TWI268924B - Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processTW es for preparing them - Google Patents

Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processTW es for preparing them Download PDF

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TWI268924B
TWI268924B TW089104508A TW89104508A TWI268924B TW I268924 B TWI268924 B TW I268924B TW 089104508 A TW089104508 A TW 089104508A TW 89104508 A TW89104508 A TW 89104508A TW I268924 B TWI268924 B TW I268924B
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amino
methyl
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TW089104508A
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Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
Thomas Metz
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Boehringer Sohn Ingelheim
Pharma Gmbh & Co.Kg
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Description

1268924
五、發明說明（1 ) 本發明有ώ一種下式通式之雙環雜環化合物：
Ra\ A
N R
其互變體、立體異構物及其鹽，尤其是其與無機或有機酸 或驗之生理可接受性鹽，該化合物具有有用之藥理性質， 尤其是對酪氨酸激酶調節之訊號轉導具有抑制效果，其用 以治療疾病之用途，尤其是治療腫瘤疾病、肺及氣道疾病 之用途以及其製法。. 上式I中，
Ra代表氫原子或C 1 -4-貌基，
Rb代表苯基、苯甲基或1 -苯基乙基，其中苯基核在各例中 可經1^至113基取代，而 R!及1可相同或不同且各代表氫、氟、氣、溴或碘原 子， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (^•4-烷基、羥基、Cw烷氧基、c3_6_環烷基、C4 6_環烷 氧基、C2、5-缔基或C2-5-块基， 芳基、芳氧基、芳甲基或芳甲氧基， C3_5_烯氧基或（：3_5_炔氧基，而不飽和部份未鍵結至氧原 子上， /
Cw坑基次績醯基、C〗·4·燒基亞續醯基、Ci_4_燒基續醯 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）^---- " 1268924 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 基、CN4-燒基續B盛氧基、三氟甲基次續酿基、三氟甲基 亞續酿基或三氣甲基續酸基， 經1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基， 經1至5個氟原子取代之乙基或乙氧基， 視情況經1或2個C1 γ燒基取代之氰基或硝基或胺基，而 取代基可相同或不同， 或右R!與R2鍵結至相鄰碳原子’則一起代表-CH=CH-CH=CH、-CH二CH-NH或-CH=N-NH基，及 R3代表氫、氟、氯或溴原子，
Cm-烷基、三氟甲基或Cm-烷氧基，
Rc&Rd可相同或不同，各代表氫、氟或氯原子、視情況經 甲氧基取代之甲氧基或甲基、二甲胺基、二乙胺基、峨p夂 淀基、喊淀基或嗎琳基， X代表經氰基或氮原子取代之次甲基， A代表-O-Cw-伸烷基、-〇-C4_7-伸環烷基、·〇-(：ι 3_伸烷芙 C3-7 -伸％ fe基、-O-C4-7 -伸環燒基- -伸燒基或Q c 伸 少元基-C3 ·7 -伸環燒基-C1 _3 -伸燒基’而各例中上述芙之氧原 子鍵聯至雙環雜芳環， #' 經R6〇-co$R6〇-CO-Cl_4燒基取代之_0_Ci6_伸烷基，而 R6如前述定義及各例中上述_〇_Cl.6伸捷基之氧原 至雙環雜環， 在2位置經羥基、Ci_4_烷氧基、胺基、 κ n、朴 、 烷胺基、二一 (C 1 _ 4 -燒基）胺基、P比洛淀基、卩瓜淀基、 、 ％ p林基、喊畊基或 4，（C〗_4-坑基）喊畊基取代之伸烷基 I，及各例中上述- -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ n ϋ ϋ ·ϋ δν a I ϋ a^i I n ϋ n -H _-ϋ n ϋ I n ϋ I «^1 ^1 1268924 五、發明說明（3 ) 0-C2·6-伸烷基之氧原子鍵聯至雙環雜環， C^-伸烷基， -NR4-CU-伸燒基、1 ^ 4 ^3-7_伸椒烷基、-NIU-Cw伸烷基 -C3_7·伸環烷基、-NR4_C3 7_伸 if、卢 I ^ 4 13_7 1甲 ％ k 基 <13_伸燒基或 _NR4_Cp 3-伸燒基-C3_7-伸環燒基-C #柃篡 ^ ^ t , 几土 II-3 1甲怃基，而各例中上述基之- nr4-部分键聯至雙環雜芳環，及 R4代表氫原子或c1-4-烷基， 键聯至B基之碳原子上之氧原子， NR*基，其中後者鍵聯至b基之碳原子及&如前述定義， B代表hO-CO-伸燒基视5、（R7〇_p〇_〇R8)伸烷基_狐5戒 (R7〇-PO-R9)-伸烷基-NR5基，而各例中爲直鏈且含丨至6個 碳原子之伸烷基可再經一或兩個(^^烷基或經R6〇_c〇或 RsO-CO-Cwfe基取代’而 R5代表氫原子，
Ch-烷基，其可經r6〇-co、（r7〇_p〇-OR8)或（R7〇-p(>R9) 取代， 在2位置經羥基、C〗·4-烷氧基、胺基、Cl_4_烷胺基或二-(C〗—4·烷基）-胺基取代或經4 -至7 -員伸烷亞胺基取代 C2·4·院基，而各例中上述6 -至7 -員伸燒亞胺基中4位 之伸甲基可經氧或硫原子取代、或經亞續gf基、續 基、亞胺基或烷基）-亞胺基取代， C3_7-環烷基或C3_7-環烷基烷基， R6、R7及R8可相同或不同，於各例中代表氫原子， 在2位置可經羥基、烷氧基、胺基、（^_4-烷胺基或 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
之 置 II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 A7 B7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 -(C i 基）-胺基或經4 -至7 -員伸燒亞胺基取代之c ^ δ· fe基’而各例中上述6 -至7 -員伸燒亞胺基中4位置之 伸甲基可經氧或硫原子取代、或經亞磺醯基、磺醯基、 亞胺基或基）-亞胺基取代， 視情況經一或兩個甲基取代之〇4-7_環烷基， C3-5-烯基或C3-5-炔基，而不飽和部分可不鍵結至氧原 子， c3_7-環烷基-Cw烷基、芳基、芳基-Cw-烷基或RgC0-0-(ReCRf)基，而
Re及Rf在各例中可相同或不同且代表氫原子或Ci_4-烷基 及
Rg代表Cw烷基、C3_7-環烷基、Cm-烷氧基或c5_7-環烷 氧基， 及R9代表Ci_4-烷基、芳基或芳基烷基， 經 R60-C0、（R7〇-P〇-〇R8)、（r7〇_p〇_r9)、R6〇_CO_Cl 4_烷 基、雙-dO-CCO-Cw烷基、（R^O-PO-OR+Cm-烷基或 (RvO-PO-R+Cw烷基取代之4-至7_員伸烷亞胺基，其中 R6至R9如前述定義， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經兩個 R60-C0或 R^O-CO-Cw烷基或經 116〇-(：0及 r6o-co-Cw-烷基取代之4-至7 -員伸烷亞胺基，其中116如前述定 義， 在4位置經R1G基取代及在環狀碳原子再經尺6〇<〇、（1^7〇- PO-OR8)、（R70-P0-R9)、R6〇-CO-C卜4-烷基、雙-(r6o-co)-Cw烷基、（R^O-PO-OR^Cw烷基或 dO-PO-Rd-Cw-烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1268924 A7 B7 五、發明說明（5 ) 基取代之哌畊基或高哌畊基，其中化6至&9如前述定義， R10代表氫原子、Cw烷基、甲醯基、CU4-烷羰基或CK4-烷基磺醯基， 在4位置經r1g基且在碳環碳原子上又可經兩個r6〇-C〇或 ReO-CO-Cw燒基或經R6〇-CO及R^O-CO-Cw烷基取代之 喊畊基或高哌畊基，其中r6&r1g如前述定義， 在4位置經R^O-CO-Cw烷基、雙-dO-CCO-Cw烷基、 (R^O-PO-OD-C^-fe 基或（r^o-po-d-Ch·燒基取代之喊 畊基或高哌畊基，其中r6Sr9如前述定義， 在4位置經r^O-CO-Cm-烷基、雙·（RsO-CCO-Cw烷基、 (RtO-PO-OR+Ck烷基或（R^O-PO-R+Cw烷基取代且在 碳環碳原子上又可經一或兩個r6〇_CO或R^O-CO-Ci^-烷基 或經R60-C0及hO-CO-Cw烷基取代之哌畊基或高哌畊基， 其中R6至R9如前述定義， 在各例中經 R60-C0、（R70-P0-0R8)、（R70-P0-R9)、R6〇-CO-Cw烷基、雙-(R^O-CCO-Cw烷基、（R^O-PO-OR+Cn fei基或（R7〇-PO-R9)-Ci-4_fe基取代之嗎琳基或高嗎琳基， 其中R6至R9如前述定義， 經兩個 R60-C0 或 R^O-CO-Cw 烷基或經116〇-(：〇及116〇-0：〇-C1 _4- 基取代之嗎淋基或南嗎琳基，其中R6如前述定義， 在1位置經R1G基取代之吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因 基，而上述5 -至7員環於各例中於碳原子再經R6〇-CO、 (R70-P0-0R8)、（R7〇-P〇-R9)、R^O-CO-Cw-烷基、雙_ (ReO-CCO-C w烷基、（R70-P0-0R8)-Cb4_烷基或（R7〇-P〇- -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
- I I I ϋ n ^ n I I ^ I I ϋ I ϋ I I I I ϋ I ϋ I n n ϋ n ϋ ϋ — ϋ n ϋ n I I ϋ n I 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) RO-Ci-4·烷基取代，其中R0至Ri〇如前述定義， 在1位置經R1G基取代之吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因 基’而上述5至7 -員環於各例中於碳原子再經兩個r6〇_c〇 或R^O-CO-Cw烷基或經r6〇_co及r6〇_c〇_Ci 烷基取 代，其中116至111()如前述定義， 在1位置經R^O-CO-Cw烷基、雙_(R6〇-C〇)-Cl 4_烷基、 (RvO-PO-OR+Ciy 烷基或（r7〇-p〇-R9)_Ci 4_烷基取代之吡 咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因基，其中r6至R9如前述定 義， 在1位置經Re-CO-Cw烷基、雙-dO-cO^CM·烷基、 (R^O-PO-OR+Ch-烷基或（r7〇-P〇_R9)_Ci 4-烷基取代之吡 咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因基，而上述5 _至7 _員環於各 例中於碳原子再經一或兩個r6〇-C〇或R6〇_co_Cl_4_烷基或 經R^O-COKR^O-CO-Cw烷基取代，其中及6至化9如前述定 義， 2·氧代基嗎啉基，其可經1至4個烷基取代， 在4位置經氫原子、Cw烷基、R^O-CO-Cw烷基、（117〇-PO-OR8) - C1-4_燒基或完基耳又代之2 -氧代 基嗎啉基，其中R6至r9如前述定義及各例中上述2 -氧代 基嗎啉基鍵聯至A基之碳原子上， R11NR5基’其中R5如前述定義，及
Ri 1代表視情況經一或兩個甲基取代之2 ·氧代四氫呋喃-3 -基、2 -氧代四氫吱喃-4-基、2 -氧代四氫p比喃-3-基、 2 -氧代四氫卩比喃-4-基或2 -氧代四氫ρ比喃-5»基， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .·--------訂---------線·-------— ——，---------- 1268924 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（ 或A及B—起表氫、氟或氯原子， C 1 _ 6 -乾氧基， 在2位置經羥基、C1-4-烷氧基、胺基、（^_4-烷胺基、二· (Cw-烷基）_胺基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吖庚因基、 嗎啉基、高嗎啉基、哌畊基、烷基）-哌畊基、高哌呼 基、‘（Ci·4-虎基）-鬲喊0井基或1 _咪峻基取代之C2_6-境氧 基， 經吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因基（其在1位置經Ri〇基 取代）取代之Ci-4-坑乳基’其中R1G如前述定義， 經 R60-C0、（R70-P0-0R8)、（R7〇-P〇-R9)基取代之 Cl 6一燒 氧基，而R6至R9如前述定義， C3-7-環燒*氧基或C3-7·環燒基- Ch-燒氧基， 胺基、Cwfe胺基、二-(Cw貌基）-胺基、p比略淀基、喷 啶基、六氫吖庚因基、嗎啉基、高嗎啉基、哌畊基、4-((^ 虎基）-哌畊基、高哌畊基或烷基）-高哌畊基， 可經1或2個甲基取代之2 -氧代嗎啉基， C代表-〇 _ c 1 _ 6 _伸fe基、-〇 - C 4 · 7 -伸環fe基、-0 _ C】· 3 -伸燒美 C3·7·伸環燒基、-O-C4·7·伸環基-Cu-伸燒基或_〇_(^13_伸 燒基-C3·7-伸環坑基-Cι_3_伸fe基’而各例中上述基之氧原 子键聯至雙環雜芳環， 經R6〇-CO或R6〇-CO-Ci-4 -力元基取代之·"0-C1 _6_伸燒基，而 R6如前述定義及各例中上述-O-C!-6-伸烷基之氧原子鍵聯 至雙環雜環， 在2位置經羥基、Cw烷氧基、胺基、烷胺基、> - -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}
1268924 A7 B7 五、發明說明（8 ) (C!_4_烷基）-胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌畊基或 ‘（Cw燒基）-哌畊基取代之_〇_C2_r伸烷基，及各例中上述 -0-C2·6·伸烷基之氧原子键聯至雙環雜環， C 1_6•伸 基， NR4 C〗_6-伸力元基、-nr4-C3_7-伸壤fe基、-NR4-Ci_3-伸燒 基-C3·7·伸環烷基、_NR4_C37“t環烷基-Ci_3_伸烷基或_ νκ〗·3_伸烷基-Cp-伸環烷基-Cw-伸烷基，而各例中上 述基之-NR4 -部分鍵聯至雙環雜芳環，及R4如前述定義， 鍵聯至D基之碳原子上之氧原子， NR#基，其中後者鍵聯至d基之碳原子及r4如前述定義， D 代表 R^O-CO-伸烷基-NR5、（R70-P0-0R8) _ 伸烷基-Nr5 或（R7〇-PO-R9)-伸院基-NR5基，而各例中爲直鏈且含1至6 個碳原子之伸烷基可再經一或兩個Cm-烷基或經r6〇-CO或 &6〇40-(!!1_2-燒基取代，而1^5至1^9如前述定義， 經 R60-C0、（R7〇-P〇-〇R8)、（r7〇-p〇-r9)、r6〇_co_Ci 4_ 烷基、雙-(R^O-CCO-Cw烷基、（RvO-PO-ORd-Cw 烷基 或（R^O-PO-R+Cw-燒基取代之4 -至7 -員伸貌亞胺基，其 中R6至R9如前述定義， 經兩個 R60-C0或 R^O-CO-Cm·烷基或經 1160-(：0及 R6〇-CO- C h_4-娱：基取代之4 -至7 -員伸燒亞胺基，其中R6如前述定 義， 在4位置經R1G基取代及在環狀碳原子再經尺6〇-(：0、（1170-PO-OR8)、（R70-P0-R9)、Re-CO-Cw烷基、雙-(R6〇-CO)-Ci_4-fe 基、（R7〇-P〇-〇R8)-Ci_4-燒基或（R7〇-P〇-R9)-Ci_4-fe -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·--------訂---------線 _·!!----------- 1268924 A7 B7 五、發明說明（9 ) 基取代之哌畊基或高哌畊基，其中1至111()如前述定義， 在4位置經R! 〇基且在碳環碳原子上又可經兩個r6〇_c〇或 RsO-CO-Cw烷基或經R6〇-CO及R^O-CO-Cw烷基取代之 哌畊基或高哌畊基，其中R6及R10如前述定義， 在4位置經R^O-CO-Cw烷基、雙-(R^O-CCO-Cw烷基、 (R70-P0-0R8)烷基或（R^O-PO-R+Cw烷基取代之旅 p井基或南旅p井基，其中R6至R9如前述定義， 在4位置經lO-CO-Cw烷基、雙-dO-CCO-Cw烷基、 (R70-P0-0R8) -Cw烷基或dO-PO-R+Cw烷基取代且在 碳環碳原子上又可經一或兩個R60-C0* R^O-CO-Ciy烷基 或經R60-C0及Re-CO-Cw烷基取代之哌畊基或高哌畊基， 其中R6iR9如前述定義， 在各例中經 r6o-co、（r7o-po-or8)、（R70-P0-R9)、R6〇-CO-Cm-烷基、雙-(R^O-CCO-Cw烷基、（r7o-po-or8)-Ci_4-fe基或（R7〇-PO-R9)-Ci_4_fe基取代之嗎p林基或南嗎p林 基，其中R6至R9如前述定義， 經兩個 1160-(：0或 R^O-CO-Cm-烷基或經 r6o-co及 r6o-co· C 1 _4_燒基取代之嗎17林基或而嗎p林基，其中R6如前述定義， 在1位置經R1G基取代之砒咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因 基，而上述5 -至7 -員環於各例中於碳原子再經R6〇-CO、 (R70-P0-0R8)、（R70-P0-R9)、R^O-CO-Cw-^ 基、雙 -(R^O-CCO-Cw烷基、（R^O-PO-ORd-Cw燒基或（R70-PO-Rd-Cw烷基取代，其中R6SR10如前述定義， 在1位置經R1()基取代之吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------線_·--------------------- 1268924 A7 B7 五、發明說明（10) 基，而上述5 -至7 -員環於各例中於碳原子再經兩個尺6〇-〇0或 R6〇-CO-C】_4-烷基或經 R6〇-CO&R60-CO-C1_4-烷基取 代，其中R6SR10如前述定義， 在1位置經Re-CO-Cw烷基、雙-(R^O-CCO-Cw烷基、 (RtO-PO-ORO-Ck烷基或 dO-PO-Rd-Cw烷基取代之 叶匕咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因基，其中心至r9如前述定 義， 在1位置經R^O-CO-Cw-烷基、雙- dO-CCO-Cw烷基、 (R70_P0_0R8)-C〗_4-烷基或 dO-PO-Rd-Cw烷基取代之 吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因基，而上述5 -至7 -員環於 各例中於碳原子再經一或兩個r6〇_C〇或烷基 或經R60-C0及R^O-CO-Cy烷基取代，其中116至119如前述 定義， 2-氧代基嗎啉基，其可經1至4個Ci_2-烷基取代， 在4位置經氫原子、Cw烷基、hO-CO-Cw烷基、（1^7〇-P〇-OR8) -C】_4-烷基或（R7〇-P〇-R9) -Cm-烷基取代之2 -氧代 基嗎啉基，其中R0至R9如前述定義及各例中上述2 -氧代 基嗎ρ林基鍵聯至C基之碳原子上，
RnNR5基，其中R5及Rn如前述定義，或 C及D—起代表氫、氟或氯原子，
Cm-烷氧基， 在2位置經經基、Ci_4_燒氧基、胺基、Ci-4·燒胺基、二_ (CK4-烷基）-胺基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吖庚因基、 嗎啉基、高嗎啉基、哌畊基、4-((^-4-烷基）-哌畊基、高哌呼 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1268924 A7 B7 五、發明說明（11) 基、‘（Cwfe基）高哌畊基或1 -咪唑基取代之〇2_6_燒氧基， 經吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因基（其在丨位置經Ri〇基 取代）取代之Cufe氧基，其中R1G如前述定義， 經 R60-C0、（R70-P0-0R8)或（R7〇_p〇-R9)基取代之。6 烷 氧基，而R6至R9如前述定義， C3_7_環氧基或C3 — 7·環燒基- 完氧基， 胺基、Cn燒胺基、二-(Cw烷基胺基、吡咯啶基、哌 淀基、7T氫吖庚因基、嗎4基、高嗎琳基、喊畊基、4_(C14_ 烷基）-哌畊基、高哌畊基或4-((^_4-烷基）_高哌畊基， 可經1或2個甲基取代之2 -氧代嗎啉基， 但條件爲B或D之至少一個或A與B —起或C與D —起含有 視情況經取代之2 -氧代嗎啉基、（R7〇_p〇-〇R8 )或（R7〇_ PO-R9)基，或 B或D基之至少一基含有視情況經取代之2 _氧代四氫呋喃_ 3-基、2 -氧代四氫呋喃-4-基、2_氧代四氫吡喃_3-基、2 _ 氧代四氫吡喃-4-基或2 -氧代四氫吡喃-5_基，或 A、B、C或D之至少一基或A與B或C與D —起含有R60-C〇 基，及A、B、C或D之又一基或A與B或C與D—起含有一 級、二級或三級胺基官能基，而此胺基官能基之氮原子不 鍵聯至芳族基之碳原子上， 而上述基定義中所述之芳基意指在各例中可經r ^ 2單取 代、經Rn單·、二_或三-取代或經尺^單取代及再經尺13單_ 或二-取代之苯基，而取代基可相同或不同，及
