DE60022866T2 - Bizyklische heterozyklen, diese verbindungen enthaltende zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Bizyklische heterozyklen, diese verbindungen enthaltende zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    deren Tautomere, Stereoisomere und Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Signaltransduktion vermittelt durch Tyrosinkinasen, deren Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere tumoralen Erkrankungen, Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
  • Sowohl WO 97/30035 als auch WO 98/13354 beschreiben Chinazolinderivate mit einem ähnlichen Substitutionsmuster, die sich als VEGF-Inhibitoren für die Behandlung von Krebs eignen.
  • In der obigen allgemeinen Formel I
    bedeutet Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Gruppen R1 bis R2 substituiert ist, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethinyl- oder Cyanogruppe bedeuten,
    bedeutet A eine -O-C1-4-Alkylen- oder -O-CH2-CH(OH)-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen heteroaromatischen Ring verknüpft ist,
    bedeutet B eine R6O-CO-Alkylen-NR5-Gruppe, in der der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-Methylgruppe substituiert sein kann, wobei
    R5 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert sein kann,
    eine C2-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
    eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe bedeutet und
    R6 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-6-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 5-Indanyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe bedeutet, wobei
    Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet,
    Rf ein Wasserstoffatom bedeutet und
    Rg eine C1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C1-4-Alkoxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe bedeutet,
    eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch zwei R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppen substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch die Gruppe R10 und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, worin R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
    R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
    eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-Alkyl-, (R7O-PO-OR8)-Methyl- oder (R7O-PO-R9)-Methylgruppe substituiert ist, worin R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei
    R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 5-Indanyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe bedeuten, wobei
    Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    und R9 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
    eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Morpholinogruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-Alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-Alkyl-, (R7O-PO-OR8)-Methyl- oder (R7O-PO-R9)-Methylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine 2-Oxomorpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
    eine 2-Oxomorpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinylgruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe A verknüpft sind, oder
    eine R11N(C1-2-Alkyl)gruppe, in der R11 eine 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxotetrahydrofuran-4-yl-Gruppe bedeutet, oder
    bedeuten C und D zusammen ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxyethoxy-, C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxygruppe,
    insbesondere solche Verbindungen, worin
    Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe bedeutet, in denen der Phenylkern jeweils durch die Gruppen R1 bis R2 substituiert ist, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethinyl- oder Cyanogruppe bedeuten,
    A und B zusammen ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxyethoxy-, C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxygruppe bedeuten,
    C eine -O-C1-4-Alkylen- oder -O-CH2-CH(OH)-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen heteroaromatischen Ring verknüpft ist, bedeutet und
    D eine R6O-CO-Alkylen-NR5-Gruppe, in der der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-Methylgruppe substituiert sein kann, wobei
    R5 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert sein kann,
    eine C2-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
    eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe bedeutet und
    R6 ein Wasserstoffatom,
    eine C1-6-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 5-Indanyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe bedeutet, wobei
    Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet,
    Rf ein Wasserstoffatom bedeutet und
    Rg eine C1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C1-4-Alkoxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe bedeutet,
    eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch zwei R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppen substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch die Gruppe R10 und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
    R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
    eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-Alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-Alkyl-, (R7O-PO-OR8)-Methyl- oder (R7O-PO-R9)-Methylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei
    R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 5-Indanyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe bedeuten, wobei
    Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    und R9 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
    eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Morpholinogruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-Alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-Alkyl-, (R7O-PO-OR8)-Methyl- oder (R7O-PO-R9)-Methylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine 2-Oxomorpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
    eine 2-Oxomorpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die vorstehend erwähnten 2-Oxomorpholinylgruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe C verknüpft sind, oder
    eine R11N(C1-2-Alkyl)gruppe, in der R11 eine 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxotetrahydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt, bedeutet,
    deren Tautomere, Stereoisomere und Salze.
  • Die am meisten bevorzugten bicyclischen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aber solche, in denen
    Rb eine Phenylgruppe, worin der Phenylkern jeweils durch die Gruppen R1 bis R2 substituiert ist, bedeutet, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten,
    A eine -O-C1-4-Alkylen- oder -O-CH2-CH(OH)-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen heteroaromatischen Ring verknüpft ist bedeutet,
    B eine R6O-CO-CH2-NR5-Gruppe, in der
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert sein kann, oder
    eine C2-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet und
    R6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
    eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-CH2- oder Bis-(R6O-CO)-C1-3-Alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-CH2Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine 2-Oxomorpholinogruppe, die durch ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, oder
    eine R11N(C1-2-Alkyl)-Gruppe, in der R11 eine 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxotetrahydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt, bedeutet und
    C und D zusammen eine Methoxy-, C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkylmethoxygruppe bedeuten,
    insbesondere jene Verbindungen, in denen
    Rb eine Phenylgruppe, in der der Phenylkern jeweils durch die Gruppen R1 bis R2 substituiert ist, bedeutet, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten,
    A und B zusammen eine C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkylmethoxygruppe bedeuten,
    C eine -O-CH2-CH2-Gruppe bedeutet, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppe mit dem bicyclischen heteroaromatischen Ring verknüpft ist,
    D eine R6O-CO-CH2-NR5-Gruppe, in der
    R5 eine C2-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet und
    R6 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
    eine 2-Oxomorpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann, oder
    eine R11N(C1-2-Alkyl)-Gruppe, in der R11 eine 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxotetrahydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt, bedeutet,
    deren Tautomere, Stereoisomere und Salze.
  • Die folgenden besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als Beispiel genannt:
    • (1) 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-{3-[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-7-methoxychinazolin,
    • (2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin,
    • (3) (S)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)propyloxy]-7-methoxychinazolin,
    • (4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-2-hydroxypropyloxy)-7-methoxychinazolin,
    • (5) (S)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({2-[(ethoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin und
    • (6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(methoxycarbonyl)ethyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    und deren Salze.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00070001
      in der Rb, C und D wie hier vorstehend definiert sind und U ein Sauerstoffatom oder eine R4N-Gruppe bedeutet, wobei R4 wie hier vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z1-A'-B, (III)in der B wie hier vorstehend definiert ist, A' eine aus der vorstehend für die Gruppe A genannten gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Cycloalkylen-, Alkylencycloalkylen-, Cycloalkylenalkylen- oder Alkylencycloalkylenalkylen-Gruppen bedeutet, die über ein Sauerstoffatom oder über eine NR4-Gruppe mit der heteroaromatischen Gruppe verknüpft sind, und Z1 eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Anwesenheit von N-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat- oder Natriumhydroxid-Lösung, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C.
    • b) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00080001
      in der Rb, A und B wie hier vorstehend definiert sind und W ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe R4N bedeutet, wobei R4 wie hier vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z2-C'-D, (V)in der D wie hier vorstehend definiert ist, C' eine der gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Cycloalkylen-, Alkylencycloalkylen-, Cycloalkylenalkylen- oder Alkylencycloalkylenalkylen-Gruppen bedeutet, die vorstehend für die Gruppe C genannt sind, die an die heteroaromatische Gruppe über ein Sauerstoffatom oder über eine Gruppe NR4 verknüpft sind, und Z2 eine Abgangsgruppe bedeutet, wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethyl sulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Anwesenheit von N-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat- oder Natriumhydroxid-Lösung, oder in Anwesenheit eines Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxids, wie Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C.
    • c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei A wie hier vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme des Sauerstoffatoms und der Gruppe -NR4: Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00090001
      wobei Rb, C und D wie hier vorstehend definiert sind und A'' die hier vorstehend für A angegebene Bedeutung aufweist, mit Ausnahme des Sauerstoffatoms und der Gruppe -NR4, und Z3 eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet oder zusammen mit einem Wasserstoffatom einer benachbarten Kohlenwasserstoffgruppe ein Sauerstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B, (VII)in der B wie hier vorstehend definiert ist. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt, wie Acetonitril, Ethanol, Methylenchlorid, Dimethyl formamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Anwesenheit von N-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat- oder Natriumhydroxid-Lösung, oder in Anwesenheit eines Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxids, wie Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C.
    • d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei C wie hier vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme des Sauerstoffatoms und der Gruppe -NR4: Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00100001
      in der Rb, A und B wie hier vorstehend definiert sind und C'' die hier vorstehend für C angegebene Bedeutung aufweist, mit der Ausnahme des Sauerstoffatoms und der Gruppe -NR4, und Z4 eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet oder zusammen mit einem Wasserstoffatom einer benachbarten Kohlenwasserstoffgruppe ein Sauerstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-D, (IX)in der D wie hier vorstehend definiert ist. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt, wie Acetonitril, Ethanol, Methylenchlorid, Dimethyl formamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Anwesenheit von N-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat- oder Natriumhydroxid-Lösung, oder in Anwesenheit eines Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxids, wie Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C.
