JP6654574B2

JP6654574B2 - Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド

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Publication number: JP6654574B2
Application number: JP2016560674A
Authority: JP
Inventors: ゴッビ，ルカ; グレター，ウーヴェ; ネッテコフェン，マティアス; レーヴァー，シュテファン; ロジャース−エバンス，マーク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2014-04-04
Filing date: 2015-04-01
Publication date: 2020-02-26
Anticipated expiration: 2035-04-01
Also published as: US20160376262A1; EP3126359A1; CN106132958A; MA39843A; MX2016012689A; JP2017509676A; AR099933A1; CL2016002483A1; CR20160448A; PH12016501865A1; KR20160142365A; WO2015150440A1; SG10201809066TA; AU2015239539A1; CA2943013A1; PE20161370A1; TW201623276A; EA201691983A1; US20180327396A1; SG11201608108SA

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして特にカンナビノイド受容体２の選択的インバースアゴニストである化合物に関する。

本発明は、特に式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｒ^１は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアルコキシ、オキソピロリジニル又はシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロフェニルアミノ、シクロアルキル又はハロアゼチジニルであり；
Ｒ^３及びＲ^４の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^７であるか；又は
Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アミノカルボニルチオモルホリニルを形成し；
Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びアルキルから独立に選択され；
Ｒ^７は、５−シクロアルキル−１，３，４−オキサジアゾリル、３−シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾリル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル、５−アルキル−１，３，４−オキサジアゾリル、３−アルコキシアルコキシアルキル−１，２−オキサゾリル、１−ヒドロキシアルキルピラゾリル、３−ヒドロキシ−１−アダマンチル、アルコキシカルボニルモルホリニル、３−オキサニルオキシアルキル−１，２−オキサゾール−５−イル、３−アジドアルキル−１，２−オキサゾール−５−イル又は５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾリルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステルに関する［ただし、６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミドは除外される］。

式（Ｉ）の化合物は、疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、消化器障害、精神障害、関節リウマチ、精神病及びアレルギーの治療又は予防に特に有用である。

カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体群である。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と称される、２種の既知サブタイプが存在する。ＣＢ１受容体は、主として中枢神経（即ち、扁桃体、小脳、海馬）系において発現され、それより少量が末梢において発現される。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大抵は、マクロファージ及びＴ細胞のような免疫系の細胞上で（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）、並びに消化器系において（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）末梢で発現される。ＣＢ２受容体はまた、脳において広く分布しているが、これは主に小膠細胞上で見いだされ神経細胞上にはない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。

ＣＢ２受容体リガンドへの関心は、最近十年の間に着実に上昇している（現在のところ特許出願３０〜４０件／年）。出どころの異なる証拠が、ＣＢ２受容体を介する脂質エンドカンナビノイドシグナル伝達は、哺乳動物の防御装備の一態様を表すという見解を支持している（Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193）。選択的ＣＢ２受容体アゴニスト又はインバースアゴニスト／アンタゴニスト（疾患及びその病期に依存して）のいずれかによるその調節は、膨大な数の疾患において独自の治療可能性を保持している。ＣＢ２インバースアゴニスト／アンタゴニストに関して、治療機会が、疼痛（Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391）、神経因性疼痛（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神障害（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、骨粗鬆症及び炎症（Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18）、精神疾患及び精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、腫瘍（Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65）、脳炎及びマラリア（Zimmer, A. WO 2011045068）、アレルギー及び炎症（Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414）、脳炎及びマラリア（Zimmer, WO 2011045068）、喘息（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）、免疫障害（Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653）、関節リウマチ（Chackalamannil, S. US 7776889）、関節炎（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）、並びに消化器障害（Barth, F. FR 2887550）を含む多くの病態について実証されている。

本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して調節し、そして有するＣＢ１受容体活性は低い。

本説明において、「アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜８個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を、特に１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を、そして更には１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル及びペンチルである。メチルは、式（Ｉ）の化合物中のアルキルの特別な一例である。

「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル環を、そして特に３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。

「アルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシのような、式：アルキル−Ｏ−の基であって、「アルキル」という用語が前記の意味を有する基を意味する。特定の「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ及びtert−ブトキシである。

「オキシ」という用語は、単独で又は組合せで、−Ｏ−基を意味する。

「オキソ」という用語は、単独で又は組合せで、＝Ｏ基を意味する。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、単独で又は組合せで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、そして特にフッ素、塩素又は臭素を、更にはフッ素及び塩素を意味する。「ハロ」という用語は、別の基との組合せで、少なくとも１個のハロゲンでの、特に１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜４個のハロゲン、即ち、１個、２個、３個又は４個のハロゲンでの該基の置換を意味する。

「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、少なくとも１個のハロゲンで置換された、特に１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜３個のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。特別な「ハロアルキル」は、トリフルオロエチルである。

「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」という用語は、単独で又は組合せで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を意味する。特別な「ハロアルコキシ」は、トリフルオロエトキシである。

「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組合せで、−ＯＨ基を意味する。

「カルボニル」という用語は、単独で又は組合せで、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。

「アミノ」という用語は、単独で又は組合せで、第１級アミノ基（−ＮＨ_２）、第２級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第３級アミノ基（−Ｎ−）を意味する。

「アミノカルボニル」という用語は、単独で又は組合せで、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−基を意味する。

「薬学的に許容し得る塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸（特に塩酸）と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインのような有機酸と形成される。更に、これらの塩は遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。

「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換されて戻ることができる誘導体を提供することを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容し得る、そして代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。更に、代謝的に不安定なエステルと類似した、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る均等物であって、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる均等物は、本発明の範囲に含まれる。

出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で、安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されるような）を、決定的に重要な工程の前に、当該分野において周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、合成の後の段階で文献に記載の標準方法を用いて脱離することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。

式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。

「不斉炭素原子」という用語は、４個の異なる置換基を持つ炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとりうる。

本発明は、特に以下に関する：
Ｒ^１が、ハロゲン又はシクロアルキルアルコキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^１が、クロロ又はシクロプロピルメトキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２が、水素、ハロフェニルアミノ又はシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２が、水素、ジクロロフェニルアミノ又はシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２が、ハロフェニルアミノ又はシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２が、ジクロロフェニルアミノ又はシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^２が、水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^５及びＲ^６が、同時に両方ともアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ^５及びＲ^６が、同時に両方ともメチルである、式（Ｉ）の化合物；並びに
Ｒ^７が、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル、３−アルコキシアルコキシアルキル−１，２−オキサゾリル又は３−アジドアルキル−１，２−オキサゾール−５−イルである、式（Ｉ）の化合物。

本発明は更に、以下から選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
tert−ブチル２−［［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］モルホリン−４−カルボキシラート；
（３Ｓ）−４−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボニル］チオモルホリン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［２−メチル−１−（オキサン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−アジド−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド。

本発明は特に、以下から選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［３−（１−アジド−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。

式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームにより達成することができる。

特に断りない限り、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^４は、以下のスキームにおいて上記と同義の意味を有する。

スキーム１の手順に従って、化合物（AA）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメタンスルホナート；Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載の別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。（AA）は、市販されているか、文献に記載されているか、当業者ならば合成することができるか、又は実験の部に記載されるとおり合成することができるかのいずれかである。

化合物（AC）は、（AA）から、式（AB）（Ｙは、例えば、［ＢＦ_３］⁻Ｋ^＋のようなトリフルオロボラート基、ボロン酸基：Ｂ（ＯＨ）_２又はボロン酸ピナコールエステル基である）（工程ａ）の適切に置換されているアリール又はアリールアルキル金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、特にパラジウム触媒、そして更に特にパラジウム（II）アセタート／トリフェニルホスフィン混合物又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体及び塩基（トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなど）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなど）中でカップリングさせることによって、調製することができる。

あるいは、化合物（AC）は、（AA）から、式（AB）（Ｙは、Ｈである）（工程ａ）のオキソピロリジニル種を、適切な触媒、特にパラジウム触媒、そして更に特にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）錯体及び塩基（トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなど）中でカップリングさせることによって、調製することができる。