Ru可代表氰基、羧基、C!_4_烷氧基羰基、胺羰基、Ci4_ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---------線·#--------------------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 A7 -------B7五、發明說明（12 ) 坑胺基談基、二-(C I _4_燒基）-胺窥基、C i _4_燒基次績醯 基、Cm-烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、羥基、Cn fe基績驢基氧基、三氟甲氧基、硝基、胺基、（^4-燒胺 基、二-(Cm-烷基）-胺基、Cy烷羰基胺基、N-CCn fe基ICn垸基談基胺基、Ci_4-垸^基續驢基胺基、N-(C】_4_烷基）-C〗_4-烷基磺醯基-胺基、胺基磺醯基、c】_4_ 烷基胺基磺醯基或二- (Ck烷基）胺基磺醯基或可經5 -土 7 -貝伸、丨元亞月女基取代之^^基’而各例中上述6 -至7 ·* 員伸烷亞胺基中4位置之亞甲基可經氧或硫原子置換， 經亞磺醯基、磺醯基、亞胺基或烷基）亞胺基置 換，及 Rl3代表氟、氯、溴或碘原子、C^-烷基、三氟甲基或 C卜4-燒氧基，或 若兩個R13基鍵結至相鄰碳原子上則其一起代表c3_5-伸烷 基、亞甲二氧基或1，3 -丁二晞-1，4 -二基。 上述較佳化合物爲其中 Ra至Rd、A及X如前述定義， B 代表 R60-C0-伸烷基-NR5、（R7〇-P〇-〇R8)_ 伸烷基 _nr5 或（R70-P0-R9)-伸fe基-NR5基，而各例中爲直键且含1至 6個碳原子之伸烷基可再經一或兩個CL2-烷基或經R6〇-CO 或r6o-co-c】_2-烷基取代， 經 R6〇-CO、（R70-P0-0R8)、（R7〇-P〇-R9)、Re-CO-Cu-烷 基、雙-(R60-C0)-Ci_4-烷基、dO-PO-ORd-Cw烷基或 (RyO-PO-RO-Cw烷基取代之4-至7 -員伸烷亞胺基， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · 訂_丨 線 _#-------!!.,----------- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 __B7__ 五、發明說明（13) 在4位置經Riq基取代及在根狀碳原子再經&6〇_(^〇、（1^7〇-PO-OR8)、（R70-P0-R9)、R6〇-C〇_Ci4_烷基、雙 CCO-Cw燒基、dO-PO-OD-CH-烷基或 do-po.n ¢^-4-烷基取代之哌畊基或高哌畊基， 在4位置經R^O-CO-Cw燒基、雙_(R6〇_c〇)_Ci4_烷基、 (1^7〇_?〇-〇尺8)-(：1_4-烷基或（117〇冲〇_化9)-(：：14-烷基取代之 峰呼基或高旅0井基， .· 在1位置經R1 〇基取代之p比洛淀基、味淀基或六氫ρ丫庚因 基，而上述5 -至7 -員環於各例中於碳原子再經r6 〇_c〇、 (R70-P0-0R8)、（R70-P0-R9)、r6〇-C〇-Ci4烷基、雙-dO-COhCw-燒基、（R^O-PO-OD-Cw-燒基或（r7〇-p〇· R9 ) - 基取代 1 在1位置經R^O-CO-Cw烷基、雙-(Re-CCO-Cw烷基、 (117010-0118)-(：1_4-烷基或（117〇4〇-119)-(：1_4-烷基取代之 P比洛淀基、喊淀基或六氳0丫庚因基， 2 _氧代基嗎啉基，其可經1或2個甲基取代， 在4位置經氫原子、Cy烷基、R^O-CO-Cw烷基、（R7〇_ PO-ORd-Cw烷基或dO-PO-D-Cw烷基取代之2 ·氧代 基嗎啉基，其中R6至R9如前述定義及各例中上述2 -氧代基 嗎啉基鍵聯至A基之碳原子上，或 或A及B—起代表氫、氟或氣原子， C 1_6_燒氧基， 在2位置經羥基、q.4-烷氧基、胺基、Ci-4-烷胺基、二_ (Cw-烷基）-胺基、吡咯淀基、旅啶基、六氫吖庚因基、 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1268924 A7 B7 五、發明說明（14) 嗎啉基、高嗎啉基、哌畊基、烷基）-哌畊基、高哌畊 基、‘（Cn燒基）-鬲略畊基或1 _咪唑基取代之c2_6_烷氧 基， 經 R60-C0、（R70-P0-0R8)或（R7〇_P〇-R9)基取代之 Ci 6_ 烷 氧基，
Cq-環:氧基或C；3_7-環燒基-Cw燒氧基， 胺基、Cbzr烷胺基、二-(C^4-烷基）-胺基、吡咯啶基、哌 啶基、六氫吖庚因基、嗎琳基、高嗎琳基、咬畊基、‘(q 4_ 烷基）-旅畊基、高喊畊基或‘(Cw-烷基）-高喊呼基， 可經1或2個甲基取代之2 -氧代嗎啉基， c代表-o-Cw伸fe基、-0-C4-7-伸環垸基、_0_Ci 3_伸燒基· Cp-伸環烷基、-0-C4_7_伸環烷基-Cu-伸烷基或_〇-(：1_3-伸 基-C3_7·伸環基- C!·3-伸燒基，而各例中上述基之氧原 子鍵聯至雙環雜芳環， 經R6〇-CO或R6〇-CO-Ci_4-坑基取代之-0-C〗6-伸燒基，而 R6如前述定義， 在2位置經我基、Cw燒氧基、胺基、q 4•燒胺基、一 (Cw-燒基）-胺基、峨咯啶基、哌啶基、嗎啉基、喊呼基或 4-((3^烷基）·哌畊基取代之-〇-C2_6-伸烷基， C"-伸烷基， -NR4-CU-伸坑基、-NR4_C3_7-伸環燒基、^R4_Cn-伸燒基 -C3_7-伸環基、-NR4-C3_7-伸環烷基_CK3_伸烷基或-NR4_ 伸烷基-C3_7·伸環烷基-C〗·3-伸烷基，而各例中上述基 之-NR4 -部分鍵聯至雙環雜芳環， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·--------訂---------線 — ·-------------------- 1268924 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15) 鍵聯至D基之碳原子上之氧原子， NR4基，其鍵聯至D基之碳原子， D 代表 R6〇 — CO-伸烷基-NR5、（ R7〇-P〇_〇r8 )-伸烷基 _NR5 或（R7〇-PO-R9)-伸烷基-nr5基，而各例中爲直鏈且含1至 6個碳原子之伸烷基可再經一或兩個Ci_2_烷基或經r6〇_c〇 或R^O-CO-Cw-烷基取代， 經 R60-C0、（R70_P0-0R8)、（R7〇-p〇_R9)、Re-CO-Cw 烷 基、雙(RgO-CCO-Cw烷基、dO-PO-ORd-Cw烷基或 (R7O-PO-R9 )-(^_4_燒基取代之4 -至7-員伸燒亞胺基， 在4位置經R1G基取代及在環狀碳原子再經尺6〇_(：：0、（尺7〇_ PO-OR8)、（R70-P0-R9)、KO-CO-Cw烷基、雙-(r6o- CCO-Cw-烷基、（RyO-PO-ORO-Cw烷基或（R7〇-P〇-R9)-烷基取代之哌畊基或高哌畊基， 在4位置經R^O-CO-Cm-烷基、雙·dO-CCO-Cw烷基、 (RyO-PO-ORd-Cyfe 基或（R^O-PO-R^-Cy燒基取代之 咬畊基或高旅畊基， 在1位置經R1()基取代之吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因 基，而上述5 -至7 -員環於各例中於碳原子再經r6〇_c〇、 (R7O-PO-OR8)、（R7O-PO-R9)、i^O-CO-Cn燒基、雙_ (R^O-CC^-Ci.rA充基、（R^O-PO-ORd-C^-燒基或（R70-P0_ r9)-cv4-烷基取代， 在1位置經R60-C0-CW烷基、雙·dO-COXw烷基、 (R7〇-P〇_〇R8)~Ci_4_fe 基或（R7〇-P〇-R9)_Ci_4·燒基取代之 p比洛p定基、旅淀基或六氫丫庚因基， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------·--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線··-------1 1268924 A7 B7 五、發明說明（16) 2 -氧代基嗎琳基，其可經1或2個甲基取代， 在4位置經氫原子、Cl-4·烷基、r6〇_C(>Ci_4-烷基、（n PO-OR8)-C】_4-燒基或（r7〇_PO-R9)-Ci_4_燒基取代之2_氧代 基嗎琳基’其中R0至R9如前述定義及各例中上述2 _氧代基 嗎啉基键聯至C基之碳原子上，或 C及D—起代表氫、氟或氯原子， C1-6 -燒氧基， 在2位置經羥基、（^_4-烷氧基、胺基、Cl 4_烷胺基、二_ (Ci·4-燒基）-胺基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吖庚因基、 嗎啉基、高嗎啉基、哌畊基、‘(qw烷基）-哌畊基、高哌畊 基或（（Cw烷基）-高哌畊基取代之(^乂-烷氧基， 經 R60-C0、（R7〇-P〇-〇R8)或（R7〇-PO-R9)基取代之 Ci 烷 氧基，
Cq-i衣:fe氧基或C3·7·壤fe基- 燒氧基， 胺基、Cw烷胺基、二-(Cw烷基）_胺基、吡咯啶基、略 啶基、六氫吖庚因基、嗎啉基、高嗎啉基、哌畊基、4_(C1 γ 烷基）-哌畊基、高哌畊基或-烷基）-高哌畊基， 可經1或2個甲基取代之2 ·氧代嗎啉基， 但條件爲B或D之至少一個或A與B—起或C與D—起含有 視情況經取代之2 -氧代嗎啉基、（r7〇_p〇_〇r8 )或（R7〇-PO-R9)基，或 A、B、C或D之至少一基或A與b或c與D—起含有116〇-(^0 基，及A、B、C或D之又一基或a與B或c與D—起含有一 級、二級或二級胺基官能基，而此胺基官能基之氮原子不 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .·--------^---------i-------!.----------- 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----B7 _ 五、發明說明（17 ) 鍵聯至芳族基之碳原子上， 而上述基A至D、化4至尺1()如前述定義。 特佳化合物爲其中 Ra代表氫原子，
Rb代表苯基、苯甲基或丨_苯基乙基，其中各例中苯基核經 Ri至R3基取代，而 1及1可相同或不同且各代表氫、氟、氯或溴原子， 甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、胺基、氰基、乙 晞基或乙块基， 芳基、芳氧基、芳甲基或芳甲氧基， 經1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基， 或Ri與&若鍵結至相鄰碳原子上則一起代表-CH=ch_ CH=CH、-CH=CH-NH或-CH=N-NH基及 R3代表氫、氟、氣或溴原子， 心及Rd於各例中代表氫原子， X代表氮原子， A代表-O-Cw伸烷基、_0_C47_伸環烷基、_〇-(：1_3_伸烷基-Cw伸環烷基、-〇-Cw伸環烷基_Ci_r伸烷基或_〇-(：1_3_伸 烷基_C3_7_伸環烷基伸烷基，而各例中上述基之氧原 子键聯至雙環雜芳環， 在2位置經輕基取代之_〇_C2_4_伸烷基，及各例中上述_〇一 C2_4-伸烷基之氧原子鍵聯至雙環雜環，或 键聯至B基之碳原子上之氧原子， B 代表 R60-C0-伸烷基-皿5、（ R7〇-P〇-〇R8)-伸烷基 _Nr5 _____ -20· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1268924 A7 B7 五、發明說明（18) 或（R7〇-PO-R9 )-伸悦基-NR5基’而各例中爲直鍵且人 4個碳原子之伸烷基可再經一或兩個Ci·2·燒基戈麵< R 〔 或汉6〇-(^0-(111_2-燒基取代’而 R5代表氫原子， C1><4-烷基，其可經尺6〇-(：0取代， 在2位置經羥基或C^4-烷氧基取代之c2_4-燒基， C 3 - 6 -環fe基或C 3 - 6 -環紀基-C i _ 3 -燒基， 尺6、R7及可相同或不同，於各例中代表氯原子 在2位置可經羥基、Cw烷氧基或二_(Ci j1、 ν κ砭基）_胺基 或經4 -至7 -員伸烷亞胺基取代之烷基，而各例中上 述6 -至7 -員伸烷亞胺基中4位置之伸甲基可經氧原子取 代、或經烷基）亞胺基取代， C 4.6 _ 壤 fe 基， C3·5·#基或C3_5_炔基，而不飽和部分可不鍵結至氧原 子， C3-6-環坑基-Cw坑基、^基、芳基-Cw-燒基或Rgc〇-0-(ReCRf)基，而
Re及Rf在各例中可相同或不同且代表氳原子或Ci 4_燒基及 Rg代表cN4-烷基、Cw環烷基、烷氧基4C5 6_環烷 氧基， 及R9代表C^-烷基， 經 R6〇-CO、hO-CO-Cw烷基或雙-(R6〇_CO)_Cl_4_烷基取 代之4 -至7 -員伸燒亞胺基，其中R6如前述定義， 經兩個R60-C0或R^O-CO-Cw烷基取代之4 -至7 -員伸烷亞 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) 胺基’其中R6如前述定義， 在4位置經R|G基取代及在環狀碳原子再經R6〇_c〇、R6〇· CO-Cw烷基或雙_(R6〇_CO)_Ci_4·烷基取代之哌畊基或高哌 畊基，其中R6如前述定義，
Rio代表氫原子、甲基或乙基， 在4位置經R1G基且在碳環碳原子上又可經兩個尺6〇{〇或 R6〇-CO-(V4-烷基取代之哌畊基或高哌畊基，其中如 前述定義， 在 4 位置經 R6〇_CO_Cl_4-烷基、雙 _(R6〇-C〇)_Ci 4_烷基、 (R70-P0-0R8)-Cl 4_烷基或（R7〇nR9) Ci 4·烷基取代之 哌畊基或高哌畊基，其中R6SR9如前述定義， 在4位置經R6〇-CO-Cl 4_烷基或雙_ ( r6〇_c〇) <14_烷基取代 且在竣環碳原子上又可經一或兩個R6〇_C〇或 烷基取代之哌畊基或高哌嗜基，其中R6如前述定義， 在各例中經 r6〇-co、r6o_co-c〗-4-烷基或雙 ^元基取代之嗎琳基或南嗎P林基，其中R6如前述定義， 經兩個R60-C0或hO-CO-Cw烷基取代之嗎啉基或高嗎4 基’其中116如前述定義， 在1位置纟里R1 G基取代之p比哈症基、旅淀基或六氫p丫庚因 基，而上述5 -至7 -員環於各例中於碳原子再經R60-C0、 ReO-CO-Cw-烷基或雙-(r6〇_c〇)-C l-4-fe基取代，其中R6 及R1Q如前述定義， 在1位置經r1q基取代之吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因 基’而上述5 -至7 -員環於各例中於碳原子再經兩個Κ·6θ α- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1268924 ______Β7____ 五、發明說明（20) CO或R^O-CO-Cyfe基取代，其中R0及R1〇如前述定義， 在 1 位置經 R60-C0-CN4-烷基、雙 _(r6〇_c〇)_cN4_烷基、 dO-PO-ORd-Cw烷基或（r7〇-P〇_r9)_Ci 烷基取代之 吡咯啶基、哌啶基或六氳吖庚因基，其中化6至r9如前述定 義， 在1位置經R^O-CO-Cw烷基或雙- (r^O-COPCh-烷基取代 之叶b洛淀基、喊淀基或六氫u丫庚因基，而上述$ _至7 _員環 於各例中於碳原子再經一或兩個R6〇_co或r6〇-C〇_Ci 4_燒 基取代，其中r6如前述定義， 2 -氧代基嗎啉基，其可經1至4個Ci 2-烷基取代， 在4位置經氫原子、Ck烷基或r6〇-C〇_Ci4_烷基取代之八 氧代基嗎琳基’其中R0如前述定義及各例中上述2 _氧代基 嗎啉基鍵聯至A基之碳原子上， R11NR5基，其中r5如前述定義，及
Ru代表視情況經一或兩個甲基取代之2_氧代四氫呋喃_ 3-基、2 _氧代四氫吱喃_4-基、2 _氧代四氫吡喃_3_基、 2-氧代四氫吡喃-4-基或2-氧代四氫吡喃-5-基， 或A及B—起代表氫原子， C 1 _ 4 -燒氧基， 在2位置經羥基、Ci·4·烷氧基、胺基、c】_4_烷胺基、二_ (C^4*·烷基卜胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌畊基或 4-(Cw^基）_哌畊基取代之^^烷氧基， 經吡咯啶基或哌啶基（其在丨位置經Rig基取代）取代之烷 氧基’其中Rio如前述定義， ____-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ挪公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 訂---------線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1268924 五、發明說明（21 ) 經R00-C0基取代之(^·4-虎氧基，而R0如前述定義， C4_7_壤挺乳基或C3·7·壤fe基- 氧基， C代表-0-C卜4_伸烷基、_0-(：4·7_伸環烷基、_〇_Ci_3·伸烷基· C3_7-伸環圪基、_〇-C4-7-伸環烷基·Ci_3d^烷基或七-^^伸 燒基-C3·7·伸環燒基-Cu-伸烷基，而各例中上述基之氧原 子鍵聯至雙環雜芳環， h 在2位置經羥基取代之-0-Cr4-伸烷基，及各例中上述_〇_ C2_4- 伸烷基之氧原子键聯至雙環雜環，或 鍵聯至D基之碳原子上之氧原子， D 代表 R00-C0-伸烷基-NR5、（R7〇_p〇_〇R8)-伸烷基 _NR5 或（R7〇-PO-R9卜伸烷基-NR5基，而各例中爲直鏈且含1至 4個碳原子之伸烷基可再經一或兩個Ci 2-烷基或經R6〇_c〇 或R^O-CO-Cn统基取代，而&至r9如前述定義， 經 R60-C0、R^O-CO-Cw烷基或雙 _ (r6〇-c〇) -Cm-烷基取 代之4 -至7 -員伸烷亞胺基，其中r6如前述定義， 經兩個lO-CO或F^O-CO-Cy烷基取代之4_至7 -員伸烷亞 胺基’其中R6如前述定義， 在4位置經Rig基取代及在環狀碳原子再經r6〇_c〇、r6〇_ CO-CV4-烷基或雙- (r^O-CCO-Ch烷基取代之哌畊基或高哌 畊基，其中116至尺10如前述定義， 在4位置經R1G基且在碳環碳原子上又可經兩個r6〇_c〇或 R6〇-CO-CN4-烷基取代之喊畊基或高味畊基，其中r6&Ri()如 前述定義， 在4位置經R^O-CO-Cw烷基、雙-(R^O-CCO-Cw烷基、 •24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _·________訂_________線·________ _____________ 1268924 A7 B7 五、發明說明（22 ) (R^O-PO-OD-Cm-烷基或 dO-PO-D-C"·烷基取代之 哌畊基或高哌畊基，其中116至化9如前述定義， 在4位置經R^O-CO-Cw烷基或雙-(R6〇-CO) -Cw烷基取代 且在碳環碳原子上又可經一或兩個R6〇-CO-或r6o-co_cU4_ 烷基取代之哌畊基或高哌啼基，其中r6如前述定義， 在各例中經 R60-C0、R60-C0-Cw烷基或雙-(R60-C0)-Ck fe基取代之嗎11林基或南嗎琳基，其中r6如前述定義， 經兩個R6〇-CO或i^O-CO-Cw烷基取代之嗎啉基或高嗎琳 基，其中R6如前述定義， 在1位置經R1 Q基取代之峨P各淀基、旅淀基或六氫P丫庚因 基，而上述5 -至7 -員環於各例中於碳原子再經R6〇-C〇、 R6〇-CO-Ci_4_'坑基或雙-(R6〇-CO) - Ci_4·燒基取代，其中 及Rio如前述定義， 在1位置經R1 〇基取代之p比洛淀基、旅淀基或六氫P丫庚因 基，而上述5-至7員環於各例中於碳原子再經兩個Ι^οπο 或R^O-CO-Cw烷基取代，其中R6&R10如前述定義， 在1位置經R60-C0-CM-烷基、雙-(ReO-CCO-Cw烷基、 (R70-P0-0R8)-C丨.4-烷基或（R^O-PO-Rd-Cw烷基取代之 p比哈淀基、喊淀基或六氫11丫庚因基，其中R6至R9如前述定 義， 在1位置經R^O-CO-Cm-烷基或雙-(hO-COhCw烷基取代 之P比洛淀基、喊症基或六氫吖庚因基，而上述5 -至7 -員環 於各例中於破原子再經一或兩個R6〇_c〇或R^o-co-Cw燒 基取代，其中R6如前述定義’ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ------————· Γ請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（23) 2-氧代基嗎啉基，其可經！至4個¢:^2-烷基取代， 在4位置經氲原子、Cl4-烷基或r6〇-CO_Ci_4_烷基取代之2_ 氧代基嗎啉基，其中r6如前述定義及各例中上述2 -氧代基 嗎啉基鍵聯至C基之碳原子上，
Rl 1NR5基’其中R5及如前述定義，或 C及D —起代表氫原子，
Cm-烷氧基， 在2位置經羥基、Cl 4_烷氧基、胺基、Cl 4_烷胺基、二_ (Cn貌基）-胺基、峨洛啶基、岭淀基、嗎琳基、|畊基或 ‘（C〗-4·燒基）-喊畊基取代之c2_4-燒氧基， 經说咯啶基或哌啶基（其在1位置經RlG基取代）取代之Ci4-烷 氧基’其中RI0如前述定義， 經R6〇-CO基取代之(^_4-烷氧基，而R6如前述定義，
Cq-環烷氧基或Cw環烷基-烷氧基， 但條件爲B或D之至少一個或A與B —起或C與D —起含有 視情況經取代之2·氧代嗎啉基、（R7CM>〇-〇r8)或（R7〇-PO-R9)基，或 B或D基之至少一基含有視情況經取代之2 _氧代四氫呋喃_ 3_基、2 -氧代四氫呋喃基、2 -氧代四氫吡喃-3-基、2-氧代四氫吡喃_4·基或2-氧代四氫吡喃-5-基，或 A、B、C或D之至少一基或A與B或C與D—起含有尺6〇_(：0 基，及A、B、C或D之又一基或A與B或C與D—起含有一 級、二級或三級胺基官能基，而此胺基官能基之氮原子不 键聯至芳族基之碳原子上， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
A7 1268924 --_ B7____ 五、發明說明（24) 而上述基定義中所述之芳基意指在各例中可經R】2單取 代、經R13單-、二-或三·取代或經R12單取代及再經R13單-或二-取代之苯基，而取代基可相同或不同，及
Rl2可代表氰基、烷氧基羰基、胺羰基、Crr烷胺 基羰基、二-((^-2-烷基）-胺羰基、烷基次磺醯基、 Cl-2_燒基亞續醯基、C1-2-垸基續醯基、輕基、硝基、胺 基、Cy烷胺基或二-(Cy烷基）胺基，及 Ru代表氟、氯、溴或碘原子、Cid-烷基、三氟甲基或 C 1 ·2 -坑氧基，或 若兩個r13基键結至相鄰碳原子上則其一起代表〇3 5_伸烷 基、亞甲二氧基或1，3·丁二晞-1，4-二基， 其互變體、立體異構物及其鹽。 特佳之通式I化合物爲其中 Ra代表氫原子，
Rb代表苯基、苯甲基或1 _苯基乙基，其中各例中苯基核經 心至R3基取代，而 R!及R2可相同或不同且各代表氫、氟、氯或溴原子， 甲基、三氟甲基、甲氧基、乙块基或氰基，及 R3代表氫溴原子， 1^及Rd於各例中代表氫原子， X代表氮原子， A代表-O-Cw伸烷基或办CH2_CH(〇H)-CHj，而各例中 上述基之氧原子鍵聯至雙環雜芳環， B代表lO-CO-伸烷基_NRs其中爲直鏈且含個碳原子 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
^OJI ϋ 1 ϋ ϋ I I I 1 ϋ ϋ n ϋ I ϋ ϋ ϋ -ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 ^1 ϋ -ϋ I I
A7 B7 1268924 五、發明說明（25) 之伸烷基可再經r6o-co或r6o_co-甲基取代，而 R5代表氫原子，
Cy烷基，其可經R6〇-CO取代， 在2位置經羥基取代之C2_4-烷基， C 3 - 6 -雄燒基或C 3 - 6 -壤乾基甲基， R6代表氫原子，
Ci-6-烷基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲 基、苯基、苯甲基、5-茚滿基或RgC0-0-(ReCRf)基，而 代表氫原子或CN4-烷基，
Rf代表氫原子及
