JP2008521873A - ピロロピリジン−２−カルボン酸アミド類 - Google Patents

Abstract

ピロロピリジン-2-カルボン酸アミド類
式(I)：

で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または組織虚血、例えば心筋虚血の予防的または治療的処置に有用であり、心保護剤として有用である。

Description

本発明は、ピロロピリジン-2-カルボン酸アミド類を目的とする。特に、本発明はグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤であるピロロピリジン-2-カルボン酸アミド類を目的とする。

インスリン依存性I型糖尿病およびインスリン非依存性II型糖尿病は、食事、運動を含む臨床的に許容される投与計画、血糖降下薬およびインスリンが利用できるにもかかわらず、治療困難性を与え続けている。治療は患者に依存し、それゆえ、新規血糖降下薬、特に、副作用が少なくてよりよく耐えることができるものの必要性が存在し続ける。

肝臓およびいくつかの他の臓器はグリコーゲンを分解するか、または小分子前駆体からグルコースを合成することによりグルコースを産生し、それにより血糖値を上昇させる。グリコーゲンの分解はグリコーゲンホスホリラーゼ酵素により触媒される。従って、グリコーゲンホスホリラーゼ（「GP」）の阻害は、糖尿病患者の上昇した血糖値を低下することができる。

同様に、高血圧、および例えばアテローム性動脈硬化症、脂質血症、高脂血症および高コレステロール血症などのその関連する病変は、上昇したインスリンレベル（高インスリン血症）を伴い、これは異常な血糖値を引き起こしうる。さらに、心筋虚血を引き起こしうる。そのような疾患はグリコーゲンホスホリラーゼを阻害する化合物などの血糖降下薬により治療することができる。例えば再潅流傷害に続く、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の心保護効果もまた、記載されている（例えば文献（Ross et al., American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology, Mar 2004, 286(3), H1177-84）を参照のこと）。従って、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する化合物（例えば米国特許番号6,297,269を参照のこと）が糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症または心筋虚血の治療に有用である。それにもかかわらず、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する他の新規化合物を得ることが所望であろう。

文献（R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10:99-121(2003)）は、「Prospects for Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production」を記載する。文献（R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10:123-153(2003)）は、「Potential Drug Targets and Progress Towards Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production」を記載する。

米国特許番号6,297,269および欧州特許番号EP 0832066は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換N-(インドール-2-カルボニル)アミドおよび誘導体を記載する。米国特許番号6,107,329および6,277,877は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換N-(インドール-2-カルボニル)グリシンアミドおよび誘導体を記載する。米国特許番号6,399,601は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての二環式ピロリルアミドを記載する。欧州特許出願番号EP 0978276およびEP 1136071は、ヒトグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤およびその使用を記載する。国際特許公開番号WO 01/68055は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を記載する。米国特許出願番号US2004/0002495は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を記載する。米国特許番号5,952,322は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を用いた非心臓性虚血組織損傷を軽減する方法を記載する。

国際特許公開番号WO 01/55146は、アリールアミジンを記載する。国際特許公開番号WO 01/62775は、抗不整脈性ペプチドを記載する。国際特許公開番号WO 01/96346は、三環式化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/16314は、置換ポリアミン化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/20475は、セリンプロテアーゼ活性阻害剤を記載する。国際特許公開番号WO 02/40469は、ボンベシンレセプターアンタゴニストを記載する。国際特許公開番号WO 02/46159は、グアニジンおよびアミジン誘導体を記載する。国際特許公開番号WO 00/69815は、ウレイド置換環状アミン誘導体を記載する。

国際特許公開番号WO 00/43384は、芳香族ヘテロ環式化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/26697およびWO 00/76970は、芳香族誘導体を記載する。国際特許公開番号WO 01/32622は、インドール類を記載する。欧州特許出願番号EP 1101759は、フェニルアゾール（phenylazole）化合物を記載する。欧州特許出願番号EP 1179341は、環状アミノ化合物を記載する。米国特許番号6,037,325は、置換ヘテロ環式化合物を記載する。米国特許番号5,672,582は、4-置換シクロヘキシルアミン誘導体を記載する。欧州特許出願番号EP 1201239は、環状アミンCCR3アンタゴニストを記載する。国際特許公開番号WO 98/25617は、置換アリールピペラジンを記載する。米国特許番号5,756,810は、3-ニトロベンゾアート化合物の製造を記載する。

米国特許番号5,710,153は、テトラゾール化合物を記載する。米国特許番号6,174,887および6,420,561は、アミド化合物を記載する。文献（S.P. Hiremath et al., Acta Ciencia Indica, XVIII:397(1992)）は、インドリルチオセミカルバジドおよびセミカルバジドの合成および生物学的活性を記載する。国際特許公開番号WO 96/36595は、3,4-二置換フェニルスルホンアミドを記載する。米国特許番号5,618,825は、コンビナトリアルスルホンアミドライブラリーを記載する。欧州特許出願番号EP 0810221は、酸素含有ヘテロ環式誘導体を記載する。欧州特許出願番号EP 0345990は、ポリペプチド化合物を記載する。欧州特許出願番号EP 0254545は、ジアミン化合物を記載する。

国際特許公開番号WO 97/31016は、SH2媒介工程の阻害剤を記載する。米国特許番号6,034,067は、セリンプロテアーゼ阻害剤を記載する。国際特許公開番号WO 97/17985および米国特許番号6,107,309は、ヘモレギュラトリー（hemoregulatory）化合物を記載する。米国特許番号6,432,921は、トロンビン阻害剤を記載する。英国特許出願番号GB 2292149は、プロ-インターロイキン-1β変換酵素のペプチド阻害剤を記載する。米国特許番号5,821,241は、フィブリノゲンレセプターアンタゴニストを記載する。

国際特許公開番号WO 01/02424は、ペプチドボロン酸化合物を記載する。米国特許番号6,001,811、5,869,455および5,618,792は、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールペプトイドを記載する。米国特許番号5,885,967、6,090,787および6,124,277は、トロンビン阻害ペプチド誘導体を記載する。米国特許番号6,455,529は、接着レセプターアンタゴニストを記載する。米国特許番号6,410,684は、セリンプロテアーゼ阻害剤を記載する。

国際特許公開番号WO 01/94310は、ビス-ヘテロ環式アルカロイドを記載する。米国特許公開番号20030004162A1、欧州特許出願番号EP 0846464および国際公開番号WO 96/39384は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を記載する。国際特許公開番号WO 97/28798は、ピロリジン誘導体を記載する。米国特許番号5,346,907は、アミノ酸類似体を記載する。

国際特許出願番号PCT/US2004/016243（本発明の優先日後に出版）は、グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン-2-カルボン酸アミド阻害剤を開示する。

発明の概要
式(I)：

で示される化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩はグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤であり、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または組織虚血、例えば心筋虚血の予防的または治療的処置に有用であり、心保護剤（cardioprotectant）として有用である。

発明の詳細な記載
本発明は、式(I)：

で示される化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩：
［式中、
X₁、X₂、X₃およびX₄の一つはNであり、他はCであり；
式：