あるいは、化合物（AA）は、化合物（AC）に、適切に置換されている第１級又は第２級アルコール（AB）（Ｙは、Ｈである）との、塩基（例えば、水素化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）を伴うか又は伴わずに、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、特に室温での反応によって、変換することができる。

当業者には周知の方法による、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中の水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを、０℃と使用される溶媒の還流温度との間の温度で用いる、一般式（AC）（Ｒ’≠Ｈ）のエステルのけん化によって、一般式（II）の酸が生じる（工程ｂ）。

化合物（Ｉ）は、（II）及び対応する式（III）のアミンから、適切なアミド結合形成反応（工程ｃ）によって調製することができる。これらの反応は、当該分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、及びヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、このような変換を達成するために使用することができる。便利な方法は、例えば、ＨＢＴＵ及び塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中で室温で使用することである。

あるいは、一般式（AA）（Ｒ’≠Ｈ）のエステルは、当業者には周知の方法により、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中の水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを、０℃と使用される溶媒の還流温度との間の温度で用いることにより、けん化して、一般式（AD）の酸を与えることができる（工程ｂ’）。

化合物（AE）は、（AD）及び対応する式（III）のアミンから、適切なアミド結合形成反応（工程ｃ’）によって調製することができる。これらの反応は、当該分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）又はヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、このような変換を達成するために使用することができる。便利な方法は、例えば、ＨＢＴＵ及び塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中で室温で使用することである。

化合物（Ｉ）は、（AE）から、式（AB）（Ｙは、例えば、［ＢＦ_３］⁻Ｋ^＋のようなトリフルオロボラート基、ボロン酸基：Ｂ（ＯＨ）_２又はボロン酸ピナコールエステル基である）（工程ａ’）の適切に置換されているアリール又はアリールアルキル金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、特にパラジウム触媒、そして更に特にパラジウム（II）アセタート／トリフェニルホスフィン混合物又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体及び塩基（トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなど）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなど）中でカップリングさせることによって、調製することができる。

あるいは、化合物（Ｉ）は、（AE）から、式（AB）（Ｙは、Ｈである）（工程ａ’）のオキソピロリジニル種を、適切な触媒、特にパラジウム触媒、そして更に特にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）錯体及び塩基（トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなど）中でカップリングさせることによって、調製することができる。

あるいは、化合物（AE）は、化合物（Ｉ）に、適切に置換されている第１級又は第２級アルコール（AB）（Ｙは、Ｈである）との、塩基（例えば、水素化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）を伴うか又は伴わずに、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、特に室温での反応によって、変換することができる。

アミン（III）は、市販されているか、文献に記載されているか、当業者ならば合成することができるか、又は実験の部に記載されるとおり合成することができるかのいずれかである。

出発物質の１つである式（AA）、（AB）又は（III）の化合物が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような）を、決定的に重要な工程の前に当該分野において周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、合成の後の段階で当該分野において公知の標準方法を用いて脱離することができる。

式（AA）〜（AE）、（II）又は（III）の１つ以上の化合物が、キラル中心を含有するならば、式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができるが、これらは、当該分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介する結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、その対掌体に分離することができる。

スキーム２の手順に従って、化合物（BA）（３，５−ジブロモ−２−ピラジンアミン、CAN 24241-18-7）を化合物（I-a）（ここで、Ａは、窒素であり、そしてＲ^１’は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル又はオキソピロリジニルである）の合成のための出発物質として使用することができる。

化合物（BC）は、（BA）から、式（BB）（Ｙは、例えば、［ＢＦ_３］⁻Ｋ^＋のようなトリフルオロボラート基、ボロン酸基：Ｂ（ＯＨ）_２又はボロン酸ピナコールエステル基である）の適切に置換されているアリール又はアリールアルキル金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、特にパラジウム触媒、そして更に特にテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）及び塩基（トリエチルアミン又はリン酸カリウムなど、特に炭酸ナトリウム）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は特にジメトキシエタンなど）中で、室温から溶媒混合物の沸点までの温度でカップリングさせることによって、調製することができる。

あるいは、化合物（BC）は、（BA）から、式（BB）（Ｙは、Ｈである）のオキソピロリジニル種を、適切な触媒、特にパラジウム触媒、又は更に特にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）錯体、及び塩基（トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなど）中でカップリングさせることによって、調製することができる。

一般式（BD）の化合物は、一般式（BC）の化合物から、適切な塩基（第３級アミン塩基など、特にトリエチルアミン）の存在下で、適切な溶媒（アルコールなど、特にメタノール）中で、パラジウム（II）、特にパラジウム（II）アセタート触媒カルボニル化によって得ることができる。

一般式（BE）の化合物は、一般式（BD）の化合物から、ニトロソ化剤（金属亜硝酸塩又は有機亜硝酸塩、更に特に亜硝酸イソアミルなど）との、臭化物源（臭化水素酸又は更に特にトリメチルブロモシランなど）の存在下、適切な溶媒（ハロゲン化炭化水素、更に特にジブロモメタンなど）中での反応によって得ることができる。

当業者には周知の方法による、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中の水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを、０℃と使用される溶媒の還流温度との間の温度で用いる、一般式（BE）のエステルのけん化によって、一般式（BF）の酸が生じる。

化合物（BG）は、（BF）及び対応する式（III）のアミンから、適切なアミド結合形成反応によって調製することができる。これらの反応は、当該分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）又はヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、このような変換を達成するために使用することができる。当該分野において公知の代替法は、（BF）から酸塩化物を調製し、そして式（III）のアミンと適切な塩基の存在下でカップリングさせることにより開始する。便利な方法は、例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン及び塩基（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＥＡ））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中で室温で使用することである。

アミン（III）は、市販されているか、文献に記載されているか、当業者ならば合成することができるか、又は実験の部に記載されるとおり得ることができるかのいずれかである。

Ｒ^２がシクロアルキルである、化合物（I-a）は、（BG）から、適切に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル金属種、特に塩化シクロプロピル亜鉛（II）のようなシクロプロピル金属種、又はシクロプロピルボロン酸若しくは（BG）とのシクロプロピルトリフルオロホウ酸塩を、適切な触媒、特にパラジウム触媒（テトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム、又は［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）−パラジウム（II）ジクロリド、又はパラジウム（II）アセタートなど）の存在下で、不活性溶媒（ＴＨＦ又はトルエンなど）中で室温から溶媒の還流温度までの温度でカップリングさせることにより、調製することができる。当業者であれば、シクロアルキル−又はシクロアルケニル−ボロン種をカップリングさせるためには、リン酸カリウムのような適切な塩基の添加が、反応を開始させるのに必要であることを理解するだろう。当業者が、シクロアルケニルボロン酸エステルのようなシクロアルケニル金属種とカップリングさせることを選択する場合には、化合物（I-a）は、例えば、パラジウム触媒（例えば、パラジウム担持炭）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール）中で、適切な温度及び圧力で、特に周囲温度及び圧力での水素ガスでの水素化により、追加の水素化工程後にのみ得られるだろう。

Ｒ^２がハロアゼチジニルである、化合物（I-a）は、（BG）から、対応するアゼチジンと、塩基（特にＤＢＵ又はトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（特にＤＭＳＯ又はジオキサン）中で、室温〜４５℃の範囲の温度で反応させることにより調製することができる。

出発物質の１つである式（III）の化合物が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような）を、決定的に重要な工程の前に当該分野において周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、合成の後の段階で当該分野において公知の標準方法を用いて脱離することができる。

式（III）の１つ以上の化合物が、キラル中心を含有するならば、式（I-a）のピリジンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができるが、これらは、当該分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介する結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、その対掌体に分離することができる。

スキーム３の手順に従って、化合物（BA）（３，５−ジブロモ−２−ピラジンアミン、CAN 24241-18-7）を化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ^１は、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ又はアルコキシアルコキシである）の合成のための出発物質として使用することができる。