    • e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine R6O-CO-Alkylen-NR5-Gruppe, worin die Alkylengruppe, die geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkyl-Gruppe, eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe substituiert in der 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-Alkyl- oder Bis-(R6O-CO)-C1-4-Alkyl-Gruppe oder eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe substituiert in der 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-Alkyl- oder Bis-(R6O-CO)-C1-4-Alkyl-Gruppe, wobei R5 und R6 jeweils wie hier vorstehend definiert sind, bedeutet: Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00110001
      in der Rb, A, C und D wie hier vorstehend definiert sind und B' eine Gruppe R5NH, in der R5 wie hier vorstehend definiert ist, eine in 4-Stellung unsubstituierte Piperazino- oder Homopiperazino-Gruppe, eine in 1-Stellung unsubstituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6O-CO-Alkylen-Z5, (XI)in der die Alkylengruppe, die geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich substituiert sein kann mit einer oder zwei C1-2-Alkyl-Gruppen oder mit einer R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkyl-Gruppe, wobei R6 jeweils wie hier vorstehend definiert ist, und Z5 eine austauschbare Gruppe bedeutet, wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonylgruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfonyloxy-, Propylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder Benzylsulfonyloxygruppe. Die Reaktion wird gegebenenfalls durchgeführt in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat- oder Natriumhydroxid-Lösung, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C.
    • f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, wobei D eine R6O-CO-Alkylen-NR5-Gruppe, worin die Alkylengruppe, die geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich substituiert sein kann mit 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen oder mit einer R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe, eine in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-Alkyl- oder Bis-(R6O-CO)-C1-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe oder eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-Alkyl- oder Bis-(R6O-CO)-C1-4-Alkyl-Gruppe substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe bedeutet, wobei R5 und R6 jeweils wie hier vorstehend definiert sind: Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
      Figure 00120001
      in der Rb, A, B und C wie hier vorstehend definiert sind und D' eine Gruppe R5NH, worin R5 wie hier vorstehend definiert ist, eine in 4-Stellung unsubstituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, eine in 1-Stellung unsubstituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinyl-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6O-CO-Alkylen-Z5, (XI)in der die Alkylengruppe, die geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich substituiert sein kann mit einer oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-Alkylgruppe, wobei R6 jeweils wie hier vorstehend definiert ist, und Z5 eine austauschbare Gruppe bedeutet, wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfonyloxy-, Propylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder Benzylsulfonyloxygruppe. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat- oder Natriumhydroxid-Lösung, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C.
    • g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, wobei mindestens eine der Gruppen R6 bis R8 ein Wasserstoffatom bedeutet: Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00130001
      in der Ra bis Rd, A, C und X wie hier vorstehend definiert sind, B'' und D'' die hier vorstehend für B und D angegebene Bedeutung aufweisen, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Gruppen B'' oder D'' eine Gruppe R6O-CO, (R7O-PO-OR8) oder (R7O-PO-PO-R9) enthält, worin R9 wie hier vorstehend definiert ist und mindestens einer der Gruppen R6 bis R8 kein Wasserstoffatom darstellt, durch Hydrolyse, Behandlung mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei mindestens eine der Gruppen R6 bis R8 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Mischungen davon, oder in Anwesenheit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan, bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt.
  • Wenn B'' oder D'' in einer Verbindung der Formel X z.B. die tert.-Butyloxycarbonylgruppe enthält, kann die tert.-Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder thermisch, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und vorzugsweise in Anwesenheit einer katalytischen Menge von einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Unter den vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen kann jede vorhandene N-tert.-Butyloxycarbonylamino- oder N-tert.-Butyloxycarbonyliminogruppe in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen umgewandelt werden.
  • Wenn B'' oder D'' in einer Verbindung der Formel X z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe enthalten, kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Ethylacetat, Dioxan oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. Umgebungstemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, abgespalten werden. Während der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Gruppen umgewandelt werden, z.B. kann eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe umgewandelt werden.
  • Wenn nach der Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, können diese durch Veresterung in den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
  • Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, worin B oder D eine gegebenenfalls substituierte N-(2-Hydroxyethyl)glycin- oder N-(2-Hydroxyethyl)glycinestergruppe bedeuten, können diese durch Cyclisierung in eine entsprechende 2-Oxomorpholinoverbindung umgewandelt werden.
  • Die anschließende Veresterung wird gegebenenfalls durchgeführt in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, oder in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, z.B. in Anwesenheit von Isobutylchlorformiat, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, und gegebenenfalls zusätzlich in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
  • Die anschließende Esterbildung kann auch durch Umsetzen einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid durchgeführt werden.
  • Die anschließende intramolekulare Cyclisierung wird gegebenenfalls durchgeführt in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol, in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C.
  • In den hier vorstehend beschriebenen Reaktionen können alle vorhandenen reaktiven Gruppen, wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkylphosphono-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen, während der Reaktion durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt werden, die wiederum nach der Reaktion abgespalten werden.
  • Eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe kann z.B. eine Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe sein,
    Schutzgruppen für eine Carboxygruppe können z.B. eine Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe sein,
    Schutzgruppen für eine Phosphonogruppe können z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe sein, und
    Schutzgruppen für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe können z.B. eine Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und zusätzlich für die Aminogruppe eine Phthalylgruppe sein.
  • Jede eingesetzte Schutzgruppe wird gegebenenfalls anschließend abgespalten, z.B. durch Hydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Anwesenheit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, oder in Anwesenheit einer Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder aprotisch, z.B. in Anwesenheit von Iodtrimethylsilan, bei Tempera turen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Eine Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe wird aber z.B. hydrogenolytisch abgespalten, z.B. mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zugabe einer Säure, wie Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, aber vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, aber bevorzugt 3 bis 5 bar. Eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe wird aber bevorzugt in Trifluoressigsäure in Anwesenheit von Anisol abgespalten.
  • Eine tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe wird bevorzugt abgespalten durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure, oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan, gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Eine Trifluoracetylgruppe wird bevorzugt abgespalten durch Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, oder durch Behandlung mit Natriumhydroxid-Lösung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Eine Phthalylgruppe wird bevorzugt abgespalten in Anwesenheit von Hydrazin oder einem primären Amin, wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
  • Eine einzelne Alkylgruppe kann aus einer O,O'-Dialkylphosphonogruppe abgespalten werden mit Natriumiodid, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
  • Beide Alkylgruppen können aus einer O,O'-Dialkylphosphonogruppe abgespalten werden mit Iodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, aber bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.
  • Außerdem können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere aufgetrennt werden, wie hier vorstehend angegeben. So können z.B. cis/trans-Mischungen in ihre cis- und trans-Isomere aufgetrennt werden und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom können in ihre Enantiomere aufgetrennt werden.
  • So können z.B. die cis/trans-Mischungen durch Chromatographie in die cis- und trans-Isomere getrennt werden, erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Racemate vorliegen, können durch an sich bekannte Verfahren (vgl. Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Bd. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden getrennt werden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen können in ihre Diastereomere auf Basis ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede unter Verwendung von an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden, und diese können, wenn diese Verbindungen in racemischer Form erhalten werden, anschließend in die Enantiomere getrennt werden, wie vorstehend angegeben.
  • Die Enantiomere werden vorzugsweise durch Säulentrennung auf chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Substanz, die Salze oder Derivate, wie z.B. Ester oder Amide, mit der racemischen Form, insbesondere Säuren und die aktivierten Derivaten oder Alkoholen davon, bilden, und Trennen der so erhaltenen Diastereomerenmischung von Salzen oder Derivaten z.B. auf Basis ihrer Unterschiede in der Löslichkeit, wobei die freien Antipoden aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, getrennt werden. Gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kamphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chininsäure. Ein optisch aktiver Alkohol kann z.B. (+)- oder (–)-Menthol sein und eine optisch aktive Acylgruppe in Amiden kann z.B. ein (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl sein.
  • Außerdem können die Verbindungen der Formel I in deren Salze umgewandelt werden, insbesondere für die pharmazeutische Verwendung in physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Säuren, die für diesen Zweck verwendet werden können, beinhalten z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure.