Rg代表Ci_4-fe基、壤戊基、壞己基、Ci_4-坑氧基、壤戊 氧基或環己氧基， 經R60-C0或R^O-CO-C^-烷基取代之吡咯啶基或哌啶基， 其中R6如前述定義， 經兩個R60-C0或R60-CO-CL2-烷基取代之吡咯啶基或哌啶 基，其中r6如前述定義， 在4位置經R1G基取代及在環狀碳原子再經r6〇_c〇或r6〇_ CO-Cw烷基取代之咬畊基，其中R6如前述定義， R10代表氫原子、甲基或乙基， 在4位置經hO-CO-Cw烷基、雙-(R6〇-C〇)_Ci_4-烷基、 (R70-P0-0R8)-甲基或（R7〇-P〇_R9)-甲基取代之喊p井基， 其中R6如前述定義， R?及R8爲相同或不同且於各例中代表氫原子、甲基、乙 基、苯基、苯甲基、5 -茚滿基或RgCO-〇]ReCRf)基，而 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 訂---------線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 A7 B7 五、發明說明（26)
Re至Rg如前述定義， 及R9代表甲基或乙基， 在4位置經R^O-CO-C^-烷基取代且在碳環碳原子上又可經 R6〇-CO或R^O-CO-Cn燒基取代之哌畊基，其中R6如前述 定義， 在各例中經R0〇-CO或R^O-CO-C^-烷基取代之嗎啉基，其 中R6如前述定義， 在1位置經R60-C0-Ci.4-烷基、雙-dO-CCO-Cw烷基、 (R70-P0-0R8)-甲基或（R7〇-P〇-R9)-甲基取代之吡咯啶基 或哌碇基，其中116至1^9如前述定義， 2 -氧代基嗎啉基，其可經1或2個甲基取代， 在4位置經甲基、乙基或r6〇_C〇_Ci_2-烷基取代之2-氧代 基嗎啉基，其中R6如前述定義及各例中上述2 -氧代基嗎琳 基鍵聯至A基之碳原子上，或RnNCCu-烷基），其中Ru代 表2-氧代四氫呋喃-3-基或2-氧代四氫呋喃-4-基，或 A及B—起代表氫原子、甲氧基、乙氧基或2 -甲氧基乙氧 基， 經R6〇-CO基取代iCw烷氧基，其中R6如前述定義， C4_6-環烷氧基或C3_6·環烷基烷氧基， C代表-O-Ch-伸烷基或-〇-CH2-CH(OH)-CH2基，而各例中 上述基之氧原子鍵聯至雙環雜芳環， D代表R6〇-CO-伸烷基-NR5其中爲直鏈且含1或2個碳原子 之伸烷基可再經R6〇-CO或R60-C0-甲基取代，而R5及汉6如 前述定義， - 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .9------- —訂-------- 線--------——------------ 1268924 A7 B7 五、發明說明（27) 經R60-C0或Re-CO-Cw烷基取代之吡咯啶基或哌啶基， 其中R6如前述定義， 經兩個R6 Ο - C Ο或R6 〇 - C Ο - C! _ 2 -燒基取代之p比洛淀基或喊症 基，其中R6如前述定義， 在4位置經R1G基取代及在碳環碳原子上再經R6〇-CO*R60-CO-Ci^-烷基取代之吡咯啶基或哌啶基，其中R6及R1g如前 述定義， 在4位置經R^O-CO-Cm烷基、雙-dO-CCO-Cw烷基、 (R70-P0-0R8) -甲基或（R70-P0-R9) -甲基取代之哌畊基或 高旅p井基，其中R6至R9如前述定義， 在4位置經R60-C0-CV2-烷基取代及在碳環碳原子上再經 R6〇-CO或R^O-CO-Ci_2_燒基取代之喊哨基，其中如前述 定義， ^R^O-CC^R^O-CO-Cw烷基取代之嗎啉基，其中R6如前 述定義， 在1位置經R^O-CO-Cu-烷基、雙-(F^O-COhCw烷基、 (R70-P0-0R8)-甲基或（R7〇-P〇_r9 ) _甲基取代之峨p各淀基 或哌啶基，其中R6SR9如前述定義， 經一或兩個甲基取代之2 -氧代嗎啉基， 在4位置經甲基、乙基或r6〇_CO_Ci_2_烷基取代之2 -氧代 基嗎啉基，而R0如前述定義及各例中上述2 -氧代基嗎啉基 鍵聯至C基之碳原子上，或烷基），其中R"代表 2-氧代四氫呋喃-3-基或2-氧代四氫呋喃_4_基，或 C及D—起代表氫原子、甲氧基、乙氧基或2 -甲氧基乙氧 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ··--------訂---------線··------------------- 其中各例中苯基核經 氟、氯或溴原子 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924
五、發明說明（28) 基， 、、二R6〇-CO基取代之Cw烷氧基，而r6如前述定義， C4_6-環燒氧基或C3·6·環烷基_Cl_3-烷氧基， 但條件爲B或D之至少一個或A與B —起或C與D —起含有 視h況經取代之2 -氧代嗎啉基、（R7〇_p〇_〇R8)或（r7〇-PO-R9)基，或 A、B、C或D之至少一基或a與B或C與D—起含有R60-C0 基，及A、B、C或D之又一基或a與B或C與D—起含有一 級、二級或三級胺基官能基，而此胺基官能基之氮原子不 鍵聯至芳族基之碳原子上， 其互變體、立體異構物及其鹽。 取佳通式I化合物爲其中 Ra代表氫原子，
Rb代表苯基、苯甲基或1_苯基乙基 Ri至R3基取代，而
Ri及R2可相同或不同且各代表氫 甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，及 R3代表氫溴原子， 1^及Rd於各例中代表氫原子， X代表氮原子， A代表-O-Cw伸烷基或-〇_CH2_ch(〇h)-CH2基，而各例中 上述基之氧原子鍵聯至雙環雜芳環， B代表R6〇_CO-伸烷基_NR5其中爲直鏈且含i或2個碳原子 之伸燒基可再經尺6〇_(：〇或116〇_(：〇_甲基取代，而 -31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁)
1268924 A7 B7 五、發明說明（29 ) 代表氫原子，
Ci-2_烷基，其可經R60-C0取代， 在2位置經羥基取代之c2_4-烷基， C3_6-環烷基或C3-6-環烷基甲基，及 代表氫原子， ci-6_燒基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲 基、苯基、苯甲基、5 -茚滿基或Rgc〇-〇_(ReCRf)基，而 Re代表氫原子或烷基，
Rf代表氫原子及
Rg代表Cw-燒基、環戊基、環己基、Cy燒氧基、環戊 氧基或環己氧基， 經R6〇-CO或R^O-CO-Cufe基取代之峨p各淀基或喊淀基， 其中R6如前述定義， 經兩個R6〇-CO或基取代之p比洛淀基或旅淀 基，其中R6如前述定義， 在4位置經R〗〇基取代及在環狀碳原子再經r6q_c〇或r6〇_ CO-C^-烷基取代之喊畊基，其中R6如前述定義， R1〇代表氫原子、甲基或乙基， 在4位置經P^O-CO-Cm-烷基、雙-(ncoxw烷基、 (R70-P0-0R8) -甲基或（R7〇-PO_R9) -甲基取代之旅,井基， 其中R6如前述定義， R7及R_8爲相同或不同且於各例中代表氫原子、甲基、 乙基、苯基、苯甲基、5 -莽滿基或RgC〇-〇_dCRf> 基，而 -32- 本紙張尺度_巾國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I I n n ϋ ϋ ϋ I I I ϋ ϋ n I I ϋ I I ϋ ^1 ϋ H ϋ ϋ H ϋ ϋ I 1 ϋ ϋ I 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇)
Re至Rg如前述定義， 及R9代表甲基或乙基， 在4位置經R^O-CO-C^-烷基取代且在碳環碳原子上又可經 R6〇-CO-或R^O-CO-Cn燒基取代之旅ρ井基，其中r6如前述 定義， 經R60-C〇4 R^O-CO-Cn燒基取代之嗎琳基，其中尺6如前 述定義， 在1位置經R60_C0-C1-4-烷基、雙-(R^O-CCO-Cw烷基、 (R70-P0_0R8)-甲基或（r70_P0_r9 ) _甲基取代之吡咯啶基 或哌啶基，其中R6至r9如前述定義， 2 -氧代基嗎琳基，其可經1或2個甲基取代， 在4位置經甲基、乙基或烷基取代之氧代 基嗎啉基，其中R0如前述定義及各例中上述2 _氧代基嗎琳 基键聯至A基之碳原子上，或r1iN(Ci_2_烷基），其中尺"代 表2 -氧代四氫吱喃_3_基或2_氧代四氫吱喃-4-基，或 C及D—起代表氫原子、甲氧基、乙氧基或2_甲氧基乙氧 基、C4·6*·環烷氧基或c3_6-環烷基_c1-3-烷氧基。 特佳之該等化合物爲其中 Ra代表氫原子， 心代表苯基、苯甲基或丨-苯基乙基，其中各例中苯基核經 Ri至R3基取代，而 1及心可相同或不同且各代表氫、氟、氯或溴原子， 甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，及 R3代表氯溪原子， (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁}
1268924 A7
五、發明說明（31)
Rc及Rd於各例中代表氫原子， X代表氮原子， A及B—起代表氳原子、甲氧基、乙氧基、2_甲氧基乙氧 基、C4·6-環燒氧基或C3_6-環烷基烷氧基， C代表-O-Cw伸烷基或_〇-CH2_CH(〇H)_CH2基，而各例中 上述基之氧原子鍵聯至雙環雜芳環， D代表Re-CO-伸烷基_NR5其中爲直鏈且含1或2個碳原子 之伸烷基可再經R6〇_c〇或r6〇_c〇·甲基取代，而 R5代表氫原子，
Cw燒基，其可經R6〇_C〇取代， 在2位置經羥基取代之C2 4_烷基， C3·6-環燒基或C3_6-環烷基甲基，及 R6代表氫原子，
Ci—6·烷基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲 基、苯基、苯甲基、5 _茚滿基或RgC〇_〇_(ReCR〇基，而 Re代表氫原子或Cw-烷基，
Rf代表氫原子及
Rg代表CiT烷基、環戊基、環己基、烷氧基、環 戊氧基或環己氧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經R6〇_CO或R^CKCO-Cu-fe基取代之p比u各淀基或旅淀基， 其中R6如前述定義， 經兩個R6〇-CO或R^O-CO-Cwfe基取代之峨洛p定基或旅淀 基，其中R6如前述定義， 在4位置經r1g基取代及在環狀碳原子再經r6〇-C〇4R6〇_ -34- 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（32) CO-Cu-烷基取代之旅畊基，其中r6如前述定義，
Rio代表氫原子、甲基或乙基， 在4位置經R^O-CO-Cm-烷基、雙- (R^O-COhCw烷基、 (R70-P0-0R8) -甲基或（r7〇-P〇_R9) -曱基取代之哌畊基， 其中R6如前述定義， R?及Rs爲相同或不同且於各例中代表氫原子、甲基、 乙基、苯基、苯甲基、5 -茚滿基或RgC0-0-(ReCRf) 基，而
Re至Rg如前述定義， 及R9代表甲基或乙基， 在4位置經R6〇-CO-C 1 基取代且在碳環碳原子上又可經 R00-C0或RsO-CO-Cw烷基取代之哌畊基，其中r6如前述 定義， 在各例中經ReO-CO或R^O-CO-Cu-烷基取代之嗎啉基，其 中R6如前述定義， 在1位置經R^O-CO-Cw-烷基、雙-(j^O-CCO-Cw烷基、 (R70-P0-0R8)-甲基或（r7〇_p〇_R9 ) _甲基取代之吡咯啶基 或旅淀基’其中R6至R9如前述定義， 2 -氧代基嗎琳基，其可經1或2個甲基取代， 在4位置經甲基、乙基或R6〇_c〇_Ci2_烷基取代之2_氧代 基嗎4基’其中&如前述定義及各例中上述2 _氧代基嗎啉 基键聯至A基之碳原子上，或RiiN(Cl_2_烷基），其中R"代 表2_氧代四氫吱喃-3-基或2-氧代四氫吱喃_4_基，或 其互變體、立體異構物及其鹽。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CN9.) Admix (ΟΛ^ . ^ υ Λ \ Γσ * * ·* ί ι 度 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
i A7
1268924 五、發明說明（33 ) A而’最佳 < 通式1雙環雜環化合物爲其中 Ra代表氫原子，
Rb代表苯基’其中各例中苯基核經R!至R3基取代，而
Rl及R2可相同或不同且各代表氫、氟、氯或溴原子，及 I代表氫原子，
Rc及Rd於各例中代表氫原子， X代表氮原子， A代表-O-Cw伸烷基或-0-CH2-CH(0H)-CH2基，而各例中 上述基之氧原予鍵聯至雙環雜芳環， B 代表R60-C0-CH2_NRj，其中 R5代表氫原子或可經r6〇_c〇取代之甲基、或在2位置經 輕基取代之C2|烷基， R6代表氫原子、甲基或乙基， 經R6〇-co取代之吡咯啶基或哌啶基，其中R6如前述定義， 在4位置經r6〇-C〇_CH2基或雙_ ( r6〇_c〇) _Ci_3_烷基取代之 哌畊基，其中R6如前述定義， 在1位置經R60-C0-CH2基取代之吡咯啶基或哌啶基，其中 r6如前述定義， 2 -氧代基嗎啉基，其可經1或2個甲基取代， 烷基），其中；Rn代表2-氧代四氫呋喃-3-基或2-氧代四氫呋喃-4-基，及 C及D—起代表甲氧基、c心6-環烷氧基或c3_6-環烷基-甲氧 基。 特佳化合物爲其中 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •丨·---- ϋ -I -ϋ^-OJ 1 1 1 ϋ I 線 ι·-------I--------------- 1268924 A7 --------_____ 五、發明說明（34 )
Ra代表氫原子，
Rb代表苯基’其中各例中苯基核經Ri至R3基取代，而 心及尺2可相同或不同且各代表氫、氟、氯或溴原子，及 R3代表氫原子，
Rc及Rd於各例中代表氫原子， X代表氮原子， A及B —起代表c^6_環烷氧基或C3_6-環烷基甲氧基， C代表-〇-CH2CH2基，而各例中上述基之氧原子键聯至雙 壤雜芳環， D 代表R6〇-CO-CH2-NR5基，其中 R5代表在2位置經羥基取代之C2<烷基，及 代表甲基或乙基， 經1或2個甲基取代之2_氧代基嗎啉基，或 &11州。1_2_燒基）’其中Rn代表2_氧代四氫吱喃-3·基或2_ 氧代四氫呋喃_4_基，及 其互變體、立體異構物及其鹽。 特佳之通式I化合物舉例説明如下： (1) 4-(3-氨-4-氟苯基胺基）-6_{3_[4_(甲氧基羰基甲基）_卜哌 畊基]丙氧基}-7-甲氧基喹唑啉， (2) 4-[(3 -溴笨基）胺基]_6-(2-{4-[(乙氧基談基）甲基]喊畊_ 1-基}乙氧基）-7-甲氧基p奎唑啉， (3) (S)-4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[3-(2-甲氧基羰基吡咯啶_；!_基） 丙氧基]-7 -甲氧基p奎峻琳， (4) 4·[(3-溴苯基）胺基]-6-(3_{4-[(乙氧基羰基）甲基]哌畊^ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐)---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ -------tr---------^-#'--------^—.------------ 1268924
U - Η C - D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環伸烷基、伸 A7 B7 五、發明說明（35 ) 1-基}-2-羥基氧基）-7_甲氧基喹唑啉， ⑺⑻-4-[(3-溪苯基）胺基]_6_({1_[(乙氧基羰基）甲基]?比哈 啶-2-基}甲氧基）·7-甲氧基喹唑啉，及 * (6) 4-[(3-溴苯基）胺基]_6-(2-{4十1，2·雙（甲氧基羰基）乙基] 哌畊-1-基}乙氧基）·7-甲氧基喹唑琳， 及其鹽類。 _ 通式I化合物可藉例如下列方法製備·· a)使通式11化合物… Λ ,(II·) 其中 1至1^、C、D及X如前述定義，及 U代表氧原子或r4n基，而R4如前述定義；與通式（ΙΠ)化 合物反應： ΖγΑ’-Β ，（III) 其中 B如前述定義， A ’代表前述A基之視情況經取代之伸烷基 烷基-環伸烷基 '環伸烷基-伸烷基或伸烷基-環伸’坑基-伸 烷基部分之一，其經由氧原子或經由NR4基鍵聯至雜％ -38· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
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五、發明說明（％) 基，及 >、t z i代表離去基如鹵原子或磺醯氧基如氯或溴原子、甲烷磺 酸氧基或對-甲苯磺醯氧基。 * 此反應視情況在溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷、二甲基甲 醯胺、二甲基亞砜、環丁碼、苯、甲苯、氣苯、四氫呋 南表/四氫p夫喃彝一 0号说中’宜在三級有機驗如三乙 胺响咬或2 ·二甲胺基p比啶存在下，在N -乙基二異丙胺 出umg鹼）存在下進行，而該等鹼可同時作爲溶劑，或在 播機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化納溶液存在下，宜在 至200C之溫度，較好在〇至i5〇°c之溫度進彳 '‘ b)使通式（IV)之化合物：
A - B
/ (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Ra至Rd、A、B及X如前述定義，及 W代表氧原子或R^N基，而R4如前述定義 物反應： 與通式（V)化合 z2-c，-d (V) 其中 D如前述定義 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1268924 A7 B7 五、發明說明（37) C’代表f蓮c基之視情況經取代之伸燒基、環伸燒基、伸 烷基-環伸烷基、環伸烷基-伸烷基或伸烷基-環伸烷基二伸 fe基部分之一，其經由氧原子或經由NR4基键聯至雜環基，及 Z2代表離去基如鹵原子或續g蠢氧基如氯或漠原子、甲燒續 醯氧基或對-甲苯續醯氧基。 此反應視情況在溶劑或溶劑混合物如二氣甲院、二甲基 甲醯胺、二甲基亞减、環丁碼、苯、甲苯、氯苯、四氫吱 喃、苯/四氫呋喃或二吟烷中，宜在三級有機凑如三乙 胺、说啶或2 -二甲胺基吡啶存在下，在N -乙基二異丙胺 (Hunig鹼）存在下進行，而該等鹼可同時作爲溶劑，或在 無機驗如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液或在鹼或鹼土金 屬烷醇鹽如乙醇鈉或第三丁醇鉀存在下，宜在_2〇至2〇〇χ： 之溫度，較好在0至150°C之溫度進行。 c)爲了製備其中A如前述定義但氧原子及-Nr4基除外之通 式I化合物： 使通式（VI)化合物··
Ra、 A (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) --------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中
A" - Z, C - D ,(VI) -40- !f0-------------------- 本紙張尺度適用宁國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公董） 1268924
五、發明說明（38
Ra至Rd、C 及X如前述定義，及 A”代表前述A基之定義，但氧原子及-NR4基除外，及 Z 3代表離去基如鹵原子或磺醯氧基如氯或溴原子、甲燒續 酿氧基或對-甲苯續醯氧基、或與相鄰烴基之氫原子一起 代表氧原子；與通式（VII)化合物反應： H-B ，(VIi) 其中 Β如前述定義。 此反應視情況在溶劑或溶劑混合物如乙腈、乙醇、二氣 甲燒、二甲基甲醯胺、二甲基亞颯、環丁碼、苯、甲苯、 氣苯、四氫咬喃、苯/四氫吱喃或二崎燒中，視情況在二 級有機鹼如三乙胺、吡啶或2 -二甲胺基吡啶存在下，在 Ν -乙基二異丙胺（Hunig鹼）存在下進行，而該等鹼可同時 作爲溶劑，或在無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀或氲氧化納溶液 或在鹼或鹼土金屬烷醇鹽如乙醇鈉或第三丁醇_存在下， 宜在-20至200°C之溫度，較好在〇至150。(：之溫度進行。 d)爲了製備其中C如前述定義但氧原子及-NR4基除外之通 式I化合物： 使通式（VIII)化合物： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ·_ 訂_| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A - B C" - Z4 /(VIII) -41 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線-♦--------/——I---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924
五、發明說明（S9) 其中 C”代表前述C基之定義，但氧原子及_NR4基除外，及 Z4代表離去基如鹵原子或磺醯氧基如氯或溴原子、甲烷磺 酿氧基或對-甲苯磺醯氧基、或與相鄰烴基之氲原子一起 代表氧原子；與通式（Ιχ)化合物反應： H-D 9(ΙΧ) 其中 D如前述定義。 此反應視情況在溶劑或溶劑混合物如乙腈、乙醇、二氯 甲烷、二甲基曱醯胺、二甲基亞颯、環丁碼、苯、甲苯、 氣苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二嘮烷中，視情況在三 級有機鹼如三乙胺、吡啶或2 -二甲胺基吡啶存在下，在 Ν -乙基二異丙胺（Hunig鹼）存在下進行，而該等鹼可同時 作爲溶劑，或在無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液 或在鹼或鹼土金屬烷醇鹽如乙醇鈉或第三丁醇鉀存在下， 宜在-20至200°C之溫度，較好在〇至150°C之溫度進行。 e)爲了製備通式I化合物中B代表R6〇-CO·伸烷基_NR5基 (其中爲直鏈且含1至6個羰原子之伸烷基部分可再經一或 兩個Cw烷基或經R^O-COSR^O-CO-Cw烷基取代）、在4 位置經i^O-CO-CM·烷基或雙-(I^O-CCO-Cw·烷基取代之 哌畊基或高哌畊基、或在1位置經116〇-(：〇-0：1_4-烷基或雙 (R6 Ο - C Ο) - C1 _4 -燒基取代之ρ比洛淀基、喊淀基或六氫ρ丫庚 因基，而R5及R6如前述定義： 使通式（X)化合物： -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁)
1268924 A7 B7 五、發明說明（4〇 )
A
Ra
