CN102070608A - 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物(化学式I)的制备方法，包括通式II和通式III所示的化合物醚化反应，其中R₁，R₂，R₃，m，n，p和q分别具有在说明书中限定的含义。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶(PTK)所引起的信号传导有抑制效果。本发明提供的方法操作简单、收率高、成本低，适合工业化生产。

Description

4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健康的重大疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数约790多万人，我国每年死于肿瘤者160多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。

肿瘤在本质上是基因病。肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。

常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病-1基因(NF-1)，结肠腺瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-1)等。Rb基因的结合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13q14，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50％的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必须的。然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会引起细胞过度增值，最终导致肿瘤的生成。

基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点。因此目前许多合成的化合物都具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小细胞肺癌(Ranson，M.Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.British J.Cancer 2004，90，2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同时具有抑制VEGFR的活性，于2009年申报上市(Alessandro，M.Vandetanib(ZD6474)，a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor(VEGFR)and Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Tyrosine Kinase：Current Status and Future DirectionsThe Oncologist 2009，14，378-390.)。

传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂量才能达到有效的治疗，这往往会加剧其产生的腹泻和皮疹等副作用，为此需要进行进一步研究去寻找有效且低毒副作用的药物。

WO 97/30035公开了喹唑啉类衍生物ZD6474以及其作为PTK抑制剂的应用。实验证明，此类化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有较好的抑制作用。ZD6474在体外、体内表现出显著的抗肿瘤活性，且副作用轻微，ZD6474作为药物研究具有广阔的应用前景，由此可见对其进行合成及衍生物的研究具有实用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物及其制备方法，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。

本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示：

通式(I)

其中：

R₁表示：氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，N-(C_1-4)烷基胺，卤素，羟基，N，N-二氮(C_1-4)烷基胺，C_1-4烷基硫，C_1-4烷基磺酰基；R₁优选自氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰基，卤素，特别是氟原子和溴原子。

R₂表示：卤代(C_1-6)烷基；R₂优选自卤代(C₂)烷基，特别优选于2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。

R₃表示：氢，羟基，氨基，硝基，(C_1-6)酰胺基，(C_1-6)烷氧基；R₃优选自氢、甲氧基。

X表示：卤素，羟基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基；

Y表示：卤素或羟基；

m表示：1，或2，或3；

n表示：0，或1，或2；

p表示：0，1或2；

q表示：0，1或2。

本发明涉及通式II所示的化合物通过步骤a和b制备：

a.卤代醇IV经磺酰酯化反应得到化合物V

b.化合物V与仲胺VI进行胺酯交换反应得到化合物II(a)，并进一步磺酰酯化反应得到化合物II(b)

其中R₂，m，n和p的定义如权利要求1。

本发明涉及通式III所示的化合物通过步骤c和d制备：

c.喹唑啉氯体与芳香伯胺反应得到化合物VII(a)和III(b)

d.化合物VII(a)经催化脱苄基得到化合物III(a)

其中R₁和q的定义如权利要求1。

本发明涉及通式I所示的化合物通过步骤e制备：

其中R₁，R₂，R₃，m，n，p和q的定义如权利要求1。

本发明提供一种优选化合物的制备方法，其中R₁为氟和溴；R₂为2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基；m为1；n为1；p为1；q为2。所述步骤a和b中，酯化试剂为对甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯；反应温度为0℃到所用试剂的沸点。所述步骤e中，反应试剂为三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯，选用的碱为有机碱，碱金属碳酸盐，碱金属的氢化物或碱金属的氢氧化物。

作为本发明的一种优选的实施方式，本发明采用廉价易得的原料，操作简单，收率较高。该法相对于现有技术提供的方法，反应条件温和快速，降低了生产成本，适合工业化生产，同时提供了提供一类新型4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物，并且该类化合物在抗肿瘤药物中具有很好的活性作用。

本发明所述式(I)化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可与酸性物质(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)反应，它们包括，但不限于：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等形成药学上可接受的盐，也可采用有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸等生成盐。式(I)的化合物及其盐的形式具有抗肿瘤活性，

本发明所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。

所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂。可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。

所述注射剂包括：小针、冻干粉针和大输液等。所述注射剂的制备方法包括以下步骤：取注射用水，称取处方量的辅料搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，调pH值至适当范围，加入0.1％-0.5％的活性炭吸附一定时间后，脱碳、滤过，再分装或冻干。

本发明通过体外四氮唑盐还原法(MTT法)试验表明：具有通式I结构的喹唑啉衍生物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人肺腺癌细胞(A-549)、人髓状甲状腺细胞(TT)、人结直肠腺癌细胞(Colo205)、人前列腺癌细胞(PC-3)、人卵巢癌细胞(SKOV-3)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)等具有很强的细胞增殖抑制作用。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1 2-氟乙基甲磺酰酯的制备