  • Wenn die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I ferner eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolyl-Gruppe enthalten, können sie, falls gewünscht, mit anorganischen oder organischen Basen in deren Salze umgewandelt werden, insbesondere für die pharmazeutische Verwendung in deren physiologisch verträglichen Salze. Geeignete Basen für diesen Zweck beinhalten z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin.
  • Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XIII sind in einigen Fällen aus der Literatur bekannt oder können durch aus der Literatur bekannten Verfahren erhalten werden (vgl. Beispiele I bis XVI).
  • Wie bereits hier vorstehend angegeben, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach der Erfindung und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die durch den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei dies z.B. durch Inhibieren der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisation oder von Tyrosinkinase selbst erreicht werden kann. Es ist auch möglich, die Signalübertragung zu Komponenten zu blockieren, die sich weiter unten befinden.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden folgendermaßen untersucht:
    Die Inhibierung der durch EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen demonstriert werden, die Human-EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von der Stimulierung durch EGF oder TGF-alpha abhängen. Eine Zelllinie murinen Ursprungs abhängig von Interleukin-3 (IL-3), die zur Expression von funktionellem Human-EGF-R genetisch modifiziert wurde, wurde hier verwendet. Die Proliferation dieser Zellen, die als F/L-HERc bekannt sind, können daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (vgl. von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749–2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628–631 (1988)).
  • Das für die F/L-HERc-Zellen verwendete Ausgangsmaterial war die Zelllinie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036–1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen verwendet werden (vgl. z.B. Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628–631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57–67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683–3691 (1991)). Zur Expression von Human-EGF-R-cDNA (vgl. Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418–425 (1984)) wurden rekombinante Retroviren verwendet, wie von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749–2756 (1988) beschrieben, außer dass der retrovirale Vektor LXSN (vgl. Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980–990 (1989)) für die Expression der EGF-R-cDNA verwendet wurde und die Linie GP + E86 (vgl. Markowitz, D. et al., in J. Virol. 62, 1120–1124 (1988)) als Verpackungszelle verwendet wurde.
  • Der Test wurde folgendermaßen ausgeführt:
    F/L-HERc-Zellen wurden kultiviert in Medium RPMI/1640 (BioWhittaker), ergänzt mit 10% fötalem Kalbsserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), herkömmlichen Antibiotika und 20 ng/ml Human-EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2. Zur Untersuchung der Inhibitorwirksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung wurden 1,5 × 104 Zellen pro Vertiefung in dreifacher Ausfertigung in 96-Well-Platten in obigem Medium (200 μl) kultiviert, wobei die Zellproliferation entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Das verwendete IL-3 wurde aus Kulturüberständen der Zelllinie X63/0 mlL-3 erhalten (vgl. Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97–104 (1988)). Die Verbindungen nach der Erfindung wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen zu den Kulturen gegeben, wobei die maximale DMSO-Konzentration 1% war. Die Kulturen wurden 48 h bei 37°C inkubiert.
  • Zur Bestimmung der Inhibitoraktivität der Verbindungen nach der Erfindung wurde die relative Zellzahl in OD-Einheiten mit einem Cell Titer 96® Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) gemessen. Die relative Zellzahl wurde als Prozentsatz der Kontrolle (F/LHERc-Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Konzentration des Wirkstoffs, der die Proliferation der Zellen um 50% inhibiert (IC50), wurde davon abgeleitet. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Figure 00210001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach der Erfindung inhibieren somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie durch das Beispiel des Human-EGF-Rezeptors demonstriert, und eignen sich daher zur Behandlung von pathophysiologischen Prozessen, die durch Hyperfunktion von Tyrosinkinasen verursacht werden. Diese sind z.B. benigner oder maligne Tumore, insbesondere Tumore epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung und die abnormale Proliferation von vaskulären Endothelialzellen (Neoangiogenese).
  • Die Verbindungen nach der Erfindung eignen sich auch zur Verhinderung und Behandlung von Krankheiten der Atemwege und der Lunge, die von durch Stimulierung von Tyrosinkinasen erhöhter oder geänderter Produktion von Schleim begleitet werden, z.B. bei entzündlichen Krankheiten der Atemwege, wie chronischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis, Asthma, Bronchiektase, allergischer oder nicht allergischer Rhinitis oder Sinusitis, zystischer Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel oder Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
  • Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts und des Gallengangs und der Gallenblase, die mit unterbrochener Aktivität der Tyrosinkinasen verbunden sind, wie es z.B. festgestellt werden kann bei chronischen entzündlichen Änderungen, wie Cholezystitis, Crohn-Krankheit, ulzeröser Kolitis und Ulcus im Magen-Darm-Trakt, oder solchen, wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts auftreten können, die mit erhöhter Sekretion verbunden sind, wie Ménétrier-Syndrom, Sekret bildende Adenome und Eiweißverlustsyndrom, und auch zur Behandlung von Nasenpolypen und Polypen des Magen-Darm-Trakts verschiedenen Ursprungs, wie z.B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch Polypen bei familiärer Polyposis coli, intestinale Polypen beim Gardner-Syndrom, Polypen im ganzen Magen-Darm-Trakt beim Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopolypen, juvenilen Polypen, Kolitis cystica profunda und Pneumatosis cystoides intestinales.
  • Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Änderungen, wie Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischen Ursprungs sein können oder bei Syndromen auftreten können, wie z.B. tuberkulöser Sklerose, von-Hippel-Lindau-Syndrom, Nephronophthise und Schwammniere, und anderen Erkrankungen, die durch die Fehlfunktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermale Hyperproliferation (Psoriasis), entzündliche Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation von haematopoetischen Zellen usw., verwendet werden.
  • Wegen der biologischen Eigenschaften können die Verbindungen nach der Erfindung als solche oder in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden, z.B. in der Tumortherapie, in der Monotherapie oder in Verbindung mit anderen therapeutischen Antitumormitteln, z.B. in Kombiation mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposid), Mitose-Inhibitoren (z.B. Vinblastin), Verbindungen, die mit Nucleinsäuren wechselwirken (z.B. Cisplastin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormonantagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren von metabolischen Prozessen (z.B. 5-FU usw.), Zytokine (z.B. Interferone), Antikörper usw. Zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege können diese Verbindungen als solche oder in Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln für die Atemwege, wie Stoffe mit sekretolytischer, broncholytischer und/oder entzündungshemmender Wirksamkeit, verwendet werden. Zur Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Trakts können diese Verbindungen auch als solche oder in Verbindung mit Stoffen, die eine Wirkung auf die Beweglichkeit oder Sekretion aufweisen, oder mit entzündungshemmenden Stoffen verabreicht werden. Diese Kombinationen können entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
  • Diese Verbindungen können entweder als solche oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen auf intravenösem, subkutanem, intramuskulärem, intrarektalem, intraperitonealem oder intranasalem Weg, durch Inhalation oder transdermal oder oral verabreicht werden, wobei Aerosolformulierungen für die Inhalation besonders geeignet sind.
  • Zur pharmazeutischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung im allgemeinen für warmblütige Wirbeltiere, insbesondere Menschen, in Dosen von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0,1 bis 15 mg/kg, verwendet. Zur Verabreichung werden sie mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln formuliert, z.B. mit Maisstärke, Lactose, Glucose, mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Citronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglycol, Propylenglycol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder Fettsubstanzen wie hartem Fett oder geeigneten Mischungen davon in üblichen galenischen Zubereitungen, wie normalen Tabletten oder Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Suppositorien.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen, ohne sie zu beschränken:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • BEISPIEL I
  • 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazino)-propyloxy]-7-methoxychinazolin
  • 500 mg 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin, 600 mg 1-[3-(Methansulfonyloxy)propyl]-4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin (hergestellt durch Umsetzen von 1-(3-Hydroxypropyl)-4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin mit Methansulfonsäureanhydrid in Anwesenheit von Triethylamin) und 520 mg Kaliumcarbonat werden in 20 ml Dimethylformamid 8 h bei 80°C gerührt. Weitere 300 mg Piperazinoverbindung werden zugegeben und der Rührvorgang wird weitere 4 h bei 80°C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird durch Verdampfung konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wird durch Verdampfung konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule mit Ethylacetat gereinigt.
    Ausbeute: 700 mg (82% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,29 (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum: (M – H) = 544, 546.