A - b C，D ,(X) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Ra至Rd、A、C、D及X如前述定義，及 B W戈表RsNH且其中R5如前述定義之基團、在4位置未經取 代之哌畊基或高哌畊基、在1位置未經取代之吡咯啶基、哌 啶基或六氫吖庚因基；與通式（XI)化合物反應： R60-C0-伸烷基 _Z5 ? (XI) 其中 爲直鏈且含1至6個羰原子之伸燒基部分可再經一或兩個 Cw燒基或經尺6〇-(：0或r6〇_c〇_Ci_2_烷基取代，其中以如 前述定義，及 Z 5代表可交換基如鹵原子或經取代磺醯氧基如氯或溴原 子、甲基磺醯氧基、丙基磺醯氧基或苯甲基磺醯氧基。 此反應視情況在溶劑或溶劑混合物如乙腈、二氣甲燒、 二甲基甲醯胺、二甲基亞颯、環丁碼、苯、甲苯、氯苯、 四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噚烷中，視情況在三級有機 鹼如三乙胺或N -乙基二異丙胺（Hunig鹼）存在下進行，而 該等驗可同時作爲溶劑，或在無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀戒 氫氧化鈉溶液存在下，宜在_2〇至2〇(rc之溫度，較好在〇 至150°C之溫度進行。 -43· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · • - I _ II _ I — Αν- I — ------I------I - I--I --- 1268924 A7 B7 五、發明說明（41 ) Π爲了製♦通式I化合物中b k表r6o-co-伸烷基-nr5基 (其中爲直鏈且含1至6個羰原子之伸烷基部分可再經一或 兩個Cb2-烷基或經R60-C0或Re-CO-Cu-烷基取代）、在4 位置經R^O-CO-Cm-烷基或雙（R60-C0) -Cw烷基取代之哌 畊基或高哌畊基、或在1位置經R60-C0-CK烷基或雙（R6〇· CO)-Ciw烷基取代之吡咯啶基、哌啶基或六氫吖庚因基， 而R5及R6如前述定義： 使通式（XII)化合物：
Λ XT P
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 心至以、A至C及X如前述定義，及 D ’代表R5NH且其中R5如前述定義之基團，在4位置未經取 代之哌畊基或高哌畊基、在1位置未經取代之吡咯啶基、哌 啶基或六氫吖庚因基；與通式（XI)化合物反應·· R60_C0-伸烷基 _z5 ，（XI) 其中 爲直鏈且含1至6個羰原子之伸烷基部分可再經一或兩個Cle2_ 烷基或經烷基取代，其中1如前述 定義，及 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線· 1268924
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（42) Z5代表可交^基如鹵原子或經取代磺醯氧基如氯或溴原 子、甲基磺醯氧基、丙基磺酿氧基或苯甲基磺醯氧基。 此反應視情況在溶劑或溶劑混合物如乙腈、二氯甲燒、 二甲基甲醯胺.、二甲基亞砜、環丁碼、苯、甲苯、氯苯、 四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二嘮烷中，視情況在三級有機 鹼如二乙版或N -乙_基二異丙胺（Hunig鹼）存在下進行，而 咸等鹼可同時作爲溶劑，或在無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀或 氫氧化鈉溶液存在下，宜在之溫度，較好在〇 至150°C之溫度進行。 g)爲了製備通式I中R0至Rs基至少一基代表氫原子之化合 物： 使通式（XIII)化合物
A A - B' /(XIII) C - D， 其中
Ra至Rd、A、C及X如前述定義， B ’’及D ”具有前述b及D之定義，但條件爲b ”或d ”之至少 基含有 R60-C0、（R7〇-P〇-〇R8)或基其中 R9如前述定義及I至R8基至少一基不代表氫原子；藉=水 解、以酸處理、熱解或氫解而轉化成其中h至1至少一基 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
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、發明說明（43 代表氫原子之通式I化合物。 水解罝在酸如鹽酸、硫酸、A 氟乙酸或其混合物存在下或在:…乙酸、三氣乙酸、三 氫氧化鉀存在下，於適幻 1氫氧錢'氫氧化納或 水/異丙醇、甲醇、乙醇、丄水、水/甲醇、水/乙醇' 於-10至12〇τ之溫度，例如周四：呋喃或水/二α中， 溫度間之溫度進行。 °81溫度至反應混合物滞騰 若式X化合物中之Β ”或D，，本 一 美十 。有罘二丁氧羰基，則第三丁 基亦可以酸如三氟乙酸、甲 示 酸、嶙酸或聚嶙酸，視情〇、/卜甲苯績酸、硫酸、鹽 仿、笨兄在惰性溶劑如二氯甲烷、氣 】。 辽夫南或二'烷中，較好在-10至 12 0匕（〉皿度，如在〇至6 〇 丫、、 、、F卢# 〈溫度處理而斷裂，或視情 况在h性落劑如二氯甲烷、 二^咬喃或 △ 在惟化！奴如對-甲苯磺酸、硫酸、磷酸 或聚Μ存在下，較好在所用溶劑㈣溫度如4()至12代 進行熱斷裂。在上述反應條件 並— — 丁卜任何N_ ^二丁虱基羰胺 基或N-wr氧羰亞胺基可轉化朗應胺基或亞胺基。 若式X化合物中之B”或D”含有苯甲氧窥基，則苯甲基亦 可在氫化觸媒如鈀/碳存在下，於適宜溶劑如甲醇、乙 知、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噚烷或二甲基甲醉 胺中，較好在0至50。(：之溫度如周圍溫度及在⑴巴氯^ 壓下氫解斷裂。氫解期間，刊時轉化其他基，如硝基轉 化成胺基、苯甲氧基轉化成羥基及N_苯甲基胺基、 甲亞胺基、N.苯甲氧隸基或Ν·苯甲氧幾亞胺基轉化成 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 --------訂-------- ά—·.-------- - -------------- -46- 1268924 A7 五、發明說明（44) 胺基或亞胺基。 #、豕本I明，獲得含有羧基或羥基磷醯基之式I化合 物二可藉醋化反應轉化成通式I之對應醋或 斤7得到其中B或D代表視情況經取代之N-(2-#!基乙基）甘 氣酸或N_(2_#f基乙基）甘氨酸醋基之通式I化合物，則此基 可，環化轉化成對應之2_氧代嗎淋基化合物。 /酉曰化反應視情況在溶劑或溶劑混合物如二氣甲燒、 二甲基甲酿胺、苯、甲苯、氯苯、四氫。夫喃、苯/四氫吱 喃或二Μ中’或特別宜在對料存在下，視情況在酸如 鹽酸或在脱水劑如在氯甲酸異丁醋、亞硫酸氯、三甲基氯 石夕^、石虎酸、甲燒續酸、對-甲苯績酸、三氯化嶙、五氧 化％、Ν，Ν'-二環己基碳二醯亞胺、Ν，Ν，·二環己基碳二醯 =胺/ Ν -羥基琥珀醯亞胺或1 _羥基苯幷三唑存在下，及視 2況又在4 -二甲胺基吡啶、Ν,Ν,_羰基二咪唑或三苯膦/四 氣化碳存在下，宜在〇至15〇。(：之溫度，較好在〇至8〇。〇之 溫度進行。 隨後成酯之反應亦可藉使含有羧基或羥基磷醯基之化合 物與對應燒基齒反應而進行。 k後分子内環化反應視情況在溶劑或溶劑混合物如乙 如、一氯甲烷、四氫呋喃、二嘮烷或甲苯中，在酸如鹽酸 或對-甲苯磺酸存在下，在-1〇至12〇1之溫度進行。 前述反應中，存在之任何反應性基如羥基、羧基、膦酸 基、〇-烷基膦酸基、胺基、烷胺基或亞胺基可在反應期間 藉習之保護基保護，而在反應後再斷裂。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .0--------^---------^—0,-------I---^------------ 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------B7_____ 五、發明說明（45 ) 例如，羥基之保護基可爲三甲基矽烷基、乙醯基、苯甲 -i基、甲基、乙基、第三丁基、三苯甲基、苯甲基或四氫 吡喃基； 幾基之保護基可爲三甲基矽烷基、甲基、乙基、第三丁 基、苯甲基或四氫吡喃基；膦醯基之保護基可爲烷基如甲 基、乙基、異丙基或正丁基、苯基或苯甲基；及 胺基、烷胺基或亞胺基之保護基可爲甲醯基、乙醯基、 二氟乙醯基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、苯 甲基、甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基，及對胺基又 可爲酞醯基。 所用之任何保護基視情況隨後藉於水性溶劑中水解而斷 裂，如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噚 烷/水中，在酸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下，或在鹼 金屬鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，或質子性地在例如 碘三甲基矽烷存在下，在〇s12(rc之溫度，較好在1〇至 10 0 C之溫度進行。 然而，例如苯甲基、甲氧苯甲基或苯甲氧基羰基以例如 氫在觸媒如鈀/碳存在下，於適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙 乙@曰或冰醋故中’視情況添加酸如鹽酸，在〇至1⑼。c之 溫度/但較好在20至60。(：之溫度及在、至7巴但較好在3至 5巴氫乳壓中氫解而斷裂。然而，2，仁二甲氧基苯甲基較好 於二氟乙酸中在苯甲_存在下斷裂。 第^丁基或第三丁氧羰基較好藉酸如三氟乙酸或鹽酸處 理或藉碘三甲基矽烷視情況使用溶劑如二氯甲烷、二吟 -48- 本紙張尺度適用中國國豕仏準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 五、發明說明（46 ) 烷、甲醇或乙醚處理而斷裂。 三氟乙醯基較好以酸如鹽酸，視情況在溶劑如乙酸存在 下，在财⑽處理而斷裂，或藉氫氧化鈉溶液視情況 在溶劑如四氫呋喃存在下，在❹至“^之溫度處理而斷 裂。 酞醯基較好在聯胺或一級胺如甲胺、乙胺或正丁胺存在 下，於溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噚烷 中，在20至50 °C之溫度反應予以斷裂。 單一烷基可藉碘化鈉於例如溶劑如丙酮、甲基乙基酮、 乙腈或二甲基甲醯胺中，在4〇至15〇。(：之溫度及較好在㈧ 至100°C之溫度自〇,〇，-二烷基膦醯基斷裂。 兩個烷基可藉碘三甲基矽烷、溴三甲基矽烷或氯三甲基 矽烷/碘化鈉，於溶劑例如二氯甲烷、氯仿或乙腈中，在〇 C至反應混合物沸點溫度間，較好在2 〇至6 〇之溫度自 〇,〇f-二烷基膦醯基斷裂。 再者，所得式I化合物可解析成前述之其對映異構物及/ 或非對映異構物。因此，例如順式/反式可解析成其順式 及反式異構物，及含至少一個光學活性碳原子之化合物可 分離成其對映異構物。 因此，例如順式/反式可藉層析法解析成其順式及反式 異構物，發生消旋體之所得式I化合物可藉本身已知之方 法（參見AllingeR N· L.及Eliel E.L.於”立體化學性總論”， 第6卷，Wiley Interscience，1971)分離成其光學對映體及含 至少2個不對稱碳原子之通式I化合物可使用本身已知方法 •49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 ϋ ϋ ί ϋ ι ϋ n 一 5、I n n ϋ ϋ ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ n I ί ^1 I ^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [268924
五、發明說明（47) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據其物理化學差異解析成其非對 及/或分段結晶法，乃4、a、& ^^如错層析法 後可如前述般解柝成對構Γ㈣得該等化合物’其隨 對映異構物較好藉於對掌性相之 Γ劑再結晶或藉與光學活性物質反應形成 或复醇，及鮮Γ 類^是酸及其活化衍生物 k知，及依據其溶解度差異分離所得之鹽之非對映豈構 :戈何生物’而藉適宜試劑作用可自純對映異構物鹽或衍 能、釋出=對：體。慣用之光學活性酸爲例如D-及L-怨之酒石g父或二苯甲酿装 斗^ T S服基/酉石鉍、二-鄰·甲苯基酒石酸、 久果酸扁桃酉义、樟腦續酸、毅氨酸、天門久酸或奎尼 :。光學活性醇可爲例如⑴或(_)_薄荷醇及醯胺中之光 子活性驢基可爲例如（+ )或（_)_薄荷氧基羰基。 再者’式I化合物可轉化成其鹽，尤其是轉化成醫藥用 叙與無機或有機酸之生理可接受性鹽。可用於此目的之 包含例如鹽酸、氫溴酸、@酸、石粦酸、富馬酸、琥珀 酉艾、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。 再者’若所得式I新穎化合物含有羧基、羥基磷醯基、 續基或5-四峻基，則若需要其可轉化成其與無機或有機鹼 之鹽’尤其是轉化成醫藥用途之生理可接受性鹽。可用於 此目的之適宜鹼包含例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、 環己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。 作爲起始物之通式11至XIII之化合物有些例爲文獻中悉 知者或可藉文獻悉知之方法獲得（參見實例I至IX)。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ^1 ϋ 1 I H ϋ I ϋ 1 H n ϋ n I ϋI 1 I ϋ I n I n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ H 1 n ϋ n ϋ ϋ n ϋ I ϋ .^1 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1268924 A7 B7 五、發明說明（48 ) 如前面已述及者，本發明之通式I化合物及其生理可接 受性鹽具有有用之藥理性質，尤其是對藉表皮生長因子 (EGF-R)調節之訊號傳導之抑制效果，而此可藉例如抑制 配位體結合、受體二聚化或酪氨酸激酶本身而達成。亦可 能阻斷對成分訊號進一步向下傳導。 此新穎化合物之生物性質研究如下： EGF-R-調節之訊號傳導之抑制作用可藉例如表現人類 EGF-R且其存活及增殖視EGF或TGF- α之刺激而定之細胞 予以證明。本文使用與基因改質至表現功能性人類Egf-R 之介白素-3 (IL-3)有關之鼠類來源細胞系。已知爲f/l_ HERC之該等細胞之增殖作用因此可藉鼠類IL-3或EGF刺激 (參見vonRuden，T·等人之EMBOJ.752749-2756 (198 8)及 Pierce，J. H.等人之 Science 239· 628-63 1 (1988)) 0 用於F/L-HERc細胞之起始物爲細胞系fdC-P〗，其製造述 於 Dexter，Τ· M.等人之 J. Exp. Med. 152· 1036-1047 (1 980)。然而，或者亦可使用其他生長因子相關細胞（參見 例如 Pierce，J_ H.等人之 Science 239· 628-63 1(1988), Shibuya，Η·等人之 Cell 处，57-67 (1992)及 Alexander，W.S.等 人之 EMBO J.尬，3 683-3691 (1991))。對表現人類 EGF-R cDNA 而言（參見 Ullrich，Α·等人之 Nature 309, 41 8-425 (1984))，如 von Ruden，τ.等人之 EMBO J. I，2749-2756 (198 8)所述般使用重組逆轉錄病毒，但對表現]EGF-RcDNA 而言使用逆轉錄病毒載體LXSN(參見Miller，A.D.等人之
BioTechniques I，980-990 (1989))及使用 GP+E86細胞系（參 51- (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - I--I — I ^ ------I — I —^^1--I-------------------- 本紙張尺度過用肀國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1268924 A7 B7 五、發明說明（49) 見 Markowitz，D.等人之 j Vir〇1 拉，112(M 124(1988))作爲 包裝細胞。 如下進行測試： F/L-HERc細胞於補充有1〇%胎牛血清（FCS，Boehringer
Mannheim)、2 mM榖氨酸（BioWhittaker)、標準抗生素及 2 0 笔械克/笔升之人類EGF (Promega)之RPMI/1640培養基 (B1〇Whittaker)中，在3 7及5〇/〇 c〇2中培養。爲了研究本 明化合物之抑制活性，以每洞1 ·5 χ 1〇4細胞於9 6洞盤中 在上述培養基（2〇〇微升）中培育三份，細胞以egf (2〇毫微 克/笔升）或鼠類IL-3刺激而增殖。所用之IL-3得自細胞系 mIL 3之彡口養上澄液（參見Karasuyama，H.等人之Eur. J· Immunol· 11，97_1〇4(1988))。本發明化合物溶於 i〇〇% 二 甲基亞砜（DMSO)及以各種稀釋度添加於培養基中，最大 之DMSO濃度爲1%。培養基在37。〇培育48小時。 =了測定本發明化合物之抑制活性，使用細胞滴定計 96TM Aqueous非放射活性細胞增殖分析法（pr〇mega)測量相 對、、·田胞數之0 . D ·單位。以對照組（不含抑制劑之F/LHERC) 之百分比計算相對細胞數及由其衍生出抑制細胞增殖5 0 〇/〇 時之活性物質濃度。獲得下列結果： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Φ 訂---------爭 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1268924 A7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 張 紙 本 Β7 50 ) 化合物（實例編號） E G F -依存性增殖之抑制率 ___IC5〇 [nMl 1 46 1(2) 20 2 230 2(1) 39 3 45 3(1) 100 3(2) 70 3(4) 77 4 33 本發明通式I化合物因此可抑制酪氨酸激酶之訊號傳 導，係藉人類EGF受體之例加以證明，及因此可用以治療 因酪氨酸激酶功能過度引起之病理過程。該等爲例如良性 或惡性腫瘤，由其是上皮及神經上皮源之腫瘤、血管内皮 細胞遷移及異常增殖（新血管生成）。 本發明化合物亦可用以預防及治療因酪氨酸激酶刺激引 起黏膜增加或改變製造所伴隨之氣道及肺疾病，尤其是氣 道發炎疾病如慢性支氣管炎、慢性阻塞支氣管炎、氣2二 支氣管擴張、過敏性或非過敏性鼻炎或竇炎、膀胱纖維變 性、α 1 -抗胰朊酶缺乏、或咳嗷、肺氣腫、肺纖維變性及 氣道過度反應。 此化合物亦適用於治療因酪氨酸激酶分散活性所伴隨之 -53- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1268924 A7 五、發明說明（51 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Θ腸道及膽遒及膽囊疾病，如見於慢性發炎變化如膽囊 =、科隆氏疾病、結腸潰瘍、及胃腸道潰瘍或可發生於因 曰加刀泌引起之胃腸道疾病，如Mmetrier，s疾病、分泌腺 瘤及蛋白質損失徵候群，亦可治療鼻息肉及胃腸道各種來 ，之心肉如下結腸之絨毛或腺瘤息肉，但亦可爲家族性大 腸息肉病又息肉、葛得納徵候群之内臟息肉病、於以加心 Jeghers徵候群之整個胃腸道之息肉、幼年息肉、結腸囊深 動脈及腸氣囊病。 、再者’本發明通式工化合物及其生理可接受性鹽可用以 治療腎臟疾病，尤其是囊變化如腎囊，甩以治療源發性或 、欲候群4生之腎炎如結核硬化、糧_出卿1-Lindau徵候 群、腎病及海綿腎及其他因路氨酸激酶迷功能所引起之疾 病，如表皮過度增殖（乾癖）、發炎過程、免疫系統疾病、 造血細胞過度增殖等。 基於其生理性質，本發明化合物可本身使用或與其他藥 理活性化合物一起使用於腫瘤治療、單一治療或與其他抗 腫瘤治療劑一起使用，例如與下列化合物_起使用樸 異構酶抑制劑（如純塞得（etoposide))、有絲分裂抑制 (如長春驗）、可與核酸反應之化合物（如順氯銘氨、環 =、阿霉素）、荷爾蒙括抗劑（如泰莫斯芬（ 代謝過程抑制劑（如5_FU等）、細胞素 了。用以治療呼吸道疾病而言'，該等化合物可就其使用 舁其他氣迢治療劑連用，如具有治療分泌、支氣管作用 /或具消炎活性之物質。對治療胃腸道區域疾， 拓 劑 磷 體 或 及 該 --------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線丨#-------丨丨丨丨____________ -54- 1268924 A7 五、發明說明（52 ) 等化合物亦可就此投藥或與對消炎物質自主動作或分泌具 有放果之物質連用。該等組合可同時或依序投藥。 邊等化合物可就此或與其他活性物質連用以靜脈内、皮 下、肌肉内、直腸内、腹膜内或鼻内途徑、吸入或經皮或 口服彳又木’而氣溶膠調配物尤其適於吸入投藥。 就醫藥用途而言，本發明化合物通常用於溫血脊椎動 物’尤其是人類，劑量爲0.01至100毫克/公斤，較好爲0.1 至1 5毫克/公斤。對投藥而言，其與依或多種習知惰性載 體及/或稀釋劑一起調配，如與玉米澱粉、乳糖、葡萄 糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、擰檬酸、 酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙 二醉、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質如硬脂 肪或其與習知草藥製劑之適宜混合物一起調配成如素錠劑 或包衣錠劑、膠囊、粉劑、懸浮液、溶液、喷霧劑或栓 劑。 下列貫例用以説明本發明但不限制本發明： 起始物之製備：
實例I 4-(3-鼠-4-氟苯胺基）-6-[3-(4-第三丁氧羰基旅畊基）丙氧基]_ 7 -甲氧基p奎嗤|______ 500 ¾克4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喳唑啉、 600晕克1-[3-(甲烷磺醯氧基）丙基]_4_第三丁氧羰基嗓呼 (使1 -(3-羥基丙基）_4_第三丁氧羰基哌畊與甲烷磺酸奸在三 乙胺存在下反應而製備）及520亳克碳酸鉀於2〇亳升二甲美 .55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ--------訂---------線,-------- ------------- A7
1268924 五、發明說明（53) 甲醯胺中在8(TC攪拌8小時。再添加3〇〇毫克該哌咬化合 物及在8 0 C再繼續攪拌4小時。蒸發濃縮反應混合物及殘 留物分配於水及乙酸乙醋間。蒸發濃縮有機才:及殘留物在 矽膠管柱上層析以乙酸乙酯溶離純化。 產量：700毫克（理論値之82%)
Rf値：0.29(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9:1) 質譜：（M-H) = 544, 546 類似於實例I製備下列化合物： (1) 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-[3-(i-第三丁氧羰基哌啶基） 丙氧基]-7 -甲氧基p套嗤p林
Rf値：0.70(矽膠，乙酸乙酯/甲醇= 9:1) (2) (S)-4-[(3-溴苯基）胺基]-6-{[1-(第三丁氧羰基）吡咯
症-2-基]甲氧基}-7 -甲氧基ρ奎嗤淋 熔點：178°C 質譜（ESI·) ·· m/z=527, 529 [Μ·Η]· (3) (R)-4-[(3_溴苯基）胺基]·6_{[Κ(第三丁氧羰基）吡咯啶_ 2-基]甲氧基}-7-甲氧基喳唑啉
Rf値·· 0.65(矽膠，乙酸乙酯/甲醇= 9:1) 質譜（El) : m/z=528, 530 [M] + (4) (S)-4-[(3 -氯-4-敦苯基）胺基]-6_{[l-(第三丁氧談基） 吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基峻唑啉