で示される部分は単結合または二重結合であり；式：

で示される部分が単結合であるとき、YはCHR⁶、NH、O、S、SO₂、CHR⁶O、CHR⁶S、CHR⁶SO₂、CHR⁶COまたはCH₂CHR⁶であり；式：

で示される部分が二重結合であるとき、YはCR⁶またはNであり；
Aはアリールまたはヘテロアリールであり；
R¹およびR^1'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アリール、-C_1-6アルキルアリール、-C_1-6アルキルヘテロアリールおよびアリールオキシから選択され；
R²は水素、適宜シアノ、O-C_1-4アルキル-OR⁷、OR⁷、COOR⁷、CONR⁸R⁹、CONR⁸OR⁹、C(NH₂)=NOH、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)OR¹⁶、NHS(O)₂R¹⁸、NHC(O)R¹⁸、SR¹⁶、S(O)R¹⁸もしくはS(O)₂R¹⁸で置換されていてもよいC_1-6アルキルであるか；またはR²はC_1-4アルキル-CONR¹⁰R¹¹、C_2-6アルケニル、アリール、-C_1-6アルキルアリール、-C_1-6アルキルヘテロシクリルもしくは-C_1-6アルキルヘテロアリールであり；
R³およびR^3'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニルおよびエチニルから選択され；式：

で示される部分が単結合であるとき、R⁴は水素、C_1-6アルキル、アリールもしくはC_2-6アルケニルであるか、または式：

で示される部分が二重結合であるとき、R⁴は存在せず；
R⁵およびR⁶は独立して水素、C_1-6アルキル、アリール、C_2-6アルケニル、シアノ、テトラゾール、COOR¹²、CONR¹²R¹³およびCONR¹²OR¹³から選択され；
R⁷、R⁸およびR⁹は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択され；

R¹⁰およびR¹¹は独立して水素、適宜OR⁷、COOR⁷もしくはNR¹⁴R¹⁵で置換されていてもよいC_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C_1-4アルキルアリール、-C_1-4アルキルヘテロアリール、-C_1-4アルキルC_3-7シクロアルキルまたは-C_1-4アルキルヘテロシクリル（ここに、いずれの環も適宜、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか；またはR¹⁰およびR¹¹はそれらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁷もしくはCOR⁷で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができ；
R¹²およびR¹³は独立して水素、C_1-4アルキル、アリール、-C_1-4アルキルアリールおよび-C_1-4アルキルヘテロアリールから選択されるか；またはR¹²およびR¹³は環化されて適宜置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成することができ；
R¹⁴およびR¹⁵は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択されるか；またはR¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁷もしくはCOR⁷で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができ；
R¹⁶およびR¹⁷は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択され；
R¹⁸はC_1-4アルキルであり；
nは0または1である］
を提供する。

式(I)の化合物の分子量は、好ましくは800未満であり、より好ましくは600未満である。

Aは好ましくは縮合ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環であり、より好ましくは縮合ベンゼン環である。
式：

で示される部分が単結合であるとき、R⁴は好ましくは水素である。
R²において、C_1-6アルキルおよびC_1-4アルキル基は、好ましくはC_1-2アルキルである。
R²はC_1-6アルキル-CO-NR⁸R⁹であるとき、好ましくはCH₂-CO-NR⁸R⁹であり、R²はC_1-4アルキル-CO-NR¹⁰R¹¹であるとき、好ましくはCH₂-CO-NR¹⁰R¹¹である。
R¹⁰およびR¹¹、R¹²およびR¹³またはR¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁷およびCOR⁷から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができる。
適切に、R⁵は水素を示す。

上記の式(I)の化合物の具体的な群は、R²が水素、適宜OR⁷、COOR⁷もしくはCONR⁸R⁹で置換されていてもよいC_1-6アルキル；またはC_1-4アルキル-CONR¹⁰R¹¹、C_2-6アルケニル、アリール、-C_1-6アルキルアリールまたは-C_1-6アルキルヘテロアリールであるものである。

本発明化合物の好ましい群は、式(Ia)：

で示される請求項１記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩：
［式中、
X₁、X₂、X₃およびX₄の一つはNであり、他はCであり；
式：

で示される部分は単結合または二重結合であり；式：

で示される部分が単結合であるとき、YはCH₂、NHまたはOであり；式：

で示される部分が二重結合であるとき、YはCHまたはNであり；
R¹およびR^1'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニルおよびエチニルから選択され；
R²は水素、適宜シアノ、O-C_1-4アルキル-OR⁴、OR⁴、COOR⁴、CONR⁵R⁶、CONR⁵OR⁶、C(NH₂)=NOH、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)OR¹⁶、NHS(O)₂R¹⁸、NHC(O)R¹⁸、SR¹⁶、S(O)R¹⁸もしくはS(O)₂R¹⁸で置換されていてもよいC_1-4アルキルであるか；またはR²はC_1-4アルキル-CONR⁷R⁸もしくは-C_1-4アルキルヘテロシクリルであり；
R³およびR^3'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニルおよびエチニルから選択され；
R⁴、R⁵およびR⁶は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択され；

R⁷およびR⁸は独立して水素、適宜OR⁴、COOR⁴もしくはNR⁹R¹⁰で置換されていてもよいC_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C_1-4アルキルアリール、-C_1-4アルキルヘテロアリール、-C_1-4アルキルC_3-7シクロアルキルまたは-C_1-4アルキルヘテロシクリル（ここに、いずれの環も適宜、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか；またはR⁷およびR⁸はそれらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁴もしくはCOR⁴で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができ；
R⁹およびR¹⁰は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択されるか；またはR⁹およびR¹⁰はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁴もしくはCOR⁴で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができ；
R¹⁶およびR¹⁷は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択され；
R¹⁸はC_1-4アルキルであり；
nは0または1である］
である。

R²は、C_1-4アルキル-CO-NR⁵R⁶であるとき、好ましくはCH₂-CO-NR⁵R⁶である。
R⁹およびR¹⁰がそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成するとき、該ヘテロ環は、好ましくは適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁷およびCOR⁷から選択される１もしくは２の置換基で置換されていてもよいか、またはヘテロ環の環炭素上における二つの結合は、適宜オキソ（=O）置換基を形成することができる。

上記の式(Ia)の化合物の具体的な群は、R²が水素、適宜OR⁴、COOR⁴もしくはCONR⁵R⁶で置換されていてもよいC_1-4アルキル；またはC_1-4アルキル-CONR⁷R⁸を示すものである。

式(I)および(Ia)の化合物において：
好ましくは、X₂、X₃およびX₄の一つがNであり、より好ましくはX₃がNである。
式：

で示される部分は、好ましくは単結合である。
Yは、好ましくはCHまたはCH₂、より好ましくはCH₂である。
好ましくは、R¹およびR^1'は、独立して水素、ハロゲンおよびシアノから選択される。

化合物の好ましい群は、X₃がNであるとき、R¹およびR^1'の一方が水素であり、他方が5-ハロまたは5-シアノ基、特に、5-クロロ基であるものである。
好ましいR³およびR^3'は、独立して水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、例えばメチル、C_1-4アルコキシ、例えばメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。好ましくは、R³およびR^3'の少なくとも一方は水素である。
nは好ましくは0である。

上記の本発明の具体的な化合物は、遊離塩基またはその医薬的に許容される塩として、実施例に挙げられるものである。
各変数についての好ましい基は一般に、各変数について別々に示されているが、本発明の好ましい化合物としては、式(I)のいくつかのまたは各変数が各変数についての好ましい、より好ましい、とりわけまたは特に示されている基から選択されるものが挙げられる。それゆえ、本発明は好ましい、より好ましい、最も好ましい、とりわけおよび特に示されている基のすべての組合せを含むものである。

本明細書において、特に明記されなければ、「アルキル」ならびに接頭辞「alk」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖もしくは分枝鎖またはその組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」などとしては、少なくとも一つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が挙げられる。