  • Die folgenden Verbindungen werden analog wie in Beispiel I erhalten:
    • (1) 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(1-tert.-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyloxy]-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,70 (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 9:1)
    • (2) (S)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxychinazolin Schmelzpunkt: 178°C Massenspektrum (ESI–): m/z = 527, 529 [M – H]–
    • (3) (R)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,65 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 528, 530 [M]+
    • (4) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-cyclopentyloxychinazolin Rf-Wert: 0,76 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter wässriger Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 555, 557 [M – H]–
    • (5) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-cyclopentylmethoxychinazolin Schmelzpunkt: 210–211,5°C Massenspektrum (ESI–): m/z = 569, 571 [M – H]–
  • BEISPIEL II
  • 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(1-piperazinyl)propyloxy]-7-methoxychinazolin
  • 600 mg 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazino)propyloxy]-7-methoxychinazolin in 5 ml Methylenchlorid werden mit 1,5 ml Trifluoressigsäure gemischt und 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Verdampfen konzentriert und mit 2 N NaOH vereint. Vom klebrigen Rückstand wird abdekantiert, der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, durch Verdampfen konzentriert und mit Diethylether verrieben.
    Ausbeute: 280 mg (50% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,49 (Aluminiumoxid; Ethylacetat/Methanol/wässriges Ammoniak, konz. = 9:1:0,1)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 446, 448.
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel II erhalten:
    • (1) 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(4-piperidinyl)propyloxy]-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Ethylacetat/Methanol/wässriges Ammoniak, konz. = 9:1:0,1) Massenspektrum: (M + H)+ = 445, 447
    • (2) (S)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)methoxy]-7-methoxychinazolin Schmelzpunkt: 143°C Massenspektrum (ESI+): m/z = 429, 431 [M + H]+
    • (3) (R)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)methoxy]-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,21 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol/konzentrierte wässrige Ammoniaklösung = 9:1:0,1)
    • (4) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)methoxy]-7-cyclopentyloxychinazolin Rf-Wert: 0,18 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 455, 457 [M – H]–
    • (5) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)methoxy]-7-cyclopentylmethoxychinazolin Rf-Wert: 0,36 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 471, 473 [M + H]+
  • BEISPIEL III
  • N-(3-Brompropyl)sarcosinethylester und N-(3-Chlorpropyl)sarcosinethylester
  • 6,9 ml 1,4-Dibrompropen in 20 ml Acetonitril werden tropfenweise zu 2,4 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 6 ml N-Ethyldiisopropylamin in 50 ml Acetonitril gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird die Mischung durch Verdampfen konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird durch Verdampfen konzentriert und der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Ethylacetat/Methanol = 9:1).
    Ausbeute: 0,77 g,
    Rf-Wert: 0,80 (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum: M+ = 237, 239 und 193, 195
  • Die folgenden Verbindungen werden analog wie in Beispiel III erhalten:
    • (1) (S)-N-(3-Brompropyl)prolinmethylester und (S)-N-(3-Chlorpropyl)prolinmethylester Rf-Wert: 0,84 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 249, 251 [M]+ und 205, 207 [M]+
    • (2) (R)-N-(3-Brompropyl)prolinmethylester und (R)-N-(3-Chlorpropyl)prolinmethylester Rf-Wert: 0,84 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 249, 251 [M]+ und 205, 207 [M]+
  • BEISPIEL IV
  • 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-bromethoxy)-7-methoxychinazolin
  • 7,00 g Kaliumcarbonat und 8,70 ml Dibromethan werden zu 3,50 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxychinazolin in 350 ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 2 h bei 85°C gerührt. Dann wird die Mischung durch Verdampfen konzentriert und der ölige Rückstand wird mit Methanol gerührt. Der gebildete, intensiv gelbe Niederschlag wird saugfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,70 g (81% der Theorie),
    Rf-Wert: 0,44 (Silicagel, Ethylacetat)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 452, 454, 456 [M + H]+
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel IV erhalten:
    • (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(2-bromethoxy)-7-cyclopentyloxychinazolin Rf-Wert: 0,74 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 478, 480, 482 [M – H]–
    • (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-cyclopentyloxy-7-(2-bromethoxy)chinazolin Rf-Wert: 0,65 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 478, 480, 482 [M – H]–
  • BEISPIEL V
  • 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxychinazolin
  • 34,50 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-methylcarbonyloxy-7-methoxychinazolin in 350 ml Ethanol werden mit 35 ml 40% Natriumhydroxid-Lösung gemischt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Mischung durch Verdampfen konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird saugfiltriert und über Nacht im Umlufttrockner bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 28,30 g (92% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 299°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 346, 348 [M + H]+
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel V erhalten:
    • (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-benzyloxy-7-hydroxychinazolin. (Die Reaktion wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak in Methanol durchgeführt.) Rf-Wert: 0,54 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 396, 398 [M + H]+
    • (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-cyclopentyloxy-7-hydroxychinazolin. (Die Reaktion wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak in Methanol durchgeführt.) Rf-Wert: 0,53 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 374, 376 [M + H]+
  • BEISPIEL VI
  • 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-methylcarbonyloxy-7-methoxychinazolin
  • 13,0 ml 3-Bromanilin werden zu 30,00 g 4-Chlor-6-methylcarbonyloxy-7-methoxychinazolin in 600 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird für etwa 4 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann zur Kühlung stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird saugfiltriert, gründlich mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 34,57 g (75% der Theorie),
    Schmelzpunkt: 238°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 388, 390 [M + H]+
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel VI erhalten:
    • (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-benzyloxy-7-methylcarbonyloxychinazolin Schmelzpunkt: 267–268°C Massenspektrum (ESI+): m/z = 438, 440 [M + H]+
    • (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxychinazolin Rf-Wert: 0,73 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 416, 418 [M + H]+
  • BEISPIEL VII
  • 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-oxiranylmethoxy-7-methoxychinazolin
  • 1,50 ml Epibromhydrin werden zu 5,00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxychinazolin und 4,75 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 2 Tage bei 50°C gerührt. Dann wird sie mit etwa 150 ml Wasser verdünnt und für weitere 2 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wird saugfiltriert und durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 850 mg (15% der Theorie),
    Schmelzpunkt: 230–245°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 402, 404 [M + H]+
  • BEISPIEL VIII
  • Dimethyl-2-(piperazin-1-yl)succinatdihydrochlorid
  • 8,70 g Dimethyl-2-(4-benzylpiperazin-1-yl)succinat werden in einer Mischung von 100 ml Methanol und 4,50 ml konzentrierter Salzsäure in Anwesenheit von 4,00 g Palladium (10% auf aktivierter Kohle) bei Umgebungstemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist (etwa 1 Stunde). Dann wird der Katalysator durch Saugfiltrieren entfernt und das Filtrat durch Verdampfen konzentriert. Es bleibt ein weißer gelartiger Feststoff zurück.
    Ausbeute: 4,18 g
    Rf-Wert: 0,80 (gebrauchsfertige Umkehrphasen-DC-Platte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 1:1:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 231 [M + H]+
  • Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel VIII erhalten:
    • (1) Dimethyl-3-(piperazin-1-yl)glutaratdihydrochlorid Rf-Wert: 0,80 (gebrauchsfertige Umkehrphasen-DC-Platte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 1:1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 254 [M + H]+
  • BEISPIEL IX
  • Dimethyl-2-(4-benzylpiperazin-1-yl)succinat
  • 7,22 ml Dimethylmaleat werden zu 10,0 ml N-Benzylpiperazin in 15 ml Dioxan gegeben. Die Reaktionsmischung wird für eine halbe Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Mischung für etwa 3 weitere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft. Ein orange-gelbes Öl verbleibt, das langsam kristallisiert.