Rf値：0.76(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水溶液= 90:10:0.1) 質譜（ESI·) : m/z=555, 557 [M-H]_ (5) (S)-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[1-(第三丁氧羰基）吡 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Φ------- I — — — — —— — — — I— — — — — —II II — — II II A7 1268924 ______Β7______ 五、發明說明（54 ) 咯啶-2-基]甲氧基}-7-環戊基甲氧基喳唑啉 熔點：210-211.5°C 質譜（ESI_) : m/z=569, 571 實例11 4-(3 -氯-4-氟苯胺基V6-『3-(1-哌畊某）丙氧基1-7-甲氧基p奎唑4 含600毫克4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-[3-(4_第三丁氧羰基| 畊基）丙氧基]_7_甲氧基喳唑琳之5毫升二氯甲烷與1.5毫升 三氟乙酸混合及在周圍溫度攪拌2小時◦蒸發反應混合物 及與2N NaOH合併。傾析出黏滞殘留物，殘留物置於甲醇 中，蒸發濃縮及以乙醚分散。 產量：280毫克（理論値之50%)
Rf値：0.49(氧化鋁’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液= 9:1:0.1) 質譜：（M+H)+=446, 448 類似於實例11製備下列化合物： (1) 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-[3-(4-p底淀基）丙氧基]甲氧基 口奎口坐口林
Rf値：0.33(氧化銘，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=9:1:〇1) 質譜：（M+H)+=445, 447 (2) (S)-4-[(3 -溴苯基）胺基]-6-[(p比嚷唉基）甲氧基]-7-甲
氧基坐琳 熔點：143°C 質譜（ESI + ) : m/z二429, 431 [M+H] + (3) (R)-4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[(吡咯啶-2·基）甲氧基]冬甲 氧基4峻琳 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -·1111111 ^ — — — — — — — — — I— — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1268924 A7 B7 五、發明說明（55) 1値：0.21(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=9:1:〇1) (4) (S)-4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]·6-[(ρ比洛淀_2_基）甲氧基]_ 7 -環戊氧基ρ奎嗤淋
Rf値：0.18(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇:1〇:〇 質譜（ESI·) : m/z=455, 457 [Μ-ΗΓ (5) (S)-4-[(3-：fL-4 -氟冬基）胺基]·6-[(ρ比洛淀-2-基）甲氧基]_ 7-環戊基甲氧基4唑啉
Rf値·· 0.36(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液iojon) 質譜（ESI + ) : m/z=471，473 [M+H] +
實例III Ν-Π-溴丙基）肌氨酸乙酯及N-(3 -氯丙基）肌I酸乙醋 含6.9毫升1，3-二溴丙烯之20毫升乙腈滴加至2.4克肌氨酸 乙酯鹽酸鹽及6毫升N_乙基二異丙胺之50毫升乙腈中。在 周圍溫度攪拌隔夜後，蒸發濃縮混合物及殘留物分配於乙 酸乙酯及水間。蒸發濃縮有機相及殘留物在矽膠上層析純 化（乙酸乙酯/甲醇= 9:1)。 產量·· 0.77克
Rf値：0.80(矽膠，乙酸乙酯/甲醇= 9:1) 質譜：M+=237, 239及 193, 195 類似於實例III製備下列化合物： (1) (S)-N-(3-溴丙基）脯氨酸甲酯及（S)-N-(3-氯丙基）脯氨酸 甲酯
Rf値：0.84(矽膠，乙酸乙酯/甲醇= 9:1) 質譜（El) : m/z二249, 251 [M] +及205, 207 [M] + -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------訂-------- •線 ----------------------- 1268924 A7 B7 五、發明說明（56 ) (2) (R)-N_(3-溴丙基）脯氨酸甲酯及（R)-N-(3-氣丙基）脯氨酸 甲酉旨
Rf値：0.84(矽膠，乙酸乙酯/甲醇= 9:1) 質譜（El) : m/z=249, 251 [M] +及205, 207 [M] +
實例I V 4-『（3 -臭苯基）胺基1 -6-(2-澳乙氧基）-7 -甲氧基p奎峻p林 7.00克碳酸钾及8.70毫升二溴乙燒添加至3.50克4-[(3 -溴 苯基）胺基]-6-羥基-7-甲氧基喳唑啉之350毫升二甲基甲醯 胺中。反應混合物在8 5 °C攪拌2小時，接著蒸發反應混合 物及油性殘留物於甲醇中攪拌。抽氣過濾所形成之淡黃色 沉澱物。 產量：3.70克（理論値之81%)
Rf値：0.44(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=452, 454, 456 [M+H] + 類似於實例I V製備下列化合物： (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-(2-溴乙氧基）-7-環戊氧基口奎 咬琳
Rf値：0.74(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液= 90:1⑴1) 質譜（ESI·) : m/z二478, 480, 482 [M-H]· (2) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-環戊氧基-7-(2-溴匕氧基）峻 口坐琳
Rf値：0.65(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液二㈧：1〜0·1) 質譜（ESI·) : m/z=478, 480, 482 [M-H]_
實例V -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 I i^i i^i l^i ϋ 1 I -ϋ ϋ 1·— ·ϋ ^1 ϋ ^1 11 ^1 ·ϋ 1···- ϋ 1 ϋ n ϋ ^1 ^1 ϋ ι 1268924 A7 B7 五、發明說明（57 4_[(3_溴苳基）胺基1-6-羥基-7-甲氡基 含34.50克4-[(3-溴苯基）胺基]-6-甲氧基羰氧基_7_甲氧基 4吐淋之350亳升乙醇與35毫升40%氫氧化鈉溶液混合。 反應混合物在周圍溫度攪拌3小時。接著蒸發反應混合 物，殘留物置於水中及以2N鹽酸中和。抽氣過濾所形成 之沉澱及於循環空氣乾燥器中在5 〇。(：乾燥隔夜。 產量：28.30克（理論値之92%)
熔點：299°C 質譜（ESI + ) : m/z=346, 348 [M+H] + 類似於實例V製備下列化合物： (1) ‘[(3-氯-4-氟苯基）胺基;苯甲氧基_7_羥基喹唑啉（此 反應在含濃氨水之甲醇中進行）
Rf値：0.54(矽膠，二氯甲燒/甲醇= 9」） 質譜（ESI+) : m/z=396, 398 [M+H] + (2) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜6-環戊氧基-7_羥基喳唑啉（此 反應在含濃氨水之甲醇中進行）
Rf値· 〇.53(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液mon) 貝奋普（ESI )·· 111/2=374, 376 [M+H] +
實例V I u·〇 t升3 -溴苯胺添加至30 00克4 •氣·6·甲基羰氧基-7_ 甲氧基喹唑啉I 600耄升異丙醇中。反應混合物回流約4小 3。接著使反應混合物冷卻。抽氣過遽所得之沉澱，以冷 兴丙醇充分洗滌及乾燥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -> H ϋ I I I 1 I- I ϋ 1 I 線------------------------
297公釐） 1268924 A7 B7 五、發明說明（58) 理論値·· 34.57克（理論値之75%)
熔點：23 8°C 質譜（ESI + ) : m/z=388, 390 [M+H] + 類似於實例VI製備下列化合物： (1) 4-[(3 -氯_4_氟苯基）胺基]-6-苯甲氧基-7-甲基羰氧基喹 峻琳
熔點：267-268°C 質譜（ESI + ) : m/z=438, 440 [M+H] + (2) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-環戊氧基-7-甲基羧氧基峻 口坐琳
Rf値：0.73(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇:1〇:〇1) 質譜（ESI + ) : m/z=416, 418 [M+H] +
實例VII ii[(3-溴苯基）胺基1 _6-環氧乙 '坑基甲氣基_7_甲氧基p奎吐琳 1.50毫升表溴醇添加至含5·〇〇克4-[(3·溴苯基）胺基]-6-羥 基-7-甲氧基4唑琳及4.75克碳酸鉀之5 〇毫升二甲基亞石風 中。反應混合物在5 0 °C攪拌2天，接著以約150毫升水稀 釋及再攪拌2小時。抽氣過濾所得之沉澱及在矽膠管柱上 以乙fe乙酉旨作爲落離液而層析純化。 理論値：8 5 0毫克（理論値之1 5 %)
熔點·· 230-245°C 質譜（ESI + ) : m/z=402，404 [M+H] +
實例VIII 2-(旅p井-1 -基）肌氨酸二甲醋二鹽酸瞵 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -IAW--------訂------- ---線----------------------- 1268924 A7 B7 五、發明說明（59) 8·70克2-(4-苯甲基旅畊-1-基）肌氨酸二甲酯於100亳升甲 醇及4.50耄升濃鹽酸之混合物中，在4.00克免（10%於活性 碳上）存在下於周圍溫度氫化直至消耗計算量之氫氣（約1 小時）。接著抽氣過濾觸媒及蒸發濃縮濾液，留下白色膠 狀固體。 產量：4.18克
Rf値：0·80(逆相已製備之TLC片（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=1:1:1) 質譜（ESI + ) : m/z=231 [M+H] + 類似於實例VIII製備下列化合物： (1) 3-(哌啩_卜基）戊二酸二甲酯二鹽酸鹽
Rf値：0·80(逆相已製備之TLC片（E· Merck)，乙腈/水/三 氟乙酸=1:1:1) 質譜（ESI+) : m/z=254 [M+H] + 曱基哌畊-1 -基）肌氨酸二甲酯 7.22毫升丙二酸二甲酯添加至含1〇〇毫升N -苯甲基哌畊 之1 5毫升二咩烷中。反應混合物在周圍溫度攪拌半小時。 接著混合物回流約3小時。終止反應後，反應混合物蒸發 至乾，其緩慢結晶化。 產量：21.3克（粗產物）
Rf値：0.85(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液= 90:10:0.5) 質譜（El) : m/z=320 [M] + 類似於實例I X製備下列化合物： -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ;· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂----------------------------- 1268924 A7 B7 五、發明說明（60 ) (1) 3-(4-苯甲基哌畊-1-基）戊二酸二甲醋（與戊烯二酸二曱 酯反應）
Rf値：0.49(矽膠，環己烷/乙酸乙醋二1:1) 質譜（El) : m/z=334 [M] +
實例X 4-ΓΠ-氣-4-氟苯基）胺基1-6-羥基二坐啉 1 0毫升三氟乙酸添加至1_95克心[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_ 6-苯甲氧基-7-環戊氧基ρ奎咬琳中及所得暗棕色溶液在室溫 攪拌隔夜。再添加5毫升三氟乙酸及混合物在5 0 °C攪拌約 2 · 5小時直至反應完全。眞空濃縮反應混合物，以水稀釋 及藉添加濃氨水調整p Η至8-9。抽氣過濾沉澱，以水洗滌 及於6 0 °C眞空中乾燥。 產量：1.45克（理論値之92%)
Rf値·· 0.56(矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9:1) 質譜（ESI-) : m/z=372, 374 [Μ-ΗΓ 類似於實例X製備下列化合物： (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-羥基-7-環戊基甲氧基喳唑啉 心値·· 0.73(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水= 90:10:0.1)
質譜（ESI-) : m/z二386，388 [M-H]-實例XI 44(3-氯-4-氟苯基）胺基1-6-笨甲氣基-7-環戊氣查唑| 0.65毫升溴環戊烷添加至2.30克4-[(3-氯-4-氟苯基）胺 基]-6 -苯甲氧基-7-經基p奎峻琳及6·00克碳酸抑於6毫升N，N-二甲基甲醯胺之混合物中，及反應混合物在室溫攪摔1 8小 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·11111 線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 B7__—____ 五、發明說明（61) 時。再添加3.00克碳酸钾及4滴溴環戊烷，及所得混合物 在5 0 X：攪拌2.5小時。反應混合物分配於乙酸乙酯及水之 間，及水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以濃氯化 鈉水溶液洗滌，以硫酸鏃脱水及眞空濃縮。油質殘留物以 甲醇分散，過濾所得固體沉澱，以冷甲醇洗滌及於眞空中 乾燥。 產量：2.09克（理論値之77%)
Rf値：0.63(矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9:1) 質譜（ESI-) : m/z=462, 464 [M-H]-類似於實例XI製備下列化合物： (1) 4-[(3-氯氟苯基）胺基]-6-苯甲氧基-7-環戊基甲氧基 口套口坐琳
Rf値·· 0.84(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水= 90:10:1) 質譜（ESI + ) : m/z二478, 480 [M+H] +
實例XII 4-氣-6-苯甲氧基-7-甲基羰氧基喹唑4 於觸媒量之N，N-二甲基甲醯胺存在下，使6-苯甲氧基_7_ 甲基羧氧基-3Η-ρ奎峻琳-4_酮與亞硫醯氯反應而製備。 產量：理論値之98%
Rf値：0.86(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水= 90:10:0」） 類似於實例XII製備下列化合物： (1)4 -氯- 6-¾戊乳基-7-甲基談氧基p奎峻琳
Rf値：0·69(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90:1〇:01)
實例XIII -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
A7 1268924 B7_ 五、發明說明（62) 6 -苯甲氧基-7-甲基羰氧基_3H-喹唑啉-4-酮 於吡啶中藉使6-苯甲氧基-7-羥基-3H-喹唑啉-4-酮與乙酸 酐反應而製備。 產量：理論値之68% 熔點：23 1-233°C 質譜（ESI-) : m/z=309 [M-H]-類似於實例XIII製備下列化合物： (1) 6-環戊氧基-7-曱基羰氧基-3H-喳唑啉-4-酮
Rf値：0.57(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水= 90:10:0.1)
質譜（ESI-) : m/z=287 [M-H]-實例XIV 6 -苯曱氧基-7-羥基-3H·喹唑啉-4-酮 於乙醇中使2-胺基-4-羥基-5-苯甲氧基苯甲酸與甲脒乙 酸酯反應而製備。
Rf値：0.45(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水= 90:10:0.1) 質譜（ESI-) : m/z=267 [M-H]· 類似於實例XIV製備下列化合物： (1) 6-環戊氧基-7-羥基-3H-喹唑啉-4-酮
Rf値·· 0.42(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水= 90:10:0.1) 質譜（El) : m/z二246 [M] +
實例X V 2-胺基-4-羥基-5-苯甲氧基苯甲酸 於甲醇中使2 -硝基-4-羥基-5-苯甲氧基苯甲酸以阮尼鎳 催化性氳化而製備。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂-------- 線 -------I——_------------ 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（63 ) 產量：理論値之7 1 %
Rf値：0.53(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水= 90:10:0.1) 質譜（ESI-) : m/z=258[M-H]-類似於實例XV製備下列化合物： (1) 2·胺基-4-羥基-5-環戊氧基苯甲酸
Rf値：0_38(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水= 90:10:0.1)
質譜（ESI-) : m/z=236[M-H]-實例XVI 2-硝基-4-羥基-5-苯甲氧基苯甲酸 4.8克鈉逐次添加至於冰/水浴中冷卻之20.30克6 -硝基苯 幷[1，3]二氧雜環戊烯-5-甲酸及81.2毫升苯甲醇於120毫升 二甲基亞颯之混合物中。使反應混合物溫至室溫及攪拌約 2 1小時。棕紅色溶液以600毫升水洗滌及以二氯甲烷萃 取。水層以濃鹽酸酸化及在室溫攪捽2小時。氯除沉澱， 以水洗滌及乾燥。 產量：18.63克（理論値之67%) 熔點：172-175°C 質譜（ESI_) ·· m/z=288 [M-H]-類似於實例XVI製備下列化合物： (1) 2-硝基-4-羥基-5-環戊氧基苯甲酸
Rf値·· 0.61(矽膠，甲苯/1，4-二呤烷/乙醇/乙酸=90:10:10:6) 質譜（ESI-) : m/z=266 [M-H]· 製備終產物： 實例1 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_| 線-♦-------------------------- 1268924 A7 B7 五、發明說明（64) ii(3_氯氟苯基胺羞,）_6_{3_『4_X^J^基甲基彳-卜哌畊某1 丙氧基丨-7 -甲氧基4峻淋 含0.07毫升溴乙酸甲酯之i毫升乙腈滴加至含25〇毫克心 (3-氯-4-氟苯基胺基）-6-[3-(1-喊味基）丙氧基]甲氧基p奎峻 淋及0.13毫升N-乙基二丙胺之5亳升乙腈中。在周圍溫度 撥拌2小時後’悉發濃縮反應混合物，與水混合及以乙酸 乙醋萃取。有機相以食鹽水溶液洗滌，接著以硫酸鎂脱水 及蒸發濃縮。 產量：150毫克（理論値之51%)
Rf値：0.54(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=9:1:〇1) 質譜：[M-Η卜516, 518 類似於實例1之方法製備下列化合物： (1) 4-(3 -氣-4·氟木基胺基）-6-{3·[1-(甲氧羰基甲基）_4_味咬 基]丙氧基}-7 -甲氧基p奎唆琳 心値：0·79(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=9:1:〇1) 質譜：Μ+=516, 518 (2) (S)-4-[(3-溴苯基）胺基]·6-({1-[(乙氧羰基）甲基]吡咯啶 -2-基}甲氧基}-7 -甲氧基ρ奎峻琳
Rf値：0_68(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=9:1:〇1) 質譜（El) : m/z=514，516[M] + (3) (R)-4-[(3-溴苯基）胺基]-6_({ 1-[(乙氧羰基）甲基]吡咯啶 -2-基}甲氧基}-7 -甲氧基p奎唆琳
Rf値：0·75(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9:1) 質譜（El) : m/z=514, 516[Μ] + -67- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 1268924 ____B7__ 五、發明說明（65 ) (4) (S )-4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-( {1-(甲氧羧基）甲基}外匕 咯啶-2-基）甲氧基）-7-環戊氧基喹唑啉
Rf値：0.59(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=9〇:1〇:〇1) 質譜：（£81-) = 527,529[]^1-11]- (5) (S)-4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基卜6_({ 1-(甲氧羰基）甲基}外匕 p各淀-2 -基）甲氧基）-7 ·壤戊基甲氧基p奎峻p林
Rf値：0_67(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=9〇:1〇:〇1) 質譜··（ESI-):m/z=541，543[Μ·Η]-實例2 4-(3 -氯-4-氟苯基胺基）_6_{3-『Ν_ί乙氧羰基甲某、-Ν-甲胺 基1丙氧基} - 7 -甲氧基p奎吐琳 3 80毫克之含1^-(3-溴丙基）肌氨酸乙酯及>^(3-氯丙基）肌 氨酸乙酯之5毫升二甲基甲醯胺混合物滴加至含5〇〇毫克4-(3 -氯-4-氟苯基胺基）-6-#i基_7_甲氧基ρ奎峻琳及220毫克第 三丁醇鉀之1 5毫升二甲基甲醯胺中。在8 0 X：攪拌3小時及 靜置隔夜後，再添加第三丁醇鉀及190毫克肌氨酸混合物 及反應混合物在8 0 °C攪拌4小時。過濾後，濾液置於水中 及以乙酸乙酯萃取。分離有機相，脱水及蒸發濃縮。殘留 物在碎膠管柱上層析純化。 產量：390毫克（理論値之52%)