本明細書において、例えば「C_1-4アルキル」は、直鎖または分枝配置の1、2、3または4の炭素である1〜4の炭素を有するアルキルを意味するために用いられる。用語「C_1-6アルキル」は同様に解釈することができる。

用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに縮合および架橋系を含む。そのような縮合環系は、部分的または完全に不飽和である環、例えばベンゼン環を含み、縮合環系、例えばベンゾ縮合炭素環を形成することができる。シクロアルキルとしては、スピロ縮合環系などの縮合環系が挙げられる。シクロアルキルおよび炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC_3-7シクロアルキル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。

用語「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙げられる。
用語「アリール」は化学者によく知られている。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチル、より好ましくはフェニルである。

用語「ヘテロアリール」は化学者によく知られている。その用語としては、酸素、硫黄および窒素（ここに、酸素および硫黄は互いに隣接していない）から選択される1〜4のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環が挙げられる。そのようなヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。用語「ヘテロアリール」としては、部分的にまたは完全に不飽和な、例えばベンゼン環であり、ベンゾ縮合ヘトアリール（hetaryl）を形成する縮合炭素環系を有するヘテロアリール環が挙げられる。例えばベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどである。

明記されなければ、用語「ヘテロ環式環」および「ヘテロ環」は、均等であり、酸素、硫黄および窒素から選択される１または２のヘテロ原子を含む4〜8員の飽和または部分的飽和な環を含む。硫黄および酸素ヘテロ原子は、互いに直接隣接しない。環中のいずれの窒素ヘテロ原子も、適宜C_1-4アルキルで置換されていてもよい。ヘテロ環の例としては、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン（oxepane）、オキソカン（oxocane）、チエタン（thietane）、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン（oxazetidine）、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン（thiepane）、チオカン（thiocane）、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、アゼパン、アゾカン、[1,3]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジンなどが挙げられる。ヘテロ環の他の例としては、硫黄含有環の酸化体が挙げられる。従って、テトラヒドロチオフェン-1-オキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1-オキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、チアゾリジン-1-オキシドおよびチアゾリジン-1,1-ジオキシドもまた、ヘテロ環であるとみなされる。用語「ヘテロ環式」はまた、縮合環系も含み、ベンゼン環などの部分的または完全に不飽和である炭素環を含み、ベンゾ縮合ヘテロ環を形成することができる。例えば、3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどである。

本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含むことができ、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体をもたらしうる。本発明は、すべての可能なジアステレオマーならびにそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。上記式(I)は、いくつかの位置における決定的な立体化学をもたないで示される。本発明は、式(I)のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体もまた含まれる。そのような化合物を製造するために用いられる合成手順、または当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順において、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物であることができる。

式(I)の化合物の互変異性体が存在するとき、本発明は、具体的に示され、または明記されなければ、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩およびその混合物も含む。

式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体の形態にて存在するとき、本発明は、いずれの可能な溶媒和物および多形体も含む。溶媒和物を形成する溶媒の型は、溶媒が薬理学的に許容される限り、特に限定されない。例えば水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを用いることができる。

本発明はまた、式(I)の化合物が医薬的に許容される担体と組み合わせて含まれる医薬組成物を含む。
好ましい該組成物は、医薬的に許容される担体および治療的有効量の無毒性の上記式(I)の化合物（またはその医薬的に許容される塩）を含む。

さらに、この好ましい具体的態様の範囲内にて、本発明は、医薬的に許容される担体および治療的有効量の無毒性の上記式(I)の化合物（またはその医薬的に許容される塩）を含む、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または組織虚血、例えば心筋虚血の予防的または治療的処置をもたらす、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することによる疾患の治療のための医薬組成物を含む。

用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性の塩基から都合良く製造することができる。そのような無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二銅および第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される無毒性の有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩、ならびに環状アミン、および天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成しうる、他の医薬的に許容される無毒性の有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N'N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。

本発明化合物が塩基性であるとき、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む、医薬的に許容される無毒性の酸から都合良く製造することができる。そのような酸としては、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

式(I)の化合物は、医薬的使用のためのものであるので、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも60%純度、より適切には少なくとも75%純度、特に少なくとも98%純度にて提供される（%は重量に対する重量に基づく）。

本発明の医薬組成物は、有効成分としての式(I)で示される化合物（またはその医薬的に許容される塩）、医薬的に許容される担体および適宜他の治療成分またはアジュバントを含む。該組成物は、いずれの与えられた場合の最も適切な経路も特定のホスト、ならびに有効成分が投与される病態の性質および重篤度に依存するが、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適切なものを含む。医薬組成物は単位剤形にて都合良く示すことができ、薬学分野にてよく知られているいずれの方法によっても製造することができる。

実際には、本発明の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、従来の医薬的調合技術に従い、有効成分として医薬的な担体と念入りに混合することができる。担体は、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）に所望な調合形態に依存する広範な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、予め決定された量の有効成分をそれぞれ含むカプセル、サシェまたは錠剤などの経口投与に適切な別個の単位として示すことができる。さらに、該組成物は、散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液体剤、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤として示すことができる。上記に示される一般的な剤形に加えて、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、制御放出手段および／または送達装置により投与することもできる。該組成物は、いずれの薬学の方法によっても調合することができる。一般に、そのような方法は、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを結合させる工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分と液体担体または微粉化された固体担体またはその両方とを均一におよび念入りに混合することにより調合する。次いで生成物は、所望の表示物に都合良く成形することができる。

従って、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体および式(I)の化合物または医薬的に許容される塩を含むことができる。式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１以上の他の治療的に有効な化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれうる。

用いられる医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース、石こう、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。

経口剤形用組成物を調合する場合には、従来のいずれの医薬媒体も用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤を形成することができ；デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。それらの投与の簡便性のために、錠剤およびカプセル剤は好ましい経口投与単位であり、それにより固体医薬担体が用いられる。適宜、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。

本発明の組成物を含む錠剤は、適宜１以上の補助成分またはアジュバントと圧縮するか、または成形することにより調合することができる。圧縮錠は、適宜結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合されていてもよい、散剤または顆粒剤などの自由流動性形態（free-flowing form）にて有効成分を適切な機械にて圧縮することにより調合することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械にて成形することにより製造することができる。各錠剤は、好ましくは有効成分約0.05 mg〜約5 gを含み、各サシェまたはカプセルは、好ましくは有効成分約0.05 mg〜約5 gを含む。

例えばヒトへの経口投与を対象とした製剤は、全組成物の約5〜約95パーセントまで変化することができる適当なおよび便宜的な量の担体物質と調合される、有効物質約0.5 mg〜約5 gを含むことができる。単位剤形は一般に、有効成分約1 mg〜約2 g、典型的には25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mgまたは1000 mgを含むだろう。

非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、有効化合物の水溶液または水懸濁液として調合することができる。適切な界面活性剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどを含むことができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物にて調合することもできる。さらに保存剤は、微生物の有害な増殖を予防するために含むことができる。

注射使用に適切な本発明の医薬組成物としては、滅菌水溶液または水性分散体が挙げられる。さらに組成物は、そのような滅菌注射用溶液または分散体の即時調製のための滅菌散剤の形態であることができる。すべての場合において、最終注射用形態は、滅菌されていなければならず、容易にシリンジで扱いうるために有効に流動的でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下安定でなければならず；従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。

本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤などの局所使用に適した形態であることができる。さらに、該組成物は、経皮装置における使用に適した形態であることができる。これらの製剤は、従来の処理方法により、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて製造することができる。例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性物質および水と約5wt%〜約10wt%の化合物とを一緒に混合し、所望の堅さを有するクリーム剤または軟膏剤を産生することにより製造する。

