EA030116B1 - Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов cb2 - Google Patents

Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов cb2 Download PDF

Info

Publication number
EA030116B1
EA030116B1 EA201691983A EA201691983A EA030116B1 EA 030116 B1 EA030116 B1 EA 030116B1 EA 201691983 A EA201691983 A EA 201691983A EA 201691983 A EA201691983 A EA 201691983A EA 030116 B1 EA030116 B1 EA 030116B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxamide
pyridine
cyclopropylmethoxy
cyclopropyl
methylpropan
Prior art date
Application number
EA201691983A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691983A1 (ru
Inventor
Лука Гобби
Уве Гретер
Маттиас Неттекофен
Штефан Рёфер
Марк Роджерс-Эванс
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201691983A1 publication Critical patent/EA201691983A1/ru
Publication of EA030116B1 publication Critical patent/EA030116B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)где A и R-Rопределены в описании и формуле изобретения. Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственного средства.

Description

Изобретение относится к соединению формулы (I)
030116 Β1
где А и Κ?-Κ4 определены в описании и формуле изобретения. Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственного средства.
030116
Изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к соединениям, которые являются селективными обратными агонистами каннабиноидных рецепторов 2.
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
где А представляет собой -СН- или азот;
К1 представляет собой галофенил, галофенилалкил, галоалкокси, галоген, алкоксиалкокси, оксопирролидинил или циклоалкилалкокси;
К2 представляет собой водород, галофениламино, циклоалкил или галоазетидинил;
один из К3 и К4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(СК5К6)т-(СН2)п-К7;
или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют аминокарбонилтиоморфолинил;
К5 и К6 независимо выбраны из водорода и алкила;
К7 представляет собой 5-циклоалкил-1,3,4-оксадиазолил, 3-циклоалкил-1,2,4-оксадиазолил, 5фенил-1,3,4-оксадиазолил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазолил, 5-алкил-1,3,4-оксадиазолил, 3-алкоксиалкоксиалкил-1,2-оксазолил, 1 -гидроксиалкилпиразолил, 3 -гидрокси-1 -адамантил, алкоксикарбонилморфолинил,
3-оксанилоксиалкил-1,2-оксазол-5-ил, 3-азидоалкил-1,2-оксазол-5-ил или 5-(4-фторфенил)-1,3,4оксадиазолил;
т представляет собой 0 или 1; п представляет собой 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру;
при условии, что 6-хлор-№(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-пиридинкарбоксамид исключен.
Соединение формулы (I) является, в частности, полезным при лечении или профилактике боли, невропатической боли, астмы, остеопороза, воспаления, психических заболеваний, психозов, онкологии, энцефалита, малярии, аллергии, иммунологических нарушений, артрита, желудочно-кишечных расстройств, психических расстройств, ревматоидного артрита, психоза и аллергии.
Каннабиноидные рецепторы являются классом рецепторов клеточной мембраны, относящимся к суперсемейству О-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время известно два подтипа, названных Каннабиноидный Рецептор 1 (СВ1) и Каннабиноидный Рецептор 2 (СВ2). СВ1 рецептор в основном экспрессируется в центральной нервной системе (например, в миндалине мозжечка, гиппокампе) и в меньшем количестве в периферической нервной системе. СВ2, который кодируется геном САК2, в основном экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (АзН!оп, ТС. е! а1. Сигг. КеигорЬагтасо1. 2007, 5(2), 73-80; МШег А.М. е! а1. Вг. I. РНагтасо1. 2008, 153(2), 299-308; Сеп!оп/е Ό., е! а1. Сигг. РНагт. Иез. 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Ап§й! К.Ь. е! а1. Вг. I. Рйагтасо1. 2008, 153(2), 263-70). СВ2 рецепторы также широко распространены в головном мозге, где их обнаружили в основном в микроглие, а не в нейронах (СаЬга1 О.А. е! а1. Вг. I. Рйагтасо1. 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к лигандам рецептора СВ2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год). Доказательства из различных источников подтверждают мнение, липид-эндоканнабиноидный сигналинг через рецепторы СВ2 является частью защитной системы млекопитающих (Расйег Р. Ргод. ПрЫ. Кез. 2011, 50, 193). Его модуляция либо селективными агонистами рецепторов СВ2 или обратными агонистами/антагонистами (в зависимости от заболевания и его стадии) обладает уникальным терапевтическим потенциалом при широком количестве заболеваний. Для обратных агонистов/антагонистов СВ2 терапевтические возможности были продемонстрированы при различных патологических состояниях, включая боль (Разцшш δ. I. Мей. СНет. 2012, 55(11): δ391), нейропатическую боль (Оагша-Оийегге/ Μ.δ. Вг. I. Рйагтасо1. 2012, 165(4): 951), психические заболевания (ОагшаСшйегге/ Μ.δ. Вг. I. Рйагтасо1. 2012, 165(4): 951), психозы (Оагаа-Сшйегге/ Μ.δ. Вг. I. Рйагтасо1. 2012, 165(4): 951), остеопороз и воспаления ^орйос1еоиз А. Са1с1£. Т1ззие 1п!. 2008, 82(δυρρ1. 1): АЬз!. ОС18), психические заболевания и психозы (Оагша-Оийегге/ Μ.δ. Вг. I. Рйагтасо1. 2012, 165(4): 951), онкология (Ргее! А. Сапсег Ргеу. Кез. 2011, 4: 65), энцефалит и малярия (21тшег А. АО 2011045068), аллергия и воспаление (Иейа Υ. Ьйе δ^. 2007, 80(5): 414), энцефалит и малярия (21ттег, АО 2011045068), астма (Ьипп С.А. I. Рйагтасо1. Ехр. ТНег. 2006, 316(2): 780), иммунные нарушения (ЕакМоип О. №игорйагтасо1оду 2012, 63(4): 653), ревматоидный артрит (Сйаска1атапш1 δ. υδ 7776889), артрит (Еипп С.А. I. Рйагтасо1. Ехр. ТНег. 2006, 316(2): 780), и желудочно-кишечные расстройства (Ваг!й Е. ЕК 2887550).
Соединения по изобретению связываются с и модулируют СВ2 рецепторы и обладают сниженной активностью в отношении рецепторов СВ1.
В настоящем описании термин "алкил", самостоятельно или в комбинации, означает прямоцепо- 1 030116
чечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-6 атомами углерода и, более конкретно, прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами прямоцепочечных или с разветвленной цепью С1-С8алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил. Конкретными примерами алкила являются метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил. Метил является частым примером алкила в соединениях формулы (I).
Термин "циклоалкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, означает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными примерами "циклоалкила" являются циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Термин "алкокси", самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин "алкил" определен ранее, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конретными "алкокси" являются метокси, этокси и третбутокси.
Термин "окси", самостоятельно или в комбинации, означает группу -О-.
Термин "оксо", самостоятельно или в комбинации, означает группу =0.
Термины "галоген" или "гало", самостоятельно или в комбинации, означают фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин "галоген", в сочетании с другой группой, обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенные одним-пятью атомами галогена, в частности одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами.
Термин "галоалкил", самостоятельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенную одним-пятью галогенами, предпочтительно одним-тремя галогенами. Предпочтительным "галоалкилом" является трифторэтил.
Термин "галоалкокси" или "галоалкилалкокси", самостоятельно или в комбинации, означает алкокси группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенную одним-пятью галогенами, предпочтительно одним-тремя галогенами. Предпочтительным "галоалкокси" является трифторэтокси.
Термины "гидроксил" и "гидрокси", самостоятельно или в комбинации, означают группу -ОН.
Термин "карбонил", самостоятельно или в комбинации, означает группу -С(О)-.
Термин "амино", самостоятельно или в комбинации, означает группу первичного амина (-ΝΗ2), аминогруппу вторичного амина (-ΝΗ-) или аминогруппу третичного амина (-Ν-).
Термин "аминокарбонил", самостоятельно или в комбинации, означает группу -0(0)-ΝΗ2, -С(0)ΝΗ- или -С(0)-Ы-.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν- этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях ίη νίνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабиль- 2 030116
ным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) ΐη νίνο, включены в объем настоящего изобретения.
Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в "ΡΐΌίβοίίνβ Огоирз ΐη Огдашс СЬеш181гу" Ьу Т.^. Огеепе апб Ρ.Θ.Μ. ЖПК 3Г Еб., 1999, ^йеу, \е\у Уогк) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются третбутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметил карбамат (Ршос), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (СЬг) и п-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин "асимметричный атом углерода" означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "К" или "δ" конфигурации. Настоящее изобретение относится, в частности, к следующему:
Соединение формулы (I), где К1 представляет собой галоген или ц и кл оал кил ал ко кси;
Соединение формулы (I), где К1 представляет собой хлор или циклопропилметокси;
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород,
галофениламино или циклоалкил;
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород,
дихпорфениламино или циклопропил;
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой галофениламино или циклоалкил;
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой дихпорфениламино
или циклопропил;
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой водород;
Соединение формулы (I), где К5 и К6 оба представляют собой алкил одновременно;
Соединение формулы (I), где К5 и К6 оба одновременно представляют собой метил; и
Соединение формулы (I), где К7 представляет собой 5-фенил-1,3,4оксадиазолил, 3-алкоксиалкоксиалкил-1,2-оксазол ил или З-азидоалкил-1,2оксазол-5-ил.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению или формулы (I), выбранному из:
6-(4-χπορφβΗππ)-Ν-[1 -(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2метилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(4-хлорфенил)-М-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид;
М-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-6-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
6-(4-хлорфенил)-М-[2-метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид;
М-[2-метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил]-6-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;
6-(3-хлорфенил)-М-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(3-χπορφβΗππ)-Ν-[1 -(З-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2метилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
- 3 030116
6-(3-хлорфенил)-М-[2-метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-хлор-5-(2,4-дихлоранилино)-1Ч-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-1\1-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(2-метоксиэтокси)-М-[2-метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2·
ил]пиридин-2-карбоксамид;
М-[2-метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил]-6-(2оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид;
6-(3-хлорфенил)-М-[1-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(2,4-дихлорфенил)-М-[2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(2,4-дихлорфенил)-М-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-М-[3-[1-(2метоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-1\1-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2ил)пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-1\1-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2ил)-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5- циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-[3-[1-(2-этоксиэтокси)-2метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;
6- (циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1\1-(3-гид рокси-1 адамантил)пиридин-2-карбоксамид;
трет-бутил 2-[[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2карбонил]амино]метил]морфолин-4-карбоксилат;
(35)-4-[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2карбонил]тиоморфолин-3-карбоксамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-1\1-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2ил)-1,2-оксазол-5-ил]пиразин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-[3-[2-метил-1-(охап-2илокси)пропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиразин-2-карбоксамид;
- 4 030116
М-[3-(1-азидо-2-метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамид;
6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-М-[1-[5-(4фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-метилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-Циклопентил-6-(циклопропилметокси)-1\1-[1-[5-(4-фторфенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2-метилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-Циклопентил-6-(циклопропилметокси)-1\1-[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид; и
5- Циклопентил-6-(циклопропилметокси)-1\1-[3-[1-(2-этоксиэтокси)-2метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению или формуле (I), выбранным из;
6- хлор-5-(2,4-дихлоранилино)-М-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;
5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-М-[3-[1-(2-этоксиэтокси)-2метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид; и
1\1-[3-(1-азидо-2-метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамид.
