CN100420676C

CN100420676C - 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途

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Publication number: CN100420676C
Application number: CNB2006100812372A
Authority: CN
Inventors: 金春华; 肖玲; 常江
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2008-09-24
Anticipated expiration: 2026-05-26
Also published as: CN1850807A

Abstract

本发明涉及吉非替尼(Gefetinib)的合成中间体及其制备方法和用途。本发明的方法是将式(II)的化合物经卤化制备得到式(III)化合物，再与3-氯-4-氟苯胺缩合制备得到式(I)化合物，式(I)化合物是合成吉非替尼的新的中间体化合物，由式(I)化合物可以方便地制备得到合成吉非替尼的另一重要中间体化合物6-羟基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉(2)。

Description

吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及合成吉非替尼(Gefitinib)药物的中间体化合物及其制备方法和用途。

发明背景

吉非替尼(Gefitinib)是由AstraZeneca公司开发的一种新型抗肿瘤药，它是针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂，于2003年9月上市。其结构式如图1所示：

WO9633980A中公开了一种经济地合成Gefitinib的方法：

其中的中间体6-羟基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉(2)是合成吉非替尼化合物的重要中间体，W09633980和WO9742187公开了该中间体的合成方法：以6，7-二甲氧基喹唑啉酮为原料，经5步反应得到：

该方法存在的主要问题是：

1.需先在化合物4的C-6位脱去甲基，再用乙酰基将羟基保护，与3-氯-4-氟苯胺缩合后，再脱除乙酰基，反应冗长；

2.化合物4在脱除C-6位甲基时，不可避免的会脱除C-7位甲基，形成副产物9，结构式如下所示，不仅影响产率，增加生产成本，而且由于化合物9与化合物5结构相似，难以完全分离，会严重影响产品质量。

发明内容

本发明的目的之一是提供了一种下面通式(I)的制备吉非替尼的新中间体化合物：

其中：

R₁，R₂，R₃分别为氢，C₁-C₈的直链或支链烷基、环烷基，C₁-C₈的直链或支链烷氧基，C₃-C₈的环烷氧基，卤素，硝基，羧基或酯基；R₁，R₂，R₃可以相同，也可以不相同；可以同时存在，也可以不同时存在；其位置可以在苯环上的任意位置，但苯环上每一个碳原子上只能存在一个取代基。

本发明提供的优选的式(I)化合物中，R₁，R₂，R₃分别为氢，甲基，或卤素。

本发明更优选的化合物选自下列化合物：

6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(2′-4′-二氯)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(4′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(3′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉。

本发明的目的之二是提供了一种制备式(I)化合物的方法，该方法为采用以6-苄氧基(或取代苄氧基)喹唑啉酮为原料，经卤化制备得到化合物(III)，再与3-氯-4-氟苯胺缩合，制备化合物I。具体而言，本发明的方法包括两个步骤：

步骤1：将式(II)化合物与卤化试剂反应制得到式(III)化合物：

步骤2：将式(III)化合物与3-氯-4-氟苯胺缩合制备得到式(I)化合物：

其中R₁，R₂，R₃的定义与上面式(I)中的相同，X选自卤素，优选Cl。

本发明的目的之三是结构式I化合物的一种用途，该用途为通过将式(I)化合物脱保护用于制备6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉(2)。

其中R₁，R₂，R₃的定义与上面式(I)中的相同，脱保护可以用催化氢化或用酸水解等常规方法进行。

本发明通过以下方案实施：

将化合物(II)即6-苄氧基(或取代苄氧基)-7-甲氧基-喹唑啉酮、DMF和卤化试剂如氯化亚砜，在加热条件下反应，反应完成后，减压蒸出SOCl₂，水析，可得化合物(III)即6-苄氧基(或取代苄氧基)-7-甲氧基-4-卤喹唑啉。其中，DMF与化合物(II)的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1；其中卤化试剂优选为氯代试剂，如氯化亚砜、三氯化磷，或溴化试剂，如溴化亚砜和三溴化磷等；更优选氯化亚砜。当优选氯化试剂时得到的为6-苄氧基(或取代苄氧基)-7-甲氧基-4-氯喹唑啉。氯化亚砜与化合物(II)的摩尔比为10-50∶1，优选20-40∶1。反应温度为室温到回流，优选50℃-回流，最优选回流。

将化合物(III)即6-苄氧基(或取代苄氧基)-7-甲氧基-4-卤喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺在有机溶媒中加热反应，反应结束后冷却过滤，可得式(I)化合物。其中有机溶煤选自如醇、醚、酯、卤代烷烃、(取代)芳烃、环氧烷烃(如四氢呋喃和二氧六环)，优选醇，最优选的是异丙醇。反应温度为20℃-回流，优选50℃-回流，最优选回流反应。

将式(I)化合物或用催化氢化或用酸水解等方法，可得到6-羟基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉(2)。催化氢化催化剂可用RaneyNi，Pd/C，Pt等，优选Pd/C；氢气压力在0.1-7MPa，优选0.1-2MPa。水解用酸可以是无机酸如盐酸、硫酸等，也可以是有机酸如三氟醋酸等，优选三氟醋酸。

用6-羟基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉合成Gefitinib的方法可按文献WO9633980和WO9742187公开的方法进行。