本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であることができる。混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体としては、ココアバターおよび当分野にて通常用いられる他の物質が挙げられる。坐剤は、まず該組成物と軟化されたまたは溶融した担体とを混合した後、鋳型にて冷まし、成形することにより都合良く形成することができる。

上述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤など）などの１以上のさらなる担体成分を含むことができる。さらに、他のアジュバントは、対象とする受容者の血液と等張な製剤を提供するために含むことができる。式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、散剤または液体濃縮形態にて製造することもできる。

一般に、およそ0.01 mg/kg〜約150 mg/kgの体重／日、あるいは約0.5 mg〜約7 g／患者／日の投与レベルが、上記病態の治療に有用である。例えば糖尿病および高血糖症は、約0.01〜50 mgの化合物／体重キログラム／日、あるいは約0.5 mg〜約3.5 g／患者／日の投与により有効に治療することができる。同様に、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または組織虚血、例えば心筋虚血は、約0.01〜50 mgの化合物／体重キログラム／日、あるいは約0.5 mg〜約3.5 g／患者／日の投与により有効に治療することができる。

しかし、いずれの特定の患者についての具体的な用量レベルも、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、複合薬、および治療を受ける特定の疾患の重篤度などの種々の因子に依存するだろうことが理解される。

式(I)の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼが役割を果たす疾患または病態の治療に用いることができる。
従って、本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、グリコーゲンホスホリラーゼが役割を果たす疾患または病態を治療する方法も提供する。

グリコーゲンホスホリラーゼが役割を果たす疾患または病態としては、糖尿病（I型およびII型、耐糖能異常、インスリン耐性、および神経障害、腎症、網膜症および白内障などの糖尿病性合併症を含む）、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、組織虚血、例えば心筋虚血が挙げられる。

本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、高血糖症または糖尿病を治療する方法も提供する。
本発明はまた、予防的有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、前糖尿病高血糖症または耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病を予防する方法も提供する。

本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または組織虚血を治療する方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、心保護、例えば続く再潅流傷害の方法も提供する。

本発明はまた、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の上記定義されている病態の治療における使用も提供する。
本発明はまた、上記定義されている病態の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。

本発明の方法において、用語「治療（処置）」は、治療的および予防的処置の両方を含む。
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独投与、または１以上の他の治療的に有効な化合物と併用投与することができる。他の治療的に有効な化合物は、式(I)の化合物と同じ疾患もしくは病態または異なる疾患もしくは病態の治療のためであることができる。治療的に有効な化合物は、同時投与、連続投与または単独投与することができる。

式(I)の化合物は、糖尿病の治療に有効な他の化合物、例えばインスリンおよびインスリン類似体、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、α2アゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、高脂血症治療薬、抗肥満剤、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソマスタチン（somostatin）類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリンシグナリングアゴニスト、PTP1B阻害剤、グルコース新生阻害剤、抗脂肪分解剤（antilypolitic agent）、GSK阻害剤、ガラニンレセプターアゴニスト、食欲抑制剤、CCKレセプターアゴニスト、レプチン、CRFアンタゴニストまたはCRF結合タンパク質と投与することができる。

式(I)の化合物はまた、甲状腺ホルモン様化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、NHE-1阻害剤またはソルビトール脱水素酵素阻害剤と併用投与することもできる。
式(I)の化合物は知られているグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と比較して有利な特性を示すことができ、例えば本化合物は改善された溶解性を示し、従って、改善された吸収特性およびバイオアベイラビリティーを示すことができる。

本明細書に引用される特許および特許出願を含むが、これらに限定されないすべての刊行物は、各刊行物が具体的におよび個別に本明細書に完全に記載されているものとして引用されるものであるかのように、本明細書に引用される。

本発明に従って、式(I)の化合物は、R¹、R^1'、R²、R³、R^3'、R⁴、R⁵、X₁、X₂、X₃、X₄、Y、A、式：

で示される部分およびnが式(I)：
反応式１

について上記のように定義される以下の反応式１に概略されているように製造することができる。

反応式１に従って、式(I)の化合物は、式(II)の適当なピロロピリジン-2-カルボン酸またはその保護されたもしくは活性化された誘導体と式(III)の適当なアミンとをカップリングすることにより製造することができる。式(II)の化合物またはその保護されたもしくは活性化された誘導体は通常、適切なカップリング剤の存在下、式(III)の化合物と混合される。適切なカップリング剤の例は、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩/ヒドロキシベンゾトリアゾール（EDCI/HOBt）、1,1-カルボニルジイミダゾール（CDI）、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール（DCC/HOBt）、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（R. Knorr et al., tetrahedron Lett., 1989, 30, 1927-1930）およびポリマー担持カルボジイミド-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（代表的手順について、例えばArgonaut Technologies社, Foster City, Californiaより入手可能なArgonaut Technical Note 501を参照のこと）である。カップリングは、不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）またはトリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下、約0℃〜約45℃の温度にて約1〜72時間行う。典型的な溶媒としては、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）またはその混合物が挙げられる。これらのカップリング剤の使用および溶媒および温度の適当な選択は、当業者に知られているか、または文献から容易に決定することができる。カップリングカルボン酸に有用なこれら、および他の典型的な条件は、文献（Houben-Weyl, Vol XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Thieme Verlag, 1974, Stuttgart, and M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (Ed., E. Gross and J. Meienhofer), Vols 1-5, Academic Press NY 1979-1983）に記載されている。

式(II)の化合物は、以下の反応式２に概略されている合成により得ることができる。
反応式２

式(VI)の化合物は、式(V)のオルトメチルニトロ化合物をジエチルエーテルなどの溶媒中、カリウムエトキシドまたはDBUなどの塩基の存在下、シュウ酸エステルと縮合させることにより製造することができる。式(VII)の化合物は、鉄粉および塩化アンモニウムなどの還元条件下、またはパラジウム触媒を用いたエタノール中での水素化により式(VI)の化合物から製造する。式(VII)の化合物は、水性アルカリを用いたエステル加水分解を受け、式(II)のピロロピリジン-2-カルボン酸を得る。式(V)の化合物の式(II)の化合物への変換についてのさらなる情報は、文献（Kermack, et al., J. Chem, Soc., (1921), 119, 1602; Cannon et al., J. Med. Chem., (1981), 24, 238; Julian et al., in heterocyclic Compounds, Vol 3 (Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfield, Ed.) p 18）に記載されている。

あるいは、X₂が窒素である式(VII)の化合物は、反応式３で概略されるように製造することができる。
反応式３

式(VIII)の化合物のTHFなどの適切な溶媒中、n-ブチルリチウムなどの有機リチウムによる脱プロトン化、それに次ぐヨウ化メチルとの反応停止処理により式(IX)の化合物を得る。そのような化合物は、THFなどの適切な溶媒中、tert-ブチルリチウムによりさらに脱プロトン化を受けた後、シュウ酸ジエチルにより反応停止処理し、次いで塩酸中、還流下、中間体を加熱し、式(VII)の化合物を得ることができる。

式(II)の化合物はまた、オルト-ヨードアミノピリジン(XI)をヘックカップリングし、次いでDMFなどの溶媒中、酢酸パラジウムなどの触媒およびDABCOなどの塩基の存在下、100〜150℃の温度にて環化することにより、反応式４に従い製造することもできる（Chen et al, J. Org. Chem. 1997, 62, 2676を参照のこと）。オルト-ヨードアミノピリジン(XI)は、適切なアミノピリジン(X)を硫酸銀の存在下、エタノールなどの溶媒中、常温にてヨウ素を用いて直接ヨウ素化により製造することができる（Sy, W., Synth. Commun., 1992, 22, 3215を参照のこと）。
反応式４

