv4 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann;
Rv5 ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y:
-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CS-, -NRγ5-, -COO-, -O-CO-, -CO-NRY 5, -NRY 5-CO-, -SO2-NRY5, -NRY 5- SO2-; wobei p RY 5
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Cr C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-CrC6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO-
O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
X5: C oder N,
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1 ^(CRZ 1R2 2)a^-
Z1
mit
a = 0, 1 , 2, 3 oder 4, vorzugsweise a = 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt a = 1 oder 2, ganz besonders bevorzugt a = 1 ;
Rz1, Rz2 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, d-C4-
Alkylen-Aryl, Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz 1 und Rz 2 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei
Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei vorzugsweise Rz 1und R2 2 nicht gleichzeitig OH bedeuten sollen;
W: einen Rest der allgemeinen Formel W bedeutet
Figure imgf000097_0001
W
worin A: OH, CN, OCF3, CHF2, CF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH,
SO2H, Ci-C4-Alkylen-OH, NRA 4-SO2H, NRA 4-COOH, SOH1 oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RA1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , 0-CH2- COO-RA1 , NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 , NRA 4-SO2-RA 1 , SO2- NRA2RA3, CO-NRA 2RA 3, CrC4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO-
NRA2RA3, C1-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3 oder d-OrAlkylen-O-RA1;
vorzugsweise ist A = jeweils gegebenenfalls substituiertes -O- CrC3-Alkyl, -O-d-Cs-Haloalkyl, -N(CrC3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl, besonders bevorzugt ist A = jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-CrC3-Alkyl oder -O-Ci-C3-Alkyl welches mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert ist; ganz besonders bevorzugt ist A = -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, -
OCH2F, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2, -0-CH2-CH2F oder-O-iso-Propyl; noch mehr bevorzugt ist A = -0-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2 oder -0-CH2-CH2F; am meisten bervorzugt ist A = -0-CH3.
1.
R unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocyclo- alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C2-C6- Alkenylen-Aryl, Ci-C6-Alkylen-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, C1-C4-
Alkylen-CO-NRA 2RA 3 oder CrC4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-Ci -C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C1 -C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl,
CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-Crd-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen
Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter
Cyclus ankondensiert sein kann;
R RA 4- • unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, d-C6-Alkylen-O-Ci- Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
B:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, OCF3, CHF2, CF3, OCHF2, COOH, O- CH2-COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, O-RA 1, CO-RA 1, S-RA 1, SO-RA 1, CO-O-RA 1, NRA 4-CO-O-RA 1, 0-CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 ,
Figure imgf000099_0001
SO2-NRA2RA3, CO-NRA2RA3 , Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA 3,
Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA 3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3 oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1; oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem C-Atom an das sie jeweils gebunden sind einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem
Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
Rw: Wasserstoff, OH, Halogen, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, d- C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, d-Ce-Thioalkyl, Aryl, Hetaryl, O-Ci-C6-Alkyl, O-Aryl, O-Benzyl, Ci-C6-Alkylamino, CrC6-Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, CO-Aryl,
SO2-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, SO-Aryl, CONH2, CONH-Ci-C6-Alkyl, SO2NH-Ci-C6-Alkyl, CON-(Ci-C6-Alkyl)2, SO2N-(CrC6-Alkyl)2, NH-SO2-Ci-C6-Alkyl oder NH-CO-Ci-C6-Alkyl;
zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf; bereitgestellt. Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-C-ι-C3-Alkyl, -O-C1-C3- Haloalkyl, -N(Ci-C3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C3-Alkyl oder -O- Ci-C3-Alkyl welches mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert ist; bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2,
X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -
0-CH2-CHF2, -0-CH2-CH2F oder-O-iso-Propyl; bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2,
X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A -0-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2 oder -0-CH2- CH2F; bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A -0-CH3 bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 44 bis 49, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert oder in einem der Ansprüche 44 bis 49 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
X5 = C; und
R4 = eine Bindung in den Ring zu X5 unter Erhalt einer C=C- Doppelbindung; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 50, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation); bereitgestellt. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 51 , zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof); bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüchen 1 bis 52, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 54, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5- Rezeptoraktivität erfolgt; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 54, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-
Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation) erfolgt; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 55, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-
Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof) erfolgt; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 56, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die
Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5- Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5, erfolgt; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 57, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung oder der ZNS bezogenen Erkrankung um eine
Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen handelt; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 58, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren
Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 59, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren
Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide
Modulation (nitric oxide modulation); bereitgestellt. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 60, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof); bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 61 , und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 62, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung, der ZNS bezogenen Erkrankung, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen um Migräne und/oder Gehirnschädigungen handelt; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 63, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen im Zusammenhang mit Migräne und/oder Gehirnschädigungen durch Modulation der 5-HTs-Rezeptoraktivität; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 64, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen im Zusammenhang mit Migräne und/oder Gehirnschädigungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne
Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5; bereitgestellt. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 65, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und
Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 66, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren
Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder
Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer
Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität; bereitgestellt. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 67, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler
Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und
Gehirntumoren durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 68, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerzbedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 69, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neu rodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 70, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 71 , und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die
Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 72, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die
Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 73, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5- Rezeptoraktivität und zusätzlich auf einer bestimmten Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor beruht; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3- benzylchinolinderivat gemäß der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23 und 27 bis
31 , gekennzeichnet durch Umsetzung aus gegebenenfalls substituierten 2- Aminobenzaldehydderivaten und gegebenenfalls substituierten 3- Arylpropionitrilderivaten unter basischen oder sauren Reaktionsbedingungen über eine der Friedländerreaktion verwandte Reaktion, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3-benzylchinolinderivat wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 75, gekennzeichnet durch die Schritte aus Umsetzung einer gegebenenfalls substituierten (2-Chlorchinolin-3- yl)(aryl)methanonverbindung durch Umsetzung mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak und anschließende Reduktion der 3-Carboxygruppe (z.B. unter Wolff-Kishner-Bedingungen); bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3-benzylchinolinderivat wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 75, gekennzeichnet durch die Schritte aus Umsetzung von einer gegebenenfalls substituierten 2-
Chlorchinolinverbindung durch Orthometallierung in 3-Position, Umsetzung mit Benzaldehydderivaten, Oxidation zu der korrespondierenden gegebenenfalls substituierten Chlorchinolin-3-yl)(aryl)methanonverbindung, Umsetzung aus mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak und anschließender Reduktion der 3- Carboxygruppen (z.B. unter Wolff-Kishner-Bedingungen); bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 3-Benzyl-3,4- dihydroquinazolin-2-aminderivat gemäß der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 8 bis 13 und 27 bis 31 , gekennzeichnet durch die Schritte aus Umsetzung von gegebenenfalls substituierten 2-Nitrobenzoesäurederivaten durch Peptidkupplung mit einem gegebenenfalls subnstituierten Benzylaminderivat, anschließende Reduktion des gebildeten Amids zum sekundärem Amin, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Zyklisierung mit Bromcyan; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 3-Benzyl-3,4- dihydroquinazolin-2-aminderivat wie vorstehend ausgeführt oder nach Anspruch 78, gekennzeichnet durch die Schritte aus Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten 2-Nitrobenzoaldeyhdderivat durch reduktive
Alkylierung mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylaminderivat, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe, Zyklisierung zu den korrespondierenden 3-Aryl-2-(methylthio)-3,4-dihydrochinazolinderivaten mit Schwefelkohlenstoff und Methyliodid und anschließender Umsetzung mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 als Arzneimittel sowie pharmazeutische
Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine dieser Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wobei es sich dabei um eine oder mehrere Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen, Symptomen und Fehlfunktionen handelt; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wobei es sich dabei um eine oder mehrere Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen, Symptomen und Fehlfunktionen handelt, insbesondere um die Behandlung von Migräne und Gehirnschädigungen und/oder -Störungen; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wobei es sich dabei um eine oder mehrere Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen
Störungen, Symptomen und Fehlfunktionen handelt, insbesondere um Gehirnschädigungen und/oder -Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cerebrale Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitive Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolare und/oder unipolare Depressionen, Angstzustände, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, Multiple Sklerose und Gehirntumore; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindungen der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt oder nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HTs-Rezeptoraktivität moduliert werden, wobei es sich dabei um eine oder mehrere Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und dem Cushing Syndrom; bereitgestellt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform soll die erfindungsgemäße Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), bereitgestellt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS- Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS- Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität erfolgt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation) erfolgt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder
Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof) erfolgt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5, erfolgt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung oder der ZNS bezogenen Erkrankung um eine Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen handelt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HTs-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HTs-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung, der ZNS bezogenen Erkrankung, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen um Migräne und/oder Gehirnschädigungen handelt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen im Zusammenhang mit Migräne und/oder Gehirnschädigungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen im Zusammenhang mit Migräne und/oder Gehirnschädigungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen
Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen
Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer 5-Ring-Heteroaromaten-Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder entsprechende enantiomere, diastereomere und/ oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, W und Z wie vorstehend ausgeführt definiert sind, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden und wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Selektivität zum 5-HT5A-Rezeptor mit einer Bindungsaffinität (Ki) von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht, bereitgestellt, wobei die Modulation der 5-HT5A- Rezeptoraktivität ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antagonisierung (Antagonist), Agonisierung (Agonist), partielle Agonisierung (partieller Agonist), inverse Agonisierung (inverser Agonist), partielle inverse Agonisierung (partieller inverser Agonist). Bevorzugt sind Substanzen mit antagonister Wirkung auf den 5- HT5A-Rezeptor, also Antagonisten oder partielle Agonisten. Besonders bevorzugt sind Antagonisten des 5-HT5A-Rezeptor. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer 5-Ring-Heteroaromaten-Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder entsprechende enantiomere, diastereomere und/ oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, W und Z wie vorstehend ausgeführt definiert sind, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden und wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Selektivität zum 5-HT5A-Rezeptor mit einer Bindungsaffinität (Ki) von kleiner oder gleich 300 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht, bereitgestellt, wobei die Modulation der 5-HT5A- Rezeptoraktivität ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antagonisierung (Antagonist), Agonisierung (Agonist), partielle Agonisierung (partieller Agonist), inverse Agonisierung (inverser Agonist), partielle inverse Agonisierung (partieller inverser Agonist). Bevorzugt sind Substanzen mit antagonister Wirkung auf den 5- HT5A-Rezeptor, also Antagonisten oder partielle Agonisten. Besonders bevorzugt sind Antagonisten des 5-HT5A-Rezeptor.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5-
Rezeptoraktivität und zusätzlich auf einer bestimmten Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor beruht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer 6-Ring-Heteroaromaten-Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben, und/oder entsprechende enantiomere, diastereomere und/ oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, W und Z wie vorstehend ausgeführt definiert sind, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5- Rezeptoraktivität moduliert werden, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5- Rezeptoraktivität moduliert werden, bereitgestellt, wobei die Modulation der 5-HT5- Rezeptoraktivität ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antagonisierung (Antagonist), Agonisierung (Agonist), partielle Agonisierung (partieller Agonist), inverse Agonisierung (inverser Agonist), partielle inverse Agonisierung (partieller inverser Agonist). Bevorzugt sind Substanzen mit antagonister Wirkung auf den 5- HT5-Rezeptor, also Antagonisten oder partielle Agonisten. Besonders bevorzugt sind Antagonisten des 5-HT5-Rezeptor.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Im Sinne der Erfindung bedeuten die Begriffe "Agonist" eine Substanz.die am Rezeptor (hier: 5-HT5-Rezeptor) einem dem physiologischen Liganden gleichartigen Effekt hervorruft, "Antagonist" eine Substanz, die die biologische Wirkung eines Agonisten reduziert oder aufhebt, "partieller Agonist" eine Substanz, die am Rezeptor eine submaximale Wirkung hervorruft, wobei in Abwesenheit eines Agonisten der partielle Agonist agonistisch und in Anwesenheit eines Agonisten der partielle Agonist antagonistisch wirken kann, und "inverser Agonist" eine Substanz, die eine negative Wirkung hervorruft, "kompetitiver Antagonisf'.eine Substanz mit Affinität zum Rezeptor, reversibler Bindung an den Rezeptor (Konkurrenz zum Agonisten) und keiner intrinsischen Aktivität am Rezeptor (relative Wirkstärke: Fähigkeit einer Substanz, bei gleichem Rezeptorbesatz einen Effekt auszulösen), und "nicht-kompetitiver Antagonist" eine Substanz mit allosterischer Bindung am Rezeptor und Beeinflussung der Wirkstärke (und gegebenenfalls Agonist-Bindung) durch Konformationsänderung des Rezeptors.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Synthese von 2-Amino-3- benzylchinolinderivaten gemäß der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt, gekennzeichnet durch Umsetzung aus 2-Aminobenzaldehydderivaten und 3-
Arylpropionitrilderivaten unter basischen oder sauren Reaktionsbedingungen über eine der Friedländerreaktion verwandte Reaktion, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Synthese von 2-Amino-3- benzylchinolinderivaten gemäß der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt, gekennzeichnet durch Umsetzung aus 2-Aminobenzaldehydderivaten und 3-
Arylpropionitrilderivaten unter basischen oder sauren Reaktionsbedingungen über eine der Friedländerreaktion verwandte Reaktion, bereitgestellt..
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Synthese von 2-Amino-3- benzylchinolinderivaten gemäß der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt, gekennzeichnet durch die Schritte aus (2-Chlorchinolin-3- yl)(aryl)methanonverbindungen durch Umsetzung mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak und anschließende Reduktion der 3-Carboxygruppe (z.B. unter Wolff-Kishner-Bedingungen), bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Synthese von 2-Amino-3- benzylchinolinderivaten gemäß der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt, gekennzeichnet durch die Schritte aus 2-Chlorchinolinverbindungen durch Orthometallierung in 3-Position, Umsetzung mit Benzaldehydderivaten, Oxidation zu den korrespondierenden Chlorchinolin-3-yl)(aryl)methanonverbindungen, gefolgt von einer Umsetzung mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak und anschließender Reduktion der 3-Carboxygruppen (z.B. unter Wolff-Kishner- Bedingungen), bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Synthese von 3-Benzyl-3,4- dihydroquinazolin-2-aminderivaten gemäß der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt, gekennzeichnet durch die Schritte aus 2-Nitrobenzoesäurederivaten durch Peptidkupplung mit Benzylaminderivaten, anschließende Reduktion des gebildeten Amids zum sekundärem Amin, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Zyklisierung mit Bromcyan, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Synthese von 3-Benzyl-3,4- dihydroquinazolin-2-aminderivaten gemäß der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt, gekennzeichnet durch die Schritte aus 2-Nitrobenzoaldeyhdderivaten durch reduktive Alkylierung mit Benzylaminderivaten, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe, Zyklisierung zu den korrespondierenden 3-Aryl-2-(methylthio)-3,4- dihydrochinazolinderivaten mit Schwefelkohlenstoff und Methyliodid und anschließender Umsetzung mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine dieser Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wie nachstehend ausführlich dargelegt wird. Dabei ist die Behandlung von neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen, Symptomen und Fehlfunktionen bevorzugt, insbesondere die Behandlung von Migräne und Gehirnschädigungen. Als Beispiele der Gehirnschädigungen und/oder Störungen können cerebrale Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitive Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolare und/oder unipolare Depressionen, Angstzustände, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, Multiple Sklerose und Gehirntumore genannt werden. Ebenfalls bevorzugt ist die Behandlung von cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und dem Cushing Syndrom.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In bevorzugten Ausführungsformen besitzen die Reste der Formeln I folgende Bedeutungen:
In der vorliegenden Erfindung besitzen die verwendeten Ausdrücke die nachstehend erläuterten Bedeutungen:
Alkyl ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10
Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, noch bevorzugter 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,1 ,2- Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2- methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder i-Butyl. Der Begriff „Alkyl" soll auch Halogen substituiertes Alkyl („Haloalkyl") umfassen.
Alkylen ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die wie vorstehend definiert ist, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Bindung ersetzt ist. Insbesondere sind Methylen, Eth-1 ,2-ylen, Prop-1 ,2- ylen, Prop-1 ,3-ylen, But-1 ,2-ylen, But-1 ,3-ylen, But-2,3-ylen, But-1 ,4-ylen, 2- Methylprop-1 ,3-ylen, Pent-1 ,2-ylen, Pent-1 ,3-ylen, Pent-1 ,4-ylen, Pent-1 ,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1-Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut-1 ,4-ylen, 2- Methylbut-1 ,3-ylen, 2-Ethylprop-1 ,3-ylen, Hex-3,4-ylen, 3-Methylpent-2,4-ylen, Hept- 3,5-ylen, 2-Ethylpent-1 ,3-ylen, 3-Ethylhept-3,5-ylen, etc., vorzugsweise Methylen, Eth-1 ,2-ylen und Prop-1 ,2-ylen, zu nennen. Der Begriff „Alkylen" soll auch Halogen substituiertes Alkylen („Haloalkylen") umfassen.
Cycloalkyl ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter verzweigter oder unverzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffring mit 3, 4, 5, 6 oder 7, vorzugsweise 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Der Begriff „Cycloalkyl" soll auch Halogen substituiertes Cycloalkyl („Halocycloalkyl") umfassen.
Alkylen-O-Alkyl ist eine im Alkylen- und/oder Alkylrest unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyletherkette, die insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome und ein Sauerstoffatom enthält, wobei sowohl der Alkylenrest als auch der Alkylrest unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, noch bevorzugter 1 , 2, 3 oder 4, am meisten bevorzugt 1 oder 2
Kohlenstoffatome enthalten, wobei beide Reste wie vorstehend definiert sind. Bevorzugte Beispiele von Alkylen-O-Alkyl beinhalten Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen. Der Begriff „Alkylen-O-Alkyl" soll auch Halogen substituiertes Alkylen-O-Alkyl im Sinne von „Haloalkylen-O-Alkyl" oder „Alkylen-O-Haloalkyl" oder Haloalkylen-O-Haloalkyl" umfassen. Thioalkyl ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylensulfanylkette, die 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthält. Vorzugsweise enthält der Alkylenrest 1 , 2, 3 oder 4, noch bevorzugter 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wobei Alkylen wie vorstehend definiert ist. Beispiele von Thioalkyl beinhalten Thiomethyl oder Thio-tert-butyl. Der Begriff „Thioalkyl" soll auch Halogen substituiertes Thioalkyl („Halothioalkyl") umfassen.
Alkenyl ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, mit 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkenyl eine oder zwei Doppelbindungen, am meisten bevorzugt eine Doppelbindung. Beispiele der Alkenylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2- Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3- Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2- Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, A- Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4- Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-2- butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2- Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2- butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2- propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl. Der Begriff „Alkenyl" soll auch Halogen substituiertes Alkenyl („Haloalkenyl") umfassen.
Alkinyl ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Dreifachbindung mit 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkinyl eine oder zwei Dreifachbindungen, am meisten bevorzugt eine Dreifachbindung. Beispiele der Alkinylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Methyl-3-butinyl, 2- Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1- Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3- Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2- Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2- Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1 -Methyl-2-butinyl. Der Begriff „Alkinyl" soll auch Halogen substituiertes Alkinyl („Haloalkinyl") umfassen.
Heterocycloalkyl ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter gesättigter Alkylring oder ein Alkylring, an den ein weiterer unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter gesättigter Alkylring anelliert ist, mit vorzugsweise 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatomen insgesamt , noch bevorzugter 3, 4, 5 oder 6 Ringatomen, am meisten bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, wobei dieser Heterocycloalkyl mindestens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 , 2 oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, enthält und 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält. Vorzugsweise enthält Heterocycloalkyl 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N und O. Beispiele einer Heterocycloalkylgruppe beinhalten beispielsweise N- Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen, die Aminogruppen enthalten, wie beispielsweise N-
Piperazinyl, diese Aminogruppen durch gängige Reste, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Benzyloxycarbonyl, Tosyl (p-Toluolsulfonyl), - SO2-Ci-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder -Sθ2-Benzyl ersetzt sein können. Der Begriff „Heterocycloalkyl" soll auch Halogen substituiertes Heterocycloalkyl („Haloheterocycloalkyl") umfassen.
Aryl ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter aromatischer mono-, bi- oder polycyclischer Rest mit vorzugsweise 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen und wird vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl, noch bevorzugter aus Phenyl und Naphthyl, wie 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl. Am meisten bevorzugt ist Phenyl.
Alkylenaryl ist ein über CrC6-, noch bevorzugter d-C4-Alkylen gebundenes, im Aryl- und/oder Alkylenrest gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei Alkylen und Aryl wie vorstehend definiert sind. Alkylenaryl ist insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenethyl. Der Begriff „Alkenylaryl" soll auch Halogen substituiertes Alkenylaryl („Haloalkenylaryl") umfassen.
Aryloxy oder -O-Aryl ist ein über Sauerstoff gebundenes unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter Aryl, das wie vorstehend definiert ist, insbesondere -O- Phenyl.
Hetaryl (oder auch Heteroaryl) ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter mono-, bi- oder tricyclischer aromatischer Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, noch bevorzugter 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S und vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, noch bevorzugter 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Der aromatische Ring ist vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig. Hetaryl umfasst außerdem die mit Aryl anellierten Derivate davon, nämlich einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, der mit diesem aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, anelliert ist. Hetaryl kann auch ausgewählt werden aus einem aromatischen Rest mit vorzugsweise 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20, noch bevorzugter 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, mit einer Heterocycloalkylgruppe, die daran anelliert ist. Dabei ist die Heterocycloalkylgruppe wie vorstehend definiert. Hetaryl wird vorzugsweise ausgewählt aus 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4- Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4- Imidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3- Isoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-1 ,4-benzodioxinyl, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,1 ,3- Benzothiadiazolyl.
Die Begriffe „Pyridyl" und „Pyridinyl" bezeichnen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ein und denselben Rest. Gleiches gilt für „Pyrimidyl" und „Pyrimidinyl".
Alkylenhetaryl ist ein über C1-C6-, noch bevorzugter Ci-C4-Alkylen gebundenes, im Alkenyl- und/oder Hetarylrest gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, wobei Alkylen und Hetaryl wie hier definiert sind. Alkylenhetaryl ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, - CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CHr-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2- 2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2^-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2- CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5- Thiazolyl. Der Begriff „Alkenylhetaryl" soll auch Halogen substituiertes Alkenylhetaryl („Haloalkenylhetaryl") umfassen.
Ein bi- oder tricyclischer, gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter Bicycloalkyl- oder Tricycloalkylrest und besitzt 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 Kohlenstoffatome. Bei einem Bicycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, noch bevorzugter 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome, Bei einem Tricycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 oder 16, noch bevorzugter e, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome. Beispiele eines Bicycloalkylrestes beinhalten Indanyl, Camphyl und Norbornyl. Beispiele eines Tricycloalkylrestes beinhalten Adamantyl. Halogen ist ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, noch bevorzugter Fluor oder Chlor.