Rf値：0.68(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液= 9:1:0.1) 質譜：（M-H)=475, 477 類似於實例2之方法製備下列化合物： (1) (S)-4-[(3-溴苯基）胺基]-6_[3-(2-甲氧羰基吡咯啶-1-基） -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ------!——Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 A7 五、發明說明（66 ) 丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉
Rf値：0·38(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9:1) 質譜（El) : m/z二514, 516[Μ] + ⑺（R)_4-[(3_溴苯基）胺基]-6_[3_(2_甲氧羰基吡咯啶小基） 丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉 ^
Rf値：0.41(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9:1) 質譜（El) ·· m/z二514, 516[M] + 實例3 心[(3-漠苯基）胺基]·6-(2]4-[(乙氧羰基）甲基]喊畊+基} 乙氧基）-7-甲氧基ρ奎吐琳 L50毫升二異丙基乙胺及Mo亳升丨_[(乙氧羰基）甲基] 哌畊添加至含LOO克4-[(3·溴苯基）胺基]_6_(2_溴乙氧基）_7_ 甲氧基p奎峻琳之2 0毫升乙腈中。反應混合物在周圍溫度攪 拌2天。濾出所形成之沉澱及濾液經蒸發濃縮。殘留物置 於乙酸乙醋中及以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次及以水洗一 次。有機相經硫酸鎂脱水及蒸發濃縮。粗產物在碎膠管柱 上以乙酸乙酯/乙醇/濃氨水溶液（9:1:〇1)作爲溶離液而層 析純化。 產量：450毫克（理論値之38%)
熔點：155°C 質譜（El) : m/z二543, 545[M] + 類似於實例2之方法製備下列化合物： (1) 4-[(3- >臭苯基）胺基]-6-(2-{N-[(乙氧羰基）甲基]甲胺 基}乙氧基）-7 -甲氧基峻峻琳 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 A7 B7 五、發明說明（67)
Rf値：0.55(矽膠，乙酸乙酯/甲醇= 9:1) 質譜（El) ·· m/z=488, 490[M] + (2) 4_[(3_溴苯基）胺基]-6-(2-{Ν，Ν·雙[(乙氧羰基）甲基]胺 基}乙氧基）·7-甲氧基喹唑啉
Rf値：0.3 8(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（El) ·· m/z=560, 562[M] + (3) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6_(2-{4·[1，2-雙（乙氧羰基）乙基]哌 畊-l-基}乙氧基）-7-甲氧基喹唑啉
Rf値：0.61(矽膠，乙酸乙酯/甲醇= 9:1) 質譜（El) : m/z=601, 603[M] + (4) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[2-(4-{ 1-[(甲氧羰基）甲基]甲 氧羰基）乙基}哌畊-1-基）乙氧基卜7-甲氧基喳唑啉 Rf値：0.51(矽膠，乙酸乙酯/甲醇= 9:1) 質譜（ESI + ) : m/z=616, 618[M+H] + (5) (R)-4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{2-[2_(甲氧談基）？比P各啶 -1-基]乙氧基}-7 -環戊氧基峻嗤琳
Rf値：0.65(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇:1〇:〇1) 質譜（ESr) : m/z=527, 529[M_H]_ (6) 4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-6·(2-{4-[(乙氧羰基）甲基]咬 口井-1 -基}乙氧基）-7 -環戊氧基峻嗤p林
Rf値：0.54(矽膠，二氯曱烷/曱醇/濃氨水溶液=9〇:1〇:〇1) 質譜（ESI-) : m/z=570, 572[M-H]- (7) 4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-環戊氧基-7_(2_{n_(2基_ 2-甲基丙-1-基）-N-[(乙氧羰基）甲基]胺基}乙氧基）4唑啉 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ------—tr---------------------------- 1268924 Α7 Β7 五、發明說明（68)
Rf値：0.28(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI-) ·· m/z=573, 575[M-H]- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (8) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基卜6 -環戊氧基-7-[2-(6,6二甲基_ 2-氧代嗎啉-4-基）乙氧基]喹唑啉
Rf値： 質譜（ESI-) ·· m/z= (9) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-環戊氧基-7-{2n(2_氧代 四氫吱喃-3-基）-N-甲胺基]乙氧基} 4 4：琳（起始物3 —溪二 氫呋喃-2-酮係由3 -溴二氫呋喃-2-酮與N -甲基笨甲胺反應 及隨後氫化移除苯甲基而製備）
Rf値： 質譜（ESI-) : m/z= (10) 4-[(3->臭冬基）胺基]-6-(2·{Ν·(2-|^ 基-2-甲基丙 _1-基）_ Ν-[(乙氧羰基）甲基]胺基}乙氧基）-7_甲氧基喹唑嘛
Rf値： 質譜（ESI-) : m/z二 (11) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[2-(6,6-二甲基-2-氧代嗎啉·4-基）乙氧基]-7-甲氧基喹唑啉
Rf値： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜（ESI-) : m/z= (12) 4-[(3·溴苯基）胺基]-6-{2-[N-(2_氧代四氫呋喃·4_基）_ Ν-甲胺基]乙氧基} -7-甲氧基峻唆琳（起始物4 _甲胺基二氫 咬喃-2—嗣係由5 Η —吱喃_2_酮與Ν-甲基苯甲胺反應及隨後 氫化移除苯甲基而製備） -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268924 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（69 )
Rf値：0.38(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9:1) 質譜（ESI-) : m/z=485，487[M-H]- 實例4 4_[(3-溴苯基）胺基]-6_(3-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊-卜基}- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---II----. 1268924 A7 _____Β7 _ 五、發明說明（7〇) 乙酸= 50:50:1) 質譜（ESI·) ·· m/z=514, 516[Μ-Η]· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列化合物亦可藉類似於前述實例及文獻中已知之方法 獲得： (1) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-({1-[(甲氧羰基）甲基],比啶_4-基> 甲氧基）-7 -甲氧基ρ奎峻4木 (2) 4-[(3 -曱基苯基）胺基]-6-({ 1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶-4_ 基}甲氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (3) 4-[(3_氯苯基）胺基]-6-({l-[(乙氧羰基）甲基]吡啶_4_基} 甲氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (4) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({1_[(乙氧羰基）甲基]吡啶_ 4 -基}甲氧基）-7 -甲氧基p奎吐淋 (5) 4-[(啕哚-5-基）胺基]-6·({1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶·4_基} 甲氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (6) 4-[(1-苯基乙基）胺基]-6-( {1-[(乙氧羰基）曱基]吡啶 基}甲氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (7) 4-[(3·乙炔基苯基）胺基]-6-({l-[(乙氧羰基）甲基]吡啶_ 4-基}甲氧基）-7 -甲氧基ρ奎唆琳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (8) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-({L· [(乙氧羰基）甲基]吡啶_4_基》 甲氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (9) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-({1-[(己氧羰基）甲基]吡啶-4-基} 甲氧基）-7 -甲氧基p奎峻琳 (10) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-({1-[2-(乙氧羰基）乙基]吡啶_4_ 基}甲氧基）-7-甲氧基喳咬啉 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268924
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（71 ) (11) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6·({1-[3-(乙氧羰基）丙基]吡啶 基}甲氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (12) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-({l-[(乙氧羰基）甲基]吡啶_3_基} 甲氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (13) 4·[(3-溴苯基）胺基]-6-({1_[(乙氧羰基）甲基]吡咯啶_2_ 基}甲氧基）-7 -甲氧基全琳 (14) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-({1-[(二甲氧基磷醯基）甲基]外匕 啶-4-基}甲氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (15) 4-[(3-溴苯基）胺基]_6-[(1-{[(甲氧基）（甲基）磷醯基]甲 基}?比淀-4-基）甲氧基]-7 -甲氧基P奎tr坐琳 (16) 4-[(3·溴苯基）胺基]-6-({l-[l，2-雙（乙氧羰基）乙基]峨 啶-4-基}甲氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (17) 4-[(3-溴苯基）胺基]·6-[(1-{1-[(乙氧羰基）曱基(乙 氧羰基）乙基}吡啶-4-基）甲氧基]-7-甲氧基喳唑啉 (18) 4-[(3-溴苯基）胺基]·6·(2-{ 1-[1-(甲氧羰基）乙基]吡啶_ 4-基}乙氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (19) 4·[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{l-[(甲氧羰基）甲基]吡啶_4_ 基}乙氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (20) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(甲氧羰基）甲基]哌畊小 基}乙氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (21) 4_[(3·溴苯基）胺基]_6·(2-{4_[(乙氧羰基）甲基]哌畊小 基}乙氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (22) 4-[(3-溴苯基）胺基]_6-(2-{1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶-4-基}乙氧基）-7-甲氧基喳唑啉 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁} ---- ---訂—11111 —線 A7 1268924 ______B7 五、發明說明（72) (23) 4-[(3 -澳苯基）胺基]-6_(2-{ 1-[1，2_雙（乙氧羰基）乙基] 吡啶-4-基}乙氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (24) 4-[(3 -溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[l52-雙（乙氧談基）乙基] 哌畊-l-基}乙氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (2 5) 4-[(3 -溴苯基）胺基]-6-[2-(4-{ 1-[(乙氧羰基）甲基]_2_ (乙氧羰基）乙基}哌畊-1-基）乙氧基卜7_甲氧基峻唆淋 (26) 4-[(3 -溴苯基）胺基]-6-[2-(l-{ 1-[(乙氧羰基）甲基]_2_ (乙氧黢基）乙基} ρ比淀-4-基）乙氧基卜7_甲氧基p奎峻?林 (27) 4-[(3 -溴苯基）胺基]-6-{2-[2-(甲氧羰基）吡咯啶_丨基] 乙氧基}-7-甲氧基4唑啉 (28) 4·[(3 -溴苯基）胺基]-6-{2-[2-(乙氧窥基）吡啶_丨_基]乙 氧基}-7-甲氧基喳唑啉 (29) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(3-{1-[(甲氧羰基）甲基]吡啶-4- 基}丙氧基）-7 -甲氧基ρ奎嗤琳 (30) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(3-{4-[(甲氧羰基）甲基]咬畊-1β 基}丙氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (3 1) 4·[(3_溴苯基）胺基]-6-(3-{4-[(乙氧黢基）甲基]p辰畊小 基}丙氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (32) 4-[(3-溪苯基）胺基]-6_(3-{1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶冬 基}丙氧基）-7-甲氧基。奎唑啉 (33) 4_[(3_溴苯基）胺基]冬(3] 1_[(乙氧羰基）甲基]吡啶+ 基} _2-羥基丙氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (34) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(3-{4-[(乙氧羰基）甲基]咬畊-1_ 基}-2_羥基丙氧基）-7-甲氧基喳唑啉 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Φ 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 A7 _B7 五、發明說明（73 ) (35) 4-[(3-甲基苯基）胺基]-6-(3- {4-(7/ - ^ ^ 14 [(乙氧羰基）甲基]哌口井- 1-基}丙氧基）-7 -甲氧基峻峻琳 (36) 4_[(3-氯笨基）胺基]-6-(3-{4七7备、,山4 1 [(乙虱羰基）甲基]哌畊-1- 基}丙氧基）-7-甲氧基峻唑淋 (37) 4-[(啕哚-5-基）胺基]-6-(3-{44(^ & ^ # 、π U乙虱羰基）甲基]哌畊-^ 基}丙氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (38) 4-K1-苯基乙基）胺基]-6-(3,[(乙氧談基）甲基]喊 1-基}丙氧基）-7·甲氧基ρ奎唆琳 (39) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6·{Η2_(甲氧幾基）峨洛咬小基] 丙氧基}-7-甲氧基4唑啉 (4〇) Μ(3·溴苯基）胺基]-6-{ΗΜ甲氧羰基）冬甲基哌呼小 基]丙氧基}-7-甲氧基喹唑啉 ⑷）4-[(3_溴苯基）胺基]-6·({ΐ-[(乙氧羰基）甲基]ρ比啶_心基} 甲氧基）-7 -甲氧基。套唆ρ林 (42) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-({1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶-4_基} 甲氧基）_7-(2-甲氧基乙氧基)喳唑啉 (43) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{! _[(乙氧羰基）甲基]吡啶_‘ 基}乙氧基）-7-(2·甲氧基乙氧基）喹唑啉 (44) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊4-基}乙氧基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉 (45) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(乙氧羰基）曱基]哌畊-；l-基}乙氧基）-7-乙氧基喳唑啉 (46) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(3-{1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶-4-基}丙氧基）-7-乙氧基峻唑4木 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74) (47) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(3-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊-1-基}丙氧基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉 (48) 4·[(3-溴苯基）胺基]-6-(3-{1-[(二甲氧磷醯基）甲基]吡 啶_4-基}丙氧基）·7_甲氧基喹唑啉 (49) 4-[(3-溴苯基）胺基]·6-(3-{4-[(二甲氧磷醯基）甲基]哌 畊-l-基}丙氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (50) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[3-(4-{[(甲氧基）（乙基）磷醯基] 甲基}哌畊-1-基）丙氧基]-7·甲氧基喹唑琳 (51) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[3-(1-{[(甲氧基）（乙基）磷醯基] 甲基}吡啶-4-基）丙氧基]-7-甲氧基喹唑琳 (52) 4-[(3-溴苯基）胺基]·6-(3-{4-[152-雙（乙氧羰基）乙基]哌 畊-1-基}丙氧基]-7-甲氧基喳唑啉 (53) 4-[(3·溴苯基）胺基]·6-[3-(1-{1-[(乙氧羰基）甲基]_2_(乙 氧致基）乙基}ρ比淀-4-基）丙氧基]-7 -甲氧基4 π坐琳 (54) 4·[(3-溴苯基）胺基]-6-(4-{ 1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶-4_ 基}丁氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (55) 4-[(3-溴苯基）胺基]_6-(4-{4-[(乙氧羰基）甲基]喊畊-1_ 基}丁氧基）-7-甲氧基喹唑啉 (56) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6·(2-{Ν-[(乙氧羰基）甲基]_N_甲胺 基}乙氧基）-7 -甲氧基p奎唆琳 (57) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{N，N-雙[(乙氧羰基）甲基]胺 基}乙氧基）-7 -甲氧基τι奎。坐琳 (58) 4-[(3-溴笨基）胺基]_6_(2_{N_[(乙氧羰基）甲基]_n_乙胺 基}乙氧基）-7·甲氧基τι奎峡琳 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（75) (59) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{N-[(乙氧羰基）甲基(環 丙基甲基）胺基}乙氧基）-7_甲氧基喳唑琳 (60) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{[(乙氧羰基）甲基]胺基}乙氧 基）-7-甲氧基p奎峻琳 (61) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6_(2-{N-[(乙氧羰基）甲基環丙 基胺基}乙氧基）-7 -甲氧基ρ奎峻ρ林 (62) 4-[(3 -溴苯基）胺基]-6-(2-{Ν -[(甲氧羰基）甲基]-Ν_甲胺 基}乙氧基）-7_甲氧基喳唑啉 (63) 4·[(3 -渙本基）胺基]-6-(3_{Ν-[(甲氧羰基）〒基]_Ν_甲胺 基}丙氧基）-7 -甲氧基峻嗤ρ林 (64) 4-[(3 -溴苯基）胺基]-6-(3-{N，N-雙[(甲氧援基）甲基]胺 基}丙氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (65) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(3-{[(乙氧羰基）甲基]胺基}丙氧 基）-7-甲氧基p奎峻淋 (66) 4-[(3-漠私基）胺基]-6-(4-{1^-[(乙氧羰基）甲基]^-甲胺 基} 丁氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (67) 4_[(3-溴苯基）胺基]-6-(4-{N，N-雙[(乙氧羰基）甲基]胺 基}丁氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (68) 4_[(3_溴苯基）胺基]-6·({4_[(甲氧羰基）甲基卜2_氧代嗎 啉-6-基}甲氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (69) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6·[(4-甲基_2_氧代嗎啉_6_基）甲氧 基]-7 -甲氧基峻唆ρ林 (70 ) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6·[(2-氧代嗎啉基）甲氧基 甲氧基峻。