Синтез соединений общей формулы I может, например, быть выполнен в соответствии со следующим схемами.
Если не указано иного, А и К?-К4 обладают значениями на следующих далее схемах, как определено выше.
Следуя методике в соответствии со схемой 1, соединение АА (X = С1, Вг, I или трифторметансульфонат; К' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная например в Т.^. Огеепе е! а1., Рго1есйуе Огоирз ΐπ Огдашс Сйеш181гу, .Ιοίιιι УПеу апб δοπδ 1пс. Ые№ Уогк 1999, 3м ебйюп) может быть использовано в качестве исходного вещества. АА является либо коммерчески доступным, описанным в литературе, или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом, или как описано в экспериментальной части.
Соединение АС может быть получено из соединения АА посредством связывания замещенных подходящим образом арил- или арилалкил-металлических соединений формулы АВ (Υ представляет собой, например, трифторборатную группу, такую как [ВР3]-К+, группу бороновой кислоты В(ОН)2 или бороновой кислоты пинаколовый эфир) (стадия а), в частности арилобороновой кислоты или арибороновой кислоты эфира в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора и более конкретно палладия(11)ацетат/трифенилфосфиновых смесей или хлорид палладия (ΙΙ)-άρρί (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов и основания такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан.
Альтернативно, соединение АС может быть получено из АА посредством связывания оксопирролидинильных соединений формулы АВ (Υ представляет собой Н) (стадия а), в присутствии подходящего
- 5 030116
катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно трис(дибензилиденацетон)дипалладиевых (0) комплексов и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или карбонат цезия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан.
Альтернативно, соединение АА может быть трансформировано в соединение АС посредством взаимодействия с подходяще замещенным первичным или вторичным спиртом АВ (Υ представляет собой Н) в присутствии основания, например гидрида натрия или гидроксида калия, в присутствии или без инертного растворителя, например ДМФ или ДМСО, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, в частности при комнатной температуре.
Сапонификация эфира общей формулы АС (К1 А Н) посредством способов, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам - с использованием, например, водных ЫОН, ΝαΟΗ или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или других подходящих растворителей при температурах между 0°С и температурой кипения растворителя - приводит к кислоте общей формулы II (стадия Ь).
Соединение I может быть получено из соединения II и соответствующего амина формулы III посредством подходящих реакций образования амидной связи (стадия с). Эти реакции хорошо известны в уровне техники. Например, связывающие реагенты, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СОЦ Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΕΌΟ), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Л^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ), и О-бензотриазол-Н^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ) могут применяться для проведения такой трансформации. Обычным способом является использование, например, НВТИ и основания, например Ν-метилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Альтернативно, эфиры общей формулы АА (К' А Н) могут быть сапонифицированы посредством способов, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам - с использованием, например, водных ЫОН, №ЮН или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или других подходящих растворителей при температурах между 0°С и температурой кипения используемого растворителя - с получением кислот общей формулы АО (стадия Ь').
Соединения АЕ может быть получено из соединения АО и соответствующего амина формулы III посредством подходящих реакций образования амидной связи (стадия с'). Эти реакции хорошо известны в уровне техники. Например, связывающие реагенты, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СОЦ, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΕΟΟ), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1 -ил-Л^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ), и О-бензотриазол-Н^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ), могут применяться для проведения такой трасформации. Обычным способом является использование, например, НВТИ и основания, например Ν-метилморфолина, в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Соединение I может быть получено из соединения АЕ посредством связывания замещенных подходящим образом арил- или арилалкил-металлических соединений формулы АВ (Υ представляет собой, например, трифторборатную группу, такую как [ВР3]-К+, группу бороновой кислоты В(ОН)2 или бороновой кислоты пинаколовый эфир) (стадия а'), в частности арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора и более конкретно палладия(П)ацетат/трифенилфосфиновых смесей или хлорид палладия (Π)-άρρί (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан.
Альтернативно, соединение I может быть получено из АЕ посредством связывания оксопирролидинильных соединений формулы АВ (Υ представляет собой Н) (стадия а'), в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и более конкретно трис(дибензилиденацетон)дипалладиевых (0) комплексов и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или карбонат цезия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан.
Альтернативно, соединение АЕ может быть трансформировано в соединения I посредством взаимодействия с подходяще замещенным первичным или вторичным спиртом АВ (Υ представляет собой Н) в присутствии основания, например гидрида натрия или гидроксида калия, в присутствии или без инертного растворителя, например ДМФ или ДМСО, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, в частности при комнатной температуре.
Амины III являются либо коммерчески доступными, описанным в литературе, или могут быть синтезированы квалифицированным в уровне техники специалистом или как описано в экспериментальной части.
- 6 030116
Если одно из исходных веществ, соединений формулы АА, АВ или III, содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например у Т.^. Огеепе е! а1., Рго1есИуе Огоирз ίπ Огдаше Сйеш1з1гу, 1оЬп ШПеу апб δοπδ 1пс. №а Уогк 1999, 3м βάίΐίοη) могут быть введены перед необходимой стадией с использованием способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием обычных способов, известных в уровне техники.
Если одно или более соединений формулы АА-АЕ, II или III содержат хиральные центры, соединения формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специальными хроматографическими способами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
Следуя методике в соответствии со схемой 2, соединение ВА (3,5-дибромо-2-пиразинамин, САХ 24241-18-7) может быть использовано в качестве исходного вещества для синтеза соединений Еа, где А представляет собой азот, а К1 представляет собой галофенил, галофенилалкил или оксопирролидинил.
Схема 2
к1—Υ
1-а
Соединение ВС может быть получено из ВА посредством связывания замещенных подходящим образом арил- или арилалкил-металлических соединений формулы ВВ (Υ представляет собой, например, трифторборатную группу, такую как [ВР3]-К+, группу бороновой кислоты В(ОН)2 или бороновой кислоты пинаколовый эфир), в частности арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора и более конкретно тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и основания, такого как триэтиламин или фосфат калия, в частности карбоната натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или, в частности, диметоксиэтан при температурах от комнатной температуры до температуры кипения смеси растворителей.
Альтернативно, соединение ВС может быть получено из ВА посредством связывания оксопирролидиниловых соединений формулы ВВ (Υ представляет собой Н), в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора или более конкретно трис(дибензилиденацетон)дипалладиевых (0) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или карбонат цезия, в инертном растворителе таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан.
Соединения общей формулы ВЭ могут быть получены из соединения общей формулы ВС посредством карбонилирования, катализируемого палладием (II), в частности ацетатом палладия (II), в присутствии подходящего основания такого как основание третичного амина, в частности триэтиламина, в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности метанол.
Соединения общей формулы ВЕ могут быть получены из соединения общей формулы ВЭ посредством взаимодействия с нитрозирующими агентами, такими как нитриты металлов или органическими нитритами, более конкретно изоамилнитритом, в присутствии источника бромида, такого как бромистоводородная кислота, или более конкретно триметилбромсилан в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды, более конкретно дибромометан.
- 7 030116
Сапонификация эфира общей формулы ВЕ посредством способов, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам - с использованием, например, водных ЫОН, ЫаОН или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе, при температурах между 0°С и температурой кипения применяемого растворителя -приводит к кислоте общей формулы ВР.
Соединение ВО может быть получено из ВР и соответствующего амина формулы III посредством подходящих реакций с образованием амидной связи. Эти реакции известны в уровне техники. Например, связывающие реагенты, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ1), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС1), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Ы,М№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) или Обензотриазол-Н,М№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТИ) может быть использован для проведения такой трансформации. Альтернативные способы, известные в уровне техники, могут начинаться с получения хлорангидрида из ВР и связывания амина формулы III в присутствии подходящего основания. Обычным способом является использование, например, 1-хлор-Ы,М2-триметилпропениламина и основания, например ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (ЭГЕА), в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид при комнатной температуре.
Амины III являются либо коммерчески доступными, описанными в литературе, или могут быть синтезированы квалифицированным в уровне техники специалистом или получены, как описано в экспериментальном разделе.
Соединения На, где К2 представляет собой циклоалкил, может быть получено из ВО посредством связывания замещенного подходящим образом циклоалкил- или циклоалкенил-металлических соединений, в частности циклопропил-металлических соединений, таких как хлорид циклопропилцинка (II), или циклопропилбороновая кислота или циклопропилтрифторборатные соли, с ВО в присутствии в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, или [ 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден] (3 -хлорпиридил)палладия (II) дихлорид или ацетат палладия (II), в инертном растворителе, таком как ТГФ или толуол, при комнатной температуре до температуры кипения растворителя. Квалифицированный в уровне техники специалист должен понимать, что для связывания циклоалкил- или циклоалкенил-бороновых соединений необходимо добавление подходящего основания, такого как фосфат калия, для запуска реакции. В случаях, когда квалифицированный специалист выбирает для связывания циклоалкенилметаллические соединения, такие как эфиры циклоалкенилбороновой кислоты, соединения На можно будет получить только после проведения дополнительной стадии гидрогенизирования, например посредством гидрогенизирования газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора, например, палладия на угле, в инертном растворителе, например этаноле, при подходящих температуре и давлении, в частности, при комнатной температуре и давлении.
Соединения На, где К2 представляет собой галоазетидинил, могут быть получены из ВО посредством взаимодействия с соовтетствующим азетидином в присутствии основания, в частности ЭВИ или триэтиламина, в инертном растворителе, в частности ДМСО или диоксане, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 45°С.
Если один из исходных материалов, соединений формулы III содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, подходящие защитные группы (как описано, например, в Т.^. Огеепе с1 а1., Рго1есйуе Огоирк ίη Огдашс СЬеш181гу, 1оЬи \УПеу апб 8ои8 Шс. Уогк 1999, 3гб ебйюи)
могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе.
Если одно или более соединений формулы III содержат хиральные центры, пиридины формулы На могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специальными хроматографическими способами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
Следуя методике в соответствии со схемой 3, соединение ВА (3,5-дибромо-2-пиразинамин, САN 24241-18-7) может быть использовано в качестве исходного вещества для синтеза соединений I, в которых К1 представляет собой циклоалкилалкокси, галоалкокси или алкоксиалкокси.
Соединение ВА может быть трансформировано в соединения СВ посредством взаимодействия с замещенным подходящим образом первичным или вторичным спиртом АВ (Υ представляет собой Н) в присутствии основания, например гидрида натрия, в присутствии или без инертного растворителя, например ДМФ, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, в частности при комнатной температуре.