运用本发明制备6-羟基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉不仅可以减少两步反应，提高收率，降低成本。而且大大提高了形成6-羟基的选择性，大幅改善了6-羟基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉的质量，同时简化了纯化操作，也提高了收率，降低了生产成本。

具体实施方式：

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1：6-苄氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的制备

6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉酮(1.5g)溶解在15mL SOCl₂和0.5mLDMF中，加热回流5小时，冷却，减压蒸出SOCl₂，得到橙色固体6-苄氧基-7-甲氧基-4-氯喹唑啉酮。向残留物加入异丙醇(42ml)，溶解后加入3-氯-4-氟苯胺(0.9g)，加热到90℃，反应3小时。冷却，过滤，滤出沉淀，用甲醇(2ml)洗涤一次，干燥，得白色固体1.4g(64％)。

¹H-NMR(DMSO)：δ＝3.99(s，3H)，5.35(s，2H)，7.37(s，1H)，7.39-8.08(m，8H)，8.62(s，1H)，8.89(s，1H)。

实施例2：6-(2′-4′-二氯)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉的制备

按照实施例1的方法，取等摩尔量的6-(2′-4′-二氯)苄氧基-7-甲氧基喹唑啉酮替代6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉酮，同法操作，制得6-(2′-4′-二氯)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉。

¹H-NMR(DMSO)：δ＝3.94(s，3H)，5.29(s，2H)，7.26(s，1H)，7.44-8.15(m，7H)，8.53(s，1H)。

实施例3：6-(4′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉的制备

按照实施例1的方法，取等摩尔量的6-(4′-甲基)苄氧基-7-甲氧基喹唑啉酮替代6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉酮，同法操作，制得6-(4′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉。

¹H-NMR(DMSO)：δ＝2.37(s，3H)，3.99(s，3H)，5.18(s，2H)，7.13-7.51(m，9H)，7.90(s，1H)。

实施例4：6-(3′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉的制备

按照实施例1的方法，取等摩尔量的6-(3′-甲基)苄氧基-7-甲氧基喹唑啉酮替代6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉酮，同法操作，制得6-(3′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉。

¹H-NMR(DMSO)：δ＝2.36(s，3H)，δ＝3.94(s，3H)，5.19(s，2H)，7.21-8.15(m，9H)，8.51(s，1H)。

实施例5：6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的制备

6-苄氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉(2g)溶解在三氟乙酸(6ml)中，加热回流45分钟。冷却后将反应液倒入冰水中，有沉淀析出。过滤，将滤出的沉淀溶在甲醇(15ml)中用氨水调pH至7。沉淀过滤，水洗，干燥得浅白色固体1.1g(80％)。

¹H-NMR(DMSO)：δ＝3.98(s，3H)，7.22(s，1H)，7.41(t，1H)，7.78-7.85(m，2H)，8.23(m，1H)，8.48(s，1H)。

实施例6：6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的制备

6-苄氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉(2g)溶解在乙醇(20ml)和N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，加入10％Pb/C(0.2g)，1MPa压力下氢化反应12小时。过滤，浓缩，加入水(100ml)有固体析出。过滤，水洗，干燥得浅灰色固体1.4g(90％)。

实施例7：6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的制备

按照实施例5的方法，取等摩尔量的6-(2′-4′-二氯)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉替代6-苄氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉，同法操作，制得6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉。

实施例8：6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的制备

按照实施例6的方法，取等摩尔量的6-(4′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉替代6-苄氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉，同法操作，制得6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉。

实施例9：6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的制备

按照实施例6的方法，取等摩尔量的6-(3′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉替代6-苄氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉，同法操作，制得6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉。

Claims

1. 一种具有如下结构的式(I)化合物

其中：

R₁，R₂，R₃分别为氢，C₁-C₈的直链或支链烷基、环烷基，C₁-C₈的直链或支链烷氧基，C₃-C₈的环烷氧基，卤素，硝基，羧基或酯基；R₁，R₂，R₃相同或者不相同；其位置在苯环上的任意位置，但苯环上每一个碳原子上只能存在一个取代基。

2. 根据权利要求1的化合物，其中R₁，R₂，R₃分别为氢，甲基，或卤素。

3. 根据权利要求2的化合物，选自下列化合物：

6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(2’-4’-二氯)苄氧基-7-甲氧基-4-(3’-氯-4’-氟苯胺)喹唑啉；

6-(4′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(3′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉。

4. 一种制备权利要求1中的化合物(I)的方法，该方法包括：

步骤1：将式(II)化合物与卤化试剂反应制得到式(III)化合物：

其中R₁，R₂，R₃的定义与权利要求1中的相同，X选自卤素。

5. 根据权利要求4的方法，其中的卤化试剂为氯化试剂，X是Cl。

6. 根据权利要求5的方法，其中的氯化试剂为二氯亚砜。

7. 根据权利要求4的制备方法，制备得到下列化合物：

6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(4′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(3′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉。

8. 根据权利要求1的式(I)化合物用于制备下面式(2)的6-羟基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的用途：

其中R₁，R₂，R₃的定义与权利要求1中的相同。

9. 根据权利要求8的用途，其中式(I)化合物选自：

6-苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(4′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉；

6-(3′-甲基)苄氧基-7-甲氧基-4-(3′-氯-4′-氟苯胺)喹唑啉。