Mit Halogen substituiertes Alkyl („Haloalkyl") bezeichnet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, also z.B. CH2F, CHF2, CF3 , CH2CI, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl. Gleiches gilt in analoger Weise für die Begriffe „Haloalkylen", „Haloalkenyl", „Haloalkinyl", „Haloalkenylaryl", „Haloalkenylhetaryl", „Haloalkylen-O- Alkyl" oder „Alkylen-O-Haloalkyl", Haloalkylen-O-Haloalkyl", „Halothioalkyl", „Halocycloalkyl".
Falls mit dem Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" erwähnt, können die Reste und Gruppen vorzugsweise ein- oder mehrfach, noch bevorzugter ein-, zwei- oder dreifach, am meisten bevorzugt ein- oder zweifach substituiert sein. Der Ausdruck "jeweils gegebenenfalls substituiert" soll verdeutlichen, dass nicht nur der direkt darauf folgende Rest sondern alle in der jeweiligen Gruppe genannten Reste gleich oder verschieden substituiert sein können.
Beispiele der Substituenten beinhalten: Halogen, insbesondere jeweils pro
Substitution 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Halogenatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, jeweils verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci- Ce-Alkyl oder CrC6-Thioalkyl, O-Ci-C6-Alkyl, Nid-Ce-AlkylKCi-Ce-Alkyl), NH(CrC6- Alkyl), Aryl, -O-Aryl, Ci-C6-Alkylen-O-Aryl, NHCO-d-C-rAlkyl, NH-SO2-CrC4-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes NHCO- Aryl, NHSO2-Aryl, CONH2, SO2NH2, SO2-Aryl, SO-Ci-C6-Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO- Aryl, N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, und N-Morpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Acetyl, NH-Acetyl und SO2NH2. Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes" Alkyl, Alkyloxy, Alkoxy, Aryl und Hetaryl soll unabhängig von der jeweiligen Anzahl an C-Atomen pro Rest insbesondere bedeuten, dass ein oder mehrer Wasserstoffatome, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, ersetzt sein können.
Das Präfix „Ci-Cβ" bedeutet, dass der nachstehend genannte Rest, wie beispielsweise der Rest „Alkyl" in „Ci-C6-Alkyl" ein, zwei, drei, vier, fünf oder sechs Kohlenstoffatome aufweisen kann. Gleiches gilt in analoger Weise für die Bedeutung der weiteren in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Präfixe, wie beispielsweise „C3-C7" (3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome), „C1-C4" (1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome), ,,C2-C6" (2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome) usw.
Der Ausdruck „3- bis 7-gliedriger" Carbocyclus, Heterocyclus oder Ring bezieht sich auf die gesamte Anzahl der Ringglieder, also auf einen Ring mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringgliedern insgesamt. Im Falle von miteinander anellierten Ringsystemen, wobei anelliert sowohl benachbarte (vicinale) wie geminale (also spriroverbrückte Ringsysteme) bedeuten kann, bedeutet die Angabe „3- bis 7-gliedrig" die gesamt Anzahl der Ringglieder einschließlich der Ringglieder, die Teil des angrenzenden anellierten Ringsystems sind. Gleiches gilt in analoger Weise für die Ausdrücke „5- bis 7-gliedrig", „5- oder 6-gliedrig", „4- bis 7-gliedrig" usw.
Generell gilt, dass ein in Klammern gesetzter Rest, wie z.B. der Rest „(C-i-Cβ-Alkyl)" in dem Ausdruck „N(Ci-C6-Alkyl)2", zusammen mit einem dem Klammerausruck zugeordneten Zahlenwert das dem Zahlenwert entsprechende mehrfache Auftreten des jeweiligen Restes bedeutet, also im Falle des vorstehend genannten Beispiels für einen Rest „N(Ci-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl)" steht, wobei die mehrfach auftretenden Reste jeweils unabhängig voneinander die gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können. Gleiches gilt in analoger Weise für alle Ausdrücke gemäß dem Schema ,,(Rest)x" mit x = eine ganze Zahl gleich oder größer zwei.
Optische Isomere - Diastereomere - Geometrische Isomere - Tautomere Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze können mindestens ein asymmetrisches Zentrum besitzen und können als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und einzelne Diastereomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre einzelnen Stereoisomere durch herkömmliche Verfahren aufgespalten werden durch z.B. fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethylacetat oder einem Gemisch davon oder durch chirale Chromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven stationären Phase. Die absolute Stereochemie kann durch Röntgenkristallographie der kristallinen Produkte oder kristallinen Zwischenprodukte ermittelt werden, die, falls notwendig, mit einem Reaktionsmittel derivatisiert werden, das ein asymmetrisches Zentrum einer bekannten absoluten Konfiguration enthält.
Alternativ kann ein beliebiges Stereoisomer einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden durch stereospezifische Synthese unter Verwendung von optisch reinen Ausgangsmaterialien oder Reaktionsmitteln mit bekannter absoluter Konfiguration oder durch asymmetrische Synthesemethoden.
Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomeren- bzw. diastereomerenreinen Verbindung.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch als verschiedene Tautomere vorliegen, wobei, wie es für den Fachmann ersichtlich ist, die Art der Tautomerie von der Natur der Reste abhängt. Auch andere Tautomere, wie Keto-Enol-Tautomere, können vorliegen. Alle einzelnen möglichen Tautomere sowie Gemische davon sind durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I umfasst.
Salze Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren physiologisch verträglichen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischen oder organischen Basen und anorganischen oder organischen Säuren, hergestellt werden.
Salze, die sich aus anorganischen Basen ableiten beinhalten Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen(ll), Eisen(lll), Lithium, Magnesium, Mangan, Kalium, Natrium, Zink und Ähnliche. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen nicht toxischen Basen ableiten, beinhalten Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen lonenaustauscherharzen, wie Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminomethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und ähnliche.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I basisch sind, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren physiologisch verträglichen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren beinhalten unter anderem Essigsäure (Acetat), Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure,
Ameisensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Malonsäure, Salpetersäure, Pantotheninsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und ähnliche. Besonders bevorzugt sind Essigsäure,
Citronensäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Weinsäure. Wenn Bezug genommen wird auf die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 soll dies bedeuten, dass auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon beinhaltet sind.
Wenn Bezug genommen wird auf die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, soll dies weiterhin bedeuten, dass auch die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon beinhaltet sind. Unter „Prodrugs" sind solche Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu verstehen, die unter den physiologischen, einschließlich den physikalischen, thermischen, chemischen oder enzymatischen Bedingungen nach Verabreichung in einem Patienten, vorzugsweisen einem menschlichen oder nicht menschlichen Säugetier, in die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
Verwendung, Einsatzgebiete und Wirkungen
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel zur Behandlung von:
- Depressionen und/oder bipolaren Störungen wie zum Beispiel dysthemische Störungen, jahreszeitlich bedingte Störungen und/oder psychotische Störungen.
- Angst und/oder stress-bedingte Störungen wie zum Beispiel generelle
Angststörungen, Panikstörungen, Zwangsstörungen, posttraumatische Störungen, akute Stress-Störungen und/oder soziale Phobie
- Gedächtnisstörungen und/oder Alzheimer Krankheit
- Schizophrenie, Psychosen, psychotische Störungen und/oder psychotisch bedingte Störungen
- Cerebrovaskuläre Störungen
- Schmerz und/oder Schmerz-bedingte Störungen, Abhängigkeit und Drogenbedingte Störungen, einschließlich Medikamenten-bedingte Störungen - Amnesie
- Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch, einschließlich Medikamentenmißbrauch
- Störungen des circadianen Rythmus
und/oder
- Cushing Syndrom.
Der Begriff "Störung" im erfindungsgemäßen Sinne bezeichnet Anomalien, die in der Regel als krankhafte Zustände angesehen werden und sich in Form bestimmter Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu erkennen geben können. Die Behandlung kann auf einzelne Störungen sprich Anomalien bzw. krankhafte
Zustände gerichtet sein, es können aber auch mehrere gegebenenfalls ursächlich miteinander verbundene Anomalien zu Mustern, d.h. Syndromen, zusammengefasst sein, die erfindungsgemäß behandelt werden können. Dieser Zustand kann vorübergehend, fortschreitend oder dauerhaft bestehen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden zur Behandlung oder Prävention von verschiedenen Erkrankungen, an deren Entstehung und/oder Verlauf 5-HT5-Rezeptoren beteiligt sind, d.h. Erkrankungen, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wie mentale Störungen. Beispiele solch mentaler Störungen sind nach dem „American Psychatric Assiciation DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., 1994: Aufmerksamkeitsstörungen und sozial störendes Verhalten; Lernstörungen, Delir, Demenz und amnestische und andere kognitive Störungen; Störungen im Zusammenhang mit verschiedenen Substanzen, wie zum Beispiel Störungen im Zusammenhang mit Alkoholkonsum und Alkohol-induzierte Störungen, Entzugserscheinungen; Schizophrenie und andere psychotische Störungen wie z.B. schizophrenieforme Störung, schizoaffektive Störung, und wahnhafte Störung; Substanz-induzierte Psychosen; paranoide Störungen; Neuroleptika-induzierte Störungen; affektive Störungen, wie zum Beispiel depressive Störungen (Major Depression, dysthemische Störung, jahreszeitlich bedingte Störung, nicht näher bezeichnete depressive Störung), bipolare Störungen (bipolar I Störung, bipolar Il Störung, zyklothyme Störung, nicht näher bezeichnete bipolare Störung, Substanz (Amphetamin oder amphetaminähnliche Substanzen) induzierte affektive Störung, nicht näher bezeichnete affektive Störung); Störungen im Zusammenhang mit Stress, wie zum Beispiel akute Belastungsstörung; Angststörungen, wie zum Beispiel Panikstörungen ohne Agoraphobie, Panikstörung mit Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panikstörung in der Vorgeschichte, spezifische Phobie, soziale Phobie, Zwangsstörung, posttraumatische Belastungsstörung, akute Belastungsstörung, generalisierte Angststörung, substanzinduzierte Angststörung; somatoforme Störungen wie zum Beispiel Somatisierungsstörung, nicht näher bezeichnete somatoforme Störung, Konversionsstörung, Schmerzstörung; Eßstörungen; Schlafstörungen wie zum Beispiel primäre Schlafstörungen (Dyssomnie, Parasomnie), Schlafstörungen im Zusammenhang mit einer anderen mentalen Störung.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere auch die Verwendung der Heterocyclen der Formel I für die Behandlung neuropathologischer, neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Störungen.
Unter neuropathologischen Störungen versteht man Störungen, die von neurologischen Defiziten begleitet sind, d. h. einen durch neurologische Ausfallerscheinungen gekennzeichneten Zustand.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Behandlung neurodegenerativer und/oder neuropsychiatrischer Störungen. Diese Störungen treten insbesondere bei neuropathologischen, in der Regel Gehirnschädigungen verursachenden Krankheitsbildern auf, beispielsweise cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfällen im allgemeinen, chronischer Schizophrenie, anderen psychotischen Erkrankungen, Depression, Angstzuständen, bipolaren Störungen, Demenz, insbesondere Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, insbesondere Multipler Sklerose, Gehirntumore und generelle Entzündungsprozesse. Eine weitere neuropathologische Störung ist Migräne, sowie die damit zusammenhängenden Anzeichen, Symptome und Fehlfunktionen. Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung werden neuropathologische Störungen behandelt, die mit einer glialen Reaktion einhergehen. Die erfindungsgemäße Verwendung betrifft insbesondere die Modulation einer glialen Reaktion. Eine vorteilhafte Wirkung der Bindungspartner zeigt sich bei der präventiven oder akuten Behandlung neurologischer Defizite, die an Patienten beobachtet werden, die unter psychiatrischen Erkrankungen leiden, wie Epilepsie, Psychose, z.B. Psychosen vom akuten exogenen Reaktionstyp oder Begleitpsychosen organischer bzw. exogener Ursache, z.B. nach Trauma, vor allem Hirnläsionen und diffusen Hirnschädigungen, bei Stoffwechselstörungen, Infektionen, und Endokrinopathien; endogene Psychosen, wie Schizophrenie sowie schizotype und wahnhafte Störungen; affektive Störungen, wie Depression, Manie bzw. manisch-depressive Zustände; sowie Mischformen der zuvor geschilderten Psychosen; seniler Demenz und seniler Demenz vom Alzheimer Typ, sowie bei der Behandlung oder Prävention von Demyelinisationsvorgängen.
Wirksam sind die erfindungsgemäßen Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen insbesondere im Hinblick auf die Behandlung ischämischer Schäden, z.B. infolge von Hirn- und Rückenmarkstrauma sowie Gefäßverschluß oder Herzversagen. Zu nennen ist hier vor allem der Schlaganfall (Synonym: Apoplexia cerebri, cerebraler oder apoplektischer Insult, Gehirnschlag). Erfindungsgemäß behandelbar sind transitorisch-ischämische Attacken, reversible ischämische neurologische Defizite, prolongierte reversible ischämische neurologische Defizite, partiell reversible ischämische neurologische Symptomatiken und auch persistierende komplette Hirninfarkte. Besonders vorteilhaft ist erfindungsgemäß die Behandlung akuter Formen.
Den erfindungsgemäß bevorzugt behandelten Formen neuropathologischer
Störungen liegen eine oder mehrere der nachfolgend aufgezählten Veränderungen von Nervengeweben zugrunde: Degeneration oder Absterben von Neuronen, insbesondere der Ganglienzellen, zB. Tigrolyse, Kernmembranunschärfe, Zellschrumpfung, Zytoplasmavakuolisierung und -inkrustation, Parenchymnekrosen des Gehirns, Hirnödeme, durch Sauerstoffmangel verursachte Veränderungen von Neuronen, Atrophie, morphologische Veränderungen, wie Demyelinisierungen, insbesondere ein Markscheidenzerfall, perivaskuläre Infiltrate, gliöse Proliferation und/oder Glianarben; Degeneration der Substantia nigra.
Die erfindungsgemäß zu behandelnde Indikation ist häufig gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zustände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten. Durch die erfindungsgemäße Behandlung neuropathologischer, neuropsychiatrischer oder neurodegenerativer Störungen bzw. den ihr zugrunde liegenden Zuständen lassen sich eine Reihe weiterer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit diesen Störungen zusammenhängen, d.h. insbesondere die oben beschriebenen Erkrankungszustände begleiten. Hierzu gehören beispielsweise Schocklunge; Hirnnervenausfälle, z.B. retrobulbäre Neuritis, Augenmuskellähmungen, skandierende Sprache, spastische Lähmungen, Kleinhirnsymptome, Sensibilitäts-, Blasen- und Mastdarmstörungen, Euphorie, Demenz; Hypo- und Akinese, fehlende Mitbewegung, kleinschrittiger Gang, Beugehaltung von Rumpf und Gliedern, Pro-, Retro- und Lateropulsion, Tremor, Mimikarmut, monotone Sprache, Depressionen, Apathie, labile oder starre Affektivität, erschwerte Spontaneität und Entschlußkraft, verlangsamtes Denken, verarmte Assoziationsfähigkeit; Muskelatrophie.
Eine Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne umfasst nicht nur die Behandlung akuter oder chronischer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sondern auch eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe) insbesondere als Rezidiv- oder Phasen-Prophylaxe. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.
Der Begriff "Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren" beschreibt Substanzen, welche an 5-HT5-Rezeptoren binden und daher auch als 5-HT5-Rezeptorliganden bezeichnet werden können. Unter Bindung versteht man jede molekulare Wechselwirkung zwischen dem Bindungspartner und dem Rezeptor, insbesondere unter physiologischen Bedingungen. Dies sind in der Regel klassische Wechselwirkungen, zu denen elektrostatische Anziehung, Wasserstoffbrücken-Bindung, hydrophobe Bindungen, van-der-Waals-Kräfte oder metallkomplexartige koordinative Bindungen gehören. Zusätzlich zu den vorstehend genannten, reversiblen molekularen Wechselwirkungen können auch irreversible Wechselwirkungen zwischen Bindungspartner und Rezeptor in Betracht kommen, wie z.B. kovalente Bindungen.
Erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen können die Bindung von Vergleichsbindungspartnern, wie 5-HT (5-Hydroxytryptamin) oder 5-CT (5-Carboxamidotryptamin), an 5-HT5-Rezeptoren kompetitiv hemmen. Unter kompetitiver Hemmung versteht man, dass die erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen mit einem Vergleichsbindungspartner, im vorliegenden Fall Z.B. 5-HT oder 5-CT, um die Bindung an den Rezeptor konkurrieren.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform hemmen erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen die Bindung von Vergleichsbindungspartnern, wie 5- HT (5-Hydroxytryptamin) oder 5-CT (5-Carboxamidotryptamin), an 5-HT5- Rezeptoren nicht-kompetitiv. Unter nicht-kompetitiver Hemmung versteht man, dass erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen über ihre Bindung an den Rezeptor die Bindung eines Vergleichsbindungspartner, im vorliegenden Fall z.B. 5-HT oder 5-CT, modulieren, insbesondere dessen Bindungsaffinität verringern.
Zumindest für den Fall der kompetitiven Hemmung, also der reversiblen Bindung, gilt der Grundsatz, dass die Verdrängung eines Bindungspartners durch einen anderen mit abnehmender Bindungsaffinität des einen bzw. zunehmender Bindungsaffinität des anderen im Hinblick auf den Rezeptor zunimmt. Zweckmäßigerweise besitzen daher erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen eine hohe Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren. Eine derartige Bindungsaffinität gestattet einerseits eine wirksame Verdrängung natürlich vorkommender Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren, wie beispielsweise Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) selbst, wobei die erforderliche Konzentration an erfindungsgemäßer Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen zur Bindung einer bestimmten Menge dieses Bindungspartners an 5-HT5-Rezeptoren mit zunehmender Bindungsaffinität abnimmt. Im Hinblick auf die medizinische Anwendung werden daher Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen bevorzugt, deren Bindungsaffinität so groß ist, dass diese als Wirkstoff im Rahmen einer wirksamen medizinischen Behandlung in vertretbaren Mengen verabreicht werden können.
Eine Möglichkeit, die Bindungsaffinität auszudrücken, bieten die oben angesprochenen Kompetitionsexperimente, mit denen man in-vitro diejenige Konzentration an erfindungsgemäßer Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen ermittelt, die einen anderen Vergleichsbindungspartner zu 50% von der
Rezeptorbindungsstelle verdrängt (IC50-Werte). So lässt sich auch die kompetitive Hemmung der Bindung von 5-CT an 5-HT5-Rezeptoren dahingehend auswerten, dass bevorzugte erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen halbmaximale Hemmkonstanten IC50 von weniger als 10'5 M, vorzugsweise von weniger als 10"6 M und insbesondere von weniger als 10"7 M aufweisen. Die
Bindungsaffinität erfindungsgemäßer Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen kann auch über die Hemmkonstante K1 ausgedrückt werden, die man im allgemeinen ebenfalls mit Kompetitionsexperimenten in-vitro bestimmt. Für die Bindung an 5-HT5- Rezeptoren weisen erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen vorzugsweise Ki-Werte von weniger als 10*6 M, vorteilhafterweise von weniger als 10'7 M und insbesondere bevorzugt von weniger als 10"8 M auf.
Brauchbare Bindungspartner können mit einer geringeren, einer im wesentlichen gleichen, oder einer höheren Affinität an 5-HT5 binden als an einen bestimmten, von 5-HT5 verschiedenen Rezeptor. So gehören zu Bindungspartnern für 5-HT5- Rezeptoren im Hinblick auf die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere diejenigen, deren Bindungsaffinität zu 5-HT5-Rezeptoren verglichen mit der Affinität zu 5-HT-Rezeptoren so hoch ist, dass sie für die erfindungsgemäße Verwendung in vorteilhafter weise geeignet sind. Dies setzt nicht notwendigerweise eine vergleichsweise selektivere Bindung an 5-HT5-Rezeptoren voraus, wenngleich selektive Bindungspartner für 5-HT5-Rezptoren eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind. Beispielsweise kann man Bindungspartner verwenden, die hochaffin sowohl zu 5- HT5 als auch zu anderen 5-HT-Rezeptoren sind. Hochaffin bedeutet in diesem Zusammenhang Kj-Werte in der Regel im Bereich von 1-10"10 M bis 1-10'6 M. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besitzen Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen im hochaffinen Bereich zu 5-HT-Rezeptoren ein Bindungsprofil, dass durch eine Bindungsaffinität zu 5-HT5 gekennzeichnet ist, die im Vergleich zu anderen Bindungsaffinitäten dieses Bereichs im wesentlichen gleich oder nur wenig geringer ist. Faktoren von 10 oder weniger können von Vorteil sein.
Erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen besitzen Bindungsaffinitäten für 5-HT5-Rezeptoren, die größer sind als für einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT-Rezeptoren, also insbesondere den obengenannten 5-HT-Rezeptorklassen 5-HT-ι, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6 und 5-HT7 zuzuordnenden Rezeptoren. Ist die Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren eines Bindungspartners größer als die eines von 5-HT5 verschiedenen 5-HT-Rezeptors, so spricht man von einer in Bezug auf den von 5-HT5 verschiedenen 5-HT-Rezeptor selektiven Bindung dieser Bindungspartner an 5-HT5-Rezeptoren. Besondere Bindungspartner sind diejenigen, deren Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren größer ist als für wenigstens einen 5-HT-Rezeptor. Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen, deren Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren größer ist als für sämtliche von 5-HT5 verschiedene 5-HT-Rezeptoren, stellen eine weitere besondere Klasse erfindungsgemäßer Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen dar.
Unter Selektivität versteht man die Eigenschaft eines Bindungspartners, vorzugsweise an 5-HT5-Rezeptoren zu binden. Für die vorstehend geschilderte Selektivität ist maßgebend, dass sich die Bindungsaffinitäten für 5-HT5-Rezeptoren einerseits und für einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT-Rezeptoren andererseits hinreichend unterscheiden. Bevorzugt sind Affinitätsunterschiede, wonach Bindungsaffinitäts-Verhältnisse von wenigstens 2, vorteilhafter von wenigstens 5, besonders vorteilhaft von wenigstens 10, vorzugsweise von wenigstens 20, besonders bevorzugt von wenigstens 50 und insbesondere von wenigstens 100 vorliegen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform binden erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen in Bezug auf einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT-Rezeptoren selektiv an 5-HT5-Rezeptoren mit den oben beschriebenen vorteilhaften Bindungsaffinitäten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform binden erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen in Bezug auf alle von 5-HT5 verschiedenen 5-HT- Rezeptoren selektiv an 5-HT5-Rezeptoren mit den oben beschriebenen vorteilhaften Bindungsaffinitäten.
Besonders vorteilhaft sind Heterocyclen der Formel I, die mit den vorstehend beschriebenen Affinitäten und Selektivitäten an 5-HTs-Rezeptoren binden, die von Gliazellen und insbesondere von Astrocyten exprimiert werden. Erfindungsgemäß ist die humane Rezeptorvariante ein bevorzugtes Target für die erfindungsgemäßen Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen.