Вос-защита соединений общей формулы СВ посредством способов, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам - с использованием, например, ди-трет-бутил дикарбоната в
- 8 030116
инертном растворителе, в частности дихлорметане в присутствии каталитического количества основания, в частности диметиламинопиридина - приводит к соединениям общей формулы СС, в случае, когда в реакции присутствует избыток ди-трет-бутил дикарбоната.
Схема 3
н1—Υ
Вое
СО СЕ СЕ
СН II |
Соединения общей формулы СЭ могут быть получены из соединения общей формулы СС посредством карбонилирования, катализируемого палладием (II), в частности ацетатом палладия (II) в присутствии подходящего основания такого как основание третичного амина, в частности триэтиламина, в подходящем растворителе, таком как спирт, в частности метанол.
Сольволиз Ъое-защищенных соединений общей формулы СЭ посредством способов, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам - с использованием, например, протонного растворителя, в частности метанола, повышенных температурах, в частности при температуре кипения приводит к соединениям общей формулы СЕ.
Соединения общей формулы СЕ могут быть получены из соединения общей формулы СЕ посредством взаимодействия с нитрозирующими агентами, такими как нитриты металлов, или органическими нитритами, более конкретно трет-бутилнитритом, в присутствии источника бромида, такого как бромистоводородная кислота, или более конкретно триметилбромсилан, в подходящем растворителе, таком как галогенированные углеводороды, более конкретно дибромометан.
Соединения СН, где К2 представляет собой циклоалкил может быть получено из СЕ посредством связывания замещенного подходящим образом циклоалкил- или циклоалкенил-металлических соединений СС (Υ представляет собой, например, трифторборатную группу, такую как [ВЕ3]-К+, группу бороновой кислоты В(ОН)2 или бороновой кислоты пинаколовый эфир) (стадия а), в частности циклопропилбороновой кислоты или циклопропилтрифторбооратной соли в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II) в присутствии циклогексилфосфина в инертном растворителе, таком как толуол, при комнатной температуре до температуры кипения растворителя в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия. В случаях, когда квалифицированный специалист выбирает для связывания циклоалкенил-металлические соединения, такие как эфиры циклоалкенилбороновой кислоты, соединения СН будут получены только после дополнительной стадии гидрогенизации, например посредством гидрогенизирования газообразным водородом в присутствии палладиевого катализатора, например палладия на угле, в инертном растворителе, например этаноле, при подходящих температуре и давлении, в частности при комнатной температуре и давлении.
Соединения СН, в которых К2 представляет собой галоазетидинил, могут быть получены из СЕ посредством взаимодействия с соответствующим галоазетидином СС (Υ представляет собой Н) в присутствии основания, в частности ΏΒϋ или триэтиламина, в инертном растворителе, в частности ДМСО или диоксане, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 45°С.
Сапонификация эфира общей формулы СН посредством способов, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам - с использованием, например, водных ЕЮН, ЫаОН или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температурах между 0°С и температурой кипения применяемого растворителя - приводит к кислотам общей формулы II.
Соединения формулы II могут быть затем превращены в соединения I посредством связывания соединения формулы П-с с амином формулы III посредством амидсвязывающих способов, известных в уровне техники, как, например, с помощью амид-связывающих агентов в щелочной среде. Например,
- 9 030116
связывающие реагенты, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ1), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (БОСТ), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (ΗΑΤϋ), 1-гидрокси1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония тетрафторборат (ΤΒΤϋ) или О-бензотриазол-фН№ф'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ΗΒΤϋ) могут быть использованы для проведения такой трансформации. Обычным способом является использование, например, Обензотриазол-ННф№-тетраметилуронийгексафторфосфата (ΗΒΤϋ) и основания, например Х-этил-Хизопропилпропан-2-амина (ΏΙΕΑ) в инертном растворителе, таком как например диметилформамид, при комнатной температуре. Альтернативные способы, известные в уровне техники, могут начинаться с получения хлорангидрида из ΙΙ и связывания амина формулы ΙΙΙ в присутствии подходящего основания.
Амины ΙΙΙ являются либо коммерчески доступными, описанными в литературе, или могут быть синтезированы квалифицированным в уровне техники специалистом или получены, как описано в экспериментальном разделе.
Если один из исходных материалов, соединений формулы ВА, АВ, СО или III содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, подходящие защитные группы (как описано, например, в Τ.\. Огеепе е1 а1., Рго1еейуе Огоирз ΐη Огдашс СНелшзПу, 1оЬп \\лку апС 8опз 1пс. Хеш Уогк 1999, 3гС етИПоп) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе.
Если одно или более соединений формулы ВА, АВ, СО или III содержат хиральные центры, пиридины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специальными хроматографическими способами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
Следуя методике в соответствии со схемой 4, соединение ΟΑ (К' = Н, метил, этил, изопропил, третбутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, в Τ.\. Огеепе е1 а1., Рго1ес11ее Огоирз ΐη Огдашс СНелшзИ'у, 1оЬп \\лку апС 8опз Нтс. Хеш Уогк 1999, 3гС еч.1Шоп) может быть использовано в качестве исходного вещества. ΟΑ является либо коммерчески доступным (например, для К' = метил: 5-бромо-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир СΑN 1214353-79-3), описанным в литературе, или может быть синтезировано квалифицированным в уровне техники специалистом.
Соединение ОС может быть получено из ΟΑ посредством связывания замещенного подходящим образом арил, гетероарил или алкенил-металлического соединения формулы ΟΒ (М представляет собой, например, трифторборатную группу, такую как [ΒΡ3]-Κ+, группу бороновой кислоты В(ОН)2 или бороновой кислоты пинаколовый эфир) (стадия а), например, органотрифторборатной калиевой соли, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (Пубутил-Еадамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между
- 10 030116
50°С и температурой кипения растворителя, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора и более конкретно ацетат палладия (11)/трифенилфосфиновых смесей или хлорид палладия (П)-бррГ (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан. Возможно, соединение ΌΒ (М представляет собой Н) также может быть амином или амидом, который связывают с ΌΆ посредством способов, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен, и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Альтернативно, соединение ΌΒ, также может быть сульфонамидом (М представляет собой Н), который подвергается опосредованному медью (I) взаимодействию с ΌΆ с образованием ОС в соответствии с методикой, описанной в литературе, например с использованием йодида меди (I) и 1,3ди(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диона в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как диметилформамид при повышенных температурах предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно, алкенилсодержащие остатки К2 могут быть трансформированы в соответствующие алкильные производные ОС с использованием условий, описанных в литературе таких как, например, реакции гидрогенизации с применением газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Соединение ОС может быть затем превращено в соединение I посредством: ί) взаимодействия с соединением ΌΌ с образованием соединения ΌΟ, как описано на стадиях а и а' схемы 1; ίί) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1; и ίίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Более того, соединение ΌΆ может быть конвертировано в соединение ΌΕ посредством обработки соединением ΌΌ, как описано на стадиях а и а' схемы 1 (стадия Ь).
Последующая трансформация соединения ΌΕ в соединение ΌΟ может быть достигнута, как обсуждается выше для конверсии ΌΆ в ОС (стадия а).
Соединение ΌΟ может быть затем превращено в соединение I посредством: ί) сапонификации, как описано на стадии Ь схемы 1; и) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Альтернативно, соединение ΌΕ (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, в Т.А. Огеепе с1 а1., РгоЮсПус Огоирк ίη Отдаше СНспиЦгу. 1оЬп Абеу апб §оп5 Ею. Ыете Уогк 1999, 31'1 еб111оп) может быть: ί) конвертировано в его кислотное производное ΌΕ (К' = Н) как описано на стадии Ь схемы 1; и) трансформировано в соответствующий амид ΌΡ посредством обработки амином III, как описано на стадии с схемы 1; и ίίί) взаимодействия с ΌΒ как описано на стадии а с получением соединения I.
Более того, соединение I также могут быть синтезированы с применением следующей последовательности реакций: ί) сапонификация соединения ΌΆ (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, в Т.А. Огеепе е1 а1., РгоЮсбуе Огоирк ίη Отдаше СЬетщйу, 1оЬп Абеу апб §опк Ше. Ыете Уогк 1999, 3гб еб111оп) в его кислотное производное ΌΕ (К' = Н) как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) конверсия в соответствующий амид посредством обработки амином III, как описано на стадии с схемы 1; ίίί) взаимодействие с соединением ΌΒ, как описано на стадии а; и ίν) взаимодействие с соединением ΌΌ, как описано на стадии с. Возможно, стадия ίίί) и стадия ίν) могут быть заменены друг на друга.
Если один из исходных материалов, соединений формулы ΌΆ, ΌΒ или ΌΌ содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (Р) (как описано, например, в "РгоЮебуе Огоирк ш Отдаше Скет1к1ту" Ьу Т.А. Огеепе апб Р.О.М. Аибк, 3гб Ε6., 1999, Абеу, №\ν Уогк) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе.
Если одно или более соединений формулы ΌΆ, ΌΒ или ΌΌ содержат хиральные центры, пиколины формулы ОС и ЭО могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специальными хроматографическими способами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
Следуя методике в соответствии со схемой 5, коммерчески доступный 5-бромо-6-метилпиридин-2карбонитрил ЕА ^ΆΝ 1173897-86-3) может быть использован в качестве исходного вещества. На схеме 5, К1 представляет собой бензил или галобензил; К1 представляет собой фенил или галофенил.
- 11 030116
Схема 5
Соединение ЕВ может быть получено из ЕА посредством связывания замещенного подходящим образом арил, гетероарил или алкенил-металлического соединения формулы Е)В (Υ представляет собой, например, трифторборатную группу, такую как [ВР3]-К+, группу бороновой кислоты В(ОН)2 или бороновой кислоты пинаколовый эфир) (стадия а), например органотрифторборатной калиевой соли в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (11)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе таком как толуол при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, более конкретно ацетата палладия (11)/трифенилфосфиновых смесей или хлорид палладия (ΙΙ)-άρρί (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан. Возможно, соединение ΏΒ также может быть амином или амидом (Υ представляет собой Н), который связывают с ЕА способами, хорошо известными квалифицированным в уровне техники специалистам, например, с использованием палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенилфосфиноксантен, и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно, алкенил содержащие остатки К2 могут быть превращены в соответствующие алкильные производные ЕА с использованием условий, описанных в литературе таких как, например, реакции гидрогенизации с применением газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, в частности при комнатной температуре.
Последующая трансформация ЕВ в ЕС может быть проведена с помощью окисления с помощью подходящего окислителя в условиях, известных квалифицированным специалистам, например посредством обработки 3-хлорпербензойной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре (стадия Ь).
Конверсия Ν-оксида ЕС в спирт ΕΏ может быть проведена в условиях, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам, например, посредством взаимодействия с ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при комнатной температуре и последующей обработкой основанием, таким как гидроксид натрия (стадия с).
Реакции конвертирования спирта ЕЕ) в соединение ЕЕ, содержащее уходящую группу (Ζ = С1, Вг или другую подходящую уходящую группу) хорошо описаны в литературе и известны квалифицированным специалистам (стадия ά). Например спирт ЕЕ) может быть трансформирован в соединение ЕЕ, где Ζ = Вг посредством взаимодействия с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагдирофуран, при температурах между 0°С и температурой кипения растворителя, предпочтительно при 40°С.