    Ausbeute: 21,3 g (Rohprodukt),
    Rf-Wert: 0,85 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wässrige Ammoniaklösung = 90:10:0,5)
    Massenspektrum (EI): m/z = 320 [M]+
  • Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel IX erhalten:
    • (1) Dimethyl-3-(4-benzylpiperazin-1-yl)glutarat (Reaktion mit Dimethylglutaconat) Rf-Wert: 0,49 (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat = 1:1) Massenspektrum (EI): m/z = 334 [M]+
  • BEISPIEL X
  • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-hydroxy-7-cyclopentyloxychinazolin
  • 10 ml Trifluoressigsäure werden zu 1,95 g 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyclopentyloxychinazolin gegeben und die sich ergebende dunkelbraune Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere 5 ml Trifluoressigsäure werden zugegeben und die Mischung wird für etwa 2,5 h bei 50°C gerührt, bis die Reaktion vervollständigt ist. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und auf einen pH von 8 bis 9 durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak eingestellt. Der Niederschlag wird durch Saugen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 1,45 g (92% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,56 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol 9:1)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 372, 374 [M – H]–
  • Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel X erhalten:
    • (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-hydroxy-7-cyclopentylmethoxychinazolin Rf-Wert: 0,73 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 386, 388 [M – H]–
  • BEISPIEL XI
  • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyclopentyloxychinazolin
  • 0,65 ml Bromcyclopentan werden zu einer Mischung von 2,30 g 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-benzyloxy-7-hydroxychinazolin und 6,00 g Kaliumcarbonat in 6 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und die Reaktionsmischung wird für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 3,00 g Kaliumcarbonat und 4 Tropfen Bromcyclopentan werden zugegeben und die sich ergebende Mischung wird 2,5 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit konzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit Methanol verrieben, der sich ergebende feste Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 2,09 g (77% der Theorie),
    Rf-Wert: 0,63 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol 9:1)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 462, 464 [M – H]–
  • Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel XI erhalten:
    • (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyclopentylmethoxychinazolin Rf-Wert: 0,84 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z 478, 480 [M + H]+
  • BEISPIEL XII
  • 4-Chlor-6-benzyloxy-7-methylcarbonyloxychinazolin
  • Hergestellt durch Reaktion von 6-Benzyloxy-7-methylcarbonyloxy-3H-chinazolin-4-on mit Thionylchlorid in Anwesenheit von katalytischen Mengen von N,N-Dimethylformamid.
    Ausbeute: 98% der Theorie
    Rf-Wert: 0,86 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1)
  • Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel XII erhalten:
    • (1) 4-Chlor-6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxychinazolin Rf-Wert: 0,69 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1)
  • BEISPIEL XIII
  • 6-Benzyloxy-7-methylcarbonyloxy-3H-chinazolin-4-on
  • Hergestellt durch Reaktion von 6-Benzyloxy-7-hydroxy-3H-chinazolin-4-on mit Essigsäureanhydrid in Pyridin.
    Ausbeute: 68% der Theorie
    Schmelzpunkt: 231–233°C
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 309 [M – H]–
  • Die folgende Verbindung wurde analog zu Beispiel XIII erhalten:
    • (1) 6-Cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxy-3H-chinazolin-4-on Rf-Wert: 0,57 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 287 [M – H]–
  • BEISPIEL XIV
  • 6-Benzyloxy-7-hydroxy-3H-chinazolin-4-on
  • Hergestellt durch Reaktion von 2-Amino-4-hydroxy-5-benzyloxybenzoesäure mit Formamidinacetat in Ethanol.
    Ausbeute: 72% der Theorie
    Rf-Wert: 0,45 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 267 [M – H]–
  • Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel XIV erhalten:
    • (1) 6-Cyclopentyloxy-7-hydroxy-3H-chinazolin-4-on Rf-Wert: 0,42 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (EI): m/z = 246 [M]+
  • BEISPIEL XV
  • 2-Amino-4-hydroxy-5-benzyloxybenzoesäure
  • Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 2-Nitro-4-hydroxy-5-benzyloxybenzoesäure mit Raney-Nickel in Methanol.
    Ausbeute: 71% der Theorie
    Rf-Wert: 0,53 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 258 [M – H]–
  • Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel XV erhalten:
    • (1) 2-Amino-4-hydroxy-5-cyclopentyloxybenzoesäure Rf-Wert: 0,38 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 236 [M – H]–
  • BEISPIEL XVI
  • 2-Nitro-4-hydroxy-5-benzyloxybenzoesäure
  • 4,8 g Natrium werden portionsweise zu einer Mischung von 20,30 g 6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure und 81,2 ml Benzylalkohol in 120 ml Dimethylsulfoxid, gekühlt in einem Eis/Wasser-Bad, gegeben. Man lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt etwa 21 h. Die bräunlichrote Lösung wird mit 600 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 18,63 g (67% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 172–175°C
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 288 [M – H]–
  • Die folgende Verbindung wird analog zu Beispiel XVI erhalten:
    • (1) 2-Nitro-4-hydroxy-5-cyclopentyloxybenzoesäure Rf-Wert: 0,61 (Silicagel, Toluol/1,4-Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6) Massenspektrum (ESI–): m/z = 266 [M – H]–
  • Herstellung der Endprodukte:
  • BEISPIEL 1
  • 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-{3-[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-7-methoxychinazolin
  • 0,07 ml Methylbromacetat in 1 ml Acetonitril werden tropfenweise zu 250 mg 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-[3-(1-piperazinyl)propyloxy}-7-methoxychinazolin und 0,13 ml N-Ethyldiisopropylamin in 5 ml Acetonitril gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Mischung durch Verdampfen konzentriert, mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen konzentriert.
    Ausbeute: 150 mg (51% der Theorie),
    Rf-Wert: 0,54 (Silicagel; Ethylacetat/Methanol/wässriges Ammoniak, konz. = 9:1:0,1)
    Massenspektrum: (M – H) = 516, 518.
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel 1 erhalten:
    • (1) 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-{3-[1-(methoxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]propyloxy}-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,79 (Silicagel; Ethylacetat/Methanol/wässriges Ammoniak, konz. = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 516, 518.
    • (2) (S)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl}pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,68 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol/konzentrierte wässrige konzentrierte Ammoniaklösung = 9:1:0,1) Massenspektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]+
    • (3) (R)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,75 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]+
    • (4) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({1-(methoxycarbonyl)methyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-cyclopentyloxychinazolin Rf-Wert: 0,59 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 527, 529 [M – H]–
    • (5) (S)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({1-(methoxycarbonyl)methyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy-7-cyclopentylmethoxychinazolin Rf-Wert: 0,67 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 541, 543 [M – H]–
  • BEISPIEL 2
  • 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-{3-[N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-methylamino]propyloxy}-7-methoxychinazolin
  • 380 mg einer Mischung von N-(3-Brompropyl)sarcosinethylester und N-(3-Chlorpropyl)sarcosinethylester in 5 ml Dimethylformamid werden tropfenweise zu 500 mg 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin und 220 mg Kalium-tert.-butoxid in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 80°C und Stehenlassen über Nacht werden weitere 110 mg Kalium-tert.-butoxid und 190 mg der Sarcosinmischung zugegeben und die Reaktionsmischung wird 4 h bei 80°C gerührt. Sie wird filtriert, das Filtrat wird durch Verdampfen konzentriert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und durch Verdampfen konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule gereinigt.