化合物（BA）は、化合物（CB）に、適切に置換されている第１級又は第２級アルコール（AB）（Ｙは、Ｈである）との、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）を伴うか又は伴わずに、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、特に室温での反応によって、変換することができる。

当業者には周知の方法による、例えば、ジ−tert−ブチルジカルボナートを、不活性溶媒（特にジクロロメタン）中で、触媒量の塩基（特にジメチルアミノピリジン）の存在下で用いる、一般式（CB）の化合物のＢｏｃ保護によって、この反応において過剰のジ−tert−ブチルジカルボナートが使用されるならば、一般式（CC）の化合物が生じる。

一般式（CD）の化合物は、一般式（CC）の化合物から、適切な塩基（第３級アミン塩基など、特にトリエチルアミン）の存在下で、適切な溶媒（アルコールなど、特にメタノール）中で、パラジウム（II）、特にパラジウム（II）アセタート触媒カルボニル化によって得ることができる。

当業者には周知の方法による、例えば、プロトン性溶媒（特にメタノール）を高温（特に還流温度）で用いる、一般式(CD）のｂｏｃ保護化合物の加溶媒分解によって、一般式（CE）の化合物が生じる。

一般式（CF）の化合物は、一般式（CE）の化合物から、ニトロソ化剤（金属亜硝酸塩又は有機亜硝酸塩、更に特に亜硝酸tert−ブチルなど）との、臭化物源（臭化水素酸又は更に特にトリメチルブロモシランなど）の存在下、適切な溶媒（ハロゲン化炭化水素、更に特にジブロモメタンなど）中での反応によって得ることができる。

Ｒ^２がシクロアルキルである、化合物（CH）は、（CF）から、適切に置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル金属種（CG）（Ｙは、例えば、［ＢＦ_３］⁻Ｋ^＋のようなトリフルオロボラート基、ボロン酸基：Ｂ（ＯＨ）_２又はボロン酸ピナコールエステル基である）を、特にシクロプロピルボロン酸又は（CF）とのシクロプロピルトリフルオロホウ酸塩を、適切な触媒、特にシクロヘキシルホスフィンの存在下のパラジウム（II）アセタートのようなパラジウム触媒の存在下で、不活性溶媒（トルエンなど）中で、室温から溶媒の還流温度までで、適切な塩基（リン酸カリウムなど）の存在下でカップリングさせることによって、調製することができる。当業者が、シクロアルケニルボロン酸エステルのようなシクロアルケニル金属種とカップリングさせることを選択する場合には、化合物（CH）は、例えば、パラジウム触媒（例えば、パラジウム担持炭）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール）中で、適切な温度及び圧力で、特に周囲温度及び圧力での水素ガスでの水素化により、追加の水素化工程後にのみ得られるだろう。

Ｒ^２がハロアゼチジニルである、化合物（CH）は、（CF）から、対応するハロアゼチジン（CG）（Ｙは、Ｈである）と、塩基（特にＤＢＵ又はトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（特にＤＭＳＯ又はジオキサン）中で、室温〜４５℃の範囲の温度で反応させることにより調製することができる。

当業者には周知の方法による、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の適切な溶媒中の水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを、０℃と使用される溶媒の還流温度との間の温度で用いる、一般式（CH）のエステルのけん化によって、一般式（II）の酸が生じる。

式（II-c）の化合物を式（III）のアミンと、例えば、塩基性条件下でアミドカップリング剤を用いるような、当該分野において公知のアミドカップリング方法により、カップリングさせることにより、式（II）の化合物から更に化合物（Ｉ）を合成することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、又はヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、このような変換を達成するために使用することができる。便利な方法は、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）及び塩基（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＥＡ））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中で室温で使用することである。当該分野において公知の代替法は、（II）から酸塩化物を調製し、そして式（III）のアミンと適切な塩基の存在下でカップリングさせることにより開始する。

出発物質の１つである式（BA）、（AB）、（CG）又は（III）の化合物が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような）を、決定的に重要な工程の前に当該分野において周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、合成の後の段階で当該分野において公知の標準方法を用いて脱離することができる。

式（BA）、（AB）、（CG）又は（III）の１つ以上の化合物が、キラル中心を含有するならば、式（Ｉ）のピリジン類は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができるが、これらは、当該分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介する結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、その対掌体に分離することができる。

スキーム４の手順に従って、化合物（DA）（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載の別の適切な保護基）を出発物質として使用することができる。（DA）は、市販されている（例えば、Ｒ’＝メチルについて：５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、CAN 1214353-79-3）か、文献に記載されているか、又は当業者ならば合成することができるかのいずれかである。

化合物（DC）は、（DA）から、式（DB）（Ｍは、例えば、［ＢＦ_３］⁻Ｋ^＋のようなトリフルオロボラート基、ボロン酸基：Ｂ（ＯＨ）_２又はボロン酸ピナコールエステル基である）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種（工程ａ）、例えば、オルガノトリフルオロホウ酸カリウム塩を、パラジウム触媒（パラジウム（II）アセタート／ブチル−１−アダマンチルホスフィンなど）及び塩基（炭酸セシウムなど）の存在下で、不活性溶媒（トルエンなど）中で、５０℃と溶媒の沸点の間の温度でカップリングさせるか、あるいはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、特にパラジウム触媒、そして更に特にパラジウム（II）アセタート／トリフェニルホスフィン混合物又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体及び塩基（トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなど）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなど）中でカップリングさせることによって、調製することができる。場合により、化合物（DB）（Ｍは、Ｈである）はまた、アミン又はアミドであってもよく、そしてこれを、当業者には周知の方法により、例えば、パラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンなど）及び塩基（炭酸セシウムなど）を、溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で、優先的には溶媒の沸点で用いて、（DA）にカップリングさせる。あるいは、化合物（DB）はまた、スルホンアミド（Ｍは、Ｈである）であってもよく、そしてこれは、（DA）との銅（Ｉ）介在反応を受けることにより、文献に記載の手順に従い、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）及び１，３−ジ（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジオンを、塩基（炭酸カリウムなど）の存在下で、溶媒（ジメチルホルムアミドなど）中で、高温で、優先的には溶媒の沸点で用いて、（DC）を形成する。場合により、アルケニル含有Ｒ^２残基は、例えば、触媒（パラジウム担持炭など）の存在下、溶媒（エタノール又は酢酸エチルなど）中で、特に周囲温度での水素ガスを用いる水素化反応のような、文献に記載の条件を用いて、対応するアルキル同種（DC）に変換することができる。

ｉ）スキーム１の工程ａ及びａ’に記載されるとおり、化合物（DG）を形成させる化合物（DD）との反応；ii）スキーム１の工程ｂに記載されるとおり、けん化；並びにiii）スキーム１の工程ｃに記載されるとおり、アミド結合形成によって、化合物（DC）から更に化合物（Ｉ）を合成することができる。

更には、化合物（DA）は、スキーム１の工程ａ及びａ’に記載されるとおり、化合物（DD）での処理によって、化合物（DE）に変換することができる（工程ｂ）。

続く化合物（DG）への化合物（DE）の変換は、（DC）への（DA）の変換に関して考察されるとおり、達成することができる（工程ａ）。

ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されるとおり、けん化；ii）スキーム１の工程ｃに記載されるとおり、アミド結合形成によって、化合物（DG）から更に化合物（Ｉ）を合成することができる。

あるいは、化合物（DE）（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載の別の適切な保護基）は、ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されるとおり、その酸同種（DE）（Ｒ’＝Ｈ）に変換すること；ii）スキーム１の工程ｃに記載されるとおり、アミン（III）での処理により対応するアミド（DF）に変換すること；及びiii）工程ａに記載されるとおり、（DB）と反応させることによって、化合物（Ｉ）に到達することができる。