Конверсия соединения ЕЕ в соединение ΕΡ может, например, быть выполнена посредством связывания замещенного подходящим образом арилметаллического соединения формулы АВ' (Υ представляет собой, группу бороновой кислоты В(ОН)2 или бороновой кислоты пинаколовый эфир), в частности арилбороновой кислоты или эфира арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора и более конкретно ацетат палладия (11)/трифенилфосфиновых смесей или хлорид палладия (ΙΙ)-άρρί (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия или фосфат калия в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагдирофуран или 1,4-диоксан (стадия е).
Нитрил ΕΡ может быть гидролизован до кислоты II (А = СН) в кислой или щелочной среде, известной квалифицированным специалистам, например посредством обработки водным раствором гидроксида натрия при 100°С (стадия ί).
Дальнейшая конверсия соединения II в соединение I может быть выполнена посредством применения реакции образования амидной связи, как изображено на стадии с схемы 1 (стадия д).
Если один из исходных материалов, соединений формулы ЕА, Е)В, АВ' или III содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях
- 12 030116
реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (Р) (как описано, например, в "Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдашс Сйеш181ту" Ьу Т.^. Огеепе апй Р.О.М. УиНз, 3м Ей., 1999, УПеу, Жу Уогк) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе.
Если одно или более соединений формулы ЕА-ЕЕ, ΌΒ, АВ', II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I могут быть получены в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в уровне техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов специальными хроматографическими способами с использованием либо хирального адсорбента, либо хирального элюента.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), содержащему одну из следующих стадий:
(а) взаимодействие соединения формулы (А)
о
в присутствии ΝΗΚ3Κ4, амидсвязывающего агента и основания, где А и К'-К4 являются такими, как определено выше;
(Ь) взаимодействие соединения формулы (В)
о
в присутствии К?-У, палладиевого катализатора и основания, где X представляет собой С1, Вг, I или трифторметансульфонат, Υ представляет собой трифторборатную группу, группу бороновой кислоты или бороновой кислоты пинаколэфирную группу, К1 представляет собой галофенил или галофенилалкил, а А и К2 - К4 являются такими, как определено выше; или
(с) взаимодействие соединения формулы (С)
о
в присутствии К2-М, палладиевого катализатора и основания, где К1 представляет собой галофенил, галофенилалкил или оксопирролидинил, К2 представляет собой циклоалкил, А и К3-К4 являются такими, как определено выше, а М представляет собой трифторборатную группу, группу бороновой кислоты или бороновой кислоты пинаколэфирную группу.
На стадии (а), амидсвязывающие агенты для взаимодействия соединений формулы (А) с аминами формулы ΝΗΚ3Κ4 представляют собой, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ^, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭСТ), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-Ж,Ж,Ж',Ж'-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ), или О-бензотриазол-Ж,Ж,Ж',Ж'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТИ). Конкретными связывающими агентами являются ТВТИ и НАТИ.
На стадии (а) подходящие основания включают триэтиламин, Ν-метилморфолин и, предпочтительно, диизопропилэтиламин.
Альтернативные способы, известные в уровне техники, могут начинаться с получения хлорангидрида из (А) и связывания амина формулы ΝΗΚ3Κ4 в присутствии подходящего основания.
На стадии (Ь) палладиевый катализатор представляет собой, например, ацетат палладия (II) в присутствии циклогексилфосфина.
На стадии (Ь) основание представляет собой, например, фосфат калия.
На стадии (с) палладиевый катализатор представляет собой, например, ацетат палладия (II) в присутствии бутил-Еадамантилфосфина.
На стадии (с) основание представляет собой, например, карбонат цезия.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), полученному в соответствии с вышеприведенным способом.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, содержащим соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель,
- 13 030116
разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы (I) могут быть приготовлены путем смешивания при комнатной температуре, соответствующем рН и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, например, носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, в галенову форму введения. РН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) готовится в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции изготавливаются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматриваемые в данном контексте включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими путями, в том числе перорально, местно (в том числе трансбуккально и подъязычно), ректально, вагинально, трансдермально, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрилегочно, внутрикожно, интратекально и эпидурально и интраназально, и, при желании для местного лечения, введение в очаг поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать обычные для фармацевтических препаратов компоненты, например разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты.
Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ли5е1, Нотегб С. с1 а1., ЛикеГк РНагтасеийса1 Оокаде Рогтк аиб Эгид ОеПуегу §у51ет5. РЫ1абе1рЫа: Ырршсой, ХУППатк & ХУНки^ 2004; Сеииаго, Л1Гоп5о К., е1 а1. Кеттд1ои: ТНе §с1еисе аиб Ргасйсе оГ РНагтасу. Р1и1абе1р1иа: Ырршсой, ^ННатк & ХУНки^, 2000; аиб Коте, Каутоиб С. НаибЬоок оГ РНагтасеийса1 Ехс1р1еи15. СЫсадо, РНагтасеийса1 Ргекк, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, кроющие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для обеспечения элегантной презентации препарата (например, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в изготовлении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).
Таким образом настоящее изобретение также относится к
соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества; фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и терапевтически инертный
носитель;
применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, невропатической боли, астмы, остеопороза, воспаления, психических заболеваний, психозов, онкологии, энцефалита, малярии, аллергии, иммунологических нарушений, артрита, желудочно-кишечных расстройств, психических расстройств, ревматоидного артрита, психоза или аллергии;
применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, невропатической боли, астмы, остеопороза, воспаления, психических заболеваний, психозов, онкологии, энцефалита, малярии, аллергии, иммунологических нарушений, артрита, желудочнокишечных расстройств, психических расстройств, ревматоидного артрита, психоза или аллергии;
соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, невропатической боли, астмы, остеопороза, воспаления, психических заболеваний, психозов, онкологии, энцефалита, малярии, аллергии, иммунологических нарушений, артрита, желудочно-кишечных расстройств, психических расстройств, ревматоидного артрита, психоза или аллергии; и
способу лечения или профилактики боли, невропатической боли, астмы, остеопороза, воспаления, психических заболеваний, психозов, онкологии, энцефалита, малярии, аллергии, иммунологических нарушений, артрита, желудочно-кишечных расстройств, психических расстройств, ревматоидного артрита, психоза или аллергии, который включает введение эффективное количество соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту.
Далее изобретение проиллюстрировано следующим примерами, которые не ограничивают его. Примеры
Аббревиатуры.
- 14 030116
Μδ - масс-спектрометрия; ΕI - электронный удар; КР - ионораспыление, соответствует ΕδI (электроспрей); ΝΜΚ данные приведены в частях на миллион (δ) по отношению к внутреннему тетраметилсилану и относятся к подавлению сигнала дейтерия из растворителя образца (ά6-ΏΜδ0 если не указано иного); связывающие константы (1) приведены в Герцах, Тк - температура кипения; ОША ^этил-№изопропилпропан-2-амин; ДМФфМР) - диметилформамид; ДМСО(ОМ80) - диметилсульфоксид; άρρΓ 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; Ы - электронный удар; ЕЮАс - этилацетат; ΗΑΤυ - 2-(3Η[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V); ΗΒΤυ - Обензотриазол-№,Н№,№-тетраметилурония гексафторфосфат; ВЭЖХ - ЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; 1Рг0Ас - изопропилацетат; т-СРВА - мета-хлорпероксибензойная кислота; Κι время задержки; ΤΒΤυ - О-(бензотриазол-1-ил)-№^,№,№-тетраметилурония тетрафторборат; ТЕМР0 2,2,6,6-тетра-метилпиперидина 1-оксильный радикал; ΤΡ0(ΤΗΡ) - тетрагидрофуран; ТСХ - тонкослойная хроматография.
Пример 1. 6-(4-Хлорфенил)-№-[1-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2ил] пиридин-2-карбоксамид
а) трет-Бутил ^[4-[2-(циклопропанкарбонил)гидразинил]-2-метил-4-оксобутан-2-ил]карбамат
К смеси 3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-3-метил-бутановой кислоты (ΌΑΝ 129765-95-3, 1.43 г, 6.59 ммоль), ШЕА (3.41 мл, 19.8 ммоль) и ΤΒΤυ (2.12 г, 6.59 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавили циклопропанкарбоновой кислоты гидразид (СА 6952-93-8, 0.66 г, 6.59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре и после этого растворитель удалили под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), 1н. соляной кислотой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Водные фазы экстрагировали этилацетатом (50 мл), органические фазы объединили, высушили над М§804, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.7 г, 77%), с приблизительно 90% чистотой в виде желтого масла; Μδ (КР): 300.2 [МН+].
Ь) трет-Бутил ^[1-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]карбамат
К смеси трет-бутил ^[4-[2-(циклопропанкарбонил)гидразинил]-2-метил-4-оксобутан-2-ил]карбамата (1.70 г, 5.68 ммоль) и трифенилфосфина (2.23 г, 8.52 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавили ШЕА (2.98 мл, 17 ммоль) и гексахлорэтан (1.74 г, 7.38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и после этого растворитель удалили под вакуумом. Остаток растворили в дихлорметане (80 мл) и промыли водой (2x40 мл) и солевым раствором (40 мл). Водные фазы экстрагировали дихлорметаном (80 мл), органические фазы объединили, высушили над Μ§δ04, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 0100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.02 г, 64%), в виде белого осадка; Μδ (КР): 282.2 [МН+].
с) 1-(5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-амина гидрохлорид
- 15 030116
трет-Бутил Х-[1-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]карбамат (1.02 г, 3.63 ммоль) растворили в диоксане (14 мл) и добавили раствор 4н. НС1 в диоксане (9.1 мл, 36.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и после этого разбавили третбутил метиловым эфиром (50 мл). Продукт преципитировался и его выделили посредством фильтрации и затем высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (718 мг, 91%), в виде белого осадка; Μδ (КР): 182.1 [МН+].
б) 6-(4-Хлорфенил)-Х-[1 -(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]пиридин-2карбоксамид.
Раствор 6-(4-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САХ 135432-77-8, 0.2 ммоль), 1-(5циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-амина гидрохлорида (0.2 ммоль), ЭША (175 мкл, 1 ммоль) и ТВТи (77.1 мг, 0.24 ммоль) в ДМФ (0.5 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом посредством центрифугирования и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (64 мг, 81%) в виде светло-желтого осадка; ЬС-Μδ (площадь УФ-пика/ЕМ) 99%, 397.1426 [МН+].
Пример 2. 6-(4-Хлорфенил)-Х-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2карбоксамид
а) трет-Бутил Х-[4-(2-бензоилгидразинил)-2-метил-4-оксобутан-2-ил]карбамат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1а с использованием 3[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-3-метилбутановой кислоты (САХ 129765-95-3, 1.36 г, 6.24 ммоль) и гидразида бензойной кислоты (САХ 613-94-5, 0.85 г, 6.24 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (1.97 г, 85%) с приблизительно 90% чистотой в виде оранжевого масла, Μδ (^Р): 336.3 [МН+].