    Ausbeute: 390 mg (52% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,68 (Silicagel; Ethylacetat/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 9:1:0,1)
    Massenspektrum: (M – H) = 475, 477
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel 2 erhalten:
    • (1) (S)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)propyloxy]-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,38 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]+
    • (2) (R)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)propyloxy]-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,41 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 514, 516 [M]+
  • BEISPIEL 3
  • 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
  • 1,50 ml Diisopropylethylamin und 1,10 ml 1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]piperazin werden zu 1,00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-bromethoxy)-7-methoxychinazolin in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird durch Verdampfen konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen konzentriert. Das Rohprodukt wird auf einer Silicagel-Säule mit Ethylacetat/Ethanol/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (9:1:0,1) als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 450 mg (38% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 155°C
    Massenspektrum (EI): m/z = 543, 545 [M]+
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu Beispiel 3 erhalten:
    • (1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,55 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 488, 490 [M]+
    • (2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,38 (Silicagel, Ethylacetat) Massenspektrum (EI): m/z = 560, 562 [M]+
    • (3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(methoxycarbonyl)ethyl]piperazin-1-yl}-ethoxy)-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,61 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 601, 603 [M]+
    • (4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(4-{1-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-(methoxycarbonyl)ethyl}piperazin-1-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,51 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 616, 618 [M + H]+
    • (5) (R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{2-[2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-7-cyclopentyloxychinazolin Rf-Wert: 0,65 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 527, 529 [M – H]–
    • (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-cyclopentyloxychinazolin Rf-Wert: 0,54 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässriges Ammoniak = 90:10:0,1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 570, 572 [M – H]–
    • (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-cyclopentyloxy-7-(2-{N-(2-hydroxy-2-methylprop-1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}ethoxy)chinazolin Rf-Wert: 0,28 (Silicagel, Ethylacetat) Massenspektrum (ESI–): m/z = 573, 575 [M – H]–
    • (8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-cyclopentyloxy-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]chinazolin (Diese Verbindung wurde durch Behandlung der in Beispiel 3 (7) hergestellten Verbindung mit Toluol-4-sulfonsäure in Toluol erhalten.) Rf-Wert: 0,23 (Silicagel, Ethylacetat) Massenspektrum (ESI–): m/z = 527, 529 [M – H]–
    • (9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-cyclopentyloxy-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]ethoxy}chinazolin (Das Ausgangsmaterial 3-Methylaminodihydrofuran-2-on wurde durch Reaktion von 3-Bromdihydrofuran-2-on mit N-Methylbenzylamin und anschließender hydrogenolytischer Entfernung der Benzylgruppe hergestellt.) Rf-Wert: 0,42 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M + H]+
    • (10) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-(2-hydroxy-2-methylprop-1-yl)-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (11) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin Rf-Wert: 0,33 (Silicagel, Ethylacetat) Massenspektrum (ESI–): m/z = 499, 500 [M + H]–
    • (12) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-7-methoxychinazolin (Das Ausgangsmaterial 4-Methylaminodihydrofuran-2-on wurde durch Reaktion von 5H-Furan-2-on mit N-Methylbenzylamin und anschliessender hydrogenolytischer Entfernung der Benzylgruppe hergestellt.) Rf-Wert: 0,38 (Silicagel, Ethylacetat/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 485, 487 [M – H]–
  • BEISPIEL 4
  • 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}-2-hydroxypropyloxy)-7-methoxychinazolin
  • 0,16 ml 1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]piperazin werden zu 500 mg 4-((3-Bromphenyl)amino]-6-oxiranylmethoxy-7-methoxychinazolin in 5 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 6 h unter Rückfluss erwärmt. Dann wird die Mischung durch Verdampfen konzentriert und das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule mit Ethylacetat/Ethanol/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (9:1:0,1) als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 97 mg (14% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 118–122°C
    Massenspektrum (EI): m/z = 573, 575 [M]+
  • BEISPIEL 5
  • 4-[3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[4-(carboxymethyl)piperazin-1-yl]ethoxy}-7-methoxychinazolin
  • 0,19 ml 1 N Natriumhydroxid-Lösung werden zu 100 mg 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin in 0,30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Weitere 0,9 ml 1 N Natriumhydroxid-Lösung werden zugegeben und die Mischung wird über Nacht gerührt. Dann. wird sie mit 1 N Salzsäure neutralisiert und durch Verdampfen konzentriert. Der feste Rückstand wird mit Ethylacetat verrieben und saugfiltriert.
    Ausbeute: 100 mg (enthält etwa 0,5 Äquivalente Natriumchlorid),
    Rf-Wert: 0,50 (gebrauchsfertige Umkehrphasen-DC-Platte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 514, 516 [M – H]–
  • Die folgenden Verbindungen können ebenfalls analog zu den vorstehenden Beispielen und anderen, aus der Literatur bekannten Verfahren erhalten werden:
    • (1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (2) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (3) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl)piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl]methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (5) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (6) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (7) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (8) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(hexyloxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (9) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (10) 4-((3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[3-(ethoxycarbonyl)propyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (11) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-3-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (12) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (13) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(dimethoxyphosphoryl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (14) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(1-{[(methoxy)(methyl)phosphoryl]methyl}piperidin-4-yl)methoxy]-7-methoxychinazolin
    • (15) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin
    • (16) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(1-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)ethyl}piperidin-4-yl)methoxy]-7-methoxychinazolin
    • (17) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (18) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[(methoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (19) 4-((3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(methoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (20) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (21) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (22) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (23) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (24) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(4-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)ethyl}piperazin-1-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin
    • (25) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(1-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)ethyl}piperidin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin
    • (26) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-7-methoxychinazolin
    • (27) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{2-[2-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]ethoxy}-7-methoxychinazolin
    • (28) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(methoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (29) 4-[(3-Bromphenyllamino]-6-(3-{4-[(methoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (30) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl)propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (31) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (32) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}-2-hydroxypropyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (33) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}-2-hydroxypropyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (34) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (35) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (36) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (37) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]propyloxy}-7-methoxychinazolin
    • (38) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{3-[3-(methoxycarbonyl)-4-methylpiperazin-1-yl]propyloxy}-7-methoxychinazolin
    • (39) 4-[(Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-ethoxychinazolin
    • (40) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin
    • (41) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin
    • (42) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin
    • (43) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-ethoxychinazolin
    • (44) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-7-ethoxychinazolin
    • (45) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin
    • (46) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{1-[(dimethoxyphosphoryl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (47) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(dimethoxyphosphoryl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (48) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(4-{[(methoxy)(ethyl)phosphoryl]methyl}piperazin-1-yl)propyloxy]-7-methoxychinazolin
    • (49) 4-((3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(1-{[(methoxy)(ethyl)phosphoryl]methyl}piperidin-4-yl)propyloxy]-7-methoxychinazolin
    • (50) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (51) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(1-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)ethyl}piperidin-4-yl)propyloxy]-7-methoxychinazolin
    • (52) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}butyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (53) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}butyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (54) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (55) 4-[(3-Bromphenylamino]-6-(2-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (56) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-ethylamino}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (57) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (58) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (59) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-cyclopropylamino}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (60) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{N-[(methoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (61) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{N-[(methoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (62) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{N,N-bis[(methoxycarbonyl)methyl]amino}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (63) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}propyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (64) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-{N-[(ethoxycarbonyl]methyl]-N-methylamino}butyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (65) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(4-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}butyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (66) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-oxomorpholin-6-yl}methyloxy)-7-methoxychinazolin
    • (67) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-methyl-2-oxomorpholin-6-yl)methyloxy]-7-methoxychinazolin
    • (68) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(2-oxomorpholin-6-yl)methyloxy]-7-methoxychinazolin
    • (69) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(methoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (70) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (71) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (72) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (73) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl)piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (74) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (75) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (76) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(hexyloxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (77) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (78) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[3-(ethoxycarbonyl)propyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (79) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-3-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (80) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (81) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(dimethoxyphosphoryl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (82) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-{[(methoxy)(methyl)phosphoryl]methyl}piperidin-4-yl)methoxy]-6-methoxychinazolin
    • (83) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxychinazolin
    • (84) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)ethyl}piperidin-4-yl)methoxy]-6-methoxychinazolin
    • (85) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (86) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(methoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (87) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(methoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (88) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (89) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-4-yl}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (90) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (91) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (92) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(4-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)ethyl}piperazin-1-yl)ethoxy]-6-methoxychinazolin
    • (93) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)ethyl}piperidin-4-yl)ethoxy]-6-methoxychinazolin
    • (94) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{2-[2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-6-methoxychinazolin
    • (95) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{2-[2-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]ethoxy}-6-methoxychinazolin