将2-氟乙醇(2mL，0.03mol)溶解在20mL二氯甲烷中，加入14.9mL三乙胺，室温搅拌。滴加甲磺酰氯(2.7mL，0.3mol)，反应2小时，加入冰水，乙醚提取，无水硫酸镁干燥得淡黄色液体1.5g，收率87.4％，直接进行下步反应。

按照实施例1相同的方法制备2，2-二氟乙基甲磺酰酯和2，2，2-三氟乙基甲磺酰酯，收率分别为88.2％和90.7％。

实施例2(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲醇的制备

将2-氟乙基甲磺酰酯(2.0g，0.014mol)和4-哌啶甲醇(4.8g，0.042mol)溶解在25mL的乙二醇二甲醚中，加入碳酸钾(5.8g，0.042mol)。在65℃下反应3小时，过滤，蒸干溶剂，加入水，乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，得无色油状物5.3g，收率76.4％。

按照实施例2相同的方法制备(1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲醇、(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲醇、(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)甲醇、(1-(2，2-二氟乙基)哌啶-3-基)甲醇和(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)甲醇，收率分别为74.2％、73.9％、85.1％、88.2％和82.9％。

实施例3(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲基甲磺酰酯的制备

按照实施例1相同的方法制备，得无色油状液体，收率56.2％。

按照实施例1相同的方法制备，(1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基甲磺酰酯、(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基甲磺酰酯、(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)甲基甲磺酰酯、(1-(2，2-二氟乙基)哌啶-3-基)甲基甲磺酰酯和(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)甲基甲磺酰酯，收率分别为643.2％、48.9％、75.2％、68.2％和53.9％。

实施例4 7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的制备

将7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-酮(5.0g，0.018mol)溶解在DMF(20mL)中，滴加二氯亚砜，加热回流3h。蒸除溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.8g，90.2％)，m.p.247℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.84(s，3H，CH₃O)，5.26(s，2H，CH₂O)，7.23(s，1H，ArH)，7.41-7.55(m，6H，ArH)，7.99(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 301[M+H]⁺.

实施例5 7-苄氧基-N-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺制备

将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.8g，0.016mol)和2-溴-4-氟苯胺(3.0g，0.016mol)溶解在异丙醇(100mL)中，加热回流2h。溶液冷却后，过滤，异丙醇和乙醚洗，干燥得7-苄氧基-N-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(6.9g，95.8％)，m.p.231-233℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.99(s，3H，CH₃O)，5.26(s，2H，CH₂O)，7.38-7.50(m，9H，ArH)，8.13(s，1H，Ar)，8.77(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 455[M+H]⁺.

实施例6 4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基喹唑啉-7-酚的制备

将7-苄氧基-N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(6.9g，0.015mol)溶解在50mL的三氟代醋酸中，加热回流1h。冷却后，混合物倒入碎冰中，过滤，固体溶解在甲醇中，用氨水调节pH为11，浓缩后过滤，乙醚洗，真空干燥，得到白色固体4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基喹唑啉-7-酚(4.9g，88.6％)，m.p.145-147℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.94(s，3H，CH₃O)，7.33-7.55(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 364[M+H]⁺.

实施例7 N-(4-溴-2-氟苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺的制备

按照实施例5相同的方法制备，得白色固体，收率83.3％，m.p.135-136℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.33-7.55(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，NH).ESI-MS：m/z336[M+H]⁺.

实施例8 N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-((1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺(I-1)的制备

将4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基喹唑啉-7-酚(4.9g，0.013mol)、(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基甲磺酰酯(3.6g，0.013mol)、碳酸钾(3.7g，0.026mol)和100mL DMF加热到60℃反应10h。蒸干溶剂，粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)得到白色固体N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-((1-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺(5.0g，84.2％)，m.p.159-161℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.22-1.65(m，4H，2×CH₂)，1.98(m，1H，CH)，2.38-2.55(m，4H，2×CH₂)，2.88(s，2H，CH₂)，3.93(s，2H，CH₂O)，3.98(s，3H，CH₃O)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 543[M+H]⁺。

实施例9 N-(4-溴-2-氟苯基)-7-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(I-2)的制备

按照实施例8相同的方法制备，m.p.171-173℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.22-1.65(m，4H，2×CH₂)，1.98(m，1H，CH)，2.38-2.55(m，4H，2×CH₂)，2.88(s，2H，CH₂)，3.93(s，2H，CH₂O)，3.98(s，3H，CH₃O)，4.19(t，1H，CH₂F)，4.25(t，1H，CH₂F)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 507[M+H]⁺。