Ь) трет-Бутил Х-[2-метил-1 -(5-фенил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]карбамат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1Ь с использованием трет-бутил Х-[4-(2-бензоилгидразинил)-2-метил-4-оксобутан-2-ил]карбамата (пример 2а, 1.97 г, 5.87 ммоль) в качестве исходного вещества и выделили (1.32 г, 71%) в виде белого осадка, Μδ (^Р): 318.1 [МН+].
с) 2-Метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорид
- 16 030116
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1с с использованием 6 трет-бутил К-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]карбамата (пример 2Ь, 1.32 г, 4.16 ммоль) в качестве исходного вещества и выделили (1.03 г, 98%) в виде белого осадка, Μδ (ΙδΡ): 218.1 [МН+].
ά) 6-(4-Хлорфенил)-К-[2-метил-1 -(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6(4-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (ΟΆΝ 135432-77-8, 0.2 ммоль) и 2-метил-1-(5-фенил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорида (пример 2с, 0.2 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (71 мг, 82%) в виде светло-желтого осадка, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 100%, 433.1417 [МН+].
Пример 3. №[2-Метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
6-(2,2,2-Трифторэтокси)-2-пиридинкарбоновая кислота ^ΆΝ 1247503-48-5).
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинкарбоновой кислоты ^ΆΝ 1247503-48-5, 0.2 ммоль) и 2-метил-1-(5фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорида (пример 2с, 0.2 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (59 мг, 70%) в виде белого осадка, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 99%, 421.1475 [МН+].
Пример 4. 6-(4-Хлорфенил)-Щ2-метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил]пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6(4-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты ^ΆΝ 135432-77-8, 0.2 ммоль) и а,а-диметил-3-фенил1,2,4-оксадиазол-5-этанамина гидрохлорида (1:1) ^ΆΝ 1426444-03-2, 0.2 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (83 мг, 96%) в виде светло-желтого осадка, ЬС-Μδ (площадь УФ пика/ΕδΙ) 100%, 433.1421 [МН+].
Пример 5. №[2-Метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
- 17 030116
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 1247503-48-5, 0.2 ммоль) и α,α-диметил-Зфенил-1,2,4-оксадиазол-5-этанамина гидрохлорида (1:1) (САЫ 1426444-03-2, 0.2 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (66 мг, 79%) в виде белого осадка, БС-М8 (площадь УФ пика/Е81) 98%, 421.1476 [МН+].
Пример 6. 6-(3-Хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 863704-38-5, 0.2 ммоль) и 2-метил-1-(5-фенил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорида (пример 2с, 0.2 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (84 мг, 97%) в виде белого осадка, БС-М8 (площадь УФ пика/Е81) 95%, 433.1431 [МН+].
Пример 7. 6-(3-Хлорфенил)-Ы-[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропан-2-ил]пиридин-2 -карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 863704-38-5, 0.2 ммоль) и 3-циклопропил-а,адиметил-1,2,4-оксадиазол-5-этанамина (САЫ1341734-01-7, 0.2 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (73 мг, 92%) в виде оранжевого осадка, БС-М8 (площадь УФ пика/Е81) 100%, 397.1434 [МН+].
Пример 8. 6-(3-Хлорфенил)-Ы-[2-метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил]пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 863704-38-5, 0.2 ммоль) и а,а-диметил-3-фенил- 18 030116
1,2,4-оксадиазол-5-этанамина гидрохлорида (1:1) (ΟΆΝ 1426444-03-2, 0.2 ммоль) в качестве исходных веществ, и выделили (83 мг, 96%) в виде белого осадка, ЬС-М8 (площадь УФ пика/Е81) 100%, 433.1428 [МН+].
Пример 9. 6-Хлор-5-(2,4-дихлоранилино)-У-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид
а) 6-Хлор-5-(2,4-дихлоранилино)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере аргона смесь ацетата палладия (II) (4.4 мг, 19 мкмоль) и 2(дициклогексилфосфино)бифенил (13.6 мг, 39 мкмоль) в диоксане (1.9 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и добавили к суспензии метил 5,6-дихлорпиридин-2-карбоксилата φΆΝ 1214375-24-2, 100 мг, 485 мкмоль), 2,4-дихлоранилина φΆΝ 554-00-7, 78.6 мг, 485 мкмоль) и К2СО3 (1.34 г, 9.71 ммоль) в диоксане (3.24 мл). Реакционную смесь нагрели до кипения и перемешивали в течение 20 ч, влили в 20 мл солевого раствора со льдом и экстрагировали ϊΡγΟΛο (2x50 мл). Органические слои промыли солевым раствором со льдом (1x50 мл), высушили над Να28Ο4 и сконцентрировали под вакуумом с получением 108 мг коричневого масла. Неочищенный продукт очистили с помощью препаративной ТСХ (2 мм 8ϊΟ2 слой, смесью гептан / ϊΡγΟΛο 9:1, элюция ϊΡγΟΛο) с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг, 18 мкмоль, 4%), в виде коричневого осадка.
Ь) 6-Хлор-5-(2,4-дихлоранилино)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрат гидроксида лития (911 мкг, 22 мкмоль) добавили в раствор 6-хлор-5-(2,4дихлоранилино)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (6 мг, 18 мкмоль) в ТГФ (49 мкл) и воды (25 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, влили в 1 М НС1/вода со льдом (20 мл) и экстрагировали ϊΡγΟΛο (2x25 мл). Объединенные экстракты промыли водой со льдом (2x25 мл) и высушили над Να28Ο4. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг, 19 мкмоль, колич.) в виде серо-белого осадка, который был достаточной чистоты для использования на следующей реакционной стадии, М8 (Ι8Ρ): 314.8 [МН-].
с) 6-Хлор-5-(2,4-дихлоранилино)^-[2-метил-Т(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 14 с использованием 6хлор-5-(2,4-дихлоранилино)пиридин-2-карбоновой кислоты (19 мкмоль) и 2-метил-1-(5-фенил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорида (пример 2с, 21 мкмоль) в качестве исходных веществ и выделили (7 мг, 57%) в виде бесцветного масла, ЬС-М8: 518.0724 [МН+].
Пример 10. 6-(4-Хлорфенил)-5-циклопропил^-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан2-ил]пиридин-2-карбоксамид
- 19 030116
а) 6-(4-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Суспензию метил метил 6-хлор-5-циклопропилпиридин-2-карбоксилата (САЫ 1415898-27-9, 100 мг, 472 мкмоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (САЫ 1679-18-1, 88.7 мг, 567 мкмоль), 2М водного раствора карбоната натрия (472 мкл, 945 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(И)дихлорид дихлорметанового комплекса (19.3 мг, 23.6 мкмоль) в толуоле (1.5 мл) нагревали до 90°С в течение 30 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь отфильтровали через Зреебех. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением 145 мг коричневых кристаллов, которые очистили с помощью флешхроматографии (5 г ЗЮ2, гептан/0-30% 1РгОАс в течение 75 мин) с получением соединения, указанного в заголовке (92 мг, 68%) в виде серо-белых кристаллов, М3 ЦЗР): 288.2 [МН+].
Ъ) 6-(4-Хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 9 Ъ, 6-(4-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2карбоновой кислоты метиловый эфир (313 мкмоль) гидролизовали с получением соединения, указанного в заголовке (102 мг, колич.) в виде бесцветного масла, М3 ^ЗР): 272.1 [МН-].
с) 6-(4-Хлорфенил)-5-циклопропил-Ы-[2-метил-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2ил]пиридин-2-карбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 6(4-хлорфенил)-5-циклопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (37 мкмоль) и 2-метил-1-(5-фенил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропан-2-амина гидрохлорида (пример 2с, 37 мкмоль) в качестве исходных веществ и выделили (13 мг, 75%) в виде бесцветного масла, М3 ^ЗР): 473.3 [МН+].
Пример 11. 6-(2-Метоксиэтокси)-Ы-[2-метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 6(2-метоксиэтокси)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 1248697-20-2, 0.1 ммоль) и а,а-диметил-3фенил-1,2,4-оксадиазол-5-этанамина гидрохлорида (1:1) (САЫ 1426444-03-2, 0.1 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (33 мг, 97%) в виде бесцветного масла, ЬС-МЗ (площадь УФ пика/БЗЦ 100%, 397.1866 [МН+].
Пример 12. Ы-[2-Метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил]-6-(2-оксопирролидин-1ил)пиридин-2-карбоксамид
а) 6-(2-Оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
- 20 030116
К красной суспензии 6-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты метилового эфира (ΟΆΝ 6636-55-1, 515 мг, 3 ммоль), карбоната цезия (1.47 г, 4.5 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (17.4 мг, 0.03 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (27.5 мг, 0.03 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили 2-пирролидон (511 мг, 6 ммоль). Реакционную смесь дважды облучали в микроволновой печи в течение 30 минут при 140°С, охладили и разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органические фазы объединили, высушили над Мд8О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (860 мг, колич.) в виде белого осадка, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии; 1.С-М8 (площадь УФ пика/Е81) 94%, 221.0922 [МН+].
Ь) 6-(2-Оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (911 мг, 4.11 ммоль) и гидроксида лития (297 мг, 12. 4 ммоль) в ТГФ (85 мл) и воде (25 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь влили в 1н. соляную кислоту (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органические фазы объединили, высушили над Мд8О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (212 мг, 25%), в виде светло-желтого осадка; М8 (Ι8Ρ): 204.9 [ΝН].
с) А[2-Метил-1-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил]-6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин2-карбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 12Ь, 0.1 ммоль) и а,а-диметил-3фенил-1,2,4-оксадиазол-5-этанамина гидрохлорида (1:1) (ΌΑΝ 1426444-03-2, 0.1 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (13 мг, 28%) в виде бесцветного масла, БС-М8 (площадь УФ пика/Е81) 100%, 406.1874 [МН+].
Пример 13. 6-(3-Хлорфенил)-Щ1-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид
а) трет-Бутил 4-(2-(циклобутанкарбонил)гидразинил)-2-метил-4-оксобутан-2-илкарбамат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1а с использованием 3(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (ΌΑΝ 129765-95-3, 3.81 г, 17.5 ммоль) и циклобутанкарбогидразида (ΌΑΝ 98069-56-8, 2 г, 17.5 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (4.7 г, 86%) в виде серо-белого осадка, М8 (Ι8Ρ): 314.2 [МН+].
b) трет-Бутил 1 -(5-циклобутил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-илкарбамат
АухЛЗ
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1Ь с использованием трет-бутил 4-(2-(циклобутанкарбонил)гидразинил)-2-метил-4-оксобутан-2-илкарбамата (пример 13а, 4.7 г, 15 ммоль) в качестве исходного вещества и выделили (3.4 г, 77%) в виде серо-белого осадка, М8 (Ι8Ρ): 296.3 [МН+].
c) 1-(5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-амина гидрохлорид
- 21 030116
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1с с использованием трет-бутил 1-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-илкарбамата (пример 13Ь, 3.4 г, 11.5 ммоль) в качестве исходного вещества и выделили (2.4 г, 90%) в виде белого осадка, М3 (Ι3Ρ): 196.3 [МН+].