    • (96) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(methoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (97) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(methoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (98) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (99) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (100) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}-2-hydroxypropyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (101) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}-2-hydroxypropyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (102) 4-[(3-Methylphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (103) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (104) 4-[(1-Phenylethyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (105) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]propyloxy}-6-methoxychinazolin
    • (106) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-{3-[3-(methoxycarbonyl)-4-methylpiperazin-1-yl]propyloxy}-6-methoxychinazolin
    • (107) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-ethoxychinazolin
    • (108) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}methoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin
    • (109) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}ethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin
    • (110) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin
    • (111) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-6-ethoxychinazolin
    • (112) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-6-ethoxychinazolin
    • (113) 4-((3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin
    • (114) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{1-[(dimethoxyphosphoryl)methyl]piperidin-4-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (115) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[(dimethoxyphosphoryl)methyl]piperazin-1-yl}propyloxy))-6-methoxychinazolin
    • (116) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(4-{[(methoxy)(ethyl)phosphoryl]methyl}piperazin-1-yl)propyloxy]-6-methoxychinazolin
    • (117) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-{[(methoxy)(ethyl)phosphoryl]methyl}piperidin-4-yl)propyloxy]-6-methoxychinazolin
    • (118) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{4-[1,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl]piperazin-1-yl}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (119) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-(ethoxycarbonyl)ethyl}piperidin-4-yl)propyloxy]-6-methoxychinazolin
    • (120) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-{1-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperidin-4-yl}butyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (121) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}butyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (122) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (123) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (124) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-ethylamino}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (125) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (126) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (127) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-cyclopropylamino}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (128) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(2-{N-[(methoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}ethoxy)-6-methoxychinazolin
    • (129) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N-[(methoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (130) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{N,N-bis[(methoxycarbonyl)methyl]amino}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (131) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(3-{[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}propyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (132) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-methylamino}butyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (133) 4-[(3-bromphenyl)amino]-7-(4-{N,N-bis[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}butyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (134) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-({4-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-oxomorpholin-6-yl}methyloxy)-6-methoxychinazolin
    • (135) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(4-methyl-2-oxomorpholin-6-yl)methyloxy]-6-methoxychinazolin
    • (136) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(2-oxomorpholin-6-yl)methyloxy]-6-methoxychinazolin
    • (137) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin
    • (138) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(2-oxomorpholin-4-yl)propyloxy]-7-methoxychinazolin
    • (139) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin
    • (140) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin
    • (141) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-cyclopropylmethoxychinazolin
    • (142) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-cyclobutyloxychinazolin
    • (143) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-cyclopentyloxychinazolin
    • (144) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-cyclohexyloxychinazolin
    • (145) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (146) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-cyclohexylmethoxychinazolin
    • (147) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(benzyloxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (148) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(phenyloxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (149) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(indan-5-yloxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (150) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(cyclohexyloxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (151) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(cyclohexylmethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxychinazolin
    • (152) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-cyclopropylmethoxy-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)chinazolin
    • (153) 4-((3-Bromphenyl)amino]-6-cyclobutyloxy-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)chinazolin
    • (154) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-cyclopentyloxy-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)chinazolin
    • (155) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-cyclopentylmethoxy-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)chinazolin
    • (156) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-cyclohexylmethoxy-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)chinazolin
    • (157) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-cyclohexyloxy-7-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)chinazolin
    • (158) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin
    • (159) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-cyclobutyloxychinazolin
    • (160) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-cyclopentyloxychinazolin
    • (161) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-cyclohexyloxychinazolin
    • (162) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-cyclopropylmethoxychinazolin
    • (163) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl]amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (164) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-7-cyclohexylmethoxychinazolin
    • (165) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-7-methoxychinazolin
    • (166) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-7-cyclopentyloxychinazolin
    • (167) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-7-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (168) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]ethoxy}-7-methoxychinazolin
    • (169) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]ethoxy}-7-cyclopentyloxychinazolin
    • (170) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]ethoxy}-7-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (171) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)propyloxy]-7-methoxychinazolin
    • (172) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)propyloxy]-7-cyclopentyloxychinazolin
    • (173) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)propyloxy]-7-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (174) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)propyloxy]-7-cyclopentyloxychinazolin
    • (175) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-6-methoxychinazolin
    • (176) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-6-cyclobutyloxychinazolin
    • (177) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-6-cyclopentyloxychinazolin
    • (178) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-6-cyclohexyloxychinazolin
    • (179) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-6-cyclopropylmethoxychinazolin
    • (180) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl]amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-6-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (181) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)ethoxy]-6-cyclohexylmethoxychinazolin
    • (182) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-6-methoxychinazolin
    • (183) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-6-cyclopentyloxychinazolin
    • (184) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-6-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (185) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]ethoxy}-6-methoxychinazolin
    • (186) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]ethoxy}-6-cyclopentyloxychinazolin
    • (187) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methylamino]ethoxy}-6-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (188) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)propyloxy]-6-methoxychinazolin
    • (189) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)propyloxy]-6-cyclopentyloxychinazolin
    • (190) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)propyloxy]-6-cyclopentylmethoxychinazolin
    • (191) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorphlin-4-yl)propyloxy]-6-cyclopentyloxychinazolin
    BEISPIEL 6 Dragees mit 75 mg Wirkstoff
    1 Tablettenkern enthält:
    Wirkstoff 75,0 mg
    Calciumphosphat 93,0 mg
    Maisstärke 35,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    230,0 mg
  • Herstellung
  • Der Wirkstoff wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge von Magnesiumstearat gemischt. Rohlinge mit einem Durchmesser von 13 mm werden in einer Tablettiermaschine hergestellt und dann durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,5 mm unter Verwendung einer geeigneten Maschine gerieben und mit dem Rest von Magnesiumstearat gemischt. Dieses Granulat wird in einer Tablettiermaschine komprimiert, um Tabletten der gewünschten Gestalt zu bilden.
    Gewicht des Kerns: 230 mg
    Mundstück: 9 mm, konvex
  • Die so hergestellten Tablettenkerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertiggestellten Filmtabletten werden mit Bienenwachs poliert.
    Gewicht des Dragees: 245 mg
    BEISPIEL 7 Tabletten mit 100 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirkstoff 100,0 mg
    Lactose 80,0 mg
    Maisstärke 34,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
    220,0 mg
  • Herstellungsverfahren:
  • Der Wirkstoff, Lactose und Stärke werden zusammengemischt und gleichmäßig mit einer wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon befeuchtet. Nachdem die feuchte Zusammensetzung gesiebt (2,0 mm Maschengröße) und in einem Etagentrockner bei 50°C getrocknet wurde, wird sie erneut gesiebt (1,5 mm Maschengröße) und das Gleitmittel wird zugegeben.
  • Die fertiggestellte Mischung wird zur Bildung von Tabletten komprimiert.
    Gewicht der Tablette: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplanar, facettiert auf beiden Seiten und auf einer Seite gekerbt.
    BEISPIEL 8 Tabletten mit 150 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Lactosepulver 89,0 mg
    Maisstärke 40,0 mg
    kolloidale Kieselsäure 10,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    300,0 mg
  • Herstellung:
  • Der mit Lactose, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirkstoff wird mit einer 20% wässrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,5 mm geführt. Das bei 45°C getrocknete Granulat wird wieder durch das gleiche Sieb geführt und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Tabletten werden aus der Mischung gepresst.
    Gewicht der Tablette: 300 mg
    Mundstück: 10 mm, flach
    BEISPIEL 9 Hartgelatinekapseln mit 150 mg Wirkstoff
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Maisstärke (getrocknet) etwa 180,0 mg
    Lactose (pulvrig) etwa 87,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    etwa 420,0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Exzipienten gemischt, durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,75 mm gegeben und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung homogen gemischt. Die fertiggestellte Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Größe 1 gefüllt.
    Kapselfüllung: etwa 320 mg
    Kapselschale: Hartgelatinekapsel Größe 1
    BEISPIEL 10 Suppositorien mit 150 mg Wirkstoff
    1 Suppositorium enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Polyethylenglycol 1500 550,0 mg
    Polyethylenglycol 6000 460,0 mg
    Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2.000,00 mg
  • Herstellung:
  • Nachdem die Suppositoriummasse geschmolzen worden ist, wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in gekühlte Formwerkzeuge gegossen. BEISPIEL 11 Suspension enthaltend 50 mg Wirkstoff
    100 ml Suspension enthalten:
    Wirkstoff 1,00 g
    Na-Salz der Carboxymethylcellulose 0,10 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,01 g
    Glucose 10,00 g
    Glycerin 5,00 g
    70% Sorbit-Lösung 20,00 g
    Geschmacksstoff 0,30 g
    destilliertes Wasser ad 100 ml
  • Herstellung:
  • Das destillierte Wasser wird auf 70°C erwärmt. Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat werden zusammen mit dem Glycerin und dem Natriumsalz von Carboxymethylcellulose darin unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Wirkstoff wird zugegeben und darin unter Rühren homogen dispergiert. Nachdem der Zucker, die Sorbitlösung und der Geschmacksstoff zugegeben und gelöst worden sind, wird die Suspension unter Rühren evakuiert, um Luft zu entfernen.
    5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. BEISPIEL 12 Ampullen mit 10 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10,0 mg
    0,01 N Salzsäure q.s.
    bidestilliertes Wasser ad 2,0 ml
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird in der notwendigen Menge von 0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isoton gemacht, steril filtriert und in 2 ml Ampullen überführt. BEISPIEL 13 Ampullen mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50,0 mg
    0,01 N Salzsäure q.s.
    bidestilliertes Wasser ad 10,0 ml
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird in der notwendigen Menge von 0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isoton gemacht, steril filtriert und in 10 ml Ampullen überführt. BEISPIEL 14 Kapsel zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirkstoff
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 5,0 mg
    Lactose zur Inhalation 15,0 mg
    20,0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit Lactose zur Inhalation gemischt. Die Mischung wird in einer Maschine zur Kapselherstellung in Kapseln gefüllt (Gewicht der leeren Kapsel etwa 50 mg).