あるいは、式(XI)の化合物は、塩酸を用いて還流下加熱することによりN-ピバロイル化合物(XII)を脱保護することにより反応式５に従い製造することができる。順にN-ピバロイル化合物(XII)は、式(XIII)の化合物をTHFなどの適切な溶媒中、tert-ブチルリチウムなどの有機リチウムで脱プロトン化し、次いで低温にてヨウ素で反応停止処理することにより製造する。式(XIII)の化合物は、市販のアミノピリジン(X)を塩化トリメチルアセチルおよびトリエチルアミンなどの塩基でジクロロメタンなどの溶媒中にて保護することにより製造することができる。
反応式５

あるいは、式(XI)の化合物は、N-BOC保護化合物(XIV)をジクロロメタンなどの溶媒中、常温にてトリフルオロ酢酸などの酸を用いて脱保護することにより反応式６に従い製造することができる。順にN-BOC化合物(XIV)は、式(XV)の化合物をN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）の存在下、エーテルなどの適切な溶媒中、-70℃程度の温度にてn-ブチルリチウムなどの有機リチウムで脱保護し、次いで-10℃程度の温度にてヨウ素を添加することにより製造する。N-BOCアミノピリジン(XV)は通常、市販のアミノピリジン(X)から1,4-ジオキサンなどの溶媒中、加熱することによりジ-tert-ブチルジカルボネートを用いて製造する。
反応式６

式(II)の化合物の保護されたまたは活性化された誘導体は、当業者に知られている方法により製造することができる。
式(III)の化合物は、式(XVI)：

で示されるアミンを水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、DMFなどの適切な溶媒中、R²-L（ここに、Lは脱離基（例えばクロロ、ブロモまたはヨード）である）と反応させることにより製造することができる。

式(XVI)の化合物（ここに、Aはフェニレンであり、nは0であり、R⁴は水素であり、YはCH₂であり、式：

で示される部分は単結合である）は、3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2-(1H)-オンから製造することができる（J. Med. Chem., (1985), 28, 1511-1516）。式(XVI)の化合物（ここに、Aはフェニレンであり、式：

で示される部分は二重結合である）は、式(XVII)の化合物を例えば塩酸中にて塩化スズ(II)を用いて還元的環化し、次いでBoc保護基を例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去することにより製造することができる。式(XVII)の化合物は、式(XVIII)の化合物を例えばテトラメチルグアニジンなどの塩基の存在下、式(XIX)の化合物と反応させることにより製造することができる。

式(XVIII)の化合物は市販されているか、または文献に記載されている。

式(III)の化合物（ここに、Aはヘテロアリーレンである）は、式：

で示される部分が単結合であるときに適切に官能基化されたヘテロアリールの環化により製造することができ、そのような化合物の適切な合成方法は、米国特許出願番号US2004/0002495に記載されている。例えば環Aが式：

で示される化合物であるとき、式(IIIa)および(IIIb)の化合物は反応式７および８に従い、適当に置換された3-ニトロ-2-メチルピリジンまたは2-アミノピリジンから製造することができる。
反応式７

工程１および２は、文献（tetrahedron (1998), 54(23), 6311-6318）に記載の方法に従い実行することができる。工程３は、文献（Synthesis (1992), 5, 487）に記載の方法に従い実行することができる。工程４に示されるオレフィンの不斉水素化反応はよく知られており（例えば文献JACS, (1993), 115, 10125を参照のこと）、ホモキラルの最終生成物をもたらす。あるいは工程５は、エステルを加水分解し、得られた酸をEDCIもしくはDCCなどのカルボジイミドで活性化し、または酸塩化物もしくはN-ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの活性化エステルを製造することにより実行することができる。適切な塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン（DIPEA）または1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）などの有機塩基である。工程６において、ジクロロメタンなどの別の溶媒またはトリフルオロ酢酸などの他の酸を用いることができる。工程７において、Lは脱離基、例えばCl、Br、IまたはOMsである。
反応式８

工程１および２は、文献（JOC, (1983), 48, 3401-3408）に記載されている。
上記および反応式７および８に示されている方法はまた、他のピリジン異性体または２以上の窒素を含む６員ヘテロアリールの製造に用いることもできる。

式(XVI)の化合物（ここに、Aはヘテロアリーレンであり、橋頭窒素を有し、例えば式(XVIa)の化合物である）は、式(XX)：

［式中、Pはトリフェニルメチルなどのアミノ保護基である］
で示される化合物の環化により製造することができる。変換は式(XX)の化合物を溶媒、例えばエタノール中にて加熱還流することにより導入することができる。

式(XX)の化合物は、式(XXI)の化合物からPd/Cなどの触媒を用いて常温にて水素化することにより製造することができる。

式(XXI)の化合物は、式(XXII)および(XXIII)の化合物から光延反応で知られている条件を用いて製造することができる（Bull. Chem. Soc. Jpn., (1967), 40, 2380）。

式(XXII)および(XXIII)の化合物は市販されている。
式(XVI)の化合物（ここに、Aはヘテロアリーレンであり、橋頭ヘテロ原子を有し、例えば式(XVIb)の化合物である）は、式(XVIa)の化合物を製造する方法と類似の方法により製造することができる。

本発明化合物の種々の環置換基、例えばR³およびR^3'は、標準的芳香族置換反応により導入するか、または上記方法の前もしくは後のいずれかの従来の官能基修飾により生成することができる。そのような反応および修飾としては、例えば芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を用いた置換基の導入が挙げられる。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばフリーデル・クラフツ条件下でのハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；例えばハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入が挙げられる。修飾の特定の例としては、ニトロ基のアミノ基への還元、例えばニッケル触媒による接触水素化または塩酸の存在下、加熱しながらの鉄による処理；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。

式(I)の化合物は、単独でまたは少なくとも2、例えば5〜1,000の化合物およびより好ましくは10〜100の式(I)の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造することができる。化合物ライブラリーは、当業者に知られている手順を用い、コンビナトリアル「スプリット・ミックス」法または溶液もしくは固相化学のいずれかを用いたマルチプル・パラレル合成により製造することができる。

式(I)の化合物の合成中、中間体化合物の不安定な官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護することができる。式(II)の化合物は、1-位にて例えばアリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはシリル基で保護することができる。保護基は、式(I)の化合物の合成のいずれの段階にても除去することができ、または式(I)の最終化合物にて存在することができる。種々の不安定な官能基を保護することができる方法および得られた保護誘導体を開裂する方法の包括的な議論は、実施例、文献（Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 第２版）に記載されている。

上記いずれの新規中間体も、例えば式(III)の中間体も本発明の範囲内に包含される。

原料および方法
カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（SiO₂、40-63メッシュ）にて行った。LCMSデータは、0.1% HCO₂Hを含む(水中5% MeCN)-MeCN溶液で6分かけて溶出したWaters Symmetry 3.5μC₁₈カラム（2.1×30.0 mm, 流速 = 0.8 mL/分）、および220nmにおけるUV検出を用いて得た。勾配情報: 0.0-1.2分: 100% (水中5% MeCN); 1.2-3.8分: 10% (水中5% MeCN)-90% MeCNまで上昇; 3.8-4.4分: 10% (水中5% MeCN)-90% MeCNにて維持; 4.4-5.5分: 100% MeCNまで上昇; 5.5-6.0分: 100% (水中5% MeCN)に戻す。質量スペクトルは陽(ES⁺)イオンモードにてエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。NMRスペクトルは400 MHzにて操作したVarian Mercury 400分光計または500MHzにて操作したBruker AMX2 500分光計により27℃にて得た。質量に基づく精製は、陽(ES⁺)イオンモードにおけるエレクトロスプレーイオン化源、Waters 996 Photodiode Array Detector (210-390nm)、Xterra Prep MS, C₁₈, 5μ19x50mmカラムおよびMeCN + 0.1%ギ酸/H₂0+5%MeCN+0.1%ギ酸の移動相を用い、コーン電圧30vでのMicromass Platform LCにより行った。