更には、化合物（Ｉ）はまた、以下の逐次反応：ｉ）スキーム１の工程ｂに記載されるとおり、化合物（DA）（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載の別の適切な保護基）のその酸同種（DE）（Ｒ’＝Ｈ）へのけん化；ii）スキーム１の工程ｃに記載されるとおり、アミン（III）での処理による対応するアミドへの変換；iii）工程ａに記載されるとおり、化合物（DB）との反応；及びiv）工程ｃに記載されるとおり、化合物（DD）との反応を適用して合成することができる。場合により、工程iii）及び工程iv）は入れ替えることができる。

出発物質の１つである式（DA）、（DB）又は（DD）の化合物が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような）を、決定的に重要な工程の前に当該分野において周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、合成の後の段階で当該分野において公知の標準方法を用いて脱離することができる。

式（DA）、（DB）又は（DD）の１つ以上の化合物が、キラル中心を含有するならば、式（DC）及び（DG）のピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができるが、これらは、当該分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介する結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、その対掌体に分離することができる。

スキーム５の手順に従って、市販の５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（EA）（CAN 1173897-86-3）を出発物質として使用することができる。スキーム５において、Ｒ^１は、ベンジル又はハロベンジルであり；Ｒ^１’は、フェニル又はハロフェニルである。

化合物（EB）は、（EA）から、式（DB）（Ｙは、例えば、［ＢＦ_３］⁻Ｋ^＋のようなトリフルオロボラート基、ボロン酸基：Ｂ（ＯＨ）_２又はボロン酸ピナコールエステル基である）の適切に置換されているアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種（工程ａ）、例えば、オルガノトリフルオロホウ酸カリウム塩を、パラジウム触媒（パラジウム（II）アセタート／ブチル−１−アダマンチルホスフィンなど）及び塩基（炭酸セシウムなど）の存在下で、不活性溶媒（トルエンなど）中で、５０℃と溶媒の沸点の間の温度でカップリングさせるか、あるいはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、特にパラジウム触媒、更に特にパラジウム（II）アセタート／トリフェニルホスフィン混合物又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体及び塩基（トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなど）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなど）中でカップリングさせることによって、調製することができる。場合により、化合物（DB）はまた、アミン又はアミド（Ｙは、Ｈである）であってもよく、そしてこれを、当業者には周知の方法により、例えば、パラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンなど）及び塩基（炭酸セシウムなど）を、溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で、優先的には溶媒の沸点で用いて、（EA）にカップリングさせる。場合により、アルケニル含有Ｒ^２残基は、例えば、触媒（パラジウム担持炭など）の存在下、溶媒（エタノール又は酢酸エチルなど）中で、特に周囲温度での水素ガスを用いる水素化反応のような、文献に記載の条件を用いて、対応するアルキル同種（EA）に変換することができる。

（EC）への（EB）の更なる変換は、適切な酸化試薬での当業者には公知の条件下での、例えば、３−クロロ過安息香酸でのジクロロメタン中で周囲温度での処理による、酸化によって達成することができる（工程ｂ）。

アルコール（ED）へのＮ−オキシド（EC）の変換は、当業者には周知の条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸無水物との、溶媒（ジクロロメタンなど）中で、優先的には周囲温度での反応と、これに続く塩基（水酸化ナトリウムなど）での処理によって実行することができる（工程ｃ）。

脱離基（Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は別の適切な脱離基）を含有する化合物（EE）にアルコール（ED）を変換する方法に関する反応は、文献に充分に記載されており、当業者には公知である（工程ｄ）。例えば、アルコール（ED）は、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンとの、溶媒（テトラヒドロフランなど）中で、０℃と溶媒の沸点との間の温度での、優先的には４０℃での反応によって、Ｚ＝Ｂｒである化合物（EE）に変換することができる。

化合物（EF）への化合物（EE）の変換は、例えば、式（AB')（Ｙは、例えば、ボロン酸基：Ｂ（ＯＨ）_２又はボロン酸ピナコールエステル基である）の適切に置換されているアリール金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、適切な触媒、特にパラジウム触媒、そして更に特にパラジウム（II）アセタート／トリフェニルホスフィン混合物又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体及び塩基（トリエチルアミン、炭酸セシウム又はリン酸カリウムなど）の存在下で、不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなど）中でカップリングさせることによって、達成することができる（工程ｅ）。

ニトリル（EF）は、当業者には公知の酸性又は塩基性条件下で、例えば、水酸化ナトリウムの水溶液での１００℃での処理によって、酸（II）（Ａ＝ＣＨ）に加水分解することができる（工程ｆ）。

化合物（Ｉ）への化合物（II）の更なる変換は、スキーム１の工程ｃに描かれるとおりアミド結合形成条件を適用することにより行うことができる（工程ｇ）。

出発物質の１つである式（EA）、（DB）、（AB'）又は（III）の化合物が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような）を、決定的に重要な工程の前に当該分野において周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、合成の後の段階で当該分野において公知の標準方法を用いて脱離することができる。

式（EA）〜（EF）、（DB）、（AB'）、（II）又は（III）の１つ以上の化合物が、キラル中心を含有するならば、式（Ｉ）のピコリンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができるが、これらは、当該分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオマー塩を介する結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、その対掌体に分離することができる。

よって本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程の１つを含む方法に関する：
（ａ）式（Ａ）：

で示される化合物の、ＮＨＲ^３Ｒ^４、アミドカップリング剤及び塩基の存在下での反応（式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^４は、上記と同義である）；
（ｂ）式（Ｂ）：

で示される化合物の、Ｒ^１−Ｙ、パラジウム触媒及び塩基の存在下での反応（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメタンスルホナートであり、Ｙは、トリフルオロボラート基、ボロン酸基又はボロン酸ピナコールエステル基であり、Ｒ^１は、ハロフェニル又はハロフェニルアルキルであり、そしてＡ及びＲ^２〜Ｒ^４は、上記と同義である）；又は
（ｃ）式（Ｃ）：

で示される化合物の、Ｒ^２−Ｍ、パラジウム触媒及び塩基の存在下での反応（式中、Ｒ^１は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル又はオキソピロリジニルであり、Ｒ^２は、シクロアルキルであり、Ａ及びＲ^３〜Ｒ^４は、上記と同義であり、そしてＭは、トリフルオロボラート基、ボロン酸基又はボロン酸ピナコールエステル基である）。

工程（ａ）において、式（Ａ）の化合物と式：ＮＨＲ^３Ｒ^４のアミンとの反応のためのアミドカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、又はヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）である。特別なカップリング剤は、ＴＢＴＵ及びＨＡＴＵである。

工程（ａ）において、適切な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び特にジイソプロピルエチルアミンを含む。

当該分野において公知の代替法は、（Ａ）から酸塩化物を調製し、そして式：ＮＨＲ^３Ｒ^４のアミンと適切な塩基の存在下でカップリングさせることにより開始する。

工程（ｂ）において、パラジウム触媒は、例えば、シクロヘキシルホスフィンの存在下でのパラジウム（II）アセタートである。

工程（ｂ）において、塩基は、例えば、リン酸カリウムである。

工程（ｃ）において、パラジウム触媒は、例えば、ブチル−１−アダマンチルホスフィンの存在下での酢酸パラジウム（II）である。

工程（ｃ）において、塩基は、例えば、炭酸セシウムである。

本発明は更に、上記プロセスにより製造される、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、更にはこのような組成物及び医薬品を製造するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で適切なｐＨで、そして所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、即ち、ガレヌス製剤の投与剤形中に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって処方できる。本処方のｐＨは、主として化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲にある。一例において、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中に処方される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体若しくは無定形組成物として、凍結乾燥処方として、又は水溶液として保存できる。

組成物は、良質な医療の原則（good medical practice）と一致するやり方で、処方され、調剤され、そして投与される。これに関連して考慮される要因は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与の計画、及び医師には知られている他の要因を含む。

本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻内、そして局所治療に必要ならば、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。

本発明の化合物は、任意の便利な投与剤形、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などとして投与してよい。このような組成物は、医薬品製剤における従来からの成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤を含有してもよい。