б) 6-(3-Хлорфенил)-Ы-[1-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]пиридин-2карбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 6(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 863704-38-5, 64 мкмоль) и 1-(5-циклобутил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-амина гидрохлорида (77 мкмоль) в качестве исходных веществ и выделили (7 мг, 27%) в виде бесцветного масла, М3 (Ι3Ρ): 411.3 [МН+].
Пример 14. 6-(2,4-Дихлорфенил)-Ы-[2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке (7 мг, 70%) синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 6-(2,4-дихлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 1261912-00-8, 22 мкмоль) и α,αдиметил-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-метанамина (САЫ 68176-04-5, 24 мкмоль) в качестве исходных веществ, ЕС-М3 (ΕΙ): 453.0 [МН+]. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СПСЦ): δ 8.66 (Ьз, 1Н), 8.13 (бб, 1Н, А = 7.5 Ηζ, + = 0.9 Ηζ), 8.04 - 8.00 (т, 2Н), 7.93 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Ηζ), 7.78 (бб, 1Н, I! = 7.8 Ηζ, + = 0.9 Ηζ), 7.62 - 7.40 (т, 6Н), 1.98 (з, 6Н).
Пример 15. 6-(2,4-Дихлорфенил)-Ы-[2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]пиридин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке (2 мг, 23%), синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 6-(2,4-дихлорфенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЫ 1261912-00-8, 22 мкмоль) и а,а,5-триметил-1,3,4-оксадиазол-2-метанамина (САЫ 1368716-09-9, 24 мкмоль) в качестве исходных веществ, 1.С-М3 (ΕΙ): 390.7 [МН+]. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СВСЦ): δ 8.56 (Ьз, 1Н), 8.13 (бб, 1Н, 11 = 7.8 Ηζ, + = 0.9 Ηζ), 7.93 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Ηζ), 7.78 (бб, 1Η, + = 8.1 Ηζ, + = 1.2 Ηζ), 7.59 -7.54(т, 2Η), 7.41 (бб, 1Η, + =
7.8 Ηζ, + = 1.8 Ηζ), 2.52 (з, 3Η), 1.89 (з, 6Η).
Пример 16. 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-Ы-[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2метилпропан-2 -ил] -1,2 -оксазол-5-ил] пиридин-2 -кар боксамид
Соединение, указанное в заголовке (20 мг, 12%) синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (САЫ 1415898-88-2, 351 мкмоль) и 3-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]изоксазол-5-амина (САЫ 1218915-72-0, 383 мкмоль) в качестве исходных веществ, ИС-М3 (ΕΙ): 481.2 [МН+]. 1Н ЫМК (300 МП/, Οϋ3ΘΌ): δ 7.68 (б, 1Н, I = 7.8 Ηζ), 6.80 (б, 1Н, I = 7.8 Ηζ), 6.45 (з, 1Н), 4.44 (ΐ, 4Н, I = 12.0 Ηζ), 4.29 (б, 2Н, I = 7.2Ηζ), 3.60 - 3.50 (т, 6Н), 3.34 (з, 3Н), 1.40 - 1.25 (т, 7Н), 0.70 - 0.60 (т, 2Н), 0.45 - 0.38 (т, 2Н).
Пример 17. 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид
- 22 030116
а) 2-(4-Аминопиразол-1 -ил)-2-метил-пропан-1-ол
К раствору 5-гидрокси-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (САЛ 489432-33-9, 5 г, 35 ммоль) и ΝαΟΗ (2.6 г, 65 ммоль) в воде (100 мл) добавили ΝΗ2ΟΗ·ΗΟ (2.8 г, 41 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 12 часов. После этого времени реакционную смесь охладили до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (3x150 мл), органические слои объединили и промыли солевым раствором, высушили над Ν2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (2 г, 36%), в виде желтого осадка, ЬС-Μδ (Е1): 157.2 [МН+].
Ь) 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Л-[ 1-(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиразол-4-ил] пиридин-2-карбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке (102 мг, 80%), синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (САЛ 141589871-3, 342 мкмоль) и 2-(4-аминопиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола (373 мкмоль) в качестве исходных веществ, ЬС-Μδ: 371.2 [МН+]. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СО3ОО): δ 8.18 (з, 1Η), 7.81 (з, 1Н), 7.63 (б, 1Н, I = 7.5 Ηζ), 7.35 (б, 1Η, I = 7.5 Ηζ), 4.38 (б, 2Η, I = 7.8 Ηζ), 3.74 (з, 2Η), 2.25 - 2.15 (т, 1 Η), 1.57 (з, 6Η), 1.40 1.20 (т, 1 Η), 1.05 - 0.43 (т, 8Η).
Пример 18. 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Л-[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилпропан-2ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке (20 мг, 11%), синтезировали по аналогии с примером 1б, с использованием 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (САЛ 141589871-3, 429 мкмоль) и 3-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]изоксазол-5-амина (САЛ 1218915-72-0, 468 мкмоль) в качестве исходных веществ, ЬС-Μδ: 430.2 [МН+]. 1Н ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СП3ОБ): δ 7.67 (бб, 1Η, 11 = 7.5 Ηζ, Б = 0.3 Ηζ), 7.35 (б, 1Η, I = 7.2 Ηζ), 6.49 (з, 1Η), 4.36 (б, 2Η, I = 7.2 Ηζ), 3.60 - 3.50 (т, 6Η), 3.34 - 3.30 (т, 3Η), 2.25 - 2.15 (т, 1Η), 1.40 - 1.20 (т, 7Η), 1.08 1.02 (т, 2Η), 0.83 - 0.78 (т, 2Η), 0.67 - 0.61
(т, 2Η), 0.46 - 0.43 (т, 2Η).
Пример 19. 5 -Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Л-[3 -(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1,2оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке (25 мг, 16%), синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (САЛ 141589871-3, 429 мкмоль) и 2-(5-аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропан-1-ола (САЛ 1188910-70-4, 468 мкмоль) в качестве исходных веществ, ЬС-Μδ: 372.1 [МН+]. 1Н NΜК (300 ΜΗζ, СО3ОО): δ 7.59 (б, 1Η, I = 7.8 Ηζ), 7.29 (б, 1Η, I = 7.8 Ηζ), 6.39 (з, 1Η), 4.28 (б, 2Η, I = 7.2 Ηζ), 3.51 (з, 2Η), 2.15 - 2.10 (т, 1Η), 1.30-1.10 (т, 7Η), 1.00 - 0.93 (т, 2Η), 0.75 - 0.69 (т, 2Η), 0.59 - 0.52 (т, 2Η), 0.36-0.33 (т,2И).
Пример 20. 5 -Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Л-[3 - [ 1 -(2-этоксиэтокси)-2-метилпропан-2ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке (25 мг, 13%), синтезировали по аналогии с примером 1б с использованием 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (САЛ 1415898- 23 030116
71-3, 429 мкмоль) и 3-[2-(2-этоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]изоксазол-5-амина (САN 1218915-74-2, 468 мкмоль) в качестве исходных веществ, БС-Μδ: 444.3 [МН+]. 1Н ΝΜΚ (300 МН/, СВ3ОО): δ 7.54 (ά, 1Н, 1 = 7.5 Нг), 7.23 (ά, 1 Н, 1 = 7.5 Нг), 6.39 (§, 1 Н), 4.24 (ά, 2Н, 1 = 6.9 Нг), 3.48 - 3.36 (т, 8Н), 2.20 - 2.00 (т, 1Н), 1.30 - 1.05 (т, 7Н), 1.05 (1, 3Н, 1 = 7.2 Нг), 0.96 - 0.91 (т, 2Н), 0.72 - 0.67 (т, 2Н), 0.56 - 0.50 (т, 2Н), 0.35 - 0.30 (т, 2Н).
Пример 21. 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-ГС(3-гидрокси-1-адамантил)пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке (8 мг, 53%), синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (САN 1415898-88-2, 35 мкмоль) и 3-аминоадамантан-1-ола (САN 702-82-9, 42 мкмоль) в качестве исходных веществ и выделили в виде белого осадка, Μδ (Ε8Σ): 434.5 [МН+].
Пример 22. трет-Бутил 2-[[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]метил]морфолин-4-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке (132 мг, 51%), синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбоновой кислоты (САN 1415899-487, 553 мкмоль) и трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата (САN 140645-53-0, 664 мкмоль) в качестве исходных веществ и выделили в виде бесцветного масла, Μδ (Ε8Σ): 470.5 [МН+].
Пример 23. (+)-4-[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбонил]тиоморфолин-3карбоксамид
а) 5-Бромо-3-циклопропилметокси-пиразин-2-иламин
К раствору циклопропилметанола (16.47 мл, 205.62 ммоль) в диметилсульфоксиде (200 мл) добавили гидрид натрия (60% в масле, 4.93 г, 205.62 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К этой суспензии добавили 3,5-дибромопиразин-2-иламин (20 г, 79.09 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разделили между водой (300 мл) и этилацетатом и органическую фазу высушили над №^О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, 500 г, 10% этилацетат в гексане) с получением требуемого продукта (14 г, 72.52%) в виде желтого осадка; БС-Μδ (площадь УФ пика, Ε8Σ) 94.69%, 244.0 [МН+].
Ь) ди-трет-Бутил[5-бромо-3-(циклопропилметокси)пиразин-2-ил]имидодикарбонат
К раствору 5-бромо-3-циклопропилметоксипиразин-2-иламина (30 г, 122.91 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавили ди-трет-бутилдикарбонат (67.7 мл, 307.26 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1.49 г,
- 24 030116
12.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разделили между водой (300 мл) и дихлорметаном и органическую фазу отделили, промыли солевым раствором, высушили над Nа2δО4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, 600 г, 5-7% этилацетат в гексане) с получением требуемого продукта (45 г, 82.77%) в виде желтого масла; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, ΕδΙ) 94.69%, 445.0 [МН+].
с) Метил 5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксилат
К раствору ди-трет-бутил[5-бромо-3-(циклопропилметокси)пиразин-2-ил]имидодикарбоната (20 г, 45.05 ммоль) в метаноле (200 мл) добавили РйСТ-йррТСНзСТ (4.04 г, 4.95 ммоль) и триэтиламин (9.5 мл, 67.57 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода при 32 бар при 80°С в течение 5 ч. После расширения и охлаждения осадок удалили посредством фильтрации. Органическую фазу отделили, промыли солевым раствором (300 мл), высушили над Nа2δО4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (СотЫ-Е1азЬ, 120 г, 1520% этилацетат в гексане) с получением требуемого продукта (14 г, 73.68%) в виде желтого полутвердого вещества; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, ΕδΙ) 96.14%, 424.4 [МН+].