坐琳 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Aw in —---訂— —--- ·線· 1268924 A7 五、發明說明（76 ) (71) 4-[(4-胺基-仏二溴苯幻胺幻邻+七甲氧幾 基]哌畊-l-基}丙氧基）-7-甲氧基喹唑琳 (72) 4·[(4-胺基-3,5-二溴苯基）胺基]_6_(3_{1_[(甲氧裝 基]吡啶-4-基}丙氧基）-7_甲氧基喳唑琳 (73) 4_[(3_溴苯基）胺基]_6,7_雙（2-{队[(乙氧羰基）甲 _ 甲胺基}乙氧基）ρ奎吐淋 (74) 心[(3-溴苯基）胺基]·6,7-雙（3_{n_[(乙氧馥基）甲 甲胺基}丙氧基）喹唑啉 (75) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[3-(嗎啉基）丙氧基]々·[(乙氧裝 基）甲氧基]ρ奎唆琳 一 (76) 4_[(3_溴苯基）胺基]·6-[2-(嗎啉基）乙氧基>7-[(乙氧羰 基）甲氧基]峻σ坐4木 ’ ㈤心[(3-溴苯基）胺基]-7-({W(甲氧羰基）甲基风症|基} 甲氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (78) 4-[(3-甲基苯基）胺基]·7-({1_[(乙氧羰基）甲基风啶_4_ 基}甲氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (79) 4-[(3-氯苯基）胺基]-7-({l-[(乙氧羰基）甲基]吡啶_4_基} 甲氧基）-6-甲氧基喹唑啉 (8〇) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_7-({1_[(乙氧羰基）甲基]吡啶 -4-基}甲氧基）-6 -甲氧基ρ奎峻琳 (81) 4_[(吲哚_5_基）胺基]_7·({1_[(乙氧羰基）甲基]吡啶_4_基} 甲氧基）-6 -甲氧基峻峻琳 (82) 4-[(1-苯基乙基）胺基]-7-({1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶_4_ 基}甲氧基）-6 -甲氧基ρ奎峻琳 79- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I---—訂·--— ！1 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268924 A7 五、發明說明（77 (83) 4-[(3-乙炔基苯基）胺基]_7_( 」（丨丨-[(乙氧羰基）甲基]吡啶_ 4 -基}甲乳基）-6 -甲氧基p奎峻p林 (84) 4-[(3-溴苯基）胺基]_7_({ ？気、，山 」U [(乙虱碳基）甲基]吡啶-4_基} 甲氧基）-6-甲氧基喹唑啉 ㈢4-[〇-溴苯基）胺基]_7_({1_[(己氧幾基）甲朴比咬_4_基} 甲氧基）-6-甲氧基喹唑啉 (86) 4-[(3-漠苯基）胺基]_7_({叫（乙氧幾基）乙基]p比淀_4_ 基}甲氧基）-6-甲氧基p奎峻淋 (87) 4-[(3-溴苯基）胺基]_7_({1_[3_(乙該基）丙基]p比咬_4_ 基}甲氧基）-6-甲氧基喹唑啉 (88) 4·[(3-溴笨基）胺基]·7_({1.[(乙氧幾基）甲基]㈣_3基} 甲氧基）-6-甲氧基4峻琳 (89) 4-[(3·漠笨基）胺基]-7_({丨-[(乙氧羰基）甲基]p比咯啶_2_ 基}甲氧基）-6 -甲氧基p奎吐琳 (90) 4-[(3-溴苯基）胺基]_7_({1_[(二甲氧基磷醯基）甲基]吡 淀-4-基}甲氧基）·6·甲氧基ρ奎唾p林 (91) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-[(1-{[(甲氧基）（甲基）磷醯基]甲 基}吡啶-4-基）甲氧基]-6-甲氧基喳唑淋 (92) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-({l-[l，2-雙（乙氧羰基）乙基]吡啶 -4-基}甲氧基>6-甲氧基喳唑啉 (93) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-([1-{1_[(乙氧羰基）甲基]_2-(乙 氧馥基）乙基}p比淀-4-基]甲氧基）-6-甲氧基4吐琳 (94) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{1-[1-(甲氧羰基）乙基]吡啶-4-基}乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^---------^ --------^---------------- 1268924 A7 B7 五、發明說明（78) (95) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-(1-[(甲氧羰基）甲基]吡啶_4_ 基}乙氧基）-6-甲氧基4峻p林 (96) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{4-[(甲氧羰基）甲基]哌畊 基}乙氧基）_6_甲氧基喳唑啉 (97) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊-：1_ 基}乙氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (98) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{l-[(乙氧羰基）甲基]吡啶·4_ 基}乙氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (99) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{1-[1，2_雙（乙氧羰基）乙基]吡 淀-4-基}乙氧基）-6 -甲氧基峻吐琳 (100) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{4-[ 1,2-雙（乙氧羰基）乙基] 哌畊-l-基}乙氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (101) 4-[(3-溴苯基）胺基]·7_[2_(4_{1-[(乙氧羰基）曱基]·2_ (乙氧羰基）乙基}哌畊-1-基）乙氧基]_6-曱氧基喹唑啉 (102) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7·[2-(1-{1-[(乙氧羰基）甲基]_2_ (乙氧羰基）乙基}吡啶-4·基）乙氧基]-6_甲氧基峻峻淋 (103) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-{2-[2-(甲氧羰基）吡咯啶_丨_基] 乙氧基}-6-甲氧基喳唑啉 (104) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7_{2-[2-(乙氧羰基）吡啶_丨_基]乙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉 (105) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7·(3-{1-[(甲氧羰基）甲基]吡啶-4_ 基}丙氧基）-6 -甲氧基峻嗤琳 (106) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{4-[(甲氧羰基）甲基]哌畊 基}丙氧基]-6 -甲氧基ρ查嗅琳 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ________訂__________線________ _ _____________ 1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（79) (1〇7) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{‘[(乙氧羰基）甲基]喊喷小 基}丙氧基]-6-甲氧基4唑琳 (108) M(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{1_[(乙氧羰基）甲基风啶_4_ 基}丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉 (1〇9) 4·[(3-溴苯基）胺基]_7_(3_{H(乙氧羰基）甲基㈣啶_4_ 基卜2-羥基丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (110) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{4-[(乙氧羰基）甲基]旅畊小 基卜2-¾基丙氧基）-6 -甲氧基p查峻琳 (m) Mo甲基苯基）胺基]_7_(3_{4_[(乙氧羰基）甲基]哌呼 •l-基}丙氧基）-6 -甲氧基p套唆琳 (112) 4-K3-氯苯基）胺基]-7-(3-{心[(乙氧羰基）甲基]哌畊 基}丙氧基）-6 -甲氧基峻峻琳 ⑴3) 4-m哚_5·基）胺基]-7-(3-{4_[(乙氧羰基）甲基]味喷-1-基}丙氧基）-6 -甲氧基p奎峻琳 (114) 4-[(1-苯基乙基）胺基]-7-(3-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊 -l-基}丙氧基）-6 -甲氧基p奎嗤淋 (115) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-{3-[2-(甲氧羰基）吡咯啶-丨_基] 丙氧基}-6 -甲氧基峻嗤p林 (116) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-{3-[3-(甲氧羰基）_4-甲基哌畊_ 1-基]丙氧基}-6 -甲氧基p奎嗤琳 (117) 4-[(3·溴苯基）胺基]-7_({1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶_4_ 基}甲氧基）-6 -甲乳基峻峻淋 (118) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-({l-[(乙氧羰基）甲基]p比啶_4_ 基}甲氧基）-6-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1268924 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7____ 五、發明說明（8〇) (119) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶_4_ 基}乙氧基）-6-(2-甲氧基乙氧基）喳唑啉 (120) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊-卜 基}乙氧基）-6·(2·甲氧基乙氧基)，奎峻4木 (121) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2-{4_[(乙氧羰基）甲基]哌畊 基}乙氧基）-6 -乙氧基p奎峻琳 (122) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{1-[(乙氧羰基）甲基]吡啶-4_ 基}丙氧基）-6-乙氧基喳唑淋 (123) ‘[(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌啡“_ 基}丙氧基）-6-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉 (124) 4-K3-溴苯基）胺基]-7-(3-{l-[(二甲氧基磷醯基）甲基] 叶匕淀-4 -基}丙氧基）-6 -甲氧基ρ奎峻琳 (125) ‘[(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{4-[(二甲氧基磷醯基）甲基] 喊ρ井-1 -基}丙氧基）-6 -甲氧基峻嗤琳 (126) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-[3-(4-{[(甲氧基）（乙基）磷醯基] 甲基}哌畊-1·基）丙氧基]-6·甲氧基喳唑啦 (127) 心[(3-溴苯基）胺基]-7-[3-(1-{[(甲氧基）（乙基）磷醯基] 甲基}吡啶-4_基）丙氧基]-6-甲氧基喹唑琳 (128) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{4-[1,2-雙（乙氧羰基）乙基] 口瓜p井-1 -基}丙氧基）-6 -甲氧基峻峻淋 (129) 4-[(3·溴苯基）胺基]_7_[3-(1-{1-[(乙氧羰基）甲基 (乙氧黢基）乙基}吡啶-4-基）丙氧基]-6-甲氧基P套峻琳 (130) ‘[(3-溴苯基）胺基][(乙氧羰基）甲基]吡啶 基}丁氧基）-6-甲氧基喳唑啉 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ ϋ ϋ^-r^J __^i ·ϋ ϋ n ϋ I n ϋ ^1 d I n I n I ϋ ϋ ϋ I ϋ .^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ 1268924
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（81) (130 4_[(3_溴苯基）胺基]-7_(4_{4_[(乙氧幾基）甲基沭呼小 基} 丁氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (132) 4-[(3-溴苯基）胺基]_7_(2_{N_[(乙氧羰基）甲基]_n_甲 胺基}乙氧基）-6-甲氧基喳唑啉 〇33) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(2_{取_雙[(乙氧幾基）甲基]胺 基}乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉 (134) 4-[(3-溴苯基）胺基]_7_(2_{N_[(乙氧羰基）甲基]善乙 胺基}乙氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (⑴）4-[(3-溪苯基）胺基]_7_(2_{N_[(乙氧羰基）甲基]_N(環 丙基甲基）胺基}乙氧基）-6-甲氧基喹唑琳 (136) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7_(2_{[(乙氧羰基）甲基]胺基}乙 氧基）-6 -甲氧基p奎峻p林 (137) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(ΜΝ4(乙氧羰基）甲基卜仏環 丙基胺基}乙氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (138) 4-[(3-溴苯基）胺基]_7_(2_{冰[(甲氧羰基）甲基]_N_甲 胺基}乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉 (139) 4-[(3 - >臭笨基）胺基]-7-(3-{N-[(甲氧羰基）甲基甲 月i基}丙乳基）-6 -甲氧基p查峻琳 (140) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-(3-{N，N-雙[(甲氧羰基）甲基]胺 基}丙氧基）-6-甲氧基喳唑啉 (141) 4-[(3_溴苯基）胺基]-7-(3·{[(乙氧羰基）甲基]胺基}丙 氧基）-6 -甲氧基峻唆ρ林 (142) 4-[(3 -漠本基）胺基]_7-(4-{Ν-[(乙氧羰基）甲基]甲 胺基} 丁氧基）-6_甲氧基喳唑啉 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·丨 i I ----訂---------. 1268924 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（82 ) (143)4_[(3_溴苯基）胺基]-7-(4_{N，n，[(乙氧窥基）甲基]胺 基}丁氧基）-6 -甲氧基p奎吐淋 044) 4_[(3_溴苯基）胺基]_7_({4_[(甲氧羰基）甲基]_2_氧代 嗎啉_6-基}甲氧基）-6-甲氧基喳唑琳 (⑷）4-[(3-溴苯基）胺基]-7-[(4-甲基_2_氧代嗎啉冬基）甲 氧基]_ 6 -甲氧基p奎唆琳 (146) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-K2-氧代嗎啉_6_基）甲氡基]_6- 甲氧基峻嗤p林 〇47)4_[(4_胺基_3,5_二臭苯基）胺基]_7_(3_{4_[(曱氧羰基） 曱基]哌畊-l-基}丙氧基）-6-甲氧基喹唑琳 (148) 4_[(4_胺基_3,5_二溴苯基）胺基]_7_(3_{1_[(甲氧羰基） 甲基]p比淀-4-基}丙氧基）-6-甲氧基p查π坐琳 (149) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-[3-(嗎啉基）丙氧基]_6_[(乙氧羰 基）甲氧基]4 η坐淋 ’ (150) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7_[2-(嗎啉基）乙氧基]_6_[(乙氧羰 基）甲氧基]峻吐琳 , (151) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[2-(2-氧代嗎啉_4_基）乙氧芙] 7 -甲氧基ρ奎嗤淋 (152) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[3-(2-氧代嗎啉-4_基）丙氧美] 7 -甲氧基4吐琳 (153) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[2-(3-甲基-2·氧代嗎啉_4_基）乙 氧基]-7-甲氧基喹唑啉 ^ (154) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-[2-(5,5-二甲基_2-氧代嗎啉* 基）乙氧基]-7-甲氧基喳唑啉 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1268924 A7 B7 五、發明說明（83 ) (155) 4-[(3-溪苯基）胺基]-6-(2-(4-[(乙氧羰基）甲基^底哨“· 基}乙氧基）-7-環丙基甲氧基碴唑啉 (156) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-(4-[(乙氧羰基）甲基艮啡 基}乙氧基）-7-環丁氧基喹唑啉 (157) 4-[(3_溴苯基）胺基]-6-(2-{4_[(乙氧羰基）甲基]哌喷―^ 基}乙氧基）-7-環戊氧基喹唑啉 (158) 4-[(3-溴苯基）胺基;|-6-(2-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊-卜 基}乙氧基）-7-環己氧基喹唑啉 (159) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊_1_ 基}乙氧基）·7-環戊基甲氧基喹唑啉 (160) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(乙氧羰基）甲基]哌畊-卜 基}乙氧基）-7 -壤己基甲氧基邊峻琳 (161) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(苯甲氧羰基）甲基]哌畊 -l-基}乙氧基）-7 -甲氧基ρ奎峻淋 (162) 4-[(3-溴苯基）胺基]冬(2-{4_[(苯氧羰基）甲基]旅呼小 基}乙氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (163) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(f滿丄基氧羰基）甲基] 哌畊-l-基}乙氧基）-7-甲氧基喳唑啉 (164) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(環己氧羰基）甲基]p底畊 -l-基}乙氧基）-7-甲氧基p奎吐琳 (165) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-(2-{4-[(環己基曱氧羰基）甲基] 哌畊-l-基}乙氧基）-7-甲氧基4唑啉 (166) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-環丙基甲氧基_7_(2·{4_[(乙氧 羰基）甲基]哌畊-l-基}乙氧基）喹唑啉 86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .·--------訂---------線··----------------------- 1268924 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（84 ) (167) 4-[(3_>臭本基）胺基]-6 -稼丁氧基- 7- (2-{4-[(乙氧窥基） 甲基]哌畊-l-基}乙氧基）,奎唑啉 (168) 4-[(3->臭丰基）胺基]-6-¾戊氧基- 7·(2-{4-[(乙氧談基） 甲基]哌畊-l-基}乙氧基）喳唑啉 〇69) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-環戊基甲氧基-7-(2-{4-[(乙氧 羰基）甲基]哌畊-l-基}乙氧基）喳唑啉 (170) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-環己基甲氧基-7-(2-{4-[(乙氧 羰基）甲基]旅畊-1 -基}乙氧基峻琳 (171) 4-[(3-溴苯基）胺基]-6-環己氧基-7-(2-{4-[(乙氧羰基） 甲基]哌畊-l-基}乙氧基）喳唑啉 (172) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(6,6-二甲基氧代嗎 啉-4·基）乙氧基]甲氧基喳唑啉 (173) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(6,6-二甲基-2-氧代嗎 啉-4-基）乙氧基]-7-環丁氧基喳唑啉 (174) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(6,6-二甲基-2-氧代嗎 啉-4-基）乙氧基]-7-環戊氧基喳唑啉 (175) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6·[2-(6,6-二甲基-2 -氧代嗎 淋· 4 -基）乙氧基]-7 -環己氧基p奎峻p林 ' (176) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-[2-(6,6·二甲基-2_氧代口 ρ林-4-基）乙氧基]-7·環丙基甲氧基ρ奎唆琳 '' (Π7) 4-[(3-氯_4·氟苯基）胺基]-6-[2-(6,6-二甲基-2-氧代 ρ ρ林-4 -基）乙氧基]-7 -環戊基甲氧基p奎唆琳 ' (178) 4-[(3-氯-4_ 氟苯基）胺基]-6-[2-(6,6-二甲基-2-氫 a 啉-4-基）乙氧基]-7-環己基甲氧基喳唑啉 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^ (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) -·1111111 ·11111111 1268924 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（85 ) (179) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{2-[N-(2-氧代四氫吱口南 4-基）甲胺基]乙氧基卜7-甲氧基喳唑啉 (180) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6_{2-[N_(2-氧代四氫咬口南 4-基）-N-甲胺基]乙氧基}-7-環戊氧基喹唑啉 (181) 4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]_6-{2-[N-(2 -氧代四氫吱口南 4-基)-N-甲胺基]乙氧基}-7-環戊基甲氧基喳唑琳 (182) 4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]_6-{2_[]^-(2-氧代四氫吱17南 3-基）-N-甲胺基]乙氧基}-7-甲氧基喳唑啉 (183) 4-[(3-氯·4-氟苯基）胺基]-6·{2-[Ν-(2-氧代四氫咬口南 3-基）甲胺基]乙氧基}-7-環戊氧基喳唑啉 (184) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{2-[Ν-(2-氧代四氫咬口南 3-基）-N-甲胺基]乙氧基}·7-環戊基甲氧基喳唑啉 (185) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(6,6-二甲基-2 -氧代巧 啉-4-基）丙氧基]-7-甲氧基喳唑啉 (186) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(6,6-二甲基-2 -氧代巧 啉-4-基）丙氧基]-7-環戊氧基喹唑啉 (187) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3_(6,6-二甲基-2-氧代^ 啉-4-基）丙氧基]-7-環戊基甲氧基喳唑啉 (1 88) (R)-4-[(1-苯基乙基）胺基]-6-[3-(6,6-二甲基-2 -氧代巧馬 ρ林-4 -基）丙氧基]-7 -環戊氧基峻峻琳 ' U89) Μ(3_氯氟苯基）胺基]_7-[2_(6,6-二甲基氧代1 4木-4 -基）乙氧基]-6 -甲氧基p奎嗤淋 (190) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7·[2·(6,6-二甲基-2-氧代嗎 淋-4 -基）乙氧基]· 6 -環丁氧基峻。坐淋 ' -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁)
1268924 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86 ) (191) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-[2-(6,6-二甲基 4木-4-基）乙氧基]-6-環戊氧基p奎。坐琳 (192) 4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-7-[2-(6,6-二甲基一2 啉-4-基）乙氧基]_6_環己氧基喳唑琳 (193) 4-[(3 -氣-4-氣苯基）胺基]-7·[2-(6,6-二甲基 啉-4-基）乙氧基]-6-環丙基甲氧基喳唑啉 (194) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-[2-(6,6-二曱基 啉-4-基）乙氧基]_6_環戊基甲氧基喹唑啉 (195) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-[2-(6,6-二甲基 一2 啉-4-基）乙氧基]-7-環己基甲氧基喹唑啉 (196) 4-[(3_ 氯-4-氟苯基）胺基]-7-{2-[Ν_(2_ 氧代四 4-基）-Ν-甲胺基]乙氧基}-6-甲氧基ρ查嗤琳 (197) 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]·7-{2-[Ν-(2-氧代四 4-基）-Ν-甲胺基]乙氧基}-6-環戊氧基喹唑啉 (198) 4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-7-{2-[Ν-(2-氧代四 4 -基）甲胺基]乙氧基}-7-環戊基甲氧基ρ查π坐ρ林 (199) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7_{2-[Ν-(2-氧代四 3-基）-Ν-甲胺基]乙氧基}-6-甲氧基ρ查哇琳 (200) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]·7-{2_[Ν·(2-氧代四 3 -基）-Ν·甲胺基]乙氧基}-6 -環戊氧基ρ奎唆琳 (201) ‘[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-{2_[Ν-(2-氧代四 3-基）-Ν-甲胺基]乙氧基}-6-環戊基甲氧基喳唑啉 (202) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(6,6-二甲基 琳-4-基）丙氧基]-6 -甲氧基ρ奎魂淋 •氧代嗎 •氧代嗎 一氧代嗎 -氧代嗎 β氧代嗎 氫吱喃、 氫呋嗝、 氫呋喃、 氫呋嗝、 氫呋嗝、 氫呋嗝、 "氧代 (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁} -8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
I — I I I I I I _ — — — — — — 篇-— — — — — — 1! — — — — — ! — — — — II 1268924 A7 五、發明說明（87) (203) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(6,6-二甲其 0 ^ 1丞氧代嗎 琳-4 -基）丙氧基]-6 -環戊氧基ρ奎峻琳 ' (204) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-7-[3-(6,6-二甲其 0 ^ τ丞-2-氧代唯^ 啉-4-基）丙氧基]-6·環戊基甲氧基P奎唑啉 ^ (205) (R)-4-[(l-苯基-乙基）胺基]-7-[3-(6 6_二 τ卷-2 -氧代 嗎啉-4-基）丙氧基]_6_環戊氧基喳唑啉。 實例6 含7 5毫克活性物質之包衣錠劑 1核心錠含有： 活性物質 磷酸鈣 玉米澱粉 聚乙晞基p比洛燒酉同 罗空丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 製備： 75.0毫克 93.0毫克 35.5毫克 1〇.〇毫克 15.0毫克 1.5毫克 230.0毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮、声 丙基甲基纖維素及半量之硬脂酸鎂混合。於製錠機中製t 直徑1 3毫米之素錠且其使用適宜機器經由15毫米篩孔之 網篩磨光，及與剩餘硬脂酸鎂混合。顆粒於製錠機中壓縮 形成所需形狀之鍵齊j。 芯錠重量·· 230亳克 模錠： 9毫米，凸圓 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1268924 1鍵含有·· 活性物質 乳糖 玉米澱粉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____Β7_____ 五、發明說明（88 ) 所得芯錠藉實質上由羥丙基甲基纖維素所構成之膜包 衣。完成之包衣膜錠以蜜蠟磨光。 包衣錠劑重量：245毫克 實例7 金_100毫克^性物質之錠劑 組成： 100.0毫克 8 〇 · 〇毫克 34.0毫克 聚乙晞基p比略燒酮 4.0毫克 硬脂酸鎮 2 0毫克 22 0.0毫克 製備方法 活性物質、乳糖及澱粉混合在一起及以聚乙烯基吡咯烷 酮水落液均勻濡濕。濕組合物過篩（2.0毫米篩孔）及於5 〇 °c網格形乾燥器中乾燥，再度過篩（1·5亳米篩孔）及添加潤 滑劑。完成之混合物壓縮成錠劑。 鍵劑重量：220毫克 直徑：10毫米，雙層，兩面截平及在一面上刻凹痕。 實例8 含1j 0毫性物質之錠劑 組成： — __ -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1268924 A7 B7 五、發明說明（89 ) 1鍵含有： 活性物質 粉狀乳糖 玉米澱粉 膠體氧化矽 聚乙晞基吡咯烷酮 硬脂酸鎂 150.0毫克 89.0毫克 40.0毫克 10.0毫克 10.0毫克 1 ·〇毫克 300.0毫克 製備方法： 活性物質、乳糖、玉米澱粉及氧化矽以20%聚乙烯基p比 咯烷酮水溶液均勻濡濕及以1.5毫米篩孔網篩過篩。在4 5 °C乾燥之顆粒再通過相同網篩過篩及與預定量之硬脂酸鎮 混合。混合物壓縮成錠劑。 鍵劑重量：3 0 0毫克 模鍵·· 1 0毫米，平坦 實例9 含1 50毫克活性物質之硬明膠膠囊 1膠囊含有·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質 玉米澱粉（乾） 乳糖（粉狀） 硬脂酸鎂 製備方法： 150.0毫克 約180.0毫克 約87.0毫克 3.0毫克 約420.0毫克 92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268924 A7 _____B7___五、發明說明（9〇) 活性物質與賦型劑混合，通過0.75亳米篩孔之網篩及使 用適宜裝置均勻混合。完成之混合物填入1號大小之硬明 膠膠囊中。 膠囊填入量： 約320毫克 膠囊殼： 1號大小之硬明膠膠囊 實例1 0 含1 5 0毫克活性物質之栓劑 1栓劑含有： 活性物質 聚乙二醇1500 聚乙二醇6 0 0 0 聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯 150.0毫克 550.0毫克 460.0毫克 840.0毫克 2,000.0 毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備： 栓劑基劑熔融後，活性物質均勻分布於其中及熔融物倒 入冷卻模具中。 實例1 1 含5 0毫克活性物質之懸浮液 10 0毫升懸浮液含有： 活性物質 1.00克 羧甲基纖維素鈉鹽 0.10克 對-羥基苯甲酸甲酯 0.05克 對羥基苯甲酸丙酯 0.01克 葡萄糖 10.00克 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線· 1268924 A7 B7 五、發明說明（91 ) 甘油 7 〇 %山梨糖醇溶液 矯味劑 蒸餾水 製備： 5.00 克 20.00 克 0.30 克 至100毫升 蒸餾水加熱至7 0 °C。對-羥基苯甲酸甲酯及丙醋與甘油 及瘦甲基纖維素之鈉鹽在攪摔下一起溶於其中。溶液冷卻 至周圍溫度及添加活性物質，及攪拌下均勻分散於其中。 添加糖、山梨糖醇溶液及矯味劑並溶解後，懸浮液在攪拌 下抽氣以排除空氣。 5毫升懸浮液含有50毫克活性物質。 實例1 2 含1 0毫克活性物質之安瓶 組成： 活性物質 0.01 N鹽酸 兩次蒸館之蒸館水 製備： 10.0毫克 適量 至2.0毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂· 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質溶於必要量之〇.〇 1NHC1中， 張，過濾殺菌及移至2毫升安瓶中。 實例1 3 含5 0毫克活性物質之安瓶 組成： 以 般 成等 •94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268924 A7 B7 五、發明說明（92) 活性物質 0.01 N鹽酸 兩次蒸餾之蒸餾水 製備： 50.0毫克 適量 至10.0毫升 活性物質溶於必要量之0.01NHC1中，以一般鹽調成等 張，過濾殺菌及移至1 0毫升安瓶中。 實例1 4 含5毫克活性物質之粉末吸入用膠囊 1膠囊含有： 活性物質 吸入用乳糖製備： 5.0毫克 15.0毫克 20.0毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質與吸入用乳糖混合。混合物以製膠囊機填入膠 囊中（空膠囊重量約5 0毫克）。 膠囊重量：70.0毫克 膠囊大小=3 實例1 5 含有2.5毫克活性物質之手持噴霧器用之吸入溶液 1喷霧含有： 活性物質 2.500毫克 氯化苯烷銨 1 N鹽酸 乙醇/水（50/50) 0.001毫克 適量 至15.000毫克 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268924 A7 B7_五、發明說明（93 ) 製備： 活性物質及氯化苯烷銨溶於乙醇/水（50/50)中。以1N鹽 酸調整溶液p Η。過濾所得溶液及轉移至供手持噴霧器用 之適宜容器中（卡匣）。 容器含量：4.5克。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0--------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. A BCD 補充师衿叫 26§^4)4508號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年3月） 申請專利範掬
    一種下式之雙環雜環化合物： 、wRb N R, A - B
    其中 Ra表不氯原子， Rb表示苯基，其中苯梭可以被r「r3基團取代，其中 Ri及R2相同或不同，每個代表氫、氟、氯或溴原子， R3表示氫原子， Rc及Rd均代表氫原子， X代表氣原子， A代表伸烷基或-〇-CH2-CH(OH)-CH2基團，其中上 述基團中的氧原子均與雙環雜芳環相連， B代表R6〇-CO-伸烷基-NR5基團，其中伸烷基部分為直鏈且 含1或2個碳原子，且可另外被R6〇-CO或R60-C0-甲基取代， 其中 R5表示氫原子， 可被R60-C0基團取代的<^·2-烷基， R6表示氫原子， Cn烧基、環戊基、環戍基甲基、環己基或環己基甲基， Ν-吡咯啶基或小哌啶基，其被R6〇-CO或bO-CO-Cw烷基 62969-950324.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A BCD 1268924 々、申請專利範圍 取代，其中R6如前所述， N-吡咯啶基或N·哌啶基，其被兩個1160-0:0 41160-(:0-(^.2-烷基取代，其中R6如前所述， N-哌畊基，其在4位被R^O-CO-Cw烷基、雙-(R60-C0)-Ch4-烷基取代，其中R6如前所述， 吡咯啶基或哌啶基，其在1位被RsO-CO-C^f烷基、雙-(R^O-CCO-Cm-烷基取代，其中R6如前所述， 2-氧代-嗎啉基，其可被1或2個甲基取代， 其中上述的2-氧代-嗎啉基均與基團A的碳原子相連，或 烷基）基團，其中Rn代表2-氧代-四氫呋喃-3-基或 2·氧代-四氫吱喃-4-基，和 C和D—起代表氫原子、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基-乙氧 基、C4.6環烷氧基或C3_6環烷基-Cle3烷氧基，及 其互變異構物、立體異構物及鹽 2. —種下式之雙環雜環化合物·· -B Ra\ /Rb N Rc
    -D A
    c 其中 Ra代表氫原子， 心代表苯基，其中苯核均被Ri-R3基團取代，其中 62969-950324.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1268924 々、申請專利範圍 R j和R2，相同或不同，分別代表氫、H、氯或漠原子，和 R3表示氫原子， Re及1^均代表氫原子， X代表氮原子， A和B—起代表氫原子、甲氧基、乙氧基或C4_6環烷氧基， C代表-O-Cw伸烷基或-0-CH2-CH(0H)-CH2基團，其中上 述基團的氧原子均與雙環雜芳環相連，和 D代表R60-C0-伸烷基-NR5基團，其中伸烷基部分為直鏈且 含1或2個碳原子，其中 R5表示氫原子， 可被R60-C0基團取代的Cy-烷基， 從2位起以上被羥基取代的C2_4-烷基， R6表示氫原子， ¢^.6-烷基、環戊基、環戊基甲基、環己基或環己基甲基， 2-氧代-嗎啉基，其可被1或2個甲基取代，其中上述的2-氧 代-嗎啉基均與基團C的碳原子相連，或 RiiNCCw-烷基）基團，其中Ru代表2-氧代-四氫呋喃-3-基或 2-氧代-四氫吱喃-4-基，及 其互變異構物、立體·異構物及鹽。 3.如請求項1之雙環雜環化合物，其中 Ra表示氫原子， Rb表示苯基，其中苯核均基團取代，其中 R1和R2相同或不同，每個代表氫、H、氯或漠原子， R3表示氫原子， 62969-950324.DOC -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A BCD 1268924 六、申請專利範圍 Rc及Rd均表示氫原子， X表示氮原子， A表示伸妓基或-〇-CH2-CH(OH)-CH2基，其中上述 基團的氧原子均與雙環雜芳環相連，. B表示R6〇_c〇-CH2-NR5基，其中 I表示氫原子或可被r6〇_co取代的曱基，和 R6表示氫原子、甲基或乙基， N-说咯啶基或N_哌啶基，其被R6〇_c〇基團取代，其中以如 上述對B定義中的定義， N-旅畊基，其在4位被r6〇_c〇_ch2或雙炫 基取代，其中R6如上所述， ϋ比洛咬基或哌啶基，其在1位被R6〇-C〇-CH2基取代，其中 R6如上所述， 2-氧代-嗎p林基，其可被一個或二個曱基取代，或 烷基）基團，其中Rn代表2_氧代·四氫呋喃基或 2 -氧代-四氣p夫喃· 4 -基，和 C和D—起代表曱氧基、c46-環烷氧基或c3^環烷基甲氧 基，及 其互變異構物、立體異構物及鹽。 4.如請求項2之雙環雜環化合物，其中 Ra表示氫原子， Rb表示苯基，其中苯核均被基團取代，其中 以]和汉2相同或不同，每個代表氫、氟、氯或溴原子，和 R3代表氫原子， 62969-950324.DOC ^ -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準((：^3) A4規格(210 x 297公釐） A8 B8 C8
    1268924 R c及R d均代表氮原子， X表示氮原子， A和B—起代表c4 6_環烷氧基， C代表-O-CH^CH2基團，其中上述基團的氧原子與雙環雜# 環相連， ^ D表示R6〇_c〇-CH2-NR5基，其中 R5代表從2位起以上被羥基取代的^卞烷基， R6代表甲基或乙基， 2-氧代-嗎琳基，其可被一個或二個曱基取代，或 RiiN(C]·2·烷基）基團，其中Rn代表2-氧代-四氫呋喃」·基或 2-氧代-四氫吱喃_4_基，及 其互變異構物、立體異構物及鹽。 5·如請求項1或2之雙環雜環化合物，其係 (1) 4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-6-{3-[4-(甲氧基羰基-甲基）_卜 喊p井基]丙氧基}_7 -甲氧基-p奎吐琳， (2) 4-[(3·溴苯基)胺基；|-6_(2_{4_[(乙氧基羰基）甲基]_哌 _-1-基}乙氧基>7·曱氧基-喳唑啉， (3) (S )-4-[ (3-溴苯基）胺基]-6-[ 3-(2-甲氧基羰基_吡咯啶_ 1 -基）丙氧基]-7 -甲氧基-P奎P坐P林， (4) 4-[ (3 -溴苯基）胺基]_6-(3-{4-[(乙氧基羰基）甲基]_旅 口井-1-基}-2-經基-丙氧基）-7-曱氧基〇奎唆琳， (5) (S)-4-[(3-溴苯基）胺基]-6-({1-[(乙氧基羰基）甲基]_ 巧匕嘻啶-2-基}甲氧基）-7-甲氧基-喹唑啉，或 (6) 4-[(3->臭苯基）胺基]-6-(2-{4-[1，2-雙（曱氧基羰基）-乙 62969-950324.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1268924 A8 B8
    _7·甲氧基-喹唑啉 基;l·哌畊-l-基}乙氧基） 及其鹽。 6 ·如請求項1至4中任_ J百+献 、之雙環雜環化合物，係其與無機或有機 酉文或I形成的生理上可接受鹽。 7·種做為路胺酸激酶抑制劑之醫藥組合物，其含有如請求項1或 2之雙環雜環化合物’且其中加或不加—或多種惰性載體和/或 稀釋劑。 8·、種如晴求項1或2之雙環雜環化合物用於製備醫藥組合物之用 $ ’其中該組合物係用於治療良性或惡性腫瘤；治療伴隨有路 胺Sx激_刺激所引起之黏液生成增加或改變之呼吸道和肺疾 病，或治療鼻息肉和胃腸道息肉。 9·如叫求項8之用途，其中該呼吸道和肺的疾病係選自：慢性支氣 吕火、fe性阻塞性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、過敏性或非 過敏性鼻炎或鼻竇炎、胞囊性纖維化、α卜抗胰蛋白酶不足、 咳漱、肺氣腫、肺纖維化、以及過度反應性的呼吸道。 62969-950324.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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