实施例10 N-(4-溴-2-氟苯基)-7-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺(I-3)的制备

按照实施例8相同的方法制备，m.p.161-162℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.22-1.65(m，4H，2×CH₂)，1.98(m，1H，CH)，2.38-2.55(m，4H，2×CH₂)，2.88(s，2H，CH₂)，3.93(s，2H，CH₂O)，4.19(t，1H，CH₂F)，4.25(t，1H，CH₂F)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 477[M+H]⁺。

实施例11 N-(4-溴-2-氟苯基)-7-((1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺(I-4)的制备

按照实施例8相同的方法制备，m.p.141-142℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.22-1.65(m，4H，2×CH₂)，1.98(m，1H，CH)，2.38-2.55(m，4H，2×CH₂)，2.88(s，2H，CH₂)，3.93(s，2H，CH₂O)，.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 513[M+H]⁺。

实施例12

片剂制备方法如下：

工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ8mm浅冲压片。

实施例13

注射液的制备

工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-5.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，再用0.22μm精滤。按每安瓿5毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。

化合物I的体外抗肿瘤活性试验

(1)材料

细胞株：人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人肺腺癌细胞(A-549)、人髓状甲状腺细胞(TT)、人结直肠腺癌细胞(Colo205)、人前列腺癌细胞(PC-3)、人卵巢癌细胞(SKOV-3)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)。天津药物研究院药物创新研究中心冻存。

试剂：MTT，Amresco公司；DMEM、DMEM/F12培养基，Gibco公司；小牛血清，兰州民海生物；胰蛋白酶，Amresco公司。

仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO2培养箱，Thermo公司，型号：HERA Cell150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert 200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise；离心机，Kerdro公司，型号：Heraeus。

(2)方法

细胞培养：细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM或DMEM/F12完全培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。

MTT比色法检测：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度为3-6×10⁴个/mL)，置培养箱24h后，每孔加10μl药液。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养48h，然后每孔加入10μl 5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，于酶标仪492nm单波长比色，测定OD值，试验结果见表1。

抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。Bliss法计算受试化合物IC₅₀值。

(3)结果。

表1.对体外培养细胞生长的IC₅₀(μg/ml)。

Claims (12)

1.一种通式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

通式(I)

其中：

R₁表示：氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，N-(C_1-4)烷基胺，卤素，羟基，N，N-二氮(C_1-4)烷基胺，C_1-4烷基硫，C_1-4烷基磺酰基；

R₂表示：卤代(C_1-6)烷基；

R₃表示：氢，羟基，氨基，硝基，(C_1-6)酰胺基，(C_1-6)烷氧基；

X表示：卤素，羟基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基；

Y表示：卤素或羟基；

m表示：1，或2，或3；

n表示：0，或1，或2；

p表示：0，1或2；

q表示：0，1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R₁优选自氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰基，卤素，特别是氟原子和溴原子。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R₂优选自卤代(C₂)烷基，特别优选于2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R₃优选自氢、甲氧基。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中通式II所示的化合物通过步骤a和b制备：

a.卤代醇IV经磺酰酯化反应得到化合物V

b.化合物V与仲胺VI进行胺酯交换反应得到化合物II(a)，并进一步磺酰酯化反应得到化合物II(b)

其中R₂，m，n和p的定义如权利要求1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中通式III所示的化合物通过步骤c和d制备：

c.喹唑啉氯体与芳香伯胺反应得到化合物VII(a)和III(b)

d.化合物VII(a)经催化脱苄基得到化合物III(a)

其中R₁和q的定义如权利要求1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中通式I所示的化合物通过步骤e制备：

其中R₁，R₂，R₃，m，n，p和q的定义如权利要求1。

8.根据权利要求5、6和7所述的制备方法，其中R₁为氢，卤素，三氟甲基，硝基，甲基，氰基；R₂为卤代(C_1-6)烷基；m为1，或2，或3；n为0，或1，或2；p为0，1或2；q为0，1或2。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中R₁为氟和溴；R₂为2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基；m为1；n为1；p为1；q为2。

10.根据权利要求5、6、7、8或9所述的制备方法，其中所述步骤a和b中，酯化试剂为对甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯；反应温度为0℃到所用试剂的沸点。

11.根据权利要求5、6、7、8或9所述的制备方法，其中所述步骤e中，反应试剂为三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯，选用的碱为有机碱，碱金属碳酸盐，碱金属的氢化物或碱金属的氢氧化物。

12.权利要求1-4所述化合物在制备抗肿瘤药物及药物组合物中的应用。