典型的な処方は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより製造される。適切な担体及び賦形剤は、当業者には周知であり、そして詳細には例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に記載されている。本処方はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び薬剤（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するための、又は製剤製品（即ち、医薬品）の製造を助けるための他の公知の添加剤を含む。

よって本発明はまた、以下に関する：
治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物；
式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物；
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、消化器障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、消化器障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防用医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、消化器障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物；並びに
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、消化器障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。

本発明は、今や以下の実施例により説明されるが、この実施例は何ら限定性を有するものではない。

実施例
略語
МＳ＝マススペクトメトリー；ＥＩ＝電子衝撃；ＩＳＰ＝イオンスプレイ、ＥＳＩ（エレクトロスプレイ）に相当する；ＮＭＲデータは内部テトラメチルシランに対してパーツ・パー・ミリオン（δ）で記録、及び試料溶媒から重水素ロックシグナル（他に記述がなければ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）で参照される；カップリング定数（Ｊ）はヘルツで表される；ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＤＩＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）；ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｉＰｒＯＡｃ＝酢酸イソプロピル；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；Ｒｔ＝保持時間；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシラジカル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィ―。

実施例１
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

ａ） tert−ブチルＮ−［４−［２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル］カルバマート

ＤＭＦ（５０mL）中の３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−ブタン酸（CAN 129765-95-3、１．４３ｇ、６．５９mmol）、ＤＩＥＡ（３．４１mL、１９．８mmol）及びＴＢＴＵ（２．１２ｇ、６．５９mmol）の混合物に、シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド（CA 6952-93-8、０．６６ｇ、６．５９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（５０mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０mL）、１Ｎ塩酸（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０mL）で抽出し、有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１．７ｇ、７７％）を約９０％の純度で黄色の油状物として与えた；ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．２［ＭＨ^＋］。

ｂ） tert−ブチルＮ−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］カルバマート

アセトニトリル（６０mL）中のtert−ブチルＮ−［４−［２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル］カルバマート（１．７０ｇ、５．６８mmol）とトリフェニルホスフィン（２．２３ｇ、８．５２mmol）の混合物に、ＤＩＥＡ（２．９８mL、１７mmol）及びヘキサクロロエタン（１．７４ｇ、７．３８mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、水（２×４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄した。水相をジクロロメタン（８０mL）で抽出し、有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．０２ｇ、６４％）を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．２［ＭＨ^＋］。

ｃ）１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩

tert−ブチルＮ−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］カルバマート（１．０２ｇ、３．６３mmol）を、ジオキサン（１４mL）に溶解し、ジオキサン中の４ＮＨＣｌの溶液（９．１mL、３６．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、tert−ブチルメチルエーテル（５０mL）で希釈した。生成物が沈殿し、濾過により単離し、次いで真空下で乾燥させて、標記化合物（７１８mg、９１％）を白色の固体として与えた；ＭＳ（ＩＳＰ）：１８２．１［ＭＨ^＋］。

ｄ）６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５mL）中の６−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 135432-77-8、０．２mmol）、１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩（０．２mmol）、ＤＩＥＡ（１７５μL、１mmol）及びＴＢＴＵ（７７．１mg、０．２４mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。粗反応混合物を遠心分離により真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（６４mg、８１％）を明黄色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、３９７．１４２６［ＭＨ^＋］。

実施例２
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

ａ） tert−ブチルＮ−［４−（２−ベンゾイルヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル］カルバマート

標記化合物は、出発物質として３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−ブタン酸（CAN 129765-95-3、１．３６ｇ、６．２４mmol）及び安息香酸ヒドラジド（CAN 613-94-5、０．８５ｇ、６．２４mmol）を使用し、実施例１ａと同様に合成して、約９０％の純度で橙色の油状物として単離した（１．９７ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．３［ＭＨ^＋］。

ｂ） tert−ブチルＮ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］カルバマート

標記化合物は、出発物質としてtert−ブチルＮ−［４−（２−ベンゾイルヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル］カルバマート（実施例２ａ、１．９７ｇ、５．８７mmol）を使用し、実施例１ｂと同様に合成して、白色の固体として単離した（１．３２ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１［ＭＨ^＋］。

ｃ）２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩

標記化合物は、出発物質として６ tert−ブチルＮ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］カルバマート（実施例２ｂ、１．３２ｇ、４．１６mmol）を使用し、実施例１ｃと同様に合成して、白色の固体として単離した（１．０３ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．１［ＭＨ^＋］。

ｄ）６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として６−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 135432-77-8、０．２mmol）及び２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例２ｃ、０．２mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、明黄色の固体として単離した（７１mg、８２％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３３．１４１７［ＭＨ^＋］。

実施例３
Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド

６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 1247503-48-5）
標記化合物は、出発物質として６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 1247503-48-5、０．２mmol）及び２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例２ｃ、０．２mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、白色の固体として単離した（５９mg、７０％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、４２１．１４７５［ＭＨ^＋］。

実施例４
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、出発物質として６−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 135432-77-8、０．２mmol）及びα，α−ジメチル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−エタンアミン塩酸塩（１：１）（CAN 1426444-03-2、０．２mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、明黄色の固体として単離した（８３mg、９６％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３３．１４２１［ＭＨ^＋］。

実施例５
Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、出発物質として６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 1247503-48-5、０．２mmol）及びα，α−ジメチル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−エタンアミン塩酸塩（１：１）（CAN 1426444-03-2、０．２mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、白色の固体として単離した（６６mg、７９％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、４２１．１４７６［ＭＨ^＋］。

実施例６
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、出発物質として６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 863704-38-5、０．２mmol）及び２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例２ｃ、０．２mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、白色の固体として単離した（８４mg、９７％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５％、４３３．１４３１［ＭＨ^＋］。

実施例７
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、出発物質として６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 863704-38-5、０．２mmol）及び３−シクロプロピル−α，α−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−エタンアミン（CAN1341734-01-7、０．２mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、橙色の固体として単離した（７３mg、９２％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９７．１４３４［ＭＨ^＋］。

実施例８
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、出発物質として６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 863704-38-5、０．２mmol）及びα，α−ジメチル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−エタンアミン塩酸塩（１：１）（CAN 1426444-03-2、０．２mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、白色の固体として単離した（８３mg、９６％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３３．１４２８［ＭＨ^＋］。

実施例９
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

ａ）６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（１．９mL）中のパラジウム（II）アセタート（４．４mg、１９μmol）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１３．６mg、３９μmol）の混合物を、周囲温度で１０分間撹拌し、ジオキサン（３．２４mL）中のメチル５，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシラート（CAN 1214375-24-2、１００mg、４８５μmol）、２，４−ジクロロアニリン（CAN 554-00-7、７８．６mg、４８５μmol）及びＫ_２ＣＯ_３（１．３４ｇ、９．７１mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を加熱還流し、２０時間撹拌し、氷／ブライン（２０mL）に注ぎ、そしてｉＰｒＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。有機層を氷／ブライン（１×５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油状物（１０８mg）を与えた。粗生成物を、分取ＴＬＣ（２mm ＳｉＯ_２層、ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ９：１を用いて、ｉＰｒＯＡｃでの溶出）により精製して、標記化合物（６mg、１８μmol、４％）を褐色の固体として与えた。

ｂ）６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）ピリジン−２−カルボン酸

水酸化リチウム水和物（９１１μg、２２μmol）を、ＴＨＦ（４９μL）及び水（２５μL）中の６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６mg、１８μmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、１ＭＨＣｌ／氷水（２０mL）に注ぎ、そしてｉＰｒＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた出物を氷／水（２×２５mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（６mg、１９μmol、定量）をオフホワイトの固体として与え、これは、次の反応工程において使用されるのに十分に純粋であった、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．８［ＭＨ⁻］。

ｃ）６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）ピリジン−２−カルボン酸（１９μmol）及び２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例２ｃ、２１μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、無色の油状物として単離した（７mg、５７％）、ＬＣ−ＭＳ：５１８．０７２４［ＭＨ^＋］。

実施例１０
６−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

ａ）６−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル

トルエン（１．５mL）中のメチルメチル６−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボキシラート（CAN 1415898-27-9、１００mg、４７２μmol）、４−クロロフェニルボロン酸（CAN 1679-18-1、８８．７mg、５６７μmol）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４７２μL、９４５μmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９．３mg、２３．６μmol）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、９０℃に３０時間加熱した。反応混合物をSpeedexに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の結晶（１４５mg）として与え、これをフラッシュ−クロマトグラフィー（５ｇＳｉＯ_２、７５分でヘプタン／０〜３０％ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、標記化合物（９２mg、６８％）をオフホワイトの結晶として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．２［ＭＨ^＋］。

ｂ）６−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸

実施例９ｂに記載の手順と同様にし、６−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３１３μmol）を加水分解して、標記化合物（１０２mg、定量）を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．１［ＭＨ⁻］。

ｃ）６−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として６−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（３７μmol）及び２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例２ｃ、３７μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、無色の油状物として単離した（１３mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７３．３［ＭＨ^＋］。

実施例１１
６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、出発物質として６−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 1248697-20-2、０．１mmol）及びα，α−ジメチル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−エタンアミン塩酸塩（１：１）（CAN 1426444-03-2、０．１mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、無色の油状物として単離した（３３mg、９７％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９７．１８６６［ＭＨ^＋］。

実施例１２
Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド

ａ）６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル

ジオキサン（５mL）中の６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（CAN 6636-55-1、５１５mg、３mmol）、炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７．４mg、０．０３mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７．５mg、０．０３mmol）の赤色の懸濁液に、２−ピロリドン（５１１mg、６mmol）を加えた。反応混合物を、１４０℃で３０分間を２回マイクロ波にかけ、冷却し、そして酢酸エチルとブラインに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８６０mg、定量）を白色の固体として得て、それを次の工程において更に精製することなく用いた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４％、２２１．０９２２［ＭＨ^＋］。

ｂ）６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸

ＴＨＦ（８５mL）及び水（２５mL）中の６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９１１mg、４．１１mmol）及び水酸化リチウム（２９７mg、１２．４mmol）の溶液を、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（２００mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２１２mg、２５％）を明黄色の固体として与えた；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０４．９［Ｍ−Ｈ⁻］。

ｃ）Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２ｂ、０．１mmol）及びα，α−ジメチル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−エタンアミン塩酸塩（１：１）（CAN 1426444-03-2、０．１mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、無色の油状物として単離した（１３mg、２８％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０６．１８７４［ＭＨ^＋］。

実施例１３
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

ａ） tert−ブチル４−（２−（シクロブタンカルボニル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバマート

標記化合物は、出発物質として３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（CAN 129765-95-3、３．８１ｇ、１７．５mmol）及びシクロブタンカルボヒドラジド（CAN 98069-56-8、２ｇ、１７．５mmol）を使用し、実施例１ａと同様に合成して、オフホワイトの固体として単離した（４．７ｇ、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．２［ＭＨ^＋］。

ｂ） tert−ブチル１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバマート

標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル４−（２−（シクロブタンカルボニル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバマート（実施例１３ａ、４．７ｇ、１５mmol）を使用し、実施例１ｂと同様に合成して、オフホワイトの固体として単離した（３．４ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．３［ＭＨ^＋］。

ｃ）１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−アミン塩酸塩

標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバマート（実施例１３ｂ、３．４ｇ、１１．５mmol）を使用し、実施例１ｃと同様に合成して、白色の固体として単離した（２．４ｇ、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９６．３［ＭＨ^＋］。

ｄ）６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として６−（３−クロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 863704-38-5、６４μmol）及び１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−アミン塩酸塩（７７μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、無色の油状物として単離した（７mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１１．３［ＭＨ^＋］。

実施例１４
６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物（７mg、７０％）は、出発物質として６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 1261912-00-8、２２μmol）及びα，α−ジメチル−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−メタンアミン（CAN 68176-04-5、２４μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成した、ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：４５３．０［ＭＨ^＋］。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.66 (bs, 1H), 8.13 (dd, 1H, J₁ = 7.5 Hz, J₂ = 0.9 Hz), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.93 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, J₁ = 7.8 Hz, J₂ = 0.9 Hz), 7.62 - 7.40 (m, 6H), 1.98 (s, 6H)。

実施例１５
６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物（２mg、２３％）は、出発物質として６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸（CAN 1261912-00-8、２２μmol）及びα，α，５−トリメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−メタンアミン（CAN 1368716-09-9、２４μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成した、ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：３９０．７［ＭＨ^＋］。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.56 (bs, 1H), 8.13 (dd, 1H, J₁ = 7.8 Hz, J₂ = 0.9 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, J₁ = 8.1 Hz, J₂ = 1.2 Hz), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J₁ = 7.8 Hz, J₂ = 1.8 Hz), 2.52 (s, 3H), 1.89 (s, 6H)。

実施例１６
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物（２０mg、１２％）は、出発物質として６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-88-2、３５１μmol）及び３−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］イソオキサゾール−５−アミン（CAN 1218915-72-0、３８３μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成した、ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：４８１．２［ＭＨ^＋］。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.45 (s, 1H), 4.44 (t, 4H, J = 12.0 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 7.2Hz), 3.60 - 3.50 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 7H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)。

実施例１７
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

ａ）２−（４−アミノピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール

水（１００mL）中の５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（CAN 489432-33-9、５ｇ、３５mmol）及びＮａＯＨ（２．６ｇ、６５mmol）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（２．８ｇ、４１mmol）を加えた。混合物を１００℃に１２時間加熱する。この後、反応混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、３６％）を黄色の固体として与えた、ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：１５７．２［ＭＨ^＋］。

ｂ）５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物（１０２mg、８０％）は、出発物質として５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-71-3、３４２μmol）及び２−（４−アミノピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（３７３μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成した、ＬＣ−ＭＳ：３７１．２［ＭＨ^＋］。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 1.05 - 0.43 (m, 8H)。

実施例１８
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物（２０mg、１１％）は、出発物質として５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-71-3、４２９μmol）及び３−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］イソオキサゾール−５−アミン（CAN 1218915-72-0、４６８μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成した、ＬＣ−ＭＳ：４３０．２［ＭＨ^＋］。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.67 (dd, 1H, J₁ = 7.5 Hz, J₂ = 0.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.49 (s, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60 - 3.50 (m, 6H), 3.34 - 3.30 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 7H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.46 - 0.43 (m, 2H)。

実施例１９
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物（２５mg、１６％）は、出発物質として５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-71-3、４２９μmol）及び２−（５−アミノイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（CAN 1188910-70-4、４６８μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成した、ＬＣ−ＭＳ：３７２．１［ＭＨ^＋］。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.39 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.51 (s, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 7H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.36 - 0.33 (m, 2H)。

実施例２０
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物（２５mg、１３％）は、出発物質として５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-71-3、４２９μmol）及び３−［２−（２−エトキシエトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］イソオキサゾール−５−アミン（CAN 1218915-74-2、４６８μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成した、ＬＣ−ＭＳ：４４４．３［ＭＨ^＋］。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.39 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.48 - 3.36 (m, 8H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.30 - 1.05 (m, 7H), 1.05 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H)。

実施例２１
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物（８mg、５３％）は、出発物質として６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-88-2、３５μmol）及び３−アミノアダマンタン−１−オール（CAN 702-82-9、４２μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、白色の固体として単離した、ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．５［ＭＨ^＋］。

実施例２２
tert−ブチル２−［［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］モルホリン−４−カルボキシラート

標記化合物（１３２mg、５１％）は、出発物質として５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415899-48-7、５５３μmol）及びtert−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（CAN 140645-53-0、６６４μmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、無色の油状物として単離した、ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．５［ＭＨ^＋］。

実施例２３
（＋）−４−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボニル］チオモルホリン−３−カルボキサミド