Die Bindung erfindungsgemäßer Heterocyclen der Formel I an 5-HT5-Rezeptoren ist an eine Effektorfunktion gekoppelt. Bindungspartner können agonistisch oder antagonistisch sowie teilagonistisch und/oder teilantagonistisch wirken. Als Agonisten werden erfindungsgemäß Verbindungen bezeichnet, die ganz oder teilweise die Aktivität von 5-HT an 5-HT5-Rezeptoren nachahmen. Als Antagonisten werden erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen bezeichnet, welche die agonistische Aktivität von 5-HT an 5-HT5-Rezeptoren blockieren können.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Heterocyclen der Formel I eingesetzt, deren Bindung zumindest an 5-HT5- Rezeptoren h5-HT5-transfizierter CHO- oder HEK 293- oder SHSY-5Y-Zellen eine Veränderung der Agonist-induzierten Stimulierung der GTP-Bindung an membrangebundene G-Proteine, eine Veränderung intrazellulärer Calcium-Spiegel, eine Veränderung der Agonist-induzierten Induktion der Phospholipase C-Aktivität und/oder eine Veränderung der cAMP-Produktion bewirkt. Was die Veränderung intrazellulärer Calcium-Spiegel angeht, so stellt die Verwendung von Heterocyclen der Formel I, die eine Erhöhung intrazellulärer Calcium-Spiegel bewirken, eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar. Zu dieser Ausführungsform gehören auch Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen, die in bekannten Tiermodellen für neurodegenerative und neuropsychiatrische Vorgänge wirksam sind.
Bevorzugt sind Heterocyclen der Formel I, die auch in Bezug auf ihre Effektorfunktion im oben beschriebenen Sinn selektiv für 5-HT5-Rezeptoren sind.
Darreichungsformen und Formulierung
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen als Wirkstoffe für therapeutische Zwecke brauchbar. Dabei werden die erfindungsgemäßen Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen vorzugsweise vor der Verabreichung in eine geeignete Darreichungsform gebracht. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine erfindungsgemäße Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen und sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Pharmazeutisch annehmbar sind die im Bereich der Pharmazie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Träger oder Hilfstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB (Deutsches Arzneimittelbuch), Ph. Eur. (Pharmacopoeia Europaea), BP (Baccalaureus Pharmaciae), NF (National Formulary), USP (United States Pharmacopoeia ) gelisteten, und auch andere Träger, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.
Geeignete Träger und Hilfsstoffe können sein: Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel, Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten- Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie es beispielsweise in Fiedler, HP., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
Beispiele geeigneter Träger und Verdünnungsmittel beinhalten Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Gum Acacia, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, microkristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wassersirup, Methylcellulose, Methyl- and Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat and Mineralöl.
Die erfindungsgemäßen Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen können formuliert werden, um eine sofortige oder eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes an den Patienten zu gewährleisten.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen sind feste
Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere öl-in-Wasser- Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise auf üblichem Wege verabreicht werden.
Bei der Herstellung erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe gewöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in diesem Fall auch als Exzipient zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Die Zumischung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erforderlichenfalls in an sich bekannter weise. Es können Formgebungsschritte, gegebenenfalls in Verbindung mit Mischvorgängen, durchgeführt werden, z.B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches.
Die erfindungsgemäße Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und auch einem Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge wenigstens einer Heterocyclen der Formel I1 in der Regel der pharmazeutischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutzoder Haustieres.
Die Heterocyclen der Formel I oder die entsprechende pharmazeutische Zusammensetzung können oral, rektal, topisch, parenteral, einschließlich subkutan, intravenös und intramuskulär, okular, pulmonar oder nasal verabreicht werden. Bevorzugt ist eine orale Verabreichung.
Eine wirksame Dosierung des Wirkstoffes kann von der Art der Heterocyclen der Formel I, der Verabreichungsart, der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung abhängig sein. Eine derartige wirksame Dosierung des Wirkstoffes kann von dem Fachmann auf dem Gebiet ohne Schwierigkeiten ermittelt werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Herstellung der Heterocyclen der Formel I
Die erfindungsgemäßen Chinolinverbindungen lassen sich analog zu literaturbekannten Methoden herstellen, wie sie dem Fachmann bekannt sind. P. Friedländer berichtete 1882 (Ber. (1882), 15, 2572) über eine später nach ihm benannte Reaktion von 2-Aminobenzaldehyd und Aceton zu 2-Methylchinolin. Chinolinderivate können über die Friedländerreaktion aus 2-Aminobenzaldehyden bzw. 2-Aminophenylketonen und Aldehyden, Ketonen und Nitrilen mit einer benachbarten Methylengruppe unter basischen bzw. sauren Reaktionsbedingungen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur dargestellt werden (vgl. z.B.: Organic Reactions, 1982, Vol. 28, 37-131 ; Can. J. Chem. (2004), 82, 461). Die Darstellung von 2-Aminochinolinderivaten über diese Reaktion war bisher nur mit 2- Phenylacetamiden (Synthesis, (1987), 810), 2-Cyanoacetamid (Journal of Medicinal Chemistry, (1979), 22, 44), Malodinitril (Journal of Organic Chemistry, (1953), 18, 1755) bzw. 2-Aryloxyacetamiden (Synthesis, (1987), 810) und 2- Aminobenzaldehydderivaten bekannt. Die Darstellung von 2-Amino-3- benzylchinolinderivaten aus 2-Aminobenzaldehydderivaten und 3- Arylpropionitrilderivaten (Z = CH2) über die Friedländerreaktion ist hingegen neu und wird hier erstmalig beschrieben (Schema 1).
Schema 1 :
Figure imgf000152_0001
Die erfindungsgemäßen Chinolinverbindungen können aber auch aus Chinolin-3- carbaldehyden, Naphtheridin-3-carbaldehyden bzw. den analogen Ketonen und nukleophilen Metallorganylen (z.B. Aryl-Grignardverbindungen) gemäß Schema 2 dargestellt werden. Funktionalisierte Grignardreagenzien lassen sich zum Beispiel nach den in Angewandte Chemie (2003), 115, 4438- 4456 beschriebenen Verfahren darstellen.
Schema 2:
1) Ary IMgBr 2) Oxidation
3) 25% wässriger Ammoniak oder Amin, Δ
Figure imgf000152_0002
4) Reduktion, z. B.
Figure imgf000152_0003
Wolff-Kishner-Reduktion
Außerdem ist die Synthese der erfindungsgemäßen Chinolinverbindungen aus in 3- Position metallierten Chinolinen bzw. Naphtheridinen und Carbonylverbindungen (z.B. Benzaldehydderivaten) gemäß Schema 3 möglich. Metallierte Aryle und Hetaryle lassen sich unter anderem nach den in Modern Arene Chemistry (2002), 330-367, Journal of Organometallic Chemistry, (2002), 653, 150 und Angewandte Chemie (2003), 115, 4438- 4456) beschriebenen Verfahren darstellen.
Schema 3: 1) Ortholithiierung
2) Benzaldehydderivat
3) Oxidation 4) 25% wässriger Ammoniak oder Amin, Δ
Figure imgf000153_0001
5) Reduktion, z.B.
Wolff-Kishner Reduktion
Figure imgf000153_0002
Desweiteren lassen sich Chinoline über viele weitere Reaktionssequenzen darstellen, von denen einige von E. Reimann in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Hetarene II, Part 1 , Vol. E7a. G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1991 , Seiten 290-493 zusammengefasst sind.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Dehydrochinazolinverbindungen kann gemäß der in Schemata 4 und 5 dargestellten Sequenzen erfolgen (Peptidkupplung:
Bodansky, M. Peptide Chemistry,1988; 2-Amino-3,4-dihydrochinazolinbildung mit Bromcyan: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1980), 28(5), 1357-64; Thioharstoffbildung: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1988), 36, 2401-9; S- Methylisothioharnstoffsynthese und Umsetzung zum 2-Amino-3,4-dihydrochinazolin: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1980), 28, 1357-64)
Schema 4:
1) Peptidkupplung (z.B. mit Chlor- ameisen-säureisobutylester, Triethylamin, Dichlormethan)
2) primäres Amin,
Figure imgf000154_0001
(z.B. 2,6-Dimethoxybenzylamin)
3) Borandimethylsulfid-Komplex,
Figure imgf000154_0002
Tetrahydrofuran
1 ) FeCI3x6H2O, H2NNH2XH2O
2) BrCN, EtOH, Δ
Figure imgf000154_0003
oder alternativ eine einstufige reduktive Alkylierung
1) FeCI3x6H2O, H2NNH2XH2O
2) CS2, EtOH, Δ
3) MeI
sekundäres
Figure imgf000154_0004
Figure imgf000154_0005
Die erfindungsgemäßen Heterocyclen der Formel I und deren Vorstufen können mit allgemein bekannten Verfahren dargestellt und derivatisiert werden (a) J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, 2001 ; b) Patai, in The Chemistry of Functional Groups: The Chemistry of the Hydroxy Group, 1971 ; The Chemistry of the Amino Group, 1968; d) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie). Insbesondere können phenolische Hydroxygruppen und andere azide Gruppen (z. B. Sulfonamide) über die Mitsunobureaktion alkyliert werden (Organic Preparations and Procedures International (1996), 28(2), 127-64), Arylhalogenide über Palladium katalysierte Kupplungsreaktionen (a) Ed.: N. Miyaura, Topics in Current Chemistry 219, Cross-Coupling Reactions, Springer, 2002; b) J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, 2004; c) Ed. A. Ricci, Modern Amination Methods, Wiley-VCH, 2000) funktionalisiert werden und Amin- und Anilinderivate reduktiv alkyliert, unter Peptidkupplungsbedingungen in die analogen Amide überführt bzw. durch Umsetzung mit Säurechloriden (z. B. Carbonsäurechloriden,
Sulfonsäurechloriden oder Chlorameisensäureester) in die analogen Amide, Sulfonamide bzw. Carbamate umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Heterocyclen der Formel I können genauso wie die gegebenenfalls anfallenden Zwischenprodukte auf herkömmliche Art und Weise gewonnen sowie erforderlichenfalls aufgereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise einem kurzkettigen Alkohol wie Ethanol, oder mit Hilfe chromatographischer Techniken.
Je nach Einsatzstoffen fallen die erfindungsgemäßen Heterocyclen der Formel in freier Form oder bereits als Säureadditionssalze an. Sowohl die Verbindungen in freier Form als auch verfahrensgemäß resultierende Salze dieser Verbindungen können in an sich bekannter Weise in gewünschte Säureadditionssalze bzw. in die freie Form überführt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken. Es ist zu beachten, dass Bezeichnung und formelmäßige Darstellung von Salzen mit protoniertem Stickstoff lediglich eine von mehreren allesamt erfassten Möglichkeiten hinsichtlich der Ladungsverteilung wiedergibt. Dies gilt auch für tautomere Formen.
Herstellungsbeispiele 3-Arylpropionitrile
2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd (Banfi, Stefano; Montanari, Fernando; Pozzi, Gianluca; Quici, Silvio Gazz.Chim.ltal., 1993, 123, 617-622), 2-Fluor-6- methoxybenzaldehyd, 2-Methoxybenzaldehyd und 2,6-Dimethoxybenzaldehyd (alle kommerziell erhältlich) wurden analog der Synthese von Verbindung 13 in der
Veröffentlichung von T. Honda et al. (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 1990, 5) in die korrespondierenden 3-Arylpropionitrilderivate überführt:
3-(2-Methoxyphenyl)propionitril ESI-MS [M+H+] = 162 Berechnet für Ci0H11NO = 161.
3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril
ESI-MS [M+H+] = 192 Berechnet für C11H13NO2 = 191.
3-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)propionitril
ESI-MS [M+H+] = 180 Berechnet für C10H10FNO = 179.
3-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)propionitril
ESI-MS [M+H+] = 196 Berechnet für C10H10CINO = 195.
3-(2-Difluormethoxyphenyl)propionitril
ESI-MS [M+H+] = 198 Berechnet für C10H9F2NO = 197.
3-(2-Trifluormethoxyphenyl)propionitril ESI-MS [M+H+] = 216 Berechnet für C10H8F3NO = 215.
3-(2-Ethoxyphenyl)propionitril
ESI-MS [M+H+] = 176 Berechnet für C11H13NO = 175.
2-Aminobenzaldehydderivate
Die verwendeten 2-Aminobenzaldehydderivate soweit sie nicht kommerziell erhältlich waren wurden analog der Vorschrift von B.A. Fox und T.L. Threllfall (Org. Syntheses, Coli. Vol. V (1962), S. 346) durch Reduktion mit Eisenpulver in Ethanol und wässriger Salzsäure beziehungsweise mit Natriumdithionit in Ethanol/Wasser aus den korrespondierenden 2-Nitrobenzaldehydderivaten dargestellt.
6-Amino-1 ,3-benzodioxole-5-carbaldehyd
ESI-MS [M+H+] = 166 Berechnet für C8H7NO3 = 165.
2-Amino-4,5-dimethoxybenzaldehyd
ESI-MS [M+H+] = 182 Berechnet für C9H11NO3 = 181.
2-Amino-5-fluorbenzaldehyd
ESI-MS [M+H+] = 140 Berechnet für C7H6FNO = 139.
2-Amino-4-chlorbenzaldehyd ESI-MS [M+H+] = 156 Berechnet für C7H6CINO = 155.
2-Amino-6-chlorbenzaldehyd
ESI-MS [M+H+] = 156 Berechnet für C7H6CINO = 155.
2-Amino-3-methoxybenzaldehyd
ESI-MS [M+H+] = 152 Berechnet für C8H9NO2 = 151.
2-Aminobenzaldehyd
Produkt wurde ohne Aufreinigung in die Folgereaktionen als Lösung in Dioxan eingesetzt.
ESI-MS [M+H+] = 122 Berechnet für C7H7NO = 121.
2-Amino-5-methoxybenzaldehyd
ESI-MS [M+H+] = 152 Berechnet für C8H9NO2 = 151.
2-Amino-5-Ethoxybenzaldehyd
ESI-MS [M+H+] = 166 Berechnet für C8H9NO2 = 165. 2-Amino-4-(dimethylamino)benzaldehyd
ESI-MS [M+H+] = 165 Berechnet für C9H12N2O = 164.
2-Amino-5-morpholin-4-ylbenzaldehyd ESI-MS [M+H+] = Berechnet für CnH14N2O2 = 206
2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)benzaldehyd
Aus 5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitrobenzaldehyd (dargestellt durch Alkylierung von 5- Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 1-Bromo-2-methoxyethan in Gegenwart von Cäsiumcarbonat in Dimethylformamid) durch Reduktion mit Natriumdithionit in Ethanol und Wasser. ESI-MS [M+H+] = 196,1 Berechnet für C10H13NO3 = 195
2-Amino-5-morpholin-4-ylbenzaldehyd Aus 5-Morpholin-4-yl-2-nitrobenzaldehyd (dargestellt durch Umsetzung von Morpholin mit 5-Fluoro-2-nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid) durch Reduktion mit Natriumdithionit in Ethanol und Wasser. ESI-MS [M+H+] = 207,1 Berechnet für C11H14N2O2 =206
2-Amino-4-fluor-5-morpholin-4-ylbenzaldehyd
Aus 4-Fluor-5-Morpholin-4-yl-2-nitrobenzaldehyd durch Reduktion mit Natriumdithionit in Ethanol und Wasser. 4-Fluor-5-Morpholin-4-yl-2-nitrobenzaldehyd wurde dargestellt durch Umsetzung von Morpholin mit 4,5-Difluor-2- nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid. 4,5- Difluor-2-nitrobenzaldehyd wurde erhalten durch Lithiumaluminiumhydridreduktion von 4,5-Difluor-2-nitrobenzoesäure in Diethylether und anschließende Oxidation mit Schwefeltrioxidpyridinkomplex. ESI-MS [M+H+] = 225 Berechnet für C11H13FN2O2 =224.
2-Amino-5-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzaldehyd
Aus 5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzaldehyd (dargestellt durch Umsetzung von N-Methylpiperazin mit 5-Fluor-2-nitrobenzaldehyd in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid) durch Reduktion mit Natriumdithionit in Ethanol und Wasser. ESI-MS [M+H+] = 220 Berechnet für Ci2H17N3O =219.
BEISPIEL 1: 3-(2-Methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 2 aus 2-Chlorchinolin und 2- Methoxybenzaldehyd.
ESI-MS [M+H+] = 265,2 Berechnet für Ci7H16N2O = 264.
BEISPIEL 2: 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3-methoxyphenol
1.1 (2-Chlorochinolin-3-yl) (2, 6-dimethoxyphenyl)methanol Zu einer Lithiumdiisopropylamidlösung (2M, 4,4 ml_; 8,25 mmol) in THF wurde bei -78°C eine Lösung von 2-Chlorchinolin (1 ,08 g, 6,6 mmol) in THF (2 mL) zugetropft. Nach 1 Stunde rühren bei -700C wurde innerhalb von 30 min auf - 20°C erwärmt und dann wieder auf -780C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 2,6-Dimethoxybenzaldehyd (1 ,097 g, 6,6 mmol) in THF (2 mL) zugetropft. Es wurde 1 Stunde bei -780C und dann 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Der Ansatz wurde unter Eiskühlung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden sukzessive mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend nach Trocknung (Natriumsulfat) eingeengt. Der Rückstand wurde mit n-Pentan ausgerührt und dann chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan, Methanol). Ausbeute: 0,5 g (1 ,5 mmol, 23%). ESI-MS [M+H+] = 330,0 Berechnet für C18H16CINO3 = 329. 1.2 (2-Chlorchinolin-3-yl)(2,6-dimethoxyphenyl)methanon
(2-Chlorochinolin-3-yl)(2,6-dimethoxyphenyl)methanol (0,5 g, 1,5 mmol) und Triethylamin (0,84 mL, 6,1 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (20 mL) gelöst und unter Stickstoff mit einer Lösung von Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (0,72 g, 4,55 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml_) versetzt. Der Ansatz wurde bis zur vollständigen Umsetzung (DC-Kontrolle) bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank (20 mbar, 5O0C) getrocknet. Ausbeute: 0,45 g (1 ,37 mmol, 91%). ESI-MS [M+H+] = 328, 1 Berechnet für Ci8H14CINO3 = 327.
1.3 (2-Aminochinolin-3-yl) (2, 6-dimethoxyphenyl)methanon (2-Chlorchinolin-3-yl)(2,6-dimethoxyphenyl)methanon (2,0 g, 6,1 mmol) wurde in Dioxan (15 ml_) gelöst, mit 25%iger wässriger Ammoniaklösung (10 ml_) versetzt und im Druckreaktor 24 Stunden unter Eigendruck auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mehrfach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan, Methanol). Ausbeute: 1 ,15 g (3,73 mmol, 61%).
ESI-MS [M+H+] = 309,1 Berechnet für Ci8Hi6N2O3 = 308.
1.4 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3-methoxyphenol
(2-Aminochinolin-3-yl)(2,6-dimethoxyphenyl)methanon (0,19 g, 0,6 mmol) wurde in Diethylenglykol (10 ml_) gelöst, mit Hydrazinhydrat (0,19 mL, 6,1 mmol) und pulverisiertem Kaliumhydroxid (0,27 g, 6,7 mmol) versetzt und 2 Stunden auf
16O0C erhitzt. Die gleichen Mengen Hydrazinhydrat und Kaliumhydroxid wurden noch zwei Mal zugegeben und die Reaktionsmischung wurde jeweils weitere 2 Stunden bei 16O0C gerührt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz mit Kochsalzlösung versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das leicht verunreinigte Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 40 mg (0,14 mmol, 23%).
ESI-MS [M+H+] = 281 ,0 Berechnet für Ci7Hi6N2O2 = 280.
BEISPIEL 3:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)chinolin-2-amin 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3-methoxyphenol (40 mg, 0,14 mmol), Triphenylphosphin (56 mg, 0,21 mmol) und Methanol (7 μl_, 0,22 mmol) wurden in THF (2 ml_) bei 100C vorgelegt und langsam mit Azodicarbonsäurediisopropylester (44 mg, 0,22 mmol) in THF (1 ml_) versetzt. Anschließend wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan, Methanol). Zur Entfernung von Triphenylphosphinoxidspuren wurde das leicht verunreinigte Produkt in Diethylether gelöst und mit 2N wässriger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt (Ausbeute: 5 mg, 9 %).
ESI-MS [M+H+] = 295,1 Berechnet für Ci8Hi8N2O2 = 294.
BEISPIEL 4:
3-(2-Ethoxy-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 3 aus 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3- methoxyphenol und Ethanol.
ESI-MS [M+H+] = 309,1 Berechnet für Ci9H20N2O2 = 308.
BEISPIEL 5: 3-(2-lsopropoxy-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 3 aus 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3- methoxyphenol und Isopropanol.
ESI-MS [M+H+] = 323, 1 Berechnet für C20H22N2O2 = 322.
BEISPIEL 6: 7-Methoxy-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 7 aus 2-Chlor-7-methoxychinoline-3- carbaldehyd und 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid.
ESI-MS [M+H+] = 295,1 Berechnet für C18Hi8N2O2 = 294.
BEISPIEL 7: 6-Methoxy-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
1. (2-Chlor-6-methoxychinolin-3-yl)(2-methoxyphenyl)methanol 2-Chlor-6-methoxychinoline-3-carbaldehyd (2,66 g, 12 mmol) wurde in THF (40 ml_) unter Stickstoff gelöst und auf -78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid (1 M, 12,1 mL, 13,32 mmol) in THF zugetropft. Anschließend wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Ausbeute: 3,9 g (11 ,8 mmol, 99%).
ESI-MS [M+H+] = 330,0 Berechnet für Ci8H16CINO3 = 329.
2. (2-Chlor-6-methoxychinolin-3-yl)(2-methoxyphenyl)methanon (2-Chlor-6-methoxychinolin-3-yl)(2-methoxyphenyl)methanol (3,8 g, 11 ,5 mmol) und Triethylamin (6,4 mL, 46,1 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (70 mL) gelöst. Anschließend wurde eine Lösung von Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (5,5 g,
34,6 mmol) in Dimethylsulfoxdi (80 mL) bei Raumtemperatur zugetropft. Danach wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das kristalline Rohprodukt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank (20 mbar, 50°C) getrocknet. Ausbeute: 3,4 g
(10,4 mmol, 90%). ESI-MS [M+H+] = 328,0 Berechnet für Ci8Hi4CINO3 = 327.
3. (2-Amino-6-methoxychinolin-3-yl)(2-methoxyphenyl)methanon (2-Chlor-6-methoxychinolin-3-yl)(2-methoxyphenyl)methanon (3,4 g, 10,4 mmol) wurde in Dioxan (25 mL) gelöst, mit 25%iger wässriger Ammoniaklösung (15 mL) versetzt und 30 Stunden unter Eigendruck im Druckreaktor auf 15O0C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol verdünnt, mit Aktivkohle vorgereinigt und nach Filtration eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan, 0-2% Methanol). Ausbeute: 1 ,4 g (4,5 mmol, 44%).