й) 5-Амино-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Метил 5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксилат (15 г, 35.46 ммоль) суспендировали в метаноле (150 мл) и воде (225 мл) и смесь нагревали при 100 С в течение 12 ч. После охлаждения образованный белый осадок отфильтровали и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (5.7 г, 72.15%) в виде серо-белого осадка; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, ΕδΙ) 99.68%, 224.2 [МН+].
е) 5-Бромо-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Амино-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (10 г, 44.84 ммоль) суспендировали в дибромметане (150 мл). К этой суспензии добавили триметилсилилбромид (14.8 мл, 112.11 ммоль) с последующим трет-бутилнитритом (57.5 мл, 448.43 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Смесь разделили между водой (190 мл) и этилацетатом и органическую фазу промыли солевым раствором (200 мл), высушили над ΧίϋδΟ). отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (СотЫЕ1азН, 80 г, 20% этилацетат в гексане) с получением требуемого продукта (6.3 г, 46.6%) в виде белого осадка; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, ΕδΙ) 90.68%, 287.2 [МН+].
ί) 5-Циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
5-Бромо-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (5 г, 17.42 ммоль), трехосновный фосфат калия (12.9 г, 60.98 ммоль) и ацетат палладия (II) (389 мг, 1.74 мкмоль) растворили в толуоле (45 мл) и воде (5 мл) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. Циклопропилбороновую кислоту (2.9 г, 34.84 ммоль) и трициклогексилфосфин (0.487 г, 1.74 ммоль) добавили и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь разделили между водой и этилацетатом и органическую фазу промыли солевым раствором (100 мл), высушили над Nа2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (СотЫЕ1азН, 80 г, 10-15% этилацетат в гексане) с получением требуемого продукта (2.6 г, 60.11%) в виде белого осадка; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, Εδ^ 98.87%, 249.2 [МН+].
д) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновая кислота
- 25 030116
К раствору 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (7 г, 28.23 ммоль) в ТГФ (20 мл) и Н2О (10 мл) добавили гидроксид лития (1.54 г, 26.69 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4.5 ч. Растворитель сконцентрировали под вакуумом и остаток разбавили Н2О (20 мл). Водную фазу подкислили с помощью соляной кислоты (1М, рН~ 2-3) и осадок разделили. Осадок тритурировали с помощью толуола (25мл) и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (5.3 г, 86.6%), в виде белого кристаллического осадка; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, Εδ^ 93.2%, 233.2 [М-Н-].
й) 4-[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбонил]тиоморфолин-3-карбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ά с использованием 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты (пример 23г, 0.43 ммоль) и 3тиоморфолинкарбоксамида (С-ΑΝ 103742-31-0, 0.43 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (134 мг, 87%) в виде светло-желтого осадка, ЙС-Μδ (площадь УФ пика/Е8Ц 100%, 363.1490 [МН+].
ι) (+)-4-[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбонил]тиоморфолин-3-карбоксамид.
Рацемический 4-[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбонил]тиоморфолин-3карбоксамид (пример 23й, 108 мг) подвергли хиральной хроматографии (ΚΌρΓΟδίΙ еййа1 ΝΚ, 30% этанол в
гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (46 мг, 43%), в виде светло-желтого осадка;
20
ЙС-Μδ (площадь УФ пика/Εδρ 100%, 363.1490 [МН+]; (+) энантиомер, а° (МеОН) = +41.3°.
Пример 24. 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы~-[3-[2-метил-1 -(оксан-2-илокси)пропан-2ил] -1,2-оксазол-5-ил] пиразин-2-карбоксамид
К перемешанному раствору 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты (пример 23 г, 100 мг, 0.427 ммоль) и 3-[1,1-диметил-2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]-5изоксазоламина (С-ΑΝ 1218915-54-8, 153.34 мг, 0.641 ммоль) в пиридине (3 мл) добавили РОС13 при 0°С и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь эвапорировали под вакуумом, разбавили этилацетатом и промыли водой. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 20% этилацетата в гексане с получением соединения, указанного в заголовке (110 мг, 56%), в виде светло-желтого осадка; ЙС-Μδ (площадь УФ пика, Εδ^ 98.4%, 457.2 [МН+].
Пример 25. 5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы~-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1,2оксазол-5-ил]пиразин-2-карбоксамид
К перемешанному раствору 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)^-[3-[2-метил-1-(оксан-2илокси)пропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиразин-2-карбоксамида (пример 24, 1.0 г, 1.972 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили пиридиний п-толуолсульфонат (0.149 г, 0.592 ммоль) и смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. После завершения реакциия растворитель удалили под вакуумом. Остаток очистили хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 30% этилацетата в гексане с получением соединения, указанного в заголовке (600 мг, 82%), в виде белого осадка; ЙС-Μδ (площадь УФ пика, Εδ^ 98.9%, 373.0 [МН+].
Пример 26. ^[3-(1-Азидо-2-метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамид
- 26 030116
а) [2-[5-[[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбонил]амино]-1,2-оксазол-3-ил]-2метилпропил]метансульфонат
К перемешанному раствору 5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Х-[3-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]пиразин-2-карбоксамида (пример 25, 400 мг, 1.075 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавили триэтиламин (0.724 мл, 5.376 ммоль) и метилсульфонил (0.166 мл, 2.151ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавили с помощью ДХМ и промыли водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток, состоящий по большей части из соединения, указанного в заголовке (450 мг), в виде коричневой вязкой жидкости, сразу использовали не следующей стадии; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, Ε8Σ) 93.5%, 451.1 [МН+].
Ь) Х-[3-(1-Азидо-2-метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамид.
К перемешанному раствору [2-[5-[[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбонил]амино]-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилпропил] метансульфоната (пример 26а, 200 мг, неочищенный) в ДМФ (2 мл) добавили азид натрия (144.4 мг, 2.22 ммоль) и нагревали до 120°С в закрытой пробирке в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем разбавили этилацетатом и промыли водой. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием 20% этилацетата в гексане с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг, 32% после двух стадий) в виде белого осадка; ЬС-Μδ (площадь УФ пика, Εδ^ 99.7%, 398.2 [МН+].
Пример 27. 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-Х-[1-[5-(4-фторфенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2-метилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид
а) трет-Бутил 4-(2-(4-фторбензоил)гидразинил)-2-метил-4-оксобутан-2-илкарбамат I θ о
о
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1а с использованием 3(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (САХ 129765-95-3, 3 г, 13.8 ммоль) и 4фторбензогидразида (САХ 456-06-4, 2.1 г, 13.8 ммоль) в качестве исходных веществ и выделили (1.3 г, 26%) в виде желтого масла, Μδ ΠδΡ): 354.3 [МН+].
Ь) трет-Бутил 1 -(5 -(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-илкарбамат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1Ь с использованием трет-бутил 4-(2-(4-фторбензоил)гидразинил)-2-метил-4-оксобутан-2-илкарбамата (пример 27а, 1.3 г, 3.7 ммоль) в качестве исходного вещества и выделили (0.99 г, 81%) в виде белого осадка, Μδ ΠδΡ): 336.3 [МН+].
с) 1-(5-(4-Фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-амина гидрохлорид
- 27 030116
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1с с использованием трет-бутил 1-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-илкарбамата (пример 27Ь, 0.98 г,
2.9 ммоль) в качестве исходного вещества и выделили (620 мг, 78%), Μδ (ΕδΙ): 236.2 [МН+].
ά) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-Ы-[1-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]-2-метилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (ΌΛΝ 1415898-88-2, 20 мг, 70.4 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) добавили ΌΙΡΕΆ (22.7 мг, 30.7 мкл, 176 мкмоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ия хлорид (21.4 мг, 77.4 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавили 1-(5-(4-фторфенил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-амина гидрохлорид (пример 27с, 16.6 мг, 70.4 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавили дихлорметаном (8 мл) и промыли 1М водным раствором ΝαΗΌΟ3 (3x10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (15 мл). Органическую фазу высушили над ΜβδΟ4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Флешхроматография (10 г δίΟ2, гептан/ΕΐΟΑο 4:1 - 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (19.7 мг, 56%), Μδ (ΕδΙ): 502.6 [МН+].
Пример 28. 5-Циклопентил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[1-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2-метилпропан-2-ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 27ά, с использованием 5-циклопентил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ΌΛΝ 1415898-70-2, 20 мг, 77 мкмоль) и 1-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилпропан-2-амина гидрохлорида (пример 27с, 23 мг, 85 мкмоль) и выделили (18 мг, 49%), БС-Μδ (ΕδΙ): 479.7 [МН+].
Пример 29. 5-Циклопентил-6-(циклопропилметокси)-№[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилпропан-2ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 27ά, с использованием 5-циклопентил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ΌΛΝ 1415898-70-2, 21 мг, 82 мкмоль) и 3-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]изоксазол-5-амина ΑΆΝ 1218915-72-0, 18 мг, 82 мкмоль) и выделили (10 мг, 26%) в виде бесцветного масла, БС-Μδ (ΕδΙ): 458.7 [МН+].
Пример 30. 5-Циклопентил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[3-[1-(2-этоксиэтокси)-2-метилпропан-2ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 27ά, с использованием 5-циклопентил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (ΌΛΝ 1415898-70-2, 22 мг, 83 мкмоль) и 3-[2-(2-этоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]изоксазол-5-амина (ΌΛΝ 1218915-74-2, 19 мг, 83 мкмоль) и выделили (10 мг, 25%), БС-Μδ (ΕδΙ): 472.8 [МН+].
Пример 31. Фармакологические тесты.
Следующие тесты проводились для определения активности соединений формулы Ι.
Анализ связывания радиолиганда.
Аффинность соединений настоящего изобретения в отношении каннабиноидных рецепторов СВ1 определяли с использованием рекомендуемого количества препаратов мембран (РегктН^ег) клеток почек эмбриона человека (ΗΕΚ), экспрессирующих рецепторы человека СМКД или СНК2 в сочетании с 1.5
- 28 030116
или 2.6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Регкт Е1тег) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Тпз, 5 мМ МдС12, 2.5 нМ ЭДТА и 0.5% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ1 рецепторов и 50 мМ Тт1з, 5 мМ МдС12, 2.5 мМ ЭГТА и 0.1% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ2 рецепторов) в общем объеме 0.2 мл в течение 1 ч при 30°С со встряхиванием. Реакцию остановили быстрой фильтрацией через микрофильтровальные планшеты покрытые 0.5% полиэтиленимином (ИтРШег СР/В фильтровальный планшет; Раскагб). Связавшуюся радиоактивность анализировали для Κι с использованием нелинейного регрессионного анализа (АсИуНу Вазе, ГО Визшезз δοϊυΐίοη. ЫтНеб), с определением Кб значений для [3Н]СР55,940 из экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) показали прекрасную аффинность в отношении СВ2 рецепторов.
Соединения формулы (I) обладают активностью по вышеуказанному анализу (Κι) между 0.5 нМ и 10 мкМ. Конкретные соединения формулы (I) обладают активностью в вышеуказанном анализе (Κι) между 0.5 нМ и 3 мкМ. Другие конкретные соединения формулы (I) обладают активностью в вышеуказанном анализе (Κι) между 0.5 и 100 нМ.