略語および頭字語： DABCO: 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; DCM: ジクロロメタン; DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン; DMA: N,N-ジメチルアセトアミド; DMF: N,N-ジメチルホルムアミド; DMSO: ジメチルスルホキシド; DMTMM: 4-(4,6-ジメトキシ[1.3.5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド水和物; EDCI: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩; EtOAc: 酢酸エチル; GP: グリコーゲンホスホリラーゼ; HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール; MgSO₄: 硫酸マグネシウム; NMP: N-メチルピロリジン; rt: 室温; RT: 保持時間; TBAF: フッ化Tert-ブチルアンモニウム; THF: テトラヒドロフラン。

製造例1: 3-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-2-オキソプロピオン酸エチルエステル

経路A: カリウムエトキシド1.46g（17.4mmol）のジエチルエーテル80mLおよびエタノール10mL溶液にアルゴン雰囲気下、シュウ酸ジエチル2.4mL（17.4mmol）を加え、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン3.0g（17.4mmol）のジエチルエーテル20mL溶液を加え、暗緑色析出物が形成された。反応物を室温にて15時間撹拌し、0℃まで冷却し、ろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、暗緑色固体を得た。固体を水200mLに溶解し、酢酸でpH 4まで酸性化し、橙色析出物を得た。固体をろ過により集め、乾燥し、標記化合物を得た。
m/z (ES⁺) = 273 [M + H]⁺.
経路B: 2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン1.0g（5.8mmol）のシュウ酸ジエチル4.23g（29mmol）溶液にアルゴン雰囲気下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.95mL（6.4mol）を加えた。混合物を室温にて1.5時間撹拌した後、t-ブチルメチルエーテル40mL、水30mLおよび酢酸1mLで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を留去して乾燥した。得られた湿った赤色固体残渣を最終的に40-50℃にて高真空乾燥して標記化合物を得た。

製造例2: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル

3-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-2-オキソプロピオン酸エチルエステル（製造例1）3.0g（11.0mmol）をエタノール100mLおよびTHF50mLに溶解した。鉄粉3.7g（66.0mmol）および飽和塩化アンモニウム溶液50mLを加え、混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで数回洗浄した。有機層を集め、食塩水100mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮して標記化合物を茶色固体として得た。
δ_H (CD₃OD): 1.42 (3H, t), 4.44 (2H, q), 7.15 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES⁺) = 225 [M + H]⁺.

製造例3: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸

経路A: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル（製造例2）1.78g（7.9mmol）のエタノール70mL溶液に、水酸化ナトリウム溶液5.2mL（2M, 10.3mmol）を加え、混合物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、固体を水150mLに溶解し、酢酸でpH 4まで酸性化し、標記化合物を茶色固体として得、これをろ過により単離した。
δ_H (CD₃OD): 7.13 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 197 [M + H]⁺.
経路B: 6-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イルアミン（製造例8）0.33g（1.30mmol）、ピルビン酸0.27mL（3.89mmol）、DABCO 0.44g（3.89mmol）および酢酸パラジウム0.015g（0.07mmol）の乾燥DMF中の混合物を激しく撹拌し、アルゴンで15分間脱気した。反応混合物を107℃まで5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、16時間撹拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をEtOAc 100mLおよび水50mLで分液した。層を分離し、水層をEtOAc（2x50mL）で抽出した。集めた有機層を水性NaOH（2M, 3x70mL）で抽出した。注意深く氷酢酸を加えることにより集めた水性抽出物をpH 4まで酸性化した後、EtOAc（3x60mL）で抽出した。集めた有機層を食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、ろ過し、減圧濃縮して標記化合物を茶色固体として得た。
RT=2.72min, m/z (ES⁺) =197 [M + H]⁺

製造例4: 5-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イルアミン

硫酸銀3.40g（10.9mmol）および2-アミノ-5-クロロピリジン1g（7.8mmol）をヨウ素2.76g（10.9mmol）のエタノール50mL溶液に加え、反応混合物を室温にて72時間撹拌した。混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を飽和Na₂S₂O₃溶液50mLおよびDCM（2 x 50mL）で分液した。集めた有機物を乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、DCMで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をベージュ色固体として得た。
δ_H (CDCl₃): 4.95 (2H, br s), 7.84 (1H, d), 7.98 (1H, d).

製造例5: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸

ピルビン酸0.43ml（6.24mmol）を5-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イルアミン（製造例4）500mg（2.08mmol）、酢酸パラジウム23mg（0.10mmol）およびDABCO 700mg（6.24mmol）の無水DMF 20mL溶液に加えた。反応混合物をアルゴンで20分間脱気した後、110℃まで16時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水10mLおよび酢酸5mL中にて懸濁させた後、ろ過した。固体をEtOAc 50mLに溶解し、2N NaOH溶液50mLに抽出し、有機層を廃棄した。水溶液を濃HClで酸性化し、EtOAc（2x40mL）に抽出した。集めた有機物を乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、標記化合物をベージュ固体として得た。
δ_H (CD₃OD): 7.14 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.35 (1H, d).

製造例6: (6-クロロピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル

標記化合物をUS 2002/0022624 A1に記載の方法に従い製造した。
δ_H (CDCl₃): 1.52 (9H, s), 6.52 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.23 (1H, d).

製造例7: (6-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル

標記化合物をUS 2002/0022624 A1に記載の方法に従い、製造例6の化合物から製造した。
δ_H (CDCl₃): 1.54 (9H, s), 6.62 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.93 (1H, s).

製造例8: 6-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イルアミン

標記化合物をUS 2002/0022624 A1に記載の方法に従い、製造例7の化合物から製造した。
δ_H (CDCl₃): 4.12 (2H, br s), 7.60 (1H, s), 7.79 (1H, s).

製造例9: N-(6-クロロピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド

2-アミノ-6-クロロピリジン3.0g（23.3mmol）のDCM 45mL溶液に、アルゴン雰囲気下トリエチルアミン4.10mL（29.2mmol）を加え、反応物を0℃まで冷却した（氷浴）。塩化トリメチルアセチル3.16mL（25.7mmol）のDCM 10mL溶液を20分かけて滴加した後、30分間0℃にて撹拌した。反応物を室温まで上げ、さらに5時間撹拌した後、水30mLを加えた。有機物を分離し、Na₂CO₃溶液（2x50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, DCM）により精製し、標記化合物を得た。
m/z (ES⁺) = 213.04 [M + H]⁺.

製造例10: N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド

-78℃まで冷却した、N-(6-クロロピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（製造例9）8.0g（37.6mmol）の乾燥したTHF 120mL溶液に、tert-ブチルリチウムのペンタン（1.7M）48.7mL（82.8mmol）溶液を40分かけて滴加した。反応物を-78℃にて3時間撹拌した後、ヨウ素11.46g（45.1mmol）のTHF 40mL溶液を滴加した。混合物を室温まで上げ、16時間撹拌した。2M HCl 30mLを反応物に加え、20分後溶媒を減圧留去した。粗製物をEtOAc 200mLおよび水150mLで分液した。有機物を分離し、10% チオ硫酸ナトリウム溶液（4x100mL）、次いでNaHCO₃溶液（2x100mL）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂）で精製し、標記化合物を得た。
m/z (ES⁺) = 338.93 [M + H]⁺.

製造例11: 6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イルアミン

N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（製造例10）5.0g（14.8mmol）の1M HCl懸濁液を4.5時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（2x50mL）で抽出した。有機物をNa₂CO₃溶液（2x50mL）で洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, DCM）で精製し、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 7.76 (1H, d), 6.46 (1H, d), 5.43-5.20 (2H, br s).

製造例12: 6-クロロ-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン-2-カルボン酸

6-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イルアミン（製造例11）2.80g（11.0mmol）の乾燥したDMF 80mL溶液に、アルゴン雰囲気下、ピルビン酸2.29mL（33.0mmol）、DABCO 3.70g（33.0mmol）、次いで酢酸パラジウム(II) 124mg（0.55mmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下20分間パージした。反応物を105℃（バス温度）まで3時間加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧留去した後、粗製物をEtOAc 100mLおよび水75mLで分液した。有機層を分離し、水（2x75mL）で洗浄した後、2M NaOH（2x75mL）に抽出した。水層をpH 3まで2M HClで酸性化し、EtOAc（2x100mL）に抽出した。有機層を集め、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮した。残渣を水中にて懸濁し、ろ液を除去して標記化合物を得た。
m/z (ES⁺) = 196.91 [M + H]⁺; RT = 3.07min.

製造例13: 2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-イルアミン

硫酸銀7.1g（22.8mmol）および4-アミノ-2-クロロピリジン4.06g（31.6mmol）をヨウ素5.65g（22.3mmol）のエタノール100mL溶液に加え、反応混合物を室温にて72時間撹拌した。明黄色懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を飽和Na₂CO₃溶液200mLおよびEtOAc 200mlで分液した。分離後、有機層をNa₂S2O₃溶液50mL（25%）および食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、イソ-ヘキサン/EtOAc（3:1〜2.5:1）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 4.81 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 8.38 (1H, s); m/z (ES⁺) = 254.86 [M + H]⁺; RT = 2.51min.

製造例14: 6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸

ピルビン酸0.86ml（12.4mmol）を2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-イルアミン（製造例13）1.05mg（4.13mmol）、酢酸パラジウム56mg（0.25mmol）およびDABCO 1.39g（12.4mmol）の無水DMF 30mL溶液に加えた。反応混合物をアルゴンで20分間脱気した後、145℃まで2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水200mLに溶解した。懸濁液を希NaOH溶液（1M）でアルカリ性（pH 9-10）とし、セライトろ過した。ろ液をEtOAc 50mLおよびエーテル50mLで洗浄した後、pHを希HCl溶液（1M）で3に調節した。EtOAc（5x50mL）で抽出し、集めた抽出物を乾燥（MgSO₄）し、標記化合物を濃縮した。
δ_H (d₆ DMSO): 7.24 (1H, s), 7.42 (1H, s), 8.80 (1H, s); m/z (ES^-) = 195.02 [M - H]^-; RT = 2.36min.

製造例15: 3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

ジエチルアセトアミドマロナート63.3g（0.29mol）をナトリウムエトキシド20.8g（0.31mol）のエタノール300mL溶液に加え、反応混合物を50℃まで15分間加熱した。2-ニトロベンジルクロリド50g（0.29mol）およびヨウ化カリウム2.4g（0.02mol）を加え、反応混合物を60℃にて3.5時間加熱した。水300mLを反応混合物に加えた後、これを半分だけ減圧濃縮した。固体をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥し、2-アセチルアミノ-2-(2-ニトロベンジル)マロン酸ジエチルエステルを黄色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 1.13 (6H, t), 1.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.04-4.13 (4H, m), 7.22 (1H, dd), 7.50 (1H, td), 7.62 (1H, td), 7.86 (1H, dd), 8.11 (1H, s).

飽和塩化アンモニウム溶液50mLおよび鉄粉19g（341mmol）を2-アセチルアミノ-2-(2-ニトロベンジル)マロン酸ジエチルエステル30g（85.1mmol）のエタノール200mLおよびTHF 100mL溶液に加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流した後、セライトろ過し、メタノールで数回洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を水300mLおよびEtOAc（3x150mL）で分液した。集めた有機物フラクションを乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、3-アセチルアミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルをベージュ固体として得た。
m/z (ES⁺) 277 [M+H]⁺; RT = 2.70min.

3-アセチルアミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル18.5g（67.0mmol）を濃塩酸100mLに溶解し、3時間加熱還流した。反応混合物を水300mLで希釈し、EtOAc（2x150mL）に抽出した。集めた有機物フラクションを廃棄し、水相を水酸化ナトリウム溶液（12M）で塩基性化し、EtOAc（3x150mL）に抽出した。集めた有機物フラクションを食塩水100mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、標記化合物を茶色固体として得た。
m/z (ES⁺) 163 [M+H]⁺; RT = 2.44min.

製造例16: 3-アミノ-1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

水素化ナトリウム151mg（3.78mmol）を3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例15）300mg（1.51mmol）のDMF 10mL懸濁液に0℃にて5分かけて加えた。１時間後、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン0.39mL（1.81mmol）を加え、反応混合物を室温にて16時間、次いで60℃3時間撹拌した。反応混合物を塩酸溶液（1M）3mLで反応停止処理し、溶媒を減圧留去した。残渣を飽和NaHCO₃溶液20mLおよびDCM（3x30mL）で分液した。集めた有機物フラクションを乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、メタノール:DCM（1:19）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 0.00 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.85 (2H, br s), 2.84 (1H, t), 3.05 (1H, dd), 3.56 (1H, dd), 3.83-3.98 (3H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 7.02 (1H, td), 7.18 (1H, d), 7.22-7.30 (2H, m).

製造例17: 3-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

水素化ナトリウム169mg（4.23mmol）を3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例15）400mg（2.01mmol）のDMF 10mL懸濁液に0℃にて5分かけて加えた。１時間後、テトラヒドロフルフリルブロミド0.28mL（2.21mmol）を加え、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和K₂CO₃溶液30mLおよびEtOAc（3x40mL）で分液した。集めた有機物フラクションを乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、メタノール:DCM（1:24）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
m/z (ES⁺) 247 [M+H]⁺.

製造例18: 3-アミノ-1-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

水素化ナトリウム169mg（4.23mmol）を3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例15）400mg（2.01mmol）のDMF 10mL懸濁液に0℃にて5分かけて加えた。１時間後、1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン0.30mL（2.21mmol）を加え、反応混合物を室温にて5日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和K₂CO₃溶液40mLおよびEtOAc（3 x 40mL）で分液した。集めた有機物フラクションを乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、メタノール:DCM（1:19）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.99 (2H, br s), 2.85 (1H, t), 3.06 (1H, dd), 3.37 (3H, s), 3.51-3.68 (5H, m), 3.74 (2H, t), 4.07 (1H, dt), 4.25 (1H, dt), 7.03 (1H, td), 7.18-7.30 (3H, m).

