CN103958468B - 哌啶基萘基乙酸类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用的盐，在式(I)中，R1、R2、R3和X如详细的说明书和权利要求中所定义。另外，本发明涉及生产和使用式(I)化合物以及含有此类化合物的药用组合物的方法。式(I)化合物为CRTH2受体的拮抗剂或部分激动剂，可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，例如哮喘。

Description

哌啶基萘基乙酸类化合物
本发明涉及新的取代的萘-2-基乙酸、它们的生产方法、含有它们的药用组合物及其作为CRTH2拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂或部分反向激动剂的用途。
前列腺素D2(PGD2)是激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类，它与过敏性疾病的发病机理有关，例如过敏性哮喘和过敏性皮炎。在II型T辅助细胞(CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子是前列腺素D2受体中的前列腺素之一，在与过敏性炎症有关的效应细胞中表达，所述细胞例如II型T辅助(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞(Nagata等,FEBS Lett459：195－199,1999)。对PGD2-刺激的Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化性的调节已有报道(Hirai等,J Exp Med193：255－261,2001)。另外，CRTH2能够调节嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais等,J Allergy Clin Immunol108：982－988,2001)，能够诱导Th2细胞中促炎性细胞因子的产生(Xue等,J Immunol175：6531－6536)，能够增加嗜碱性粒细胞的组胺释放(Yoshimura-Uchiyama等,Clin Exp Allergy34：1283－1290)。报道显示，从不同方面影响其mRNA稳定性的编码CRTH2的基因序列的变异与哮喘有关(Huang等,Hum Mol Genet13,2691－2697,2004)。表达CRTH2的循环T细胞数量的增加也与过敏性皮炎的严重性有关(Cosmi等,Eur J Immunol30,2972－2979,2000)。这些发现说明，CRTH2在过敏性疾病中起到了促炎作用。因此，人们认为，CRTH2拮抗剂应当可以用于治疗例如哮喘、过敏性炎症、COPD、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等疾病。
本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
X为-SO2-或-C(O)-；
R1为卤素；
R2为-苯基，未取代的或被低级烷基、卤素、烷氧基、-SO2-低级烷基或卤代烷基独立地单-或二-取代，
-未取代的杂芳基，
-低级烷基，未取代的或者被未取代的苯基或被卤素、NO2或NH2取代的苯基取代，
-未取代的环烷基，
-未取代的杂环烷基，或
-NH-苯基，所述苯基是未取代的或被卤素、低级烷基、卤代烷基、-SO2-低级烷基或烷氧基取代；并且
R3为低级烷基或氢。
本发明也提供了含有所述化合物的药用组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
下面引用或参考的所有文献在本文中均明确引入作为参考。
除非另有说明，在说明书和权利要求中使用的下列具体术语和短语均如下所定义：
术语“部分”是指一个原子或一组化学键合的原子，其通过一或多个化学键与另一个原子或分子连接，从而形成分子的一部分。例如，式I的变量R1-R3是指通过共价键与式I的母核结构连接的部分。
对于含有一或多个氢原子的特定部分而言，术语“取代”是指该部分中至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下所定义)的一或多个氢原子被一或多个卤素原子替代(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯代甲基等)。
术语“烷基”是指具有1－20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃基。在具体的实施方案中，所述烷基具有1－10个碳原子。
术语“低级烷基”是指具有1－7个碳原子的烷基。在具体的实施方案中，所述低级烷基具有1－4个碳原子，在其它具体的实施方案中，所述低级烷基具有1－3个碳原子。低级烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
术语“烷氧基”是指式-O-R’基团，其中R’为烷基。烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔-丁氧基。
“芳基”是指单价环芳族烃基，它具有一个单-、双-或三环芳族环。所述芳基可以是如本文中所定义的部分取代的。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基(benzoxazinonyl)、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们每一个均可以任选被取代。
术语“杂芳基”是指5－12个环原子的单价芳族杂环单-或双环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳。杂芳基的示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指其中所述烷基中至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)替代的烷基。卤代烷基的示例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。
“环烷基”是指包含单-或双环的单价饱和碳环基团。所述环烷基任选被一或多个取代基取代。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
术语“杂环烷基”是指3－9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单-或双环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。在具体的实施方案中，杂环烷基为4－7个环原子的单价饱和的单环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。单环饱和杂环烷基的示例包括氮杂环丙烯基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和的杂环烷基的示例包括8-氮杂-双环并[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环并[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环并[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环并[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环并[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基示例包括二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
除非另有说明，术语“氢”是指氢原子(-H)部分，并非H2。
除非另有说明，术语“该式的化合物”或“所述式的化合物”是指选自由所述结构式定义的一类化合物的任何化合物(如果没有另外说明，包括任何此类化合物的任何可药用的盐或酯)。
术语“可药用的盐”是指那些能够保留游离碱或游离酸的生物学效能和特性的盐，它们不是生物学或其它方面不需要的。盐可以采用无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸；所述有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等。另外，盐可以通过将无机碱或有机碱加成到游离酸上而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐；取代的胺(包括天然存在的取代的胺盐、环胺盐和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。
本发明化合物可以以可药用盐的形式存在。本发明化合物也可以以可药用酯的形式存在(即用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)。本发明化合物也可以是溶剂化物，即水合物。溶剂化可以在生产过程中实现，或者是由于最初的无水式I化合物的吸湿性而发生(水合作用)。
具有相同分子式但是其原子结合的性质或顺序不同或者其原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是并非对映体的一或多个手性中心具有相反构型的立体异构体。携有一或多个不对称中心的立体异构体(彼此不互为镜像)被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时(例如如果碳原子与四个不同的基团结合)，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型加以定性，可以通过Cahn,Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则描述，或者通过该分子使得偏振光平面旋转的方式描述，称为右旋性或左旋性(即分别称为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单一对映体或其混合物的形式存在。含有相同比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语化合物的“治疗有效量”是指能够有效地防止、减轻或改善疾病症状或者延长待治疗患者寿命的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域中是公知的。本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在较宽的范围内变动，可以根据本领域中已知的方法确定。该剂量可以根据每个具体病例中个体的需要而调节，包括给药的具体化合物、给药的途径、待治疗的疾病以及待治疗的患者。一般来讲，在口服或胃肠外给药于体重约70Kg的成人的情况下，日剂量约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg或1mg至100mg是适当的，尽管当需要时可以超出下限和上限。该日剂量可以单剂量给药或分剂量给药，或者当通过胃肠外给药时，可以以持续输液的方式给药。
术语“可药用的载体”应当包括任何和所有的与药物给药相容的物质，包括溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及其它与药物给药相容的物质和化合物。除了与活性化合物不相容外，本发明组合物中可以使用任何常规介质或试剂。该组合物中也可以加入补充性的活性化合物。
用于制备其组合物的有用的药用载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以是片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、散剂、肠衣剂或其它被保护的制剂(例如与离子交换树脂结合，或者包封在脂质体-蛋白质囊泡中)、缓释制剂、溶液剂、混悬液剂、酏剂、气雾剂等形式。所述载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或合成的油类，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体为水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇类，特别是(当与血液等渗时)对于注射溶液而言。例如，静脉内给药的制剂是含有活性成分的无菌水溶液，其可以通过将固体活性成分溶于水中制备以获得水溶液，然后对该溶液灭菌。适当的药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、滑石粉、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥的脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以含有常规药用添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等。适当的药用载体及其制剂描述于E.W.Martin的Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)。此类组合物在任何情况下均可以含有有效量活性化合物以及适当的载体以便于制备适当的剂型，用于接受者的适当地给药。
在实施本发明的方法时，有效量的本发明任何一种化合物或本发明任何化合物或其可药用的盐或酯的组合可以通过本领域中常规和可接受的已知方法给药，可以单一给药或者组合给药。因此，化合物或组合物可以通过下列途径服药：口服(例如颊腔)、舌下、胃肠外(例如肌内、静脉内或皮下)、直肠(例如通过栓剂或洗剂)、透皮(例如皮肤电穿孔)或吸入(例如通过气雾剂)，给药的形式可以是固体、液体或气态剂型，包括片剂和混悬液剂。给药可以以单一单位剂型连续治疗，或者是任意的单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐(例如双羟萘酸的盐)结合的油乳剂或分散液形式，或者是用于皮下或肌内给药的可生物降解的缓释组合物的形式。
具体地讲，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
X为-SO2-或-C(O)-；
R1为卤素；
R2为-苯基，未取代的或被低级烷基、卤素、烷氧基、-SO2-低级烷基或卤代烷基独立地单-或二-取代的，
-未取代的杂芳基，
-低级烷基，未取代的或被未取代的苯基或被卤素、NO2或NH2取代的苯基取代的，
-未取代的环烷基，
-未取代的杂环烷基，或
-NH-苯基，所述苯基是未取代的或被卤素、低级烷基、卤代烷基、-SO2-低级烷基或烷氧基取代的；并且
R3为低级烷基或氢。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中X为-SO2-。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中X为-C(O)-。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R1为氟。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中X为-SO2-，R2为苯基，未取代的或被低级烷基、卤素、烷氧基、-SO2-低级烷基或-CF3独立地单-或二-取代的；未取代的杂芳基；或低级烷基，未取代的或被未取代的苯基或被卤素、NO2或NH2取代的苯基取代的。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中X为-SO2-，R2为未取代的环烷基；未取代的杂环烷基；或NH-苯基，所述苯基是未取代的或被卤素、低级烷基、卤代烷基、-SO2-低级烷基或烷氧基取代。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2为苯基、甲基苯基、氯代苯基、甲磺酰基苯基、二氯代苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、双-三氟甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基或氨基苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2为吡啶基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2为甲基或被苯基、氯代苯基、硝基苯基或氨基苯基取代的甲基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2为环戊基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2为吡咯烷基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2为-NH-二氟苯基、-NH-二氯代苯基、-NH-氯代苯基、-NH-苯基甲氧基或-NH-三氟甲基苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R3为甲基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R3为氢。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中所述化合物为：