цАМФ анализ.
Клетки СНО, экспрессирующие СВ1 или СВ2 рецепторы человека, засеяли за 17-24 ч до эксперимента в размере 50.000 клеток на лунку в черные 96 луночные планшеты с плоским прозрачным дном (Сотшпд Со81ат #3904) в среде ЭМЕМ ДпуЦтодеп Νο. 31331), поддержанной 1х НТ, с 10% фетальной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО2 и 37°С в инкубаторе с контролем влажности. Среду роста заменили нв бикарбонатный буфер Кребса-Рингера с 1 мМ ГОМХ и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавили до конечного анализируемого объема 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя сАМР-Ыапо-ТКР набор для детекции (Коске ИхадпозИсз) анализ остановили добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Ττίδ, ЫаС1, 1.5% ТтИоп Х100, 2.5% ΝΡ40, 10% ЫаЫ3) и 50 мкл раствора для детекции (20 мкМ тАЬ А1еха700-сАМР 1:1, и 48 мкМ Ки1Ьепшт-2-АНА-сАМР) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Разрешенный во времени перенос энергии измеряли с помощью ТКР-ридера (Еуо1ес ТесЬпо1од1ез СтЬН), оснащенного ЫЭ:УАС лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды при волне возбуждения при 355 нм и и эмиссии с задержкой в 100 нс и промежутком 100 нс, общим временем экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. РКЕТ сигнал рассчитывался следующим образом: РКЕТ = Т730-А1еха730-Р(Т645-В645) с Р = Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой контрольные буферы при 730 и 645 нм соответственно, содержание цАМФ определяли по функции стандартной кривой, охватывающей от 10 мкМ до 0.13 нМ сАМФ.
Значения ЕС50 определяли с использованием анализа АсИуНу Вазе (ГО Визшезз 8о1и1юп, ЫтДеб). Значения ЕС50 для широкого диапазона агонистов каннабиноида согласно данному анализу для референсных соединений согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе.
В вышеуказанном анализе соединения настоящего изобретения обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 10 мкМ. Конкретные соединения по настоящему изобретению обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 нМ до 1 мкМ. Другие конкретные соединения по настоящему изобретению обладали значениями ЕС50 в отношении СВ2 человека в диапазоне от 0.5 до 100 нМ. Они показали по меньшей мере 10-кратную селективность по сравнению с рецепторами СВ1 человека в обоих типах анализа, как в радиолигандном анализе, так и в анализе цАМФ, или в одном из указанных анализов.
Результаты, полученные для соединений по изобретению, даны в следующей таблице.
- 29 030116
Пример А.
Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1) 10.0 мг 200.0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23.5 мг 43.5 мг
Гидратированная лактоза 60.0 мг 70.0 мг
Повидон КЗО 12.5 мг 15.0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 12.5 мг 17.0 мг
Стеарат магния 1.5 мг 4.5 мг
(Вес ядра) 120.0 мг 350.0 мг
Оболочка:
Г идроксипропилметилцеллюлоза 3.5 мг 7.0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0.8 мг 1.6 мг
Тальк 1.3 мг 2.6 мг
Оксид железа (желтый) 0.8 мг 1.6 мг
Диоксид титана 0.8 мг 1.6 мг
- 30 030116
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с карбоксиметилкрахмалом натрия и стеаратом магния и прессуют с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют с помощью водного раствора/суспензии упомянутого выше пленочной оболочки.
Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (1) 25.0 мг
Лактоза 150.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Тальк 5.0 мг
Компоненты просеивают и смешивают и ими наполняют капсулы размера 2. Пример С.
Растворы для инъекций могут обладать следующим составом:
Соединение формулы (I) 3.0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150.0 мг
Уксусная кислота до рН 5.0
Водя для инъекционных растворов до 1.0 мл
Активный ингредиент растворили в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН довели до 5,0 посредством добавления уксусной кислоты. Объем довели до 1,0 мл посредством добавления остаточного количества воды. Раствор отфильтровали, разлили в пузырьки с помощью соответствующего оборудования и стерилизовали.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    где А представляет собой -СН- или азот;
    К1 представляет собой галофенил, галофенил-С1-6алкил, гало-С1-6алкокси, галоген, С1-6алкокси-С1-6 алкокси, оксопирролидинил или С3-6циклоалкил-С1-6алкокси;
    К2 представляет собой водород, галофениламино, С3-6циклоалкил или галоазетидинил;
    один из К3 и К4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(СК5К6)т-(СН2)и-К7;
    или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют аминокарбонилтиоморфолинил;
    К5 и К6 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
    К7 представляет собой 3-С1-6алкокси-С1-6алкокси-С1-6алкил-1,2-оксазолил, 3-оксанилокси-С1-6алкил1.2- оксазол-5-ил или 3-азидо-С1-6алкил-1,2-оксазол-5-ил;
    т представляет собой 0 или 1;
    и представляет собой 0 или 1;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой галоген или С3-6циклоалкил-С1-6алкокси.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К1 представляет собой хлор или циклопропилметокси.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой галофениламино или С3-6циклоалкил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой дихлорфениламино или циклопропил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К5 и К6 оба одновременно представляют собой С1-6алкил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К5 и К6 оба одновременно представляют собой метил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К7 представляет собой 3-С1-6алкокси-С1-6алкокси-С1-6алкил1.2- оксазолил или 3-азидо-С1-6алкил-1,2-оксазол-5-ил.
  9. 9. Соединение, выбранное из
    6-(циклопропилметокси)-5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)-И-[3-[1 -(2-метоксиэтокси)-2-метилпропан-2ил] -1,2-оксазол-5 -ил]пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-И-[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил]-1,2оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-И-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5ил]пиридин-2-карбоксамид;
    - 31 030116
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[3-[1 -(2-этоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил] -1,2оксазол-5 -ил] пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5ил]пиразин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[3-[2-метил-1 -(оксан-2-илокси)пропан-2-ил] -1,2-оксазол-5 -ил] пиразин-2-карбоксамид;
    Ы-[3-(1 -азидо-2-метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил] -5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамид;
    5-циклопентил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид; и
    5-циклопентил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[3-[1 -(2-этоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил] -1,2-оксазол5 -ил] пиридин-2-карбоксамид.
  10. 10. Соединение, выбранное из
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[3-[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил]-1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)-Ы-[3-[1 -(2-этоксиэтокси)-2-метилпропан-2-ил] -1,2-оксазол-5-ил]пиридин-2-карбоксамид; и
    Ы-[3-(1-азидо-2-метилпропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамид.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве селективного агониста рецептора СВ2.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, проявляющая агонистическую активность в отношении рецептора СВ2, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и терапевтически инертный носитель.
EA201691983A 2014-04-04 2015-04-01 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов cb2 EA030116B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14163555 2014-04-04
PCT/EP2015/057151 WO2015150440A1 (en) 2014-04-04 2015-04-01 Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691983A1 EA201691983A1 (ru) 2017-01-30
EA030116B1 true EA030116B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=50424143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691983A EA030116B1 (ru) 2014-04-04 2015-04-01 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов cb2

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20160376262A1 (ru)
EP (1) EP3126359A1 (ru)
JP (1) JP6654574B2 (ru)
KR (1) KR20160142365A (ru)
CN (1) CN106132958A (ru)
AR (1) AR099933A1 (ru)
AU (1) AU2015239539A1 (ru)
CA (1) CA2943013A1 (ru)
CL (1) CL2016002483A1 (ru)
CR (1) CR20160448A (ru)
EA (1) EA030116B1 (ru)
IL (1) IL247817A0 (ru)
MA (1) MA39843A (ru)
MX (1) MX2016012689A (ru)
PE (1) PE20161370A1 (ru)
PH (1) PH12016501865A1 (ru)
SG (2) SG11201608108SA (ru)
TW (1) TW201623276A (ru)
WO (1) WO2015150440A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2978755T3 (pl) 2013-03-26 2018-05-30 Hoffmann La Roche Nowe pochodne pirydyny
UA119166C2 (uk) 2014-04-04 2019-05-10 Х. Луннбек А/С Галогеновані хіназолін-thf-аміни як інгібітори pde1
BR112018011562B1 (pt) 2015-12-09 2023-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novos derivados de fenil
JP2019513700A (ja) 2016-03-16 2019-05-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物剤及び植物保護剤としてのｎ−（シアノベンジル）−６−（シクロプロピル−カルボニルアミノ）−４−（フェニル）−ピリジン−２−カルボキサミド誘導体及び関連する化合物
TW201904943A (zh) 2017-06-20 2019-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎吡啶衍生物
EP3814337A1 (en) * 2018-06-27 2021-05-05 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
JP7445610B2 (ja) 2018-06-27 2024-03-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 医療に有用な新規化合物
WO2020002314A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled cannabinoid receptor 2 ligand

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012032018A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroarylmethyl amides
WO2012168350A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1863778B1 (en) 2005-03-31 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic thrombin receptor antagonists
FR2887550A1 (fr) 2005-06-24 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008141249A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
EP2311443A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Pharmaceutical composition containing cannabinoid-receptor 2 antagonists
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
HUE030836T2 (en) * 2012-12-07 2017-06-28 Hoffmann La Roche Pyrazine Derivatives As CB2 Receptor Agonists
SG11201504122YA (en) * 2012-12-07 2015-06-29 Hoffmann La Roche Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012032018A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroarylmethyl amides
WO2012168350A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017509676A (ja) 2017-04-06
TW201623276A (zh) 2016-07-01
JP6654574B2 (ja) 2020-02-26
SG11201608108SA (en) 2016-10-28
CN106132958A (zh) 2016-11-16
MA39843A (fr) 2017-02-08
WO2015150440A1 (en) 2015-10-08
PH12016501865A1 (en) 2016-12-19
AU2015239539A1 (en) 2016-09-29
PE20161370A1 (es) 2016-12-17
CL2016002483A1 (es) 2017-03-10
IL247817A0 (en) 2016-11-30
US20180327396A1 (en) 2018-11-15
SG10201809066TA (en) 2018-11-29
EP3126359A1 (en) 2017-02-08
EA201691983A1 (ru) 2017-01-30
AR099933A1 (es) 2016-08-31
KR20160142365A (ko) 2016-12-12
US20160376262A1 (en) 2016-12-29
CA2943013A1 (en) 2015-10-08
MX2016012689A (es) 2016-12-14
CR20160448A (es) 2016-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030116B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов cb2
CA2555800C (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
CA2770475C (en) Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
DK2928881T3 (en) Hitherto unknown pyridine derivatives
EP3126349B1 (en) 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as cannabinoid receptor agonists
CA2935880A1 (en) Indazole compounds as irak4 inhibitors
KR20190005838A (ko) 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
TW202229285A (zh) Kras g12d抑制劑
WO2010058846A1 (ja) ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
WO2012176763A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
CN110753690B (zh) 吡啶衍生物
EP2125782B1 (en) Aryl carboxylic acid cyclohexyl amide derivatives
TW202115023A (zh) 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU