TW202229285A - Kras g12d抑制劑 - Google Patents

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韓慧峰
高攀亮
張文龍
馬存波
王鵬
劉丹
張浩
龍偉
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大陸商北京加科思新藥研發有限公司
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Abstract

本發明涉及如式( I )所示的KRAS G12D抑制劑，包括所述抑制劑的組合物，其前藥，其PROTAC 化合物及其用途。

Description

KRAS　G12D　抑制劑
本發明涉及KRAS G12D（甘胺酸12突變為天冬胺酸）抑制劑，包括該抑制劑的組合物，其PROTAC及其用途。
相關申請的交叉引用
本申請要求2020-11-20提交的PCT/CN2020/130351；2021-04-30提交的PCT/CN2021/091540；2021-05-08提交的PCT/CN2021/092466；2021-06-09提交的PCT/CN2021/099242；2021-06-15提交的PCT/CN2021/100130；2021-06-24提交的PCT/CN2021/102172；和2021-09-30提交的PCT/CN2021/122046的優先權，所有優先權均通過整體引用併入本發明。
RAS代表一組189個胺基酸單體的球狀蛋白質(21 kDa 分子量)， 其與質膜相連並與GDP或GTP結合，且RAS起著分子開關的作用。當RAS含有結合GDP時，其處於靜止或關閉狀態並且是“未激活的”。當細胞暴露於某些促進生長的刺激物時，RAS被誘導從而將其結合的GDP替換為GTP。在結合GTP的情形下，RAS被“打開”，並且能夠與其他蛋白質（其“下有靶標”）相互作用並激活這些蛋白質。RAS蛋白本身將GTP水解回GDP從而使其自身變成關閉狀態的固有能力非常低。使RAS關閉需要被稱為GTP酶激活蛋白（GAP）的外源蛋白，其與RAS相互作用，並極大地加速了GTP向GDP的轉化。在RAS中，任何影響其與GAP相互作用或將GTP轉化回GDP的能力的突變都將導致蛋白質活化時間被延長，從而使繼續生長和分裂的信號被傳導至細胞。由於這些信號導致了細胞的生長和分裂，因此過度激活的RAS信號最終會導致癌症。
在結構上，RAS蛋白含有一個負責RAS酶活性、鳥嘌呤核苷酸結合和水解(GTP酶反應)的G結構域。其還含有被稱為CAAX盒的C-終端延伸，所述C-終端延伸可以進行翻譯後修飾並負責將蛋白質靶向膜。G結構域含有磷酸結合環（P環）。P環代表蛋白質中核苷酸結合的口袋，並且這是一個結構域的剛性部分，具有核苷酸結合和水解（甘胺酸12和賴胺酸16）所必須保留的胺基酸殘基。G結構域還包含所謂的開關I區（殘基 30-40）和開關Ⅱ區（殘基 60-76）， 並且由於在靜止狀態和加載狀態的轉換，這兩者都是蛋白質的動態部分。這種能力通常被表述為“彈簧加載”機制。主要的相互作用通過由蘇胺酸-35和甘胺酸-60與GDP的γ-磷酸酯形成的氫鍵，它們分別維持開關I區和Ⅱ區處於激活的構象。在GTP水解和磷酸酯釋放後，二者將鬆弛成未激活的GDP構象。
RAS亞家族中最值得注意的成員是HRAS，KRAS 和NRAS，他們主要與多種類型的癌症有關。RAS基因的三種主要亞型(HRAS，NRAS或KRAS)中得任一者的突變都是人類腫瘤形成中最常見的事件。據發現，所有人類腫瘤中約30%在RAS基因中攜帶一些突變。指的注意的是，在25%-30%的腫瘤中檢測到了KRAS突變。相比之下，在NRAS和HRAS家族成員中致癌突變的發生率要低的多（分別為8%和3%）。最常見的KRAS突變見於P環中的殘基G12和G13處以及殘基Q61處。
在KRAS G12C抑制劑方面，經過多年努力最近取得了一些進展，例如當使用Amg-510和MRT-849作為治療劑的一些有希望的臨床數據被報導了。然而，KRAS G12D抑制劑的研發相當艱難。因此，本領域仍然需要用於治療 KRAS G12D 突變癌症的改進的化合物和方法。本發明實現了這一需要並提供了其他相關優勢。
一方面，本發明提供了如下方面： [1]. 式（I）所示的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其氘代衍生物、其互變異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image003
其中， Y選自鍵、O、NR 55、S、S=O、或S(=O) 2； R 1和R 2與它們共同連接的氮原子一起形成5-20元螺雜環、5-20元稠雜環、5-20元橋雜環、4元單雜環、7元單雜環、或8-20元單雜環；所述的5-20元螺雜環、5-20元稠雜環、5-20元橋雜環、4元單雜環、7元單雜環、或8-20元單雜環任選地進一步包含選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S(=O)NH-、-NHS(=O)-、-S(=O) 2NH-或-NHS(=O) 2-的環成員；所述的5-20元螺雜環、5-20元稠雜環、5-20元橋雜環、4元單雜環、7元單雜環、或8-15元單雜環獨立地任選地被一個或多個R S取代； R S在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、2、3、4、5或6 個選自-F、-Cl、-Br、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 3選自 苯基、萘基、5元雜芳基、 6元雜芳基、 8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基；每個R 3獨立地任選地被一個或多個R 31取代； R 31在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基, 其中每個R 31獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 41, R 42或R 43在每次出現時獨立地選自氫、 鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，每個R 41、R 42或R 43獨立地任選地被1、2、3、4、5或6 個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 51、R 52、R 53、R 54或R 55在每次出現時獨立地選自氫、 鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中每個R 51、R 52、R 53、R 54或R 55獨立地任選地被1、2、3、4、5或6 個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 6在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，每個R 6獨立地任選地被1、2、3、4、5或6 個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 7在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，每個R 7獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； m、n、 p或q 獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10； 所述雜環基(heterocyclyl、heterocyclic)或雜芳基在每次出現時包括1、2、3、4、或5 個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的環成員。 [2]. 根據[1]所述的化合物，其中，式(I)所示化合物選自式(I-A)到式(I-F)任一式：
Figure 02_image005
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Figure 02_image007
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Figure 02_image009
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Figure 02_image011
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Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
； Y 1選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF- 或-CF 2-； m 1、 m 2、 m 3、 m 4或m 5獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5或6； Y 2選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； 每個Y 3獨立地選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S(=O)NH-、-NHS(=O)-、-S(=O) 2NH- 或 -NHS(=O) 2-； n 1、n 2、n 3、n 4或n 5獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 環 A選自3-7元碳環；含有1、2或3個選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)、-NH-、-CH 2-、-CHF-、或-CF 2-的環成員的3-7元雜環；苯環；或含有1、2或3個選自N, O或S的環成員的5-6元雜芳環； Z 1選自 C、CH或N； r 1或r 2獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5或6； R S1、 R S2、 R S3、 R S4、 R S5或R S6在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基 獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自-F、-Cl、-Br、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； q 1、 q 2、 q 3、 q 4、 q 5或q 6在每次出現時獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10； 所述的雜環基（ heterocyclyl、 heterocyclic）或雜芳基在每次出現時包括1、 2、 3、 4、或5 個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的環成員。 [3]. 根據[1]或[2]所述的化合物，其中，式(I)所示化合物選自式(I-A)：
Figure 02_image017
其中， Y 1選自-O-、-NH-、-C(=O)-、-CH 2-、-CHF- 或-CF 2-； R S1在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-CHO、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基；所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-NH 2、-OH、-SH、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氧代、-CN、-COOH、-NH 2、-NH(CH 3)、-NH-CH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-OH、-O(CH 3)、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S(CH 3)、-C(=O)-CH 3、-C(=O)-CH 2CH 3、-C(=O)-CF 3、或3元環烷基的取代基取代； 優選地，R S1在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-SH、-S-CH 3、-S(=O)-CH 3、-S(=O) 2-CH 3、-CHO、-C(=O)CH 3、-COOH、-COOCH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NH(CHO)、-NH-C(=O)CH 3、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NH-S(=O) 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2O(CH 3)、-CH 2NH 2或-CH 2NH(CH 3)； 更優選地，R S1在每次出現時獨立地選自-F、-CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-OCH 3、-COOH、-C(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-CH 2NH 2或-CH 2OH； q 1選自 0、 1、 2、 3、 4、 5或6；優選地， q 1選自 0、 1、 2、或3。 [4]. 根據 [1]-[3]中的任一項所述的化合物，其中，式 (I-A)所示化合物選自式(I-A1)到式(I-A6)中的任一式：
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
或
Figure 02_image029
。 [5]. 根據[1]-[4]中的任一項所述的化合物，其中，式 (I-A)所示化合物選自式 (I-A1)：
Figure 02_image031
其中， m 1選自 1、 2或3； m 2選自 0或1； m 3選自 0或1； m 4選自 0或1； m 5選自 0或1。 [6]. 根據[5]所述的化合物, 其中，式 (I-A1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image033
選自
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
或
Figure 02_image051
。 [7]. 根據[5]-[6]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image053
選自
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
或
Figure 02_image071
。 [8]. 根據[1]-[4]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A)所示化合物選自式(I-A2)：
Figure 02_image073
其中， m 1選自 1或2； m 2選自 0或1； m 3選自 0或1； m 4選自 0或1； m 5選自 0或1； R S1在每次出現時獨立地選自-C 1-3烷基、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)；優選地，R S1在每次出現時獨立地選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3或-C(=O)CH 3。 [9]. 根據[8]所述的化合物，其中，式(I-A2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image075
選自
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
。 [10]. 根據[8]-[9]中任一項所述的化合物，其中，式(I-A2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image089
選自
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
或
Figure 02_image109
。 [11]. 根據[1]-[4]中任一項所述的化合物，其中，式(I-A)所示化合物選自式(I-A3)：
Figure 02_image111
其中， m 1選自 1或2； m 2選自 0或1； m 3選自 0或1； m 4選自 0或1； m 5選自 0或1。 [12]. 根據[11]所述的化合物, 其中，式 (I-A3)所示化合物中的片段
Figure 02_image113
選自
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
或
Figure 02_image121
。 [13]. 根據[11]-[12]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A3)所示化合物中的片段
Figure 02_image123
選自
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
或
Figure 02_image133
。 [14]. 根據[1]-[4]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A)所示化合物選自式(I-A4)：
Figure 02_image135
其中， m 1選自 1、 2或3； m 2選自 0或1； m 3選自 0或1； m 4選自 0或1； m 5選自 0或1； R S1在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-CN、-NH 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-COOH或-C(=O)(OC 1-3烷基)；所述的-C 1-3烷基獨立地任選地被1、2、或3 個選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O(CH 3)、-O-CH(CH 3) 2、或3元環烷基的取代基取代；優選地，R S1在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COOCH 3、-CH 2OH、-CH 2O(CH 3)、-CH 2NH 2或-CH 2NH(CH 3)； 更優選地，R S1在每次出現時獨立地選自-F、-CH 3、-CN、-NH 2、-OH、-OCH 3、-COOH、-C(=O)CH 3、-CH 2NH 2或-CH 2OH； q 1選自 0、1、或2。 [15]. 根據[14]所述的化合物，其中，式 (I-A4)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image137
選自
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
或
Figure 02_image153
。 [16]. 根據[14]-[15]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A4)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image155
選自
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
。 [17]. 根據[1]-[4]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A)所示化合物選自式(I-A5)：
Figure 02_image197
其中， m 1選自 2； m 2選自 0； m 3選自 0； m 4選自 0； m 5選自 1。 [18]. 根據[17]所述的化合物，其中，式 (I-A5)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image199
選自
Figure 02_image201
。 [19]. 根據[17]-[18]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A5)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image203
選自
Figure 02_image193
。 [20]. 根據[1]-[4]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A)所示化合物選自式(I-A6)：
Figure 02_image206
其中， m 1選自 2； m 2選自 0； m 3選自 0； m 4選自 0； m 5選自 1。 [21]. 根據[20]所述的化合物，其中，式 (I-A6)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image208
選自
Figure 02_image210
。 [22]. 根據[20]-[21]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-A6)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image212
選自
Figure 02_image195
。 [23]. 根據[1]-[22]中任一項所述的化合物，其中，所述片段
Figure 02_image215
或
Figure 02_image217
選自
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
或
Figure 02_image275
。 [24]. 根據[1]-[23]中任一項所述的化合物，其中，所述片段
Figure 02_image277
或
Figure 02_image279
選自
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
。 [25]. 根據[1]-[2]中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-B)：
Figure 02_image309
其中， Y 2選自-O- 或 -CH 2-； Y 3選自-O-、-CH 2-、-NH-、-CHF-、-CF 2-、-S(=O)-, –-S(=O) 2-、-C(=O)NH- 或-NHC(=O)-； R S2在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基；所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-NH 2、-OH、-SH、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基 獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氧代、-CN、-COOH、-NH 2、-NH(CH 3)、-NH-CH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-OH、-O(CH 3)、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S(CH 3)、-C(=O)-CH 3、-C(=O)-CH 2CH 3、-C(=O)-CF 3、或3元環烷基的取代基取代；優選地，R S2在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-SH、-S-CH 3、-S(O)-CH 3、-S(O) 2-CH 3、-CHO、-C(O)-CH 3、-COOH、-COOCH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NH(CHO)、-NH-C(=O)CH 3、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NH-S(=O)CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NH-S(=O) 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2O(CH 3)、-CH 2NH 2或-CH 2NH(CH 3)； 更優選地，R S2在每次出現時獨立地選自-F、-CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-C(O)-CH 3、-S(O) 2-CH 3、-CH 2NH 2或-CH 2OH； q 2選自 0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 優選地，q 2選自 0、 1、 2、或3。 [26]. 根據[1]、[2] 和[25]中任一項所述的化合物，其中，式(I-B)所示化合物選自式 (I-B1)到如式(I-B9) 中的任一式：
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
。 [27]. 根據[1]、[2]、和[25]-[26] 中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-B1)：
Figure 02_image329
其中，n 1選自 1或2；n 2選自 0或1；n 3選自 0；n 4選自 0, 1或2；n 5選自 1, 2, 3、或4。 [28]. 根據[27]所述的化合物，其中，式 (I-B1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image331
選自
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
或
Figure 02_image361
。 [29]. 根據[27]-[28]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-B1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image363
選自
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
或
Figure 02_image397
。 [30]. 根據[1]、[2]、和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I- B2)：
Figure 02_image399
其中，n 1選自 0或1；n 2選自 2；n 3選自 0或1；n 4選自 0或1；n 5選自 1。 [31]. 根據[30]所述的化合物，其中，式 (I-B2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image401
選自
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
或
Figure 02_image411
。 [32]. 根據[30]-[31]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-B2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image413
選自
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
或
Figure 02_image423
。 [33]. 根據[1]、[2]、和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-B3)：
Figure 02_image425
其中，n 1選自 0或1；n 2選自 2；n 3選自 0或1；n 4選自 1；n 5選自 1。 [34]. 根據[33]所述的化合物，其中，式 (I-B3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image427
選自
Figure 02_image429
或
Figure 02_image431
。 [35]. 根據[33]-[34]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-B3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image433
選自
Figure 02_image435
或
Figure 02_image437
。 [36]. 根據請求項[1]、[2]和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，式(I)所示化合物選自式(I-B4)：
Figure 02_image439
其中，n 1選自 1或2；n 2選自 0或1；n 3選自 0；n 4選自 0、1、2、3或4；n 5選自 0, 1或2； R S2在每次出現時獨立地選自-C 1-3烷基、-S(=O) 2C 1-3烷基、或–C(=O)C 1-3烷基； 優選地，R S2在每次出現時獨立地選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-S(=O) 2CH 3或-C(=O)CH 3； q2選自 0、1、或2。 [37]. 根據[36]所述的化合物，其中，式 (I-B4)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image441
選自
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
或
Figure 02_image455
。 [38]. 根據[36]-[37]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-B4)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image457
選自
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
，
Figure 02_image477
，
Figure 02_image479
或
Figure 02_image481
。 [39]. 根據 [1]、[2]和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-B5)：
Figure 02_image483
其中，n 1選自 1或2；n 2選自 1；n 3選自 0；n 4選自 0、1、2或3；n 5選自 0或2； R S2在每次出現時獨立地選自-C 1-3烷基；優選地，R S2在每次出現時獨立地選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2； q 2選自 0、或1。 [40]. 根據[39]所述的化合物，其中，式 (I-B5)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image485
選自
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
或
Figure 02_image495
。 [41]. 根據[39]-[40]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-B5)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image497
選自
Figure 02_image499
,
Figure 02_image501
,
Figure 02_image503
,
Figure 02_image505
或
Figure 02_image507
。 [42]. 根據[1]、[2]和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-B6)：
Figure 02_image509
其中， n 1選自 1或2；n 2選自 0或1；n 3選自 0或1；n 4選自 1或2；n 5選自 1或2； R S2在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-NH 2、-OH、或-O(C 1-3烷基)； 優選地，R S2在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-NH 2、-OH、或-OCH 3； q 2選自 0、1、或2。 [43]. 根據[42]所述的化合物，其中，式 (I-B6)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image511
選自
Figure 02_image513
,
Figure 02_image515
,
Figure 02_image517
,
Figure 02_image519
,
Figure 02_image521
或
Figure 02_image523
。 [44]. 根據[42]-[43]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-B6)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image525
選自
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
、
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
或
Figure 02_image557
。 [45]. 根據[1]、[2]和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-B8)：
Figure 02_image559
其中，n 1選自 1或2；n 2選自 0或1；n 3選自 0或1；n 4選自 0、1或2；n 5選自 1或2。 [46]. 根據[45]所述的化合物，其中，式 (I-B8)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image561
選自
Figure 02_image563
、
Figure 02_image565
、
Figure 02_image567
、
Figure 02_image569
、
Figure 02_image571
或
Figure 02_image573
。 [47]. 根據[45]-[46]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-B8)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image575
選自
Figure 02_image577
、
Figure 02_image579
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image555
或
Figure 02_image557
。 [48]. 根據[1]、[2]和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-B9)：
Figure 02_image587
其中，n 1選自 1；n 2選自 0；n 3選自 0；n 4選自 1；n 5選自 1或2。 [49]. 根據[48]所述的化合物，其中，式 (I-B9)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image589
選自
Figure 02_image591
或
Figure 02_image593
。 [50]. 根據[48]-[49]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-B9)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image595
選自
Figure 02_image597
或
Figure 02_image599
。 [51]. 根據[1]、[2]和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，所述片段
Figure 02_image601
或
Figure 02_image602
選自
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image616
、
Figure 02_image618
、
Figure 02_image620
、
Figure 02_image622
、
Figure 02_image624
、
Figure 02_image626
、
Figure 02_image628
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image634
、
Figure 02_image636
、
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
、
Figure 02_image652
、
Figure 02_image654
、
Figure 02_image656
，
Figure 02_image658
、
Figure 02_image660
、
Figure 02_image662
、
Figure 02_image664
、
Figure 02_image666
、
Figure 02_image668
、
Figure 02_image670
、
Figure 02_image672
、
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
、
Figure 02_image680
、
Figure 02_image682
、
Figure 02_image684
、
Figure 02_image686
、
Figure 02_image688
、
Figure 02_image690
、
Figure 02_image692
、
Figure 02_image694
、
Figure 02_image696
或
Figure 02_image698
。 [52]. 根據[1]、[2]和[25]-[26]中任一項所述的化合物，其中，所述片段
Figure 02_image277
或
Figure 02_image700
選自
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image721
、
Figure 02_image723
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image729
、
Figure 02_image730
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image747
、
Figure 02_image749
、
Figure 02_image751
、
Figure 02_image753
、
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image597
或
Figure 02_image599
。 [53]. 根據[1]或[2]所述的化合物，其中，式 (I)所述化合物選自式(I-C)：
Figure 02_image768
； 當Z 1選自 CH，式(I-C)所示化合物選自式 (I-C1)或式(I-C2)：
Figure 02_image770
或
Figure 02_image772
； r 1選自 0、 1、或2； r 2選自 0、 1、或2； r 3選自 0、 1、或2； r 4選自 0、 1、或2； r 5選自 0、 1、或2； r 6選自 0、 1、或2； r 7選自 0、 1、或2； Y 4選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 5選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 6選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； 當 Z 1選自 C或N，式(I-C)所示化合物選自式 (I-C3)或式 (I-C4)：
Figure 02_image774
或
Figure 02_image776
； 式(I-C3)所示化合物中的所述環A選自苯環；包含1或2個選自N、 O或S的環成員 的5元雜芳環；包含1、2或3個選自N、 O或S的環成員的6元雜芳環；優選地，式(I-C3)所示化合物中的所述環A選自苯環；包含1個選自S的環成員的5元雜芳環；或包含1個選自N的環成員的6元雜芳環； 式(I-C4)所示化合物中的所述環A選自包含1個選自N並且進一步包含1或2個選自N、 O或S的環成員的5元雜芳環；或包含1個選自N並且進一步包含1或2個選自N、 O或S的環成員的6元雜芳環；優選地，式(I-C4)所示化合物中的所述環A選自包含1個選自N並且進一步包含1個選自N的環成員的5元雜芳環； R S3在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-NH 2、-OH、-SH、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氧代、-CN、-COOH、-NH 2、-NH(CH 3)、-NH-CH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-OH、-O(CH 3)、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S(CH 3)、-C(=O)CH 3、-C(=O)CH 2CH 3、-C(=O)-CF 3或3元環烷基的取代基取代；優選地，R S3在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-OCH 3、-SH、-SCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2-CH 3、-CHO、-C(=O)CH 3、-COOH、-COOCH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NH(CHO)、-NH-C(=O)CH 3、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NHS(=O) 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2O(CH 3)、-CH 2NH 2或-CH 2NH(CH 3)；更優選地，R S3在每次出現時獨立地選自-F、-CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-OCH 3、-COOH、-C(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-CH 2NH 2或-CH 2OH； q 3選自 0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 優選地，q 3選自 0、 1、 2、或3。 [54]. 根據[1]、[2]和[53]中任一項所述的化合物，其中，式(I-C1)所示化合物選自式(I-C1-1)到式(I-C1-5)任一式：
Figure 02_image778
、
Figure 02_image780
、
Figure 02_image782
、
Figure 02_image784
或
Figure 02_image786
。 [55]. 根據[1]、[2]和[53]-[54]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C1)所示化合物選自式(I-C1-1)：
Figure 02_image788
其中， r 1選自 1；  r 2選自 0、1或2；  r 3選自 0、或1； r 4選自 0或1； R S3在每次出現時獨立地選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、或-CH(CH 3) 2； 優選地，R S3在每次出現時獨立地選自-CH 3； q 3選自 0或1。 [56]. 根據[55]所述的化合物，其中，式 (I-C1-1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image790
選自
Figure 02_image792
、
Figure 02_image794
、
Figure 02_image796
或
Figure 02_image798
。 [57]. 根據[55]-[56]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C1-1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image800
選自
Figure 02_image802
、
Figure 02_image804
、
Figure 02_image806
、
Figure 02_image808
、
Figure 02_image810
或
Figure 02_image812
。 [58]. 根據[1]、[2]和[53]-[54]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C1)所示化合物選自式(I-C1-2)：
Figure 02_image814
其中， r 1選自 1； r 2選自 1； r 3選自 1； r 4選自 0或1； R S3在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-OH或-NH 2； q 3選自 0、1或2。 [59]. 根據[58]所述的化合物，其中，式(I-C1-2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image816
選自
Figure 02_image818
或
Figure 02_image820
. [60]. 根據[58]-[59]中任一項所述的化合物，其中，式(I-C1-2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image822
選自
Figure 02_image824
、
Figure 02_image826
、
Figure 02_image828
、
Figure 02_image830
、
Figure 02_image832
或
Figure 02_image834
。 [61]. 根據[1]、[2]和[53]-[54]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C1)所示的化合物選自式(I-C1-3)：
Figure 02_image836
r 1選自 1； r 2選自 1； r 3選自 1； r 4選自 1。 [62]. 根據[61]所述的化合物，式(I-C1-3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image838
選自
Figure 02_image840
. [63]. 根據[61]-[62]中任一項所述的化合物，其中，式(I-C1-3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image842
選自
Figure 02_image844
. [64]. 根據[1]、[2]和[53]-[54]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C1)所述化合物選自式(I-C1-3)：
Figure 02_image846
其中， r 1選自 1； r 2選自 1； r 3選自 0或1； r 4選自 1或2。 [65]. 根據[64]所述的化合物，其中，式(I-C1-5)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image848
選自
Figure 02_image850
、
Figure 02_image852
或
Figure 02_image854
。 [66]. 根據[64]-[65]中任一項所述的化合物，其中，式(I-C1-5)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image856
選自
Figure 02_image828
、
Figure 02_image830
或
Figure 02_image824
。 [67]. 根據[1]、[2]和[53]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C2)所示化合物選自式(I-C2-1)或式(I-C2-2)：
Figure 02_image861
或
Figure 02_image863
。 [68]. 根據[1]、[2]、[53]和[67]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C2)所示化合物選自式(I-C2-1)：
Figure 02_image865
其中， r 1選自 1； r 2選自 1； r 5選自 0； r 7選自 0； r 6選自 2。 [69]. 根據[68]所述的化合物，其中，式(I-C2-1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image867
選自
Figure 02_image869
、
Figure 02_image871
、
Figure 02_image873
、
Figure 02_image875
或
Figure 02_image877
。 [70]. 根據[68]-[69]中任一項所述的化合物，其中，式(I-C2-1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image879
選自
Figure 02_image881
、
Figure 02_image883
、
Figure 02_image885
、
Figure 02_image887
或
Figure 02_image889
。 [71]. 根據[1]、[2]、[53]和[67]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C2)所示化合物選自式(I-C2-2)：
Figure 02_image891
其中， r 1選自 1； r 2選自 1； r 5選自 0； r 7選自 0； r 6選自 2。 [72]. 根據[71]所述的化合物，其中，式(I-C2-2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image893
選自
Figure 02_image895
。 [73]. 根據[71]-[72]中任一項所述的化合物，其中，式(I-C2-2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image897
選自
Figure 02_image899
。 [74]. 根據[1]、[2]、[53]和[67]中任一項所述的化合物，其中，式 (I-C3)所示化合物選自式(I-C3-1)、式(I-C3-2)、或式(I-C3-3)：
Figure 02_image901
、
Figure 02_image903
或
Figure 02_image905
； 其中， r 1選自 1或2； r 2選自 1。 [75]. 根據[74]所述的化合物，其中， 式(I-C3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image907
或式(I-C3-1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image909
選自
Figure 02_image911
或
Figure 02_image913
； 式(I-C3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image915
或式(I-C3-2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image917
選自
Figure 02_image919
或
Figure 02_image921
； 式(I-C3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image915
或式(I-C3-3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image923
選自
Figure 02_image925
。 [76]. 根據[74]-[75]中任一項所述的化合物，其中， 式(I-C3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image927
或式(I-C3-1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image929
選自
Figure 02_image931
或
Figure 02_image933
； 式(I-C3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image927
或式(I-C3-2)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image936
選自
Figure 02_image938
或
Figure 02_image940
； 式(I-C3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image927
或式(I-C3-3)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image942
選自
Figure 02_image944
。 [77]. 根據[1]、[2]、[53]和[67]中任一項所述的化合物，其中，所述式 (I-C4)的化合物選自式(I-C4-1):
Figure 02_image946
； 其中， r 1選自 1或2； r 2選自 1。 [78]. 根據[77]所述的化合物，其中， 式(I-C4)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image948
或式(I-C4-1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image950
選自
Figure 02_image952
； [79]. 根據[77]或[78]所述的化合物，其中， 式(I-C4)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image954
或式(I-C4-1)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image956
選自
Figure 02_image958
。 [80.] 根據[1]、[2]、[53]和[79]中任一項所述的化合物，其中，片段
Figure 02_image215
或
Figure 02_image960
選自
Figure 02_image962
、
Figure 02_image964
、
Figure 02_image966
、
Figure 02_image968
、
Figure 02_image970
、
Figure 02_image972
、
Figure 02_image974
、
Figure 02_image976
、
Figure 02_image978
、
Figure 02_image980
、
Figure 02_image982
、
Figure 02_image984
、
Figure 02_image986
、
Figure 02_image988
、
Figure 02_image990
、
Figure 02_image992
、
Figure 02_image919
、
Figure 02_image921
、
Figure 02_image911
、
Figure 02_image913
、
Figure 02_image925
或
Figure 02_image952
。 [81]. 根據[1]、[2]、[53]-[80]中任一項所述的化合物，其中， 片段
Figure 02_image277
或
Figure 02_image999
選自
Figure 02_image802
、
Figure 02_image804
、
Figure 02_image806
、
Figure 02_image808
、
Figure 02_image810
Figure 02_image812
、
Figure 02_image824
、
Figure 02_image1008
、
Figure 02_image828
、
Figure 02_image830
、
Figure 02_image832
、
Figure 02_image834
、
Figure 02_image1013
、
Figure 02_image881
、
Figure 02_image1016
、
Figure 02_image1018
、
Figure 02_image1019
、
Figure 02_image1021
、
Figure 02_image899
、
Figure 02_image931
、
Figure 02_image933
、
Figure 02_image938
、
Figure 02_image940
、
Figure 02_image944
或
Figure 02_image958
。 [82]. 根據[1]-[2]中任一項所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-D)：
Figure 02_image1026
其中， R S4在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-NH 2、-OH、-O(C 1-3烷基)； 優選地，R S4在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-NH 2、-OH、或-OCH 3； q 4選自 0、1、或2。 [83]. 根據[1]、[2]或[82]中任一項所述的化合物，其中，所述片段
Figure 02_image277
或式(I-D)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image1028
獨立地選自
Figure 02_image1030
、
Figure 02_image1032
、
Figure 02_image1034
、
Figure 02_image1036
、
Figure 02_image1038
、
Figure 02_image1040
或
Figure 02_image1042
。 [84]. 根據[1]-[2]中任一項所述的化合物，其中， 式 (I)所示化合物選自式(I-E)：
Figure 02_image1044
。 [85]. 根據[1]、[2] 和[84]中任一項所述的化合物，其中，式(I)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image277
或式(I-E)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image1046
選自
Figure 02_image1048
。 [86]. 根據[1]-[2]中任一項所述的化合物，其中， 式 (I)所示化合物選自式(I-F)：
Figure 02_image1050
。 [87]. 根據[1]、[2]和[85]中任一項所述的化合物，其中，所述片段
Figure 02_image277
或式(I-F)所示化合物中的所述片段
Figure 02_image1052
選自
Figure 02_image1054
。 [88]. 根據[1]-[87]中任一項所述的化合物，其中，R 1和R 2與它們共同連接的氮原子一起形成
Figure 02_image1056
、
Figure 02_image1058
、
Figure 02_image1060
、
Figure 02_image1062
、
Figure 02_image1064
、
Figure 02_image1066
、
Figure 02_image1068
、
Figure 02_image1070
、
Figure 02_image1072
、
Figure 02_image1074
、
Figure 02_image1076
、
Figure 02_image1078
、
Figure 02_image1080
、
Figure 02_image1082
、
Figure 02_image1084
、
Figure 02_image1086
、
Figure 02_image1088
、
Figure 02_image1090
、
Figure 02_image1092
、
Figure 02_image1094
、
Figure 02_image1096
、
Figure 02_image1098
、
Figure 02_image1100
、
Figure 02_image1102
、
Figure 02_image1104
、
Figure 02_image1106
、
Figure 02_image1108
、
Figure 02_image1110
、
Figure 02_image1112
、
Figure 02_image1114
、
Figure 02_image1116
、
Figure 02_image1118
、
Figure 02_image1120
、
Figure 02_image1122
、
Figure 02_image1124
、
Figure 02_image1126
、
Figure 02_image1128
、
Figure 02_image1130
、
Figure 02_image1132
、
Figure 02_image1134
、
Figure 02_image1136
、
Figure 02_image1138
、
Figure 02_image1140
、
Figure 02_image1142
、
Figure 02_image1144
、
Figure 02_image1146
、
Figure 02_image1148
、
Figure 02_image1150
、
Figure 02_image1152
、
Figure 02_image1154
、
Figure 02_image1156
、
Figure 02_image1158
、
Figure 02_image1160
、
Figure 02_image1162
、
Figure 02_image1164
、
Figure 02_image1166
、
Figure 02_image1168
、
Figure 02_image1170
、
Figure 02_image1172
、
Figure 02_image1174
、
Figure 02_image1176
、
Figure 02_image1178
、
Figure 02_image1180
、
Figure 02_image1182
、
Figure 02_image1184
、
Figure 02_image1186
、
Figure 02_image1188
、
Figure 02_image1190
、
Figure 02_image1192
、
Figure 02_image1194
、
Figure 02_image1196
、
Figure 02_image1198
、
Figure 02_image1200
、
Figure 02_image1202
、
Figure 02_image1204
、
Figure 02_image1206
、
Figure 02_image1208
、
Figure 02_image1210
、
Figure 02_image1212
、
Figure 02_image1214
、
Figure 02_image1216
、
Figure 02_image1218
、
Figure 02_image1220
、
Figure 02_image1222
、
Figure 02_image1223
、
Figure 02_image1225
、
Figure 02_image1227
、
Figure 02_image1229
、
Figure 02_image1231
、
Figure 02_image1233
、
Figure 02_image1235
、
Figure 02_image1237
、
Figure 02_image1239
、
Figure 02_image1241
、
Figure 02_image1243
、
Figure 02_image1245
、
Figure 02_image919
、
Figure 02_image921
、
Figure 02_image1247
、
Figure 02_image913
、
Figure 02_image925
或
Figure 02_image952
。 [89]. 根據[1]-[88]中任一項所述的化合物，片段
Figure 02_image277
選自
Figure 02_image1250
、
Figure 02_image1252
、
Figure 02_image1254
、
Figure 02_image1256
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image1258
、
Figure 02_image1260
、
Figure 02_image1262
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image1265
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image1269
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image1271
、
Figure 02_image1273
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
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。 [90]. 根據[1]-[89]中任一項所述的化合物，其中，式(I)所示化合物選自如下任一式：
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或
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。 [91]. 根據[1]-[90]中任一項所述的化合物，其中， R 3選自:
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或
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； 每個R 3獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個R 31取代。 [92]. 根據[1]-[91]中任一項所述的化合物，其中， R 3選自
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或
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；每個R 3獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個R 31取代。 [93]. 根據[1]-[92]中任一項所述的化合物，其中， R 31在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-4烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(C 1-3鹵代烷基)、-S(=O) 2C 1-3烷基、-C(=O)C 1-3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-3烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-3烷基、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、3元環烷基、 4元環烷基、 5元環烷基、或6元 環烷基，其中，所述的-C 1-4烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、3元環烷基、 4元環烷基、 5元環烷基或6元環烷基選擇性地被1或2 個選自鹵素、-C 1-3鹵代烷氧基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O) 2C 1-3烷基、-C(=O)C 1-3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-3烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-3烷基、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2或3-6元環烷基的取代基取代。 [94]. 根據[1]-[93]中任一項所述的化合物，其中，R 31在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)、-CH 2CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F、-OCF 3、-CN、-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-OH、-CH 2OH、-CH 2C(=O)NH 2、-CH 2CH 2OH、-OCH 3、-OC(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-SH、-SCH 3、-SCF 3、-OCHF 2、-CH(CF 3)OCH 3、-C(CH 3) 2OH、-CF(CH 3) 2、-OCH(CH 3) 2、 環丙烷、
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或
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。 [95]. 根據[1]-[94]中任一項所述的化合物，其中， R 3選自：
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image3283
、
Figure 02_image3285
、
Figure 02_image3287
或
Figure 02_image3289
。 [96]. 根據[1]-[95]中任一項所述的化合物，其中， R 3選自
Figure 02_image3291
、
Figure 02_image3293
、
Figure 02_image3295
、
Figure 02_image3297
、
Figure 02_image3299
、
Figure 02_image3301
、
Figure 02_image3303
、
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、
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、
Figure 02_image3309
、
Figure 02_image3311
、
Figure 02_image3313
、
Figure 02_image3315
、
Figure 02_image3317
、
Figure 02_image3319
、
Figure 02_image3321
、
Figure 02_image3323
、
Figure 02_image3325
或
Figure 02_image3327
。 [97]. 根據[1]-[96]中任一項所述的化合物，其中， R 3選自
Figure 02_image3329
、
Figure 02_image3331
、
Figure 02_image3333
、
Figure 02_image3335
、
Figure 02_image3337
、
Figure 02_image3339
、
Figure 02_image3341
、
Figure 02_image3343
、
Figure 02_image3345
、
Figure 02_image3347
、
Figure 02_image3349
、
Figure 02_image3351
、
Figure 02_image3353
、
Figure 02_image3355
、
Figure 02_image3357
、
Figure 02_image3359
、
Figure 02_image3361
、
Figure 02_image3363
或
Figure 02_image3365
。 [98]. 根據[1]-[97]中任一項所述的化合物，其中，R 3選自
Figure 02_image3367
； 優選地，式(I)所示化合物選自如下任一式：
Figure 02_image3369
、
Figure 02_image3371
、
Figure 02_image3373
、
Figure 02_image3375
、
Figure 02_image3377
、
Figure 02_image3379
、
Figure 02_image3381
、
Figure 02_image3383
、
Figure 02_image3385
、
Figure 02_image3387
、
Figure 02_image3389
、
Figure 02_image3391
、
Figure 02_image3393
、
Figure 02_image3395
、
Figure 02_image3397
、
Figure 02_image3399
、
Figure 02_image3401
、
Figure 02_image3403
、
Figure 02_image3405
、
Figure 02_image3407
、
Figure 02_image3409
、
Figure 02_image3411
、
Figure 02_image3413
、
Figure 02_image3415
、
Figure 02_image3417
、
Figure 02_image3419
、
Figure 02_image3421
、
Figure 02_image3423
、
Figure 02_image3425
、
Figure 02_image3427
、
Figure 02_image3429
、
Figure 02_image3431
、
Figure 02_image3433
、
Figure 02_image3435
、
Figure 02_image3437
、
Figure 02_image3439
、
Figure 02_image3441
、
Figure 02_image3443
、
Figure 02_image3445
、
Figure 02_image3447
、
Figure 02_image3449
、
Figure 02_image3451
、
Figure 02_image3453
、
Figure 02_image3455
、
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、
Figure 02_image3459
、
Figure 02_image3461
、
Figure 02_image3463
、
Figure 02_image3465
、
Figure 02_image3467
、
Figure 02_image3469
、
Figure 02_image3471
、
Figure 02_image3473
或
Figure 02_image3475
。 [99]. 根據[1]-[98]中任一項所述的化合物，其中， R 3選自
Figure 02_image3477
； 優選地，式(I)所示化合物選自如下任一式：
Figure 02_image3479
、
Figure 02_image3481
、
Figure 02_image3483
、
Figure 02_image3485
、
Figure 02_image3487
、
Figure 02_image3489
、
Figure 02_image3491
、
Figure 02_image3493
、
Figure 02_image3495
、
Figure 02_image3497
、
Figure 02_image3499
、
Figure 02_image3501
、
Figure 02_image3503
、
Figure 02_image3505
、
Figure 02_image3507
、
Figure 02_image3509
、
Figure 02_image3511
、
Figure 02_image3513
、  、
Figure 02_image3515
、
Figure 02_image3517
、
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、
Figure 02_image3521
、
Figure 02_image3523
、
Figure 02_image3525
、
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、
Figure 02_image3529
、
Figure 02_image3531
、
Figure 02_image3533
、
Figure 02_image3535
、
Figure 02_image3537
、
Figure 02_image3539
、
Figure 02_image3541
、
Figure 02_image3543
、
Figure 02_image3545
、
Figure 02_image3547
、
Figure 02_image3549
、
Figure 02_image3551
、
Figure 02_image3553
、
Figure 02_image3555
、
Figure 02_image3557
、
Figure 02_image3559
、
Figure 02_image3561
、
Figure 02_image3563
、
Figure 02_image3565
、
Figure 02_image3567
、
Figure 02_image3569
、
Figure 02_image3571
、
Figure 02_image3573
、
Figure 02_image3575
、
Figure 02_image3577
、
Figure 02_image3579
、
Figure 02_image3581
、
Figure 02_image3583
或
Figure 02_image3585
。 [100]. 根據[1]-[99]中任一項所述的化合物，其中， R 41、 R 42或R 43在每次出現時獨立地選自氫、 鹵素、-C 1-4烷基、 鹵代C 1-3烷基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(鹵代C 1-3烷基)、-S(=O)C 1-3烷基、-S(=O) 2C 1-3烷基、-COOH、-C(=O)C 1-3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-3烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-3烷基、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、 3-6元環烷基或3-6元雜環基； 其中，所述的-C 1-3烷基、-C 1-4烷基、 3-6元環烷基、或3-6元雜環基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自-F、-C 1-3烷基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)或3-6元環烷基或3-6元雜環基的取代基取代； 優選地，R 41、R 42或R 43在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
Figure 02_image3587
、
Figure 02_image3589
、
Figure 02_image3591
、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH(CH 2CH 3)、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-S-CH 2CH 2CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O)(CH 2CH 3)、-S(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2(CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-P(=O)(CH 3) 2、-O-CH 2F、-O-CHF 2、-OCF 3、-SCH 2F、-SCHF 2、-SCF 3、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)(CF 3)、
Figure 02_image3593
、
Figure 02_image3595
、
Figure 02_image3597
、
Figure 02_image3599
、
Figure 02_image3601
或
Figure 02_image3603
； 優選地，R 41在每次出現時獨立地選自-H； 優選地，R 42在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
Figure 02_image3587
、
Figure 02_image3589
、
Figure 02_image3591
、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-SCF 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-C(=O)(CH 3)、
Figure 02_image3593
或
Figure 02_image3601
； 優選地，R 43在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
Figure 02_image3587
、
Figure 02_image3589
、
Figure 02_image3591
、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-S-CF 3、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-CN、-COOH、-C(=O)(CH 3)、
Figure 02_image3593
或
Figure 02_image3601
； 更優選地，R 41在每次出現時獨立地選自-H； R 42在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
Figure 02_image3587
、
Figure 02_image3589
、
Figure 02_image3591
、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-S-CF 3、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-CN、-C(=O)(CH 3)、
Figure 02_image3593
或
Figure 02_image3601
； R 43在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
Figure 02_image3587
、
Figure 02_image3589
、
Figure 02_image3591
、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-S-CF 3、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-CN、-COOH、-C(=O)(CH 3)、
Figure 02_image3593
或
Figure 02_image3601
。 [101]. 根據[1]-[100]中任一項所述的化合物，其中， R 51、 R 52、 R 53、 R 54或R 55在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-4烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 優選地，R 51、 R 52、 R 53、 R 54或R 55在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-O-CH 2F、-O-CHF 2、-O-CF 3、-S-CH 2F、-S-CHF 2、-S-CF 3、
Figure 02_image3587
、
Figure 02_image3589
、
Figure 02_image3591
、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH(CH 2CH 3)、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-S-CH 2CH 2CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O)(CH 2CH 3)、-S(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2(CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)(OCH 3)、-C(=O)(OCH 2CH 3)、-C(=O)(OCH 2CH 2CH 3)、-C(=O)(OCH(CH 3) 2)、-OC(=O)(CH 3)、-OC(=O)(CH 2CH 3)、-OC(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-OC(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)NH(CH 2CH 3)、-C(=O)NH(CH 2CH 2CH 3)、-C(=O)NH(CH(CH 3) 2)、-C(=O)N(CH 3) 2、-C(=O)N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)(CH 3)、-NHC(=O)(CH 2CH 3)、-NHC(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-NHC(=O)(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)C(=O)(CH 3)、-S(=O)(OCH 3)、-S(=O)(OCH 2CH 3)、-S(=O)(OCH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(OCH(CH 3) 2)、-OS(=O)(CH 3)、-OS(=O)(CH 2CH 3)、-OS(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-OS(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-S(=O)NH(CH 2CH 3)、-S(=O)NH(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)NH(CH(CH 3) 2)、-S(=O)N(CH 3) 2、-S(=O)N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-NHS(=O)(CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)S(=O)(CH 3)、-S(=O) 2(OCH 3)、-S(=O) 2(OCH 2CH 3)、-S(=O) 2(OCH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(OCH(CH 3) 2)、-OS(=O) 2(CH 3)、-OS(=O) 2(CH 2CH 3)、-OS(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-OS(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-S(=O) 2NH(CH 2CH 3)、-S(=O) 2NH(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2NH(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)S(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)H(CH 2CH 3)、-P(=O)H(CH 2CH 2CH 3)、-P(=O)H(CH(CH 3) 2)、-P(=O)(CH 3) 2、-P(=O)(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN、
Figure 02_image3593
、
Figure 02_image3595
、
Figure 02_image3597
或
Figure 02_image3599
； 更優選地，R 51、 R 52、 R 53或R 54在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-O-CF 3、-S-CF 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NHC(=O)(CH 3)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN或
Figure 02_image3593
； 進一步優選地，R 51、 R 52、 R 53、 R 54或R 55在每次出現時獨立地選自-H。 [102]. 根據[1]-[101]中任一項所述的化合物，其中， R 6在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6個選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 優選地，R 6在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-O-CF 3、-S-CF 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NHC(=O)(CH 3)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN或
Figure 02_image3593
； m選自 0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 優選地，m選自 0、 1、 2或3； 更優選地，m選自 0。 [103]. 根據[1]-[102]中任一項所述的化合物，其中， R 7在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6個選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 優選地，R 7在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-O-CF 3、-S-CF 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NHC(=O)(CH 3)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN 或
Figure 02_image3593
； n選自 0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 優選地，n選自 0、1、2或3，更優選地，n選自 0。 [104]. 根據[1]-[103]中任一項所述的化合物，其中，所述化合物選自:
Figure 02_image3606
Figure 02_image3608
Figure 02_image3610
Figure 02_image3612
Figure 02_image3614
Figure 02_image3616
Figure 02_image3618
Figure 02_image3620
Figure 02_image3622
Figure 02_image3624
Figure 02_image3626
Figure 02_image3628
Figure 02_image3630
Figure 02_image3632
Figure 02_image3634
Figure 02_image3636
Figure 02_image3638
Figure 02_image3640
Figure 02_image3642
Figure 02_image3644
Figure 02_image3646
Figure 02_image3648
Figure 02_image3650
Figure 02_image3652
Figure 02_image3654
Figure 02_image3656
Figure 02_image3658
Figure 02_image3660
Figure 02_image3662
Figure 02_image3664
Figure 02_image3664
Figure 02_image3667
Figure 02_image3669
Figure 02_image3671
Figure 02_image3673
Figure 02_image3675
Figure 02_image3677
Figure 02_image3679
Figure 02_image3681
Figure 02_image3683
Figure 02_image3685
Figure 02_image3687
Figure 02_image3689
Figure 02_image3691
,
Figure 02_image3693
,
Figure 02_image3695
,
Figure 02_image3697
,
Figure 02_image3699
,
Figure 02_image3701
,
Figure 02_image3703
,
Figure 02_image3705
,
Figure 02_image3707
,
Figure 02_image3709
,
Figure 02_image3711
,
Figure 02_image3713
,
Figure 02_image3715
,
Figure 02_image3717
,
Figure 02_image3719
,
Figure 02_image3721
,
Figure 02_image3723
,
Figure 02_image3725
,
Figure 02_image3727
,
Figure 02_image3729
,
Figure 02_image3731
,
Figure 02_image3733
,
Figure 02_image3735
,
Figure 02_image3737
,
Figure 02_image3739
,
Figure 02_image3741
,
Figure 02_image3743
,
Figure 02_image3745
,
Figure 02_image3747
,
Figure 02_image3749
,
Figure 02_image3751
或
Figure 02_image3753
。 [105]. 根據[1]-[104]中任一項所述的化合物，其中，式(I)所示化合物選自如下任一化合物： 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3755
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.266 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3755
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為6.685 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3757
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為3.665 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3757
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為5.532 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3759
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.561 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3759
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為7.002  min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3762
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.297 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3762
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為7.337  min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3764
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.597 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3764
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為7.228  min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3766
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為3.639 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3766
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為6.608  min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3768
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.217 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
Figure 02_image3768
結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為5.886  min。
另一方面，本發明提供了如下任一式所述的中間體:
Figure 02_image3770
、
Figure 02_image3772
、
Figure 02_image3774
、
Figure 02_image3776
、
Figure 02_image3778
、
Figure 02_image3780
、
Figure 02_image3782
、
Figure 02_image3784
、
Figure 02_image3786
、
Figure 02_image3788
、
Figure 02_image3790
、
Figure 02_image3792
、
Figure 02_image3794
、
Figure 02_image3796
、
Figure 02_image3798
、
Figure 02_image3800
、
Figure 02_image3802
、
Figure 02_image3804
、
Figure 02_image3806
、
Figure 02_image3808
、
Figure 02_image3810
、
Figure 02_image3812
、
Figure 02_image3814
或
Figure 02_image3816
； 其中， 每個式中的R 1、 R 2、 R 3、 R 31、 R 41、 R 42、 R 43、 R 51、 R 52、 R 53、 R 54、 R 6、 R 7、 Y、 m、N、 p或q的定義與其在請求項1-105任一項中相同； 每個式中的X 1是一個離去基團或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素 (例如-Cl、-Br或-I)、-OS(=O) 2CH 3或
Figure 02_image3818
；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； 每個式中的X 2是一個離去基團(例如-Cl、-Br或-I)或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素、-OS(=O) 2CH 3或
Figure 02_image3818
；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； 每個式中的X 3是一個離去基團(例如-Cl、-Br或-I)或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素(例如-Cl、-Br或-I)、-OS(=O) 2CH 3或
Figure 02_image3818
；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； Poc 1是N原子的保護基團，優選地，Poc 1是第三丁氧羰基； Poc 2是R 3上的取代基R 31的保護基； Poc 3是-OH的保護基，優選地，Poc 3是甲氧基甲氧基； Poc 4是-C≡CH的保護基, 優選地，Poc 4是三異丙基矽基； 優選地，所述中間體選自：
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或
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。
另一方面，本發明提供 [1]-[105]任一項所述的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其氘代衍生物、其互變異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括如下步驟1或步驟2： 步驟1：
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步驟2：
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其中， 每個式中的R 1、 R 2、 R 3、 R 31、 R 41、 R 42、 R 43、 R 51、 R 52、 R 53、 R 54、 R 6、 R 7、 Y、 m、N、 p或q的定義與其在請求項1-105任一項中相同； 每個式中的X 1是一個離去基團或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素 (例如-Cl、-Br或-I)、-OS(=O) 2CH 3或
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；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； 每個式中的X 2是一個離去基團(例如-Cl、-Br或-I)或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素、-OS(=O) 2CH 3或
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；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； 每個式中的X 3是一個離去基團(例如-Cl、-Br或-I)或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素(例如-Cl、-Br或-I)、-OS(=O) 2CH 3或
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；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； Poc 1是N原子的保護基團，優選地，Poc 1是第三丁氧羰基； Poc 2是R 3上的取代基R 31的保護基； Poc 3是-OH的保護基，優選地，Poc 3是甲氧基甲氧基； Poc 4是-C≡CH的保護基，優選地，Poc 4是三異丙基矽基。
另一方面，本發明提供一種作為KRAS G12D 蛋白降解調節劑的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物，其中，所述PROTAC化合物是[1]-[105]任一項所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽與E3泛素連接酶配體通過或不通過連接子連接而成；優選地，通過連接子。
另一方面，本發明提供一種[1]-[105]任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其氘代衍生物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的前藥。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包括本發明所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽；本發明所述的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物；或本發明所述的前藥；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本發明提供一種本發明所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽；本發明所述的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物；本發明所述的前藥；或本發明所述的藥物組合物在製備與治療KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症的藥劑中的用途。優選地，所述與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12D蛋白相關的癌症； 更優選地，所述癌症選自胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌或肺癌；進一步優選地，所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
另一方面，本發明提供一種治療患有與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者治療有效量的本發明所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽；本發明所述的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物；本發明所述的前藥；或本發明所述的藥物組合物；優選地，所述與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12D蛋白相關的癌症； 更優選地，所述癌症選自胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌或肺癌；進一步優選地，所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
另一方面，本發明提供了一種本發明所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽；本發明所述的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物；本發明所述的前藥；或本發明所述的藥物組合物在治療與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症的用途；優選地，所述與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12D蛋白相關的癌症； 更優選地，所述癌症選自胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌或肺癌；進一步優選地，所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
另一方面，本發明提供了一種本發明所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，或其藥學上可接受的鹽在作為PROTAC化合物中靶向KRAS G12D蛋白的配體的用途，所述PROTAC化合物作為一種降解KRAS G12D的調節劑。
定義
除非另有說明， 本文中可互換使用的術語“halogen”或“halo“是指氟、氯、溴或碘。優選的鹵素基團包括-F, -Cl和-Br。
除非另有說明，本文所用的術語“烷基”包括具有直鏈或支鏈的飽和一價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正已基、2-已基和2-甲基戊基。類似地，C1-6 烷基中的 C1-6 被定義為標識具有 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子的直鏈或支鏈排列的基團。
除非另有說明，本文所用的術語“鹵代烷基”是指上述被一個或多個（為1、2、3、4、5或6個）鹵素（-F、-Cl或-Br）取代的烷基。在一些實施例中，鹵代烷基為可互換的-C 1-6鹵代烷基或鹵代C 1-6烷基，其中，-C 1-6鹵代烷基或鹵代C 1-6烷基中的C 1-6表示該烷基的總碳原子數為1到6個。在一些實施例中，-C 1-6鹵代烷基是-C 1-3鹵代烷基。在一些實施例中，-C 1-3鹵代烷基是被1、2、3、4、5或6個-F取代的（甲基、乙基、丙基或異丙基）；優選地，-C 1-3鹵代烷基是-CF 3。
術語“亞烷基”是指通過從上述定義的烷基除去額外的氫原子而獲得的雙官能團。例如，亞甲基(即-CH2-)、亞乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亞丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)例如，亚甲基(即-CH2-)、乙烯(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和丙烯(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3) For example, methylene (ie -CH2-), ethylene (ie -CH2-CH2- or -CH(CH3)-) and propylene (ie -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3) 例如，亚甲基（即-CH2-）、亚乙基（即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-）和丙烯（即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3) For example, methylene (ie -CH2-), ethylene (ie -CH2-CH2- or -CH(CH3)-) and propylene (ie -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3) 无法加载全部结果 重试 正在重试… 正在重试… - 或 -CH2-CH(CH3)-)。
術語“烯基”是指含有一個或多個雙鍵的直鍊或支鏈烴基，通常長度為2至20個碳原子。例如，“-C 2-6烯基”包含2至6個碳原子。例如，烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
術語“炔基”是指含有一個或多個三鍵的直鍊或支鏈烴基，通常長度為2至20個碳原子。例如，“-C 2-6炔基”包含2至6個碳原子。例如，代表性的炔基包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
術語“烷氧基”是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文所用的術語“鹵代烷氧基”是指被一個或多個（為1、2、3、4、5、或6個）鹵素(-F, -Cl 或 -Br)取代的上述烷氧基。在某些實施例中，鹵代烷氧基是可互換的-C 1-6鹵烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基，其中，-C 1-6鹵代烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基中的C 1-6表明該烷氧基的總碳原子為1到6。在某些實施例中，-C 1-6鹵代烷氧基是-C 1-3鹵代烷氧基。在某些實施例中，-C 1-6鹵代烷氧基是被1、2、3、4、5或6個-F取代的(甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基); 優選的-C 1-3鹵代烷氧基為-OCF 3。
除非另有說明，本文所用的術語“芳基”或“芳環”是指僅含有碳環原子的未取代或取代的單環或多環芳環系統。優選的芳基是單環或雙環的 6-10 元芳環系統。苯基和萘基是優選的芳基。
除非另有說明，本文所用的術語“雜環基”或“雜環”是指及含有一個或多個環雜原子的未取代和取代的單環或多環非芳環系統，其包括單環的雜環（基）、雙環的雜環（基）、橋環的雜環（基）、稠環的雜環（基）及螺環的雜環（基）。優選的雜原子包括N、O 和S，包括 N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。優選地，該雜環（基）是完全飽和的或具有一個或多個不飽和度的三至十元環。當前雜環（基）的定義包括多個取代度（優選一個、兩個或三個取代度）。這種雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、氧代哌𠯤基、氧代哌啶基、氧雜氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫㗁唑基、四氫吡喃基、嗎福林基、硫代嗎福林基、硫代嗎福林基亞碸、硫代嗎福林基碸和㗁二唑基。
除非另有說明，本文所用的術語“雜芳基”表示含有碳和至少一個雜原子的芳環系統。雜芳基或雜芳環可以是單環的或多環的，取代的或未取代的。單環雜芳基在其環中可具有 1 至 4 個雜原子，而多環雜芳基可包含 1 至 10 個雜原子。多環雜芳基環可含有稠環、螺環或橋環連接，例如，雙環雜芳基是多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有 8 至 12 元原子。單環雜芳基環可含有 5 至 8 元原子（碳原子和雜原子）。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嗒𠯤基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異㗁唑基、苯並㗁唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和恶二唑基。 Tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone, and oxadiazolyl. 四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜和恶二唑基。 Tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl. 无法加载全部结果 重试 正在重试… 正在重试…
術語“碳環基”是指僅含有碳原子的取代或未取代的單環、雙環、橋環、稠環、螺環非芳族環系統。優選地，該環是三至十元的，並且或者是完全飽和的或者是具有一個或多個不飽和度。多個取代度，優選為一、二或三，包括在本定義內。碳環基包括但不限於環烷基、環烯基和環炔基。
示例性的“環烷基”基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“一個或多個”是指一個或多個。在一些實施例中，“一個或多個”是指 1、2、3、4、5 或 6 個。在一些實施例中，“一個或多個”是指 1、2、3 或 4 個。在一些實施例中，“一個或多個”是指”是指1、2或3。在一些實施例中，“一個或多個”是指1或2個。在一些實施例中，“一個或多個”是指1。在一些實施例中，“一個或多個”是指2。在一些實施例中，“一個或多個”是指3。在一些實施例中，“一個或多個”是指4。在一些實施例中，“一個或多個”是指5。在一些實施例中，“一個或多個”是指到 6。
在本發明中，當一個環被一個或多個取代基取代時，這意味著每個取代基可以分別獨立地取代在環的每個環原子上，包括但不限於環碳原子或環氮原子。此外，當環為多環時，如稠環、橋環或螺環，每個取代基可以分別獨立地取代在多環的每個環原子上。
術語“氧代”是指氧和與其連接的碳原子共同形成
Figure 02_image4064
基團。
在本發明中，術語“組合物”旨在涵蓋一個包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產生的任何產品。因此，含有本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。而且，化合物的一些結晶形式可能以多晶型物的形式存在，因此意在包括在本發明中。此外，一些化合物可能與水（即水合物）或常見的有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
術語“藥學上可接受的鹽”是指由藥學上可接受的無毒鹼或酸製備的鹽。當本發明化合物為酸性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒鹼製備，包括無機鹼和有機鹼。當本發明化合物為鹼性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒酸，包括無機酸和有機酸製備。由於本發明中的化合物旨在用於製藥用途，因此它們優選以基本上純的形式提供，例如至少 60% 純，更合適地至少 75% 純，尤其是至少 98% 純（% 以重量計）。 当本发明化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。 When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic acids and organic acids. 当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可方便地由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。 When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic acids and organic acids. 无法加载全部结果 重试 正在重试… 正在重试…
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前藥。通常，此類前藥是化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語“給藥”應包括用具體公開的化合物或用可能未具體公開的化合物但在向受試者給藥後在體內轉化為特定化合物的化合物治療各種病症。用於選擇和製備合適的前藥衍生物的常規方法描述於例如“前藥設計”（“Design of Prodrugs”, ed.25 H. Bundgaard, Elsevier, 1985） 。
分子中特定位置的任何取代基或變量的定義旨在獨立于該分子中其他位置的取代基或變量的定義。應當理解，本領域具通常知識者可以選擇本發明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學穩定的化合物，並且可以通過本領域已知的技術以及本文闡明的方法容易地合成。
本發明所述化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有這些可能的非對映異構體及其外消旋混合物、它們基本上純的拆分的對映異構體、所有可能的幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽。
本發明包括化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構體的混合物以及分離的特定立體異構體。在用於製備這些化合物合成步驟的過程中，或在使用本領域具通常知識者已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這些步驟的產物可以是立體異構體的混合物。
本發明所用術語“立體異構體”是指分子中原子或原子團互相連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構體，其包括構型異構體和構象異構體，其中的構型異構體又包括幾何異構體和旋光異構體，旋光異構體主要包括對映異構體和非對映異構體。本發明包括該化合物的所有可能的立體異構體。
本文提供的某些化合物可以作為阻轉異構體存在，其為構象立體異構體，當由於與分子的其他部分的空間相互作用而阻止或大大減緩圍繞分子中單鍵的旋轉時出現。本文提供的化合物包括所有的阻轉異構體，包括純的單獨的阻轉異構體，各自富集的阻轉異構體或各自非特異性的混合物。如果圍繞單鍵的旋轉勢壘足夠高，並且構象之間的相互轉化足夠慢，則可以允許阻轉異構體的分離。
本發明旨在包括本發明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序數但質量數不同的原子。作為一般實例而非限制，氫的同位素包括氘和氚。氫的同位素可表示為 1H（氫）， 2H（氘）和 3H（氚）。它們通常也表示為 D（氘）和T（氚）。在本中請中，CD 3表示甲基，其中所有氫原子都是氘。碳的同位素包括 13C  和 14C。使用適當的同位素標記的試劑代替非標記試劑，本發明的同位素標記的化合物通常可以通過本領域具通常知識者已知的常規技術或通過與本文所述類似的方法製備。
除非另有說明，否則本文所用的術語“氘代衍生物”是指具有與參考化合物相同的化學結構，但一個或多個氫原子被氘原子（“D”）取代的化合物。將認識到，根據合成中使用的化學材料的來源，合成化合物中會出現一些天然同位素豐度的變化。天然豐富的穩定氫同位素的濃度，與本文所述的氘代衍生物的穩定同位素取代程度相比，儘管這種變化很小且無關緊要。因此，除非另有說明，當提及本發明公開的化合物的“氘代衍生物”時，至少一個氫在遠高於其天然同位素豐度（通常為約 0.015%）時被氘置換。在一些實施例中，本發明公開的氘代衍生物對於每個氘原子具有至少3500的同位素富集因子（在每個指定的氘中含有52.5%的氘），至少4500(含有67.5%氘)，至少5000(含有75%氘)至少5500(含有82.5%氘)，至少6000(含有90%氘)，至少6333.3(含有95%氘， 至少6466.7(含有97%氘)，或至少6600(含有99%氘)。
當本發明化合物存在互變異構體時，本發明包括任何可能的互變異構體及其藥學上可接受的鹽及其混合物，另有特別說明的除外。
本文描述的化合物也可以通過與催化KRAS G12D蛋白破壞的試劑結合來抑制KRAS G12D蛋白的功能。例如，化合物可以被納入到蛋白水解靶向嵌合體(PROTACs)中。 PROTAC是一種雙功能分子，其中一部分能夠與E3泛素連接酶結合，另一部分能夠與細胞蛋白質量控制機制降解的目標蛋白結合。將目標蛋白招募到特定的E3連接酶上導致其被標記破壞(即泛素化)並隨後被蛋白酶體降解。任何E3連接酶都可以使用。優選地，通過由可變原子鏈組成的連接子，將與E3連接酶結合的PROTAC部分連接到與靶蛋白結合的PROTAC部分。將KRAS G12D蛋白招募到E3連接酶中會導致KRAS G12D蛋白的破壞。可變原子鏈可以包括，例如，環，雜原子，和/或重複聚合單元。它可以是剛性的，也可以是柔性的。可以使用有機合成領域的標準技術將其與上述兩個部分連接。
本發明的藥物組合物包含作為活性成分的本發明化合物(或其藥學上可接受的鹽)、藥學上可接受的載體和任選的其他治療成分或佐劑。儘管在任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定宿主，以及為病症（為治療該病症而正在施用該活性成分）的性質和嚴重程度，但該組合物包括適用於口服、直腸、局部和非腸胃（包括皮下、肌內和靜脈內）給藥的組合物。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，並通過藥學領域眾所周知的任何方法製備。
在實踐中，根據常規藥物配製技術，本發明的化合物或其前藥或其代謝物或藥學上可接受的鹽可以作為活性成分與藥物載體與藥物載體組合成緊密混合物。根據給藥途徑所需的製劑形式，例如，載體可以採用多種形式，例如口服或腸胃外（包括靜脈內）給藥途徑。因此，本發明的藥物組合物可以作為適於口服給藥的離散單元存在，例如膠囊、扁囊劑或片劑，每個都含有預定量的活性成分。此外，組合物可以作為粉末形式、顆粒形式、溶液形式、水性液體中的懸浮液、非水液體、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常見劑型外，式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以通過控釋方式和/或遞送裝置給藥。該組合物可以通過任何藥學方法製備。通常，此類方法包括將活性成分與構成一種或多種必要成分的載體結合的步驟。通常，組合物通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合來製備。然後可以方便地將產品成形為所需的樣式。
因此，本發明的藥物組合物可包括藥學上可接受的載體和化合物或藥學上可接受的鹽。式I化合物或其藥學上可接受的鹽也可以與一種或多種其他治療活性化合物組合包含在藥物組合物中。
所用的藥物載體可以例如是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、庶糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態載體的實例包括二氧化碳和氮氣。在製備用於口服劑型的組合物中，可以使用任何方便的藥物介質。例如水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等可被用於形成例如懸浮液、酣劑和溶液的口服液體製劑；而澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體可被用於形成如粉末、膠囊和片劑的口服固體製劑。由於易於給藥，片劑和膠囊是優選的口服劑量單元，其使用固體藥物載體。可選地，片劑可以通過標準水性或非水性技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓製或模塑來製備，其可選地含有一種或多種輔助成分或佐劑。壓制的片劑可以通過在合適的機器中壓制如粉末或顆粒自由流動形式的活性成分，並可選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模塑的片劑可通過在合適的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製備。每個片劑優選含有約0.05mg至約5g活性成分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.05mg至約5g的活性成分。例如，用於人口服給藥的製劑可含有與適當和方便量的載體物質混合的約0.5mg至約5g活性劑，載體物質可佔總組合物的約0.05至約95%。單位劑型通常包含約 0.0lmg 至約 2g 的活性成分，通常為 0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、 l00mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、l000mg、1500mg或2000mg。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓製或模塑來製備，其可選地含有一種或多種輔助成分或佐劑。壓制的片劑可以通過在合適的機器中壓制如粉末或顆粒自由流動形式的活性成分，並可選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模塑的片劑可通過在合適的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製備。每個片劑優選含有約0.05mg至約5g活性成分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.05mg至約5g的活性成分。例如，用於人口服給藥的製劑可含有與適當和方便量的載體物質混合的約0.5mg至約5g活性劑，載體物質可佔總組合物的約0.05至約95%。單位劑型通常包含約 0.0lmg 至約 2g 的活性成分，通常為 0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、 l00mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、l000mg、1500mg或2000mg。
適用於腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備為活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包括防腐劑以防止微生物的有害生長。
適用於注射用途的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，組合物可以是用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的並且必須是有效流動的以便於注射。藥物組合物在製造和儲存條件下必須是穩定的；因此，最好應加以保存以防止如細菌和真菌的微生物的污染作用。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以是適於局部使用的形式，例如氣溶膠、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉等。此外，組合物可以是適用千透皮裝置的形式。利用本發明式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，這些製劑可以通過常規加工方法來製備。例如，通過將親水性材料和水與約 0.05wt%至約 10wt%的化合物混合以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏來製備乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適於直腸給藥的形式，其中載體是固體。優選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其他材料。栓劑可以通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模具中冷卻和成型來方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以適當地包括一種或多種另外的載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等等。此外，可以包括其他佐劑以使製劑與預期接受者的血液等滲。含有化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
通常，每天約 0.001 mg/kg 至約 150 mg/kg 體重的劑量水平可用於治療上述病症，或者每位患者每天約 0.05 mg 至約 7 g。例如，讓每名患者每天以每公斤體重服用約 0.001 至 50 毫克的化合物，或者讓每名患者每天以每公斤體重服用約 0.05 毫克至約 3.5 克的化合物可以有效治療炎症、癌症、銀屑病、過敏/哮喘、免疫系統疾病和病症、中樞神經系統(CNS)疾病和病症。
然而，應當理解的是，任何特定患者的具體劑量水平將取決千包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴重程度等多種因素。
除非上下文另有說明，當一個值表示為“大約”X 或“大約”X 時，所述X的規定值將被理解為精確到±10%， 最好是±5%， ±2%。
從以下對本發明的書面描述中，這些和其他方面將變得顯而易見。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，作詳細說明如下。 重试 正在重试… 正在重试… 本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分或佐剂。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. 本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物（或其药学上可接受的盐）、药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分或佐剂。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. 无法加载全部结果 重试 正在重试… 正在重试… 药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学领域众所周知的任何方法制备。 The pharmaceutical composition may conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any method well known in the pharmaceutical arts. 药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学领域熟知的任何方法制备。 The pharmaceutical composition may conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any method well known in the pharmaceutical art. 无法加载全部结果 重试 正在重试… 正在重试… The compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be included in a pharmaceutical composition in combination with one or more other therapeutically active compounds. 式I化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。 The compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be included in a pharmaceutical composition in combination with one or more other therapeutically active compounds. 无法加载全部结果 重试 正在重试… 正在重试… 无法加载全部结果 重试 正在重试… 正在重试…
可以使用本文所述的合成方法和反應方案由市售試劑合成本發明的化合物。概述特定合成路線的示例旨在為本領域的合成化學家提供指導，他們將很容易理解溶劑、濃度、試劑、保護基團、合成步驟的順序、時間、溫度等可以根據需要在本領域具通常知識者的技術和判斷範圍內進行修改。
實施例
提供以下實施例以更好地說明本發明。除非另有明確說明，否則所有份數和百分比均以重量計，所有溫度均為攝氏度。示例中使用了下表 中的縮寫：
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EA,EtOAc 乙酸乙酯
Hex 正己烷
MeOH 甲醇
DCM 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
EtOH 乙醇
THF 四氫呋喃
DIEA/DIPEA N,N-二異丙基乙胺
Pd(PPh 3) 4 四三苯基膦鈀
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀
TFA 三氟乙酸
RT/R.T 室溫
min(s) 分鐘(s)
h/hr(s) 小時(s)
aq 水溶液
Sat. 飽和的
TLC 薄層色譜
Prep - TLC 製備薄層色譜
MOMO 甲氧基甲氧基
TIPS 三異丙基矽基
IPA.M, MIPA, or IPAMine 異丙胺
MsCl 甲基磺醯氯
TEA, Et 3N 三乙基胺
NIS N-碘代琥珀醯亞胺
DMSO 二甲亞碸
NCS N-氯代丁二醯亞胺
TBSCl 第三丁基二甲基氯矽烷
TMSCl 三甲基氯矽烷
MOMCl 氯甲基甲醚
LAH 氫化鋁鋰
LDA 二異丙基氨基鋰
LiHMDS 六甲基二矽基胺基鋰
B 2(Pin) 2 雙聯頻哪醇硼酸酯
NFSI N-氟代雙苯磺醯胺
MTBE 甲基第三丁基醚
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DABCO 三乙烯二胺
M-CPBA 間氯過氧苯甲酸
NMP N-甲基吡咯烷酮
AcOK 醋酸鉀
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
中間體A1
Figure 02_image4066
根據WO2016164675的步驟，以2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸作為起始原料合成中間體 A1。
中間體 A2
Figure 02_image4068
根據WO2018143315的步驟，以2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸為起始原料合成了中間體A2。
中間體 A3
Figure 02_image4070
在0 ℃下，向2-氨基-4-溴-3- 氟苯甲酸 (40.40 g，172.63 mmol)的DCM (650 mL)溶液中滴加氯磺酸異氰酸酯 (57.46 g，405.98 mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下室溫攪拌5小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。將殘餘物與鹽酸 (6 N，600 mL)的混合物在氮氣氛圍下45 °C攪拌過夜，然後過濾。將濾餅依次用水 (200 mL)和正己烷(200 mL)洗滌，然後在真空下45 ℃乾燥過夜得到中間體A3-1(37.63 g，145.27 mmol)。MS m/z：257/259 [M-1] -。 在0 ℃下，向中間體 A3-1 (37.63 g，145.27 mmol) 的三氯氧磷 (115 mL)溶液中滴加DIEA (46.24 g，357.78 mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下 110 ºC 攪拌 2小時，然後在真空下濃縮得到殘餘物。將殘餘物溶解在DCM (600 mL)中並用水 (400 mL)洗滌。有機相在真空下濃縮得到粗產品，將粗產品分散在 Hex : EA (400 mL, 20 : 1, v/v) 中，並且將所得混合物過濾。濾餅用正己烷(100 mL)洗滌並在真空下40 ℃乾燥過夜得到呈黃色固體的中間體A3(31.29 g，105.74 mmol)。
中間體 A4
Figure 02_image4072
在 0 ºC 下，將氯磺酸異氰酸酯 (6.55 g, 46.28 mmol) 滴加到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸 (5.12 g, 20.44 mmol) 的 DCM (30 mL) 溶液中。 反應混合物在氮氣氛圍下室溫下攪拌 3小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。將殘餘物與鹽酸水溶液(1N，40 mL)的混合物在氮氣氛圍下100 ℃攪拌過夜，冷卻至室溫，然後抽濾。將濾餅依次用水 (30 mL)和正己烷 (300 mL)洗滌，在真空下 45 ℃乾燥過夜得到中間體A4-1(5.03 g，18.26 mmol)。MS m/z：273 [M-H] -。 在0 ℃下，將DIPEA (12.26 g，94.86 mmol)滴加入到中間體A4-1(5 g，18.15 mmol)和三氯氧磷(36 mL)的混合物中。反應混合物在氮氣氛圍下100 ℃下攪拌2.5小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物用DCM (600 mL)溶解並用冰/水(400 mL)洗滌，並將有機相減壓濃縮得到粗產品，粗產品用矽膠柱層析純化得到中間體A4 (1.6 g , 5.12 mmol)。
中間體 A5
Figure 02_image4074
將碘化鉀的水溶液 (3.93 g, 23.67 mmol) 滴加入到2-氨基-4-溴苯甲酸 (5.06 g, 23.42 mmol)、氯化鈉 (2.80 g, 47.91 mmol)、高碘酸鈉 (5.00 g, 23.38 mmol) 和乙酸 (110 mL)的混合液中。反應混合物在室溫下攪拌 22小時，然後倒入冰/水中，用飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋，並用 DCM (3 x 100 mL)萃取。將有機相合併，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物用矽膠柱層析 (用EA洗脫) 純化得到呈棕色固體的中間體A5-1 (6.87 g，產率85.78％)。MS m/z：340 [M-H] -。 在0 ℃下，將氯磺酸異氰酸酯 (6.92 g，48.89 mmol)滴加入到中間體A5-1 (6.87 g，20.09 mmol)的DCM (30 mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌 7小時，然後減壓下濃縮的到殘餘物。殘餘物和鹽酸 (6 N, 50 mL)的混合物在100 °C下攪拌過夜，冷卻至室溫，倒入冰/水中，然後過濾。將濾餅收集並乾燥得到中間體A5-2 (5.38 g，72.97％)。MS m/z：365 [M-H] -。 在0 ℃下，將DIEA (4.89 g，37.84 mmol)滴加到中間體A5-2 (5.38g，14.66mmol)的三氯氧磷 (16 mL)溶液中。反應混合物在氮氣氛圍下110 ℃攪拌2小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。將冰水 (100 mL)緩慢加入到殘餘物和DCM (100 mL)的混合液中；將有機相用飽和食鹽水 (2 x 100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮以獲得殘餘物。將殘餘物與乙酸乙酯 (400 mL)的溶液用飽和食鹽水(3 × 200 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮得到呈黃色固體的中間體A5 (5.33 g，13.20 mmol)。MS m/z：403/405 [M+H] +。
中間體 A6
Figure 02_image4076
將1-溴-2, 5-二氟-3-硝基苯 (3.11 g, 13.06 mmol)、鐵粉 (2.12 g, 37.96 mmol)、氯化銨 (3.49 g, 65.24 mmol)、乙醇 (60 mL)和水 (12 mL)的混合物在80 ℃下攪拌2小時，然後過濾。將濾液減壓濃縮得到殘餘物。將殘餘物與DCM (100 mL)的溶液用飽和鹽水(2 x 30 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮得到中間體A6-1 (2.49 g，11.97 mmol，產率91.6％)。MS (ESI, m/z)：208 [M+H] +。 將濃鹽酸 (1.75 mL) 加入到中間體 A6-1 (2.49 g, 11.97 mmol)、鹽酸羥胺 (2.49 g, 35.83 mmol)、硫酸鈉 (11.64 g, 95.76 mmol)、水合氯醛 (2.56 mmol，17.95 mmol)、水 (50 mL) 和乙醇 (7 mL) )的混合物中。將反應混合物在 60 °C 攪拌 16小時，冷卻至室溫，然後過濾。將濾餅在真空下乾燥得到中間體A6-2 (3.295 g，11.80 mmol，產率98.6%)。MS (ESI, m/z)：279 [M+H] +。 在60 °C下，將中間體A6-2 (3.295 g, 11.80 mmol)加入到硫酸 (29.5 mL)中。將反應混合物在90 ℃攪拌1小時，冷卻至室溫，並緩慢加入到冰/水中析出固體。固體通過過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥得到中間體A6-3 (2.173 g，8.29 mmol，產率70.2％)。MS (ESI, m/z)：262[M+H] +。 在 0 °C下，將雙氧水 (5.2 mL) 滴加到中間體 A6-3 (2.173 g, 8.29 mmol) 的氫氧化鈉水溶液 (2 M, 46 mL, 93.50 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌 16小時，加入過量的亞硫酸鈉淬滅，並將反應混合物的pH值調至7。將所得混合物過濾，將濾液的pH值用濃鹽酸調至2析出固體。固體通過過濾收集，用水洗滌，並在真空下乾燥得到中間體A6-4 (1.782 g，7.07 mmol，產率69.8％)。MS (ESI, m/z)：252 [M+H] +。 在0 ℃下，將氯磺酸異氰酸酯 (1.33g，9.39 mmol) 滴加入到中間體A6-4 (1.782 g，7.07 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 6小時並減壓濃縮得到殘餘物。將殘餘物和濃鹽酸 (20 mL)的混合物在100 ℃下攪拌16小時，冷卻至室溫，然後過濾。將濾餅用水洗滌並在真空下乾燥得到中間體A6-5 (0.83 g，2.99 mmol，產率75.5%)。MS (ESI, m/z)：277 [M+H] +。 將N，N-二異丙基乙胺 (2 mL)加入到中間體A6-5 (0.83 g，2.99 mmol)的三氯氧磷 (15 mL)溶液中。反應混合物在105 ℃下攪拌2小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。將殘餘物的DCM (50 mL)溶液用水(2 × 30 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮得到中間體A6 (1.87 g，5.95 mmol，113.8％產率)。
中間體 A7
Figure 02_image4078
在0 ℃下，將氯磺酸異氰酸酯 (3.0 g, 21.00 mmol, 2.34 eq) 在 15 分鐘內滴加入 2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸 (2.1 g, 8.97 mmol, 1.0 eq)的 DCM (35 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 48小時，然後濃縮得到殘餘物。殘餘物和鹽酸(6 N，70 mL)的混合物在105 ℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，然後過濾得到為白色固體的含有中間體A7-1的粗產品(1.15 g，49.6％收率)，其無需進一步純化即可用於下一步。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.51 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.7 Hz, 1H)。LCMS：257 ([M-H] -)。 將 DIEA (8.7 g, 67.6 mmol, 5.0 eq) 在室溫下加入到含有中間體 A7-1 (3.5 g, 13.5 mmol, 1.0 eq)的粗產品和三氯氧磷 (35 mL)的混合物中。將反應混合物在80 ℃攪拌過夜後濃縮，然後倒入冰/水中析出固體。固體通過過濾收集，用水洗滌，乾燥得到為黃色固體的中間體A7 (2.7 g)，所述中間體A7無需進一步純化即可用於下一步。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8.61 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H)。LCMS：295 ([M+H] +)。
中間體 A8
Figure 02_image4080
將 1-乙基-4-硝基苯 (10.0 g, 66 mmol, 1.0 eq)、硫酸銀 (21.0 g, 66 mmol, 1.0 eq) 和 溴 (11.0 g, 66 mmol, 1.0 eq) 添加到濃硫酸 (60 mL) 和 水 (7 mL)的混合液中。將反應混合物在室溫下攪拌 1小時，並在反應完成後加入亞硫酸鈉溶液(10%，100 mL)。所得混合物用乙酸乙酯 (100 mL x 3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到呈棕色固體的含有中間體A8-1 (16 g)的粗產品，其無需進一步純化直接用於下一步。 將鐵粉 (12.0 g, 217.3 mmol, 5.0 eq)加入到含有中間體A8-1 (10.0 g)的粗產品、甲醇 (25 mL)和乙酸 (25 mL)的混合物中。反應混合物在室溫下攪拌 1小時，並在反應結束後過濾。將氨水 (105 mL) 加入濾液中，並將所得混合物用乙酸乙酯 (150 mL ×3)萃取。將有機相合併，用硫酸鈉乾燥，並濃縮得到為棕色固體的含有中間體A8-2 (9.8 g)的粗產品，其無需進一步純化直接用於下一步。LCMS：200.0 ([M+H] +)。 將 NIS (5.87 g, 26.0 mmol, 0.9 eq) 加入到含有中間體 A8-2 (5.8 g) 的粗產品的乙酸 (58 mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌 1小時，然後加入硫酸鈉水溶液 (1M，50 mL)。所得混合物用乙酸乙酯 (50 mL x 3)萃取。將有機相合併，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 50:1)純化得到為黃色固體的中間體 A8-3 (3.7 g, 11.4 mmol, 39.3% 產量）。LCMS：325.9 ([M+H] +)。 將氰化鋅 (645.8 mg, 5.5 mmol, 0.5 eq)和Pd(PPh 3) 4(638.1 mg, 0.55 mmol, 0.05 eq)加入到中間體A8-3 (3.6 g, 11.0 mmol, 1.0 eq) 的 DMF (50 mL) 溶液中。反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌4.5小時，反應完成後用水 (60 mL)稀釋，並用乙酸乙酯 (60 mL × 3)萃取。將有機相合併，用硫酸鈉乾燥並濃縮得到為黃色固體的含有中間體A8-4 (2.9 g)的粗產品，其無需進一步純化直接用於下一步。LCMS：225.0 ([M+H] +)。 將含有中間體A8-4 (1.0 g)的粗產品的DBU-HOCH 3CF 3(10 mL)溶液在CO 2氣氛下25 ℃攪拌過夜。所得混合物用水 (20 mL)稀釋，並用乙酸乙酯 (20 mL x 3)萃取。將有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘餘物，將所述殘餘物磨碎並用DCM和MeOH的混合溶液(V DCM/V MeOH= 10:1)打漿得到為白色固體的中間體A8-5 (410 mg，1.5 mmol , 38% 產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ11.23 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.71 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。LCMS: 269.0 ([M+H] +)。 將DIEA (0.75 mL)滴加入到中間體A8-5 (410 mg，1.5 mmol，1.0 eq)的三氯氧磷 (7.5 mL)溶液中。反應混合物在107 ℃下攪拌2小時，然後濃縮得到為黑色固體的含有中間體A8的粗產品，其無需進一步純化直接用於下一步。LCMS：304.9 ([M+H] +)。
中間體 A9
Figure 02_image4082
在低於10 °C下，將碘甲烷 (5.3 g, 37.5 mmol, 1.5 eq) 和碳酸鉀 (10.4 g, 75.2 mmol, 3.0 eq) 加入到 4-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸 (5.8 g, 24.9 mmol, 1.0 eq)的DMF (60 mL) 溶液中。反應混合物在室溫下攪拌 30分鐘，倒入水 (100 mL)中，並用乙酸乙酯 (100 mL x 2) 萃取。將有機相合併，依次用水 (75 mL x 2)和鹽水 (50 mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到殘餘物，所述殘餘物用正己烷打漿並過濾，得到為白色固體的中間體A9-1 (5.4 g，產率 83.3%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.79 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。LCMS: 247.0, 249.0 ([M+H] +)。 在室溫下，將 2,4-二甲氧基苄胺 (5.2 g, 30.6 mmol, 1.2 eq) 和碳酸鉀 (10.6 g, 76.5 mmol, 3.0 eq) 加入到中間體 A9-1 (6.3 g, 25.5 mmol, 1.0 eq) 的1，4-二氧六環 (60 mL)溶液中。反應混合物在100 ℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，倒入冰水 (20 mL)中，用乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到含有中間體A9-2的殘餘物，其無需進一步純化即可用於下一步。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ7.83 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 0.42, 1H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.61- 6.59 (m, 1H), 6.51- 6.47 (m, 1H), 4.28 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。 將含有中間體 A9-2 (7.4 g, 21.4 mmol, 1.0 eq)的殘餘物、TFA (3 mL)和DCM (15 mL)的渾噩貨物在室溫下攪拌3小時，然後濃縮得到含有中間體 A9-3 (5.4 g)的粗產品，其無需進一步純化即可用於下一步。LCMS: 244.2, 246.2 ([M+H] +)。 在室溫下，將NaOH (1.9 g, 46.2 mmol, 3.0 eq)加入到含有中間體A9-3 的粗產品(4.6 g, 15.4 mmol, 1.0 eq)在四氫呋喃、EtOH和水的混合溶劑(V 四氫呋喃/ V EtOH/Vwater = 3:1:1, 50 mL)中的溶液中。反應混合物在50 ℃下攪拌 2.5小時，然後濃縮，用水 (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯 (40 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 30:1洗脫)純化得到為白色固體的含有中間體A9-4 (5.2 g)的粗產品，其無需進一步純化即可用於下一步。LCMS: 227.8, 230.0 ([M-H] -)。 將氯磺酸異氰酸酯 (7.3 g, 51.6 mmol, 2.4 eq)滴加到中間體A9-4 (5.0 g, 21.5 mmol, 1.0 eq)的DCM (50 mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮得到殘餘物。將殘餘物和鹽酸 (6 N，100 mL)的混合物在100 ℃下攪拌16小時，冷卻至室溫並過濾得到為白色固體的含有中間體A9-5 (4.5 g，產率82.0％)的固體，其無需進一步純化即可用於下一步。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ11.33 (brs, 1H), 11.12 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.36 (s, 3H)。LCMS: 252.8, 254.8 ([M-H] -)。 室溫下將 DIEA (646.0 mg, 5.0 mmol, 5.0 eq)加入到含有中間體 A9-5 (1.0 g, 3.9 mmol, 1.0 eq)的固體的三氯氧磷 (20 mL)溶液中。反應混合物加熱至回流並攪拌16小時，並減壓濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100: 1洗脫)純化得到為白色固體的中間體 A9-5 (400.0 mg, yield 35.1%)。LCMS: 292.9 ([M+H] +)。
中間體 A10
Figure 02_image4084
在低於10 ℃下，將 NIS (5.6 g, 25.0 mmol, 1.0 eq) 分批加入到 3-溴-4-(三氟甲基)苯胺 (6.0 g, 25.0 mmol, 1.0 eq) 的乙酸 (60 mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌5小時，然後濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析純化(用石油醚洗脫)，得到呈白色固體的中間體A10-1(7.0 g，產率85.9%) 。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ7.82 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.19 (s, 2H)。LCMS: 363.8, 365.8 ([M-H] –)。 將中間體 A10-1 (3.1 g, 8.5 mmol, 1.0 eq)、Pd(dppf)Cl 2-DCM (694 mg, 0.85 mmol, 0.1 eq)、TEA (6.0 g, 59.5 mmol , 7.0 eq)和MeOH (30 mL)放入300 mL不銹鋼高壓釜中。將高壓釜密封並且反應混合物在一氧化碳氛圍下(0.8 MPa)30 oC攪拌13小時。反應完成後，將所得混合物濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=100:1洗脫）得到為白色固體的中間體A10-2 (1.8 g，產率71.1%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.15 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.11 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H)。LCMS: 297.8, 299.8 ([M+H] +)。 室溫下將 NaOH (720.0 mg, 18.0 mmol, 3.0 eq) 加入到中間體 A10-2 (1.8 g, 6.0 mmol, 1.0 eq) 在四氫呋喃、EtOH 和水(V 四氫呋喃/V EtOH/Vwater = 3:1:1, 40 mL)混合溶劑中的溶液中。反應混合物在50 ℃下攪拌3小時，然後用水 (20 mL)稀釋。用 6 N鹽酸將所得混合物的pH調節至2，然後加入乙酸乙酯(40 mL)。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到含有中間體A10-3(1.6 g，93.0％)的粗產品，其無需進一步純化即可用於下一步。LCMS: 282.0, 283.9 ([M-H] -)。 將氯磺酸異氰酸酯(1.9 g，13.5 mmol，2.4 eq)滴加入到含有中間體A10-3的粗產品 (1.6 g)的DCM (20 mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮得到殘餘物。殘餘物和鹽酸 (6 N, 100 mL)的混合物在100 °C下攪拌16小時，冷卻至室溫並過濾得到為白色固體的含有中間體 A10-4 (1.2 g, 69.0%)的粗產品，其直接用於下一步而無需進一步純化。 LCMS: 306.8, 308.8 ([M-H] -)。 在室溫下，將 DIEA (1.9 g, 15.0 mmol, 5.0 eq)加入到含有中間體 A10-4 的粗產品(900.0 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq)和三氯氧磷 (20 mL)的混合物中。反應混合物加熱至回流並攪拌16小時，然後減壓濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=100:1洗脫），得到為黃色固體的含有中間體A10 的粗產品(330 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步。
中間體 A11
Figure 02_image4086
在室溫下將 NCS (1.7 g, 13.0 mmol, 1.0 eq) 分批加入到2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸 (3.1 g, 13.0 mmol, 1.0 eq) 的DMF (124.0 mL)溶液中。反應混合物攪拌過夜，反應完成後用水 (300 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (3 × 300 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌並用無水硫酸鈉 乾燥，濃縮得到含有中間體A11-1 (2.4 g)的粗產品，其無需進一步純化直接用於下一步。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.64 (d, J= 9.4 Hz, 1H)。LCMS: 265.9 ([M-H] -)。 在0 ℃下，將氯磺酸異氰酸酯 (2.5 g，17.5 mmol，2.3 eq)緩慢加入到含有中間體A11-1 的粗產品(2.0 g)的DCM (46 mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌 4小時，然後濃縮得到殘餘物。將殘餘物與鹽酸 (6 N，54 mL)的混合物加熱至回流，攪拌過夜，然後冷卻以析出固體。通過過濾收集固體，乾燥得到為黃色固體的中間體A11-2 (2.1 g)，其無需進一步純化直接用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.72 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。LCMS: 290.9 ([M-H] -)。 在室溫下，將 DIEA (1.7 mL)加入到含有中間體 A11-2 (1.6 g)的粗產品和三氯氧磷 (17 mL)的混合物中。反應混合物在110 ℃下攪拌5小時，然後濃縮得到含有中間體A11的粗產品，其無需進一步純化直接用於下一步。
中間體 A12
Figure 02_image4088
按照中間體 A3的步驟，以2-氨基-4-溴-3-氯苯甲酸為原料合成中間體 A12。
中間體 A13
Figure 02_image4090
按照中間體 A2的步驟，以2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸為原料合成中間體 A13。
中間體 B1
Figure 02_image4092
向 1-(甲氧基羰基) 環丙烷-1-羧酸 (15.18 g, 105.32 mmol) 的DCM (200 mL)溶液中加入 DMF (0.15 mL, 1.93 mmol) 。將混合物冷卻至 0 °C，然後滴加草醯氯 (19.50 g, 153.63 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時並在真空下濃縮得到殘餘物。將殘餘物的 DCM (50 mL) 溶液滴加到 (1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷鹽酸鹽 (19.90 g，146.76 mmol)和TEA (50 mL，359.72 mmol)的DCM (200 mL)溶液中。反應結束後，所得混合物用水 (100 mL)淬滅，並且將有機相用硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮得到中間體B1-1 (24.93 g，110.68 mmol，105.0％產率)。MS m/z: 226 [M+H] +。 在0 ℃下向中間體B1-1 (24.93 g，110.68 mmol)的四氫呋喃（200 mL）溶液中滴加氫化鋁鋰 (200 mL，110.68 mmol，1M/THF)。反應混合物在室溫下攪拌 2小時，依次用水 (8 mL)，15% NaOH (aq., 8 mL)、水 (24 mL)淬滅，並過濾。將濾液減壓濃縮並將殘餘物通過矽膠柱層析純化 (用乙酸乙酯/正己烷為0-40%洗脫)得到中間體 B1 (17.15 g，93.58 mmol，84.5% 產率)。MS m/z: 184 [M+H] +. 按照中間體B1的步驟，通過相應的起始材料合成以下中間體：
名稱 結構 名稱 結構
中間體 B2
Figure 02_image4094
 中間體 B10
Figure 02_image4096
  
中間體 B3
Figure 02_image4098
 中間體 B11
Figure 02_image4100
  
中間體 B4
Figure 02_image4102
 中間體 B12
Figure 02_image4104
  
中間體 B5
Figure 02_image4106
 中間體 B13
Figure 02_image4108
  
中間體 B6
Figure 02_image4110
 中間體 B14
Figure 02_image4112
  
中間體 B7
Figure 02_image4114
 中間體 B15
Figure 02_image4116
  
中間體 B8
Figure 02_image4118
 中間體 B16
Figure 02_image4120
  
中間體 B9
Figure 02_image4122
        
中間體 B17
Figure 02_image4124
將環丙烷羧酸第三丁酯 (5.0 g, 35.2 mmol, 1.0 eq) 的四氫呋喃 (120 mL)溶液用氮氣吹掃10 分鐘，然後在氮氣氛圍下在-78 ℃滴加 LDA (2.0 M, 19 mL, 1.1 eq)。混合物在-78 ℃下攪拌1小時，並維持此溫度，滴加2-(溴甲基)吡啶(6.1 g，56.3 mmol，1.6 eq)的四氫呋喃 (30 mL)溶液。所得混合物升溫至室溫，攪拌16小時，用飽和氯化銨 (50 mL)淬滅，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯 (100 mL x 2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(用石油醚/乙酸乙酯=10:1洗脫)純化，得到呈白色固體的中間體B17-1(2.2 g)。LCMS：234.2 ([M+H] +)。 在0 ℃下將氫化鋁鋰 (1.8 g，47.1 mmol，5.0 eq)加入到中間體B17-1 (2.2 g，9.4 mmol，1.0 eq)的四氫呋喃 (20 mL)溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時，冷卻至 0℃，然後分批加入硫酸鈉·10H 2O(4.5 g，14.1 mmol，1.5 eq)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後過濾。將濾液濃縮得到殘餘物, 其用矽膠柱層析純化(用石油醚/乙酸乙酯=2:1洗脫)，得到為黃色油的中間體B17 (800.0 mg，以上兩步收率為14.0%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.52-8.50 (m, 1H), 7.61 (td, J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 0.56-0.53 (m, 2H), 0.46-0.44 (m, 2H)。LCMS: 164.20 ([M+H] +)。
中間體 C1
Figure 02_image4126
按照WO2021041671的步驟，以間萘二酚為原料合成中間體C1。
中間體 C2
Figure 02_image4128
按照WO2021041671的步驟，以2-(4-氟苯基)乙酸為原料合成了中間體 C2。
中間體 C3
Figure 02_image4130
按照WO2021041671的步驟，以乙炔基三異丙基矽烷為原料合成了中間體 C3-1。 控溫在45℃以下，將DIEA (90.1 g, 697.4 mmol, 2.2 eq)加入到3-氟苯乙酸 (50.0 g, 324.4 mmol, 1.0 eq)，丙二酸環(亞)異丙酯 (51.4.0 g，356.8 mmol，1.l eq)和4-二甲氨基吡啶 (3.4 g，27.6 mmol，0.09 eq)的乙腈 (150 mL)溶液中，然後在3小時內緩慢加入特戊醯氯 (43.0 g, 356.8 mmol, 1.1 eq)。反應混合物在 45°C 攪拌 3小時，冷卻至 0°C，然後緩慢加入稀鹽酸(1N，500 mL)。將所得溶液在0 ℃下攪拌2小時並析出固體。通過過濾收集固體並乾燥，得到粗產品，將其用乙醚(300 mL)洗滌以獲得呈白色固體的中間體C3-2 (89.0 g，97.9％)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ15.34 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 1.72 (s, 6H)。LCMS: 279.1 ([M-H] -)。 將中間體C3-2 (25.0 g, 89.2 mmol, 1.0 eq)的EtOH (75 mL)溶液在90 ℃下攪拌2小時，然後濃縮得到呈黃色油狀的含有中間體C3-3的粗品 (20.0 g, 99.0%)。LCMS：225.1 ([M+H] +)。 在0 ℃下，將中間體C3-3 (20.0 g，89.2 mmol，l.0 eq)分批加入濃硫酸 (65.5 g，668.6 mmol，7.5 eq)中。反應混合物在室溫攪拌24小時，冷卻至0 ℃並緩慢倒入冰水 (300 mL)中。將所得混合物過濾，並將濾餅分散於石油醚 (100 mL)中。通過過濾收集固體並乾燥，得到中間體 C3-4 (5.0 g)和中間體 C3-S (7.7 g, 48.5%)。 中間體 C3-S 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.22 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.97 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。LCMS: 177.1 ([M-H] -)。 中間體 C3-4 (5.0 g, 28.1 mmol, 1.0 eq), 二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II) (1.7 g, 2.8 mmol, 0.1 eq)、乙酸鉀 (5.5 g, 56 mmol, 2.0 eq)和1，4 -二氧六環 (35 mL)的混合物用氮氣吹掃三次，加熱至110 ℃並攪拌1.5小時，冷卻至室溫並抽濾。將濾液濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 30:1至10:1)純化得到呈黑色油狀物的中間體C3-5 (10.1 g, 28.2 mmol, 98%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.26 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 10.7, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 1.12 (s, 21H)。LCMS: 357.2 ([M-H] -)。 在 0 oC, 將氯甲基甲醚 (1.3 g, 16.4 mmol, 1.3 eq) 滴加到中間體 C3-5 (4.5 g, 12.6 mmol, 1.0 eq)、DIEA (4.9 g, 37.8 mmol, 3.0 eq)和DCM (120 mL)的混合物中。反應混合物在0 ℃攪拌3小時，倒入冰水(100 mL)中，然後用DCM (100 mL×2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=80:1)純化，得到為黃色油的中間體C3-6 (3.1 g, 7.7 mmol, 29.6%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ9.31 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.18 (s, 21H)。LCMS: 401.2 ([M-H] -)。 在-40 ℃，將三氟甲磺酸酐 (2.1 g, 7.4 mmol, 1.5 eq)滴加到中間體 C3-6 (2.0 g, 4.9 mmol, 1.0 eq)和DIEA (1.9 g, 14.9 mmol, 3.0 eq)的DCM (30 mL)溶液中。反應混合物在-40 ℃攪拌30分鐘，用水 (80 mL)淬滅，水相用DCM (50 mL×2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到殘餘物，其通過矽膠柱層析 (石油醚/乙酸乙酯=50:1 至 10:1)純化，得到為黃色油的中間體 C3-7 (3.8 g, 7.1 mmol, 93.5%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.74 – 7.61 (m, 2H), 7.36 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 9.8, 8.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.21 – 1.12 (m, 21H)。 中間體 C3-7 (3.0 g, 5.6 mmol, 1.0 eq)、聯硼酸頻那醇酯 (2.1 g, 8.4 mmol, 1.5 eq)、Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(228 mg, 0.28 mmol, 0.05)、dppf (155.2 mg, 0.28 mmol, 0.05 eq)、乙酸鉀 (1.7 g, 16.9 mmol, 3.02 eq)和1，4-二氧六環 (22 mL)的混合物在氮氣氛下110℃攪拌過夜，冷卻至室溫，抽濾並減壓濃縮得到殘餘物。所述殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=80:1)純化得到呈黃色固體的中間體C3 (670 mg，1.3 mmol，23.3％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ7.63-7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.40 (s, 12H), 1.14 (s, 21H)。LCMS: 513.0 ([M+H] +)。
中間體 C4
Figure 02_image4132
控溫低於40 ℃，將DIEA (46.3 g, 357.9 mmol, 2.15 eq)和特戊醯氯 (22.1g, 183.1 mmol, 1.1 eq)依次緩慢加入到對甲基苯乙酸 (25.0 g, 166.5 mmol, 1.0 eq), 丙二酸環(亞)異丙酯 (26.4 g, 183.1 mmol, 1.l eq), 4-二甲氨基吡啶 (1.7 g, 14.1  mmol，0.085  eq)和乙腈(75 mL)的混合物中。反應混合物在45 ℃攪拌3小時，冷卻至 0℃，然後緩慢加入1N鹽酸(250 mL)以析出固體。在0 ℃攪拌2小時後，通過抽濾收集固體，用乙醚 (50 mL)洗滌，並乾燥得到為黃色固體的中間體C4-1(41.6g，90.5％)。 1H NMR (300MHz, DMSO- d 6 ): δ7.22-7.12 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。LCMS: 277 ([M+H] +)。 將中間體 C4-1 (41.6 g, 150.6 mmol, 1.0 eq)和第三丁醇 (120 mL)的混合物在 90 °C下攪拌 2小時，然後濃縮得到含有中間體 C4-2的粗品 (37.0 g, 98.9%)，為黃色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步。 1H NMR (300MHz, DMSO- d 6 ): δ7.15-7.05 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。LCMS: 271.1 ([M+Na] +)。 將中間體 C4-2 (37.0 g, 192.5 mmol, l.0 eq)和 TFA (149.5 g, 1.31 mol, 6.81 eq)的DCM (80 mL)溶液在 20 °C 下攪拌 1 h，然後濃縮得到粗產品。所述粗產品用石油醚 (40 mL)在室溫下打漿1小時，然後過濾得到為白色固體的中間體C4-3 (23.0 g，80.3％)。 1H NMR (300MHz, DMSO- d 6 ): δ7.14-7.06 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。LCMS: 193.1 ([M+H] +)。 將中間體C4-3 (23.0 g, 119.7 mmol, l.0 eq)和三氟甲磺酸 (449.0 g, 2.99 mol, 25.0 eq)的混合物在25 ℃下攪拌過夜，冷卻至0 ℃並緩慢加入冰/水（750 mL）中。通過過濾收集固體，乾燥，用石油醚 (100 mL)打漿，然後過濾得到為黃色固體的中間體C4-4 (19.0 g，91.3％)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ): δ9.93 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H), 7.73 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H)。LCMS: 175.1 ([M+H] +)。 將乙酸鉀 (1.7 g, 17.2 mmol, 2.0 eq), (溴乙炔基)三異丙基矽烷 (2.4 g, 9.0 mmol, 1.05 eq), 中間體 C4-4 (1.5 g, 8.6 mmol, 1.0 eq), 第三丁醇 (10.5 mL，7.0 V）和二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II) (2.6 g，4.3 mmol，0.5 eq)放于密封管中。在氮氣氛圍下，反應混合物在微波中160 °C照射2小時，冷卻至室溫後通過矽藻土抽濾。將濾液濃縮得到粗產品，其用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)純化，得到為黃色油的中間體C4-5  (430.3 mg，14.1％)。 1H NMR (300MHz, DMSO- d 6 ): δ9.79 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.51 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 21H)。LCMS: 355.2 ([M+H] +)。 在 0°C，將氯甲基甲醚 (295.2 mg, 3.7 mmol, 1.3 eq) 滴加到中間體 C4-5 (1.0 g, 2.8 mmol, 1.0 eq)、DIEA (1.1g, 8.5 mmol, 3.0 eq) 和DCM (10 mL)的混合物中。反應混合物在室溫下攪拌過夜，反應結束後倒入冰/水 (10 mL)中。所得混合物用DCM (10 mL×2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮得到殘餘物。其用矽膠柱層析(用石油醚洗脫)純化以得到為黃色固體的中間體C4-6 (500.0 mg，44.6％)。 1H NMR (300MHz, DMSO- d 6 ): δ10.01 (s, 1H), 7.64 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.15 (s, 21H)。 將中間體C4-6 (500.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq)、DIEA (504.0 mg, 3.9 mmol, 3.0 eq) 和 DCM (8 mL) 的混合物冷卻至 -40 ℃，然後加入三氟甲磺酸酐(550.2 g, 2.0 mmol, 1.5 eq)。反應混合物在- 40℃攪拌30分鐘，反應完成後用水 (5 mL)淬滅。所得混合物用DCM (5 mL×2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水 (5 mL x 1)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮以獲得粗產品，其用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 30:1)純化以得到為黃色油的中間體C4- 7 (501.0 mg, 72.6%)。 1H NMR (300MHz, DMSO- d 6 ): δ7.91 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.14 (s, 21H)。 將 Pd(dppf)Cl 2(58.5 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq) 和乙酸鉀 (220.8 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq) 加入到中間體 C4-7 (400.0 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq), 聯硼酸頻那醇酯 (382.8mg，1.51mmol，2.0 eq)和甲苯(4 mL)的混合液中。反應混合物在氮氣氛圍下110 ℃攪拌3小時，反應完成後冷卻至室溫，過濾並減壓濃縮得到殘餘物。所述殘餘物用矽膠柱層析純化（用石油醚/乙酸乙酯=30:1洗脫）以得到為黃色固體的中間體C4（202.0mg，53.0%）。 1H NMR (300MHz, CDCl 3): δ7.59 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.58 (s, 12H), 1.18 (s, 21H)。LCMS: 509.2 ([M+H] +)。
中間體 C5
Figure 02_image4134
根據中間體 C4步驟中描述的類似步驟, 以4-氯苯乙酸為起始原料合成7-氯萘-1,3-二醇。 將二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II) (0.41 g, 0.67 mmol)和乙酸鉀(1.63 g, 16.61 mmol)在室溫下加入到7-氯萘-1,3-二醇(1.23 g, 6.32 mmol)和(溴乙炔基) 三異丙基矽烷 (1.94 g, 7.43 mmol) 的1，4-二氧六環 (20 mL)溶液中。反應混合物用氮氣吹掃，在100 ℃下攪拌18小時，冷卻至室溫，然後過濾。將濾液減壓濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(乙酸乙酯: 正己烷 = 1: 25, v/v)純化，得到中間體C5-1 (1.77 g, 74.7%)。 在0 ℃下，將溴甲基甲基醚 (0.79 g，6.32 mmol)滴加到中間體C5-1 (1.77g，4.72 mmol)和DIEA (2.03 g，15.71 mmol)的DCM (20 mL)溶液中。反應混合物在0 ℃攪拌0.5小時，然後用水 (50 mL)淬滅。將有機相減壓濃縮得到含有中間體C5-2的粗產品(1.97 g)，其無需進一步純化直接用於下一步。 在-45℃下，將三氟甲磺酸酐 (2.04 g，7.23 mmol)滴加到含有中間體C5-2 的粗產品(1.97 g)和DIEA (1.91 g，14.81 mmol)的DCM (80 mL)溶液中。反應混合物在-45 ℃攪拌3小時，升溫至室溫並用水 (10 mL)淬滅。將有機相減壓濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析 (EA: Hex=1:20-1:10，v/v)純化以得到中間體C5-3 (1.94g，以上兩步產率為74.88%)。 中間體 C5-3 (1.98 g, 3.59 mmol), 聯硼酸頻那醇酯 (1.52 g, 5.99 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.30 g, 0.41 mmol)、乙酸鉀(1.30 g, 13.25 mmol)和甲苯(20 mL)的混合物用氮氣吹掃後，在110 ℃下攪拌3.5小時，冷卻至室溫，然後過濾。將濾液減壓濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(乙酸乙酯:正己烷=1:0-10:1, v/v)純化以得到中間體C5 (232 mg, 12.2%)。
實施例1
Figure 02_image4136
將DIEA (8.01 g, 61.98 mmol) 在室溫下加入到7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉 (9.39 g, 29.91 mmol) 和 3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷-8-羧酸第三丁酯 (6.33 g, 29.82 mmol) 溶於 DCM (100 mL) 的溶液中。反應混合物攪拌70分鐘，然後加入水(50mL)。將有機相合併，並減壓濃縮得到殘餘物。將所述殘餘物分散在EA (15 mL)和Hex (100 mL)中，然後過濾得到為白色固體的化合物1-1 (15.13 g, 103.3%)。 化合物 1-1 (13.5 g, 27.6 mmol, 1.0 eq.), 環丙烷-1,1-二基二甲醇 (8.45 g, 82.6 mmol, 3.0 eq.), 三亞乙基二胺 (3.1 g, 27.6 mmol, 1.0 eq.), 和Cs 2CO 3(27 g，82.6mmol，3.0 eq.）依次加入THF和DMF（V THF/V DMF=1:1，200mL）的混合溶液中。反應混合物在室溫下攪拌5小時，反應完成後倒入水(200mL)中，然後用EtOAc (200mL)萃取。有機相用鹽水(50mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，然後濃縮得到殘餘物，其用矽膠柱層析(用石油醚/EtOAc=5:1洗脫)純化得到為白色固體的化合物1-2(9.75 g，產率 63.6%)。 LCMS：555 ([M+H] +)。 化合物 1-2 (11.0 g, 20.0 mmol, 1.0 eq.), 中間體 C1 (14.6 g, 29.7 mmol, 1.5 eq.), K 3PO 4(12.6 g, 60.1 mmol, 3.0 eq.), cataCxium A Pd G 3(2.16 g, 3.1 mmol, 0.15 eq.) 在室溫下依次加入到 THF 和水的混合溶液中 (V THF/V water= 5: 1, 120 mL)。反應混合物用氬氣吹掃10分鐘，在60℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，倒入水(120mL)中並用EtOAc(120mL×2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(60mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並且濃縮得到殘留物，其用矽膠色譜純化(用石油醚/EtOAc=3:1洗脫)，得到為黃色固體的化合物1-3 (5.2g，產率30.5%)。 LCMS：843 ([M+H] +)。 將化合物 1-3 (2.0 g, 2.37 mmol, 1.0 eq.)、TEA (720.0 mg, 7.11 mmol, 3.0 eq.)和DCM (20 mL)的混合物在室溫攪拌5分鐘，然後在低於0°C下，滴加甲磺醯氯(543 mg, 4.74 mmol, 2.0 eq.)。反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，倒入水 (30 mL) 中並用 DCM (30 mL) 萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其用矽膠色譜純化以得到為黃色固體的化合物1-4(1.9g，產率86.9％)。 LCMS：921 ([M+H] +)。 化合物 1-4 (184.0 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.)、氮雜環丁烷 (22.8 mg, 0.40 mmol, 2.0 eq.)、TEA (60.6 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq.)和 DMF (2 mL)的混合物在80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入水(5mL)中並用EtOAc(5mL×2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘留物，其用Pre-TLC純化(用石油醚/EtOAc = 3:1洗脫)得到黃色油的化合物1-5( 90 mg，產率 51.0%)。 LCMS：882 ([M+H] +)。 將化合物 1-5 (80 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq.) 和 HCl/二氧六環 (0.6 mL) 的 MeCN (2 mL)溶液在室溫下攪拌 1 h，然後減壓濃縮得到含有化合物 1-6的為黃色固體的粗產品 (80 mg)。 LCMS：738 ([M+H] +)。 將含有化合物 1-6的粗產品 (80 mg)、CsF (228 mg, 1.5 mmol, 15.0 eq)和 DMF (2 mL)的混合物在室溫下攪拌過夜，然後過濾。濾液用Prep-HPLC純化以得到為黃色固體的化合物1(16.3mg，產率26.2%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55-7.37 (m, 3H), 7.33-7.32(m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H) , 4.43-4.24 (m, 4H), 4.14-4.10 (m, 3H), 3.3-3.56 (m, 4H), 3.31-3.30 (m, 3H), 3.22-2.91 (m, 1H), 2.43-2.43- m, 2H)、1.90-1.83 (m, 4H)、0.90-0.72 (m, 4H)。 LCMS：582.20 ([M+H] +)。
實施例2
Figure 02_image4138
向化合物1-2 (1.20 g, 2.16 mmol)、TEA (0.69 g, 6.81 mmol)和DCM (25 mL)的混合物中加入MsCl (0.62 g, 5.41 mmol)。反應混合物在0℃攪拌0.5小時，用DCM(10mL)稀釋並用水(30mL)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮得到化合物2-1(1.53g，2.42mmol)。MS：m/z 633 [M+1] +。 化合物 2-1 (301 mg, 0.48 mmol)、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5] 辛烷鹽酸鹽 (145 mg, 0.97 mmol)、TEA (204 mg, 2.01 mmol) 和 DMF (5 mL) 的混合物在90℃攪拌18小時，反應完成後加入水(30mL)。所得混合物用EA萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮得到殘留物，其用 Pre-TLC (Hex:EA = 2:1, v/v) 純化得到化合物 2-2 (169mg，0.26 mmol）。MS：m/z 650 [M+1] +。 化合物 2-2 (169 mg, 0.26 mmol)、中間體 C1 (157 mg, 0.32 mmol)、Cs 2CO 3(262 mg, 0.80 mmol)、cataCXium A Pd G 3(21 mg, 0.029 mmol)、甲苯 (8 mL)和水(2mL) 的混合物用氮氣吹掃，在100℃下攪拌15小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物用EA(40mL)和水(30mL)稀釋，並且將有機相減壓濃縮得到粗產品。所述粗產品用Pre-TLC (Hex:EA = 2:1, v/v)純化得到化合物2-3 (204 mg, 0.22 mmol)。 MS：m/z 938 [M+1] +。 將化合物2-3(204mg，0.22mmol)、TFA(1.5mL)和DCM(5mL)的混合物在0℃下攪拌4小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。將殘留物、EA(40mL)和水(30mL)的混合物的pH用固體NaHCO 3調節至9-10，然後將有機相減壓濃縮得到化合物2-4(166mg，0.21 mmol）。MS：m/z 794 [M+H] +。 將化合物 2-4 (166 mg, 0.21 mmol)、CsF (373 mg, 2.45 mmol)和 DMF (5 mL)的混合物在室溫下攪拌 24 小時。將用EA(40mL)和水(30mL)稀釋的所得混合物的pH用NaHCO 3(5%)溶液調節至9-10。將有機相減壓濃縮以獲得殘餘物，其用 製備型高效液相色譜 (C18 柱；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：在 40 分鐘內，以60 mL/min 的流速從10% 的洗脫液B 至 40%的洗脫液 B；240 nm) 得到化合物 2 (12.6 mg, 0.015 mmol)。 MS：m/z 638 [M+H] +。 化合物2的手性拆分通過手性-HPLC在以下條件下進行：在 Prep-HPLC-Gilson上的CHIRAL ART Amylose-SA柱；流動相：正己烷(0.1% IPA.M)/乙醇 (50:50)；流速：20mL/min。得到第一個洗脫立體異構體（化合物 2A，3.8 mg，保留時間 4.266 分鐘）和第二個洗脫立體異構體（化合物 2B，4.2 mg，保留時間 6.685 分鐘）。
實施例 3
Figure 02_image4140
1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（172mg，0.94mmol）、TEA（190mg，1.88mmol）和DMF（5mL）的混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入化合物2-1(306mg，0.48mmol)。反應混合物在90 ℃下攪拌18小時，用水(30mL)稀釋，然後用EA萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮得到殘留物，其用 Pre-TLC (Hex: EA = 2:1) 純化得到化合物 3-1 (129 mg, 0.29 mmol ）。 MS：m/z 684 [M+1] +。 化合物 3-1 (129 mg, 0.29 mmol)、中間體 C1 (115 mg, 0.23 mmol)、Cs 2CO 3(191 mg, 0.59 mmol)、cataCXium A Pd G 3(15 mg, 0.021 mmol)、甲苯 (8 mL) 和水(2mL) 的混合物用氮氣吹掃，在100℃下攪拌16小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。所述殘留物用EA(40mL)和水(30mL)稀釋，並且將有機相減壓濃縮得到粗產品，其用Pre-TLC(Hex:EA=2:1，v/v)純化得到化合物3-2(161mg，0.17mmol)。 MS：m/z 972 [M+1] +。 將化合物 3-2 (155 mg, 0.16 mmol), HCl/1, 4-二氧六環 (4 M, 2 mL) 的 CH 3CN (5 mL) 溶液在室溫下攪拌 1 h，然後減壓濃縮得殘留物。將殘餘物、EA(40mL)和水(30mL)的混合物的pH值用NaHCO 3(5%)溶液調至8-9。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮得到化合物3-3(137mg，0.17mmol)。 MS：m/z 828 [M+H] +。 將化合物 3-3 (137 mg, 0.17 mmol)、CsF (410 mg, 2.70 mmol)和 DMF (5 mL)的混合物在室溫下攪拌 17 小時，然後過濾。濾液減壓濃縮得殘餘物，將其用 製備型高效液相色譜 (C18 柱；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：在 35 分鐘內，以60 mL/min 的流速從15% 的洗脫液B 至 45% 的洗脫液B；240 nm) 純化得到化合物 3 (95.9 mg, 0.11 mmol)。 MS：m/z 672 [M+H] +。 化合物3的手性拆分通過手性-HPLC在以下條件下進行：在 Prep-HPLC-Gilson上的CHIRAL ART Amylose-SA 柱；流動相：Hex (0.1% IPA.M)/EtOH (50:50)；流速：20mL/min。得到第一個洗脫立體異構體（化合物 3A，17.3 mg，保留時間 3.665 分鐘）和第二個洗脫立體異構體（化合物 3B，25.4 mg，保留時間 5.532 分鐘）。
實施例 4
Figure 02_image4142
中間體 A1 (300 mg, 0.9 mmol)、三乙胺 (273 mg, 2.7 mmol) 和第三丁基 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷-8-羧酸酯 (191 mg, 0.9mmol) 的 1,4-二氧六環 (3 mL)溶液在室溫下攪拌 0.5 小時，在真空下濃縮得到殘餘物。將所述殘餘物溶解在DCM(200mL)中，用鹽水(2×100mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮得到粗產品，其通過pre-TLC (EA/Hex = 1:5, v/v)純化，得到類白色固體的化合物4-1 (320 mg)。MS m/z: 505 [M+H] +。 化合物 4-1 (302 mg, 596.60 μmol)、中間體 B1 (133 mg, 725.79 μmol)、DABCO (35 mg, 312.02 μmol) 和 Cs 2CO 3(573 mg, 1.75 mmol) 在 THF (3 mL)和 DMF(3mL)中的溶液在室溫下攪拌16小時，在真空下濃縮，用水(50mL)稀釋，並用EA(2×50mL)萃取。向合併後的有機相中加入鹽酸水溶液（50 mL，1 M）；用 NaHCO 3將水相的pH調節至 8，並用 EA (2 x 50 mL) 萃取水相。將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到化合物4-2(217mg，332.32μmol，55.7％產率)。MS (ESI, m/z): 652 [M + H] +。 化合物 4-2 (373 mg, 571.22 μmol)、中間體 C2 (450 mg, 841.98 μmol)、cataCXium A Pd G3 (53 mg, 72.77 μmol)、Cs2CO3 (592 mg, 1.81 mmol) 的甲苯 (8mL)和水(2mL) 的混合物在氮氣氛圍下100℃攪拌16小時，用EA(50mL)稀釋並用水(3×30mL)洗滌。 有機相用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮得到殘餘物。其通過Pre-TLC(EA:HEX=2:1，v/v)純化以得到化合物4-3(302mg，315.02μmol，55.2％產率)。MS (ESI, m/z): 958 [M+H] +。 向化合物4-3(302mg，315.02μmol)的CH 3CN(6mL)溶液中加入HCl(4M的1，4-二氧六環溶液，1.5mL)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。 將所得混合物減壓濃縮以得到化合物4-4（262mg，321.67μmol，102.1%產率）。MS m/z: 814 [M+H] +。 向化合物4-4（262mg，321.67μmol）的DMF（3mL）溶液中加入CsF（0.63g，4.14mmol）並將反應混合物在40 ℃下攪拌16小時。 所得混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物通過 製備型高效液相色譜純化 (Daisogel-C18 柱，100*250 mm，10 μm；A：0.1% TFA 水溶液；B：CH 3CN；梯度：在 35 分鐘內以 200 mL/min的流速從15% 的洗脫液B 至 60 % 的洗脫液B，240 nm）得到化合物 4（153 mg，232.47 μmol，72.2% 產率）。MS m/z: 658 [M+H] +。 化合物 4 (153 mg, 232.47 μmol) 通過 Prep-HPLC-Gilson 在以下條件下分離：CHIRAL ART Cellulose-SA 柱 (2 cm x 25 cm, 5um)；流動相，Hex (0.1% IPA)/EtOH (50: 50)；流速：20ml/min，分別得到化合物4A（44.2mg，保留時間4.561分鐘）和化合物4B（55.8mg，保留時間7.002分鐘）。
實施例 5
Figure 02_image4144
將 1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5] 辛烷鹽酸鹽（170 mg，0.93 mmol）、TEA（190 mg，1.88 mmol）和 DMF（5 mL）的混合物在室溫下攪拌 1 小時，然後添加化合物2-1(309mg，0.49mmol)。 90℃攪拌18小時後，加入水(30mL)。所得混合物用EA萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮得到殘留物，用 Pre-TLC (Hex:EA = 2:1, v/v) 純化，得到化合物 5-1 (188mg，0.27mmol)。 MS：m/z 684 [M+1] +。 化合物 5-1 (233 mg, 0.34 mmol)、中間體 C1 (192 mg, 0.39 mmol)、cataCXium A Pd G 3(28 mg, 0.038 mmol)、Cs 2CO 3(331 mg, 1.02 mmol)、甲苯 (8 mL) 和水(2mL)的混合物用氮氣吹掃，在100℃下攪拌17小時，減壓濃縮得殘餘物。殘留物用EA(40mL)和水(30mL)稀釋，有機相減壓濃縮得到殘留物，用Pre-TLC(Hex:EA=2:1，v/v)純化得到化合物5-2(259mg，0.27mmol)。MS：m/z 972.45 [M+1] +。 將化合物 5-2 (259 mg, 0.27 mmol)、HCl/1、4-二氧六環 (4 M, 2 mL) 和 CH 3CN (5 mL) 的溶液在室溫下攪拌 1 小時，減壓濃縮得殘留物。用NaHCO 3(5%)將殘餘物、EA(40mL)和水(30mL)的混合物的pH調至8-9。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮以得到化合物5-3(222mg，0.27mmol)。 MS：m/z 828 [M+H] +。 將化合物 5-3 (222 mg, 0.27 mmol)、CsF (279 mg, 1.84 mmol)和 DMF (5 mL)的混合物在室溫下攪拌 18 小時，然後過濾。將濾液減壓濃縮得殘餘物，將其用 製備型高效液相色譜純化 (C18 柱；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：在40 分鐘內以 60 mL/min的流速從15%的洗脫液 B 至 60% 的洗脫液B；230 nm) 得到化合物 5 (164.1 mg, 0.18 mmol)。MS：m/z 672 [M+H] +。
實施例 6
Figure 02_image4146
化合物 2-1 (252 mg, 0.40 mmol)、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷 (80 mg, 0.63 mmol)、TEA (123 mg, 1.22 mmol)和 DMF (5 mL)的混合物在90℃攪拌17小時，然後加入水(30mL)。反應混合物用EA(40mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮得到殘餘物，將其用Pre-TLC(Hex:EA=2:1，v/v)純化得到化合物6-1(82mg，0.12mmol)。MS：m/z 664 [M+1] +。 將化合物 6-1 (82 mg, 0.12 mmol)、中間體 C1 (76 mg, 0.15 mmol)、cataCXium A Pd G 3(10 mg, 0.014 mmol)、Cs 2CO 3(126 mg, 0.39 mmol)、甲苯 (4 mL) 和水(1mL) 的混合物用氮氣吹掃，在100℃下攪拌17小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。所述殘餘物用EA(40mL)和水(30mL)稀釋，並且將有機相減壓濃縮得到粗產品，其用Pre-TLC(Hex:EA=2:1，v/v)純化得到化合物6-2(105mg，0.11mmol)。MS：m/z 952 [M+1] +。 將化合物 6-2 (105 mg, 0.11 mmol), HCl/1, 4-二氧六環 (4 M, 2 mL) 的 CH 3CN (5 mL)溶液在室溫下攪拌 1 h，然後減壓濃縮得殘留物。所述殘留物用EA(40mL)和水(30mL)稀釋，並且用NaHCO 3(5%)將所得混合物的pH 值調至8-9。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮以得到化合物6-3(87mg，0.11mmol)。 MS：m/z 808 [M+H] +。 將化合物 6-3（87 mg，0.11 mmol）、CsF（336 mg，2.21 mmol）和 DMF（5 mL）的混合物在室溫下攪拌 18 小時，然後用 EA（40 mL）和水（30 mL）稀釋，將所得混合物的pH 值用NaHCO 3溶液(5%)調至8-9。將有機相減壓濃縮得到殘留物，將其用製備型高效液相色譜純化 (C18 柱；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：在40 分鐘內以 60mL/min的流速從15%的洗脫液 B 至 45% 的洗脫液B；240nm)得到化合物6(66.6mg，0.076mmol)。 MS：m/z 652 [M+H] +。
實施例 7
Figure 02_image4148
將DIEA (5.98 g, 46.27 mmol)在室溫下加入中間體 A3 (7.08 g, 23.93 mmol) 和第三丁基 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯（4.93 g, 23.22 mmol）的DCM（100 mL）溶液中。反應混合物攪拌50分鐘後，加入水(50mL)。收集有機相，並減壓濃縮。所得殘餘物分散在EA(15mL)和Hex(100mL)中，然後過濾。將濾餅收集並乾燥得到為白色固體的化合物7-1(10.56g，93.6％)。 LCMS [M+1] += 471。 將化合物 7-1 (6.0 g, 12.7 mmol, 1.0 eq.)、環丙烷-1,1-二基二甲醇 (3.9 g, 38.1 mmol, 3.0 eq.)、三亞乙基二胺 (1.42 g, 12.7 mmol, 1.0 eq.) 和 Cs 2CO 3(將12.4 g, 38.1 mmol, 3.0 eq.)依次加入到THF和DMF的混合溶液中(V THF/V DMF= 1:1, 120 mL)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水(60mL)中並用EtOAc(60mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得殘餘物。將所述殘餘物用EtOAc打漿然後過濾得到為白色固體的化合物7-2(5.2g，產率76.1％)。 LCMS：537 ([M+H] +)。 向化合物7-2 (1.93 g, 3.59 mmol)、TEA (1.13 g, 11.17 mmol)和DCM (50 mL)的混合物中加入MsCl (0.92 g, 8.03 mmol)。將反應混合物在0 ℃攪拌1小時，用DCM(50mL)稀釋並用水(60mL)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮，得到化合物7-3(2.19g，2.21mmol)。MS：m/z 615 [M+1] +。 3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（172mg，1.15mmol）、TEA（254mg，2.51mmol）和DMF（5mL）的混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入化合物7-3(354mg，0.58mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時，加入水(30mL)後用EA(40mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮得到殘留物，其用 Pre-TLC (Hex:EA = 1:1, v/v) 純化得到化合物 7-4 (163mg，0.26 mmol）。 MS：m/z 632 [M+1] +。 將化合物 7-4 (163 mg, 0.26 mmol)、中間體 C2 (182 mg, 0.36 mmol)、Cs 2CO 3(252 mg, 0.77 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(22 mg, 0.030 mmol)、1, 4-二氧六環(8mL)和水(2mL)的混合物用氮氣吹掃，在100 ℃下攪拌3小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。所述殘留物用EA(30mL)和水(30mL)稀釋，並將有機相減壓濃縮得到粗產品，其用Pre-TLC(Hex:EA=2:3，v/v)純化，得到化合物 7-5 (87 mg, 0.093 mmol)。 MS：m/z 938 [M+H] +。 將化合物 7-5 (87 mg, 0.093 mmol) 和 HCl/1, 4-二氧六環 (4 M, 1.5 mL) 的 CH 3CN (5 mL)溶液在室溫下攪拌 2 小時，然後減壓濃縮得到含有化合物7-6的粗產品。MS：m/z 794 [M+H] +。 將含有化合物7-6的粗產品、CsF(272mg，1.79mmol)和DMF(5mL)的混合物在室溫下攪拌16小時，然後過濾。將濾液減壓濃縮得殘餘物，將其用製備型高效液相色譜純化 (C18 柱；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：在35 分鐘內以 60 mL/min的流速從15%的洗脫液 B 至 40% 的洗脫液B；240 nm) 得到化合物 7 (33.0 mg, 0.052 mmol)。 MS：m/z 638 [M+H] +。
實施例 8
Figure 02_image4150
將TEA（238mg，2.35mmol）加入8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（172mg，1.15mmol）的DMF（5mL）溶液中。反應混合物在室溫下攪拌 2 小時，然後加入化合物 7-3 (306.1 mg, 0.50 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌16小時，用水(30mL)稀釋，然後用EA(40mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮得到殘留物，其用 Pre-TLC (Hex: EA = 2: 1, v/v) 純化得到化合物 8-1 (114mg，0.18 mmol）。MS：m/z 632 [M+1] +。 將 CataCXium A Pd G 3(14 mg, 0.019 mmol) 添加到化合物 8-1 (114 mg, 0.18 mmol)、中間體 C1 (116 mg, 0.23 mmol)、K 3PO 4(162 mg, 0.76 mmol)、THF ( 8 mL）和水（2 mL）的混合物中。反應混合物用氮氣吹掃，在60 ℃下攪拌3小時，然後減壓濃縮得到殘餘物。將所述殘餘物用EA(40mL)和水(30mL)稀釋，並將有機相減壓濃縮得到粗產品，其用矽膠層析純化(Hex:EA=4:1, v /v)得到化合物8-2(136mg，0.15mmol)。 MS：m/z 920 [M+1] +。 將化合物 8-2 (136 mg, 0.15 mmol) 和 HCl/1, 4-二氧六環 (4 M, 2 mL) 的 CH 3CN (5 mL)溶液在室溫下攪拌 1 h，然後減壓濃縮獲得殘餘物。所述殘餘物用EA(40mL)和水(30mL)稀釋，並用NaHCO 3溶液(5%)將所得混合物的pH值調至8-9。將有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮以得到化合物8-3(119mg，0.15mmol)。MS：m/z 776 [M+H] +。 將化合物 8-3 (119 mg, 0.15 mmol)、CsF (233 mg, 1.53 mmol) 和 DMF (5 mL) 的混合物在室溫下攪拌 20 小時，然後用 EA (40 mL) 和水 (30mL）稀釋。用NaHCO 3(5%)將所得混合物的pH值調至8-9。分離有機相並減壓濃縮得殘餘物，將其用製備型高效液相色譜(C18 柱；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：在40分鐘內以 60 mL/min的流速從10%的洗脫液 B 至 40% 的洗脫液B；234 nm)得到化合物 8 (82.7 mg, 0.098 mmol)。 MS：m/z 620 [M+H] +。
實施例 9
Figure 02_image4152
將 TEA (212 mg, 2.10 mmol) 加入到 2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷鹽酸鹽 (132 mg, 1.33 mmol) 的 DMF (5 mL)溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌 1.5 小時。將化合物 7-3 (305mg, 0.50 mmol) 加入後，將反應混合物在90℃攪拌24小時，用水(30mL)稀釋，並用EA(40mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮得殘餘物，將其用Pre-TLC(EA)純化得到化合物9-1(162mg，0.26mmol)。 MS：m/z 618 [M+1] +。 將 CataCXium A Pd G 3(20 mg, 0.027 mmol) 加入到化合物 9-1 (162 mg, 0.26 mmol)、中間體 C1 (166 mg, 0.34 mmol)、K 3PO 4(196 mg, 0.92 mmol)、THF ( 8 mL）和水（2 mL）的溶液中。將反應混合物用氮氣吹掃，在60℃下攪拌2小時，並減壓濃縮得到殘餘物。所述殘留物用EA(35mL)和水(30mL)稀釋，將有機相分離並減壓濃縮得到粗產品，其用矽膠層析純化(用Hex:EA=3:1 ~ 0: 1, v/v洗脫) 得到化合物 9-2 (199 mg, 0.22 mmol)。 MS：m/z 906 [M+1] +。 將化合物 9-2 (199 mg, 0.22 mmol) 和 HCl/1,4-二氧六環 (4 M, 2 mL) 的 CH 3CN (5 mL)溶液在室溫下攪拌 2 h，然後減壓濃縮得到殘餘物。所述殘餘物用 EA (40 mL) 和水 (30 mL) 稀釋，並用NaHCO 3(5%)將所得混合物的pH值調至8-9。將有機相分離，用飽和食鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮以得到化合物9-3(166mg，0.22mmol)。MS：m/z 762 [M+H] +。 將化合物 9-3 (166 mg, 0.22 mmol)、CsF (286 mg, 1.88 mmol) 和 DMF (5 mL) 的混合物在室溫下攪拌 16 小時，然後用 EA (40 mL) 和水 (30mL）稀釋。用NaHCO 3溶液(5%)將所得混合物的pH值調至8-9。將有機相分離並減壓濃縮得殘餘物，將其用製備型高效液相色譜(C18 柱；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：在35分鐘內以 60 mL/min的流速從15% 的洗脫液B 至 35% 的洗脫液B; 240 nm) 純化得到化合物 9 (95.1 mg, 0.11 mmol)。 MS：m/z 606 [M+H] +。
實施例 10
Figure 02_image4154
將 CataCXium A Pd G 3(13 mg, 0.017 mmol) 加入到化合物 7-4 (111 mg, 0.18 mmol)、中間體 C1 (101 mg, 0.20 mmol)、K 3PO 4(140 mg, 0.66 mmol)、THF ( 8 mL）和水（2 mL）的混合物中。反應混合物用氮氣吹掃，在65℃下攪拌18小時，然後減壓濃縮得到殘餘物，將殘餘物用EA(40mL)和水(30mL)稀釋。將有機相分離，並減壓濃縮得到粗產品，其用矽膠層析純化(Hex:EA=4:1~1:1,v/v)，得到化合物10-1(127mg，0.14 mmol）。MS：m/z 920 [M+H] +。 將化合物 10-1 (127 mg, 0.14 mmol)、HCl/1,4-二氧六環 (4 M, 2 mL) 的 CH 3CN (5 mL)溶液在室溫下攪拌 1 h，然後減壓濃縮得到殘餘物，所述殘餘物用 EA (40 mL) 和水 (30 mL) 稀釋。用NaHCO 3將所得混合物的pH值調節至9-10。將有機相分離並減壓濃縮得到化合物10-2(96mg，0.21mmol)。 MS：m/z 776 [M+H] +。 將化合物 10-2（96 mg，0.21 mmol）、CsF（170 mg，1.12 mmol）和 DMF（5 mL）的混合物在室溫下攪拌 18 小時，然後用 EA（40 mL）和水（30 mL）稀釋。用NaHCO 3溶液(5%)將所得混合物的pH值調至9-10。將有機相分離並減壓濃縮以獲得殘餘物，將其用製備型高效液相色譜純化 (C18 柱；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：在35分鐘內，流速 60 mL/min下，從15%的洗脫液 B 至 40% 的洗脫液B; 290 nm) 得到化合物 10 (16.1 mg, 0.026 mmol)。 MS：m/z 620 [M+H] +。
實施例 11
Figure 02_image4156
將1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷半草酸鹽（167 mg，1.31 mmol）、三乙胺（0.5 mL）溶解於DMF（5mL）的溶液在室溫下攪拌2小時，然後加入化合物2-1（298 mg, 470.40 μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，在 90 °C 攪拌 16 小時，冷卻至室溫，用EA(50 mL)稀釋並用水 (2 x 30 mL) 洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用Pre-TLC (EA：Hex = 1:2, v/v) 純化以得到化合物 11-1 (100 mg, 150.47 μmol, 產率31.9％）。 MS m/z：664[M+H] +。 將化合物 11-1 (100 mg, 150.47 μmol)、中間體 C1 (115 mg, 232.53 μmol)、cataCXium A Pd G 3(20 mg, 27.46 μmol)、碳酸銫 (148 mg, 454.24 μmol)、甲苯 (8 mL)和水(2.0 mL)的混合物在氮氣氛圍下100℃攪拌6小時，用EA(100mL)稀釋並用水(2×40 mL)洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用Pre-TLC (MeOH：DCM = 1:15, v/v) 純化以得到化合物 11-2 (76 mg, 79.81 μmol, 產率53.0 ％）。 MS m/z：952[M+H] +。 將4-甲基苯磺酸（56 mg，325.20μmol）加入到化合物11-2（76 mg，79.81μmol）的1，4-二氧六環（3mL）的溶液中。將反應混合物用氮氣吹掃，在 60 °C 攪拌 16 小時，用EA(50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 30 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮以得到化合物11-3(59mg，73.01μmol，產率198.6％)。 MS m/z：808[M+H] +。 將化合物11-3 (59 mg, 73.01 μmol)、氟化銫 (172 mg, 1.13 mmol)和DMF (5 mL)的混合物在30℃下攪拌16小時。將所得混合物在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用製備型高效液相色譜 (Daisogel-C18 柱，50*250 mm，10 μm；洗脫液 A：10 mM/L 碳酸氫銨水溶液；洗脫液 B：乙腈；梯度：在 50 分鐘內以 60 mL/min 的流速從20% B 到 70% B；240 nm）得到化合物 11（6.6 mg，10.12 μmol，產率13.8%）。MS m/z：652 [M+H] +。
實施例 12
Figure 02_image4158
將 2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷草酸酯（168 mg，487.80 μmol）和三乙胺（0.5 mL）的 DMF（5 mL）溶液在室溫下攪拌 1 小時，然後加入化合物 2-1（311mg，490.92 μmol）。將反應混合物用氮氣吹掃，在 90°C 攪拌 16 小時，冷卻至室溫，用EA (50 mL) 稀釋並用水 (2 x 30 mL) 洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用Pre-TLC (EA：Hex = 1:2, v/v) 純化以得到化合物 12-1 (76 mg, 114.35 μmol, 產率23.2％）。MS m/z：664[M+H] +。 化合物 12-1 (76 mg, 114.35 μmol)、中間體 C1 (77 mg, 155.69 μmol)、cataCXium A Pd G3 (16 mg, 21.96 μmol)、碳酸銫 (118 mg, 362.16 μmol)、甲苯 (8 mL)和水(2mL) 的混合物在氮氣氛圍下在100℃攪拌16小時，用EA(50mL)稀釋並用水(2×30mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用 Pre-TLC (MeOH: DCM = 1:15, v/v) 純化以得到化合物 12-2 (80 mg, 84.01 μmol, 產率73.4％ ）。 MS m/z：952[M+H] +。 將三氟乙酸 (3 mL)加入到化合物12-2 (80 mg, 84.01 μmol)的DCM (5 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，用 DCM (50 mL) 稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 30 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到化合物12-3(60mg，74.24μmol，產率88.3％)。 MS m/z：808[M+H] +。 將氟化銫（307mg，2.02mmol）加入到化合物12-3（60mg，74.24μmol）的DMF（5mL）中。反應混合物在30°C下攪拌16小時，然後減壓濃縮得到殘餘物，其用製備型高效液相色譜（Daisogel-C18柱，50*250mm，10μm；洗脫液A：0.1% 三氟乙酸水溶液；洗脫液 B：乙腈；梯度：在40 分鐘內以 60 mL/min 的流速從 15% B 到 45% B；240 nm）以得到化合物 12 的三氟乙酸鹽（20.8 mg，23.64 μmol，產率31.8%）。MS m/z：652 [M+H] +。
實施例 13
Figure 02_image4160
將(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽（116 mg，855.50 μmol）、三乙胺（0.3 mL）和化合物 2-1（268 mg，423.04 μmol）的 DMF (5mL)溶液用氮氣吹掃，在90℃攪拌24小時，冷卻至室溫，用EA(50mL)稀釋並用水(2×30mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用 Pre-TLC (EA: Hex = 1:5, v/v) 純化以得到化合物 13-1 (91 mg, 142.96 μmol, 產率33.7 ％）。 MS m/z：636[M+H] +。 化合物 13-1（91 mg，142.96 μmol）、中間體C1（116 mg，234.55 μmol）、cataCXium A Pd G3（20 mg，27.46 μmol）、碳酸銫（158 mg，484.93 μmol）、甲苯（8 μmol）和水(2.0mL) 的混合物在氮氣氛圍下在100℃攪拌6小時，用EA(100mL)稀釋並用水(2×40mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用 Pre-TLC (MeOH: DCM = 1:20, v/v) 純化以得到化合物 13-2 (67 mg, 72.49 μmol, 產率50.7 ％）。MS m/z：924[M+H] +。 將三氟乙酸 (1 mL)加入到化合物13-2 (67 mg, 72.49 μmol)的DCM (5 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮得到含有化合物13-3的粗產品，其可不經純化直接用於下一步。 將含有化合物13-3的粗產品、氟化銫(0.18g,1.18mmol)和DMF(5mL)的混合物在40 ℃下攪拌16小時，然後減壓濃縮得到殘餘物，其用製備型高效液相色譜（Daisogel-C18 柱，50*250 mm，10 μm；洗脫液 A：0.1% 三氟乙酸水溶液；洗脫液 B：乙腈；梯度：在40 分鐘內以 60 mL/分鐘的流速從 15% B 到 40% B；240 nm) 得到化合物 13 的三氟乙酸鹽 (27.2 mg, 36.87 μmol, 產率50.8%)。 MS m/z：624 [M+H] +。 化合物13的手性拆分通過手性-HPLC在以下條件下進行：在Prep-HPLC-Gilson上的CHIRAL ART Cellulose-SA柱(2cm x 25cm，5um)；流動相：Hex (0.1% IPA.M)/EtOH (50:50)；流速：20mL/min。得到第一個洗脫立體異構體（化合物 13A，5 mg，保留時間 4.297 分鐘）和第二個洗脫立體異構體（化合物 13B，4.8 mg，保留時間 7.337 分鐘）。
實施例 14
Figure 02_image4162
1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷（55mg，0.3mmol，1.5eq）、三乙胺（102mg，1.0mmol，5.0eq）和DMF（5mL）的混合物在室溫下攪拌2小時，然後加入化合物 1-4 (200 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq.)。將反應混合物在 85°C 攪拌 2 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中，然後用 EA (5 mL x 2) 萃取。將有機相合併，依次用水(5mL)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮以獲得殘餘物，其用Pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1洗脫)純化以得到呈黃色油的化合物14-1(48mg)。 LCMS: 958.4 ([M+H] +)。 將化合物 14-1 (50 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) 和 HCl/1,4-二氧六環 (2.5 mL) 的 MeCN (5 mL)溶液在 30 °C 下攪拌 1 h，然後濃縮得到含有化合物14-2為黃色固體的粗產品(50mg)。LCMS：814 ([M+H] +)。 在室溫下，將氟化銫 (80 mg, 0.5 mmol, 10.0 eq) 加入到含有化合物 14-2 (50 mg , 0.05 mmol, 1.0 eq) 的粗產品的 DMF (3 mL)溶液中。反應混合物在45 ℃下攪拌1小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化，得到白色固體化合物14（5mg，上述三步的收率為2.8%）。 1H NMR (400 MHz, CD3OD- d4): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz) , 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51- 4.42 (m, 2H), 4.39- 4.29 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.4- 3.63 (m, 2H) ), 2.20- 2.85 (m, 4H), 2.4- 2.61 (m, 3H), 2.14- 2.09 (m, 1H), 2.00- 1.99 (m, 4H), 1.38- 1.28 (m, 4H), 0.6-0.71(m, 2H), 0.56-0.55 (m, 2H)。 LCMS：658.0 ([M+H]+)。
實施例 15
Figure 02_image4164
將 5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶 (48.3 mg, 0.36 mmol, 1.5 eq) 和 三乙胺 (48.6 mg, 0.48 mmol, 2.0 eq) 加入化合物 1-4 (220.0 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) 在 DMF (4 mL) 中的溶液中，將反應混合物在 85℃下攪拌 2 小時，倒入水 (10 mL) 中，然後用 EtOAc (15 mL x 2) 萃取。合併有機相，用鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮以獲得殘餘物，將其用Pre-TLC（Hex/EtOAc=1:1）純化，得到呈黃色固體狀的化合物15-1（50.0mg，產率21.8%）。 LCMS：959 ([M+H] +)。 在0℃下將HCl/1,4-二氧六環(4M 1mL)加入到化合物15-1(50.0mg，0.05mmol，1.0當量)在乙腈(2mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時，然後濃縮，得到黃色固體狀的含有化合物15-2(60.0mg)的粗產品。 LCMS：815.40 ([M+H] +)。 在室溫下，將氟化銫(28.8 mg, 0.2 mmol, 10.0 eq) 加入化合物 15-2 (50.0 mg 粗品, 0.02 mmol, 1.0 eq) 的 DMF (1 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 3 小時，然後過濾。將濾液經製備型高效液相色譜純化以得到為白色固體的化合物15(9.2mg，上述兩步的收率為26.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD- d4): δ 8.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.42-7.38 (m , 2H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 2.19-2.93 (m, 5H), 2.4-2.66 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 4H), 0.80-0.79 (m, 2H), 0. 0.60 (m, 2H)。 LCMS：659.0 ([M+H]+)。
實施例 16
Figure 02_image4166
將三乙胺 (102 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq) 加入 1,2,3,4-四氫異喹啉 (43 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) 的 DMF (5 mL)溶液中，然後加入化合物 1-4 (200mg，0.2mmol，1.0eq)。將反應混合物在 85 °C 攪拌 2 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中並用 EtOAc (5 mL x 2) 萃取。將有機相合併，依次用水(5mL)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮以獲得殘餘物，將其用Pre-TLC(Hex/EtOAc=1:1洗脫)純化以得到呈黃色液體的化合物16-1(80mg)。LCMS：958.4 ([M+H] +)。 在室溫下將 HCl/1,4-二氧六環 (4M, 2.5 mL) 加入到化合物 16-1 (80 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) 的 MeCN (5 mL)溶液中。反應混合物攪拌1小時，然後濃縮以得到含有化合物16-2的為黃色固體的 的粗產品(80mg)。 LCMS：814.1 ([M+H] +)。 在室溫下，將氟化銫(152 mg, 1.0 mmol, 10.0 eq) 加入含有化合物 16-2 (80 mg) 的粗產品的DMF (3 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 14 小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化，得到為黑色固體的化合物16（13mg，上述三步的收率為2.8%）。LCMS：658.3 ([M+H] +)。
實施例 17
Figure 02_image4168
將三乙胺 (110 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq) 加入到 6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b] 吡啶 (39 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) 的 DMF (5 mL)溶液中，然後加入化合物 1-4 (200 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)。將反應混合物在 85 °C 攪拌 2 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中並用 EtOAc (5 mL x 2) 萃取。將有機相合併，依次用水(5mL)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮以獲得殘餘物，將其用Pre-TLC純化（Hex/EtOAc=2:1洗脫），得到呈黃色液體的化合物17-1（72mg，產率35.1%）。 LCMS：945.5 ([M+H] +)。 在 30°C 下，將 HCl/1,4-二氧六環 (2.5 mL) 加入到化合物 17-1 (70 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 的乙腈 (5 mL)溶液中。將反應混合物攪拌1小時，然後濃縮，得到含有化合物17-2的黃色固體的 的粗產品(75mg)。 LCMS：801.4 ([M+H] +)。 在室溫下，將氟化銫(152 mg, 1.0 mmol, 10.0 eq) 加入到含有化合物 17-2的粗產品(80 mg)的 DMF (3 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 14 小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物17(3mg，上述兩步的收率為4.9%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD- d 4 ): δ 8.51-8.52 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m , 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H) ), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.63 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.86 q, J = 12.8 Hz, 2H), 2.00- 1.94 (m, 4H), 1.30- 1.28 (m, 2H), 0.77- 0.75 (m, 2H), 0.63- 0.61 (m, 2H)。 LCMS：645.3 ([M+H] +)。
實施例 18
Figure 02_image4170
將化合物 1-4 (150 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq), 2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇鹽酸鹽(28.7 mg, 0.19 mmol, 1.2 eq), 碳酸氫鈉 (37.8 mg, 0.48 mmol, 3.0 eq) , 碘化鉀 (29.7 mg, 0.208 mmol, 1.3 eq) 依次加入 DMF (2.1 mL) 中。將反應混合物在 85°C 攪拌 3 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中並用 EtOAc (5 mL x 2) 萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮以獲得殘餘物，將其用 Pre-TLC (DCM/MeOH = 20:1)純化，得到呈黃色油狀的化合物 18-1 (42 mg, 0.045 mmol, 產率27.9%)。 LCMS：938.4 ([M+H] +)。 在室溫下，將三氟乙酸 (0.2 mL) 加入到化合物 18-1 (32 mg, 0.045 mmol, 1.0 eq) 的 DCM (1.0 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，然後濃縮以得到為黃色固體的含有化合物 18-2 的粗產品，其無需任何進一步純化即可直接用於下一步。LCMS：794 ([M+H] +)。 將氟化銫（50.1mg，0.33mmol，15.0eq）加入到含有化合物18-2的粗產品的DMF（1mL）溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌過夜，然後過濾。濾液用製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物18的三氟乙酸鹽(1.2mg)。LCMS：638.3 ([M+H] +)。
實施例 19
Figure 02_image4172
將 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷（32.0mg，0.33mmol，1.5eq）和三乙胺（45.0mg，0.44mmol，2.0eq）在室溫下加入到化合物1-4（200.0mg，0.22mmol， 1.0 eq) 的DMF (4 mL)溶液中。反應混合物在 85 ℃下攪拌 2 小時，倒入水 (10 mL) 中，然後用 EtOAc (15 mL x 2) 萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮以獲得殘餘物，將其用Pre-TLC（Hex/EtOAc=1:1洗脫）純化，得到呈黃色固體的化合物19-1（35.0mg，17.4%）。LCMS：924 ([M+H] +)。 在0℃下，將三氟乙酸(0.4mL)加入到化合物19-1(35.0mg，0.04mmol，1.0eq)在DCM(2mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 1 小時，然後用 DCM (4.0 mL) 稀釋。用飽和碳酸氫鈉將所得混合物的pH調節至8。將有機相分離，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮得到為黃色固體的含有化合物19-2的粗產品(40.0mg)。LCMS：780 ([M+H] +)。 在室溫下，將氟化銫(57.5 mg, 0.4 mmol, 10.0 eq) 加入到含有化合物 19-2 (40.0 mg) 的粗產品的DMF (1 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 3 小時，然後過濾。將濾液經製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物19（2.5mg，上述兩步的收率為10.6%）。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ 7.79 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.2-4.68 (m, 4H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.25 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.61 -3.51 (m, 4H), 3.45-3.44 (m, 4H), 2.95 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.89-1.85 (m, 4H), 0.61-0.51 (m, 4H)。 LCMS：624.3 ([M+H] +)。
實施例 20
Figure 02_image4174
將化合物 1-4 (150 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq), 2-氮雜螺[3.3]庚烷草酸 (55.5 mg, 0.19 mmol, 1.2 eq), 碳酸氫鈉 (37.8 mg, 0.48 mmol, 3.0 eq.), 碘化鉀（29.7 mg, 0.208 mmol, 1.3 eq) 依次加入到 DMF (2.1 mL) 中。將反應混合物在 85 °C 攪拌 3 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中並用 EtOAc (5 mL x 2) 萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液濃縮以獲得殘餘物，將其用 Pre-TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化，得到為黃色油的化合物 20-1 (74 mg, 產率50.1%)。LCMS：922.4 ([M+H] +)。 將化合物 20-1 (74 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) 和 HCl/1,4-二氧六環 (0.6 mL) 的MeCN (2.7 mL)溶液在室溫下攪拌 1 h，然後減壓濃縮，得到含有化合物20-2的為黃色固體的粗產品，其無需任何進一步純化直接用於下一步。 LCMS：778.4 ([M+H] +)。 將氟化銫 (182.3 mg, 1.2 mmol, 15.0 eq)加入到含有化合物20-2的粗產品的DMF (3 mL)溶液中。將反應混合物在50 °C下攪拌過夜，然後過濾。濾液用製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物20的三氟乙酸鹽(9.3mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.57 – 7.39 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.61 – 3.60 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.47 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.02 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.78 – 1.68 (m, 6H), 0.52 - 0.51 (m, 2H), 0.44 – 0.43 (m, 2H)。 LCMS：622.3 ([M+H] +)。
實施例 21
Figure 02_image4176
將3-甲氧基-氮雜環丁烷鹽酸鹽(39.5 mg, 0.32 mmol, 2.0 eq)、TEA (81.0 mg, 0.85 mmol, 5.0 eq)和DMF (1.5 mL)的混合物在室溫下攪拌2小時，然後加入化合物1-4 (150.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)。將反應混合物在85 ℃攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入水(5 mL)並用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。將有機相結合，用飽和食鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，然後過濾。濾液經濃縮得到殘液，經Pre-TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化得到為黃色油的化合物21-1 (27 mg, 0.03 mmol，產率18.5%)。LCMS: 912.4 ([M + H] +)。 化合物21-1 (27 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq),鹽酸/1，4-二氧六環(0.23 mL)的MeCN(0.9 mL)溶液 在室溫下攪拌1 h,然後減壓濃縮得到含有化合物21-2的粗產品，為黃色固體, 沒有任何進一步純化直接用於下一步。LCMS: 768.4 ([M + H] +)。 將氟化銫 (68.4 mg, 0.45 mmol, 15.0 eq)加入到含有化合物21-2的粗產品的DMF (1 mL)溶液中。反應混合物在50 ℃下攪拌過夜，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物21 (3.7 mg)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.19 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J= 19.2, 14.8, 8.6 Hz, 3H), 7.36 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.65 – 3.42 (m, 7H), 3.11 (s, 3H), 2.83 – 2.74 (m, 2H), 2.29 – 2.24 (m, 1H), 2.02 – 1.96 (m, 2H), 1.73 (d, J= 21.9 Hz, 4H), 0.51- 0.50 (m, 2H), 0.42- 0.41 (m, 2H)。LCMS: 612.3 ([M+H] +)。
實施例 22
Figure 02_image4178
將TEA (132 mg, 1.3 mmol, 5.0 eq)和化合物 1-4 (240 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq)依次加入到4-氨甲基-四氫吡喃-4-甲酸甲酯(50 mg, 0.39 mmol, 1.5 eq.)的DMF (5 mL)溶液中。將反應混合物在85 ℃攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入到5 mL水中，然後用乙酸乙酯（5 mL × 2）萃取。將有機相合併，依次用水(5 mL)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，然後過濾。濾液經濃縮得到殘餘物，其經Pre-TLC純化(用DCM/ MeOH = 10:1洗脫)得到為黃色固體的化合物22-1 (72 mg，產率34.5%)。LCMS: 952.4 ([M + H] +)。 將HCl/1，4-二氧六環(4M, 2.5 mL)和化合物22-1 (100 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.)的MeCN (5 mL)溶液攪拌1小時，然後濃縮得到含有化合物22-2 (110 mg)的黃色固體粗產品。LCMS: 808.4 ([M + H] +)。 在室溫下，將CsF (152 mg, 1 mmol, 10.0 eq)加入到含化合物22-2 (110 mg)的粗產品的DMF (3 mL)溶液中。反應混合物在50 ℃下攪拌3小時，然後過濾。濾液經高效液相色譜純化得到為白色固體的化合物22 (34.5 mg，兩步收率為42.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50- 7.47 (m, 2H), 7.40- 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.47- 4.33 (m, 3H), 4.27- 4.24 (m, 1H), 3.65- 3.60 (m, 3H), 3.57- 3.54 (m, 5H), 3.49-3.47 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.87 (brs, 2H), 1.90- 1.86 (m, 4H), 1.78- 1.75 (m, 4H), 0.4- 0.69 (m, 2H), 0.65- 0.63 (m, 2H)。LCMS: 652.3 ([M+H] +)。
實施例 23
Figure 02_image4180
將中間體 B17 (207.6 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq)的甲苯溶液(5 mL)在0 ℃下滴加到NaH (60%， 72.0 mg, 1.8 mmol, 3.0 eq)的甲苯懸浮液(5 mL)中。混合物在室溫攪拌1 h後，加入化合物7-1 (300.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，倒入冰/水，並用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，然後過濾。濾液經濃縮得到殘餘物，其經Prep-TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:1洗脫)純化得到為黃色固體的化合物23-1 (200.0 mg, 47.8%)。LCMS: 597.8, 598.9 ([M +H] +)。 將化合物23-1 (200 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq)、中間體 C1 (244.8 mg, 0.5 mmol, 1.5 eq)、K 3PO 4(210.1 mg, 1.0 mmol, 3.0 eq)、CataCxium A Pd G 3(36.1 mg, 0.05 mmol, 0.15 eq)依次加入THF與H 2O (V THF/V H2O= 1:1, 4 mL)的混合溶液中。反應混合物用氬氣吹掃10分鐘, 在氬氣氛圍下60 ℃攪拌3小時, 冷卻到室溫, 加入水(5mL)，並用DCM(10mLx 2)萃取。將有機相合併, 依次以水 (10mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥, 然後過濾。濾液經濃縮得到殘餘物，其經Prep-TLC (以乙酸乙酯洗脫)純化得到為黃色固體的化合物23-2 (200.0 mg, 67.6%)。LCMS: 886 ([M + H] +)。 在0℃下，將TFA (1.0 mL)加入化合物23-2 (200.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)的DCM (5 mL)中。混合物在室溫攪拌1 h後，用飽和碳酸氫鈉將反應混合物的pH調至8。所得混合物用DCM (10 mL)萃取。將有機相依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到含化合物23-3的為黃色固體的粗產品(150.0 mg)。LCMS: 742 ([M + H] +)。 在室溫下，將CsF(307.0 mg, 2.0 mmol, 10.0 eq)加入到含化合物23-3的粗產品(150.0 mg)的DMF (4mL)溶液。反應混合物在50 ℃攪拌3小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化得到為白色固體的化合物23 (13.4 mg，以上兩步收率為10.1%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.03-2.02 (m, 4H), 0.05-0.04 (m, 4H)。LCMS: 586.20 ([M+H] +)。
實施例 24
Figure 02_image4182
將TEA (110 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq)和化合物1-4 (200 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)分別加入到六氫-1H-呋喃並[3,4-C]吡咯(49 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq)的DMF (3 mL)溶液。反應混合物在85℃攪拌2小時, 冷卻到室溫, 到入水(5mL)中，並且以乙酸乙酯(5 mL× 2)萃取。將有機相合併, 依次用水 (5 mL)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其經Pre-TLC純化後(用DCM/MeOH = 10: 1洗脫)得到為黃色液體的化合物24-1 (72 mg，產率35.3%)為黃色液體。LCMS: 938.5 ([M + H] +)。 將化合物24-1 (90 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq)和HCI/Dioxane (4M. 2.5 mL)的MeCN (5 mL)溶液在30℃下攪拌1小時，然後濃縮以得到含有化合物24-2的黃色固體的粗產品(80 mg)。LCMS: 794 ([M + H] +)。 將CsF (152 mg, 1.0 mmol, 10.0 eg)在室溫下加入到含有化合物24-2的粗產品(80 mg)的DMF (3 mL)溶液中。反應混合物在50 ℃下攪拌3小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化得到為白色固體的化合物24 (16 mg, 26.3%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50- 7.45 (m, 2H), 7.40- 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.45- 4.34 (m, 4H), 3.77- 3.75 (m, 2H), 3.64- 3.48 (m, 6H), 2.96 (s, 1H), 2.78- 2.76 (m, 4H), 2.58- 2.49 (m, 2H), 2.44- 2.42 (m, 2H), 1.90- 1.87 (m, 4H), 0.3- 0.67 (m, 2H), 0.51- 0.49 (m, 2H)。LCMS: 638.3 ([M+H] +)。 化合物24的手性拆分通過手性-HPLC在以下條件下進行：在Prep-HPLC-Gilson上的CHIRAL ART Amylose-SA 柱 (2cm x 25cm, 5um)；流動相：Hex (0.1% IPA.M)/EtOH (50:50)；流速：20ml /min。得到第一洗脫立體異構體(化合物24A，2.1 mg，保留時間4.597 min)和第二洗脫立體異構體(化合物24B，2.2 mg，保留時間7.228 min)。
實施例 25
Figure 02_image4184
將TEA (80.9 mg, 0.8 mmol, 5.0 eq.)加入到八氫環戊烷[C]吡咯鹽酸鹽(47.2 mg, 0.32 mmol, 2.0 eg) 的DMF (1.5 mL)溶液中。混合物在室溫攪拌2小時後，加入化合物1-4 (150.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eg)。反應混合物在80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入水(5mL)中，並且用乙酸乙酯(5 mL× 2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其經Pre-TLC純化(DCM / MeOH = 10:1)得到為黃色油的化合物25-1 (22 mg，產率14.7%)。LCMS: 936.4 ([M+H] +)。 化合物25-1 (22 mg, 0.023 mmol, 1.0 eq)和HCI/Dioxane (4M, 0.2 mL)的MeCN (0.9 mL)溶液在室溫攪拌1小時，然後減壓濃縮得到含有化合物25-2的黃色固體的粗產品(80 mg)。LCMS: 792.4 ([M + H] +)。 將CsF (52.4 mg, 0.345 mmol, 15.0 eq)加入到含有化合物25-2的粗產品的DMF (2mL)溶液中。反應混合物在50℃下攪拌過夜，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化得到為白色固體的化合物25 (1.46 mg)。LCMS: 636.3 ([M+H] +)。
實施例 26
Figure 02_image4186
將TEA (126.5 mg, 1.3 mmol, 5.0 eq)在室溫下加入到3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(41.0 mg, 0.37 mmol, 1.5 eq)的DMF (4mL)溶液中。混合物攪拌2小時後，加入化合物 1-4 (230.0 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)。反應混合物在85 ℃下攪拌2小時。倒入到水(10 mL)，並用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其經Pre-TLC純化得到黃色固體的化合物 26-1(20.0 mg, 8.9%)。LCMS: 898 ([M+H] +)。 在0℃下，將HCI/Dioxane (4M, 1 mL)加入到化合物 26-1 (20.0 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq)的MeCN (2 mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮得到含有化合物 26-2 (50.0 mg)的為黃色固體的粗產品。LCMS: 754 ([M + H] +)。 在室溫下，將CsF (28.8 mg, 0.2 mmol, 10.0 eq)加入含化合物26-2的粗產品(50.0 mg)的DMF (1 mL)溶液中。反應混合物在45 ℃下攪拌3小時，然後過濾。濾液用製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物26(2.5 mg,兩步產率16.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ8.46 (s, 2H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.1-7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.13- 4.47 (m, 6H), 4.39-4.29 (m, 2H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.19-3.94 (m, 2H), 3.9-3.70 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 4H), 0.12-0.84 (m, 4H)。LCMS: 598.20 ([M+H] +)。
實施例 27
Figure 02_image4188
將TEA (109 mg, 1.08 mmol, 5.0 eq)加入到3-甲氧基-3-甲基咪唑替丁鹽酸鹽(59.7 mg, 0.43 mmol, 2.0 eq.)的 DMF (2 mL)溶液中。混合物攪拌2小時後，加入化合物1-4 (200 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq)。反應混合物在80 ℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入水(5 mL)中，並且用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取。將有機相合併，依次用水(5 mL)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其用Pre-TLC純化(用DCM/MeOH = 10: 1洗脫)得到為黃色油的化合物27-1 (45 mg，產率19.8%)。LCMS: 926([M+H] +)。 將化合物27-1 (45 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)，HCI/Dioxane (4M, 0.4 mL)的MeCN (2 mL)溶液在室溫下攪拌2小時，然後濃縮得到含有化合物27-2 的為黃色固體的粗產品(40 mg)。LCMS: 782 ([M+H] +)。 在室溫下，將CsF (105 mg, 0.75 mmol, 15.0 eq)加入到含有化合物27-2 (40 mg)的粗產品的DMF (1 mL)溶液中。反應混合物在40 ℃下攪拌3小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化得到為白色固體的化合物27 (6 mg，產率22.0%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 4H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.13-3.83 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 4H), 3.04 (s, 1H), 2.26-2.17 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 0.88-0.86 (m, 4H)。LCMS：626.30 ([M+H] +)。
實施例 28
Figure 02_image4190
將TEA(109 mg, 1.08 mmol, 5.0 eq)加入到6-氮雜-螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(64.1 mg, 0.43 mmol, 2.0 eq)的DMF (2 mL)溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時後，加入化合物1-4 (200 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq)。將反應混合物在80 ℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入水中(5mL)，並用乙酸乙酯(5mL ×2)萃取。將有機相合併，依次用水(5 mL)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘殘餘物，其經Pre-TLC純化(用DCM/MeOH = 10:1洗脫)得到為黃色油的化合物28-1 (40 mg，收率19.8%)。LCMS: 936 ([M+H] +)。 將化合物28-1 (40 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)和HCI/Dioxane (4M, 0.4 mL)的MeCN (2 mL) 溶液在室溫下攪拌2小時，然後濃縮得到含有化合物28-2 的為黃色固體的粗產品(40 mg)。LCMS: 792 ([M+H] +)。 在室溫下，將CsF (115 mg, 0.75 mmol, 15.0 eq)加入到含有化合物28-2的粗產品 (40 mg)的DMF (1 mL)溶液中。反應混合物在40 ℃下攪拌3小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化得到為白色固體的化合物28 (6 mg，產率22.0%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 3H), 4.35 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.8-3.76 (m, 2H), 3.2-3.59 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 1.18-1.92 (m, 5H), 1.68-1.64 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.15-0.93 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 2H), 0.43-0.41 (m, 4H)。LCMS: 636.30 ([M+H] +)。
實施例 29
Figure 02_image4192
將TEA (101 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq)加入到3-甲基氮雜啶-3-醇(37 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) 在DMF(3 mL)的溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時後，加入化合物1-4 (184 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)。反應混合物在85 ℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入水中(5mL)，並用乙酸乙酯(5mL ×2)萃取。將有機相合併，依次用水(5 mL)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其經Pre-TLC純化(用DCM/MeOH = 10:1洗脫)得到為黃色液體的化合物29-1(40mg,產率21.9%)。LCMS：912.4 ([M+H] +)。 將化合物29-1 (50 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)和HCI/Dioxane (4M, 0.4 mL) 的MeCN (5 mL)溶液在30 ℃攪拌1 h，然後濃縮得到含有化合物29-2的為黃色固體的粗產品(70 mg)。LCMS: 768.4 ([M+H] +)。 室溫下，將CsF (137 mg, 0.9 mmol, 10.0 eq)加入到含化合物29-2的粗產品 (70 mg)的 DMF (3 mL)的溶液中。反應混合物在45 ℃下攪拌3小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化得到為白色固體的化合物29 (2.4 mg，兩步收率7.2%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50- 7.49 (m, 2H), 7.40- 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.48- 4.39 (m, 2H), 4.35- 4.26 (m, 2H), 3.8- 3.77 (m, 2H), 3.5-3.70 (m, 2H), 3.65- 3.52 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.14- 1.89 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 0.6- 0.66 (m, 4H)。LCMS: 612.3 ([M+H] +)。
實施例 30
Figure 02_image4194
化合物7-2 (5.2 g, 9.7 mmol, 1.0 eq)， 中間體 C1 (7.17 g, 14.5 mmol, 1.5 eq.)，K 3PO 4。(6.15 g, 29.0 mmol, 3.0 eq.)、cataCxium A Pd G 3(1.06 g, 1.45 mmol, 0.15 eq.)在室溫下依次加入到THF與水(V THF/V water= 5:1, 60 mL)的混合溶液中。反應混合物用氬氣吹掃10分鐘，在60 ℃攪拌3小時，冷卻至室溫，倒入水(60 mL)，並用乙酸乙酯(60 mL × 2)萃取。將有機相合併，以飽和食鹽水(30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮得到殘餘物，其用柱層析純化(用石油醚/乙酸乙酯=3:1洗脫)得到為黃色固體的化合物30-1 (3.2 g，產量40.0%)。LCMS:825 ([M+H] +)。 將化合物 30-1 (3.2 g, 3.88 mmol, 1.0 eq)，MsCl (533 mg, 4.65 mmol, 1.2 eq.)，TEA (1.17 g, 11.6 mmol, 3.0 eq)和DCM (32 mL)的混合物在室溫下攪拌2小時，倒入水(30 mL)中，用DCM (20 mL)提取。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到含有化合物30-2的為黃色固體的粗產品(3.2 g，產率91.3%)，其無需純化直接用於下一步。LCMS: 903([M+H] +)。 將TEA (83.9 mg, 0.83 mmol, 5.0 eq)加入到6-氮雜-螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(49.1 mg, 0.33 mmol, 2.0 eq)的DMF (2 mL)溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時後，加入化合物30-2 (150 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)。反應混合物在80 ℃下攪拌2小時，冷卻到室溫，倒入水中(5ml)，並用乙酸乙酯(5ml ×2)萃取。將有機相合併，依次用水(5 mL)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其經Pre-TLC純化(用DCM:MeOH = 10:1洗脫)得到為黃色油的化合物30-3 (60 mg，收率39.3%)。LCMS: 918 ([M+H] +)。 化合物30-3 (60 mg, 0.06 mmol, 1.0 ęq)和HCI/Dioxane (4M, 0.4 mL) 的MeCN (5 mL)溶液在室溫下攪拌2 hrs，然後濃縮得到含有化合物30-4的黃色固體的粗產品(40 mg)。LCMS: 774 ([M+H] +)。 將CsF (162 mg, 1.16 mmol, 15.0 eq) 在室溫下加入到含化合物30-4的粗產品(60 mg)的DMF (1 mL)溶液中。反應混合物在40 ℃下攪拌3小時，然後過濾。濾液經製備型高效液相色譜純化得到為白色固體的化合物30 (6 mg，得率14.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ7.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J= 2.52 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 4H), 4.32 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 4H), 3.13- 3.10 (m, 5H), 2.87 (s, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.31-1.28 (m, 4H), 0.15-0.86 (m, 2H), 0.5-0.70 (m, 2H)。LCMS：618.30 ([M+H] +)。
實施例 31
Figure 02_image4196
將 TEA (84.0 mg, 0.85 mmol, 5.0 eq) 加入到 3-甲氧基氮雜環丁烷-HCl (42 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq) 的DMF (2 mL) 溶液中。混合物在室溫下攪拌 2 小時後，加入化合物 30-2 (150.0 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)。 將反應混合物在 80 °C 攪拌 2 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中並用 EtOAc (5 mL x 2) 萃取。 將有機相合併，用飽和食鹽水 (5mL) 洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其用 Pre-TLC (DCM/MeOH = 10:1) 純化，得到為黃色油的化合物 31-1 (32mg ，產率 21.0%)。LCMS：894.5 ([M+H] +).。 將化合物 31-1 (32 mg, 0.035 mmol, 1.0 eq) 和 HCl/1,4-二氧六環 (0.4 mL) 的 MeCN (1.2 mL)溶液在室溫下攪拌 1 h，然後在減壓下濃縮，得到含有化合物31-2的黃色固體的粗產品，其無需任何進一步純化直接用於下一步。LCMS: 750.3 ([M+H] +)。 將含有化合物31-2的粗產品、CsF(81mg，0.53mmol，15.0eq)和DMF(2mL)的混合物在45 ℃下攪拌過夜，然後過濾。 濾液用製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物31(1.7mg)。LCMS: 594.3 ([M+H] +)。
實施例 32
Figure 02_image4198
將 TEA (84.0 mg, 0.85 mmol, 5.0 eq) 加入到八氫環戊 [c] 吡咯鹽酸鹽 (50 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq) 的 DMF (2 mL)溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時後，加入化合物30-2 (150.0 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)。 將反應混合物在 80 ℃ 攪拌 2 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中，並用 EtOAc (5 mL x 2) 萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水 (5mL) 洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物， 其用Pre-TLC(DCM/MeOH = 10:1)純化，得到為黃色油的化合物32-1(38mg，產率為 24.0%)。LCMS: 918.4 ([M+H] +)。 將化合物 32-1 (38 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 和 HCl/二氧六環 (0.4 mL) 的 MeCN (1.2 mL)溶液在室溫下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮，得到含有化合物32-2的黃色固體的粗產品，其無需任何進一步純化直接用於下一步。 LCMS: 774.4([M+H] +). 在室溫下，將 CsF (91 mg, 0.6 mmol, 15.0 eq)加入到含有化合物 32-2的粗產品的 DMF (2 mL)溶液中。反應混合物在45 ℃攪拌過夜，然後過濾。濾液用製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物32 (2.4mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.15 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.27 – 7.15 (m, 1H), 7.00 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (dd, J= 12.9, 9.1 Hz, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.05 – 1.90 (m, 5H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (d, J= 20.0 Hz, 4H), 1.24 (s, 3H), 0.65 – 0.64 (m, 2H), 0.48 – 0.47 (m, 2H)。 LCMS: 618.3 ([M+H] +)。
實施例 33
Figure 02_image4200
將 TEA (82.4 mg, 0.81 mmol, 5.0 eq) 加入到 3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (44.8 mg, 0.33 mmol, 2.0 eq) 的 DMF (2 mL) 溶液中。混合物在室溫下攪拌 2 小時後，加入化合物30-2 (150mg，0.16mmol，1.0eq)。 將反應混合物在 80 ℃ 攪拌 2 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中並用 EtOAc (5 mL x 2) 萃取。將有機相合併，依次用水 (5mL) 和飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其用Pre-TLC純化(用DCM/MeOH=10:1洗脫) 得到為黃色油的化合物33-1(45mg， 29.3％產率)。LCMS: 908([M+H] +)。 將化合物 33-1 (45 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 和 HCl/二氧六環 (4M, 0.4 mL) 的 MeCN (2 mL)溶液攪拌 2 小時，然後濃縮，得到含有化合物 33 -2 的為黃色固體的粗產品 (40 mg)。LCMS: 764([M+H] +)。 將含有化合物 33-2的粗產品 (45 mg, 0.059 mmol, 1.0 eq)和CsF (123 mg, 0.88 mmol, 15.0 eq) 的 DMF (1 mL) 溶液在 40 ℃ 下攪拌 3 小時，然後過濾。濾液 用製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物33 (6mg，11.2％產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ7.10-7.80 (m, 2H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.47 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.30- 4.27 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 3H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92 (s, 1H), 2.18-2.14 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.37-1.28 (m, 4H), 0.90-0.85 (m, 4H)。LCMS: 608.20 ([M+H] +)。
實施例 34
Figure 02_image4202
將6-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽（127mg，714.80μmol）和三乙胺（0.5mL）的 DMF（5mL）溶液在室溫下攪拌 2 小時，然後加入化合物 2-1（304 mg，479.87 μmol）。 將反應混合物用氮氣吹掃，在90 ℃下攪拌16小時，冷卻至室溫，然後用EA(50mL)稀釋。 所得混合物用水(2×30mL)洗滌。有機相用 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其用 Pre-TLC (EA: HEX = 1: 1, v/v) 純化以得到化合物 34-1 (154 mg, 226.93 μmol, 47.3 ％ 產率）。MS m/z: 678 [M+H] +. 將化合物 34-1 (154 mg, 226.93 μmol)、中間體 C1 (163 mg, 329.59 μmol)、cataCXium A Pd G3 (31 mg, 42.56 μmol)、Cs 2CO 3(212 mg, 650.66 μmol) 和甲苯 (8 mL) 和水 (2.0 mL)的混合溶液的混合物在氮氣氣氛下100 ℃ 攪拌 6 小時，然後用 EA (50 mL) 稀釋。 所得混合物用水(2×30mL)洗滌。 將有機相合併，用 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其用 Pre-TLC (Hex: EA = 1: 1, v/v) 純化以得到化合物 34-2 (154 mg, 159.37 μmol , 70.2% 的產率）。MS m/z: 966 [M+H] +。 將化合物 34-2 (154 mg, 159.37 μmol)，TFA (1.5 mL) 和 DCM (5 mL) 的混合物在室溫下攪拌 1 h，然後用DCM (50 mL) 稀釋。 所得混合物用飽和NaHCO 3水溶液 (2 x 30 mL)洗滌，並且有機相經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以得到含有化合物34-3的粗產品(145mg)。MS m/z: 822 [M+H] +。 將含有化合物34-3的粗產品(145 mg, 176.37 μmol)，CsF (0.49 g, 3.22 mmol)和DMF (5 mL)的混合物在30 ℃下攪拌16小時，然後減壓濃縮得到殘餘物，其用製備型高效液相色譜純化（YMC-Triart C18 柱，50*250 mm，7 μm；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH 3CN；梯度：40 分鐘內以 70 mL/min 的流速從 15% B 到 50% B ；244 nm）得到化合物 34（16.8 mg，25.23 μmol，產率 14.3%）。MS m/z: 666 [M+H] +。
實施例 35
Figure 02_image4204
將8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷（100mg，786.26μmol）、三乙胺（0.5mL）、化合物2-1（290mg，457.77μmol）和DMF（5mL）的混合物用氮氣吹掃，在90 ℃攪拌16小時，冷卻至室溫，然後用 EA (50 mL) 稀釋。 所得混合物用水(2×30mL)洗滌。 將有機相用 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用製備型高效液相色譜純化 (0-90% MeCN/水溶液 (0.1% TFA) 洗脫)，得到化合物 35-1 (48 mg, 72.22 μmol，15.7% 產率）。MS m/z: 664 [M+H] +。 化合物 35-1 (48 mg, 72.22 μmol)、中間體 C1 (56 mg, 113.23 μmol)、cataCXium A Pd G3 (12 mg, 16.47 μmol)、Cs2CO3 (70 mg, 214.84 μmol) 和甲苯 (4 mL) 和水 (1.0 mL) 的混合溶液的混合物在氮氣氛圍下 100 ℃攪拌 16 小時，然後用 EA (50 mL) 稀釋。 所得混合物用水(2×30mL)洗滌。 有機相用 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用 Pre-TLC (MeOH: DCM = 1: 15, v/v)純化以得到化合物 35-2 (57 mg, 59.85 μmol, 82.8 ％ 產率）。MS m/z: 952 [M+H] +。 將化合物 35-2（57 mg，59.85 μmol）、HCl（4 M的 1,4-二氧六環溶液，1.5 mL）和 CH 3CN（5 mL）的混合物在室溫下攪拌 1 小時，然後用 EA（50 mL）稀釋。 所得混合物用飽和NaHCO 3水溶液(2 x 30 mL)洗滌。有機相用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以得到含有化合物35-3的粗產品(58mg，71.77μmol，119.9％產率)。MS m/z: 808 [M+H] +。 將含有化合物35-3的粗產品 (58 mg, 71.77 μmol)、CsF (242 mg, 1.59 mmol)和DMF (4 mL)的混合物在30℃下攪拌16小時，然後減壓濃縮得到殘餘物，將其用製備型高效液相色譜純化（Agela Durashell C18 柱，30mm*250mm，10um；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH3CN；梯度：在 35 分鐘內以40 mL/min的流速從10%的洗脫液B 到 40%的洗脫液B ；235 nm）以得到化合物 35的三氟乙酸鹽（20.6 mg，23.41 μmol，32.6% 產率，三氟乙酸鹽）。MS m/z: 652 [M+H] +。
實施例 36
Figure 02_image4206
(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷（95mg，958.33μmol）、三乙胺（0.5mL）、化合物2-1（306mg，483.03μmol）和DMF（ 5mL) 組成的混合物用氮氣吹掃，在90°C攪拌18小時，冷卻至室溫，然後用EA(50mL)稀釋。所得混合物用水(2×30mL)洗滌。有機相用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其用 Pre-TLC (EA: Hex = 2: 3, v/v) 純化，得到化合物 36-1 (157 mg, 246.65 μmol, 51.06 ％ 產率）。MS m/z: 636.19 [M+H] +。 將化合物 36-1 (157 mg, 246.65 μmol)、中間體 C1 (164 mg, 331.6 μmol)、cataCXium A Pd G3 (28 mg, 38.45 μmol)、Cs2CO3 (270 mg, 828.68 μmol)、甲苯 (4 μmol)和水(1.0mL)的混合物在氮氣氛圍下100 ℃攪拌16小時，然後用EA(100mL)稀釋。所得混合物用水(2×40mL)洗滌。有機相用 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其用 Pre-TLC (MeOH: DCM = 1:15, v/v) 純化以得到化合物 36-2 (173 mg, 187.19 μmol, 75.89 ％ 產率）。MS m/z: 924.22 [M+H] +。 將化合物 36-2 (173 mg, 187.19 μmol)、HCl (4 M的1,4-二氧六環溶液, 2 mL) 和 CH 3CN (6 mL) 的混合物在室溫下攪拌 2 小時，然後用 EA (50mL）稀釋。所得混合物用飽和NaHCO 3(2 x 20 mL)水溶液洗滌。有機相用Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮以得到含有化合物36-3(153mg)的粗產品。MS m/z: 780.05 [M+H] +。 將化合物 36-3 (153 mg, 196.15 μmol)、CsF (711 mg, 4.68 mmol) 和 DMF (5 mL) 的混合物在室溫下攪拌 16 小時，然後在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其用製備型高效液相色譜純化（Daisogel-C18 柱，50*250 mm，10 μm；洗脫液 A：0.1% TFA 水溶液；洗脫液 B：CH3CN；梯度：在30分鐘內以60 mL/min 的流速從20%B 至 35%B；254 nm)，得到化合物 36 (83.9 mg, 98.50 μmol, 50.2% 產率)。MS m/z: 624 [M+H] +。 化合物36的手性拆分通過手性-HPLC在以下條件下進行：在Prep-HPLC-Gilson上的CHIRAL ART Cellulose-SA柱(2cm x 25cm，5um)；流動相：Hex (0.1% IPA.M)/EtOH (50:50)；流速：20mL/min。得到第一個洗脫立體異構體（化合物 36A，22.3 mg，保留時間 3.639 分鐘）和第二個洗脫立體異構體（化合物 36B，17.9 mg，保留時間 6.608 分鐘）。
實施例 37
Figure 02_image4208
將化合物 1-4 (150.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)、1,4-高嗎福林 (19.7 mg, 0.195 mmol, 1.2 eq) 和 DMF (1.5 mL) 的混合物在 85 ℃ 攪拌 3 小時，冷卻至室溫，倒入水 (5 mL) 中並用 EtOAc (5 mL x 2) 萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水 (5mL) 洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到殘餘物，其用 Pre-TLC (V DCM/V MeOH= 30:1) 純化得到黃色油的化合物 37-1 (53mg，0.057 mmol，35.1% 產率)。LCMS m/z: 926.4 [M+H] +。 將化合物 37-1 (53 mg, 0.057 mmol, 1.0 eq) 和 HCl/二氧六環 (0.54 mL) 的 MeCN (2.4 mL)溶液在室溫下攪拌 1 h，然後減壓濃縮得到含有化合物37-2的為黃色固體的粗產品，其無需任何進一步純化即可直接用於下一步。LCMS m/z: 782.4 [M+H] +。 將含有化合物37-2的粗產品、CsF(130.4mg，0.858mmol，15.0eq)和DMF(1.9mL)的混合物在40 ℃下攪拌2.5小時，然後過濾。濾液製備型高效液相色譜純化，得到為白色固體的化合物37的TFA鹽(4.5mg)。LCMS m/z: 626.3[M+H] +。
實施例 38
Figure 02_image4210
中間體 A2 (18.24 g, 43.24 mmol)、DIEA (10.61 g, 82.09 mmol)和第三丁基(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(8.90 g, 41.92 mmol)和DCM (150 mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，然後用DCM(200mL)萃取。有機相用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以獲得殘餘物。將殘餘物分散於 Hex/EA (20:1, v/v, 240 ml) 中然後過濾。收集濾餅並乾燥得到化合物38-1(20.48g，34.27mmol)。MS m/z: 597 [M+H] +. 將化合物 38-1 (8.00 g, 13.38 mmol)、中間體 B1 (5.00 g, 27.28 mmol)、氟化鉀 (2.37 g, 40.79 mmol) 的二甲基亞碸 (120 mL)的混合物在 120 ℃下攪拌 16 小時，冷卻至室溫後，加入水(100mL)。所得混合物用EA(2×200mL)萃取。將合併後的有機相用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，其通過矽膠色譜柱純化（用 0-75% EA 的 Hex 溶液洗脫），得到化合物 38-2 (5.31 g, 7.13 mmol, 53.2% 產率)。MS m/z：744 [M+H] +。 向化合物 38-2 (1372 mg, 1.84 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (332 mg, 1.98 mmol) 的1,4-二氧六環 (10 mL) 溶液中加入 K 3PO 4(813 mg, 3.83 mmol) 和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(176 mg, 0.22 mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍下在80℃攪拌3.5小時，然後過濾。將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，其通過製備型高效液相色譜純化（C18 柱；流動相A：0.1% TFA 水溶液；流動相B：CH 3CN；梯度：在35 分鐘內以80 mL/min 的流速從25% 的洗脫液B至 60% 的洗脫液B）得到化合物38-3(571mg，0.87mmol)。MS m/z: 658/660 [M+H] +. 向化合物38-3(571mg，0.87mmol)的EA(30mL)溶液中加入PtO 2(108mg)。將反應混合物在H 2氛圍下室溫攪拌 3 小時，然後過濾。將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，其通過製備型高效液相色譜（C18 柱；流動相A：0.1% TFA 水溶液；流動相B：CH 3CN；梯度：在 35 分鐘內以 80 mL/min 的流速下從25% 的洗脫液B 至 60% 的洗脫液B）得到化合物38-4(318mg，0.48mmol)。MS m/z: 660/662 [M+H] +。 向化合物 38-4 (318 mg, 0.48 mmol)、中間體 C2 (349 mg, 0.68 mmol) 的甲苯 (10 mL) 和水 (2.5 mL)的溶液中加入 Cs 2CO 3(369 mg, 1.13 mmol) 和 cataCXium A Pd G 3(76 mg, 0.10 mmol)。 將反應混合物在氮氣氛圍下在100 ℃攪拌過夜，用水(20mL)稀釋並用EA(2×20mL)萃取。將有機相合併，用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮得到殘餘物。所述殘留物通過製備型高效液相色譜純化（色譜柱：C18 柱；流動相A：0.1% TFA 水溶液；流動相B：CH 3CN；梯度：在 35 分鐘內從25% 的洗脫液B 至 60%的洗脫液 B，以及在15 分鐘內從60% 的洗脫液B 至 100%的洗脫液 B；流速：50 mL/min）以得到化合物 38-5 (286 mg, 0.30 mmol,)。MS m/z: 966 [M+H] +。 將化合物38-5（286mg，0.30mmol）和HCl（1.5mL，4M的二氧六環溶液）的MeCN（4.5mL）溶液在室溫下攪拌1小時，然後在真空下濃縮得到殘餘物。所述殘餘物用飽和NaHCO 3溶液(20 mL)稀釋並用EA (2 x 20 mL)萃取。將有機相合併，用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到化合物38-6(191mg，0.23mmol)。MS m/z: 822 [M+H] +。 向化合物38-6（191mg，0.23mmol）的DMF（5ml）溶液中加入CsF（0.83g，5.46mmol）。 將反應混合物在40 ℃攪拌過夜，然後過濾。將濾液在真空下濃縮得到殘餘物。 所述殘餘物製備型高效液相色譜純化（色譜柱：C18 柱；流動相A：0.1% TFA 水溶液；流動相B：CH 3CN；梯度：在 60 分鐘內以 200 mL/min 的流速從15% 的流動相B 至 55%的流動相 B；紫外檢測波長：240 nm）得到化合物38的三氟乙酸鹽(101.4mg，0.11mmol)。MS m/z: 666 [M+H] +。
實施例 39
Figure 02_image4212
化合物 38-2 (504 mg, 677.02 μmol), 碳酸鉀 (200 mg, 1.44 mmol), Pd(dppf)Cl 2(69 mg, 84.91 μmol),  2,4,6-三甲基-1,3, 5,2,4,6-三氧雜硼烷（268 mg，1.06 mmol），1,4-二氧六環（8 mL）和水（2 mL）的混合物，在氮氣氣氛下在 90 ºC 下攪拌 16 小時，冷卻至室溫，用EA(50mL)稀釋並用水(30mL)洗滌。有機相用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮得到殘餘物，其通過Pre-TLC (DCM: MeOH = 1:20, v/v)純化得到化合物39-1 (206 mg, 325.65 μmol, 48.1%產率)。 MS m/z：632 [M+H] +。 化合物 39-1（206 mg，325.65 μmol）、中間體 C2（252 mg，491.67 μmol）、cataCXium A Pd G 3（36 mg，49.43 μmol）、Cs 2CO 3（337 mg，1.03 mmol），甲苯（8 mL）和水(2mL)的混合物在氮氣氛圍下在100 ℃攪拌16小時，用EA(50mL)稀釋並用水(2×30mL)洗滌。有機相用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮得到殘餘物，其通過Pre-TLC (MeOH:DCM = 1:20, v/v)純化，得到化合物39-2 (258 mg, 274.98 μmol, 84.4%產率)。 MS m/z：938[M+H] +。 向化合物39-2(258mg，274.98μmol)的CH 3CN(6mL)溶液中加入HCl(4M的 1，4-二氧六環溶液，2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮得到化合物39-3（224mg，282.09μmol，102.5%產率）。 MS m/z：794 [M+H] +。 向化合物39-3 (224 mg, 282.09 μmol)的DMF (3 mL)溶液中加入CsF (0.60 g, 3.94 mmol)。將反應混合物在40 ℃下攪拌16小時，然後減壓濃縮得到殘餘物，其通過製備型高效液相色譜純化 (色譜柱：YMC-Triart C18-S12nm, 50*250 mm, 7 μm；流動相A: 0.1% TFA水溶液；流動相B: CH 3CN；梯度: 在30 分鐘內從15% 流動相B到40% 流動相B；流速 70 mL/min；紫外檢測波長：240 nm)得到化合物 39（213 mg，334.00 μmol，118.4% 產率）。 MS m/z：638 [M+H] +。 化合物 39 (213 mg, 334.00 μmol) 通過 Prep-HPLC-Gilson 在以下條件下分離：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SA 柱 (2 cm x 25cm, 5um)；流動相，Hex (0.1% IPA.M)/EtOH (50: 50)；流速：20ml/min得到化合物39A（32.2mg，保留時間4.217分鐘）和化合物39B（28.4mg，保留時間5.886分鐘）。
實施例 40
Figure 02_image4214
向化合物38-2(1022mg，1.37mmol)、二苯基-(三氟甲基)-三氟甲磺酸鋶(890mg，2.20mmol)的NMP(10mL)溶液中加入銅粉(263mg，4.14mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍下在60 °C攪拌過夜，然後過濾。將濾液在真空下濃縮的得到殘餘物。所述殘餘物通過製備型高效液相色譜純化（色譜柱：C18 柱；流動相A：0.1% TFA 水溶液；流動相B：CH 3CN；梯度：在30 分鐘內從30% 的流動相B 到 60% 的流動相B；流速：80 mL/min；紫外檢測波長：254 nm）得到化合物 40-1 (466 mg, 0.679 mmol)。 MS m/z：686/688 [M+H] +。 向化合物 40-1 (213 mg, 0.310 mmol)、中間體 C2 (252 mg, 0.492 mmol) 的甲苯 (5 mL) 和水 (1 mL)溶液中加入 Cs 2CO 3(270 mg, 0.829 mmol) 和 cataCXium A Pd G 3(24 mg, 0.330 mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍下在100℃攪拌過夜，用水(20mL)稀釋並用EA(2×20mL)萃取。將有機相合併，用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮得到殘餘物，其通過Pre-TLC(Hex:EA=1:15,v/v)純化，得到化合物40-2 (88mg，0.308mmol)。 MS m/z：992 [M+H] +。 將化合物40-2(88mg，0.308mmol)、HCl(1mL，1M的二氧六環溶液)的MeCN(3mL)溶液在室溫攪拌1小時，然後在真空下濃縮得到殘餘物。將殘餘物分散於飽和NaHCO 3(10 mL)溶液，並用EA (2 x 10 mL)萃取。將有機相合併，用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮得到殘餘物。向殘餘物和DMF(3mL)的混合物中加入CsF(310mg，2.04mmol)，並且反應混合物在氮氣氛圍下40℃攪拌過夜。反應混合物通過製備型高效液相色譜純化（色譜柱：C18 柱；流動相A：0.1% TFA 水溶液；流動相B：CH 3CN；梯度：在40 分鐘內從10% 的流動相B 至 40% 的流動相B；流速70 mL/min；紫外檢測波長：240 nm）得到化合物40的三氟乙酸鹽（40.1mg，0.436mmol）。 MS m/z：692 [M+H] +。
實施例 41
Figure 02_image4216
向化合物38-2(500mg，0.67mmol)、氰化鋅(125mg，1.06mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Pd(PPh 3) 4(104mg，0.090mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍下在100 ℃攪拌過夜，然後過濾。將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，其通過Pre-TLC純化得到化合物41-1(364mg，0.57mmol)。MS m/z：643/645 [M+H] +。 向化合物 41-1 (364 mg, 0.57 mmol)、中間體 C2 (377 mg, 0.74 mmol) 的甲苯 (10 mL) 和水 (2.5 mL)溶液中加入 Cs 2CO 3(405 mg, 1.24 mmol) 和 cataCXium A Pd G 3(77 mg, 0.11 mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍下在100℃攪拌過夜，用水(20mL)稀釋並用EA(2×20mL)萃取。將有機相合併，用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得化合物41-2(363mg，0.54mmol)。 MS m/z：949 [M+H] +。 將化合物41-2（363mg，0.54mmol）、HCl（1.5mL，4M二氧六環溶液）的MeCN（4.5mL）溶液在室溫下攪拌1小時，然後在真空下濃縮得到殘餘物。所述殘餘物分散於飽和NaHCO 3(20 mL)溶液中並用EA (2 x 20 mL)萃取。將有機相合併，用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到化合物41-3(299mg，0.37mmol)。MS m/z：805 [M+H] +。 向化合物41-3（299mg，0.37mmol）的DMF（5ml）溶液中加入CsF（0.98g，6.45mmol）。將反應混合物在40 ℃攪拌過夜，然後過濾。將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，其通過製備型高效液相色譜純化（色譜柱：C18 柱；流動相A：0.1% TFA 水溶液；流動相B：CH 3CN；梯度：在60 分鐘內從15%的流動相B 至 55%的流動相 B；流速 200 mL/min；：紫外檢測波長：240 nm）得到化合物41的三氟乙酸鹽(198.7mg，0.23mmol)。MS m/z: 649 [M+H] +。
實施例 42
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向化合物38-2（510mg，0.685mmol）、（三氟甲硫基）銀（I）（416mg，1.99mmol）的DMF（7.5mL）溶液中加入CuI（125mg，0.656mmol）。將反應混合物在氮氣氛圍下在95 ℃攪拌過夜，然後過濾。將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，其通過Pre-TLC(EA)純化以得到化合物42-1(164mg，0.228mmol)。MS m/z：718/720[M+H] +。 向化合物 42-1 (164 mg, 0.228 mmol)和中間體 C2 (156 mg, 0.304 mmol) 溶解於甲苯 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶劑中的溶液中加入 Cs 2CO 3(206 mg, 0.632 mmol) 和 cataCXium A Pd G 3(17mg, 0.023 mmol)。將反應混合物在氮氣氣氛下在100℃攪拌過夜。反應用水(20mL)稀釋並用EA(2×20mL)萃取。合併有機相，用Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC (Hex:EA=1:15, v/v)純化，得化合物42-2 (127 mg, 0.0955 mmol)。 MS m/z：1024 [M+H] +。 將化合物42-1(127mg，0.0955mmol)、HCl(1mL，1M的二氧六環溶液)的MeCN(3mL)溶液在室溫下攪拌1小時，然後在真空下濃縮得到混合物。將混合物分散於飽和NaHCO 3(10 mL)溶液並用EA (2 x 10 mL)萃取。將有機相合併，用Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮得到殘餘物。將殘餘物，DMF(3mL)和CsF(410mg，2.70mmol)的混合物在氮氣氛圍下40 ℃攪拌過夜。所得混合物通過製備型高效液相色譜純化（色譜柱：C18 柱；流動相A：0.1% NH 3·H 2O 水溶液；流動相B：CH 3CN；梯度：在30分鐘內從20%的流動相 B 至 55% 的流動相B；流速：70 mL/min；紫外檢測波長：240 nm) 得到化合物 42 (25.7 mg, 0.036 mmol)。MS m/z: 724 [M+H] +。
實施例 43
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向化合物40的三氟乙酸鹽（17.7mg， 0.019mmol）的MeOH（5mL）溶液中加入Pd(OH) 2/C（16.4mg，20%wt）。將反應混合物在室溫下在氫氣氣氛下室溫攪拌3小時，然後過濾。將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，將其凍幹得到化合物43的三氟乙酸鹽(15.4mg，0.017mmol)。MS m/z: 696 [M+H] +根據實施例1的合成步驟，可合成如下化合物：
化合物 結構 化合物 結構
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參照實施例4和實施例43的合成步驟，可合成如下化合物：
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參照實施例39和實施例43的合成步驟，可合成如下化合物：
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參照實施例42和實施例43的合成步驟，可合成如下化合物：
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參照實施例2和實施例43的合成步驟，可合成如下化合物：
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參照實施例40和實施例43的合成步驟，可合成如下化合物：
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參照實施例41和實施例43的合成步驟，可合成如下化合物：
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參照實施例38和實施例43的合成步驟，可合成如下化合物：
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參照實施例7和實施例43的合成步驟，可合成如下化合物：
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以下化合物可參照上述實施例的合成方法合成：
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藥理測試
SOS1 催化的核苷酸交換實驗 在10nM GDP存在下，將加載了GDP的HIS-KRAS(G12D，aa 1-169)與化合物一起在384-孔板(Greiner)中預孵育15min，然後將純化後的SOS1 ExD(Flag tag，aa 564-1049)，BODIPY™ FL GTP (Invitrogen)和MAb(monoclonal antibody) Anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio)加到測試孔（最終濃度：1.5NM GDP-loaded HIS-KRAS(G12D)， 5NM GDP， 0.5μM SOS1 ExD， 80NM BODIPY™ FL GTP， 52.5Ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold），然後於25℃下孵育4小時。將含有相同百分比DMSO的孔作為空白對照組，以及沒有KRAS的孔作為陰性對照組。用Tecan Spark多模式酶標儀測定TR-FRET信號。檢測參數是：F486：激發波長340nm， 吸收波長 486nm， 延遲時間 100 μs， 整合時間 200 μs； F515：激發波長340nm， 吸收波長515nm， 延遲時間100 μs， 整合時間200 μs。計算每個孔的TR-FRET比值，TR-FRET比值=(F515信號/F486信號)*10000。添加化合物的孔的活性百分比在空白對照組和陰性對照組之間標準化（活性%= (TR-FRET比值 添加化合物– TR-FRET比值 陰性對照組)/(TR-FRET 比值 空白對照組– TR-FRET 比值 陰性對照組)*100%)。通過4參數對數模型擬合或者通過在Excel統計來計算IC 50值。SOS1催化核苷酸交換測試結果如下表1。 表 1
化合物 IC 50(μM)
化合物1 0.00541
化合物2 0.026
化合物2A ＞0.1
化合物2B 0.00124
化合物3 0.0371
化合物3A ＞0.1
化合物3B 0.00148
化合物4A 0.244
化合物4B 0.00031
化合物5 0.0555
化合物6 0.0662
化合物7 0.00627
化合物8 0.0168
化合物9 0.00777
化合物10 0.0121
化合物11 0.0316
化合物12 0.0142
化合物13 0.012
化合物13A ＞0.1
化合物13B 0.000874
化合物14 0.00436
化合物15 0.00606
化合物16 0.0273
化合物17 0.00199
化合物18 0.000975
化合物19 0.00227
化合物20 0.00133
化合物21 0.00194
化合物22 0.00139
化合物23 ＞0.1
化合物24 0.00126
化合物24A ＞0.1
化合物24B 0.000912
化合物25 0.00148
化合物26 0.00258
化合物27 0.00961
化合物28 0.00176
化合物29 0.00350
化合物30 0.0286
化合物31 0.0232
化合物32 0.0355
化合物33 0.0316
化合物34 0.00307
化合物35 0.00217
化合物36 0.00210
化合物36A ＞0.1
化合物36B 0.00101
化合物37 0.00436
化合物38 0.00115
化合物39A 0.0949
化合物39B 0.00076
化合物40 0.00129
化合物41 0.00104
化合物42 0.00097
化合物43 0.00464
化合物44 0.0357
化合物45 0.0264
化合物46 0.00592
化合物47 0.00258
化合物48 0.00149
化合物49 0.00395
化合物50 0.00139
化合物51 0.00126
化合物52 0.00426
化合物53 0.00259
化合物54 0.011.4
化合物55 0.00137
化合物56 0.00205
化合物57 0.00681
化合物58 0.00204
2. GTP-KRAS和cRAF交換實驗 在200μM GTP存在下，將加載了GppNp的HIS-KRAS(G12D, aa 1-169)與化合物一起在384-孔板 (Greiner)中預孵育15 min，然後將cRAF RBD(GST tag, aa 50-132, CreativeBioMart), MAb Anti GST-d2 (Cisbio)和MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio)加到測試孔（最終濃度：2.0nM 加載了GppNp的HIS-KRAS(G12D)，100μM GTP, 35nM cRAF RBD, 1 μg/mL MAb Anti GST-d2, 52.5 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold），然後於25 °C下孵育2小時。將含有相同百分比DMSO的孔作為空白對照組，以及沒有KRAS的孔作為陰性對照組。用Tecan Spark多模式酶標儀測定 HTRF信號並且根據製造商的說明書計算HTRF的比值。添加化合物的孔的活性百分比在空白對照組和陰性對照組之間標準化（活性%= (HTRF比值 添加化合物– HTRF比值 陰性對照組)/( HTRF比值 空白對照組– HTRF比值 陰性對照組)*100%)。然後通過4參數對數模型擬合或者通過在Excel統計來計算IC 50值。結果如下表2: 表 2
化合物 IC 50(μM)
化合物1 0.247
化合物2 0.228
化合物2A ＞10
化合物2B 0.0413
化合物3 0.115
化合物3A 9.078
化合物3B 0.0173
化合物4A 1.572
化合物4B 0.00919
化合物5 0.31
化合物6 0.437
化合物7 0.0272
化合物8 0.307
化合物9 0.062
化合物10 0.0773
化合物11 0.0866
化合物12 0.0808
化合物13 64
化合物13A ＞10
化合物13B 0.0192
化合物14 0.0792
化合物15 0.157
化合物17 0.273
化合物18 0.0778
化合物19 0.0669
化合物20 0.0581
化合物21 0.0745
化合物22 0.0402
化合物23 ＞10
化合物24 0.0252
化合物24A ＞10
化合物24B 0.0215
化合物25 0.051
化合物26 0.113
化合物27 0.19
化合物28 0.0525
化合物29 0.0716
化合物30 0.133
化合物31 0.108
化合物32 0.0931
化合物33 0.126
化合物34 0.0826
化合物35 0.157
化合物36 0.0351
化合物36A 0.0202
化合物36B 27331
化合物37 0.0501
化合物38 0.00582
化合物39A 0.84
化合物39B 0.00618
化合物40 0.00809
化合物41 0.00718
化合物42 0.00404
化合物43 0.436
化合物45 0.408
化合物46 0.242
化合物47 0.0921
化合物48 0.118
化合物49 0.0732
化合物50 0.0425
化合物51 0.0594
化合物52 0.286
化合物53 0.818
化合物55 0.0231
化合物56 0.0532
化合物57 0.439
化合物58 0.188
3. 磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204) HTRF 測試 將表達KRAS G12D的AGS細胞培養在含10%牛胎兒血清(Gibco)的F12K的培養基(Gibco)中。將培養基中的AGS細胞以40,000個細胞/孔的濃度接種至96孔培養板內，並放置在細胞培養箱內（37°C，5% CO2）孵育過夜。次日，將培養液移除，並將稀釋於分析培養基(F12K, 0.1% FBS)中的化合物加入每個孔中。在細胞培養箱內（37°C，5% CO2）孵育2小時後，將96孔板中的分析培養基移除，然後每孔加入50 μL的1x添加有封閉試劑的裂解液(Cisbio)，然後將培養板在25°C震盪孵育45 min。將10μL的細胞裂解液從轉移至96孔板中轉移至包含2.5 μL/well HTRF ®預先混合的抗體(Cisbio 64AERPEH)的384孔板(Greiner)中，在25°C孵育4小時然後在Tecan Spark多模式酶標儀中讀取HTRF信號。使用4參數對數模型擬合分析數據以計算IC 50值。結果如表3所示： 表 3
化合物 IC 50(μM)
化合物1 0.0583
化合物2B 0.0303
化合物3 0.0955
化合物3B 0.0202
化合物4 0.0388
化合物7 0.00353
化合物8 0.0212
化合物9 0.00259
化合物10 0.00618
化合物11 0.00949
化合物12 0.00194
化合物13A 0.271
化合物13B 0.00171
化合物14 0.182
化合物15 0.0689
化合物17 0.0563
化合物19 0.0198
化合物20 0.0392
化合物21 0.0135
化合物22 0.00695
化合物24 0.00248
化合物24B 0.00767
化合物25 0.0147
化合物26 0.0563
化合物27 0.0193
化合物28 0.0262
化合物29 0.025
化合物30 0.0315
化合物31 0.0134
化合物32 0.0348
化合物33 0.0128
化合物34 0.0389
化合物35 0.0202
化合物36 0.00307
化合物36B 0.00379
化合物37 0.0109
化合物45 0.125
化合物46 0.0231
化合物47 0.0314
化合物48 0.0386
化合物49 0.0464
化合物50 0.00939
化合物51 0.0121
化合物52 0.271
化合物53 0.0803
化合物55 0.00539
化合物56 0.00766
化合物57 0.0463
4. 細胞生長抑制實驗 AGS在含有10%牛胎兒血清(Gibco)的F12K的培養基(Gibco)中培養。將培養基中的細胞以500細胞/孔 (100μL/孔)的濃度接種在96孔板中，並使其貼壁過夜。 AsPC-1 在含有 10% 胎牛血清 (Gibco) 的 RPMI-1640 培養基 (Gibco) 中培養。將培養基中的細胞以 1000 細胞/孔（100μL /孔）的濃度接種於 96 孔板中，並使其貼壁過夜。 次日，將化合物在培養基中稀釋並添加到培養板中。在細胞培養箱內（37°C，5% CO2）孵育6 天後，通過 CellTiter-Glo® 熒光細胞活力測試盒(Promega) 檢測細胞活力。在 Tecan Spark 多模式酶標儀上讀取熒光信號並使用 4 參數邏輯模型分析以計算 IC50 值。結果如表4所示： 表 4
化合物 AsPC-1 IC 50(μM) AGS  IC 50(μM)
化合物2B 0.0135 0.000892
化合物3 0.0228 0.00676
化合物3B 0.0144 0.00461
化合物5 0.0621 0.021
化合物7 0.0722 0.00566
化合物8 0.0553 0.0316
化合物9 0.138 0.0105
化合物10 0.0576 0.0111
化合物11 0.214 0.0157
化合物12 0.0832 0.00369
化合物13B 0.0118 0.00277
化合物14 0.0265 0.0107
化合物15 0.0973 0.0139
化合物17 0.158 0.0118
化合物19 0.71 0.0129
化合物20 0.264 0.0233
化合物21 0.334 0.0163
化合物22 0.413 0.0197
化合物24 0.036 0.00366
化合物24B 0.0601 0.00282
化合物25 0.0966 0.0132
化合物27 0.533 0.0293
化合物28 0.0986 0.00837
化合物30 0.0817 0.00977
化合物31 0.215 0.0262
化合物32 0.0671 0.00882
化合物33 0.151 0.0153
化合物34 0.208 0.0169
化合物35 0.0596 0.00843
化合物36 0.0774 0.00871
化合物36B 0.0126 0.000688
化合物37 0.0899 0.00648
化合物45 0.653 0.0742
化合物46 0.488 0.0554
化合物47 0.227 0.029
化合物48 0.315 0.0364
化合物50 0.07 0.00349
化合物51 0.066 0.00125
化合物52 0.093 0.0324
化合物55 0.077 0.00771
化合物56 0.182 0.0149
化合物58 0.091 0.034
應當理解，如果本發明引用了任何現有技術出版物；這樣的引用並不意味著承認該出版物是任何國家本領域公知常識的一部分。
本文通過引文使用的所有公開文本、專利、專利申請以及公開的專利申請通過引用整體併入本文。
儘管為了清楚理解的目的，已經通過說明和實施例的方式對前述發明進行了相當詳細的描述，但是對於本領域具通常知識者來說，實施某些細微的改變和修改是顯而易見的。因此，描述和實施例不應被解釋為限制本發明的範圍。
無
無

Claims (42)

  1. 式（I）所示化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其氘代衍生物、其互變異構體、其前藥、或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image003
    其中， Y選自鍵、O、NR 55、S、S=O、或S(=O) 2； R 1和R 2與它們共同連接的氮原子一起形成5-20元螺雜環、5-20元稠雜環、5-20元橋雜環、4元單雜環、7元單雜環、或8-20元單雜環；所述的5-20元螺雜環、5-20元稠雜環、5-20元橋雜環、4元單雜環、7元單雜環、或8-20元單雜環任選地進一步包含選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S(=O)NH-、-NHS(=O)-、-S(=O) 2NH-或-NHS(=O) 2-的環成員；所述的5-20元螺雜環、5-20元稠雜環、5-20元橋雜環、4元單雜環、7元單雜環、或8-15元單雜環獨立地任選地被一個或多個R S取代； R S在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、2、3、4、5或6 個選自-F、-Cl、-Br、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 3選自 苯基、萘基、5元雜芳基、 6元雜芳基、 8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基；每個R 3獨立地任選地被一個或多個R 31取代； R 31在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基, 其中每個R 31獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 41, R 42或R 43在每次出現時獨立地選自氫、 鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，每個R 41、R 42或R 43獨立地任選地被1、2、3、4、5或6 個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 51、R 52、R 53、R 54或R 55在每次出現時獨立地選自氫、 鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中每個R 51、R 52、R 53、R 54或R 55獨立地任選地被1、2、3、4、5或6 個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 6在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，每個R 6獨立地任選地被1、2、3、4、5或6 個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 7在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，每個R 7獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； m、n、 p或q 獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10； 所述雜環基(heterocyclyl、heterocyclic)或雜芳基在每次出現時包括1、2、3、4、或5 個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的環成員。
  2. 根據請求項1所述的化合物， 其中，式(I)所示化合物選自式(I-A)到式(I-F)中的任一式：
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    ； Y 1選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF- 或-CF 2-； m 1、 m 2、 m 3、 m 4或m 5獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5或6； Y 2選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； 每個Y 3獨立地選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S(=O)NH-、-NHS(=O)-、-S(=O) 2NH- 或 -NHS(=O) 2-； n 1、n 2、n 3、n 4或n 5獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 環A選自3-7元碳環；含有1、2或3個選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-的環成員的3-7元雜環；苯環；或含有1、2或3個選自N, O或S的環成員的5-6元雜芳環； Z 1選自 C、CH或N； r 1或r 2獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5或6； R S1、 R S2、 R S3、 R S4、 R S5或R S6在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基, 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基 獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自-F、-Cl、-Br、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； q 1、 q 2、 q 3、 q 4、 q 5或q 6在每次出現時獨立地選自0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10； 所述的雜環基（ heterocyclyl、 heterocyclic）或雜芳基在每次出現時包括1、 2、 3、 4、或5 個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的環成員。
  3. 根據請求項2所述的化合物，其中，式(I)所示的化合物選自式(I-A):
    Figure 03_image017
    其中， Y 1選自-O-、-NH-、-C(=O)-、-CH 2-、-CHF-、或-CF 2-； R S1在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-CHO、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基；所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-NH 2、-OH、-SH、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氧代、-CN、-COOH、-NH 2、-NH(CH 3)、-NH-CH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-OH、-O(CH 3)、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S(CH 3)、-C(=O)-CH 3、-C(=O)-CH 2CH 3、-C(=O)-CF 3、或3元環烷基的取代基取代； 優選地，R S1在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-SH、-S-CH 3、-S(=O)-CH 3、-S(=O) 2-CH 3、-CHO、-C(=O)CH 3、-COOH、-COOCH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NH(CHO)、-NH-C(=O)CH 3、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NH-S(=O) 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2O(CH 3)、-CH 2NH 2或-CH 2NH(CH 3)； 更優選地，R S1在每次出現時獨立地選自-F、-CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-OCH 3、-COOH、-C(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-CH 2NH 2或-CH 2OH； q 1選自 0、 1、 2、 3、 4、 5或6；優選地， q 1選自 0、 1、 2、或3。
  4. 根據請求項3 所述的化合物，其中，所述片段
    Figure 03_image217
    選自
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    或
    Figure 03_image275
    。
  5. 根據請求項3所述的化合物，其中，所述片段
    Figure 03_image279
    選自
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    或
    Figure 03_image195
    。
  6. 根據請求項2所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-B)：
    Figure 03_image309
    其中， Y 2選自-O-或-CH 2-； Y 3選自-O-、-CH 2-、-NH-、-CHF-、-CF 2-、-S(=O)-, -S(=O) 2-、-C(=O)NH-、或-NHC(=O)-； R S2在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基；所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-NH 2、-OH、-SH、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基 獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氧代、-CN、-COOH、-NH 2、-NH(CH 3)、-NH-CH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-OH、-O(CH 3)、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S(CH 3)、-C(=O)-CH 3、-C(=O)-CH 2CH 3、-C(=O)-CF 3、或3元環烷基的取代基取代；優選地，R S2在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-SH、-S-CH 3、-S(O)-CH 3、-S(O) 2-CH 3、-CHO、-C(O)-CH 3、-COOH、-COOCH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NH(CHO)、-NH-C(=O)CH 3、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NH-S(=O)CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NH-S(=O) 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2O(CH 3)、-CH 2NH 2或-CH 2NH(CH 3)； 更優選地，R S2在每次出現時獨立地選自-F、-CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-C(O)-CH 3、-S(O) 2-CH 3、-CH 2NH 2或-CH 2OH； q 2選自 0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 優選地，q 2選自 0、 1、 2、或3。
  7. 根據請求項6所述的化合物，其中，所述片段
    Figure 03_image602
    選自
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image612
    、
    Figure 03_image614
    、
    Figure 03_image616
    、
    Figure 03_image618
    、
    Figure 03_image620
    、
    Figure 03_image622
    、
    Figure 03_image624
    、
    Figure 03_image626
    、
    Figure 03_image628
    、
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image634
    、
    Figure 03_image636
    、
    Figure 03_image638
    、
    Figure 03_image640
    、
    Figure 03_image642
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image646
    、
    Figure 03_image648
    、
    Figure 03_image650
    、
    Figure 03_image652
    、
    Figure 03_image654
    、
    Figure 03_image656
    ，
    Figure 03_image658
    、
    Figure 03_image660
    、
    Figure 03_image662
    、
    Figure 03_image664
    、
    Figure 03_image666
    、
    Figure 03_image668
    、
    Figure 03_image670
    、
    Figure 03_image672
    、
    Figure 03_image674
    、
    Figure 03_image676
    、
    Figure 03_image678
    、
    Figure 03_image680
    、
    Figure 03_image682
    、
    Figure 03_image684
    、
    Figure 03_image686
    、
    Figure 03_image688
    、
    Figure 03_image690
    、
    Figure 03_image692
    、
    Figure 03_image694
    、
    Figure 03_image696
    或
    Figure 03_image698
    。
  8. 根據請求項6所述的化合物，其中，所述片段
    Figure 03_image700
    選自
    Figure 03_image702
    、
    Figure 03_image704
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    、
    Figure 03_image391
    、
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image395
    、
    Figure 03_image397
    、
    Figure 03_image721
    、
    Figure 03_image723
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image421
    、
    Figure 03_image423
    、
    Figure 03_image435
    、
    Figure 03_image437
    、
    Figure 03_image729
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image467
    、
    Figure 03_image469
    、
    Figure 03_image471
    、
    Figure 03_image473
    、
    Figure 03_image475
    、
    Figure 03_image477
    、
    Figure 03_image479
    、
    Figure 03_image481
    、
    Figure 03_image499
    、
    Figure 03_image501
    、
    Figure 03_image503
    、
    Figure 03_image505
    、
    Figure 03_image507
    、
    Figure 03_image747
    、
    Figure 03_image749
    、
    Figure 03_image751
    、
    Figure 03_image753
    、
    Figure 03_image535
    、
    Figure 03_image537
    、
    Figure 03_image539
    、
    Figure 03_image541
    、
    Figure 03_image543
    、
    Figure 03_image545
    、
    Figure 03_image547
    、
    Figure 03_image549
    、
    Figure 03_image551
    、
    Figure 03_image553
    、
    Figure 03_image555
    、
    Figure 03_image557
    、
    Figure 03_image597
    或
    Figure 03_image599
    。
  9. 根據請求項2所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-C)：
    Figure 03_image768
    ； 當Z 1選自 CH，式(I-C)所示化合物選自式 (I-C1)或式(I-C2)：
    Figure 03_image770
    ,
    Figure 03_image772
    ； r 1選自 0、 1、或2； r 2選自 0、 1、或2； r 3選自 0、 1、或2； r 4選自 0、 1、或2； r 5選自 0、 1、或2； r 6選自 0、 1、或2； r 7選自 0、 1、或2； Y 4選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-、或-CF 2-； Y 5選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-、或-CF 2-； Y 6選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)-、-NH-、-CH 2-、-CHF-、或-CF 2-； 當 Z 1選自 C或N，式(I-C)所示化合物選自式 (I-C3)或式 (I-C4)：
    Figure 03_image774
    ,
    Figure 03_image776
    ； 式(I-C3)所示化合物中的所述環A選自苯環；包含1或2個選自N、 O或S的環成員的5元雜芳環；包含1、2或3個選自N、 O或S的環成員的6元雜芳環；優選地，式(I-C3)所示化合物中的所述環A選自苯環；包含1個選自S的環成員的5元雜芳環；或包含1個選自N的環成員的6元雜芳環； 式(I-C4)所示化合物中的所述環A選自包含1個選自N並且進一步包含1或2個選自N、 O或S的環成員的5元雜芳環；或包含1個選自N並且進一步包含1或2個選自N、 O或S的環成員的6元雜芳環；優選地，式(I-C4)所示化合物中的所述環A選自一個包含1個選自N並且進一步包含1個選自N的環成員的5元雜芳環； R S3在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-NH 2、-OH、-SH、3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氧代、-CN、-COOH、-NH 2、-NH(CH 3)、-NH-CH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-OH、-O(CH 3)、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S(CH 3)、-C(=O)CH 3、-C(=O)CH 2CH 3、-C(=O)-CF 3、或3元環烷基的取代基取代；優選地，R S3在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-OCH 3、-SH、-SCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2-CH 3、-CHO、-C(=O)CH 3、-COOH、-COOCH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NH(CHO)、-NH-C(=O)CH 3、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NHS(=O) 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2O(CH 3)、-CH 2NH 2或-CH 2NH(CH 3)；更優選地，R S3在每次出現時獨立地選自-F、-CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-OCH 3、-COOH、-C(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-CH 2NH 2或-CH 2OH； q 3選自 0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 優選地，q 3選自 0、 1、 2、或3。
  10. 根據請求項9所述的化合物，其中，所述片段
    Figure 03_image960
    選自
    Figure 03_image962
    、
    Figure 03_image964
    、
    Figure 03_image966
    、
    Figure 03_image968
    、
    Figure 03_image970
    、
    Figure 03_image972
    、
    Figure 03_image974
    、
    Figure 03_image976
    、
    Figure 03_image978
    、
    Figure 03_image980
    、
    Figure 03_image982
    、
    Figure 03_image984
    、
    Figure 03_image986
    、
    Figure 03_image988
    、
    Figure 03_image990
    、
    Figure 03_image992
    、
    Figure 03_image919
    、
    Figure 03_image921
    、
    Figure 03_image911
    、
    Figure 03_image913
    、
    Figure 03_image925
    或
    Figure 03_image952
    。
  11. 根據請求項9所述的化合物，其中， 片段
    Figure 03_image999
    選自
    Figure 03_image802
    、
    Figure 03_image804
    、
    Figure 03_image806
    、
    Figure 03_image808
    、
    Figure 03_image810
    Figure 03_image812
    、
    Figure 03_image824
    、
    Figure 03_image1008
    、
    Figure 03_image828
    、
    Figure 03_image830
    、
    Figure 03_image832
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image1013
    、
    Figure 03_image881
    、
    Figure 03_image1016
    、
    Figure 03_image1018
    、
    Figure 03_image1019
    、
    Figure 03_image1021
    、
    Figure 03_image899
    、
    Figure 03_image931
    、
    Figure 03_image933
    、
    Figure 03_image938
    、
    Figure 03_image940
    、
    Figure 03_image944
    或
    Figure 03_image958
    。
  12. 根據請求項2所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-D)：
    Figure 03_image1026
    其中， R S4在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-NH 2、-OH、-O(C 1-3烷基)； 優選地，R S4在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-NH 2、-OH或-OCH 3； q 4選自 0、1、或2。
  13. 根據請求項12所述的化合物，其中，式(I-D)所示化合物中的所述片段
    Figure 03_image1028
    獨立地選自
    Figure 03_image1030
    、
    Figure 03_image1032
    、
    Figure 03_image1034
    、
    Figure 03_image1036
    、
    Figure 03_image1038
    、
    Figure 03_image1040
    或
    Figure 03_image1042
    。
  14. 根據請求項2所述的化合物，其中，式 (I)所示化合物選自式(I-E)：
    Figure 03_image1044
    。
  15. 根據請求項14所述的化合物，其中，式(I-E)所示化合物中的所述片段
    Figure 03_image1046
    選自
    Figure 03_image1048
    。
  16. 根據請求項2所述的化合物，其中， 式 (I)所示化合物選自式(I-F)：
    Figure 03_image1050
    。
  17. 根據請求項16所述的化合物，其中，式(I-F)所示化合物中的所述片段
    Figure 03_image1052
    選自
    Figure 03_image1054
    。
  18. 根據請求項1所述的化合物, 其中，R 1和R 2與它們共同相連接的氮原子一起形成
    Figure 03_image1056
    、
    Figure 03_image1058
    、
    Figure 03_image1060
    、
    Figure 03_image1062
    、
    Figure 03_image1064
    、
    Figure 03_image1066
    、
    Figure 03_image1068
    、
    Figure 03_image1070
    、
    Figure 03_image1072
    、
    Figure 03_image1074
    、
    Figure 03_image1076
    、
    Figure 03_image1078
    、
    Figure 03_image1080
    、
    Figure 03_image1082
    、
    Figure 03_image1084
    、
    Figure 03_image1086
    、
    Figure 03_image1088
    、
    Figure 03_image1090
    、
    Figure 03_image1092
    、
    Figure 03_image1094
    、
    Figure 03_image1096
    、
    Figure 03_image1098
    、
    Figure 03_image1100
    、
    Figure 03_image1102
    、
    Figure 03_image1104
    、
    Figure 03_image1106
    、
    Figure 03_image1108
    、
    Figure 03_image1110
    、
    Figure 03_image1112
    、
    Figure 03_image1114
    、
    Figure 03_image1116
    、
    Figure 03_image1118
    、
    Figure 03_image1120
    、
    Figure 03_image1122
    、
    Figure 03_image1124
    、
    Figure 03_image1126
    、
    Figure 03_image1128
    、
    Figure 03_image1130
    、
    Figure 03_image1132
    、
    Figure 03_image1134
    、
    Figure 03_image1136
    、
    Figure 03_image1138
    、
    Figure 03_image1140
    、
    Figure 03_image1142
    、
    Figure 03_image1144
    、
    Figure 03_image1146
    、
    Figure 03_image1148
    、
    Figure 03_image1150
    、
    Figure 03_image1152
    、
    Figure 03_image1154
    、
    Figure 03_image1156
    、
    Figure 03_image1158
    、
    Figure 03_image1160
    、
    Figure 03_image1162
    、
    Figure 03_image1164
    、
    Figure 03_image1166
    、
    Figure 03_image1168
    、
    Figure 03_image1170
    、
    Figure 03_image1172
    、
    Figure 03_image1174
    、
    Figure 03_image1176
    、
    Figure 03_image1178
    、
    Figure 03_image1180
    、
    Figure 03_image1182
    、
    Figure 03_image1184
    、
    Figure 03_image1186
    、
    Figure 03_image1188
    、
    Figure 03_image1190
    、
    Figure 03_image1192
    、
    Figure 03_image1194
    、
    Figure 03_image1196
    、
    Figure 03_image1198
    、
    Figure 03_image1200
    、
    Figure 03_image1202
    、
    Figure 03_image1204
    、
    Figure 03_image1206
    、
    Figure 03_image1208
    、
    Figure 03_image1210
    、
    Figure 03_image1212
    、
    Figure 03_image1214
    、
    Figure 03_image1216
    、
    Figure 03_image1218
    、
    Figure 03_image1220
    、
    Figure 03_image1222
    、
    Figure 03_image1223
    、
    Figure 03_image1225
    、
    Figure 03_image1227
    、
    Figure 03_image1229
    、
    Figure 03_image1231
    、
    Figure 03_image1233
    、
    Figure 03_image1235
    、
    Figure 03_image1237
    、
    Figure 03_image1239
    、
    Figure 03_image1241
    、
    Figure 03_image1243
    、
    Figure 03_image1245
    、
    Figure 03_image919
    、
    Figure 03_image921
    、
    Figure 03_image1247
    、
    Figure 03_image913
    、
    Figure 03_image925
    或
    Figure 03_image952
    。
  19. 根據請求項1所述的化合物，所述片段
    Figure 03_image277
    選自
    Figure 03_image1250
    、
    Figure 03_image1252
    、
    Figure 03_image1254
    、
    Figure 03_image1256
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image1258
    、
    Figure 03_image1260
    、
    Figure 03_image1262
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image1265
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image1269
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image1271
    、
    Figure 03_image1273
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    、
    Figure 03_image391
    、
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image395
    、
    Figure 03_image397
    、
    Figure 03_image1287
    、
    Figure 03_image1288
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image421
    、
    Figure 03_image423
    、
    Figure 03_image435
    、
    Figure 03_image437
    、
    Figure 03_image1293
    、
    Figure 03_image1295
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image467
    、
    Figure 03_image469
    、
    Figure 03_image471
    、
    Figure 03_image473
    、
    Figure 03_image475
    ，
    Figure 03_image477
    ，
    Figure 03_image479
    、
    Figure 03_image481
    、
    Figure 03_image499
    、
    Figure 03_image501
    、
    Figure 03_image503
    、
    Figure 03_image505
    、
    Figure 03_image507
    、
    Figure 03_image1306
    、
    Figure 03_image1308
    、
    Figure 03_image1309
    、
    Figure 03_image1311
    、
    Figure 03_image535
    、
    Figure 03_image537
    、
    Figure 03_image539
    、
    Figure 03_image541
    、
    Figure 03_image543
    、
    Figure 03_image545
    、
    Figure 03_image547
    、
    Figure 03_image549
    、
    Figure 03_image551
    、
    Figure 03_image553
    、
    Figure 03_image555
    、
    Figure 03_image557
    、
    Figure 03_image597
    、
    Figure 03_image599
    、
    Figure 03_image802
    、
    Figure 03_image804
    、
    Figure 03_image806
    、
    Figure 03_image808
    、
    Figure 03_image810
    、
    Figure 03_image812
    、
    Figure 03_image824
    、
    Figure 03_image1329
    、
    Figure 03_image828
    、
    Figure 03_image830
    、
    Figure 03_image832
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image1335
    、
    Figure 03_image881
    、
    Figure 03_image1338
    、
    Figure 03_image1340
    、
    Figure 03_image1342
    、
    Figure 03_image1344
    、
    Figure 03_image899
    、
    Figure 03_image1030
    、
    Figure 03_image1032
    、
    Figure 03_image1034
    、
    Figure 03_image1036
    、
    Figure 03_image1038
    、
    Figure 03_image1040
    、
    Figure 03_image1042
    、
    Figure 03_image1354
    、
    Figure 03_image1356
    、
    Figure 03_image931
    、
    Figure 03_image933
    、
    Figure 03_image938
    、
    Figure 03_image940
    、
    Figure 03_image944
    或
    Figure 03_image958
    。
  20. 根據請求項1所述的化合物，其中，式(I)所示化合物選自如下任一式：
    Figure 03_image1364
    、
    Figure 03_image1366
    、
    Figure 03_image1368
    、
    Figure 03_image1370
    、
    Figure 03_image1372
    、
    Figure 03_image1374
    、
    Figure 03_image1376
    、
    Figure 03_image1378
    、
    Figure 03_image1380
    、
    Figure 03_image1382
    、
    Figure 03_image1384
    、
    Figure 03_image1386
    、
    Figure 03_image1388
    、
    Figure 03_image1390
    、
    Figure 03_image1392
    、
    Figure 03_image1394
    、
    Figure 03_image1396
    或
    Figure 03_image1398
    。
  21. 根據請求項1-20中任一項所述的化合物，其中， R 3選自
    Figure 03_image1400
    或
    Figure 03_image1412
    ；每個R 3獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個R 31取代； R 31在每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-4烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(C 1-3鹵代烷基)、-S(=O) 2C 1-3烷基、-C(=O)C 1-3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-3烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-3烷基、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、3元 環烷基、 4元 環烷基、 5元環烷基、或6元 環烷基，其中，所述的-C 1-4烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、3元 環烷基、 4元 環烷基、 5元環烷基或6元環烷基任性地被1或2 個選自鹵素、-C 1-3鹵代烷氧基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O) 2C 1-3烷基、-C(=O)C 1-3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-3烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-3烷基、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2或3-6元環烷基的取代基取代。
  22. 根據請求項21所述的化合物，其中，R 31在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)、-CH 2CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F、-OCF 3、-CN、-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-OH、-CH 2OH、-CH 2C(=O)NH 2、-CH 2CH 2OH、-OCH 3、-OC(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-SH、-SCH 3、-SCF 3、-OCHF 2、-CH(CF 3)OCH 3、-C(CH 3) 2OH、-CF(CH 3) 2、-OCH(CH 3) 2、 環丙烷、
    Figure 03_image1518
    、
    Figure 03_image1520
    、
    Figure 03_image1522
    、
    Figure 03_image1524
    、
    Figure 03_image1526
    、
    Figure 03_image1528
    、
    Figure 03_image1530
    或
    Figure 03_image1532
    。
  23. 根據請求項1所述的化合物，其中， R 3選自：
    Figure 03_image1534
    、
    Figure 03_image1536
    、
    Figure 03_image1538
    、
    Figure 03_image1540
    、
    Figure 03_image1542
    、
    Figure 03_image1544
    、
    Figure 03_image1546
    、
    Figure 03_image1548
    、
    Figure 03_image1550
    、
    Figure 03_image1552
    、
    Figure 03_image1554
    、
    Figure 03_image1556
    、
    Figure 03_image1558
    、
    Figure 03_image1560
    、
    Figure 03_image1562
    、
    Figure 03_image1564
    、
    Figure 03_image1566
    、
    Figure 03_image1568
    、
    Figure 03_image1570
    、
    Figure 03_image1572
    、
    Figure 03_image1574
    、
    Figure 03_image1576
    、
    Figure 03_image1578
    、
    Figure 03_image1580
    、
    Figure 03_image1582
    、
    Figure 03_image1584
    、
    Figure 03_image1586
    、
    Figure 03_image1588
    、
    Figure 03_image1590
    、
    Figure 03_image1592
    、
    Figure 03_image1594
    、
    Figure 03_image1596
    、
    Figure 03_image1598
    、
    Figure 03_image1600
    、
    Figure 03_image1602
    、
    Figure 03_image1604
    、
    Figure 03_image1606
    、
    Figure 03_image1608
    、
    Figure 03_image1610
    、
    Figure 03_image1612
    、
    Figure 03_image1614
    、
    Figure 03_image1616
    、
    Figure 03_image1618
    、
    Figure 03_image1620
    、
    Figure 03_image1622
    、
    Figure 03_image1624
    、
    Figure 03_image1626
    、
    Figure 03_image1628
    、
    Figure 03_image1630
    、
    Figure 03_image1632
    、
    Figure 03_image1634
    、
    Figure 03_image1636
    、
    Figure 03_image1638
    、
    Figure 03_image1640
    、
    Figure 03_image1642
    、
    Figure 03_image1644
    、
    Figure 03_image1646
    、
    Figure 03_image1648
    、
    Figure 03_image1650
    、
    Figure 03_image1652
    、
    Figure 03_image1654
    、
    Figure 03_image1656
    、
    Figure 03_image1658
    、
    Figure 03_image1660
    、
    Figure 03_image1662
    、
    Figure 03_image1664
    、
    Figure 03_image1666
    、
    Figure 03_image1668
    、
    Figure 03_image1670
    、
    Figure 03_image1672
    、
    Figure 03_image1674
    、
    Figure 03_image1676
    、
    Figure 03_image1678
    、
    Figure 03_image1680
    、
    Figure 03_image1682
    、
    Figure 03_image1410
    、
    Figure 03_image1685
    、
    Figure 03_image1687
    、
    Figure 03_image1689
    、
    Figure 03_image1691
    、
    Figure 03_image1693
    、
    Figure 03_image1695
    、
    Figure 03_image1697
    、
    Figure 03_image1699
    、
    Figure 03_image1701
    、
    Figure 03_image1703
    、
    Figure 03_image1705
    、
    Figure 03_image1707
    、
    Figure 03_image1709
    、
    Figure 03_image1711
    、
    Figure 03_image1713
    、
    Figure 03_image1715
    、
    Figure 03_image1717
    、
    Figure 03_image1719
    、
    Figure 03_image1721
    、
    Figure 03_image1723
    、
    Figure 03_image1725
    、
    Figure 03_image1727
    、
    Figure 03_image1729
    、
    Figure 03_image1731
    、
    Figure 03_image1733
    、
    Figure 03_image1735
    、
    Figure 03_image1737
    、
    Figure 03_image1739
    、
    Figure 03_image1741
    、
    Figure 03_image1743
    、
    Figure 03_image1745
    、
    Figure 03_image1747
    、
    Figure 03_image1749
    、
    Figure 03_image1751
    、
    Figure 03_image1753
    、
    Figure 03_image1755
    、
    Figure 03_image1757
    、
    Figure 03_image1759
    、
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  24. 根據請求項1所述的化合物，其中，R 3選自
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    、
    Figure 03_image3303
    、
    Figure 03_image3305
    、
    Figure 03_image3307
    、
    Figure 03_image3309
    、
    Figure 03_image3311
    、
    Figure 03_image3313
    、
    Figure 03_image3315
    、
    Figure 03_image3317
    、
    Figure 03_image3319
    、
    Figure 03_image3321
    、
    Figure 03_image3323
    、
    Figure 03_image3325
    或
    Figure 03_image3327
    。
  25. 根據請求項24所述的化合物，其中，R 3選自
    Figure 03_image3329
    、
    Figure 03_image3331
    、
    Figure 03_image3333
    、
    Figure 03_image3335
    、
    Figure 03_image3337
    、
    Figure 03_image3339
    、
    Figure 03_image3341
    、
    Figure 03_image3343
    、
    Figure 03_image3345
    、
    Figure 03_image3347
    、
    Figure 03_image3349
    、
    Figure 03_image3351
    、
    Figure 03_image3353
    、
    Figure 03_image3355
    、
    Figure 03_image3357
    、
    Figure 03_image3359
    、
    Figure 03_image3361
    、
    Figure 03_image3363
    或
    Figure 03_image3365
    。
  26. 根據請求項1-25中任一項所述的化合物，其中，式(I)所示化合物選自如下任一式：
    Figure 03_image3369
    、
    Figure 03_image3371
    、
    Figure 03_image3373
    、
    Figure 03_image3375
    、
    Figure 03_image3377
    、
    Figure 03_image3379
    、
    Figure 03_image3381
    、
    Figure 03_image3383
    、
    Figure 03_image3385
    、
    Figure 03_image3387
    、
    Figure 03_image3389
    、
    Figure 03_image3391
    、
    Figure 03_image3393
    、
    Figure 03_image3395
    、
    Figure 03_image3397
    、
    Figure 03_image3399
    、
    Figure 03_image3401
    、
    Figure 03_image3403
    、
    Figure 03_image3405
    、
    Figure 03_image3407
    、
    Figure 03_image3409
    、
    Figure 03_image3411
    、
    Figure 03_image3413
    、
    Figure 03_image3415
    、
    Figure 03_image3417
    、
    Figure 03_image3419
    、
    Figure 03_image3421
    、
    Figure 03_image3423
    、
    Figure 03_image3425
    、
    Figure 03_image3427
    、
    Figure 03_image3429
    、
    Figure 03_image3431
    、
    Figure 03_image3433
    、
    Figure 03_image3435
    、
    Figure 03_image3437
    、
    Figure 03_image3439
    、
    Figure 03_image3441
    、
    Figure 03_image3443
    、
    Figure 03_image3445
    、
    Figure 03_image3447
    、
    Figure 03_image3449
    、
    Figure 03_image3451
    、
    Figure 03_image3453
    、
    Figure 03_image3455
    、
    Figure 03_image3457
    、
    Figure 03_image3459
    、
    Figure 03_image3461
    、
    Figure 03_image3463
    、
    Figure 03_image3465
    、
    Figure 03_image3467
    、
    Figure 03_image3469
    、
    Figure 03_image3471
    、
    Figure 03_image3473
    或
    Figure 03_image3475
    。
  27. 根據請求項26所述的化合物，其中，式(I)所示化合物選自如下任一式：
    Figure 03_image3479
    、
    Figure 03_image3481
    、
    Figure 03_image3483
    、
    Figure 03_image3485
    、
    Figure 03_image3487
    、
    Figure 03_image3489
    、
    Figure 03_image3491
    、
    Figure 03_image3493
    、
    Figure 03_image3495
    、
    Figure 03_image3497
    、
    Figure 03_image3499
    、
    Figure 03_image3501
    、
    Figure 03_image3503
    、
    Figure 03_image3505
    、
    Figure 03_image3507
    、
    Figure 03_image3509
    、
    Figure 03_image3511
    、
    Figure 03_image3513
    、  、
    Figure 03_image3515
    、
    Figure 03_image3517
    、
    Figure 03_image3519
    、
    Figure 03_image3521
    、
    Figure 03_image3523
    、
    Figure 03_image3525
    、
    Figure 03_image3527
    、
    Figure 03_image3529
    、
    Figure 03_image3531
    、
    Figure 03_image3533
    、
    Figure 03_image3535
    、
    Figure 03_image3537
    、
    Figure 03_image3539
    、
    Figure 03_image3541
    、
    Figure 03_image3543
    、
    Figure 03_image3545
    、
    Figure 03_image3547
    、
    Figure 03_image3549
    、
    Figure 03_image3551
    、
    Figure 03_image3553
    、
    Figure 03_image3555
    、
    Figure 03_image3557
    、
    Figure 03_image3559
    、
    Figure 03_image3561
    、
    Figure 03_image3563
    、
    Figure 03_image3565
    、
    Figure 03_image3567
    、
    Figure 03_image3569
    、
    Figure 03_image3571
    、
    Figure 03_image3573
    、
    Figure 03_image3575
    、
    Figure 03_image3577
    、
    Figure 03_image3579
    、
    Figure 03_image3581
    、
    Figure 03_image3583
    或
    Figure 03_image3585
    。
  28. 根據請求項1-27中任一項所述的化合物，其中， R 41、 R 42或R 43在每次出現時獨立地選自氫、 鹵素、-C 1-4烷基、 鹵代C 1-3烷基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(鹵代C 1-3烷基)、-S(=O)C 1-3烷基、-S(=O) 2C 1-3烷基、-COOH、-C(=O)C 1-3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-3烷基、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-3烷基、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、 3-6元環烷基或3-6元雜環基； 其中，所述的-C 1-3烷基、-C 1-4烷基、 3-6元環烷基、或3-6元雜環基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自-F、-C 1-3烷基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)或3-6元環烷基或3-6元雜環基的取代基取代； 優選地，R 41、R 42或R 43在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
    Figure 03_image3587
    、
    Figure 03_image3589
    、
    Figure 03_image3591
    、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH(CH 2CH 3)、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-S-CH 2CH 2CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O)(CH 2CH 3)、-S(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2(CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-P(=O)(CH 3) 2、-O-CH 2F、-O-CHF 2、-OCF 3、-SCH 2F、-SCHF 2、-SCF 3、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)(CF 3)、
    Figure 03_image3593
    、
    Figure 03_image3595
    、
    Figure 03_image3597
    、
    Figure 03_image3599
    、
    Figure 03_image3601
    或
    Figure 03_image3603
    ； 優選地，R 41在每次出現時獨立地選自-H； 優選地，R 42在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
    Figure 03_image3587
    、
    Figure 03_image3589
    、
    Figure 03_image3591
    、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-SCF 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-C(=O)(CH 3)、
    Figure 03_image3593
    或
    Figure 03_image3601
    ； 優選地，R 43在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
    Figure 03_image3587
    、
    Figure 03_image3589
    、
    Figure 03_image3591
    、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-S-CF 3、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-CN、-COOH、-C(=O)(CH 3)、
    Figure 03_image3593
    或
    Figure 03_image3601
    ； 更優選地，R 41在每次出現時獨立地選自-H； R 42在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
    Figure 03_image3587
    、
    Figure 03_image3589
    、
    Figure 03_image3591
    、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-S-CF 3、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-CN、-C(=O)(CH 3)、
    Figure 03_image3593
    、或
    Figure 03_image3601
    ； R 43在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
    Figure 03_image3587
    、
    Figure 03_image3589
    、
    Figure 03_image3591
    、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-P(=O)(CH 3) 2、-S-CF 3、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-CN、-COOH、-C(=O)(CH 3)、
    Figure 03_image3593
    或
    Figure 03_image3601
    。
  29. 根據請求項1-28中任一項所述的化合物，其中， R 51、 R 52、 R 53、 R 54、或R 55在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6 個選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 優選地，R 51、 R 52、 R 53、 R 54或R 55在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-O-CH 2F、-O-CHF 2、-O-CF 3、-S-CH 2F、-S-CHF 2、-S-CF 3、
    Figure 03_image3587
    、
    Figure 03_image3589
    、
    Figure 03_image3591
    、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH(CH 2CH 3)、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-S-CH 2CH 2CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O)(CH 2CH 3)、-S(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2(CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)(OCH 3)、-C(=O)(OCH 2CH 3)、-C(=O)(OCH 2CH 2CH 3)、-C(=O)(OCH(CH 3) 2)、-OC(=O)(CH 3)、-OC(=O)(CH 2CH 3)、-OC(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-OC(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)NH(CH 2CH 3)、-C(=O)NH(CH 2CH 2CH 3)、-C(=O)NH(CH(CH 3) 2)、-C(=O)N(CH 3) 2、-C(=O)N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)(CH 3)、-NHC(=O)(CH 2CH 3)、-NHC(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-NHC(=O)(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)C(=O)(CH 3)、-S(=O)(OCH 3)、-S(=O)(OCH 2CH 3)、-S(=O)(OCH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(OCH(CH 3) 2)、-OS(=O)(CH 3)、-OS(=O)(CH 2CH 3)、-OS(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-OS(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-S(=O)NH(CH 2CH 3)、-S(=O)NH(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)NH(CH(CH 3) 2)、-S(=O)N(CH 3) 2、-S(=O)N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-NHS(=O)(CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)S(=O)(CH 3)、-S(=O) 2(OCH 3)、-S(=O) 2(OCH 2CH 3)、-S(=O) 2(OCH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(OCH(CH 3) 2)、-OS(=O) 2(CH 3)、-OS(=O) 2(CH 2CH 3)、-OS(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-OS(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-S(=O) 2NH(CH 2CH 3)、-S(=O) 2NH(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2NH(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)S(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)H(CH 2CH 3)、-P(=O)H(CH 2CH 2CH 3)、-P(=O)H(CH(CH 3) 2)、-P(=O)(CH 3) 2、-P(=O)(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN、
    Figure 03_image3593
    、
    Figure 03_image3595
    、
    Figure 03_image3597
    或
    Figure 03_image3599
    ； 更優選地，R 51、 R 52、 R 53或R 54在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-O-CF 3、-S-CF 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NHC(=O)(CH 3)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN或
    Figure 03_image3593
    ； 進一步優選地，R 51、 R 52、 R 53、 R 54或R 55在每次出現時獨立地選自-H。
  30. 根據請求項1-29中任一項所述的化合物，其中， R 6在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6個選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 優選地，R 6在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-O-CF 3、-S-CF 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NHC(=O)(CH 3)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN或
    Figure 03_image3593
    ； m選自 0、 1、 2、 3、 4、 5、或6； 優選地，m選自 0、 1、 2、或3； 更優選地，m選自 0。
  31. 根據請求項1-30中任一項所述的化合物，其中， R 7在每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述的-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、 2、 3、 4、 5或6個選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、 3-6元環烯基、 3-6元環炔基、 3-6元雜環基、 6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 優選地，R 7在每次出現時獨立地選自-H、-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-O-CF 3、-S-CF 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-SH、-S-CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-NHC(=O)(CH 3)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)(CH 3) 2、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN 或
    Figure 03_image3593
    ； n選自 0、 1、 2、 3、 4、 5、或6； 優選地，n選自 0、1、2、或3，更優選地，n選自 0。
  32. 根據請求項1所述的化合物，其中，所述化合物選自:
    Figure 03_image3606
    Figure 03_image3608
    Figure 03_image3610
    Figure 03_image3612
    Figure 03_image3614
    Figure 03_image3616
    Figure 03_image3618
    Figure 03_image3620
    Figure 03_image3622
    Figure 03_image3624
    Figure 03_image3626
    Figure 03_image3628
    Figure 03_image3630
    Figure 03_image3632
    Figure 03_image3634
    Figure 03_image3636
    Figure 03_image3638
    Figure 03_image3640
    Figure 03_image3642
    Figure 03_image3644
    Figure 03_image3646
    Figure 03_image3648
    Figure 03_image3650
    Figure 03_image3652
    Figure 03_image3654
    Figure 03_image3656
    Figure 03_image3658
    Figure 03_image3660
    Figure 03_image3662
    Figure 03_image3664
    Figure 03_image3664
    Figure 03_image3667
    Figure 03_image3669
    Figure 03_image3671
    Figure 03_image3673
    Figure 03_image3675
    Figure 03_image3677
    Figure 03_image3679
    Figure 03_image3681
    Figure 03_image3683
    Figure 03_image3685
    Figure 03_image3687
    Figure 03_image3689
    Figure 03_image3691
    ,
    Figure 03_image3693
    ,
    Figure 03_image3695
    ,
    Figure 03_image3697
    ,
    Figure 03_image3699
    ,
    Figure 03_image3701
    ,
    Figure 03_image3703
    ,
    Figure 03_image3705
    ,
    Figure 03_image3707
    ,
    Figure 03_image3709
    ,
    Figure 03_image3711
    ,
    Figure 03_image3713
    ,
    Figure 03_image3715
    ,
    Figure 03_image3717
    ,
    Figure 03_image3719
    ,
    Figure 03_image3721
    ,
    Figure 03_image3723
    ,
    Figure 03_image3725
    ,
    Figure 03_image3727
    ,
    Figure 03_image3729
    ,
    Figure 03_image3731
    ,
    Figure 03_image3733
    ,
    Figure 03_image3735
    ,
    Figure 03_image3737
    ,
    Figure 03_image3739
    ,
    Figure 03_image3741
    ,
    Figure 03_image3743
    ,
    Figure 03_image3745
    ,
    Figure 03_image3747
    ,
    Figure 03_image3749
    ,
    Figure 03_image3751
    或
    Figure 03_image3753
    。
  33. 根據請求項1所述的化合物，其中，所述化合物選自如下任一化合物： 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3755
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.266 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3755
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為6.685 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3757
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為3.665 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3757
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為5.532 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3759
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.561 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3759
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為7.002  min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3762
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.297 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3762
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為7.337  min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3764
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.597 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3764
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為7.228  min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3766
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為3.639 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3766
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為6.608  min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3768
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第一洗脫異構體；優選的，所述第一洗脫異構體的保留時間約為4.217 min； 一種阻轉異構體，其通過在下述條件下手性分離具有
    Figure 03_image3768
    結構的化合物得到：儀器：Prep-HPLC-Gilson； 色譜柱：CHIRAL ART Amylose-SA column (2cm x 25cm, 5um)； 流動相：正己烷 (0.1% 異丙胺)/乙醇(V/V=50:50)； 流速：20 mL/min； 其中，所述阻轉異構體為所述化合物的第二洗脫異構體；優選的，所述第二洗脫異構體的保留時間約為5.886  min。
  34. 一種選自如下任一式的中間體:
    Figure 03_image3770
    、
    Figure 03_image3772
    、
    Figure 03_image3774
    、
    Figure 03_image3776
    、
    Figure 03_image3778
    、
    Figure 03_image3780
    、
    Figure 03_image3782
    、
    Figure 03_image3784
    、
    Figure 03_image3786
    、
    Figure 03_image3788
    、
    Figure 03_image3790
    、
    Figure 03_image3792
    、
    Figure 03_image3794
    、
    Figure 03_image3796
    、
    Figure 03_image3798
    、
    Figure 03_image3800
    、
    Figure 03_image3802
    、
    Figure 03_image3804
    、
    Figure 03_image3806
    、
    Figure 03_image3808
    、
    Figure 03_image3810
    、
    Figure 03_image3812
    、
    Figure 03_image3814
    、
    Figure 03_image3816
    ； 其中， 每個式中的R 1、 R 2、 R 3、 R 31、 R 41、 R 42、 R 43、 R 51、 R 52、 R 53、 R 54、 R 6、 R 7、 Y、 m、N、 p或q的定義與其在請求項1-105任一項中相同； 每個式中的X 1是一個離去基團或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素 (例如-Cl、-Br或-I)、-OS(=O) 2CH 3或
    Figure 03_image3818
    ；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； 每個式中的X 2是一個離去基團(例如-Cl、-Br或-I)或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素、-OS(=O) 2CH 3或
    Figure 03_image3818
    ；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； 每個式中的X 3是一個離去基團(例如-Cl、-Br或-I)或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素(例如-Cl、-Br或-I)、-OS(=O) 2CH 3或
    Figure 03_image3818
    ；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； Poc 1是N原子的保護基團，優選地，Poc 1是第三丁氧羰基； Poc 2是R 3上的取代基R 31的保護基； Poc 3是-OH的保護基，優選地，Poc 3是甲氧基甲氧基； Poc 4是-C≡CH的保護基, 優選地，Poc 4是三異丙基矽基； 優選地，所述中間體選自：
    Figure 03_image3820
    、
    Figure 03_image3822
    、
    Figure 03_image3824
    、
    Figure 03_image3826
    、
    Figure 03_image3828
    、
    Figure 03_image3830
    、
    Figure 03_image3832
    、
    Figure 03_image3834
    、
    Figure 03_image3836
    、
    Figure 03_image3838
    、
    Figure 03_image3840
    、
    Figure 03_image3842
    、
    Figure 03_image3844
    、
    Figure 03_image3846
    、
    Figure 03_image3848
    、
    Figure 03_image3850
    、
    Figure 03_image3852
    、
    Figure 03_image3854
    、
    Figure 03_image3856
    、
    Figure 03_image3858
    、
    Figure 03_image3860
    、
    Figure 03_image3862
    、
    Figure 03_image3864
    、
    Figure 03_image3866
    、
    Figure 03_image3868
    、
    Figure 03_image3870
    、
    Figure 03_image3872
    、
    Figure 03_image3874
    、
    Figure 03_image3876
    、
    Figure 03_image3878
    、
    Figure 03_image3880
    、
    Figure 03_image3882
    、
    Figure 03_image3884
    、
    Figure 03_image3886
    、
    Figure 03_image3888
    、
    Figure 03_image3890
    、
    Figure 03_image3892
    、
    Figure 03_image3894
    、
    Figure 03_image3896
    、
    Figure 03_image3898
    、
    Figure 03_image3900
    、
    Figure 03_image3902
    、
    Figure 03_image3904
    、
    Figure 03_image3906
    、
    Figure 03_image3908
    、
    Figure 03_image3910
    、
    Figure 03_image3912
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    Figure 03_image3914
    、
    Figure 03_image3916
    、
    Figure 03_image3918
    、
    Figure 03_image3920
    、
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    、
    Figure 03_image3924
    、
    Figure 03_image3926
    、
    Figure 03_image3928
    、
    Figure 03_image3930
    、
    Figure 03_image3932
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    Figure 03_image3934
    、
    Figure 03_image3936
    、
    Figure 03_image3938
    、
    Figure 03_image3940
    、
    Figure 03_image3942
    、
    Figure 03_image3944
    、
    Figure 03_image3946
    、
    Figure 03_image3948
    、
    Figure 03_image3950
    、
    Figure 03_image3952
    、
    Figure 03_image3954
    、
    Figure 03_image3956
    、
    Figure 03_image3958
    、
    Figure 03_image3960
    、
    Figure 03_image3962
    、
    Figure 03_image3964
    、
    Figure 03_image3966
    、
    Figure 03_image3968
    、
    Figure 03_image3970
    、
    Figure 03_image3972
    、
    Figure 03_image3974
    、
    Figure 03_image3976
    、
    Figure 03_image3978
    、
    Figure 03_image3980
    、
    Figure 03_image3982
    、
    Figure 03_image3984
    、
    Figure 03_image3986
    、
    Figure 03_image3988
    、
    Figure 03_image3990
    、
    Figure 03_image3992
    、
    Figure 03_image3994
    、
    Figure 03_image3996
    、
    Figure 03_image3998
    、
    Figure 03_image4000
    、
    Figure 03_image4002
    、
    Figure 03_image4004
    、
    Figure 03_image4006
    、
    Figure 03_image4008
    、
    Figure 03_image4010
    、
    Figure 03_image4012
    、
    Figure 03_image4014
    、
    Figure 03_image4016
    、
    Figure 03_image4018
    、
    Figure 03_image4020
    、
    Figure 03_image4022
    、
    Figure 03_image4024
    、
    Figure 03_image4026
    、
    Figure 03_image4028
    、
    Figure 03_image4030
    、
    Figure 03_image4032
    、
    Figure 03_image4034
    、
    Figure 03_image4036
    、
    Figure 03_image4038
    、
    Figure 03_image4040
    、
    Figure 03_image4042
    、
    Figure 03_image4044
    、
    Figure 03_image4046
    、
    Figure 03_image4048
    、
    Figure 03_image4050
    、
    Figure 03_image4052
    、
    Figure 03_image4054
    、
    Figure 03_image4056
    或
    Figure 03_image4058
    。
  35. 根據請求項1-33中任一項所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括如下步驟1或步驟2： 步驟1：
    Figure 03_image4060
    步驟2：
    Figure 03_image4062
    其中， 每個式中的R 1、 R 2、 R 3、 R 31、 R 41、 R 42、 R 43、 R 51、 R 52、 R 53、 R 54、 R 6、 R 7、 Y、 m、N、 p或q的定義與其在請求項1-105任一項中相同； 每個式中的X 1是一個離去基團或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素 (例如-Cl、-Br或-I)、-OS(=O) 2CH 3或
    Figure 03_image3818
    ；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； 每個式中的X 2是一個離去基團(例如-Cl、-Br或-I)或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素、-OS(=O) 2CH 3或
    Figure 03_image3818
    ；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； 每個式中的X 3是一個離去基團(例如-Cl、-Br或-I)或一個可以轉換為離去基團的基團，優選地，所述離去基團選自鹵素(例如-Cl、-Br或-I)、-OS(=O) 2CH 3或
    Figure 03_image3818
    ；所述可以轉換為離去基團的基團選自選自-OH； Poc 1是N原子的保護基團，優選地，Poc 1是第三丁氧羰基； Poc 2是R 3上的取代基R 31的保護基； Poc 3是-OH的保護基，優選地，Poc 3是甲氧基甲氧基； Poc 4是-C≡CH的保護基，優選地，Poc 4是三異丙基矽基。
  36. 一種作為KRAS G12D 蛋白降解調節劑的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物，其中，所述PROTAC化合物是請求項1-33項所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽與E3泛素連接酶配體通過或不通過連接子連接而成；優選地，通過連接子。
  37. 一種根據請求項1-33任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其氘代衍生物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的前藥。
  38. 一種藥物組合物，包括根據請求項1-33任一項所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽；根據請求項36所述的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物；或根據請求項37所述的前藥；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  39. 一種根據請求項1-33任一項所述的式(I)化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽；根據請求項36所述的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物；根據請求項37所述的前藥；或根據請求項38所述的藥物組合物在製備與治療KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症的藥劑中的用途。優選地，所述與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12D蛋白相關的癌症； 更優選地，所述癌症選自胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌或肺癌；進一步優選地，所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
  40. 一種治療患有與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者治療有效量的根據請求項1-33任一項所述的式(I)所示化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽；根據請求項36所述的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物；根據請求項37所述的前藥；或根據請求項38所述的藥物組合物；優選地，所述與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12D蛋白相關的癌症； 更優選地，所述癌症選自胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌或肺癌；進一步優選地，所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
  41. 一種根據請求項1-33任一項所述的式(I)所示化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽；根據請求項36所述的蛋白水解靶向嵌合 (PROTAC)化合物；根據請求項37所述的前藥；或根據請求項38所述的藥物組合物在治療與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症的用途；優選地，所述與KRAS G12D蛋白相關的疾病或病症是與KRAS G12D蛋白相關的癌症； 更優選地，所述癌症選自胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌或肺癌；進一步優選地，所述肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
  42. 一種根據請求項1-33任一項所述的式(I)所示化合物，其立體異構體，其阻轉異構體，其氘代衍生物，其互變異構體，其前藥，或其藥學上可接受的鹽在作為PROTAC化合物中靶向KRAS G12D蛋白的配體的用途，所述PROTAC化合物作為一種降解KRAS G12D的調節劑。
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