[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(吡啶-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(3-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(4-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(3,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,6-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(3-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(4-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸；
[4-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2-氨基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,4-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,6-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,5-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸；
{4-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,4-二氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2-氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；或
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了药用组合物，它含有有效量的式(I)化合物和可药用的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了用作治疗活性物质的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在治疗或预防呼吸道疾病中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防呼吸道疾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防呼吸道疾病的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗呼吸道疾病的方法，所述疾病选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和支气管痉挛，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，提供了如上文中所述的本发明内容。
用于制备这些化合物的原料和试剂通常可以获自商业供应商，例如AldrichChemical Co.，或者通过本领域技术人员已知的方法根据下列参考著作中的方法制备：例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：纽约,1991,第1－15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers,1989,第1－5卷和增补；Organic Reactions(有机化学反应),Wiley&Sons：纽约,1991,第1－40卷。
下面的合成反应流程只是用于阐明合成本发明化合物的某些方法，可以对这些合成反应流程进行各种修改，可以对已经参阅了本申请公开内容的本领域技术人员提供建议。
如果需要，合成反应流程中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类材料可以采用常规方法定性，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的说明，本文中所述的反应优选在惰性环境中、大气压下进行，反应温度范围在约-78℃至约150℃之间，更优选在约0℃至约125℃之间，最优选并且方便在室温下进行，例如于约20℃进行。
流程1
式XXIV的本发明化合物可以根据流程1制备。在该方法中，通过取代的苯甲醛II和琥珀酸二甲基酯(III)之间的Stobbe缩合反应以及随后的水解获得不饱和的二-酸IV，随后将其经过环合反应制备化合物VI。然后，将萘衍生物VI转化为相应的甲酯VII。通过VII与苄基溴化物(VIII)的反应以及随后通过采用氢化铝锂(IX)进行还原反应，获得醇X。然后，通过采用四氯化碳(XI)和三苯膦(XII)处理，将化合物X转化为相应的氯代中间体XIII。氯化物XIII向甲酯XIV的转化反应可以通过在甲醇中进行的钯催化的羰基化反应完成。通过化合物XIV的氢解反应获得酚XV，将其经过与三氟甲磺酸酐(XVI)的反应获得相应的三氟甲磺酸酯XVII。通过钯催化的式XVII化合物与乙烯基硼酸酯XVIII的偶合反应获得偶合产物XIX。将XIX中的双键氢化获得哌啶XX，随后通过叔-丁基氨基甲酸酯的裂解获得仲胺XXI。采用式XXII的芳基磺酰氯进行磺酰化反应，获得磺酰胺XXIII。将该甲酯水解获得式XXIV的本发明化合物。
在流程1的第一步反应中，不饱和的二-酸IV可以通过对-取代的苯甲醛II和琥珀酸二甲基酯(III)之间的Stobbe缩合反应制备。该反应可以在碱(例如甲醇钠、甲醇锂、叔丁醇钠、氢化钠或叔丁醇钾)存在下、在有机溶剂(例如甲醇、叔-丁醇、甲苯或其混合物)中、于室温至90℃的温度下进行数小时(参考：Dian,Y.L.等,Tetrahedron Lett.,32(1991)5255)。
将二羧酸IV环合形成4-羟基-萘羧酸VI的反应可以在无水三氟甲磺酸(V)中、于室温下进行数小时(Hong,W.P.；Lim,H.N.；Park,H.W.；Lee,K.-J.Bull.Korean Chem.Soc.26(2005)655)。
在催化量的浓硫酸和甲醇存在下、于室温至80℃(或回流温度下)进行数小时，中间体VI可以容易地转化为4-羟基-萘羧酸酯中间体VII。或者，该酯化反应可以在亚硫酰氯和甲醇存在下、于65℃至80℃(或回流温度下)进行数小时。
采用苄基溴化物(VIII)处理羟基化合物VII获得相应的苄基醚。该反应可以在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)存在下、在惰性有机溶剂(例如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中、于室温至60℃进行数小时。
采用氢化铝锂(IX)还原上述苄基醚获得醇类X。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、甲苯或其混合物)中、于室温至80℃进行数小时(参考：Chan W.K,等,J.Med.Chem.39(1996)3756－3768)。
氯化物中间体XIII可以通过采用四氯化碳(XII)和三苯膦(XI)处理醇类X制备，该反应可以在惰性有机溶剂(例如甲苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中、于0至120℃进行数小时(参考：Kozhinov,D.V.等,J.Org.Chem.69(2004)1378－1379)。
中间体XIII向甲酯XIV的转化可以在一氧化碳环境中、在甲醇中通过钯催化的羰基化反应完成。该反应可以在钯催化剂(例如二(三苯膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)存在下、于室温至90℃进行10分钟至数小时(参考：Kozhinov,D.V.等,J.Org.Chem.69(2004)1378－1379)。
通过苄基醚XIV的氢解反应可以获得中间体XV。该反应可以在10％披钯炭存在下、在氢气压下(约1atm)、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、于室温下进行数小时。
采用三氟甲磺酸酐(XVI)处理，可以将羟基化合物XV转化为三氟甲磺酸酯XVII。该反应可以在碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基-4-吡啶胺、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、氢化钠或碳酸钾)存在下、在适当的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或乙腈)中、于-78℃至室温进行30分钟至数小时(参考：Chan W.K.等,J.Med.Chem.39(1996)3756－3768)。
通过钯催化的与式XVIII的乙烯基硼酸酯的偶合反应，可以将式XVII的三氟甲磺酸酯转化为式XIV的四氢吡啶衍生物。该反应在碱(例如碳酸钠或乙酸钾或碳酸钾)存在下、在钯催化剂(例如四(三苯膦)钯(0)或[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))存在下进行。该反应通常在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基甲酰胺和第二种溶剂例如甲醇的混合物)中、于约60℃至约100℃进行数小时(参考：Marsilje,T.H.III等,USApplication Serial No.13/000,999)。
通过四氢吡啶XIX的氢化可以获得中间体XX。该反应可以在10％披钯炭存在下、在氢气压下(约1atm)、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、于室温下进行数小时。
除去式XX化合物中的叔-丁基氨基甲酸酯保护基团以获得式XXI的仲胺的反应可以在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中、于约室温下通过采用三氟乙酸处理式XX化合物数小时而进行。
采用芳基磺酰氯XXIII处理胺XXI可以容易地制备磺酰胺XXIII，该反应可以在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下、在惰性溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)、于室温下室温进行数小时。
通过采用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)处理酯，可以除去磺酰胺XXIII中的甲酯获得式XXIV的本发明化合物，该反应可以在水和有机共溶剂(例如四氢呋喃或四氢呋喃和甲醇的混合物)中、于约室温下进行数小时。
流程2
式XXVIII化合物可以采用常规方法制备。一种路线如流程2所示。根据该方法，将4-哌啶酮水合物盐酸盐(XXV)转化为氨基甲酸叔-丁基酯(XXVI)，将其经过三氟甲磺酰化获得乙烯基三氟甲磺酸酯XXVII。然后通过钯催化的与双联频哪醇硼酸酯的偶合反应获得乙烯基硼酸酯(XXVIII)。
通过采用二碳酸二-叔-丁基酯处理XXV可以容易地将哌啶酮XXV转化为氨基甲酸叔-丁基酯XXVI，该反应可以在水和二氧六环的混合物中、在无机碱(例如碳酸钠或碳酸氢钠)存在下、于约室温至约70℃进行数小时。
通过采用强碱(例如二异丙基氨化锂(其可以通过二异丙基胺与正丁基锂的反应在位制备))处理酮XXVI，然后采用三氟甲磺酰化试剂(例如N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltriflimide))处理获得的烯醇化物，可以容易地将酮XXVI转化为乙烯基三氟甲磺酸酯XXVII。该反应于约-78℃开始，然后于室温下继续进行数小时。四氢呋喃为适当的溶剂(参考：Kettle,J.G.US Application Serial No.12/094,365)。
在碱(例如乙酸钾)、钯催化剂(例如[1,1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)或其与二氯甲烷的复合物)存在下，在任选的其它配体(例如二(二苯基膦基)-二茂铁)存在下，通过采用双联频哪醇硼酸酯处理，可以将乙烯基三氟甲磺酸酯XXVII转化为式XXVIII的乙烯基硼酸酯。二氧六环为适当的溶剂，该反应可以于约80－90℃适当地进行数小时。
式XXXV的本发明化合物(其中R1如上文式I所定义，R4为苯基、取代的苯基、杂芳基、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或杂环烷基)可以根据下面流程3制备。在该方法中，通过4-碘-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯XXIX与活化的锌的反应获得哌啶-4-基锌试剂，立即将其与三氟甲磺酸酯中间体XXX反应，获得萘衍生物XXXI。将XXXI中的叔-丁基氨基甲酸酯裂解获得仲胺XXXII，随后通过采用式XXXIII(其中R4为苯基、取代的苯基、杂芳基、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基或杂环烷基)的磺酰氯的磺酰基化反应获得磺酰胺XXXIV。将该甲酯水解获得式XXXV的本发明化合物。
流程3
在流程3所示第一步骤中，4-碘-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯XXIX与活化的锌粉和氯化锂的反应可以在1,2-二溴乙烷和氯代三甲基硅烷存在下进行。该反应可以在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中、于50℃至60℃进行约1.5小时。然后将如此形成的哌啶-4-基锌试剂与三氟甲磺酸酯中间体XXX反应，该反应可以在钯源(例如乙酸钯(II))和膦配体(例如2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos))存在下、于60℃至70℃进行约15小时。
通过将XXXI中的叔-丁基氨基甲酸酯去保护以获得仲胺XXXII，该反应可以在过量的三氟乙酸存在下、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于室温下进行数小时。
通过胺XXXII与磺酰氯XXXIII的反应获得甲酯中间体XXXIV，该反应可以在碱(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)和惰性溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)存在下进行。该反应可以于约0℃至室温进行2小时至15小时。
通过将XXXIV的甲酯水解获得式XXXV的本发明化合物，该反应可以在碱(例如在水和四氢呋喃混合物中的氢氧化锂)存在下、于室温至回流温度下进行数小时。
式XXXVIII本发明化合物(其中R1如上文式I所定义，R5为苯基、取代的苯基、低级烷基或取代的低级烷基)可以根据下面流程4制备。在该方法中，通过2-(6-卤代-3-甲基-4-(哌啶-4-基)萘-2-基)乙酸甲酯(XXXII)与酰氯XXXVI(其中R5为苯基、取代的苯基、低级烷基或取代的低级烷基)的反应获得酰胺衍生物XXXVII。将甲酯水解获得式XXXVIII的本发明化合物。
流程4
通过2-(6-卤代-3-甲基-4-(哌啶-4-基)萘-2-基)乙酸甲酯(XXXII)与酰氯XXXVI的反应获得酰胺衍生物XXXVII，该反应可以在碱(例如N,N-二异丙基乙基胺)存在下、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于室温下进行数小时。
将XXXVII中的甲酯水解获得式XXXVIII化合物的反应可以在碱(例如水和四氢呋喃混合物中的氢氧化锂)存在下、于室温至回流温度下进行数小时。
式XLI的本发明化合物(其中R1如上文式I所定义，R6为苯基或取代的苯基)可以根据下面流程5制备。在该方法中，通过2-(6-卤代-3-甲基-4-(哌啶-4-基)萘-2-基)乙酸甲酯(XXXII)与异氰酸酯XXXIX(其中R6为苯基或取代的苯基)的反应获得脲衍生物XL。将甲酯水解获得式XLI的本发明化合物。
流程5
通过2-(6-卤代-3-甲基-4-(哌啶-4-基)萘-2-基)乙酸甲酯(XXXII)与异氰酸酯XXXIX的反应获得脲衍生物XL，该反应可以在有或无碱(例如N,N-二异丙基-乙基胺)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇或二氯甲烷)中、于室温至回流温度下进行数小时。
将XL中的甲酯水解获得式XLI化合物的反应可以在碱(例如水和四氢呋喃混合物中的氢氧化锂)存在下、于室温至回流温度下进行数小时。
式XLIV和XLVI的本发明化合物(其中R1如上文式I所定义)可以根据下面流程6制备。在该方法中，通过2-(6-卤代-3-甲基-4-(哌啶-4-基)萘-2-基)乙酸甲酯(XXXII)与(2-硝基苯基)-甲磺酰氯XLII的反应获得磺酰胺衍生物XLIII。将XLIII中的甲酯基团水解获得式XLIV的本发明化合物。将XLIII中的硝基还原获得胺中间体XLV。将XLV中的甲酯水解获得式XLVI的本发明化合物。
流程6
通过(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(XXXII)与(2-硝基苯基)-甲磺酰氯XLII的反应获得磺酰胺衍生物XLIII，该反应可以在碱(例如N,N-二异丙基乙基胺)存在下、在适当的溶剂(例如THF或二氯甲烷)中、于0℃至室温进行数小时。
将XLIII中的甲酯水解获得式XLIV化合物的反应可以在碱(例如水和四氢呋喃混合物中的氢氧化锂)存在下、于室温至回流温度下进行数小时。
将XLIII中的硝基还原获得胺衍生物XLV的反应可以在锌粉和氯化铵存在下、在甲醇和水的混合物中、于室温至50℃进行数小时。
将XLV中的甲酯水解获得式XLVI化合物的反应可以在碱(例如水和四氢呋喃混合物中的氢氧化锂)存在下、于室温至回流温度下进行数小时。
萘中间体XXX可以根据流程7制备(US申请序列号12/614,478)。
流程7
采用苯甲醛II和甲基琥珀酸二甲基酯XLVII作为起始原料，Stobbe缩合反应后通过将Stobbe半-酯碱性水解获得二羧酸XLVIII。通过化合物XLVIII的环合反应获得4-羟基-萘羧酸XLIX。将XLIX中的羧酸酯化获得4-羟基-萘羧酸酯L。将L中的羟基保护为苄基醚获得4-苄基氧基-萘羧酸酯LI。将LI中的酯基还原获得萘-2-基甲醇化合物LII，然后将其转化为氯代甲基取代的萘LIII。通过在甲醇中将LIII羰基化获得4-苄基氧基-萘基乙酸酯LIV。将LIV中的苄基醚去保护获得4-羟基-萘基乙酸酯LV，将其经磺酰化反应获得三氟甲磺酸酯中间体XXX。
醛II与甲基琥珀酸二甲基酯XLVII的Stobbe缩合反应可以采用碱(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠)、在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、叔-丁醇、甲苯、苯或其混合物)中、于室温至80℃进行1小时至数小时(Bloomer,J.L.；Stagliano,K.W.；Gazzillo,J.A.J.Org.Chem.58(1993)7906)。获得的半-酯中间体可以容易地经过水解获得二羧酸中间体XLVIII。该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)水溶液存在下、在惰性溶剂(例如甲苯、水或其混合物)中、于室温至回流温度下进行数小时。
将二羧酸XLVIII环合形成4-羟基-萘羧酸XLIX的反应可以在无水三氟甲磺酸中、于室温下进行数小时完成(Hong,W.P.；Lim,H.N.；Park,H.W.；Lee,K.-J.Bull.KoreanChem.Soc.26(2005)655)。
在催化量的浓硫酸和甲醇存在下、于室温至80℃(或回流温度下)进行数小时，可以容易地将中间体XLIX转化为4-羟基-萘羧酸酯中间体L。或者，该酯化反应可以在亚硫酰氯和甲醇存在下、于65℃至80℃(或回流温度下)进行数小时。
在碱(例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)存在下，采用苄基氯化物或苄基溴化物(VIII)处理L，可以制备中间体LI。该反应可以在惰性有机溶剂(例如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中、于室温至80℃进行数小时。
LI中的酯基团采用氢化铝锂(IX)还原获得萘-2-基甲醇化合物LII。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、甲苯或其混合物)中、于0℃至80℃进行数小时。
氯代甲基萘中间体LIIII可以通过化合物LII与四氯化碳和三苯膦的反应制备，该反应可以在惰性有机溶剂(例如甲苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中、于0℃至120℃(或回流温度下)进行数小时。
在一个大气压的一氧化碳环境中、在碱(例如碳酸钾)的甲醇溶液存在下，在有或无共溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过钯催化下的羰基化反应可以将氯化物LIII转化为萘基乙酸酯LIV。该转化反应可以采用钯催化剂(例如二(三苯膦)二氯化钯(II))于室温至90℃进行10分钟至数小时(Schoenberg,A.；Bartoletti,I.；Heck,R.F.J.Org.Chem.39(1974)3318)。
通过催化氢解反应除去LIV中的苄基保护基团获得4-羟基-萘基乙酸酯LV。该反应可以在一个大气压的氢气环境中、在催化剂(例如10％披钯炭或20％氢氧化钯-碳)存在下、在溶剂(例如甲醇或乙醇)、于室温下进行数小时。或者，可以在三氟化硼乙醚合物存在下除去苄基醚。该反应可以在乙腈中采用碘化钠作为添加剂于0℃至室温进行1小时至数小时(Vankar,Y.D.；Rao,T.J.Chem.Research(S)(1985)232)。
在胺碱(例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，通过与三氟甲磺酸酐(XVI)的反应，可以将化合物LV转化为三氟甲磺酸酯XXX。该反应可以在无水或惰性溶剂(例如二氯甲烷)中、于0℃至室温进行数小时。
实施例
尽管本文中描述了某些典型的实施方案，它们不应当被视为对本发明的范围的限定，仅仅是对其的说明和代表。本发明化合物可以采用适当的原料根据本文中所述通用方法制备和/或通过本领域技术人员的现有方法制备。
与空气敏感性试剂有关的所有反应均应当在惰性环境中进行。除非另有说明，试剂均以获自商业供应商的原样使用。
除非另有说明，快速色谱采用下列进行：(1)Biotage SP1TM系统和Quad12/25柱模块(Cartridge module)(获自Biotage AB)，(2)ISCO色谱仪器(获自Teledyne Isco,Inc.)，或(3)IntelliFlash280TM色谱仪器(获自AnalogixInc.,Varian Inc.的子公司)。除非另有说明，采用的硅胶品牌和孔径大小为：(1)KP-SILTM 粒径：40－60微米(获自Biotage AB)；(2)硅胶CAS登记号：63231-67-4,粒径：47－60微米；或(3)ZCX，获自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd,孔径：200－300目或300－400目。反相制备性HPLC采用Delta-PrepTM3000HPLC系统，获自WatersCorporation，采用一或多种下列柱：VarianC-18柱(10μm,20×150mm)，获自Varian,Inc.；XbridgeTM Prep C18柱(5μm,OBDTM20×100mm)，获自Waters Corporation；或SunFireTM Prep C18柱(5μm,OBDTM30×100mm)，获自Waters Corporation。
质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)采用ZQTM4000(获自WatersCorporation)；Quattro microTM API(获自Waters Corporation)；Platform II(获自Micromass，Waters Corporation的一个分部)；配备4.7Tesla磁体的FTICR(获自Bruker Corporation)；2795-ZQTM2000(获自Waters Corporation)；或MDS SciexTMAPI-2000TMn API(获自MDS Inc.)。除非另有说明，质谱数据通常仅仅用于说明母体离子。MS或HRMS数据是针对指明的特定中间体或化合物提供的。分子式和计算的质量值表明了母体离子和任何观察到的添加或去掉的离子(added or subtracted ions observed)。
核磁共振谱(NMR)采用Mercury300NMR光谱(用于于300MHz所获取的1HNMR图谱)；Inova400NMR光谱仪；300MHz NMR光谱仪；或400MHz NMR光谱仪。1H NMR数据是针对指明的特定中间体或化合物提供的。
部分I：原料和中间体的制备
(6-氟-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯的制备
2-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-琥珀酸
在30分钟内，将4-氟苯甲醛(1.0g,8.05mmol)和琥珀酸二甲基酯(1.41g,9.66mmol)的叔-丁醇(2mL)溶液滴加至叔丁醇钾(0.994g,8.86mmol)的叔-丁醇(8mL)回流混合物中。继续回流直到TLC分析确认所有的原料消耗完毕。将反应温度温热至室温，真空除去叔-丁醇。将残留物溶于1.0N HCl水溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得油状物。将该粗品产物溶于甲醇(10mL)。于室温下，向溶液中加入2.0N NaOH水溶液(10mL)，将混合物回流过夜。将获得的悬浮液浓缩，将获得的残留物溶于水(10mL)。获得的溶液用乙酸乙酯洗涤(2×10mL)。通过滴加浓HCl将水层酸化(pH～2)。获得的混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品残留物。在乙醚/己烷中结晶，获得2-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-琥珀酸(0.74g,41％)，为白色固体。C11H8FO4[(M-H)-]的MS计算值：223，测定值为：223.1。
6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸
将2-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-琥珀酸(0.100g,0.44mmol)的三氟甲磺酸(0.5mL)于室温下搅拌16小时。获得的混合物在持续搅拌下小心地倾入冰冷的水中，获得固体沉淀物，将其过滤，用水洗涤并真空干燥，得到6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸(0.065g,71％)，为黄色固体。该粗品产物有足够的纯度无需进一步纯化可以直接进行下一步骤。
6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸甲酯
于0℃，向6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸(0.500g,2.42mmol)的MeOH(10mL)溶液中滴加亚硫酰氯(0.265mL,3.63mmol)，将获得的混合物回流5小时。减压蒸馏出甲醇，残留物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并的有机萃取物用水(5mL)洗涤，随后用盐水(5mL)洗涤，干燥并减压浓缩，获得粗品产物。经硅胶柱色谱纯化(5％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸甲酯(0.150g,28％)，为浅黄色固体。C12H10FO3[(M+H)+]的MS计算值：221，测定值为：221.2。
4-苄基氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯
于室温下、氮气环境中，向6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸甲酯(3.7g,16.8mmol)的无水DMF(40mL)溶液中同时加入K2CO3(3.25g,23.5mmol)、苄基溴化物(3.44g,20.2mmol)和Bu4NI(0.02g)。将反应混合物于室温下搅拌3小时。将混合物用水稀释(60mL)，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品产物。经硅胶柱色谱纯化(2％－5％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得4-苄基氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯(4.6g,88％)，为灰白色固体。C19H16FO3[(M+H)+]的MS计算值：311，测定值为：311.0。
(4-苄基氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇
于0℃、氮气环境中，向LiAlH4(1.76g,46.4mmol)的无水THF(20mL)悬浮液中滴加4-苄基氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯(4.80g,15.5mmol)的THF(30mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌3小时。反应混合物通过加入HCl水溶液(50％；50mL)骤冷，获得的混合物通过硅藻土垫过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并的有机萃取物用水洗涤(30mL)，随后用盐水洗涤(30mL)，干燥并真空浓缩，获得(4-苄基氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇(3.6g,82.2％)。粗品产物有足够的纯度无需进一步纯化可以直接进行下一步骤。
1-苄基氧基-3-氯代甲基-7-氟-萘
向三苯膦(37.2g,142mmol)的无水THF(160mL)溶液中加入CCl4(50mL)。将反应混合物搅拌10分钟，于室温下、氮气环境中加入作为固体的(4-苄基氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇(20.0g,70.8mmol)。将获得的溶液回流2小时。减压蒸馏出THF，剩余的物质用水稀释(100mL)，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。获得的粗品产物经硅胶柱色谱纯化(100－200目,5％的乙酸乙酯己烷溶液)，得到化合物1-苄基氧基-3-氯代甲基-7-氟-萘(19.3g,90.6％)，为白色固体。
(4-苄基氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯
于室温下，向搅拌的1-苄基氧基-3-氯代甲基-7-氟-萘(19.3g,64.2mmol)的2:1THF-MeOH(300mL)溶液中加入K2CO3(9.75g,70.6mmol)和PdCl2(PPh3)2(2.25g,3.2mmol)。将溶液脱气(用氩气换气5分钟)，在一氧化碳环境中(气囊压力)、于室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，获得的粗品残留物用水稀释(150mL)，用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品产物。经硅胶色谱纯化(100-200目,5％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得(4-苄基氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(18.5g,89％)，为白色固体。C20H17FO3[(M+H)+]的MS计算值：325，测定值为：325.2。
(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯
向搅拌的(4-苄基氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(18.5g,57.0mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入10％披钯炭(2.78g)。将获得的混合物在氢气压力环境中剧烈搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩获得粗品产物。经硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯-己烷)，获得(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(10.24g,76％)，为白色固体。C13H12FO3[(M+H)+]的MS计算值：235，测定值为：235.2.
(6-氟-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯
向在冰浴中冷却至0℃的(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(350mg,1.5mmol)和三氟甲磺酸酐(506mg,1.8mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物中滴加吡啶(0.6mL)。将反应混合物于0℃搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)。获得的溶液用水、1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(0－30％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得(6-氟-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(450mg,82％)，为浅黄色固体。
4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯的制备
4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
于室温下，向搅拌的4-哌啶酮单水合物盐酸盐(获自Sigma-Aldrich；50g,326mmol)的1,4-二氧六环(500mL)溶液中加入碳酸氢钠(60g,714mmol)的水(170mL)溶液，随后滴加二碳酸二-叔-丁基酯(97mL,422mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后于70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩除去二氧六环，剩余的混合物用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后减压蒸发，获得4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(60.21g,93％)，为白色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
4-三氟甲磺酰基氧基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯
于约-75℃、氮气环境中，将正丁基锂(1.9M；30.6mL,58mmol)滴加至搅拌的二异丙基胺(4.6mL,32.6mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应温度升高至约0℃，将反应物于此温度下搅拌1h。将反应混合物冷却至-75℃，加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(10.0g,50.2mmol)的THF溶液。将混合物于-75℃搅拌1h，然后加入N-苯基二(三氟甲烷磺酰亚胺)(19.7g,55.1mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，将氧化铝色谱柱纯化，获得4-三氟甲磺酰基氧基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯(8g,48％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm：5.75(s,1H),4.03(s,2H),3.60-3.63(m,2H),1.46(s,9H)；C11H17F3NO5S[(M+H)+]的MS计算值332，测定值为332.5。
4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯
将4-三氟甲磺酰基氧基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯(如上所述制备；900mg,2.7mmol)、双联频哪醇硼酸酯(获自Sigma-Aldrich；760mg,3mmol)、乙酸钾(799mg,8.1mmol)和二氧六环(15mL)的混合物用氩气脱气30min。加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(获自Sigma-Aldrich；66.5mg,0.08mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(45mg,0.08mmol)，将混合物用氩气脱气10min。将混合物于80－90℃加热过夜，将其冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将滤液减压蒸发，残留物经柱色谱纯化，获得4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯(500mg,60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm：6.38(br s,1H),3.82-3.90(m,2H),2.05-2.10(m,2H),1.40(s,9H),1.20(s,12H)；C16H29BNO4[(M+H)+]的MS计算值310，测定值为310.2。
(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐的制备
4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯
在压力管中，将无水碳酸钾(0.40g,2.9mmol)加至搅拌的化合物(6-氟-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；0.37g,1mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.30g,0.97mmol)的无水DMF-MeOH(4:1,5mL)溶液中。混合物通过吹入氩气脱氧15min。在氩气环境中，加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(获自Sigma-Aldrich；80mg,0.1mmol)。将混合物于回流下加热12h，然后冷却。加入乙酸乙酯(20mL)，将混合物通过硅藻土垫过滤。硅藻土用乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(100－200目)，采用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，获得4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.21g,54％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm：7.78(dd,J＝6.6,4.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.51(dd,J＝7.1,1.1Hz,1H),7.21-7.26(m,2H),5.77(s,1H),4.12(s,2H),3.70-3.76(m,7H),2.45–2.50(m,2H),1.52(m,9H)；C23H27FNO4[(M+H)+]的MS计算值400，测定值为400.2。
4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在Parr混合器中，将10％披钯炭(0.09g)加至脱氧的4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁基酯(如上所述制备；0.64g,1.6mmol)的乙醇(30mL)溶液中。将混合物于60psi氢化16h，然后通过硅藻土垫过滤。硅藻土用乙醇洗涤(2×5mL)，将合并的滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(100－200目)，采用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，获得4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.40g,62％)，为粘性无色固体。C23H29FNO4[(M+H)+]的MS计算值402，测定值为402.4。
(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐
于0℃、氮气环境中，将三氟乙酸(2.9mL,38mmol)加至搅拌的4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(如上所述制备；1.05g,2.6mmol)的无水CH2Cl2(25mL)溶液中。将溶液于室温下搅拌16h，然后减压蒸发溶剂。残留物与乙醚一起研磨(3×5mL)，真空干燥，获得(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(0.80g,74％)，为白色固体。C18H21FNO2[(M+H)+]的MS计算值302，测定值为302.4。
(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯的制备
2-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-3-甲基-琥珀酸
于0℃、氮气环境中，1小时内向氢化钠(60％的液体石蜡分散液,31g,775mmol)的甲苯(150mL)悬浮液中加入4-氟苯甲醛(30g,242mmol)和甲基琥珀酸二甲基酯(58g,362mmol)的甲苯(150mL)溶液。通过滴加甲醇于室温下开始反应，于室温下搅拌2小时。反应物通过于0℃缓慢加入2.0N NaOH水溶液(300mL)骤冷。获得的混合物于110℃搅拌4小时。然后将混合物冷却至室温，水层用水稀释(300mL)，用Et2O洗涤(2×300mL)。水相在冰水浴中冷却。加入浓HCl，随后用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并的有机萃取物用水洗涤(50mL)，随后用盐水洗涤(50mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物在乙酸乙酯-己烷中结晶，获得2-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-3-甲基琥珀酸。采用不同量的4-氟苯甲醛(30g,242mmol)重复上述过程。合并两次反应的产物，获得2-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-3-甲基琥珀酸，为浅黄色固体(28g,24％，总的)。C12H12FO4[(M+H)+]MS计算值239，测定值为239.2。
6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸
将2-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-3-甲基琥珀酸(28g,118mmol)的三氟甲磺酸(140mL)溶液于室温下搅拌16h。将获得的混合物在持续搅拌下小心地倒入冰冷的水中，获得固体沉淀物，将其过滤，用水洗涤并真空干燥，得到6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸(28g,>100％粗品)，为黄色固体。该粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。C12H8FO3[(M-H)-]的MS计算值219，测定值为218.9。
6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯
向0℃的粗品6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸(28g,约118mmol)的MeOH(240mL)溶液中滴加浓硫酸(18.9mL,382mmol)。然后将反应混合物温热至室温并回流过夜。完成后，减压蒸馏出甲醇，粗品混合物用乙酸乙酯稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗品产物。经硅胶柱色谱纯化(6％的乙酸乙酯-己烷)，获得6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(14.8g,54％)，为浅黄色固体。C13H12FO3[(M+H)+]的MS计算值235，测定值为235.2。
4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯
于室温下、氮气环境中，向6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(21.7g,92.7mmol)的无水DMF(250mL)溶液中加入K2CO3(17.9g,130mmol)、苄基溴化物(13mL,111mmol)和Bu4NI(0.250g)。将反应混合物于室温下搅拌3小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化(2-5％的乙酸乙酯-己烷)，得到4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(25.4g,84％)，为灰白色固体。C20H18FO3[(M+H)+]的MS计算值325，测定值为325.1。
(4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇
于0℃、氮气环境中，向LiAlH4(8.8g,235mmol)的无水THF(120mL)悬浮液中滴加4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(25.4g,78.4mmol)的THF(180mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，通过加入冷水(10mL)、随后15％的NaOH溶液(10mL)和另一份水小心地骤冷。将获得的溶液搅拌1小时，然后通过烧结玻璃漏斗过滤。滤垫用THF(50mL)洗涤。合并的滤液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得(4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(21.5g,92％，粗品)，为白色固体。该粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。C19H16FO2[(M-H)-]的MS计算值295，测定值为294.9。
1-苄基氧基-3-氯代甲基-7-氟-2-甲基-萘
向三苯膦(41.6g,159mmol)的无水THF(190mL)溶液中加入CCl4(59mL)。将反应混合物搅拌10分钟，于室温下、氮气环境中加入固体(4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(21.5g,72.6mmol)。将获得的溶液回流2小时。减压蒸馏出溶剂，残留物用水稀释。获得的混合物用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱纯化(100－200目,5％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得1-苄基氧基-3-氯代甲基-7-氟-2-甲基-萘(18.5g,81％)，为灰白色固体。
(4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯
于室温下，向搅拌的1-苄基氧基-3-氯代甲基-7-氟-2-甲基-萘(18.5g,58.9mmol)的THF-甲醇混合物(2:3；500mL)溶液中加入K2CO3(8.94g,64.7mmol)和PdCl2(PPh3)2(2.06g,2.96mmol)。该溶液通过氩气换气脱气5分钟。将反应混合物于室温下、在一氧化碳环境中搅拌过夜。然后，通过TLC(5％的乙酸乙酯己烷溶液)监测反应进程。浓缩反应混合物，获得的粗品残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗品产物。经硅胶色谱纯化(100－200目,5％的乙酸乙酯-己烷)，获得(4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(15.8g,80％)，为浅黄色固体。C21H20FO3[(M+H)+]的MS计算值339，测定值为339.0。
(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯
向搅拌的(4-苄基氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(15.8g,46.7mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入10％披钯炭(2.4g)。将获得的混合物在氢气环境中剧烈搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，获得粗品产物，将其经硅胶色谱纯化(10％的乙酸乙酯己烷溶液)，得到(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(9.5g,82％)，为白色固体。C14H13FO3[(M+H)+]249MS计算值，测定值为249.1。
(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯
采用冰-丙酮浴，将浅黄色的(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；12.2g,49.1mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液冷却至0℃。加入吡啶(5.17mL,63.9mmol)，40分钟内向冷却的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(20.8g,73.7mmol)。将获得的浅黄色溶液于0℃搅拌2小时，然后温热至室温。将反应混合物于室温下再搅拌30分钟。混合物用水(300mL)骤冷，分离两层。水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗品产物，为浅黄色固体。将该粗品产物在加热下溶于二氯甲烷(～50mL)，然后将混合物用己烷(～100mL)稀释。通过用热风枪加热除去部分溶剂。获得的浅棕色溶液在冰箱中存放15小时。过滤收集形成的白色固体沉淀，用己烷洗涤。空气干燥后，分离(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(14.32g,77％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.83(dd,J＝9.03,5.52Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(dd,J＝10.29,2.51Hz,1H),7.31(td,J＝8.60,2.38Hz,1H),3.85(s,2H),3.74(s,3H)。
(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯的制备
(4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在氮气环境中，向烘干的配备100mL加液漏斗、橡胶隔片和L-形接液管的50mL三颈圆底烧瓶中加入锌粉(1.31g,20.0mmol)和氯化锂(848mg,20.0mmol)。搅拌固体，将混合物于171℃、高真空下加热1.5小时。将烧瓶冷却至室温，再次充入氮气，向灰色混合物中加入无水四氢呋喃(2.0mL)。将反应烧瓶配备温度计。向反应混合物中加入1,2-二溴乙烷(376mg,2.00mmol)，将悬浮液采用热风枪缓慢加热至气体溢出并形成泡沫。气体溢出结束时，将混合物冷却至50℃，再次加热。将该过程重复三次以保证锌粉完全活化。活化的锌粉采用氯代三甲基硅烷(217mg,2.00mmol)处理，将该悬浮液于室温下搅拌15分钟。获得的混合物于室温下采用4-碘哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(3.112g,10.0mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液处理。完成后，将反应混合物用热风枪加热以开始反应，温度升高至68℃。冷却至50℃后，再次将其加热至60℃(油浴温度)并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用四氢呋喃(5mL)稀释，停止搅拌以使得过量的锌粉沉淀3小时。
在另一个单颈50mL圆底烧瓶中，于室温下、氮气环境中，将乙酸钯(II)(112mg,0.5mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos)(411mg,1mmol)与无水四氢呋喃(3mL)混合。于室温下搅拌10分钟后，将(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；1.52g,4.00mmol)加至该浅绿-棕色溶液中。2-3分钟后，于室温下加入新制备的、澄清的有机锌化合物的THF(如上所述)(～5.0mmol)溶液。将获得的浅绿-棕色溶液于65℃、氮气环境中搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，采用饱和的氯化铵溶液骤冷。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中，将合并的萃取液用盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩获得粗品产物，将其经快速层析纯化(150g ISCO柱，采用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得(4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(1.02g,61％)，为浅黄色固体。C24H31FNO4[(M+H)+]416MS计算值，测定值为416.2。
(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)乙酸甲酯三氟乙酸盐
于室温下、氮气环境中，向(4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(200mg,0.48mmol)的二氯甲烷(10mL)黄色溶液中加入过量的三氟乙酸(1.1g,742μL,9.6mmol)。将获得的深棕色溶液于室温下、氮气环境中搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物(～270mg)经快速层析纯化(40g ISCO柱，0－100％乙酸乙酯/己烷，然后20％MeOH/二氯甲烷)，获得(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐，为浅黄色固体(110mg,53％)。C19H23FNO2[(M+H)+]的MS计算值316，测定值为316.1。
(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯
将(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(50mg,0.116mmol)在饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)中的混合物于室温下搅拌数分钟。获得的溶液用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(36mg,97％)。
部分II：某些本发明化合物的制备
实施例1
[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(90μL,0.52mmol)加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；100mg,0.24mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中。加入苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；43μL,0.34mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。加入水和乙酸乙酯，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化(100－200目)，获得[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(64mg,60％)。C24H25FNO4S[(M+H)+]的MS计算值：442，测定值为442.2。
[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
向搅拌的[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(90mg,0.2mmol)的THF(8mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(26mg,0.6mmol)的水(2mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸(35mg,40％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.36(br s,1H),7.92-7.98(m,1H),7.88(d,J＝11.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.65-7.73(m,3H),7.33-7.42(m,2H),3.82(d,J＝11.7Hz,2H),3.71(s,2H),1.90(d,J＝11.2Hz,2H),1.69-1.82(m,2H)；C23H23FNO4S[(M-H)-]的MS计算值：426，测定值为426.2。
实施例2
{6-氟-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入对-甲苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；103mg,0.54mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用12％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{6-氟-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(76mg,46％)，为白色固体。C24H25FNO4S[(M+H)+]的MS计算值：456，测定值为456.4。
{6-氟-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{6-氟-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(70mg,0.2mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(32mg,0.76mmol)的水(1mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得[{6-氟-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(52mg,77％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.37(br s,1H),7.94(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.88(d,J＝10.3Hz,1H),7.66-7.73(m,3H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.33-7.42(m,2H),3.79(d,J＝12.2Hz,2H),3.71(s,2H),1.90(d,J＝11.7Hz,2H),1.69-1.82(m,1H)；C24H25FNO4S[(M-H)-]的MS计算值：440，测定值为440.4。
实施例3
{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
吡啶-2-磺酰氯
将2-巯基吡啶(获自Sigma-Aldrich；0.25g,2.25mmol)加至H2SO4(8mL)中，将混合物冷却至约-5℃。加入次氯酸钠(10％的溶液；17mL)，将反应混合物于约0℃搅拌30min。加入水(10mL)，混合物用CH2Cl2萃取(3×20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，获得粗品吡啶-2-磺酰氯(0.23g,58％)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.4mL,2.3mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；100mg,0.24mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中。将溶液于室温下搅拌30min，然后加入吡啶-2-磺酰氯(如上所述制备；213mg,1.2mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。溶剂减压蒸发，残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用25％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(32mg,30％)，为白色固体。C23H24FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值：443，测定值为443.3。
{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(30mg,0.07mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(14mg,0.33mmol)的水(1mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(20mg,69％)，为棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.38(br s,1H),8.84(d,J＝3.9Hz,1H)8.12-8.20(m,1H)7.85-8.02(m,3H)7.76(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H)7.69(s,1H)7.39(t,J＝8.6Hz,1H)7.33(s,1H)3.91(d,J＝11.7Hz,2H)3.72(s,2H)2.99(t,J＝11.7Hz,3H)1.89(d,J＝12.7Hz,2H)1.63-1.78(m,2H)；C22H22FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值：429，测定值为429.2。
实施例4
{6-氟-4-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
吡啶-3-磺酰氯
将五氯化磷(1.57g,7.5mmol)加至搅拌的吡啶-3-磺酸(1.00g,6.3mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将混合物于回流下加热16小时，然后冷却至室温。将混合物通过硅藻土过滤，硅藻土用苯洗涤(2×10mL)。将合并的滤液减压浓缩，获得粗品吡啶-3-磺酰氯(0.70g,100％)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.3mL,1.7mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中。将溶液于室温下搅拌30分钟，然后加入吡啶-3-磺酰氯(如上所述制备；320mg,1.8mmol)的CH2Cl2(1mL溶液。将混合物于室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{6-氟-4-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(85mg,53％)，为粘性白色固体。C23H24FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值：443，测定值为443.2。
{6-氟-4-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{6-氟-4-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(85mg,0.19mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(40mg,0.95mmol)的水(1.5mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{6-氟-4-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(60mg,73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.38(br s,1H),8.87-9.04(m,1H),8.21(d,J＝7.1Hz,1H),7.77-7.99(m,2H),7.68(br.s.,2H),7.35(br.s.,2H),3.91(d,J＝11.6Hz,2H),3.71(s,2H),1.96(d,J＝12.1Hz,3H),1.78(d,J＝11.6Hz,3H)；C22H22FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值：429，测定值为429.2。
实施例5
{6-氟-4-[1-(吡啶-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
吡啶-4-磺酰氯
将4-巯基吡啶(获自Sigma-Aldrich；1.10g,1mmol)加至H2SO4(7.5mL)中，将混合物冷却至约-10℃。向溶液中充入氯气45分钟，然后缓慢加入碳酸钙(1.0g)。向反应混合物中加入CHCl3(20mL)，将混合物冷却至-10℃。分次加入更多的碳酸钙(7.0g)。弃去有机层，残留物用CHCl3洗涤(2×20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，获得粗品吡啶-4-磺酰氯，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
{6-氟-4-[1-(吡啶-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.3mL,1.7mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；100mg,0.24mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中。将溶液于室温下搅拌30min，然后加入吡啶-4-磺酰氯(如上所述制备；213mg,1.2mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。残留物经硅胶色谱纯化，获得{6-氟-4-[1-(吡啶-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(45mg,42％)，为橙色液体。C23H24FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值为443，测定值为443.4。
{6-氟-4-[1-(吡啶-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{6-氟-4-[1-(吡啶-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(如上所述制备；44.5mg,0.1mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(20mg,0.48mmol)的水(1mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{6-氟-4-[1-(吡啶-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(12mg)，为黄色固体。LCMS分析显示该产物的纯度为42％。C22H22FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值为429，测定值为429.2。
实施例6
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入2-氯代苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；114mg,0.54mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(94mg,55％)，为白色固体。C24H24ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为476，测定值为476.2。
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(90mg,0.19mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(40mg,0.95mmol)的水(1mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(40mg,46％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.36(br.s.,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.99(m,2H),7.67-7.79(m,3H),7.61(t,J＝8.8Hz,1H),7.40(dt,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.35(s,1H),3.88(d,J＝12.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.46(t,J＝11.7Hz,1H),3.04(t,J＝11.7Hz,2H),1.88-1.96(m,2H),1.64-1.79(m,2H)；C23H22ClFNO4S[(M-H)-]的MS计算值：462，测定值为462.2。
实施例7
{4-[1-(3-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(3-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.3mL,1.7mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入3-氯代苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；110mg,0.52mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{4-[1-(3-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(97mg,56％)，为白色固体。C24H24ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为476，测定值为476.4。
{4-[1-(3-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{4-[1-(3-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(90mg,0.19mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(40mg,0.95mmol)的水(1mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{4-[1-(3-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(57mg,65％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.34(br.s.,1H),7.95(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.84-7.92(m,2H),7.71-7.83(m,3H),7.69(s,1H),7.34-7.42(m,2H),3.83(d,J＝11.2Hz,2H),3.27-3.34(m,7H),2.63(t,J＝11.2Hz,2H),1.88-1.96(m,2H),1.69-1.83(m,2H)；C23H22ClFNO4S[(M-H)+]的MS计算值为462，测定值为462.2.
实施例8
{4-[1-(4-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(4-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入4-氯代苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；114mg,0.54mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{4-[1-(4-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(86mg,50％)，为白色固体。C24H24ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为476，测定值为476.4.
{4-[1-(4-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{4-[1-(4-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(80mg,0.17mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(35mg,0.83mmol)的水(1mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{4-[1-(4-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(57mg,65％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.27(br s,1H),7.95(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.88(d,J＝10.3Hz,1H),7.76-7.85(m,4H),7.68(s,1H),7.34-7.41(m,2H),3.80(d,J＝11.2Hz,2H),3.71(s,2H),2.59(t,J＝11.2Hz,2H),1.87-1.94(m,3H),1.73-1.82(m,2H)；C23H20ClFNO4S[(M-H)-]的MS计算值为460，测定值为460.3。
实施例9
{6-氟-4-[1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-4-[1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入3-甲基磺酰基苯磺酰氯(获自Matrix Scientific；138mg,0.54mmol，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{6-氟-4-[1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(120mg,64％)，为灰白色固体。C25H27FNO6S2[(M+H)+]的MS计算值为520，测定值为520.2。
{6-氟-4-[1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{6-氟-4-[1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(115mg,0.22mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(46mg,1.1mmol)的水(1.5mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{6-氟-4-[1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(90mg,80％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.35(br s,1H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.98-8.04(m,1H),7.95(dd,J＝9.3,6.4Hz,1H),7.86(d,J＝12.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.35-7.41(m,2H),3.87(d,J＝10.3Hz,2H),3.71(s,2H),3.39(s,3H),2.66(d,J＝10.3Hz,2H),1.89-1.96(m,2H),1.73-1.83(m,1H)；C24H25FNO6S2[(M-H)-]的MS计算值为506，测定值为506.2。
实施例10
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入2,5-二氯代苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；133mg,0.54mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(126mg,68％)，为粘性灰白色固体。C24H23Cl2FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为510，测定值为510.2。
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(120mg,0.24mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(50mg,1.2mmol)的水(1.5mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(105mg,90％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.38(br s,1H),7.96-8.01(m,2H),7.94(d,J＝4.4Hz,1H),7.80-7.83(m,2H),7.69(s,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,1H),7.36(s,1H),3.91(d,J＝12.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.08(t,J＝11.5Hz,2H),1.90-1.96(m,2H),1.67-1.77(m,2H)；C23H19Cl2FNO4S[(M-H)-]的MS计算值为494，测定值为494.3。
实施例11
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入2,4-二氯代苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；133mg,0.54mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(120mg,65％)，为粘性灰白色固体。C24H23Cl2FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为510，测定值为510.2。
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(115mg,0.23mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(50mg,1.2mmol)的水(1.5mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(100mg,89％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.35(br s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.96-8.00(m,2H),7.87-7.95(m,1H),7.68-7.73(m,2H),7.34-7.44(m,2H),3.87(d,J＝12.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.04(t,J＝11.5Hz,2H),1.89-1.96(m,2H),1.67-1.78(m,2H)；C23H19Cl2FNO4S[(M-H)-]的MS计算值为494，测定值为494.3。
实施例12
{4-[1-(3,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(3,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入3,5-二氯代苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；133mg,0.54mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{4-[1-(3,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(78mg,42％)，为粘性灰白色固体。C24H23Cl2FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为510，测定值为510.2。
{4-[1-(3,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{4-[1-(3,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(75mg,0.15mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(30mg,0.7mmol)的水(1.5mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{4-[1-(3,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(60mg,82％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.35(br s,1H),8.10(s,1H),7.86-8.01(m,2H),7.82(s,2H),7.69(s,1H),7.31-7.44(m,2H),3.85(d,J＝12.2Hz,2H),3.72(s,2H),2.62-2.73(m,3H),1.93(d,J＝12.2Hz,2H),1.69-1.83(m,2H)；C23H19Cl2FNO4S[(M-H)-]的MS计算值为494，测定值为494.2.
实施例13
{4-[1-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.6mL,3.4mmol)于0℃加至(6-氟-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；150mg,0.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌30min。加入3,5-二(三氟甲基)苯磺酰氯(获自Sigma-Aldrich；169mg,0.54mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用Biotage纯化系统的硅胶色谱纯化，采用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，获得{4-[1-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(87mg,42％)，为灰白色固体。C26H23F7NO4S[(M+H)+]的MS计算值为578，测定值为578.4。
{4-[1-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
向搅拌的{4-[1-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸甲酯(80mg,0.14mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(30mg,0.7mmol)的水(1mL)溶液，反应混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤(3×5mL)。弃去洗涤液。向残留物中加入水(5mL)，混合物采用盐酸水溶液(2N)酸化(pH～2-3)，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压蒸发，获得{4-[1-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(65mg,83％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.33(br s,1H),8.64(s,1H),8.38(s,2H),7.91-8.01(m,1H),7.84(d,J＝12.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.31-7.44(m,2H),3.94(d,J＝11.7Hz,2H),3.71(s,2H),2.68(d,J＝11.2Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.77(d,J＝8.3Hz,2H)；C25H21F7NO4S[(M+H)+]的MS计算值为564，测定值为564.0.
实施例14
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于0℃、氮气环境中，向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；108mg,0.34mmol)和2-氯代苯磺酰氯(145mg,0.69mmol)的THF(6mL)溶液中加入过量的N,N-二异丙基乙基胺(179μL,1.0mmol)。将获得的浅棕色溶液在2小时内缓慢温热至室温，然后于室温下、氮气环境中搅拌15小时。反应混合物用水和盐水溶液稀释，有机化合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的萃取物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩，获得粗品棕色油状物，将其经快速色谱纯化(40g ISCO柱，采用0－60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(110mg,65％)，为灰白色固体。C25H26ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为490，测定值为490.0。
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
向澄清的、几乎无色的{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(108mg,0.23mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(106mg,4.4mmol)的水(2.0mL)溶液，将混合物用热风枪加热，获得澄清的溶液。将获得的溶液于室温下搅拌15小时。真空除去溶剂。残留物用水稀释(～20mL)，混合物采用1.0N HCl中和。过滤收集沉淀的白色固体，用水和己烷洗涤。空气干燥后，分离{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(93mg,87％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.42(br.s,1H),8.07(d,J＝7.53Hz,2H),783–7.96(m,1H),7.65–7.82(m,3H),7.56–7.64(m,1H),7.28–7.40(m,1H),3.91(d,J＝11.29Hz,4H),3.76(br.s,3H),3.05(br.s,2H),2.36(s,3H),1.68(d,J＝12.3Hz,2H)。C24H24ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为476，测定值为476.1。
实施例15
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
于0℃、氮气环境中，向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；82mg,0.26mmol)和甲磺酰氯(59.6mg,0.52mmol)的THF(6.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(227μL,1.3mmol)。将获得的悬浮液在2小时内温热至室温，然后在氮气环境中搅拌15小时。反应混合物用水和盐水溶液稀释，有机化合物用乙酸乙酯萃取(2×75mL)。合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗品棕色油状物，将其经快速色谱纯化(40g ISCO柱，采用0－100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(56mg,55％)，为灰白色固体。C20H25FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为394，测定值为393.9。
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
向[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(51mg,0.13mmol)的THF(6.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(62.1mg,2.6mmol)的水(1.5mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌15小时。真空除去溶剂。将残留物用水稀释(～20mL)，用1.0N HCl水溶液中和形成混悬液。将产物萃取到乙酸乙酯中(2×50mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗品固体，将其用二氯甲烷和己烷研磨。过滤收集固体，用己烷洗涤。空气干燥后，获得[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(48mg,94％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.4(br.s,1H),7.91(dd,J＝8.91,6.65Hz,2H),7.70(s,1H),7.36(t,J＝8.41Hz,1H),3.78(br.s,6H),2.95(s,3H),2.26–2.47(m,6H),1.75(d,J＝12.05Hz,2H)。C19H23FNO4S[(M+H)+]MS计算值380，测定值为380.0。
实施例16
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；110mg,0.35mmol)和2,4-二氯代苯磺酰氯(171mg,0.7mmol)的THF(6.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(183μL,1.05mmol)。将获得的浅黄色溶液在2小时内温热至室温，然后将其于室温下、氮气环境中搅拌15小时。反应混合物用水和盐水溶液稀释，将有机化合物萃取到乙酸乙酯中(2×50mL)。将合并的萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗品产物，将其经快速色谱纯化(40g ISCO柱，采用0－60％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱)，获得{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(119mg,65％)，为灰白色固体。C20H25FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为524，测定值为523.8。
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向无色的{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(109mg,0.208mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入过量的氢氧化锂(100mg,4.18mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的浅黄色溶液搅拌15小时。浓缩反应混合物，水溶液用水稀释，然后采用1.0N HCl溶液中和。将获得的悬浮液萃取到乙酸乙酯中(2×40mL)。合并的萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(105mg,99％)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.32(br.s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.64-7.82(m,3H),7.25-7.39(m,1H),3.82-3.94(m,2H),3.76(br.s,2H),3.47–3.72(m,1H),3.07(br.s,2H),2.36(s,3H),2.09–2.46(m,2H),1.68(d,J＝12.0Hz,2H)。C24H23Cl2FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为510，测定值为510.1。
实施例17
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入2,5-二氯代苯磺酰氯(116mg,0.474mmol)。于0℃搅拌～15分钟后，将浅黄色反应混合物温热至室温，然后于室温下、氮气环境中搅拌过夜。在此期间，蒸发溶剂。加入二氯甲烷(～10mL)和水(～25mL)。将获得的混合物采用二氯甲烷萃取(2×25mL)。将合并的萃取液用盐水溶液洗涤，然后浓缩，获得粗品产物，将其采用硅胶短柱纯化(采用20％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱)，获得{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(52mg,42％)，为灰白色固体。C25H25Cl2FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为524，测定值为524.0。
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
向{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(52mg,0.099mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(42.4mg,1.0mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物于室温下、氮气环境中搅拌过夜。然后，反应混合物用水稀释(～20mL)，随后用1.0N HCl水溶液(2mL)中和。获得的混合物用乙酸乙酯萃取(2×25mL)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤(30mL)。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(47mg,93％)，为黄色泡沫状物。C24H23Cl2FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为510，测定值为510。
实施例18
{4-[1-(2,6-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,6-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入2,6-二氯代苯磺酰氯(116mg,0.47mmol)。于0℃搅拌～25分钟后，将浅黄色反应混合物温热至室温，然后于室温下、氮气环境中搅拌6.5小时。在此期间，蒸发部分溶剂。加入二氯甲烷(～10mL)和水(～25mL)，将混合物用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并的萃取液用盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱纯化(采用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得{4-[1-(2,6-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(96mg,77％)，为浅黄色产物。C25H25Cl2FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为524，测定值为524.1。
{4-[1-(2,6-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
向{4-[1-(2,6-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(96mg,0.183mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(87.6mg,2.1mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物于室温下、氮气环境中搅拌过夜。然后，反应混合物用水稀释(～20mL)，再用1.0N HCl水溶液(3.66mL)中和。获得的混合物用乙酸乙酯萃取(2×25mL)，然后将合并的萃取液用盐水洗涤(30mL)。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得{4-[1-(2,6-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(63mg,67％)，为黄色固体。C24H23Cl2FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为510，测定值为510.1。
实施例19
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入α-甲苯磺酰氯(90.4mg,0.474mmol)。于0℃搅拌～10分钟后，将浅黄色反应混合物温热至室温，然后于室温下、氮气环境中搅拌4小时。在此期间，蒸发部分溶剂。反应混合物用水稀释(～25mL)，用二氯甲烷萃取(3×25mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱纯化(采用33％的乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(88mg,79％)。C26H29FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为470，测定值为470.2。
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸
向6-氟-3-甲基-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(82mg,0.175mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(83.8mg,2mmol)的水(2mL)溶液。于室温下、氮气环境中将反应混合物搅拌过夜。然后，反应混合物用水稀释(～20mL)，再用1.0N HCl水溶液(3.5mL)酸化。通过真空过滤收集获得的白色沉淀物，用己烷洗涤，然后真空干燥，获得[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基甲烷-磺酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸(50mg,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.43(br.s.,1H),7.90(dd,J＝9.03,6.53Hz,1H),7.80-8.13(m,1H),7.69(s,1H),7.31-7.53(m,6H),4.49(br.s.,2H),3.66-3.85(m,4H),3.46-3.57(m,1H),2.87-3.20(m,2H),2.41(br.s.,3H),2.13-2.37(m,2H),1.61-1.71(m,2H)。C25H27FNO4S[(M+H)+]MS计算值：456，测定值为456.2。
实施例20
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液加入2-甲氧基苯磺酰氯(98mg,0.474mmol)。于0℃搅拌～10分钟后，将浅黄色反应混合物温热至室温，然后于室温下、氮气环境中搅拌4小时。在此期间，蒸发部分溶剂。加入另一份二氯甲烷。反应混合物用水稀释(～25mL)，用二氯甲烷萃取(3×25mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(20-33％乙酸乙酯/己烷)，获得{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(64mg,55％)。C26H29FNO5S[(M+H)+]MS计算值：486，测定值为486.2。
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
向{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(64mg,0.132mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(63.3mg,1.5mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物于室温下、氮气环境中搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物。加入水(～20mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(2.7mL)。通过真空过滤收集获得的白色沉淀物，用己烷洗涤，然后真空干燥，获得{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(51.5mg,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.45(br.s,1H),8.04(br.s,1H),7.85-7.92(m,1H),7.78-7.84(m,1H),7.67(s,2H),7.29-7.37(m,2H),7.13(t,J＝8.00Hz,1H),3.94(s,3H),3.82-3.92(m,2H),3.70-3.80(m,2H),2.82-3.02(m,2H),2.35(s,3H),2.13-2.32(m,1H),1.60-1.71(m,2H)。C25H27FNO5S[(M+H)+]MS计算值：472，测定值为472.2。
实施例21
{4-[1-(3-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(3-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入(3-氯代-苯基)-甲磺酰氯(106.7mg,0.474mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后将其温热至室温并于室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释。获得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(20－25％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{4-[1-(3-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(52.4mg,44％)，为无色泡沫状物。C26H28ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为504，测定值为504.1。
{4-[1-(3-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向{4-[1-(3-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(52.4mg,0.104mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(49.8mg,2.08mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的溶液在氮气环境中搅拌过夜。蒸发溶剂。加入水(～25mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(2.1mL)。过滤收集获得的白色沉淀物，用水和己烷洗涤，经高真空干燥。该粗品产物采用制备性反相HPLC进一步纯化，获得{4-[1-(3-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(9mg,18％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.44(br.s,1H),7.95-8.12(m,1H),7.90(dd,J＝9.03,6.53Hz,1H),7.65-7.74(m,2H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝1.00Hz,2H),7.36(t,J＝9.00Hz,1H),4.54(br.s.,2H),4.13(dd,J＝5.52,3.51Hz,1H),3.78(br.s.,4H),3.48-3.65(m,1H),2.91-3.22(m,3H),2.42(br.s.,5H),1.69(m,2H)。C25H26ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为：490，测定值为490.2。
实施例22
{4-[1-(4-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(4-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入(4-氯代-苯基)-甲磺酰氯(106.7mg,0.474mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后将其温热至室温，于室温下搅拌4小时。反应混合物用水稀释(25mL)。获得的混合物用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(20－25％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{4-[1-(4-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(28.5mg,24％)，为无色泡沫状物。C26H28ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为504，测定值为504.2。
{4-[1-(4-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向{4-[1-(4-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(28.5mg,0.057mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(27.3mg,1.14mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的溶液在氮气环境中搅拌过夜。蒸发溶剂。加入水(～25mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(1.1mL)。过滤收集获得的白色沉淀物，用水和己烷洗涤，经高真空干燥。该粗品产物采用制备性反相HPLC进一步纯化，获得{4-[1-(4-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(11.2mg,40％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.42(br.s,1H),7.90(dd,J＝9.00,6.50Hz,1H),7.78-8.11(m,1H),7.69(s,1H),7.50(s,4H),7.36(td,J＝9.00,2.50Hz,1H),4.53(br.s,2H),3.64-3.86(m,5H),2.91-3.19(m,3H),2.41(br.s.,3H),2.15-2.35(br.s,1H),1.61-1.73(m,2H)。C25H25ClFNO4S[(M+H)+]的MS计算值为490，测定值为490.1。
实施例23
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(76μL,0.474mmol)。于0℃搅拌～10分钟后，将浅黄色反应混合物温热至室温，然后于室温下搅拌过夜。加入水(～25mL)，将混合物用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(25-33％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(104mg,84％)。C26H26F4NO4S[(M+H)+]MS计算值：524，测定值为524.1。
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸
向{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(104.2mg,0.199mmol)的THF(8.0mL)溶液中加热氢氧化锂单水合物(95.3mg,2.3mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物于室温下、氮气环境中搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物。加入水(～25mL)，将混合物采用1.0NHCl水溶液酸化(4mL)。通过真空过滤收集获得的白色沉淀物，用水和己烷洗涤，然后真空干燥，获得{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(92.2mg,91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.43(br.s,1H),8.18-8.20(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.07(s,1H),7.97(t,J＝7.80Hz,1H),7.84-7.91(m,1H),7.67(s,1H),7.33(t,J＝9.00Hz,1H),3.92(br.s.,2H),3.74(s,2H),3.41-3.70(m,2H),2.57-2.84(m,2H),2.31(s,3H),2.40-2.28(m,1H),1.69(m,2H)。C25H22F4NO4S[(M-H)-]的MS计算值为508，测定值为508.1。
实施例24
[4-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
[4-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入环戊烷磺酰氯(62.5μL,0.474mmol)。将反应混合物于0℃搅拌20分钟，然后将其温热至室温，于室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释(25mL)。获得的混合物用二氯甲烷萃取(2×30mL)。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(33％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得[4-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(64.8mg,61％)。C24H31FNO4S[(M+H)+]的MS计算值为448，测定值为448.2。
[4-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
于室温下，向[4-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(64.8mg,0.145mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(69.5mg,1.7mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的溶液在氮气环境中搅拌3小时。蒸发溶剂。加入水(20mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(3mL)。过滤收集获得的白色沉淀物，用水和己烷洗涤，经高真空干燥。该粗品产物采用制备性反相HPLC进一步纯化，获得[4-(1-环戊烷-磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(19mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.43(br.s.,1H),7.97-8.17(m,1H),7.90(dd,J＝9.03,6.53Hz,1H),7.69(s,1H),7.35(t,J＝7.53Hz,1H),3.78(br.s.,6H),3.11(br.s.,2H),2.42(br.s.,4H),1.96-2.08(m,2H),1.80-1.93(m,2H),1.53-1.78(m,6H)。C23H29FNO4S[(M+H)+]MS计算值：434，测定值为434.2。
实施例25
{6-氟-3-甲基-4-[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-3-甲基-4-[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
向0℃的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入吡咯烷-1-磺酰氯(80.4mg,0.474mmol)。将反应混合物于0℃搅拌25分钟，然后温热至室温并搅拌过夜。在此期间，将溶剂蒸发至干。早晨再加入另一份二氯甲烷(10mL)。将反应混合物用水稀释(25mL)。获得的混合物用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(33％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{6-氟-3-甲基-4-[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(86.5mg,81％)。C23H30FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值为449，测定值为449.2。
{6-氟-3-甲基-4-[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向{6-氟-3-甲基-4-[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(86.5mg,0.193mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(92.4mg,2.2mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的溶液在氮气环境中搅拌过夜。蒸发溶剂。加入水(20mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(4mL)。过滤收集获得的白色沉淀物，用水和己烷洗涤，高真空干燥，获得{6-氟-3-甲基-4-[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(55.7mg,66％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br.s.,1H),8.07(br.s,1H),7.90(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.35(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.78(br.s.,4H),3.22-3.43(m,5H),3.09(br.s.,2H),2.42(br.s.,3H),1.81-1.97(m,4H),1.67(bd,2H)。C22H28FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值为434，测定值为434.2。
实施例26
{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
在氮气环境中，将浅棕色的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；560mg,1.78mmol)和(2-硝基苯基)甲磺酰氯(837mg,3.55mmol)的THF(30mL)溶液冷却至0℃，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(930μL,5.34mmol)。将获得的浅棕色溶液于0℃搅拌2小时，然后将其温热至室温并搅拌36小时。反应混合物用水和盐水稀释，将有机化合物萃取到乙酸乙酯中(2×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物采用快速色谱纯化(120g ISCO柱，采用0－60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(645mg,71％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07–8.1(m,1H),7.85(br.s,1H),7.55(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),7.67–7.72(m,2H),7.56–7.64(m,2H),7.16–7.24(m,1H),4.83(s,2H),3.89(d,J＝10.0Hz,2H),3.82(br.s,2H),3.72(s,3H),3.43–3.63(m,1H),2.90(t,,J＝11.5Hz,2H),2.32–2.71(m,5H),1.77(d,,J＝13.8Hz,2H)。C26H27FN2O6S[(M+H)+]的MS计算值为514，测定值为515.2。
{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向浅黄色的{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(100mg,0.194mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢氧化锂(93.1mg,3.89mmol)的水(1mL)溶液。将获得的浅棕色溶液于室温下搅拌15小时。真空蒸发除去THF，碱性水层用1.0N HCl中和。获得的固体用滤纸过滤，用水和己烷洗涤。将白色固体(82mg)在加热下溶于乙酸乙酯(～5mL)，混合物用己烷稀释。稀释期间形成部分沉淀物。在冰箱中冷却，另一部分固体沉淀。分离{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(88mg,90％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br.s,1H),8.08(d,J＝8.03Hz,1H),7.90(dd,J＝8.91,6.65Hz,1H),7.74–7.86(m,3H),7.64–7.73(m,2H),7.36(t,J＝8.03Hz,1H),4.97(s,2H),3.52–3.90(m,7H),2.42(br.s,3H),1.60-184(m,4H)。C25H25FN2O6S[(M+H)+]的MS计算值为500，测定值为501.1。
实施例27
{4-[1-(2-氨基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2-氨基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
将{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(505mg,0.981mmol)、锌粉(325目)(642mg,9.82mmol)和氯化铵(787mg,14.7mmol)的混合物在氮气环境中在甲醇(10mL)和水(5mL)中混合形成悬浮液。采用热风枪适度加热使得更多的原料进入溶液中，加入更多的甲醇(5mL)。将悬浮液搅拌2小时，此时LCMS和TLC分析(1:1己烷-乙酸乙酯)显示未反应的原料和更多的极性产物存在。加入另一份20当量的锌粉(1.02g)，将反应混合物搅拌2小时，在此期间采用热风枪时常加热。TLC分析显示反应不完全。加入另一份氯化铵(1.4g)，采用热风枪将获得的悬浮液加热至40－50℃。将反应混合物冷却至室温，滤除锌，用甲醇洗涤。浓缩滤液，残留物用水稀释。悬浮液用乙酸乙酯萃取(2×75mL)，合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(80gISCO柱，采用0-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得{4-[1-(2-氨基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(385mg,81％)，为白色固体。C26H30FN2O4S[(M+H)+]的MS计算值为484，测定值为485.2。
{4-[1-(2-氨基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向{4-[1-(2-氨基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(178mg,0.367mmol)的THF8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(176mg,7.35mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的溶液在氮气环境中搅拌15小时。真空除去溶剂，水溶液用水稀释，采用1.0N HCl缓慢中和直到pH为5-6。通过过滤收集产生的沉淀固体，用水和己烷洗涤。空气中干燥后，分离{4-[1-(2-氨基-苯基甲烷-磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(159mg,92％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br.s,1H),7.86(dd,J＝8.85,6.59Hz,1H),7.61(s,1H),7.31(t,J＝7.91Hz,1H),7.18(d,J＝7.35Hz,1H),6.99–7.12(m,2H),6.68–6.78(m,1H),6.53–6.67(m,1H),5.14(br.s,2H),4.28–4.51(m,4H),3.76(d,J＝10.93Hz,2H),3.61(br.s,5H),2.41(br.s,3H),1.66(d,J＝11.49Hz,2H)。C25H26FN2O4S[(M-H)-]的MS计算值为469，测定值为469.1.