ａ）５−ブロモ−３−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イルアミン

ジメチルスルホキシド（２００mL）中のシクロプロピル−メタノール（１６．４７mL、２０５．６２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、４．９３ｇ、２０５．６２mmol）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この懸濁液に、ジメチルスルホキシド（４０mL）中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（２０ｇ、７９．０９mmol）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を水（３００mL）と酢酸エチルに分配し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、５００ｇ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１４ｇ、７２．５２％）を黄色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４．６９％、２４４．０［ＭＨ^＋］。

ｂ）ジ−tert−ブチル［５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル］イミドジカルボナート

ジクロロメタン（２００mL）中の５−ブロモ−３−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イルアミン（３０ｇ、１２２．９１mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（６７．７mL、３０７．２６mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４９ｇ、１２．２９mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（３００mL）とジクロロメタンに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、６００ｇ、ヘキサン中５％〜７％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（４５ｇ、８２．７７％）を黄色の油状物として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９４．６９％、４４５．０［ＭＨ^＋］。

ｃ）メチル５−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキシラート

メタノール（２００mL）中のジ−tert−ブチル［５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル］イミド−ジカルボナート（２０ｇ、４５．０５mmol）の溶液に、ＰｄＣｌ_２・ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０４ｇ、４．９５mmol）及びトリエチルアミン（９．５mL、６７．５７mmol）を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下（３２bar）、８０℃で５時間撹拌した。膨張及び冷却後、固体を濾過により除去した。有機相を分離し、ブライン（３００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー（Combi-Flash、１２０ｇ、ヘキサン中１５％〜２０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１４ｇ、７３．６８％）を黄色の半固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９６．１４％、４２４．４［ＭＨ^＋］。

ｄ）５−アミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル

メチル５−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキシラート（１５ｇ、３５．４６mmol）を、メタノール（１５０mL）及び水（２２５mL）に懸濁し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却後、白色の固体が形成され、濾過し、真空下で乾燥させて、標記化合物（５．７ｇ、７２．１５％）をオフホワイトの固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．６８％、２２４．２［ＭＨ^＋］。

ｅ）５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル

５−アミノ−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、４４．８４mmol）を、ジブロモメタン（１５０mL）に懸濁した。この懸濁液に、トリメチルシリルブロミド（１４．８mL、１１２．１１mmol）、続いて亜硝酸tert−ブチル（５７．５mL、４４８．４３mmol）を０℃で加え、混合物をその温度で３時間撹拌した。混合物を水（１９０mL）と酢酸エチルに分配し、有機相をブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー（Combi-Flash、８０ｇ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（６．３ｇ、４６．６％）を白色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９０．６８％、２８７．２［ＭＨ^＋］。

ｆ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル

５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、１７．４２mmol）、三塩基性リン酸カリウム（１２．９ｇ、６０．９８mmol）及びパラジウム（II）アセタート（３８９mg、１．７４μmol）を、トルエン（４５mL）及び水（５mL）に溶解し、反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。シクロプロピルボロン酸（２．９ｇ、３４．８４mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．４８７ｇ、１．７４mmol）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー（Combi-Flash、８０ｇ、ヘキサン中１０％〜１５％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（２．６ｇ、６０．１１％）を白色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．８７％、２４９．２［ＭＨ^＋］。

ｇ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸

ＴＨＦ（２０mL）及びＨ_２Ｏ（１０mL）中の５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（７ｇ、２８．２３mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１．５４ｇ、２６．６９mmol）を加え、混合物を周囲温度で４．５時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈した。水相を塩酸で酸性化（１Ｍ、ｐＨ約２〜３）し、固体を分離した。固体をトルエン（２５ｍｌ）でトリチュレートし、真空下で乾燥させて、標記化合物（５．３ｇ、８６．６％）を白色の結晶質固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３．２％、２３３．２［Ｍ−Ｈ⁻］。

ｈ）４−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボニル］チオモルホリン−３−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２３ｇ、０．４３mmol）及び３−チオモルホリンカルボキサミド（CAN 103742-31-0、０．４３mmol）を使用し、実施例１ｄと同様に合成して、明黄色の固体として単離した（１３４mg、８７％）、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６３．１４９０［ＭＨ^＋］。

ｉ）（＋）−４−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボニル］チオモルホリン−３−カルボキサミド
ラセミの４−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボニル］チオモルホリン−３−カルボキサミド（実施例２３ｈ、１０８mg）を、キラルクロマトグラフィー（Reprosil chiral NR、ヘプタン中３０％エタノール）に付して、標記化合物（４６mg、４３％）を明黄色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６３．１４９０［ＭＨ^＋］；（＋）エナンチオマー、α^２０ _Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋４１．３°。

実施例２４
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［２−メチル−１−（オキサン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド

ピリジン（３mL）中の５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２３ｇ、１００mg、０．４２７mmol）及び３−［１，１−ジメチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］エチル］−５−イソオキサゾールアミン（CAN 1218915-54-8、１５３．３４mg、０．６４１mmol）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１０mg、５６％）を明黄色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．４％、４５７．２［ＭＨ^＋］。

実施例２５
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド

エタノール（２０mL）中の５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［２−メチル−１−（オキサン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（実施例２４、１．０ｇ、１．９７２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．１４９ｇ、０．５９２mmol）を加え、混合物を７０℃に１時間加熱した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６００mg、８２％）を白色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９８．９％、３７３．０［ＭＨ^＋］。

実施例２６
Ｎ−［３−（１−アジド−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド

ａ）［２−［５−［［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボニル］アミノ］−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−メチルプロピル］メタンスルホナート

ＤＣＭ（１５mL）中の５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（実施例２５、４００mg、１．０７５mmol）撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．７２４mL、５．３７６mmol）及び塩化メシル（０．１６６mL、２．１５１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物は、大部分は褐色の粘着性液体として標記化合物（４５０mg）からなり、これを次の工程にそのまま用いた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９３．５％、４５１．１［ＭＨ^＋］。

ｂ）Ｎ−［３−（１−アジド−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２mL）中の［２−［５−［［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボニル］アミノ］−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−メチルプロピル］メタンスルホナート（実施例２６ａ、２００mg、粗）の撹拌した溶液に、アジ化ナトリウム（１４４．４mg、２．２２mmol）を加え、密閉管中で１２０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷やし、次に酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたｌシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６０mg、２工程後に３２％）を白色の固体として与えた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）９９．７％、３９８．２［ＭＨ^＋］。

実施例２７
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

ａ） tert−ブチル４−（２−（４−フルオロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバマート

標記化合物は、出発物質として３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（CAN 129765-95-3、３ｇ、１３．８mmol）及び４−フルオロベンゾヒドラジド（CAN 456-06-4、２．１ｇ、１３．８mmol）を使用し、実施例１ａと同様に合成して、黄色の油状物として単離した（１．３ｇ、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３［ＭＨ^＋］。

ｂ） tert−ブチル１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバマート

標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル４−（２−（４−フルオロベンゾイル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバマート（実施例２７ａ、１．３ｇ、３．７mmol）を使用し、実施例１ｂと同様に合成して、白色の固体として単離した（０．９９ｇ、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．３［ＭＨ^＋］。

ｃ）１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩

標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバマート（実施例２７ｂ、０．９８ｇ、２．９mmol）を使用し、実施例１ｃと同様に合成して、単離した（６２０mg、７８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６．２［ＭＨ^＋］。

ｄ）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（１mL）中の６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-88-2、２０mg、７０．４μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．７mg、３０．７μL、１７６μmol）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（２１．４mg、７７．４μmol）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩（実施例２７ｃ、１６．６mg、７０．４μmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ジクロロメタン（８mL）で希釈し、そして１ＭＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１０mL）、水（１０mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇＳｉＯ_２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１〜１：１）が、標記化合物を与えた（１９．７mg、５６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．６［ＭＨ^＋］。

実施例２８
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-70-2、２０mg、７７μmol）及び１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩（実施例２７ｃ、２３mg、８５μmol）を使用し、実施例２７ｄに記載の手順と同様に合成して、単離した（１８mg、４９％）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．７［ＭＨ^＋］。

実施例２９
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-70-2、２１mg、８２μmol）及び３−［２−（２−メトキシエトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］イソオキサゾール−５−アミン（CAN 1218915-72-0、１８mg、８２μmol）を使用し、実施例２７ｄに記載の手順と同様に合成して、無色の油状物として単離した（１０mg、２６％）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．７［ＭＨ^＋］。

実施例３０
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

標記化合物は、５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAN 1415898-70-2、２２mg、８３μmol）及び３−［２−（２−エトキシエトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］イソオキサゾール−５−アミン（CAN 1218915-74-2、１９mg、８３μm）を使用し、実施例２７ｄに記載の手順と同様に合成して、単離した（１０mg、２５％）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．８［ＭＨ^＋］。

実施例３１
薬理学的試験
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた：
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物（Perkin Elmer）推奨量を放射性リガンドとしての［^３Ｈ］−CP-55,940（Perkin Elmer）それぞれ１．５又は２．６nMと併せて使用して求めた。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体には５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ_２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（重量／容量）脂肪酸不含ＢＳＡ（ｐＨ７．４）、そしてＣＢ２受容体には５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ_２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（重量／容量）脂肪酸不含ＢＳＡ（ｐＨ７．４））中で総容量０．２mlとして３０℃で１時間振盪しながら実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコーティングした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）による急速濾過によって終わらせた。結合放射活性は、非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を利用してＫｉについて分析され、［^３Ｈ］CP-55,940のＫｄ値は飽和実験から求めた。式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ２受容体に対する優れた親和性を示す。

式（Ｉ）の化合物は、０．５nMと１０μMの間の上記アッセイにおける活性（Ｋｉ）を有する。式（Ｉ）の特定の化合物は、０．５nMと３μMの間の上記アッセイにおける活性（Ｋｉ）を有する。式（Ｉ）の他の特定の化合物は、０．５nMと１００nMの間の上記アッセイにおける活性（Ｋｉ）を有する。

ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に５０，０００細胞／ウェルで、平らで透明な底を持つ黒色の９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）に１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）、１×ＨＴサプリメント中で播種し、そして５％ＣＯ_２及び３７℃で加湿インキュベーター中でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含むKrebs Ringer重炭酸緩衝液と交換して、３０℃で３０分間インキュベートした。最終アッセイ容量が１００μlになるように化合物を加えて、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−ナノ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を用いて、アッセイは、溶解試薬（トリス、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ NP40、１０％ＮａＮ_３）５０μl及び検出溶液（２０μM mAb Alexa700−ｃＡＭＰ１：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlの添加により停止させ、室温で２時間振盪させた。時間分解エネルギー移動は、ＮＤ：ＹＡＧレーザーを励起光源として取り付けたＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。プレートは、３５５nmでの励起で、そして１００nsのディレイと１００nsのゲートの発光で、総露光時間１０sでそれぞれ７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で２回測定する。ＦＲＥＴシグナルを以下のとおり算出する：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）であり、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、ここで、Ｔ７３０は、７３０nmで測定された試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定された試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmでの緩衝液対照である。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰにわたる標準曲線の関数から求める。

ＥＣ_５０値は、ActivityBase解析（ID Business Solution, Limited）を用いて求めた。対照化合物について本アッセイから生成される広範囲のカンナビノイドアゴニストのＥＣ_５０は、科学文献に公表される値と一致した。

前記アッセイにおいて、本発明の化合物は、０．５nMと１０μMの間のヒトＣＢ２ＥＣ_５０を有する。本発明の特定の化合物は、０．５nMと１μMの間のヒトＣＢ２ＥＣ_５０を有する。本発明の更なる特定の化合物は、０．５nMと１００nMの間のヒトＣＢ２ＥＣ_５０を有する。これらは、放射性リガンド及びｃＡＭＰアッセイの両方か、又はこれら２種のアッセイの一方のいずれかにおいて、ヒトＣＢ１受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を示す。

本発明の代表化合物について得られる結果は、以下の表に与えられる：

実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠は、従来法で製造することができる：

活性成分を篩過して微結晶性セルロースと混合し、そしてこの混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。次にこの顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、圧縮することにより、それぞれ１２０又は３５０mgの核を生成する。この核を上記のフィルムコーティングの水溶液／懸濁液で塗る。

実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤は、従来法で製造することができる：

成分を篩過及び混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：

活性成分を、ポリエチレングリコール400及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過して、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｒ^１は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアルコキシ、オキソピロリジニル又はシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロフェニルアミノ、シクロアルキル又はハロアゼチジニルであり；
Ｒ^３及びＲ^４の一方は、水素であり、そして、もう一方は、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^７であるか；又は
Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アミノカルボニルチオモルホリニルを形成し；
Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びアルキルから独立に選択され；
Ｒ^７は、５−シクロアルキル−１，３，４−オキサジアゾリル、３−シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾリル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル、５−アルキル−１，３，４−オキサジアゾリル、３−アルコキシアルコキシアルキル−１，２−オキサゾリル、１−ヒドロキシアルキルピラゾリル、３−ヒドロキシ−１−アダマンチル、アルコキシカルボニルモルホリニル、３−オキサニルオキシアルキル−１，２−オキサゾール−５−イル、３−アジドアルキル−１，２−オキサゾール−５−イル又は５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾリルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］
で示される化合物［ただし、以下：
６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド
（−）−４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド、及び
４−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド
を除く］、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^１が、ハロゲン又はシクロアルキルアルコキシである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^１が、クロロ又はシクロプロピルメトキシである、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^２が、ハロフェニルアミノ又はシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^２が、ジクロロフェニルアミノ又はシクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^５及びＲ^６が、同時に両方ともアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^５及びＲ^６が、同時に両方ともメチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^７が、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル、３−アルコキシアルコキシアルキル−１，２−オキサゾリル又は３−アジドアルキル−１，２−オキサゾール−５−イルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
以下：
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
tert−ブチル２−［［［５−シクロプロピル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］モルホリン−４−カルボキシラート；
（３Ｓ）−４−［５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボニル］チオモルホリン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［２−メチル−１−（オキサン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−アジド−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
５−シクロペンチル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
以下：
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノ）−Ｎ−［２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−［１−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［３−（１−アジド−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を製造するための方法であって、以下：
（ａ）式（Ａ）：

で示される化合物の、ＮＨＲ^３Ｒ^４、アミドカップリング剤及び塩基の存在下での反応（式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^４は、請求項１〜８のいずれか一項と同義である）；
（ｂ）式（Ｂ）：

で示される化合物の、Ｒ^１−Ｙ、パラジウム触媒及び塩基の存在下での反応（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメタンスルホナートであり、Ｙは、トリフルオロボラート基、ボロン酸基又はボロン酸ピナコールエステル基であり、Ｒ^１は、ハロフェニル又はハロフェニルアルキルであり、そして、Ａ及びＲ^２〜Ｒ^４は、請求項１〜８のいずれか一項と同義である）；又は
（ｃ）式（Ｃ）：

で示される化合物の、Ｒ^２−Ｍ、パラジウム触媒及び塩基の存在下での反応（式中、Ｒ^１は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル又はオキソピロリジニルであり、Ｒ^２は、シクロアルキルであり、Ａ及びＲ^３〜Ｒ^４は、請求項１〜８のいずれか一項と同義であり、そして、Ｍは、トリフルオロボラート基、ボロン酸基又はボロン酸ピナコールエステル基である）
の工程の１つを含む、方法。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、腫瘍、脳炎、マラリア、免疫障害、関節炎、消化器障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーを治療又は予防するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、腫瘍、脳炎、マラリア、免疫障害、関節炎、消化器障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療用又は予防用医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、腫瘍、脳炎、マラリア、免疫障害、関節炎、消化器障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーを治療又は予防するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。