ESI-MS [M+H+] = 309,0 Berechnet für Ci8H16N2O3 = 308.
4. 6-Methoxy-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
(2-Amino-6-methoxychinolin-3-yl)(2-methoxyphenyl)methanon (1 ,1 g, 3,6 mmol) wurde in Diethylenglykol (15 ml_) gelöst, mit Hydazinhydrat (0,56 ml_, 18 mmol) und pulverisiertem Kaliumhydroxid (1 ,1 g, 19,8 mmol) versetzt und 1 ,5 Stunden auf 1600C erhitzt.
Nach Abkühlen wurde mit Eiswasser verdünnt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Essigsäureethylester mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel,
Dichlormethan, 0-1% Methanol). Das Produkt wurde anschließend aus Wasser/Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,11 g (0,37 mmol, 10,4%).
ESI-MS [M+H+] = 295,1 Berechnet für Ci8H18N2O2 = 294.
BEISPIEL 8: 6-Methoxy-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-aminhydrochlorid
ESI-MS [M+H+] = 295,1 Berechnet für Ci8H18N2O2 = 294.
BEISPIEL 9:
6-Chloro-3-(2,6-dimethoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-5-chlorbenzaldehyd und
3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril. Anstelle von Dioxan wurde Tertiärbutanol aus Lösungsmittel verwendet.
ESI-MS [M+H+] = 329,1 Berechnet für C18Hi7CIN2O2 = 328. BEISPIEL 10:
6-Chloro-3-(2-fluoro-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-5-chlorbenzaldehyd und 3-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)propionitril. Anstelle von Dioxan wurde Tertiärbutanol aus Lösungsmittel verwendet. Reaktionszeit: 5 min bei 12O0C.
ESI-MS [M+H+] = 317,0 Berechnet für C17H14CIFN2O = 316.
BEISPIEL 11: 6-Chloro-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
2-Amino-5-chlorbenzaldehyd (78 mg, 0,5 mmol), 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril (81 mg, 0,5 mmol) und Kaliumtertiärbutylat (112 mg, 1 ,0 mmol) wurden in Dioxan in der Mikrowelle erhitzt (10 min, 1400C, 3 bar). Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen (Natriumsulfat) wurde das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol) und das so vorgereinigte Produkt mit Methyltertiärbutylether ausgerührt zur Entfernung von während der Reaktion entstandenem 3-(2-methoxyphenyl)propanamid. Zur endgültigen Aufreinigung wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert (Ausbeute: 32 mg, 21%).
ESI-MS [M+H+] = 299,0 Berechnet für C17H15CIN2O = 298.
BEISPIEL 12: 7-(2,6-Dimethoxybenzyl)[1 ,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-6-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 6-Amino-1 ,3-benzodioxole-5- carbaldehyd und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 339,0 Berechnet für C19H18N2O4 = 338.
BEISPIEL 13: 3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxychinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-4,5- dimethoxybenzaldehyd und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 355,1 Berechnet für C20H22N2O4 = 354.
BEISPIEL 14:
7-(2-Methoxybenzyl)[1 ,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-6-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 6-Amino-1 ,3-benzodioxole-5- carbaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 309, 1 Berechnet für Ci8Hi6N2O3 = 308.
BEISPIEL 15:
7-Chloro-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-4-chlorbenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 299,0 Berechnet für Ci7H15CIN2O = 298.
BEISPIEL 16:
6,7-Dimethoxy-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-4,5- dimethoxybenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 325,1 Berechnet für Ci9H20N2O3 = 324.
BEISPIEL 17:
7-(2-Fluoro-6-methoxybenzyl)[1 ,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-6-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 6-Amino-1 ,3-benzodioxole-5- carbaldehyd und 3-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 327,0 Berechnet für C18H15FN2O3 = 326. BEISPIEL 18:
6-Fluoro-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-5-fluorbenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 283,3 Berechnet für C17H15FN2O = 282.
BEISPIEL 19:
5-Chloro-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-6-chlorbenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 299,0 Berechnet für C17H15CIN2O = 298.
BEISPIEL 20:
5-Chloro-3-(2,6-dimethoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-4-chlorbenzaldehyd und
3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 329,0 Berechnet für C18H17CIN2O2 = 328.
BEISPIEL 21:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-1 ,8-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Aminopyridin-3-carboxaldehyd und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 296,1 Berechnet für C17H17N3O2 = 295.
BEISPIEL 22: 3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-1 ,6-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 4-Amino-3-pyridincarboxaldehyd Hydrochloride und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril. Es wurde ein Äquivalent Kaliumtertiärbutylat zusätzlich verwendet. ESI-MS [M+H+] = 296,1 Berechnet für C17H17N3O2 = 295.
BEISPIEL 23: 3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-6-fluorochinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-5-fluorbenzaldehyd und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 313,1 Berechnet für C18H17FN2O2 = 312.
BEISPIEL 24:
6-Fluoro-3-(2-fluoro-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-5-fluorbenzaldehyd und 3-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)propionitril. Reaktionstemperatur: 1000C.
ESI-MS [M+H+] = 301 ,0 Berechnet für C17H14F2N2O = 300.
BEISPIEL 25:
2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]phenol 3-(2-Methoxybenzyl)chinolin-2-amin (53 mg. 0,2 mmol) wurden mit
Bortribromidlösung in Dichlormethan (1M1 0,4 mL, 0,4 mmol) in Dichlormethan bei - 780C versetzt. Nach Auftauen wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natronlauge (1 M), Wasser und gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen. Nach Trocknen (Natriumsulfat) wurde das Rohprodukt mit Methyltertiärbutylether ausgerührt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert (Ausbeute: 28 mg, 56%).
ESI-MS [M+H+] = 251 ,1 Berechnet für C16H14N2O = 250.
BEISPIEL 26: 7-Chlor-3-(2-fluor-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-4-chlorbenzaldehyd und 3-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 317,0 Berechnet für Ci7Hi4CIFN2O = 316.
BEISPIEL 27:
7-Chlor-3-(2-chlor-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-4-chlorbenzaldehyd und 3-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 333,0 Berechnet für C17Hi4CI2N2O = 332.
BEISPIEL 28:
3-(2-Methoxybenzyl)-N7,N7-dimethylchinolin-2,7-diamin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-4- dimethylaminobenzaldehyd und 3-(2-methoxyphenyl)propionitril. Reaktion wurde thermisch durchgeführt (45 min, 70-800C).
ESI-MS [M+H+] = 308,1 Berechnet für Ci9H2iN3O = 307.
BEISPIEL 29:
3-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Aminobenzaldehyd und 3-
(2-Fluor-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 283, 1 Berechnet für Ci7Hi5FN2O = 282.
BEISPIEL 30:
3-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Aminobenzaldehyd und 3- (2-Chlor-6-methoxyphenyl)propionitril. ESI-MS [M+H+] = 299,0 Berechnet für Ci7Hi5CIN2O = 298.
BEISPIEL 31 :
6-Ethoxy-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-5-ethoxybenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 309,1 Berechnet für Ci9H20N2O2 = 308.
BEISPIEL 32:
6-Ethoxy-3-(2,6-dimethoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-5-ethoxybenzaldehyd und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 339,1 Berechnet für C20H22N2O3 = 338.
BEISPIEL 33:
3-(2-Methoxybenzyl)-1 ,6-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 4-Aminonicotinaldehyd und 3- (2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 266,0 Berechnet für Ci6Hi5N3O = 265.
BEISPIEL 34: 3-(2-Methoxybenzyl)-1 ,8-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Aminopyridin-3-carboxaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 266,0 Berechnet für C16H15N3O = 265.
BEISPIEL 35: 3-(2-Fluoro-6-methoxybenzyl)-1 ,6-naphthyridin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 4-Aminonicotinaldehyd und 3- (2-Methoxy-6-fluorphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 284,0 Berechnet für C16Hi4FN3O = 283.
BEISPIEL 36:
3-(2-Methoxybenzyl)-1 ,7-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 3-Amino-4-pyridincarboxaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 266,0 Berechnet für Ci6Hi5N3O = 265.
BEISPIEL 37:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-1 ,7-naphthyridin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 3-Amino-4-pyridincarboxaldehyd und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 296,1 Berechnet für C17Hi7N3O2 = 295.
BEISPIEL 38:
3-(2-Methoxybenzyl)-1 ,5-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 3-Amino-2-pyridincarboxaldehyd Trifluoracetat (Darstellung aus (2-Formyl-pyridin-3-ly)-carbaminsäuretertiärbutylester durch Behandlung mit Trifluoressigsäure) und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril. Es wurde ein Äquivalent Kaliumtertiärbutylat zusätzlich verwendet.
ESI-MS [M+H+] = 266,0 Berechnet für C16Hi5N3O = 265.
BEISPIEL 39: 7-Fluoro-3-(2-methoxybenzyl)quinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-4-fluorbenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril. ESI-MS [M+H+] = 283,1 Berechnet für Ci7H15FN2O = 282.
BEISPIEL 40:
7-(2-Chloro-6-methoxybenzyl)[1 ,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-6-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 6-Amino-1 ,3-benzodioxole-5- carbaldehyd und 3-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 343,0 Berechnet für Ci8Hi5CIN2O3 = 342.
BEISPIEL 41 :
6,7-Difluoro-3-(2-methoxybenzyl)quinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-4,5- difluorobenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 301 ,1 Berechnet für Ci7Hi4F2N2O = 300.
BEISPIEL 42:
7-Fluoro-3-(2-fluoro-6-methoxybenzyl)quinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-4-fluorobenzaldehyd und 3-(2-Methoxy-6-fluorophenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 301 ,1 Berechnet für Ci7H14F2N2O = 300.
BEISPIEL 43: 3-(2-Methoxybenzyl)-6-(2-methoxyethoxy)quinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-5-(2- methoxyethoxy)benzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 339, 1 Berechnet für C20H22N2O3 = 338.
BEISPIEL 44: 3-(2-Methoxybenzyl)-6-morpholin-4-ylquinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-5-morpholin-4- ylbenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 350, 1 Berechnet für C21 H23N3O2 = 349.
BEISPIEL 45:
3-(2-Methoxy-6-fluorobenzyl)-6-morpholin-4-ylquinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus aus 2-Amino-5-morpholin-4- ylbenzaldehyd und 3-(2-Methoxy-6-fluorophenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 368,1 Berechnet für C21 H22FN3O2 = 367.
BEISPIEL 46:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-1 ,5-naphthyridin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 3-Aminopyridin-2-carbaldehyd und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 296 Berechnet für Ci7Hi7N3O2 = 295.
BEISPIEL 47:
3-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)-1 ,5-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 3-Aminopyridin-2-carbaldehyd und
3-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 284 Berechnet für Ci6Hi4FN3O = 283.
BEISPIEL 48:
3-(2-Methoxybenzyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)chinolin-2-aminbisfumarat Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-5-(4-methylpiperazin-1- yl)benzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 363 Berechnet für C22H26N4O = 362. BEISPIEL 49:
3-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)chinolin-2-aminmonofumarat Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-5-(4-methylpiperazin-1- yl)benzaldehyd und 3-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 381 Berechnet für C22H25FN4O = 380.
BEISPIEL 50:
7-fluor-3-(2-methoxybenzyl)-6-morpholin-4-ylchinolin-2-amin Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-4-fluor-5-morpholin-4- ylbenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 368 Berechnet für C21 H22FN3O2 = 367.
BEISPIEL 51 :
8-Methoxy-3-(2-methoxybenzyl)chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-3-methoxybenzaldehyd und 3-(2-Methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 295 Berechnet für Ci8H18N2O2 = 294.
BEISPIEL 52:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-8-methoxychinolin-2-aminhydrochorid Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-3-methoxybenzaldehyd und 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 325 Berechnet für Ci9H20N2O3 = 324.
BEISPIEL 53: 3-[2-(Trifluormethoxy)benzyl]chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Aminobenzaldehyd und 3-(2- Trifluormethoxyphenyl)propionitril. ESI-MS [M+H+] = 319 Berechnet für Ci7Hi3F3N2O = 318.
BEISPIEL 54:
3-(2-lsopropoxybenzyl)chinolin-2-aminhydrochlorid Die Darstellung erfolgte aus 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]phenol und Isopropanol analog BEISPIEL 3.
ESI-MS [M+H+] = 293 Berechnet für Ci9H20N2O = 292.
BEISPIEL 55:
3-(2-Ethoxybenzyl)chinolin-2-aminhydrochlorid
Die Darstellung erfolgte aus 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]phenol und Ethanol analog BEISPIEL 3.
ESI-MS [M+H+] = 279 Berechnet für Ci8H18N2O = 278.
BEISPIEL 56:
3-(2-Fluor-6-isopropoxybenzyl)chinolin-2-aminhydrochlorid Die Darstellung erfolgte aus 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3-fluorphenol und Isopropanol analog BEISPIEL 3. 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3-fluorphenol wurde analog BEISPIEL 25 aus 3-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)chinolin-2-amin durch Umsetzung mit Bortribromid.
ESI-MS [M+H+] = 311 Berechnet für C19H19FN2O = 310.
BEISPIEL 57:
3-(2-Chloro-6-methoxybenzyl)-1 ,6-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 4-Aminonicotinaldehyd und 3-(2-
Chloro-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 300 Berechnet für C16H14CIN3O = 299.
BEISPIEL 58: 3-(2-Chloro-6-methoxybenzyl)-1 ,5-naphthyridin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 3-Aminopyridin-2-carbaldehyd und
3-(2-Chloro-6-methoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 300 Berechnet für Ci6H14CIN3O = 299.
BEISPIEL 59:
3-(2-Ethoxy-6-fluorbenzyl)chinolin-2-aminhydrochlorid Die Darstellung erfolgte aus 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3-fluorphenol und Ethanol analog BEISPIEL 3.
ESI-MS [M+H+] = 297 Berechnet für Ci8Hi7FN2O = 296.
BEISPIEL 60: 3-{2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-6-fluorbenzyl}chinolin-2-aminbishydrochlorid
Die Darstellung erfolgte aus 2-[(2-Aminochinolin-3-yl)methyl]-3-fluorphenol und 2- (Dimethylamino)ethanol analog BEISPIEL 3.
ESI-MS [M+H+] = 340 Berechnet für C20H22FN3O = 339.
BEISPIEL 61 :
3-[2-(Difluormethoxy)benzyl]chinolin-2-amin
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Aminobenzaldehyd und 3-(2-
Difluormethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 301 Berechnet für Ci7Hi4F2N2O = 300.
BEISPIEL 62:
3-(2-Ethoxybenzyl)-6-morpholin-4-ylchinolin-2-aminmonofumarat Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 11 aus 2-Amino-5-morpholin-4- ylbenzaldehyd und 3-(2-Ethoxyphenyl)propionitril.
ESI-MS [M+H+] = 323 Berechnet für C22H25N3O2 = 322. BEISPIEL 63:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Acetat 1.5 Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-2-nitrobenzamid 4 g 2-Nitrobenzoesäure (23,93 mmol) und 2,42 g Triethylamin wurden in 100 mL
Dichlormethan gelöst, bei 5°C mit 1 Äquivalent Isobutylchloroformiat (3,27 g) versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wurde erneut auf 50C abgekühlt, 4,02 g 2,6-Dimethoxybenzylamin zugesetzt und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt, je 2x mit 10% Citronensäure-, gesättigter NaHCO3- und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt; 7,5 g beiger Feststoff, die ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurden; ESI-MS [M+H+] = 317,15.
1.6 (2,6-Dimethoxybenzyl)(2-nitrobenzyl)amin
7,5 g (23,71 mmol) Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-2-nitrobenzamid wurden in 130 mL THF gelöst, 9,06 g Boran-Dimethylsulfid-Komplex (2M Lösung in THF) zugetropft und die Mischung 5 Stunden lang refluxiert. Anschließend wurden 50 mL 2N HCl zugegegeben und 30 Minuten lang erneut auf Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde nach Abkühlen der Mischung in Wasser aufgenommen, durch Zugabe von 2N NaOH ein pH-Wert von ca. 10 eingestellt, gründlich mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten org. Phasen mit MgSO4 getrocknet. Reinigung des nach Filtration und Eindampfen erhaltenen Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan, 0-5% Methanol) ergab das gewünschte Amin; 3,58 g als hellgelbes Öl; ESI-MS [M+H+] = 302,15.
1.7 (2-Aminobenzyl)(2,6-dimethoxybenzyl)amin
Zu einer Suspension von 3,58 g (11 ,84 mmol) (2,6-Dimethoxybenzyl)(2- nitrobenzyl)amin, Beispiel 1.1 , 3,5 g Aktivkohle und 50 mg FeCI3x6H2O in 60 mL Methanol wurden bei 6O0C 2.3 mL Hydrazinhydrat zugetropft, und anschließend 1 Stunde lang bei 6O0C gerührt. Abkühlen, Filtration der Reaktionsmischung über Celite und Eindampfen ergab 2,78 g des Zielproduktes als klares öl; ESI- MS [M+H+] = 273,15. 1.8 3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Acetat
Eine Mischung aus 2,78 g (10,21 mmol) (2-Aminobenzyl)(2,6- dimethoxybenzyl)amin und 1 ,5 g BrCN in 60 mL Ethanol wurde 10 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen wurde der erhaltene Rückstand in wenig Dioxan aufgenommen, mit 1 Äquivalent 4N HCl in Dioxan versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch MPLC gereinigt (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; Fließmittel: CH3CN/H2O + 0.1% Essigsäure), das erhaltene Produkt anschließend in Aceton aufgenommen und durch Zugabe von 1 Äquivalent Eisessig in das entsprechende Acetat überführt. Verrühren des erhaltenen
Feststoff n-Pentan und Trocknen ergab 580 mg weißen Feststoff.
ESI-MS [M+H+] = 298, 15 Berechnet für Ci7H19N3O2 = 297.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) = 1 ,80 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,35 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,05 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H).
Analog zu Beispiel BEISPIEL 63 wurden hergestellt:
BEISPIEL 64: 3-(2-Methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Hydrochlorid
ESI-MS [M+H+] = 268,15 Berechnet für C16H17N3O = 267.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) = 3,80 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,23 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 8,05 (s, 2H), 11 ,10 (s, 1 H).
BEISPIEL 65:
7-Chloro-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
ESI-MS [M+H+] = 302,15 Berechnet für C16H16CIN3 = 301.
BEISPIEL 66:
3-(2-Methoxybenzyl)-7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Hydrochlorid ESI-MS [M+H+] = 336,15 Berechnet für Ci7H16F3N3O = 335.
BEISPIEL 67:
3-(4-Chloro-2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Hydrochlorid
ESI-MS [M+H+] = 302,05 Berechnet für Ci6Hi6CIN3O = 301.
BEISPIEL 68:
3-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-ylmethyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Hydrochlorid
ESI-MS [M+H+] = 280,15 Berechnet für Ci7Hi7N3O = 279.
BEISPIEL 69:
3-[2-(Thfluoromethoxy)benzyl]-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
ESI-MS [M+H+] = 322,15 Berechnet für Ci6H14F3N3O = 321.
BEISPIEL 70: 3-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
ESI-MS [M+H+] = 298,15 Berechnet für Ci7Hi9N3O2 = 297.
BEISPIEL 71: 3-(2,3-Dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Hydrochlorid
ESI-MS [M+H+] = 298,15 Berechnet für Ci7H19N3O2 = 297.
BEISPIEL 72:
2-[(2-Aminochinazolin-3(4H)-yl)methyl]phenol
120 mg (0.45 mmol) 3-(2-Methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin und 5 g
Pyridin-Hydrochlorid wurden vermischt und 4 Stunden lang auf ca. 1400C erhitzt. Nach dem Erkalten der Schmelze wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten org. Phasen getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung des so erhaltenen Rohprodukts über MPLC (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; Fließmittel: CH3CN/H2O + 0.1% Essigsäure) und anschließendes Lyophilisieren ergab das Zielprodukt als weiß- beiger Feststoff; 110 mg. ESI-MS [M+H+] = 254,15 Berechnet für Ci5H15N3O = 253.
BEISPIEL 73:
2-(Hydroxyamino)-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin 14.1 (2-Methoxybenzyl)(2-nitrobenzyl)amin
2,0g (66,17mmol) 2-Nitrobenzaldehyd, 9,08g (66,17mmol) 2- Methoxybenzylamin und 100 ml_ Triethylorthoformiat in 100 mL Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur ca. 24 Stunden lang gerührt. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wurde in 190 mL Ethanol aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit insgesamt 5,02 g NaBH4 versetzt. Nach ca. 1 Stunde wurde die Mischung auf Wasser gegossen, 3x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organische Phasen mit MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt; 18,36g gelbes Öl; ESI-MS [M+H+] = 273,15. 14.2 (2-Aminobenzyl)(2-methoxybenzyl)amin
Reduktion von 18,36 g (2-Methoxybenzyl)(2-nitrobenzyl)amin analog zu 1.3 und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan, 3-10% Methanol) ergab 11 ,0 g eines gelblichen Öls, ESI-MS [M+H+] = 243,15. 14.3 3-(2-Methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion
4,0 g (16,51 mmol) (2-Aminobenzyl)(2-methoxybenzyl)amin in 100 mL Ethanol wurden mit 40 mL CS2 versetzt und 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, wobei sich ein gelber Niederschlag bildete. Die Mischung wurde eingedampft und der erhaltene Rückstand in Ethanol umkristallisiert.; 4,24 g weißer Feststoff.
14.4 3-(2-Methoxybenzyl)-2-(methylthio)-3,4-dihydrochinazolin
3,0 g (10,55 mmol) 3-(2-Methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2(1/-/)-thion wurden in 40 mL Dichlormethan gelöst, 1 ,31 mL CH3I zugesetzt und ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand mit einer Mischung aus n-Pentan/Diethylether verrührt; 3,1 g weißer Feststoff; ESI-MS [M+H+] = 299,25.
14.5 2-(Hydroxyamino)-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin
0,6 g (2,01 mmol) 3-(2-Methoxybenzyl)-2-(methylthio)-3,4-dihydrochinazolin und 265 mg Hydroxylamin in 10 mL iso-Propanol wurden ca. 36 Stunden auf
Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde eingedampft, der erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus Diethylether/Methyl-tert.butylether 1 :1 umkristallistisiert, mittels MPLC (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540- C18E, 32 μm; Fließmittel: CH3CN/H2O + 0.1% Essigsäure) und anschließend lyophilisiert. 300 mg weißer Feststoff.
ESI-MS [M+H+] = 284,15 Berechnet für Ci6Hi7N3O2 = 283.
Analog zu BEISPIEL 73, Punkt 14.1 wurden hergestellt:
BEISPIEL 74: N-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Acetat
ESI-MS [M+H+] = 384,25 Berechnet für C25H25N3O = 283.
BEISPIEL 75:
3-(2-Methoxybenzyl)-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-3,4-dihydrochinazolin Acetat
ESI-MS [M+H+] = 359,15 Berechnet für C22H22N4O = 358.
BEISPIEL 76:
2-(Butylamino)-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin Hydrochlorid
ESI-MS [M+H+] = 324,25 Berechnet für C20H25N3O = 323.
BEISPIEL 77:
2-(lsobutylamino)-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin Acetat
ESI-MS [M+H+] = 324,35 Berechnet für C20H25N3O = 323.
BEISPIEL 78:
3-(2-Methoxybenzyl)-2-piperazin-1-yl-3,4-dihydrochinazolin Hydrochlorid te/f-Butyl-4-[3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]piperazin-1- carboxylat
6,4 g (26.09 mmol) tert-Butyl-4-(aminocarbonothioyl)piperazin-1-carboxylat und 3,8 mL CH3I in 80 mL Dichlormethan wurden 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen der Mischung ergab die entsprechende Methylverbindung als Hydroiodid, das ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurde. 5,0 g (20,66 mmol) (2-Aminobenzyl)(2-methoxybenzyl)amin und 8 g [4-(tert- Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl](methylthio)methan Hydroiodid in 100 ml_ iso- Propanol wurden ca. 60 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan, 0-3% Methanol) gereinigt. 5,96 g beiger Feststoff; ; ESI-MS [M+H+] = 437,15. 3-(2-Methoxybenzyl)-2-piperazin-1-yl-3,4-dihydrochinazolin Abspaltung der Boc-Gruppe ausgehend von 5,16 g ferf-Butyl-4-[3-(2- methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]piperazin-1-carboxylat mit 4N HCl in Dioxan und basische Aufarbeitung ergab das gewünschte Produkt; 3,24 g.
ESI-MS [M+H+] = 337,35 Berechnet für C20H24N4O = 336.
BEISPIEL 79: 3-(2-Methoxybenzyl)-2-(4-methylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydrochinazolin Fumarat
Reduktive Alkylierung von 1 ,0 g (2,97 mmol) 3-(2-Methoxybenzyl)-2-piperazin- 1-yl-3,4-dihydrochinazolin mit 0,31 ml_ Formalin-Lösung und 0,88 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 25 mL Acetonitril und Reinigung des nach Standardaufarbeitung erhaltenen Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan, 2-5% Methanol) ergab 0,46 g gelbes Öl, das in
Diethylether gelöst und durch Zugabe von einem Äquivalent Fumarsäure in das entsprechende Fumarat überführt wurde; 0,53 g.
ESI-MS [M+H+] = 351 ,25 Berechnet für C2iH26N4O = 350.
BEISPIEL 80:
2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin
Fumarat
Analog zu BEISPIEL 73, Punkt 14.1 und 14.2 wurden 0,6 g 3-(2- Methoxybenzyl)-2-piperazin-1-yl-3,4-dihydrochinazolin mit Benzaldehyd in
Triethylorthoformiat in das entsprechende Imin überführt, und anschließend mit NaBH4 reduziert. Analoge Aufarbeitung und Überfürhung in das entsprechende Fumarat ergab 30 mg des gewünschten Produkts.
ESI-MS [M+H+] = 427, 15 Berechnet für C27H30N4O = 426. BEISPIEL 81: 7-Brom-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
4-Brom-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-2-nitrobenzamid 4-Brom-2-nitrobenzoesäure (30.0 g, 118.3 mmol) wurde in 300 mL
Dichlormethan vorgelegt, und 16.5 ml_ Triethylamin zugegeben. Daraufhin erwärmte sich die Reaktionslösung, und man beobachtete eine Farbänderung von gelb zu grün-braun. Die Mischung wurde anschließend auf 5°C abgekühlt, und Chlorameisensäureisobutylester (16 ml_, 118.3 mmol) wurde unverdünnt zugetropft. Man ließ die Reaktionsmischung unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und rührte 1 ,5 Stunden nach. Erneut wurde auf 5 0C gekühlt und portionsweise 2,6-Dimethoxybenzylamin (19.8 g, 118.3 mmol) zugegeben. Zur Verdünnung wurde nochmals 300 ml_ Dichlormethan gegeben und 15 Minuten lang bei 5 0C und anschließend bei Raumtemperatur 12 Stunden lang nachgerührt. Die klare Reaktionmischung färbte sich schließlich rot-braun, und die Reaktionskontrolle erfolgte mittels Dünnschichtchromatographie. Der Ansatz wurde mit Wasser extrahiert, die abgetrennte organische Phase noch mit 5 %iger Zitronensäure (2 x) extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral gewaschen (1 x) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel i.
Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in den Lösungsmitteln Diethylether/Pentan aufgenommen, und der sich allmählich daraus bildende Niederschlag schließlich abfiltriert. Man isolierte kristallines 4-Brom-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-2- nitrobenzamid. Ausbeute: 35.4 g (89.6 mmol, 76 %). ESI-MS [M+H+] = 396.05 Berechnet für Ci6H15BrN2O5 = 395.2
1-(4-Brom-2-nitrophenyl)-N-(2,6-dimethoxybenzyl)methanamin 4-Brom-Λ/-(2,6-dimethoxybenzyl)-2-nitrobenzamid (30.0 g, 75.9 mmol) legte man in 600 mL Tetrahydrofuran gelöst vor, und erhitzte die Lösung bis zum Rückfluß. Eine Suspension aus Boran-Dimethylsulfid-Komplex (28.8 g, 379.5 mmol) und 30 mL Tetrahydrofuran wurde langsam zur erwärmten Reaktionsmischung zugetropft, wobei ein Aufschäumen und eine Farbänderung von gelb zu gelbgrün zu beobachten war. Es bildete sich ein gelber Niederschlag. Der Ansatz wurde bis zur vollständigen Umsetzung unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt, bei Raumtemperatur 12 Stunden lang nachgerührt und schließlich noch 2 Stunden lang bei 65 0C erwärmt (DC-Kontrolle). Zur Aufarbeitung wurde die Mischung auf 0 0C abgekühlt und langsam 190 mL 2N Salzsäure unter starker Gasentwicklung zugetropft. Anhand von massenspektrometrischer Untersuchungen konnte neben dem erwünschten Produkt, 1-(4-Brom-2- nitrophenyl)-N-(2,6-dimethoxybenzyl)methanamin, auch ein Produkt-Boran- Komplex beobachtet werden (ESI-MS [M+H+] = 394.05 / 396.05). Der Ansatz wurde daher solange mit 2Λ/ Salzsäure behandelt und mit Wasser versetzt, bis der gesamte Boran-Komplex vernichtet war. Mit 2N Natronlauge wurde die Lösung auf pH 11 eingestellt und man extrahierte mit Dichlormethan (3 x). Die vereinigte organische Phase wurde i. Vak. vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand reinigte man über Säulenchromatographie an Kieselgel, beginnend mit Dichlormethan als Eluenten und Zusetzen von Methanol in 5 Vol%-Schritten bis zu reinem Methanol. Ausbeute: 27.9 g (73.2 mmol, 96 %). ESI-MS [M+H+] = 381.05 / 383.05 Berechnet für C16H17BrN2O4 = 381.2
5-Brom-2-{[(2,6-dimethoxybenzyl)amino]methyl}anilin 1-(4-Brom-2-nitrophenyl)-N-(2,6-dimethoxybenzyl)methanamin (23.9 g, 62.7 mmol) wurde in der Wärme in 400 mL Methanol gelöst. Bei Raumtemperatur wurden Aktivkohle (20.0 g) und katalytische Mengen an sublimierten Eisentrichlorid (0.30 g, 1.85 mmol) zugegeben. Bei 64 0C tropfte man schließlich langsam Hydrazinhydrat (12.2 mL, 250.8 mmol) zu. Nach 2 Stunden Erhitzen auf 64 0C war die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde die Aktivkohle über eine Glasfilternutsche, bedeckt mit einer Füllhöhe von 2 cm Cellite, abfiltriert und mit erwärmten Methanol (3 x ) nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, und der Rückstand wieder in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase extrahierte man mit Wasser (2 x) und mit 2N Salzsäure (3 x). Das erwünschte Produkt erhielt man aus der sauren Wasserphase, während Verunreinigungen mit der organischen Phase abgetrennt wurden. Die salzsaure Phase wurde mit 2Λ/ Natronlauge auf pH 11 eingestellt und wurde erneut mit
Dichlormethan (2 x) ausgeschüttelt. Die das Produkt nun enthaltene organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Ausbeute: 15.5 g (44.13 mmol, 70 %). ESI-MS [M+H+] = 351.05 / 353.05 Berechnet für C16Hi9BrN2O2 = 351.2 5-Brom-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin 5-Brom-2-{[(2,6-dimethoxybenzyl)amino]methyl}anilin (7.50 g, 21.4 mmol) löste man in 180 ml_ Dioxan und setzte Bromcyan (3.26 g, 29.9 mmol) zu. Die Reaktionsmischung erhitzte man 4.5 Stunden lang unter Rückfluß. Der sich gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dioxan (2 x) nachgewaschen. Man isolierte das Rohprodukt (8.0 g) nach Trocknung im Vakuumtrockenschrank bei 40 °C. Zur Reinigung und Freisetzung des Hydrobromid-Salzes wurde der Feststoff wieder in Dichlormethan gelöst und mit 2Λ/ Natronlauge alkalisch gestellt. Ein Teil des Produktes fiel sofort aus, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die 2-Phasen der Mutterlauge wurden getrennt, und die daraus erhaltene organische Phase mit Wasser (2 x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Die isolierten Feststoffe wurden vereinigt. Ausbeute: 6.50 g (17.3 mmol, 81 %).
ESI-MS [M+H+] = 376.05 / 378.05 Berechnet für Ci7H18BrN3O2 = 376.3
Ausgehend vom 7-Brom-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen BEISPIEL 82 bis BEISPIEL 88 mit den entsprechend kommerziell erhältlichen Boronsäuren oder Aminen wie folgt hergestellt.
BEISPIEL 82: 3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-7-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2-aminium acetat
7-Brom-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin (0.400 g, 1.06 mmol) und Phenylboronsäure (0.187 g, 1.49 mmol) wurden in 20 ml_ Toluol / Ethanol (4:1) gelöst und 2M Kaliumcarbonat-Lösung (0.205 g, 1.49 mmol) hinzugegeben. Die Suspension wurde auf 3 Reaktionsgefäße verteilt, die jeweils noch mit dem Katalysator 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocenyl-palladium (N)- dichlorid x Dichlormethan (10 mg, 0.11 mmol) unter Stickstoffatmosphäre beschickt, unter Stickstoff inertisiert verschlossen und in der CEM-Mikrowelle bei 100 0C (120 Watt) 180 Minuten lang erhitzt wurden. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Massenspektrometrie ermittelt. Der Inhalt der Reaktionsgefäße wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1N Natronlauge (1 x) extrahiert. Die basische Wasserphase wurde nochmals mit Dichlormethan (2 x) extrahiert. Die aus der Aufarbeitung gewonnen organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Die
Reinigung erfolgte mit Hilfe der präparativen HPLC (Merck, Chromolith RP18) mit den Eluenten Acetonitril und Wasser (0.1 M% Essigsäure) mit dem Gradienten 20% bis 50 % Acetonitril-Anteil in 30 Minuten. Die das reine Produkt enthaltenen Fraktionen wurden zusammengefasst und unter Gefriertrocknung lyophilisiert. Ausbeute: 0.279 g (0.75 mmol, 61 %)
ESI-MS [M+H+] = 374.15 Berechnet für C23H23N3O2 = 373.5
BEISPIEL 83: 3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-7-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydrochinazolin-2- aminium acetat
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 82 aus 7-Brom-3-(2,6- dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin und 4- Methoxyphenylboronsäure in der CEM-Mikrowelle bei 100 0C (120 Watt) 120 Minuten lang.
ESI-MS [M+H+] = 404.15 Berechnet für C24H25N3O3 = 403.5
BEISPIEL 84:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,4-dihydrochinazolin-2-aminium acetat
Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 82 aus 7-Brom-3-(2,6- dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin und Trimethylboroxin in der CEM-Mikrowelle bei 100 0C (120 Watt) insgesamt 360 Minuten (3 x 120 Minuten) lang.
ESI-MS [M+H+] = 312.15 Berechnet für C18H2I N3O2 = 311.4 BEISPIEL 85:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-7-pyridin-3-yl-3,4-dihydrochinazolin-2-aminium acetat Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 82 aus 7-Brom-3-(2,6- dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin und 3-[1 ,3,2]-Dioxaborinan-2-yl- pyridin in der CEM-Mikrowelle bei 100 0C (120 Watt) 120 Minuten lang.
ESI-MS [M+H+] = 375.15 Berechnet für C22H22N4O2 = 374.5
BEISPIEL 86:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-7-(2-thienyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-aminium acetat Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 82 aus 7-Brom-3-(2,6- dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin und Thiophen-2-boronsäure in der CEM-Mikrowelle bei 100 0C (120 Watt) 120 Minuten lang.
ESI-MS [M+H+] = 380.25 Berechnet für C21 H21 N3O2S = 379.5
BEISPIEL 87:
3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-7-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,4- dihydrochinazolin-2-aminium acetat Die Darstellung erfolgte analog BEISPIEL 82 aus 7-Brom-3-(2,6- dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin und 4-
(Trifluormethoxy)phenylboronsäure in der CEM-Mikrowelle bei 100 0C (120 Watt) insgesamt Minuten lang.
ESI-MS [M+H+] = 458.35 Berechnet für C24H22F3N3O3 = 457.5
BEISPIEL 88: 7-Anilino-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-aminium acetat Ein Dreihalskolben wurde unter Argon ausgeheizt und anschließend unter Schutzgasatmosphäre mit Natrium-terf. butylat (0.178 g, 1.99 mmol), (R/S)-1 ,1'- Binaphthalin-2,2'-diyl-phosphat (0.092 g, 0.15 mmol) und mit Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (0.121 g, 0.13 mmol) beschickt und in 10 mL Toluol suspendiert. Anilin (0.25 ml_, 2.79 mmol) und 7-Brom-3-(2,6- dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin (0.500 g, 1.33 mmol), suspendiert in 20 mL Toluol, wurden nacheinander zu den vorgelegten Reagenzien gegeben. Die Reaktionsmischung erhitzte man unter Rückfluß 3 Stunden lang. Die Umsetzung war noch nicht vollständig, so dass zunächst bei Raumtemperatur 12 Stunden lang und dann nochmals 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt werden musste. Nach beendeter Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und der dabei entstandene Feststoff abfiltriert. Zur Reinigung wurde der Feststoff in Acetonitril / Wasser (1 : 1) und Essigsäure gelöst und über präparative HPLC (Merck, Chromolith RP18) mit den Eluenten Acetonitril und Wasser (0.1 M% Essigsäure) mit dem Gradienten 20 % bis 50 % Acetonitril-Anteil in 30 Minuten gereinigt. Man isolierte nach Gefriertrocknung über den Lyophilisator das erwünschte Produkt. Ausbeute: 50 mg (0.129 mmol, 10 %).
ESI-MS [M+H+] = 389.15 Berechnet für C23H24N4O2 = 388.5
BEISPIEL 89:
6-Chlor-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
9.1 5-Chlor-N-(2, 6-dimethoxybenzyl)-2-nitrobenzamid
5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (25.0 g, 201.6 mmol) wurde in 250 mL Dichlormethan vorgelegt und 5 Minuten lang gerührt. Nachdem 17.0 mL Triethylamin bei 25 0C zugegeben wurden, löste sich die gelbe Suspension allmählich auf. Nach 10 Minuten Nachrühren wurde auf 5 °C abgekühlt.
Chlorameisensäureisobutylester (16.25 mL, 122.8 mmol) tropfte man innerhalb von 15 Minuten unverdünnt zu. Man ließ die Reaktionsmischung unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und rührte 1 ,5 Stunden nach. Es bildete sich ein hellgelber Niederschlag. Erneut wurde auf 5 0C gekühlt und portionsweise 2,6- Dimethoxybenzylamin (20.5 g, 122.8 mmol) in einem Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Zur Verdünnung wurde nochmals 250 ml_ Dichlormethan gegeben und 15 Minuten lang bei 5 0C und anschließend bei Raumtemperatur 65 Stunden lang nachgerührt. Die Reaktionskontrolle erfolgte mittels
Dünnschichtchromatographie, wobei noch Spuren von Ausgangsmaterial zu erkennen war. Der Ansatz wurde mit 5 %iger Zitronensäure versetzt, woraufhin sich ein Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde. In der organschen Phase wurde ebenfalls noch Produkt detektiert, so dass die organische Phase nochmals mit 5 %iger Zitronensäure (1 x) extahiert, mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral gewaschen (1 x) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der feste, gelbe Rückstand wurde in den Lösungsmitteln Diethylether / Pentan suspendiert, abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Man vereinigte die beiden
Kristallisate und isolierte reines 5-Chlor-Λ/-(2,6-dimethoxybenzyl)-2- nitrobenzamid. Ausbeute: 31.3 g (89.2 mmol, 73 %).
ESI-MS [M+H+] = 351.05 / 353.05 Berechnet für Ci6Hi5CIN2O5 = 350.8
1-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-N-(2,6-dimethoxybenzyl)methanamin 5-Chlor-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-2-nitrobenzamid (31.3 g, 89.2 mmol) legte man in 500 mL Tetrahydrofuran suspendiert vor, und erhitzte die Lösung bis zum Rückfluß. Eine Mischung aus Boran-Dimethylsulfid-Komplex (33.9 g, 446.2 mmol) und 50 mL Tetrahydrofuran wurde langsam innherhalb von 45 Minuten zur erhitzten Reaktionsmischung zugetropft. Während der Zugabe des Boran- Komplexes flockte ein farbloser Niederschlag aus, der noch vollendeter Zugabe langsam wieder in Lösung ging. Der Ansatz wurde unter Rückfluß insgesamt 6 Stunden lang erhitzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis vollständiger Umsatz erreicht war (DC-Kontrolle). Zur Aufarbeitung wurde die Mischung auf 0 0C abgekühlt und langsam in einem Zeitraum von 30 Minuten wurden 42 mL 2Λ/ Salzsäure zugetropft, unter starker Gasentwicklung und
Temperaturerhöhung auf 10 0C durch exotherme Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufgetaut. Laut der massenspektrometrischen Analyse konnte der Boran-Produkt-Komplex (ESI-MS [M+H+] = 349.15 / 351.15) nicht vollständig zum erwünschten Produkt gespalten werden. Daher musste der nach der Aufarbeitung gewonnene Feststoff nochmals in 300 mL Tetrahydrofuran mit 180 mL 2N Salzsäure behandelt werden, durch Zutropfen der Säure 1 Stunde lang zur 50 0C erhitzten Produktmischung. Insgesamt wurden 6 Stunden lang unter Rückfluß und 12
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der organische Anteil, überwiegend bestehend aus Tetrahydrofuran, wurde i. Vak. abdestilliert, die Lösung mit 50 %iger Natronlauge auf pH 10-11 eingestellt und mit Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel i. Vak. evaporiert. Das isolierte gelbe öl wurde in
Diethylether ausgerührt, und ein gelber Niederschlag aus 1-(5-Chlor-2- nitrophenyl)-Λ/-(2,6-dimethoxybenzyl)methanamin wurde abfiltriert. Ausbeute: 19.2 g (57.0 mmol, 64 %). ESI-MS [M+H+] = 337.15 / 339.15 Berechnet für C16H17CIN2O4 = 336.8 4-Chlor-2-{[(2, 6-dimethoxybenzyl)amino]methyl}anilin
1-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-Λ/-(2,6-dimethoxybenzyl)methanamin (19.2 g, 57.0 mmol) wurde in der Wärme in 400 mL Methanol gelöst. Bei Raumtemperatur wurden Aktivkohle (20.0 g) und katalytische Mengen an sublimierten Eisentrichlorid (0.24 g, 1.48 mmol) zugegeben. Bei 64 0C tropfte man schließlich langsam Hydrazinhydrat (11.10 mL, 228.0 mmol) zu. Dabei schäumte es ein wenig auf. Nach 2 Stunden Erhitzen auf 64 0C war die Reaktion beendet. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde der Ansatz über Hyflo Super CeI filtriert und von den festen Bestandteilen abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt. Das farblose öl wurde wieder in Dichlormethan aufgenommen und extrahiert mit Wasser (3 x) und mit 2N
Salzsäure (3 x). Das salzsaure 2-Phasengemisch wurde mit 2N Natronlauge auf pH 11 eingestellt, bei dem sich danach ein voluminöser, farbloser Niederschlag bildete. Mit der Zugabe von Dichlormethan löste sich der Feststoff in der organischen Phase wieder auf, die nach Abtrennen von der wässrigen Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel i. Vak. befreit wurde. Aus dem gelb-öligen Rohprodukt konnte durch Ausrühren aus Petrolether ein farbloser Niederschlag gewonnen werden, der abgesaugt und getrocknet wurde. Durch fraktionierte Kristallisation der Mutterlauge wurde die Ausbeute noch erhöht. Ausbeute: 11.5 g (37.5 mmol, 66 %). ESI-MS [M+H+] = 307.25 / 309.25 Berechnet für Ci6Hi9CIN2O2 = 306.8 6-Chlor-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin 1-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-Λ/-(2,6-dimethoxybenzyl)methanamin (6.50 g, 21.2 mmol) löste man in 160 ml_ Dioxan und setzte Bromcyan (3.24 g, 29.6 mmol), in 20 mL Dioxan gelöst, zu. Es bildete sich sofort eine leicht gelbliche Suspension. Die Reaktionsmischung erhitzte man 2 Stunden lang unter Rückfluß. Die gesamte Reaktionsmischung war bei 85 0C komplett in Lösung, und ein farbloser Niederschlag fing an, bei 75 0C auszufallen. Es wurde auf Raumtemperatur abkühlt und 12 Stunden lang nachgerührt. Der sich gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dioxan (2 x) nachgewaschen. Man isolierte Rohprodukt (8.6 g) nach Trocknung im Vakuumtrockenschrank bei 40 0C. Zur Reinigung und Freisetzung des Hydrobromid-Salzes wurde der Feststoff wieder in Dichlormethan gelöst und mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt. Ein Teil des
Produktes fiel sofort aus, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die 2 Phasen der Mutterlauge wurden getrennt, und die daraus erhaltene organische Phase mit Wasser (3 x) gewaschen, wobei sich erneut ein Kristallisat daraus bildete. Die organisch-wässrige Phase wurde i. Vak. eingeengt und der Feststoff abfiltriert. Die beiden nacheinander isolierten Feststoffe wurden vereinigt. Ausbeute: 6.50 g
(19.6 mmol, 93 %).
ESI-MS [M+H+] = 332.05 / 334.05 Berechnet für Ci7Hi8CIN3O2 = 331.8
BEISPIEL 90:
7-Chloro-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
Analog zu BEISPIEL 63, ausgehend von 4-Chloro-2-nitro-benzoesäure und 2,6- Dimethoxybenzyl-amin.
ESI-MS [M+H+] = 332/334 Berechnet für Ci7Hi8CIN3O2 = 331/333
BEISPIEL 91: 2.1 2-Amino-N-(2-methoxybenzyl)-4-nitro-benzamid Ein Gemisch aus 9.3 g 7-Nitro-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazine-2,4-dion (45 mmol) und 12.3 g 2-Methoxybenzylamin (90 mmol) in 200 ml Toluol wurde 30 min unter Rückfluß gerührt, anschließend mit Methylenchlorid versetzt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt, der feste Rückstand getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
2.2 2-[(2-Methoxy-benzylamino)-methyl]-5-nitro-phenylamin
Ausgehend von 2-Amino-N-(2-methoxybenzyl)-4-nitro-benzamid und Borandimethylsulfid Komplex analog BEISPIEL 63, Punkt 1.6
2.3 3-(2-Methoxybenzyl)-7-Nitro-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
Ausgehend von 2-[(2-Methoxy-benzylamino)-methyl]-5-nitro-phenylamin durch Umsetzung mit Bromcyan analog zu BEISPIEL 63, Punkt 1.8
ESI-MS [M+H+] = 313 Berechnet für Ci6H16N4O3 = 312
BEISPIEL 92:
N-Cycloheptyl-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Hydrochlorid
Eine Mischung aus 657 mg 3-(2,6-Dimethoxy-benzyl)-2-methylsulfanyl-3,4- dihydro-chinazolin (2 mmol / hergestellt analog zu BEISPIEL 73, Punkt 14.4) und 1.7 g Cycloheptylamin (15 mmol) wurden ohne weiteres Lösungsmittel 2 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, mit 1M HCl auf pH 8 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde nochmals mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), fitriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert wobei man 345 mg des Produktes als Schaum erhielt. Verrühren in wenig Essigsäureethylester erbrachte 289 mg Produkt als Feststoff.
ESI-MS [M+H+] = 394 Berechnet für C24H3I N3O2 = 393
BEISPIEL 93: 3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-N-(1-naphthylmethyl)-3,4-dihydrochinazolin-2- amin Hydrochlorid
Analog zu BEISPIEL 92 ausgehend von 3-(2,6-Dimethoxy-benzyl)-2- methylsulfanyl-3,4-dihydro-chinazolin und Naphth-1 -yl-methylamin. ESI-MS [M+H+] = 437 Berechnet für C28H27N3O2 = 438
BEISPIEL 94:
[3-(2,6-Dimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-pyridin-2- ylmethyl-amin Hydrochlorid Analog zu BEISPIEL 92 ausgehend von 3-(2, 6-Dimethoxy-benzyl)-2- methylsulfanyl-3, 4-dihydrochinazolin und Pyridin-2-yl-methylamin.
ESI-MS [M+H+] = 389 Berechnet für C23H24N4O2 = 388
BEISPIEL 95:
N-Benzyl-3-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydroquinazolin-2-amine Hydrochlorid
Analog zu BEISPIEL 92 ausgehend von 3-(2,6-Dimethoxy-benzyl)-2- methylsulfanyl-3,4-dihydrochinazolin und Benzylamin
ESI-MS [M+H+] = 388 Berechnet für C24H25N3O2 = 387
BEISPIEL 96:
N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydroquinazolin-2- amine Fumarat
Analog zu BEISPIEL 92 ausgehend von 3-(2-Methoxy-benzyl)-2- methylsulfanyl-3,4-dihydrochinazolin (BEISPIEL 73,. Punkt 14.4) und 1- Benzyl-piperidin-4-ylamin
ESI-MS [M+H+] = 441 Berechnet für C28H32N4O = 440
BEISPIEL 97: [3-(2-Methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-phenethyl~amin Hydrochlorid
Analog zu BEISPIEL 92 ausgehend von 3-(2-Methoxy-benzyl)-2- methylsulfanyl-3,4-dihydrochinazolin (BEISPIEL 73, Punkt 14.4) und Phenethylamin. ESI-MS [M+H+] = 372 Berechnet für C24H25N3O = 371
BEISPIEL 98:
3-(2-Methoxybenzyl)-N-(1-naphthylmethyl)-3,4-dihydroquinazolin-2- amine Hydrochlorid Analog zu BEISPIEL 92 ausgehend von 3-(2-Methoxy-benzyl)-2- methylsulfanyl-3,4-dihydrochinazolin (BEISPIEL 73, Punkt 14.4) und Naphth- 1-yl-methylamin.
ESI-MS [M+H+] = 372 Berechnet für C24H25N3O = 371
BEISPIEL 99:
3-(2-Methoxybenzyl)-N-(1-naphthylmethyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amine
Hydrochlorid
Analog zu BEISPIEL 92 ausgehend von 3-(2-Methoxy-benzyl)-2- methylsulfanyl-3,4-dihydrochinazolin (BEISPIEL 73, Punkt 14.4) und
Cycloheptylamin.
ESI-MS [M+H+] = 364 Berechnet für C23H29N3O = 363
BEISPIEL 100:
3-(2-Methoxybenzyl)-N-(2-thienylmethyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin Hydrochlorid
Analog zu BEISPIEL 92 ausgehend von 3-(2-Methoxy-benzyl)-2- methylsulfanyl-3,4-dihydrochinazolin (BEISPIEL 73, Punkt 14.4) und Thien-2- yl-methylamin.
ESI-MS [M+H+] = 364 Berechnet für C21 H2i N3OS = 363 BEISPIEL 101 : 6-Methoxy-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
6-Methoxy-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin wurde analog
Beispiel 89 aus 5-Methoxy-2-nitrobenzoesäure und 2-Methoxybenzylamin dargestellt. Die Peptidkupplung erfolgte mit Carbonyldiimidazol und Triethylamin in Dimethylformamid. Die Nitrogruppe wurde mit Zinn(ll)chlorid anstelle von Eisen(lll)chlorid zum entsprechenden Anilin reduziert. Die abschießende Zyklisierung zum Dihydrochinazolin mit Bromcyan erfolgte in einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol.
ESI-MS [M+H+] = 298 Berechnet für C17H19N3O2 = 297
BEISPIEL 102: 6-Chlor-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin
6-Chlor-3-(2-methoxybenzyl)-3,4-dihydrochinazolin-2-amin wurde analog Beispiel 101 aus 5-Chloro-2-nitrobenzaldehyd und 2-Methoxybenzylamin dargestellt. Anstelle der Peptidkupplung und anschließender Reduktion des Amids erfolgte eine reduktive Aminierung mit Natriumborhydrid und Trimethylorthoformiat in Dichlormethan und Ethanol zu 1-(5-Chloro-2- nitrophenyl)-N-(2-methoxybenzyl)methanamin. Reduktion der Nitrogruppe und Zyklisierung mit Bromcyan lieferte dann das Produkt.
ESI-MS [M+H+] = 302 Berechnet für C16H16CIN3O = 301
2. Funktioneller Assay für menschliche 5-HT5A-Rezeptorliganden -Serotonin-induzierte Zunahme der GTP-Europium-Bindung
Allgemeine Beschreibung: Eine Stimulierung von G Protein-gekoppelten Rezeptoren durch geeignete Agonisten führt zur Bindung von GTP an die α-Untereinheit von trimeren G- Proteinen, gefolgt von der Dissoziation der GTP-gebundenen α-Untereinheit von den ßγ-Untereinheiten und der Aktivierung der Signaltransduktion. Durch Verwenden eines Europium-markierten GTP-Analogons, GTP-Eu, kann die Aktivierung eines G- Protein-gekoppelten Rezeptors durch einen Agonisten als eine Zunahme der Bindung von GTP-Eu an den Rezeptor-G-Protein-Komplex verfolgt werden. Nach dem Entfernen von ungebundenem GTP-Eu kann gebundenes GTP-Eu durch Messen der zeitaufgelösten Fluoreszenzemission in geeigneten Nachweisvorrichtungen quantifiziert werden.
Zelllinie: h5-HTsA_18.2_SH-sy-5y, eine menschliche Neuroblastomzelllinie, die den menschlichen 5-HT5A-Rezeptor stabil exprimiert.
Membranpräparation: Zellmembranen werden gemäß einer Standardvorschrift in Gegenwart von Proteaseinhibitoren hergestellt und werden durch zwei aufeinanderfolgende Zentrifugationsschritte bei 40000xg teilweise aufgereinigt. Aliquots werden bei -8O0C aufbewahrt.
Assay:
Der Assay wird in Filterplatten mit 96 Vertiefungen (AcroWell-96, PaII Corp.) durchgeführt. Die in Assaypuffer (2,5 μM GDP, 100 mM NaCI, 3 mM MgCI2, 50 mM HEPES pH 7,4) verdünnten Rezeptormembranen werden zu der Filterplatte zugegeben (5 μg Rezeptormembran/Vertiefung). Testverbindungen werden in 100 % DMSO gelöst und Reihenverdünnungen werden zu den Rezeptormembranen zugegeben (DMSO-Endkonzentration 0,5 %). Die Reaktion wird durch die Zugabe von Serotonin (Endkonzentration 1 μM, gesamtes Assayvolumen 100 μl) gestartet. Nach einem ersten Inkubationszeitraum von 30 min bei 300C wird GTP-Eu (Endkonzentration 10 nM) zugegeben, gefolgt von einem zweiten
Inkubationszeitraum von 30 min bei 300C. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration angehalten und die Vertiefungen werden zweimal mit eiskaltem Assaypuffer gewaschen. Gebundenes GTP-Eu wird in einem VICTOR-Multilabel- Counter (PerkinElmerCorp.) unter Verwendung der zeitaufgelösten Europium- Einstellungen gemessen. Die Daten werden bezüglich der unspezifischen Bindung korrigiert und IC50-Werte werden mit PRISM4.0 (GraphPad Inc.) unter Verwendung von standardmäßigen nicht-linearen Kurvenanpassungsalgorithmen berechnet. Kb- Werte werden aus IC50-Werten unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Näherung berechnet.
In beiden Assays werden verschiedene Konzentrationen der Testsubstanzen eingesetzt, und die Krbzw. die IC50-WeIIe bestimmt. Die Affinität ausgewählter Verbindungen ist in nachfolgender Tabelle gezeigt:
Tabelle 1 Affinität ausgewählter Verbindungen an 5-HTSA (KJ)
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
++ bedeutet eine Affinität < 10 μM +++ bedeutet eine Affinität < 300 nM

Claims

Patentansprüche
1. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000199_0001
(I)
, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1 und R2 unabhängig voneinander:
Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, O-d-Cβ-Alkyl, d-Cβ-Alkylen- O-Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-C rC6-Alkyl,
SO2-C rCe-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C-j-Alkylen-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4- Alkylen-Aryl, CO-O-Arylalkyl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Aryl, Heterocycoalkyl, d-C^Alkylen-Heterocycloalkyl, Indanyl, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 6-gliedrigen, jeweils gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R3:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, COOH, 0-CH2-
COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocyclo- alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl oder d-C4-Alkylen- Aryl, oder 0-R3 1 , CO-R3 1 , S-R3 1 , SO-R3 1 , CO-O-R3 1 , NR3 4-CO-O-R3 1 , 0-CH2-COO-R3 1 ,
NR3 2R3 3, CONH2, SO2NH2, NR3 4-CO-R3 1, SO2-R3 1, NR3 4-SO2-R3 1, SO2- NR3 2R3 3 oder CO-NR3 2R3 3 bedeutet, worin
R3 1: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen- Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder CrC6-Alkylen-Hetaryl;
R 2.
Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, d^-Alkylen-CrCrCycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl,
Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-Ci -C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-0-Ci-C.rAlkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
R3 3: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-Aryl,
Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-C1 -C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-C1 -C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl; bedeutet
oder die Reste R3 2 und R3 3 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
R3 4:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ci-Cβ-Alkylen-O-Cr Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-O- d-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl,
SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Aryl;
R4: eine Bindung in den Ring zu X5 unter Erhalt einer C=C- Doppelbindung für den Fall, dass X5 = C ist bedeutet, oder für den Fall, dass X5 = N ist einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4- Alkylen-Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Aryl bedeutet; oder
R3 und R4 zusammen mit dem jeweiligen C-Atom an das sie gebunden sind einen 3-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus bilden können,
R5: Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-Ci-C6-Alkyl, CrC6-Alkyl, CO- Ci-C6-Alkyl, oder -CO-O-C1 -C6-Alkyl bedeutet;
X1: C oder N,
X2: C oder N,
X3: C oder N,
X4: C oder N, bedeuten, wobei maximal einer der Reste X1 bis X4 gleichzeitig N sein kann, worin
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar wenn an ein Stickstoffatom (N) gebunden, oder wenn an ein Kohlenstoffatom (C) gebunden, dann jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7) bedeuten, wobei die Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, -OCF3, -NH2, -OH oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cio-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-CI O-Alkinyl oder NRQ7RQ8 oder NHR0 7, wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind;
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Cß-Cy-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, CrC4-
Alkylen-Aryl oder CrC4-Alkylen-Hetaryl, oder O-RQ5, S-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ 7-CO-O-RQ6, 0-CH2-COO- RQ6, NRQ 7-CO-RQ6, SO2-RQ6, NRQ 7-SO2-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ7RQ8 oder CO-NRQ7RQ8, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste können zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder
Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus kann gegebenenfalls substituiert sein und/oder an diesem Cyclus kann ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein;
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Hetaryl, oder d-Cβ-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH- (Ci-C6-Alkyl) und N(Ci-C6-Alkyl)2;
RQ6 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-
Cycloalkyl, d-C^Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder Ci-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl;
RQ7 unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-
Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-d-Cβ-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C rC4-Alkylen-Ary I, CO-O- Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4- Alkylen-Hetaryl;
RQ8 unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- Ce-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-CA-Alkylen-Hetaryl, CO- O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-
Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4- Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RQ7 und RQ 8 zusammen mit dem Stickstoff einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und der gebildete
Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5- Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-
Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 1- Imidazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4- Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyτidazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2,
NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, 0-CHF2, Ci-C6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, NH-(Ci- Cβ-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)2, NHCO-CrC4-Alkyl, N H SO2-C1 -C4-Al ky I und SO2- Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen einen 4 bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
5.) einen gegenenfalls substituierten C3-Ce- monocyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) ein gegebenenfalls substituierter 4- bis 7-gliedriger mono- oder bicyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus, der ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Für den Fall und wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ7 wie vorstehend definiert substituiert sein;
wobei die folgenden, jeweils gegebenenfalls substituierten Reste
Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolin-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, 1 ,2,3,6- tetrahydropyridine-1-yl, 1 ,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Tetrahydro-2H-pyran-4- yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Azepan-4-yl, Azepan-3-yl, Azepan-2-yl, 1 ,4- Diazepan-5-yl, Morpholinyl, oder Piperazinyl bevorzugt sind;
wobei die folgenden, jeweils gegebenenfalls substituierten Reste
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000207_0003
Figure imgf000207_0004
besonders bevorzugt sind;
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V
-(CRv 1Rv 2)d— (YV- (CRv 3Rv 4)f — Rv 5
mit den Indizes Cl = O1 1 , 2, 3 oder 4 e = 0 oder 1 f = 0, 1 , 2, 3 oder 4
.wobei die Summe aus d, e und f 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3, Rv4 unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-AIkVl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-
Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rv1 und Rv2 oder Rv3 und Rv4 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann;
Rv5 ein Rest wie oben definiert in einer der Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y:
-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CS-, -NRγ5-, -COO-, -O-CO-, -CO-NRY5, -NRY 5-CO-, -SO2-NRY5, -NRY 5- SO2-; wobei
R 5 Y
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, CrC6-Alkylen-O-Ci- Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-Ci-Ce-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-
O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl bedeutet; X5:
C oder N ist,
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
Figure imgf000209_0001
Z1
mit a = 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt a = 1 oder 2, besonders bevorzugt a = 1 bedeutet,
Rz1 , Rz2 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIkVl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz1 und Rz2 zusammen einen 3 bis 7-gliedhgen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei vorzugsweise Rz 1und Rz 2 nicht gleichzeitig OH bedeuten sollen
W: einen Rest der allgemeinen Formel W
Figure imgf000210_0001
W
bedeutet, worin
A: OH, CN, OCF3, CHF2, CF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Ci-C4-Alkylen-OH, NRA 4-COOH, oder
RA 1 , O-RA1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 ,
0-CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 , NRA 4-SO2-
RA1 , SO2-NRA2RA3, CO-NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, C1-C4- Alkylen-CO-NRA 2RA 3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3 oder C1-C4-
Alkylen-O-RA 1 bedeutet; vorzugsweise ist A = jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-
CrC3-Alkyl, -O-CrC3-Haloalkyl, -N(CrC3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl, besonders bevorzugt ist A = jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-CrC3-Alkyl oder -O-CrC3-Alkyl welches mit 1 ,
2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert ist; ganz besonders bevorzugt ist A = -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, -
OCH2F, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2, -0-CH2-CH2F oder-O-iso-Propyl; noch mehr bevorzugt ist A = -0-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3,
-0-CH2-CHF2 oder -0-CH2-CH2F; am meisten bervorzugt ist A = -0-CH3.
worin RA1: unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-Heterocyclo- alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C2-C6- Alkenylen-Aryl, CrC6-Alkylen-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, C1-C4-
Alkylen-CO-N RA2RA3 oder CrC4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl;
RA2: unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-CO- Alkinyl, d-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-d-Ce-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-0-d-C.rAlkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C rC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1 -C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
RA3: unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, d-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-C1 -C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl,
CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1 -C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-d-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1-C4- Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4- Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder
Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
RA4: unabhängig von dem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Cr Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-CrCe-Alkyl, CO-O-CrC6- Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
B:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, OCF3, CHF2, CF3, OCHF2, COOH, O- CH2-COOH, Halogen, SH, CrC4-Alkylen-OH, NRA 4-COOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, O-RA 1, CO-RA 1, S-RA 1, SO-RA 1, CO-O-RA 1, NRA 4-CO- O-RA 1 , 0-CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA 1 , NRA 4-SO2-RA 1 ,
SO2-NRA 2RA 3, CO-NRA2RA3 , C1-C4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO- NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3 oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1; oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem jeweiligen Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem
Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
Wasserstoff, OH, Halogen, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, d- C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CrC6-Thioalkyl, Aryl, Hetaryl, O-CrC6-Alkyl, O-Aryl, O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, O-Benzyl, d-Ce-Alkylamino, CrC6- Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, CO-CrC6-Alkyl,
SO2-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Cr C4-Alkylen-Aryl, SO-Aryl, CONH2, CONH-Ci-C6-Alkyl, SO2NH-CrC6- Alkyl, CON-(CrC6-Alkyl)2, SO2N-(CrC6-Alkyl)2, NH-SO2-CrC6-Alkyl oder NH-CO-Ci-Cβ-Alkyl;
gegebenenfalls vorzugsweise mit einer, zwei, drei, vier oder fünf Maßgaben ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Maßnahmen (i), (ii), (iii), (iv) und (v): Maßnahme (i): Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass wenn X5 = N ist, dann R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; und/oder
Maßnahme (ii): Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und
W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass wenn X2 = N und X5 = C sind, R8 nicht über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem 1 ,6-Naphthyridin-Ring verbunden ist; und/oder
Maßnahme (iii): Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin die Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass wenn X4 = N und X5 = C sind, dann R8 nicht über ein
Stickstoffatom mit dem 1 ,8-Naphthyridin-Ring verbunden; und/oder
Maßnahme (iv): Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und
W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass wenn X1, X2 , X3 , X4 und X5 = jeweils C sind, dann R3 nicht COOH, COOR3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säuremimetikum wie in der US Patentanmeldung Nr. US 2005/0101568, Paragraph [0088], Seiten 6 und 7 definiert sein soll; und/oder Maßnahme (v): Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 wohn die Reste R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, X1 , X2, X3, X4, X5, z und W die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass die Formel I nicht 2-({2-[(2-Benzoyl-4-chlorophenyl)amino]-6-chloro-4- phenylchinolin-3-yl}methyl)benzoesäure oder 3-[2- (Methoxymethyl)benzyl]-3,4-dihydrochinazolin-2-amin bedeutet.
2. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-d-Cβ-Alkyl, CrC6-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-CrC6-Alkyl bedeuten.
3. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 oder 2 haben und wobei die nachfolgenden Reste wie folgt definiert sind:
A: OH, -O-CrC6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes -NH-CrC6-Alkyl, -NH-CO-d-Ce-Alkyl, -NH-SOz-d-Ce-Alkyl, - N(CrC6-Alkyl)2, Piperidinyl, Morpholinyl, -N(Ci-C6-Alkyl)-CO-Ci-C6-Alkyl oder -N(Ci-C6-Alkyl)-Sθ2-Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-CO-N(CH3)2, CrC4-Alkylen- CO-N-Piperidyl, d-C^Alkylen-CO-N-Morpholinyl, CrC4-Alkylen- SO2- N(CH3)2, CrC4-Alkylen- SO2-N-Piperidyl, CrC4-Alkylen- SO2-N-Morpholinyl oder -Ci-C-t-Alkyl-O-d-Ce-Alkyl, bedeutet; und
B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ce- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO-
NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2- RA 1,oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1, -O-RA 1, oder -NRA 2RA 3 bedeutet; wobei
unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrCβ- Alkylen-Hetaryl, CrC4-Alkylen-NRA 2RA 3, CrC4-Alkylen-CO-NRA 2RA 3 oder Ci-C4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl bedeutet;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-C1-C6- Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl oder SO2-Hetaryl;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl; oder die Reste RA 2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoff einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom aus der Gruppe O, N, S enthalten kann, bilden;
4.
A Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl bedeutet;
Rw: Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl oder O-Ci-C6-Alkyl ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus A, B oder Rw zusammen mit dem jeweiligen C- Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen
Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden.
4. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W1 soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
Z: -CH2-, -CH(CrC3-Alkyl)-, gegebenenfalls Ci-C3-alkylsubstituiertes d-C3- Alkylen oder -CH2-C-(CH2-CHa)-CH2- ist.
5. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 besitzen und wobei die nachfolgenden Reste wie folgt definiert sind:
Z: -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- ist.
6. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen
Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
Z: -CH2-.
7. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
W: mit der Maßgabe, dass
A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -
N(Ci-C3-AIkVl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet und B:
Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF21CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl,
Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO- NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA\ NRA 4-SO2-RA 1 oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1, -O-RA 1, oder -NRA2RA3 bedeutet, wobei
RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Ci-C4-
Alkylen-NRA 2RA 3 > oder CrC4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl;
oder die Reste RA 2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
RA4: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl;
Rw: Wasserstoff ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A, B und Rw zusammen mit dem jeweiligen C- Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei oder weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N, und S enthalten kann, bilden.
8. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon
, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder lic (Dihydrochinazolinverbindung), hat,
Figure imgf000220_0001
IIa IIb Hc
wobei die Reste R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 haben und wobei die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R3: Wasserstoff und R4: Wasserstoff ist.
9. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder lic (Dihydrochinazolinverbindung) hat,
Figure imgf000221_0001
IIa IIb Nc wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
X1: C,
X2: C1
X3: C,
X4: C.
10. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder Nc (Dehydrochinazolinverbindung) hat,
Figure imgf000221_0002
IIa IIb Hc wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9: jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, -OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-i-C-rAlkyl, C2-C4-Alkenyl oder
Figure imgf000222_0001
wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 gleich oder verschieden substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen
Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-
C4-Alkyl, O-RQ5, NRQ7RQ8, oder
jeweils zwei der Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 zusammen mit dem jeweilgen Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-AIkVl, Aryl, oder Hetaryl; bedeuten
oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 1- Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 1-lmidazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gebenenfalls substituiertes CrC3-Alkyl, O-d-OpAlkyl, NH-(CrC4-Alkyl), N(Ci-C4- Alkyl)2, ausgewählt sind;
4.) zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R6, R7, R8 und R9 zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Heterocyclus, der ein oder zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
5.) einen gegenenfalls substituierten C3-C5- monocyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) ein gegenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000224_0002
, wobei der Rest RQ7 unabhängig von seinem Auftreten wie vorstehend definiert ist;.
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V
-(CRvV) -(Y)T- (CRv 3Rv 4)f — Rv 5
mit den Indizes d = 0 oder 1 e = 0 oder 1 f = 0 oder 1
, wobei die Summe aus d, e und f 1 , 2 oder 3 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3, Rv4 unabhängig voneinander : Wasserstoff, oder CrC4-Alkyl,
Rv5 ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in den Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.) bedeutet;
Y: -CO-, -O-, -S-, -NRγ5-, -CO-NRY5, -NRY 5-CO-, -SO2-NRY5, -NRY 5- SO2-; wobei
RY5
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-i-Cθ-Alkyl ist.
11. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder lic (Dihydrochinazolinverbindung) hat,
Figure imgf000226_0001
IIa IIb Mc
wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nicht anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 ausgeführt haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9, jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-AIkVl oder NRQ7RQ8 wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, Cl, F, oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIkYl, O-RQ 5, NRQ7RQ8; RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC2-Alkyl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC2-Alkyl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC2-AIkVl;
3.) jeweils gegebenenfalls substituiertes 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-
Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, oder 4- Pyridyl;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten
1 ,3-Dioxolanring bilden;
5.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl oder Cyclopentyl;
6.) ein 6-gliedriger monocyclischer jeweils gegebenenfalls substituiertes
Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000227_0001
, wobei der Rest RQ7 unabhängig von seinem Auftreten wie vorstehend definiert ist;
7.) einen gegebenenfalls substituierten Rest der allgemeinen
Formel V "(CRv 1Rv 2)d— (Y)5- (CRv 3Rv 4)f — R
V mit den Indizes
d = 0 oder 1 e = 0 oder 1 f = 0 oder 1 , wobei die Summe aus d, e und f 1 oder 2 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3 und Rv 4 jeweils Wasserstoff sind,
Rv5 unabhängig von seinem Auftreten ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in den Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y:
-CO-, -O-, -NRγ5-; , wobei
RY5
Wasserstoff oder Methyl ist.
12. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nacheinem der Ansprüche 1 bis 11 , die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder Nc (Dihydrochinazolinverbindung) hat,
Figure imgf000229_0001
IIa IIb Uc wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nicht anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9
jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, C1-C4-AIKyI, NMe2, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl; bedeuten.
13. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2, R4 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IIa, IIb oder lic (Dihydrochinazolinverbindung) hat
Figure imgf000230_0001
IIa IIb Mc wobei die Reste R3, R4, R6, R7, R8, R9, Z und W1 soweit nachstehend nicht anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff und R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar ist.
14. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IMa, MIb oder IHc (Chinolinverbindung), hat
Figure imgf000230_0002
IMa HIb IHc
und R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R3: Wasserstoff, CN, CF3, Cl1 F, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
15. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen MIa, INb oder NIc (Chinolinverbindung), hat
Figure imgf000231_0001
IMa IMb INc
und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, Z und W1 soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der
Ansprüche 1 bis 14 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
X1: C,
X2: C oder N,
X3: C oder N,
X4: C.
16. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, MIb oder IHc (Chinolinverbindung), hat
Figure imgf000232_0001
IMa MIb IMc
und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, Z und W1 soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
X1: C1
X2: C1
X3: C,
X4: C.
17. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 16, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IMa1 IMb oder HIc (Chinolinverbindung), hat,
Figure imgf000233_0001
IMa IMb IMc wobei die Reste R1, R2, R3, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 haben und die nachfolgenden Reste folgende
Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9, jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.),
4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, -OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder
NRQ7RQ8 wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei
RQ2 I RQ3 und RQ 4 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, Heterocycloalkyl, Cr C4-Alkyl, O-RQ5, NRQ7RQ8, oder
jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ4 zusammen mit dem C- Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl; bedeuten
oder die Reste RQ7 und RQ 8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 1- Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 1-lmidazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C3-Alkyl, O-CrC4-Alkyl, NH-(CrC4-Alkyl), N(CrC4- Alkyl)2, ausgewählt sind;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen einen 5- oder 6- gliedrigen, jeweils gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, jeweils gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten
Heterocyclus, der ein oder zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
5.) einen jeweils gegebenenfalls substituierten C3-C5- monocyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) ein jeweils gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000235_0002
, wobei der Rest RQ7 unabhängig von seinem Auftreten wie vorstehend definiert ist;.
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V -(CRv 1Rv 2)d— (Y^r- (CRv 3Rv 4)f — Rv 5
mit den Indizes
d = 0 oder 1 e = 0 oder 1 f = 0 oder 1 , wobei die Summe aus d, e und f 1 , 2 oder 3 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3, Rv4 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl,
R 5 v ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in den oder einer der Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y:
-CO-, -O-, -S-, -NRγ5-, -CO-NRY5, -NRY 5-CO-, -SO2-NRY 5, -NRY 5- SO2-; wobei
Y
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl ist.
18. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen IMa, MIb oder IHc (Chinolinverbindungen), hat,
Figure imgf000237_0001
lila IMb IMc wobei die Reste R1, R2, R3, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes berschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 17 haben und die nachfolgenden Reste folgende
Definitionen besitzen:
R6, R7, R8 und R9, jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die
Gruppen 1.) bis 7.) die folgenden Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl oder NRQ7RQ8 wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2, RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei
RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, Cl, F oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-
C4-Alkyl, O-RQ5, NRQ7RQ8, oder jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ 4 zusammen mit dem C- Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
RQ5 jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-AIkVl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl;
RQ8 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl; bedeuten;
oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-lmidazolyl, 2- Imidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CN1 CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-ι-C3-Alkyl, O-C1-C4- Alkyl, NH-(Ci-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)2, ausgewählt sind;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen jeweils gegebenenfalls substituierten 1 ,3-Dioxolan oder Morpholinring bilden;
5.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl oder Cyclopentyl;
6.) ein 5- oder 6-gliedriger jeweils gegebenenfalls substituierter monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0002
, wobei der Rest RQ7 unabhängig von seinem Auftreten wie vorstehend definiert ist;
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V
Figure imgf000239_0003
mit den Indizes
d = 0 oder 1 e = 0 oder 1 f = 0 oder 1 wobei die Summe aus d, e und f 1 oder 2 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3 und Ry4 jeweils Wasserstoff sind,
Rv5 ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in den oder einer der Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y: -CO-, -O-, -NRγ5-; wobei
R 5 Y
Wasserstoff oder Methyl ist.
19. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 18, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, IMb oder IMc (Chinolinverbindungen), hat,
Figure imgf000240_0001
IMa MIb IMc wobei die Reste R1, R2, R3, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen: R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, gegebenenfalls substituiertes CrC4- Alkyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl oder gegebenenfalls ein-oder merhrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Aryl oder Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-lmidazolyl, 1- Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, oder 4-Pyridyl.
20. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei Formel I in Abhängigkeit der Bedeutung von R1, R2 und R5 eine der folgenden Bedeutungen lila, IHb oder IMc (Chinolinverbindungen), hat
Figure imgf000241_0001
IMa IHb IHc wobei die Reste R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff und
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar ist.
21. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 20, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 20, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 20, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 20, haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R1 und R2 unabhängig voneinander:
Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkyl, CO-Ci-Cβ- Alkyl, CO-O-d-Ce-Alkyl,
R3: Wasserstoff, CN, CF3, Cl, F, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
R4: eine Bindung zu X5 unter Erhalt einer C=C-Doppelbindung;
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe:
bestehend aus Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder N-
Methylpiperazinyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Aryl oder Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-lmidazolyl, 1- Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, oder 4-Pyridyl,
X1: C, X2: C, X3: C, X4: C, X5: C,
Z: -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- und W: mit
A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, - NH-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-d-Ce-Alkyl, -NH-SO2-Ci-C6-Alkyl, -N(CrC6-Alkyl)2, Piperidinyl, Morpholinyl, -N(d-Ce-Alkyl)-CO-d-C6-Alkyl oder -N(d-C6-Alkyl)- SO2-Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylen-CO-N(CH3)2, CrCMlkylen-CO-N-Piperidyl, d-C-rAlkylen-CO-N-Morpholinyl, d-C4-Alkylen- SO2-N(CH3)2, d-C4-Alkylen-
SO2-N-Piperidyl, d-C4-Alkylen- SO2-N-Morpholinyl oder -d-C4-Alkyl-O-d- C6-Alkyl, bedeutet und
B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen- Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, d-C4-Alkylen-CO- NRA2RA3, d-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3, NRA4-CO-RA 1 , NRA 4-SO2- RA1 ,oder d-C4-Alkylen-O-RA 1 , -O-RA 1 , -NRA2RA3; wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Ce-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1- C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C1-C6- Alkylen-Hetaryl, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA 3, d-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA3 oder CrCzj-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl;
RA2:
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-C1-C6- Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1 -C4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl oder SO2-Hetaryl; R 3. A •
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl; bedeuten
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
RA4:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl;
Rw: Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl oder O-Ci-C6-Alkyl ist,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem C-Atom das sie gebunden sind einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, ist.
22. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 21 , die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 21 , insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 21 , haben und die nachfolgenden Reste die folgende Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff und
R3: Wasserstoff, CN, CF3, Cl, F, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R4: eine Bindung zu X5 unter Erhalt einer -C=C-Doppelbindung;
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, d-C4-Alkyl, Dimethylamino,
Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Aryl oder Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-lmidazolyl, 1-
Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, und 4-Pyridyl.
X1: C,
X2: C, X3: C,
X4: C,
X5: C,
Z: -CH2- und
W: mit A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -
N(Ci-C3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet; und
B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cö-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-N RA2RA3, Ci-C4-Alkylen-CO- NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-Sθ2-NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2-RA 1 oder
Figure imgf000246_0001
-O-RA 1, -NRA2RA3 bedeutet; wobei
jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, oder
Figure imgf000246_0002
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
R 3. Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl; bedeuten
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5 bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus, der einen weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
RA • Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl;
Rw: Wasserstoff ist, oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituiertes gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; ist.
23. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 22, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 22, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der
Ansprüche 1 bis 22, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis
22, haben und die nachfolgenden Reste die folgende Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff und
R3: Wasserstoff, CN, CF3, Cl, F, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
R4: eine Bindung zu X5 unter Erhalt einer C=C-Doppelbindung; R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus :
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-
Alkyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Aryl oder Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 1-lmidazolyl, 1-
Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, und 4-Pyridyl.
X1: C,
X2: C,
X3: C, X4: C, X5: C,
Z: -CH2- und W: mit A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-CrCβ-Alkyl, -OCF3 , -OCHF2,
-N(CrC3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet; und B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Cr C4-Alkylen-N RA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 , NRA 4-SO2-RA 1 oder CrC4-Alkylen- O-RA1 , -O-RA1 , -NRA2RA3 bedeutet, wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA3, oder Ci-C4-Alkylen-O-C1-C6- Alkyl;
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
RA3:
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl;
oder die Reste RA 2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituiertes gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
RA4:
Wasserstoff oder Methyl; Rw: Wasserstoff ist.
24. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 23, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1,
X2, X3, X4, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 23, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1 und R2 unabhängig voneinander: Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH oder jeweils gebenenfalls substituiertes
O-d-Ce-Alkyl, CrC6-Alkyl, CO-d-Ce-Alkyl, CO-O-CrC6-Alkyl, R3: Wasserstoff, R4: Wasserstoff, R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar,
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF3, CrC4-Alkyl, NMe2, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-
Pyridyl, 4-Pyridyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl.
X1: C,
X2: C, X3: C,
X4: C,
X5: N,
Z: -CH2- und W: mit
A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, - NH-Ci-Cβ-Alkyl, -NH-CO-Ci-Cβ-Alkyl, -NH-SOa-CrCe-Alkyl, -N(CrC6- Alkyl)2, Piperidinyl, Morpholinyl, -N(Ci-C6-Alkyl)-CO-CrC6-Alkyl oder - N(Ci-C6-Alkyl)-SO2-Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-CO-N(CH3)2, CrC4-
Alkylen-CO-N-Piperidyl, CrOrAlkylen-CO-N-Morpholinyl, CrC4- Alkylen- SO2-N(CH3)2, CrC4-Alkylen- SO2-N-Piperidyl, CrC4-Alkylen- SO2-N-Morpholinyl oder -Ci-C4-Alkyl-O-CrCβ-Alkyl, bedeutet; und
B:
Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen- Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO-
NRA2RA3,
Figure imgf000250_0001
NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2- RA 1, oder Ci-C4-Alkylen-O-RA1, -O-RA 1, oder -NRA2RA3; bedeutet; wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cr
C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, d-C4-Alkylen-Aryl, CrC6- Alkylen-Hetaryl, CrC4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO-NRA 2RA 3
Figure imgf000250_0002
RA2:
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-CrC6- Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl oder SO2-Hetaryl;
3. Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-i-Cβ-Alkyl; bedeuten
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
4.
A
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl;
Rw: Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIkVl oder O-Ci-C6-Alkyl ist,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; ist.
25. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 24, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 24, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff, R2: Wasserstoff,
R3: Wasserstoff,
R4: Wasserstoff,
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe:
Wasserstoff, Cl, F, CN, CF3, -OCF31 Ci-C4-AIKyI, NMe2, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl.
X1: C, X2: C, X3: C, X4: C,
X5: N, Z: -CH2- und W: mit
A: -O-d-Ce-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -N(Ci-C3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet; und
B:
Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIKyI, C3-C7-Cycloalkyl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-NRA2RA3, CrC4-Alkylen-CO- NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2-RA 1 oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1 , -O-RA\ -NRA2RA3 bedeutet; wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA3, oder Ci-C4-Alkylen-O-Ci-C6- Alkyl;
RA2:
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
RA3: Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl; bedeuten
oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N1 und S enthalten kann, bilden;
RA4: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl;
Rw: Wasserstoff ist,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei oder weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; ist.
26. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 und 25, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1,
R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 und 25, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1: Wasserstoff,
R2: Wasserstoff,
R3: Wasserstoff, R4: Wasserstoff,
R5: Wasserstoff oder ein freies Elektronenpaar, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, Cl, F1 CN, CF3, -OCF3, Ci-C4-Alkyl, NMe2, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Cl, F, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Morpholinyl oder N-Methylpiperazinyl. X1: C, X2: C,
X3: C, X4: C, X5: N, Z: -CH2- und W: mit
A: jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C6-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -
N(Ci-C3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet und B: Wasserstoff, CN, CF3, OCF3, -OCHF2, CHF2, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1- C4-Alkylen-NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA 1, NRA 4-SO2-RA 1 oder CrC4-Alkylen- O-RA\ -O-RA 1, -NRA 2RA 3 bedeutet; wobei
RA1: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cδ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA 3, oder Ci-C4-Alkylen-O-Ci-C6- Alkyl;
R 2. A ■
Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl;
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl;
oder die Reste RA2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres verschiedenes oder gleiches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden;
RA4: Wasserstoff oder Methyl;
Rw: Wasserstoff ist.
27. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-CrC3-Alkyl, -O-C1-C3- Haloalkyl, -N(Ci-C3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl; bedeutet.
28. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-CrC3-Alkyl oder -O-C1-C3- Alkyl welches mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen
Halogenatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert ist; bedeutet.
29. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-
CHF2, -0-CH2-CH2F oder-O-iso-Propyl; bedeutet.
30. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A -0-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2 oder -0-CH2-CH2F; bedeutet.
31. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Z und W , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 25, insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 8 bis 13 und 24 bis 26 oder insbesondere in einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23, haben und die nachfolgenden Reste die folgenden Definitionen besitzen:
A -0-CH3 ist.
32. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 31 , entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Verwendung als Arzneimittel.
33. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , und/oder entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
34. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , und/oder entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankung, die durch eine Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität in einem Patienten, welcher eine solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar ist.
35. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankungen, die durch eine Modulation der 5-HTs-Rezeptoraktivität bei gleichzeitiger Bindungsaffinität zu dem 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10μM (Ki), vorzugsweise kleiner oder gleich 300 nM (Ki) in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar ist.
36. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einer der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
37. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von
Migräne und Gehirnschädigungen, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
38. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einer der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer von neuropathologischen, neuropsychiathschen und/oder neurodegenerativen Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven
Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
39. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch,
Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
40. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität in dem Patienten beruht.
41. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
42. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki) ), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
43. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomerne Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), vorzugsweise von kleiner oder gleich 300 nM (Ki) ), jeweils bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, unter gleichzeitiger Modulation einer weiteren 5-HT5-Rezeptoraktivität beruht.
44. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000262_0001
(I)
, entsprechende enantiomere, diastereomere und/oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder
Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon,
wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1 und R2 unabhängig voneinander:
Wasserstoff, ein freies Elektronenpaar, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIkYl, 0-C1-C6-AIkVl, Ci-C6-Alkylen- 0-C1-C6-AIkVl, C2-C6-Alkenyl, C3-C12-Alkinyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-C1-C6- Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO-O- Arylalkyl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder
SO2-CrC4-Alkylen-Aryl, CrOrAlkylen-Hetaryl, CrCzj-Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, Indanyl oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 6-gliedrigen, jeweils gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R3:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, COOH, 0-CH2- COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocyclo- alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen- Aryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
0-R3 1, CO-R3 1, S-R3 1, SO-R3 1, CO-O-R3 1, NR3 4-CO-O-R3 1, 0-CH2-COO-R3 1, NR3 2R3 3, CONH2, SO2NH2, NR3 4-CO-R3\ SO2-R3 1, NR3 4-SO2-R3 1, SO2- NR3 2R3 3 oder CO-NR3 2R3 3,
worin
R3 1: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-
Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder CrC6-Alkylen-Hetaryl;
R3 2: Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, d^-Alkylen-Cs-d-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1 -C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-C rC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C rC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
R3 3: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, CrCe-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-Ci -C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci -C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl; oder die Reste R3 2 und R3 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder
Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
R 4.
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, CrC6-Alkylen-O-Ci-
Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Ci2-Alkinyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
R4: eine Bindung in den Ring zu X5 unter Erhalt einer C=C-Doppelbindung für den Fall, dass X5 = C ist, oder ein Rest Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-Heterocyclo-alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Aryl für den Fall, dass X5 = N ist; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 3-gliedrigen Carbocyclus bilden können,
>5.
Wasserstoff, ein Elektronenpaar, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-CrC6-Alkyl, Ci-Cδ-Alkyl, CO- Ci-Cβ-Alkyl, CO-O-C rC6-Alkyl
X1: C oder N,
X2: C oder N,
X3: C oder N, X4: C oder N,
, wobei maximal einer der Reste X1 bis X4 gleichzeitig N sein kann, worin
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Rest, ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der Gruppen
1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) oder 7), wobei die Gruppen 1.) bis 7.) folgende Bedeutungen aufweisen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, -OCF3 -NH2, -OH oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-i-Cio-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-CIO-
Alkinyl oder NRQ7R0 8 wobei RQ7 und RQ8 wie unten definiert sind
2.) Phenyl, das jeweils mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ2,
RQ3 und RQ4 substituiert sein kann, wobei RQ2, RQ3 und RQ4 jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C^Alkylen-Heterocycloalkyl, CrC4- Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder O-RQ5, S-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ 7-CO-O-RQ6, 0-CH2-COO-
RQ6, NRQ 7-CO-RQ6, SO2-RQ6, NRQ 7-SO2-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2- NR0 7RQ8 oder CO-NRQ7RQ8, oder
jeweils zwei der Reste aus RQ2, RQ3 oder RQ4 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste können zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus kann gegebenenfalls substituiert sein oder an diesem Cyclus kann ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, d-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Hetaryl, oder Ci-C6-Alkyl, das jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes NH-(CrC6-Alkyl) und N(CrC6- AIKyI)2;
jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder CrCe-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl;
unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, d-C-i-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl, Ci-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-d-C^Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-
Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4- Alkylen-Hetaryl;
unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alky!, C2-C6-Alkenyl, C2-
Ce-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-d-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-d-CMlkylen-Aryl, CO-Ci-CMlkylen-Hetaryl, CO- O-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4- Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RQ7 und RQ8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der
Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5- Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3- Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 1-lmidazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl,
6-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, 0-CHF2, jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, NH-(CrC6-
Alkyl), N(CrC6-Alkyl)2, NHCO-CrC4-Alkyl, NHSO2-CrC4-Alkyl und SO2-CrC4-Alkyl ausgewählt sind;
4.) zwei der Reste R6, R7, R8 oder R9 zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind einen A- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, ganz oder teilweise gesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
5.) einen gegenenfalls substituierten C3-Ce- monocyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) ein gegenenfalls substituierter 4- bis 7-gliedriger mono- oder bicyclischer ganz oder teilweise gesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ebenfalls ein-, zwei-, drei- oder mehrfach substituiert sein kann und wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, dieses N-Atom mit einem Rest RQ7 , welches unabhängig von seinem Auftreten eine der vorstehend definierten Bedeutungen annehmen kann, substituiert sein kann.