实施例28
{4-[1-(2,4-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,4-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于室温下、氮气环境中，向浅棕色的(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；110mg,0.35mmol)和2,4-二氯代苯甲酰氯(110mg,0.53mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(183μL,1.05mmol)。将获得的浅棕色溶液搅拌15小时。反应混合物用水和盐水稀释，将获得的混合物萃取到乙酸乙酯中(2×50mL)。合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗品产物。经快速色谱纯化(40g ISCO柱，采用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得{4-[1-(2,4-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(111mg,65％)，为白色固体。C26H25Cl2FNO3[(M+H)+]的MS计算值为488，测定值为488.0。
{4-[1-(2,4-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向无色的{4-[1-(2,4-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(102mg,0.21mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(100mg,4.2mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的无色溶液搅拌15小时。除去溶剂，用水稀释后，水溶液用1.0N HCl水溶液中和。过滤收集获得的白色沉淀物，用己烷洗涤。空气中干燥后，分离得到62mg粗品产物，为白色固体。将粗品产物在加热下溶于乙酸乙酯(～3mL)，获得的溶液用己烷稀释(～20mL)。将溶液在冰箱中存放3天，过滤收集形成的沉淀固体，用己烷洗涤。空气中干燥后，分离获得{4-[1-(2,4-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(48mg,48％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.42(br.s,1H),7.85-7.97(m,1H),7.81(br.s,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.51–7.63(m,1H),7.41–7.50(m,1H),7.35(t,J＝8.03Hz,1H),4.71(br.s,1H),3.78(br.s,4H),3.40(br.s,2H),2.42(br.s,3H),1.77(br.s,2H),1.60(d,J＝9.79Hz,2H)。C25H23Cl2FNO3[(M+H)+]的MS计算值为474，测定值为474.1。
实施例29
{4-[1-(2,6-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,6-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液加入2,6-二氯代苯甲酰氯(74.4mg,0.355mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3小时。加入水(～25mL)，混合物用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(25％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{4-[1-(2,6-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(100mg,86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.85-8.20(m,1H),7.87-7.96(m,1H),7.71(s,1H),7.55-7.66(m,2H),7.48(s,1H),7.31-7.40(m,1H),4.67-4.81(m,1H),3.74-3.97(m,3H),3.63(s,3H),3.35-3.44(m,2H),3.02-3.21(m,1H),2.40(s,2H),2.17-2.31(m,1H),1.58-1.84(m,2H)。
{4-[1-(2,6-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
向{4-[1-(2,6-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(96mg,0.197mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(94.2mg,2.2mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物。加入水(～20mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(3.9mL)。通过真空过滤收集获得的白色沉淀物，用己烷洗涤，然后真空干燥，获得{4-[1-(2,6-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(66mg,71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.84-7.97(m,2H),7.68(s,1H),7.55-7.66(m,2H),7.44-7.53(m,1H),7.34(s,1H),4.69-4.80(m,1H),3.76(br.s.,2H),3.32(br.s.,6H),2.43(s,2H),1.57-1.85(m,2H)。C25H23Cl2FNO3[(M+H)+]MS计算值：474，测定值为474.1。
实施例30
{4-[1-(2,5-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,5-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入2,5-二氟苯甲酰氯(62.7mg,0.355mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3小时。加入水(～25mL)，混合物用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(25％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{4-[1-(2,5-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(73mg,68％)。
{4-[1-(2,5-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
向{4-[1-(2,5-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(73mg,0.160mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(76.6mg,1.8mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物。加入水(～20mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(3.2mL)。通过真空过滤收集获得的白色沉淀物，用己烷洗涤，然后真空干燥，获得{4-[1-(2,5-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(57.5mg,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.46(br.s,1H),7.80-8.20(m,1H),7.90(dd,J＝9.00,6.50Hz,1H),7.69(s,1H),7.31-7.52(m,4H),4.62-4.77(m,1H),3.68-4.08(m,4H),3.48-3.60(m,1H),2.95-3.21(m,1H),2.43(br.s.,3H),2.11-2.34(m,2H),1.57-1.82(m,2H)。C25H23F3NO3[(M+H)+]的MS计算值为442，测定值为442.2。
实施例31
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯三氟乙酸盐(如上所述制备；102mg,0.237mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124μL,0.711mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入苯基乙酰氯(47μL,0.355mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时。加入水(～25mL)，混合物用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱纯化(25-33％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(77mg,75％)。C27H29FNO3[(M+H)+]MS计算值：434，测定值为434.2。
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸
向[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(77mg,0.178mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(74.7mg,1.8mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物。加入水(～20mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(3.1mL)。通过真空过滤收集获得的白色沉淀物，用水和己烷洗涤，然后真空干燥，获得[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸(52.5mg,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.5(br.s,1H),7.88(dd,J＝9.00,6.50Hz,1H),7.66(s,1H),7.46-7.61(m,1H),7.27-7.43(m,5H),7.18-7.26(m,1H),4.48-4.74(m,1H),4.00-4.20(m,1H),3.57-3.99(m,6H),2.65-2.97(m,1H),2.11-2.46(m,3H),1.70-2.10(m,1H),1.42-1.69(m,2H)。C26H27FNO3[(M+H)+]MS计算值：420，测定值为420.2.
实施例32
{4-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于室温下、氮气环境中，向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；75.5mg,0.239mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中加入无水2,6-二氟苯基异氰酸酯(74.1mg,0.478mmol)。将获得的浅棕色溶液搅拌过夜。反应混合物用水稀释(～20mL)，获得的混合物用二氯甲烷萃取(2×30mL)。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩至浅黄色膜状物。经硅胶色谱纯化(33％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{4-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(95.4mg,85％)，为无色膜状物。C26H26F3N2O3[(M+H)+]的MS计算值为471，测定值为471.2。
{4-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向{4-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(95.4mg,0.203mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(97.2mg,2.3mmol)的水(2.0mL)溶液。获得的溶液于室温下、氮气环境中搅拌过夜。然后，除去溶剂，将残留物与水(25mL)混合。混合物采用1.0N HCl中和。过滤收集获得的白色沉淀物，高真空干燥，获得{4-[1-(2,6-二氟-苯基-氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(59.2mg,64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.46(br.s,1H),8.38(br.s,1H),7.90(dd,J＝9.00,6.40Hz,1H),7.75-7.85(m,1H),7.65-7.74(m,1H),7.24-7.42(m,2H),7.14(m,2H),4.17-4.38(m,2H),3.79(m,3H),2.99-3.24(m,2H),2.44(s,3H),2.13-2.36(m,1H),1.57-1.73(m,2H)。C25H24F3N2O3[(M+H)+]MS计算值：457，测定值为457.2。
实施例33
{4-[1-(2,4-二氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2,4-二氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于室温下、氮气环境中，向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；47.2mg,0.150mmol)的甲醇(6.0mL)溶液中加入无水2,4-二氯代苯基异氰酸酯(56.4mg,0.300mmol)。将获得的浅棕色溶液于室温下搅拌15分钟。反应混合物用水稀释(～25mL)，获得的混合物用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至无色膜状物。经硅胶色谱纯化(20－25％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{4-[1-(2,4-二氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(74.8mg,99％)，为无色膜状物。C26H26Cl2FN2O3[(M+H)+]的MS计算值为503，测定值为503.1。
{4-[1-(2,4-二氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向{4-[1-(2,4-二氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(74.8mg,0.149mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(71.4mg,1.7mmol)的水(2.0mL)溶液。获得的溶液于室温下、氮气环境中搅拌过夜。蒸发溶剂。加入水(～20mL)，混合物采用1.0N HCl(30mL)中和。过滤收集获得的白色沉淀物，高真空干燥过夜，获得{4-[1-(2,4-二氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(57.8mg,80％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.5(br.s,1H),8.46(br.s,1H),7.90(dd,J＝8.80,6.50Hz,1H),7.76-7.86(m,1H),7.68(m,2H),7.50(d,J＝8.78Hz,1H),7.40(dd,J＝8.70,2.30Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),4.20-4.32(m,2H),3.68-3.97(m,4H),3.02-3.24(m,2H),2.43(s,3H),2.16-2.40(m,2H),1.61-1.70(m,2H)。C25H24Cl2FN2O3[(M+H)+]的MS计算值为489，测定值为489.1。
实施例34
{4-[1-(2-氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[1-(2-氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于室温下、氮气环境中，将(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；153mg,0.485mmol)的甲醇(6.0mL)加至无水1-氯代-2-异氰氧基苯(81.9mg,0.534mmol)中。将获得的浅棕色溶液于回流下加热15小时，此时LCMS分析显示仍然有主要原料存在。继续回流过周末。LCMS分析显示反应进程几乎没有改变。于室温下，向反应混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(93.2μL,0.534mmol)，然后将反应混合物再次回流24小时。主要原料仍然存在。将反应混合物用水稀释(25mL)，获得的混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得半固体粗品产物(230mg)。经快速色谱纯化(40gISCO柱，采用0－100％乙酸乙酯/己烷洗脱，最终用25％MeOH/二氯甲烷洗脱)，获得{4-[1-(2-氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(10.5mg,4.6％)，为粘性油状物。C26H27ClFN2O3[(M+H)+]的MS计算值为469，测定值为469.0。
{4-[1-(2-氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
于室温下，向{4-[1-(2-氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(10mg,0.021mmol)的THF(2.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(10.2mg,0.426mmol)的水(0.5mL)溶液。将获得的溶液于室温下、氮气环境中搅拌15小时。除去溶剂，水层用1.0N HCl中和。过滤收集获得的白色固体，用水和己烷洗涤，经空气干燥，获得{4-[1-(2-氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(4.5mg,46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.42(br.s,1H),7.9(dd,J＝8.91,6.65Hz,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J＝8.03Hz,2H),7.25–7.42(m,3H),7.09–7.23(m,1H),4.27(d,J＝10.79Hz,2H),3.79(br.s,4H),2.43(s,4H),1.65(d,J＝12.05Hz,3H),1.23(s,2H)。C25H25ClFN2O3[(M+H)+]的MS计算值为455，测定值为455.0。