    Gewicht der Kapsel: 70,0 mg
    Größe der Kapsel: = 3
    BEISPIEL 15 Lösung zur Inhalation für Handzerstäuber mit 2,5 mg Wirkstoff
    1 Spray enthält:
    Wirkstoff 2,500 mg
    Benzalkoniumchlorid 0,001 mg
    1 N Salzsäure q.s.
    Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH der Lösung wird mit 1 N Salzsäure eingestellt. Die sich ergebende Lösung wird filtriert und in geeignete Behälter zur Verwendung für Handzerstäuber (Kartuschen) überführt.
    Gehalt des Behälters: 4,5 g

Claims (10)

  1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
    Figure 00560001
    in der Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R2 substituiert ist, wobei R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethinyl- oder Cyanogruppe bedeuten, A eine -O-C1-4-Alkylen- oder -O-CH2-CH(OH)-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist, B eine R6O-CO-alkylen-NR5-Gruppe, in der der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-methylgruppe substituiert sein kann, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert sein kann, eine C2-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 5-Indanyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe darstellen, wobei Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe, Rf ein Wasserstoffatom und Rg eine C1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C1-4-Alkoxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe darstellen, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch zwei R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppen substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-methyl- oder (R7O-PO-R9)-methylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 5-Indanyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe, wobei Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, und R9 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-2-alkylgruppe und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Morpholinogruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-methyl- oder (R7O-PO-R9)-methylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann, eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl- oder R6O-CO-C1-2-alkyl-Gruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinylgruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe A verknüpft sind, oder eine R11N(C1-2-Alkyl) Gruppe, in der R11 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl Gruppe darstellt, und C und D zusammen ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxygruppe bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
  2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R2 substituiert ist, wobei R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethinyl- oder Cyanogruppe bedeuten, A und B zusammen ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxygruppe, C eine -O-C1-4-Alkylen- oder -O-CH2-CH(OH)-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist, und D eine R6O-CO-alkylen-NR5-Gruppe, in der der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-methylgruppe substituiert sein kann, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert sein kann, eine C2-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 5-Indanyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe darstellen, wobei Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe, Rf ein Wasserstoffatom und Rg eine C1-4-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, C1-4-Alkoxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe darstellen, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch zwei R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppen substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch den Rest R10 und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-CC1-2-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-methyl- oder (R7O-PO-R9)-methylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 5-Indanyl- oder RgCO-O-(ReCRf)-Gruppe, wobei Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, und R9 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-2-alkylgruppe und zusätzlich an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert ist, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Morpholinogruppe, die durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl-, Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkyl-, (R7O-PO-OR8)-methyl- oder (R7O-PO-R9)-methylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R6 bis R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann, eine 2-Oxo-morpholinylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl- oder R6O-CO-C1-2-alkyl-Gruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die vorstehend erwähnten 2-Oxo-morpholinylgruppen jeweils mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe C verknüpft sind, oder eine R11N(C1-2-Alkyl) Gruppe, in der R11 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl Gruppe darstellt, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
  3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der Rb eine Phenylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R2 substituiert ist, wobei R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten, A eine -O-C1-4-Alkylen- oder -O-CH2-CH(OH)-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist, B eine R6O-CO-CH2-NR5-Gruppe, in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert sein kann, oder eine C2-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, und R6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die durch eine R6O-CO-Gruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6O-CO-CH2- oder Bis-(R6O-CO)-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-CH2-Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine 2-Oxo-morholinogruppe, die durch ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, oder eine R11N(C1-2-Alkyl) Gruppe, in der R11 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl Gruppe darstellt, und C und D zusammen eine Methoxy-, C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkylmethoxygruppe bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
  4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in der Rb eine Phenylgruppe, in der der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R2 substituiert ist, wobei R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten, A und B zusammen eine C4-6-Cycloalkoxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-methoxygruppe, C eine -O-CH2-CH2 Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem bicyclischen Heteroaromaten verknüpft ist, D eine R6O-CO-CH2-NR5 Gruppe, in der R5 eine C2-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, und R6 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, eine 2-Oxo-morpholinogruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann, oder eine R11N(C1-2-Alkyl) Gruppe, in der R11 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl Gruppe darstellt, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
  5. Folgende bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2: (1) 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6-{3-[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-7-methoxy-chinazolin, (2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin, (3) (S)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[3-(2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)propyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(3-{4-[(ethoxycarbonyl)methyl]piperazin-1-yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin, (5) (S)-4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({1-[(ethoxycarbonyl)methyl]-pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin und (6) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2bis(methoxycarbonyl)ethyl]-piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin sowie deren Salze.
  6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und Haut geeignet ist.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00660001
    in der Rb, C und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und U ein Sauerstoffatom oder eine R4N-Gruppe darstellt, wobei R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z1-A'-B, (III)in der B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, A' einen der in den Ansprüchen 1 bis 5 für den Rest A erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Cycloalkylen-, Alkylen-cycloalkylen-, Cycloalkylen-alkylen- oder Alkylen-cycloalkylen-alkylen-Teile darstellt, die über ein Sauerstoffatom oder über eine NR4-Gruppe mit dem Heteroaromaten verknüpft sind, und Z1 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00670001
    in der Rb, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und W ein Sauerstoffatom oder eine R4N-Gruppe darstellt, wobei R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z2-C'-D, (V)in der D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, C' einen der in den Ansprüchen 1 bis 5 für den Rest C erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Cycloalkylen-, Alkylen-cycloalkylen-, Cycloalkylen-alkylen- oder Alkylen-cycloalkylen-alkylen-Teile darstellt, die über ein Sauerstoffatom oder über eine NR4-Gruppe mit dem Heteroaromaten verknüpft sind, und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A mit Ausnahme des Sauerstoffatoms und der -NR4-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00670002
    in der Rb, C und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und A'' mit Ausnahme des Sauerstoffatoms und der -NR4-Gruppe die für A in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und Z3 eine Austrittsgruppe oder zusammen mit einem Wasserstoffatom einer benachbarten Kohlenwasserstoffgruppe ein Sauerstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B, (VII)in der B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C mit Ausnahme des Sauerstoffatoms und der -NR4-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00680001
    in der Rb, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und C'' mit Ausnahme des Sauerstoffatoms und der -NR4-Gruppe die für C in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und Z4 eine Austrittsgruppe oder zusammen mit einem Wasserstoffatom einer benachbarten Kohlenwasserstoffgruppe ein Sauerstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-D, (IX) in der D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine R6O-CO-alkylen-NR5-Gruppe, in der der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, eine in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl- oder Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe oder eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl- oder Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylgruppe substituiert Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei jeweils R5 und R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00690001
    in der Rb, A, C und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und B' eine R5NH-Gruppe, in der R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, eine in 4-Stellung unsubstituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, eine in 1-Stellung unsubstituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6O-CO-alkylen-Z5, (XI) in der der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei R6 jeweils wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, und Z5 eine austauschbare Gruppe bedeutet, umgesetzt wird oder f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine R6O-CO-alkylen-NR5-Gruppe, in der der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, eine in 4-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl- oder Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe oder eine in 1-Stellung durch eine R6O-CO-C1-4-alkyl- oder Bis-(R6O-CO)-C1-4-alkylgruppe substituiert Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe, wobei jeweils R5 und R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00700001
    in der Rb, A, B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und D' eine R5NH-Gruppe, in der R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, eine in 4-Stellung unsubstituierte Pi perazino- oder Homopiperazinogruppe, eine in 1-Stellung unsubstituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6O-CO-alkylen-Z5, (XI)in der der Alkylenteil, welcher geradkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusätzlich durch eine oder zwei C1-2-Alkylgruppen oder durch eine R6O-CO- oder R6O-CO-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei R6 jeweils wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, und Z5 eine austauschbare Gruppe bedeutet, umgesetzt wird oder g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R6 bis R8 ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00710001
    in der Rb, A und C wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, B'' und D'' die für B und D in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweisen, dass mindestens einer der Reste B'' oder D'' eine R6O-CO-, (R7O-PO-OR8)- oder (R7O-PO-R9)-Gruppe enthält, in der R9 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste R6 bis R8 kein Wasserstoffatom darstellt, mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der mindestens einer der Reste R6 bis R8 ein Wasserstoffatom darstellt, und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B oder D einen gegebenenfalls substituierten N-(2-Hydroxyethyl)-glycin- oder N-(2-Hydroxyethyl)-glycinesterrest darstellt, mittels Cyclisierung in eine entsprechende 2-Oxo-morpholinoverbindung übergeführt wird und/oder erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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