, wobei bevorzugt die folgenden jeweils gegebenenfalls substituierten Reste sind:
Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolin-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, 1 ,2,3,6- tetrahydropyridine-1-yl, 1 ,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Tetrahydro-2H-pyran-4- yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Azepan-4-yl, Azepan-3-yl, Azepan-2-yl, 1 ,4- Diazepan-5-yl, Morpholinyl, Piperazinyl,
, wobei bevorzugt die folgenden jeweils gegebenenfalls substituierten Reste sind:
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0002
Figure imgf000270_0003
Figure imgf000270_0004
7.) einen Rest der allgemeinen Formel V
-(CRv 1Rv 2)d— (Y^- (CRv 3Rv 4)f — Rv 5
mit den Indizes d = 0, 1 , 2, 3 oder 4 e = 0 oder 1 f = 0, 1 , 2, 3 oder 4
.bedeutet wobei die Summe aus d, e und f 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 beträgt;
Rv1, Rv2, Rv3, Rv4 jeweils unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, d-OrAlkylen-Cs-CrCycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rv1 und Rv2 oder Rv 3 und Rv4 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis
7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann;
Rv5 ein Rest ausgewählt aus den Resten wie oben definiert in der gleichen oder verschiedenen der Gruppen 1.), 2.), 3.), 5.), oder 6.):
Y:
-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CS-, -NRγ5-, -COO-, -O-CO-, -CO-NRY5, -NRY 5-CO-, -SO2-NRY5, -NRY 5- SO2-; wobei
R 5 Y Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl, Ci-Cβ-Alkylen-O-Ci- C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Ci2-Alkinyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl;
X5:
C oder N,
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
Figure imgf000272_0001
Z1
mit
a = 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt a = 1 oder 2, besonders bevorzugt a = 1 ;
Rz1, Rz2 unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIKyI, C2-C4-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, d-C4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz1 und Rz2 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei vorzugsweise Rz1 und Rz 2 nicht gleichzeitig OH bedeuten sollen; W: einen Rest der allgemeinen Formel W bedeutet
Figure imgf000273_0001
W
worin A:
OH, CN, OCF3, CHF2, CF3, OCHF2, COOH, 0-CH2-COOH, SH, SO2H, Ci-C4-Alkylen-OH, NRA 4-SO2H, NRA 4-COOH, SOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RA1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , 0-CH2- COO-RA1 , NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 , NRA 4-SO2-RA 1 , SO2- NRA2RA3, CO-NRA 2RA 3, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA 3, CrC4-Alkylen-CO- NRA2RA3, C1-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3 oder Ci-C4-Alkylen-O-RA1;
vorzugsweise ist A = jeweils gegebenenfalls substituiertes -O- Ci-C3-Alkyl, -O-CrC3-Haloalkyl, -N(Ci-C3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl, besonders bevorzugt ist A = jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C3-Alkyl oder -O-CrC3-Alkyl welches mit 1 ,
2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert ist; ganz besonders bevorzugt ist A = -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2, -0-CH2-CH2F oder-O-iso-Propyl; noch mehr bevorzugt ist A = -0-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2 oder -0-CH2-CH2F; am meisten bervorzugt ist A = -0-CH3. RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-Heterocyclo- alkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C2-C6- Alkenylen-Aryl, CrC6-Alkylen-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, Ci-C4- Alkylen-CO-N RA2RA3 oder Ci-d-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl;
unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, d^-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-d-Ce-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci -C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-
Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Ci -C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl,
SO2-Hetaryl, SO2-Ci -C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl; oder die Reste RA2 und RA3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und wobei der dadurch gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
RA4: unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Cr Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-Ci2-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Ci-C6-
Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
B:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, OCF3, CHF2, CF3, OCHF2, COOH, O- CH2-COOH, Halogen, SH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ce- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-
Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, O-RA\ CO-RA 1, S-RA 1, SO-RA 1, CO-O-RA 1, NRA 4-CO-O-RA 1, 0-CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA 1 , NRA 4-SO2-RA 1, SO2-NRA 2RA 3, CO-NRA 2RA 3 , CrC4-Alkylen-NRA 2RA 3, C1-C4-AIkYIeIi-CO-NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3 oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1;
oder jeweils unabhängig voneinander zwei der Reste A, B oder Rw zusammen mit dem C-Atom an das sie jeweils gebunden sind einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
Rw:
Wasserstoff, OH, Halogen, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-
Ce-Alkylen-O-CrCe-Alkyl, CrC6-Thioalkyl, Aryl, Hetaryl, O-CrCe-Alkyl, O-Aryl, O-Benzyl, CrCe-Alkylamino, CrCδ-Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, CO-d-Ce-Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO-Aryl, CONH2, CONH-d-Ce-Alkyl, SO2NH-CrC6-Alkyl, CON-(C1-C6-Alkyl)2,
SO2N-(C1-C6-Alkyl)2, NH-SO2-CrC6-Alkyl oder NH-CO-C^Ce-Alkyl; zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
45. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C3-Alkyl, -0-C1-C3- Haloalkyl, -N(Ci-C3-Alkyl)2, Piperidinyl oder Morpholinyl bedeutet.
46. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A jeweils gegebenenfalls substituiertes -O-Ci-C3-Alkyl oder -O-
CrC3-Alkyl welches mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert ist; bedeutet.
47. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -
0-CH2-CHF2, -0-CH2-CH2F oder-O-iso-Propyl; bedeutet.
48. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A -0-CH3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-CH2-CHF2 oder -0-CH2-
CH2F; bedeutet.
49. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 44, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 44 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
A -0-CH3 bedeutet.
50. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 44 bis 49, den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, Z und W, soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 44 bis 49 haben und wobei der nachfolgende Rest wie folgt definiert ist:
X5 = C; und
R4 = eine Bindung in den Ring zu X5 unter Erhalt einer C=C- Doppelbindung.
51. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 50, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation).
52. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 51 , zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder
Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof).
53. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüchen 1 bis 52, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5.
54. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 54, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität erfolgt.
55. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 54, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation) erfolgt.
56. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 55, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder
Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof) erfolgt.
57. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 56, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5, erfolgt.
58. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 57, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung oder der ZNS bezogenen Erkrankung um eine Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen handelt.
59. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 58, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen
Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität.
60. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 59, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation).
61. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 60, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen
Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof).
62. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 61 , und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen oder ZNS bezogenen Erkrankungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5.
63. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 62, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen
(„Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung, der ZNS bezogenen Erkrankung, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen um Migräne und/oder Gehirnschädigungen handelt.
64. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 63, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen im
Zusammenhang mit Migräne und/oder Gehirnschädigungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität.
65. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 64, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen im Zusammenhang mit Migräne und/oder Gehirnschädigungen durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3
Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5.
66. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 65, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der
Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen,
Multipler Sklerose und Gehirntumoren.
67. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 66, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer
Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität.
68. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 67, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen,
Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5.
69. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 68, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen
Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerzbedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom.
70. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 69, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogenbedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom durch
Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität.
71. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 70, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der vorstehend genannten ZNS Erkrankungen, ZNS bezogenen Erkrankungen, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogenbedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität jedoch ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Stickstoffmonooxide Modulation (nitric oxide modulation), ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Interaktion (interacting) oder Bindung an die SH3 Proteindomäne oder Homologen davon (SH3 protein domain or homologs thereof), und/oder ohne bzw. ohne wesentliche gleichzeitige Antagonisierung des Chemokine Rezeptors, insbesondere ohne
Antagonisierung des Chemokine Rezeptors CCR4 und/oder CCR5.
72. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 71 , und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HTsA-Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki)1 bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
73. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 72, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
74. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 73, und/oder den entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oden Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder
Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität und zusätzlich auf einer bestimmten Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor beruht.
75. Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3- benzylchinolinderivat gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 14 bis 23 und 27 bis 31 , gekennzeichnet durch
Umsetzung aus gegebenenfalls substituierten 2-Aminobenzaldehydderivaten und gegebenenfalls substituierten 3-Arylpropionitrilderivaten unter basischen oder sauren Reaktionsbedingungen über eine der Friedländerreaktion verwandte Reaktion.
76. Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3- benzylchinolinderivat nach Anspruch 75, gekennzeichnet durch die Schritte aus Umsetzung einer gegebenenfalls substituierten (2-Chlorchinolin-3- yl)(aryl)methanonverbindung durch Umsetzung mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak und anschließende Reduktion der 3-Carboxygruppe (z.B. unter Wolff-Kishner-Bedingungen).
77. Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3- benzylchinolinderivat nach Anspruch 75, gekennzeichnet durch die Schritte aus Umsetzung von einer gegebenenfalls substituierten 2- Chlorchinolinverbindung durch Orthometallierung in 3-Position, Umsetzung mit Benzaldehydderivaten, Oxidation zu der korrespondierenden gegebenenfalls substituierten Chlorchinolin-3-yl)(aryl)methanonverbindung,
Umsetzung aus mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak und anschließender Reduktion der 3-Carboxygruppen (z.B. unter Wolff-Kishner- Bedingungen).
78. Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 3-Benzyl-3,4- dihydroquinazolin-2-aminderivat gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 8 bis 13 und 27 bis 31 , gekennzeichnet durch die Schritte aus Umsetzung von gegebenenfalls substituierten 2- Nitrobenzoesäurederivaten durch Peptidkupplung mit einem gegebenenfalls subnstituierten Benzylaminderivat, anschließende Reduktion des gebildeten Amids zum sekundärem Amin, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Zyklisierung mit Bromcyan.
79. Synthese von mindestens einem gegebenenfalls substituierten 3-Benzyl-3,4- dihydroquinazolin-2-aminderivat nach Anspruch 78, gekennzeichnet durch die Schritte aus Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten 2- Nitrobenzoaldeyhdderivat durch reduktive Alkylierung mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylaminderivat, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe, Zyklisierung zu den korrespondierenden 3-Aryl-2- (methylthio)-3,4-dihydrochinazolinderivaten mit Schwefelkohlenstoff und Methyliodid und anschließender Umsetzung mit primären, sekundären Aminen oder Ammoniak.
80. Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 31 als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine dieser Chinolin- und Dihydrochinazolinverbindungen, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger oder Verdünnungsmittel.
81. Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden.
82. Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wobei es sich dabei um eine oder mehrere Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen, Symptomen und Fehlfunktionen handelt.
83. Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wobei es sich dabei um eine oder mehrere Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen, Symptomen und Fehlfunktionen handelt, insbesondere um die Behandlung von Migräne und Gehirnschädigungen und/oder -Störungen.
84. Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wobei es sich dabei um eine oder mehrere Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen, Symptomen und
Fehlfunktionen handelt, insbesondere um Gehirnschädigungen und/oder - Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cerebrale Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitive Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolare und/oder unipolare
Depressionen, Angstzustände, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, Multiple Sklerose und Gehirntumore.
85. Verwendung von mindestens einer Chinolin- und/oder Dihydrochinazolinverbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, wobei es sich dabei um eine oder mehrere Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten
Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und dem Cushing Syndrom.
PCT/EP2006/008222 2005-08-21 2006-08-21 Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren WO2007022946A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/990,822 US8686002B2 (en) 2005-08-21 2006-08-21 Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
EP06777002A EP1917245A1 (de) 2005-08-21 2006-08-21 Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US14/139,599 US20140221371A1 (en) 2005-08-21 2013-12-23 Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005040602.5 2005-08-21
DE102005040602 2005-08-21
US71107505P 2005-08-24 2005-08-24
US60/711,075 2005-08-24
DE102006005916 2006-02-09
DE102006005916.6 2006-02-09

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/990,822 A-371-Of-International US8686002B2 (en) 2005-08-21 2006-08-21 Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
US14/139,599 Division US20140221371A1 (en) 2005-08-21 2013-12-23 Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007022946A1 true WO2007022946A1 (de) 2007-03-01

Family

ID=37308857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/008222 WO2007022946A1 (de) 2005-08-21 2006-08-21 Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren

Country Status (3)

Country Link
US (2) US8686002B2 (de)
EP (1) EP1917245A1 (de)
WO (1) WO2007022946A1 (de)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008113558A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Technische Universität Carolo Wilhelmina Zu Braunschweig Amino-naphthyridine derivatives
WO2009040290A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as 5ht5a receptor antagonists
WO2009109502A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines
WO2009112395A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines as 5-ht5a receptor antagonists
WO2010026110A2 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted benzoxazines
US8513420B2 (en) 2007-03-19 2013-08-20 Monika Mazik Amino-naphthyridine derivatives
US8735384B2 (en) 2010-01-19 2014-05-27 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8822485B2 (en) 2009-11-23 2014-09-02 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2015086523A1 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Ucb Biopharma Sprl Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity
US9296698B2 (en) 2009-11-23 2016-03-29 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2019005685A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education CHEMICAL INHIBITION OF E3 FBX07 LIGASE LIGASE PROVIDING NEUROPROTECTION AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY BY STABILIZING MITOCHONDRIA
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11780840B2 (en) 2020-07-02 2023-10-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11958861B2 (en) 2022-02-24 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10654807B2 (en) * 2013-12-20 2020-05-19 The University Of Kansas Toll-like receptor 8 agonists
KR101919259B1 (ko) * 2014-10-06 2018-11-15 닛뽕소다 가부시키가이샤 3-아릴옥시퀴놀린 유도체의 제조 방법
US9902703B2 (en) 2015-07-01 2018-02-27 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
GB201518918D0 (en) 2015-10-26 2015-12-09 Norsk Medisinsk Syklotronsenter As And Uni I Oslo Method
CA3069524A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5527106A (en) * 1978-08-11 1980-02-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 2-imino-1,2,3,4-tehtrahydroquinazoline compound
EP0507594A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Substituierte Chinoline als Angiotensin-II-Antagonisten
WO2000064877A1 (en) * 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
WO2001038315A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
WO2003066604A2 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
US20050101568A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-12 Wyeth Methods and compositions for selectin inhibition

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE722675A (de) 1968-10-22 1969-04-22
ZW16481A1 (en) 1980-08-15 1982-03-10 Hoffmann La Roche Novel imidazoquinazoline derivatives
US4455311A (en) 1981-08-28 1984-06-19 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system
IE54196B1 (en) 1981-09-10 1989-07-19 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JPS6231713A (ja) 1985-08-05 1987-02-10 日産自動車株式会社 ウエルドナツト
IT1225624B (it) 1988-10-20 1990-11-22 Sgs Thomson Microelectronics Procedimento per formare contatti metallo-semiconduttore autoallineatiin dispositivi integrati contenenti strutture misfet
US5258356A (en) * 1989-03-11 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Substituted 1,8-naphthyridines, their preparation and their use as antidotes
DE3907937A1 (de) 1989-03-11 1990-09-13 Basf Ag Substituierte 1,8-naphthylridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots
NZ233752A (en) 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2053148A1 (en) 1990-10-16 1992-04-17 Karnail Atwal Dihydropyrimidine derivatives
US5470975A (en) * 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH0525115A (ja) 1991-07-17 1993-02-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd アミド化合物およびその合成中間体
US5246944A (en) 1991-08-13 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
WO1993004047A1 (en) 1991-08-16 1993-03-04 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
IL102764A0 (en) 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
ATE204276T1 (de) 1992-12-22 2001-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Heterocyclische verbindungen mit angiotensin-ii- antagonistischer wirkung und ihre anwendung
DE4344452A1 (de) 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Aza-4-iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
IL112567A (en) 1994-02-10 2000-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1996018617A1 (en) 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
AU4515696A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
EP0735025B1 (de) 1995-03-28 1998-07-01 Sumitomo Chemical Company Limited Verfahren zur Herstellung von Aminonitropyridinen
GB9516429D0 (en) 1995-08-10 1995-10-11 Pfizer Ltd Antiprotozoal agents
DE19613591A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Hoechst Ag Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AU722472B2 (en) 1996-05-20 2000-08-03 Darwin Discovery Limited Quinoline carboxamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors
JP2001503756A (ja) 1996-11-06 2001-03-21 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド キノリン類およびこれらの治療的使用
EP0977989A1 (de) 1997-02-04 2000-02-09 Trega Biosciences, Inc. 4-substituierte chinolinderivate und kombinatorische 4-substituierte-chinolin-bibliotheken
TR199902432T2 (xx) 1997-04-04 2000-01-21 Prizer Products Inc. Nikotinamid t�revleri.
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US5968959A (en) 1997-12-12 1999-10-19 Orion Corporation Method for the prevention and treatment of stunned myocardium
US6284796B1 (en) * 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
FI20001593A (fi) 2000-07-03 2002-01-04 Orion Yhtymo Oyj Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB0023918D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 King S College London Antiparasitic compounds
US20050010048A1 (en) 2000-10-12 2005-01-13 Linghang Zhuang Aza-and polyaza-naphthalenly ketones useful as hiv integrase inhibitors
US7005434B2 (en) 2001-01-19 2006-02-28 Sb Corporation Compounds and uses thereof
WO2002064594A2 (en) 2001-02-12 2002-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines
AUPR688101A0 (en) 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
DE10139060A1 (de) * 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
US20050009815A1 (en) 2001-11-27 2005-01-13 Devita Robert J. 4-Aminoquinoline compounds
EP1480954B1 (de) 2002-02-15 2008-12-03 Glaxo Group Limited Modulatoren des vanilloidrezeptors
JP2005536475A (ja) 2002-05-23 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
JP3908248B2 (ja) * 2002-08-13 2007-04-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
CN1791408A (zh) 2003-04-03 2006-06-21 普拉纳生物技术有限公司 神经系统疾病的治疗
ATE372324T1 (de) 2003-04-30 2007-09-15 Inst For Pharm Discovery Inc Substituierte heteroarylverbindungen als inhibitoren von proteintyrosinphosphatasen
CA2528774A1 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
US8362264B2 (en) 2003-08-22 2013-01-29 Dendreon Corporation Compositions and methods for the treatment of disease associated with Trp-p8 expression
EP1661889A4 (de) 2003-09-05 2009-08-05 Ono Pharmaceutical Co Chemokinrezeptorantagonist und dessen medizinische verwendung
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005037223A2 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
WO2005047258A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Wyeth Methods and compositions for selectin inhibition
EP1687002A4 (de) 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp Kondensierte heterozyklische verbindungen
KR101150172B1 (ko) 2004-01-23 2012-05-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 퀴놀린 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도
ES2306146T3 (es) 2004-05-28 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a farmacos.
DE602005023887D1 (de) 2004-08-06 2010-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Als b-sekretase (bace)-hemmer nützliche 2-amino-chinazolinderivate
ES2403185T3 (es) 2004-08-06 2013-05-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Nuevos derivados de 2-amino-quinazolina útiles como inhibidores de ss-secretasa (BACE)
CA2577060A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5527106A (en) * 1978-08-11 1980-02-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 2-imino-1,2,3,4-tehtrahydroquinazoline compound
EP0507594A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Substituierte Chinoline als Angiotensin-II-Antagonisten
WO2000064877A1 (en) * 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
WO2001038315A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
WO2003066604A2 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
US20050101568A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-12 Wyeth Methods and compositions for selectin inhibition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ISHIKAWA F, WATANABE Y, SAEGUSA J: "Cyclic Guanidines. IX. Synthesis of 2-Amino-3,4-dihydroquinazolines as Blood Platelet Aggregation Inhibitors", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 28, no. 5, 1980, pages 1357 - 1364, XP001247938 *

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008113558A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Technische Universität Carolo Wilhelmina Zu Braunschweig Amino-naphthyridine derivatives
US8513420B2 (en) 2007-03-19 2013-08-20 Monika Mazik Amino-naphthyridine derivatives
WO2009040290A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as 5ht5a receptor antagonists
US8399674B2 (en) 2007-09-27 2013-03-19 Hoffman-La Roche Inc. Quinolines
JP2010540483A (ja) * 2007-09-27 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ５ａ受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
WO2009109502A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines
US8188284B2 (en) 2008-03-07 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 2-aminoquinolines
CN101939055A (zh) * 2008-03-07 2011-01-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 2-氨基喹啉
CN101959557A (zh) * 2008-03-12 2011-01-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5-ht5a受体拮抗剂的2-氨基喹啉类
JP2011513452A (ja) * 2008-03-12 2011-04-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ５ａ受容体アンタゴニストとしての２−アミノキノリン
US8350028B2 (en) 2008-03-12 2013-01-08 Hofmann-La Roche Inc. 2-aminoquinolines
WO2009112395A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines as 5-ht5a receptor antagonists
CN102149697A (zh) * 2008-09-08 2011-08-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5-ht-5a受体拮抗剂的6-取代的苯并*嗪
JP2012501993A (ja) * 2008-09-08 2012-01-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｔｈ−５ａ受容体アンタゴニストとしての６−置換ベンゾオキサジン
US8163740B2 (en) 2008-09-08 2012-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. 6-substituted benzoxazines
WO2010026110A3 (en) * 2008-09-08 2010-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted benzoxazines as 5-ht-5a receptor antagonists
AU2009289305B2 (en) * 2008-09-08 2012-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted benzoxazines as 5-HT-5A receptor antagonists
WO2010026110A2 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted benzoxazines
US9296698B2 (en) 2009-11-23 2016-03-29 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8822485B2 (en) 2009-11-23 2014-09-02 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8735384B2 (en) 2010-01-19 2014-05-27 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2015086523A1 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 Ucb Biopharma Sprl Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity
CN105814022A (zh) * 2013-12-09 2016-07-27 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物
US9815797B2 (en) 2013-12-09 2017-11-14 Ucb Biopharma Sprl Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of TNF activity
US11242339B2 (en) 2017-06-30 2022-02-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Chemical inhibition of the E3 ligase subunit FBXO7 confers neuroprotection and anti-inflammatory activity by stabilizing mitochondria
WO2019005685A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education CHEMICAL INHIBITION OF E3 FBX07 LIGASE LIGASE PROVIDING NEUROPROTECTION AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY BY STABILIZING MITOCHONDRIA
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11780840B2 (en) 2020-07-02 2023-10-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11958861B2 (en) 2022-02-24 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8686002B2 (en) 2014-04-01
US20140221371A1 (en) 2014-08-07
US20100041698A1 (en) 2010-02-18
EP1917245A1 (de) 2008-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007022946A1 (de) Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
DE69434287T2 (de) Aryl-und heteroarylchinazolinverbindungen die das tyrosinkinase des csf-1r rezeptors hemmen
DE69722613T2 (de) 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone
DE60124577T2 (de) Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
US7074799B2 (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
DE60022866T2 (de) Bizyklische heterozyklen, diese verbindungen enthaltende zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung
EP2090571B1 (de) Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100226114B1 (ko) 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물
DE602005003128T3 (de) Chinazolinon-derivate als vanilloid-antagonisten
EP1874760B1 (de) (lH-IND0L-7-YL)-(PYRIMIDIN-2 -YL-AMINO) METHANON DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS IGF-Rl INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON KREBS
EP1917251B1 (de) 5-ring-heteroaromaten-verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
DE102004008141A1 (de) Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
DE2341925A1 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE102006031224A1 (de) Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH11513398A (ja) タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての二環式複素芳香族化合物
CN104520291A (zh) 用于调节egfr活性的化合物和组合物
EP1599479A1 (de) Substituierte imidazotriazine
DE102010034699A1 (de) Pyrimidinderivate
EP1966212B1 (de) Diazepinone
DE60315826T2 (de) Neue verbindungen
DE602005001434T2 (de) Arylpiperazinderivate als selektive Liganden für den Dopamin D3 Rezeptor
DE19746612A1 (de) 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE102004022672A1 (de) Substituierte Azachinazoline
US9296697B2 (en) Hetaryl-substituted guanidine compounds and use thereof as binding partners for 5-HT5-receptors
TWI774780B (zh) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2006777002

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006777002

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006777002

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11990822

Country of ref document: US