实施例35
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于室温下、氮气环境中，向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；83.6mg,0.265mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(71μL,0.53mmol)。将获得的浅棕色溶液于室温下搅拌10分钟。反应混合物用水稀释(～25mL)，获得的混合物用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至浅黄色膜状物。经快速色谱纯化(0－60％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(107.6mg,87％)，为无色膜状物。C27H30FN2O4[(M+H)+]的MS计算值为465，测定值为465.3。
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于室温下，向{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(107.6mg,0.232mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(111.1mg,2.6mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的溶液于室温下、氮气环境中搅拌过夜。蒸发溶剂。加入水(～25mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(4.6mL)。过滤收集获得的白色沉淀物，高真空干燥，获得{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(86.4mg,83％)，为白色粉末。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm12.45(b.s,1H),7.90(dd,J＝9.23,6.59Hz,1H),7.78(br.s.,1H),7.65-7.72(m,2H),7.35(t,J＝8.01Hz,1H),6.99-7.06(m,2H),6.86-6.95(m,1H),4.23(m,2H),3.82(s,3H),3.78(br.s.,2H),3.32(br.s.,3H),3.09(br.s.,2H),2.43(s,3H),1.66(m,2H)。C26H28FN2O4[(M+H)+]的MS计算值为451，测定值为451.2。
实施例36
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于室温下、氮气环境中，向(6-氟-3-甲基-4-哌啶-4-基-萘-2-基)-乙酸甲酯(如上所述制备；94mg,0.298mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟-间-甲苯基异氰酸酯(82μL,0.596mmol)。将获得的浅棕色溶液于室温下搅拌40分钟。将反应混合物用水稀释(～25mL)，获得的混合物用二氯甲烷萃取(3×25mL)。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄橙色膜状物。经硅胶色谱纯化(20－25％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(97mg,65％)，为无色膜状物。C27H27F4N2O3[(M+H)+]的MS计算值为503，测定值为503.2。
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
于室温下，向{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(97mg,0.193mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(92.4mg,2.2mmol)的水(2.0mL)溶液。将获得的溶液在氮气环境中搅拌4小时，蒸发溶剂。加入水(～25mL)，将混合物采用1.0N HCl水溶液酸化(3.9mL)。过滤收集获得的白色沉淀物，用水和己烷洗涤，高真空干燥获得{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸(65.8mg,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.50(br.s,1H),8.97(br.s,1H),8.00-8.22(m,1H),7.97(s,1H),7.90(dd,J＝9.10,6.50Hz,1H),7.78(d,J＝8.50Hz,1H),7.66-7.73(m,1H),7.49(t,J＝8.30Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.28(d,J＝8.30Hz,1H),4.28-4.36(m,2H),3.71-3.85(m,3H),3.01-3.18(m,2H),2.43(s,3H),2.17-2.34(m,1H),1.64-1.73(m,2H)。C26H25F4N2O3[(M+H)+]的MS计算值为489，测定值为489.2。
实施例37
化合物的活性和用途
式I化合物具有具有价值的药理学性能。已经发现，所述化合物为CRTH2受体的拮抗剂，可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，例如哮喘。作为CRTH2受体拮抗剂的本发明化合物的活性可以通过下列生物学试验证明。
采用荧光成像读板仪(FLIPR)进行钙流量分析
细胞培养条件：将预先采用G-α16转染的CHO-K1细胞随后采用人CRTH2受体和新霉素耐药基因转染。在800μg/mL G418(遗传霉素)中筛选后，采用抗人CRTH2IgG染色，分析各个克隆对其受体的表达，随后在Ca2+流量分析中分析其对D2(DK-PDG2)(配体)中13,14-二氢-15-酮促列腺素的应答。然后，通过有限稀释克隆法将阳性克隆克隆。将转染的细胞在Ham’s F-12培养基中培养，该培养基补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素、200μg/mL潮霉素B和800μg/mLG418(遗传霉素)。采用胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)捕获细胞，采用试剂(获自Guava Technologies,Inc.，它含有两种DNA-结合染料，能够使得试剂的使用者区分存活和死亡细胞)计数。采用完全生长培养基将细胞混悬液的体积调节至2.5×105细胞/mL。将50μL的等份量均匀分配到BDFalconTM384孔黑色/透明微量板(获自BD Biosciences,Becton的一个分部,Dickinson andCompany)中，将微量板置于37℃、CO2环境中培养过夜。第二天，在分析中使用该微量板。
染料上样(Dye Loading)和分析：
通过将一个瓶子中的内容物溶于200mL Hank平衡盐溶液中，制备含有染料(获自Molecular Devices的钙3分析试剂盒，Molecular Devices是MDS AnalyticalTechnologies and MDS Inc.的分部)的上样缓冲液，所述平衡盐溶液含有20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM丙磺舒。自细胞板中移出生长培养基，采用Multidrop分液器，向每个孔中加入25μL Hank平衡盐溶液(HBSS)(含有20mM HEPES、0.05％BSA和2.5mM丙磺舒)，随后加入25μL稀释的染料。然后将板于37℃培养1小时。
在培养期间，通过向2μL系列稀释的化合物中加入90μL HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液制备试验化合物板。为了制备系列稀释的化合物，将20mM化合物储备液溶于100％DMSO中。化合物稀释板制备如下：孔1含有5μL化合物和10μL DMSO。孔2－10含有10μL DMSO。自孔1转移5μL至孔2并混合。1:3的系列稀释继续通过10个步骤完成。将2μL稀释的化合物一式两份转移至384孔“分析板”，然后加入90μL缓冲液。
培养后，将细胞和“分析板”均置于荧光成像读板仪上，20μL稀释的化合物通过转移至细胞板上。然后将板于室温下培养1小时。培养1小时后，将板再次置于上，向细胞板中加入20μL的4.5×浓缩配体。在分析期间，每1.5秒同时读取细胞板的所有384个孔中的荧光读数。采用5个读数建立稳定的基线，然后向细胞板的每个孔中快速(30μL/sec)并同时加入20μL样品。在样品加入之前、期间和之后的总共100秒的运行期间，持续监测荧光读数。测定激动剂加入后每个孔中的响应(荧光峰值的增加)。每个孔中的初始荧光读数(配体刺激之前)用作自该孔获取的数据的0基线值。响应表示为缓冲液对照的抑制百分数(％)。采用GenedataCondoseo软件程序[获自GenedataAG，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，将10个浓度的抑制百分数数据拟合为S形曲线剂量响应(4参数对数)模型，计算IC50值(定义为缓冲液对照的抑制达到50％所需要的化合物的浓度)。
在上述分析中试验的实施例化合物的活性数据如下面表1所示：
表1
在Th2细胞中DK-PGD2-诱导的IL-13的产生分析
对II型T辅助细胞中13,14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2)-诱导的IL-13产生的抑制作用可以用于评价化合物的细胞效能。
根据下列方法采用健康人志愿者建立Th2细胞培养物。首先，通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心，自50mL新鲜血液分离外周血单核细胞细胞(PBMC)，随后采用CD4+T细胞分离试剂盒II(获自Miltenyi Biotec Inc.)进行CD4+细胞纯化。然后，通过在X-VIVO培养基(获自Cambrex BioScience Walkersville Inc.)中培养细胞，将CD4+T细胞分化为Th2细胞，所述培养基含有10％人AB血清(AB型血清获自Invitrogen Corporation)、50U/mL重组人白介素-2(rhIL-2)(获自PeproTech Inc.)和100ng/mL重组人白介素-4(rhIL-4)(获自PeproTech Inc.)，分化时间为7天。采用CD294(CRTH2)MicroBead试剂盒(获自MiltenyiBiotec Inc.)分离Th2细胞，在X-VIVO培养基(含有10％人AB血清和50U/mL的rhIL-2)扩增2－5周。通常，当采用与Alexa Fluor647共轭的BM16抗体(如上所述)，通过荧光激活的细胞分选进行分析时，在分析中使用的70％－80％的Th2细胞为CRTH2-阳性。
为了测定细胞抑制效能，将各种浓度的化合物与2.5×104个Th2细胞和500nM DK-PGD2一起在200μL X-VIVO培养基(含有10％人AB血清)中于37℃培养4小时。根据供应商提供的方法，采用“Instant ELISATM”试剂盒(获自Bender MedSystems Inc.)，通过ELISA(酶联免疫吸附分析)，测定培养基中IL-13的产生。在没有DK-PGD2刺激的情况下，测定Th2细胞中IL-13的自然产生，每个化合物存在下的抑制百分数和IC50的计算均要扣除该值。
各个浓度的化合物对白介素13(IL-13)产生的抑制百分数根据下式计算：[1-(化合物存在下IL-13的产生)/(0.15％DMSO存在下IL-13的产生)]×100。在软件Excel附加程序[ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中，通过将7个浓度的抑制百分数数据拟合为S形曲线剂量响应(4参数对数)模型，计算IC50值(定义为IL-13的产生被抑制达到50％所需要的化合物的浓度)。
在上述DK-PGD2-诱导的IL-13产生分析中试验的实施例化合物的活性数据如下面表2所示：
表2
应当理解，上述本发明的具体实施方案并非对本发明进行限定，可以对这些具体实施方案进行改变，这些改变依然落于权利要求的范围内。

Claims (18)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
X为-SO2-或-C(O)-；
R1为卤素；
R2为-苯基，该苯基是未取代的或被C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基、-SO2-C1-7烷基或卤代C1-7烷基独立单-或二-取代，
-未取代的杂芳基，
-C1-7烷基，该C1-7烷基是未取代的或被未取代的苯基或被卤素、NO2或NH2取代的苯基取代，
-未取代的环烷基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，
-未取代的杂环烷基，或
-NH-苯基，所述苯基是未取代的或被卤素、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、-SO2-C1-7烷基或C1-7烷氧基取代；并且
R3为C1-7烷基或氢，
其中，
“杂芳基”是指5－12个环原子的单价芳族杂环单-或双环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳，
“杂环烷基”是指3－9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单-或双环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。
2.权利要求1的化合物，其中X为-SO2-。
3.权利要求1的化合物，其中X为-C(O)-。
4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R1为氟。
5.权利要求1或2中任一项的化合物，其中X为-SO2-；R2为苯基，该苯基是未取代的或被C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基、-SO2-C1-7烷基或-CF3独立地单-或二-取代；未取代的杂芳基；或C1-7烷基，该C1-7烷基是未取代的或被未取代的苯基或被卤素、NO2或NH2取代的苯基取代。
6.权利要求1或2中任一项的化合物，其中X为-SO2-；R2为未取代的环烷基；未取代的杂环烷基；或NH-苯基，所述苯基是未取代的或被卤素、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、-SO2-C1-7烷基或C1-7烷氧基取代。
7.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为苯基、甲基苯基、氯代苯基、甲磺酰基苯基、二氯代苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、双-三氟甲基苯基或甲氧基苯基。
8.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为吡啶基。
9.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为甲基或被苯基、氯代苯基、硝基苯基或氨基苯基取代的甲基。
10.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为环戊基。
11.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为吡咯烷基。
12.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为-NH-二氟苯基、-NH-二氯代苯基、-NH-氯代苯基、-NH-甲氧基苯基或-NH-三氟甲基苯基。
13.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R3为甲基。
14.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R3为氢。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(吡啶-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(3-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(4-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(3,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2-氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
{4-[1-(2,4-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,5-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,6-二氯代-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(3-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(4-氯代-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸；
[4-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2-氨基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,4-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,6-二氯代-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,5-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-萘-2-基]-乙酸；
{4-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2,4-二氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[1-(2-氯代-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；或
{6-氟-3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基-萘-2-基}-乙酸。
16.药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的权利要求1－15中任一项的化合物和可药用的载体。
17.权利要求1－15中任一项的化合物在制备用于治疗或预防呼吸道疾病的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中所述呼吸道疾病选自慢性阻塞性肺病、哮喘和支气管痉挛。
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