製造例19: 3-アミノ-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

経路A: 製造例15と同様の手順により、4-クロロ-2-ニトロベンジルクロリドを用いて標記化合物を製造し、桃色固体を得た。
δ_H (CD₃OD): 2.85 (1H, t), 3.11 (1H, dd), 3.61 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.20 (1H, d).
経路B: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-クロロ-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル（製造例49）1.23g（2.98mmol）のTHF 50mL溶液に、希塩酸（2N）50mLを加え、混合物を還流下、72時間撹拌した。室温まで冷却し、減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液200mLおよびEtOAc 200mLで分液した。層を分離し、水層をEtOAc（2x150mL）で抽出した。集めたEtOAcフラクションを飽和炭酸ナトリウム溶液100mLおよび食塩水100mLで洗浄し、溶液を得、これを乾燥（MgSO₄）後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: DCM/メタノール: 9/1, 0.5% トリエチルアミン）で精製し、標記化合物を無色固体として得た。
δ_H (d₄ MeOH): 2.85 (1H, t), 3.11 (1H, dd), 3.61 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.20 (1H, d).

製造例20: 3-アミノ-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩

製造例15と同様の手順により、2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルクロリドを用いて標記化合物を製造し、白色固体を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.19 (1H, t), 3.34 (1H, dd), 4.26-4.31 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.34 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 8.72 (3H, s), 11.00 (1H, s).

製造例21: 3-アミノ-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

製造例15と同様の手順により、4,5-ジメトキシ-2-ニトロベンジルブロミドを用いて標記化合物を製造し、黄色固体を得た。
δ_H (CD₃OD): 2.75 (1H, t), 2.96 (1H, dd), 3.51 (1H, dd), 3.75 (6H, s), 6.49 (1H, s), 6.78 (1H, s).

製造例22: 3-アミノ-5-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

製造例15と同様の手順により、2-フルオロ-6-ニトロベンジルブロミドを用いて標記化合物を製造し、ピンク色固体を得た。
m/z (ES⁺) 181 [M+H]⁺.

製造例23: 3-アミノ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

製造例15と同様の手順により、5-メチル-2-ニトロベンジルクロリドを用いて標記化合物を製造し、黄褐色固体を得た。
m/z (ES⁺) 177 [M+H]⁺.

製造例24: 3-(R)-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩

標記化合物をDavis et. al.（J. Med. Chem, 1972, 15, 325）の方法に従い製造した。
δ_H (d₆ DMSO): 7.30-7.19 (2H, m), 7.04-6.93 (2H, m), 4.26-4.14 (1H, m), 3.29-3.07 (2H, m).

製造例25: 3-(S)-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩

標記化合物を製造例24に従い製造した。
δ_H (d₆ DMSO): 7.30-7.20 (2H, m), 7.03-6.91 (2H, m), 4.26-4.14 (1H, m), 3.28-3.09 (2H, m).

製造例26: (3-(R)-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル

0℃まで冷却（氷浴）した、3-(R)-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例24）50mg（0.25mmol）のDMF 5mL溶液に、アルゴン下、水素化ナトリウム（鉱油中60%）25mg（0.63mmol）を少しずつ加え、反応物を30分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル26μL（0.28mmol）を加え、混合物を0℃にて1時間撹拌した後、室温まで1.5時間昇温した。濃HCl 1mLを反応物に加え、これを10分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をDCM 30mLに溶解し、NaHCO₃溶液（2x10mL）で洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, 95:5 CH₂Cl₂/MeOH）により精製し、標記化合物を得た。
m/z (ES⁺) = 235.04 [M + H]⁺; RT = 2.05min.

製造例27: (3-(S)-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル

製造例26に従い、標記化合物を3-(S)-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例25）から製造した。
m/z (ES⁺) = 235.03 [M + H]⁺; RT = 1.97min.

製造例28: 3-(R)-アミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

0℃（氷浴）まで冷却した、3-(R)-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例24）199mg（1.0mmol）のDMF 10mL懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%懸濁液）100mg（2.5mmol）を加え、5分かけて少しずつ加えた。反応物を0℃にて1時間撹拌した後、(2-ブロモエトキシ) tert-ブチルジメチルシラン260μL（1.2mmol）を加えた。混合物を室温まで上げた後、60℃（バス温度）まで3時間加熱した。溶媒を減圧濃縮した後、粗製の残渣をEtOAc 50mLに溶解した。有機物をNaHCO₃溶液（2x30mL）、次いで食塩水30mLで洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, 9:1 DCM/MeOH）で精製し、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 7.31-7.15 (3H, m), 7.07-7.0 (1H, m), 4.23-4.14 (1H, m), 4.0-3.83 (3H, m), 3.6-3.50 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 2.90-2.80 (1H, m), 1.86 (9H, s), 0.04-0.00 (6H, m); m/z (ES⁺) = 321.13 [M + H]⁺; RT = 3.04min.

製造例29: 3-(R)-アミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

製造例28に従い、標記化合物を3-(S)-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例25）から製造した。
δ_H (CDCl₃): 7.31-7.15 (3H, m), 7.07-7.0 (1H, m), 4.23-4.14 (1H, m), 4.0-3.83 (3H, m), 3.6-3.50 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 2.90-2.80 (1H, m), 1.86 (9H, s), 0.04-0.00 (6H, m); m/z (ES⁺) = 321.15 [M + H]⁺; RT = 3.09min.

製造例30: (R)-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド

3-(R)-アミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例28）130mg（0.41mmol）のDMF 5mL溶液に、5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3）80mg（0.41mmol）、次いでDIPEA 177μL（1.01mmol）およびHOBt 68mg（0.45mmol）を加えた。5分後、EDCI 93mg（0.49mmol）を加え、反応物を16時間、室温にて撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 50mLおよび水30mLで分液した。有機物をNaHCO₃溶液（2x30mL）および食塩水30mLで洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, 95:5 DCM/MeOH）で精製し、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 10.2 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.4-7.24 (2H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 6.97 (1H, s), 4.76-4.66 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 4.09-3.86 (3H, m), 3.67-3.59 (1H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 1.87 (9H, s), 0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s); m/z (ES⁺) = 499.09 [M + H]⁺; RT = 4.23min.

製造例31: (S)-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド

製造例30に従い、標記化合物を3-(R)-アミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例29）から製造した。
δ_H (CDCl₃): 9.76 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.69 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.40-7.23 (2H, m), 7.14-7.09 (1H, m), 6.69 (1H, s), 4.71-4.63 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 4.07-3.86 (3H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 2.96-2.84 (1H, m), 1.86 (9H, s), 0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s).

製造例32: 4-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド

2-ニトロ-4-フルオロトルエン5.0g（32.2mmol）のDMF 5mL溶液に、DMFを加えた。DMA 12.84mL（97mmol）および反応物を135℃（バス温度）まで20時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、これを撹拌した過ヨウ素酸ナトリウム6.9g（97mmol）の水/DMF（23mL:12mL）溶液にカヌラーで加えた。反応物を室温にて3時間撹拌した後、ろ過し、沈殿物をトルエン200mLで洗浄した。ろ液を分離し、有機物を水（3x100mL）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, 9:1 ヘキサン/EtOAc）で精製し、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 10.36 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.81 (1H, dd), 7.49 (1H, m).

製造例33: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル

-78℃まで冷却した(+/-)-BOC-α-ホスホノグリシントリメチルエステル1.66g（5.59mmol）のTHF 20mL溶液に、テトラメチルグアニジン670μL（5.34mmol）のTHF 6mL溶液を滴加した。反応物を20分間撹拌した後、4-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド（製造例32）860mg（5.09mmol）のTHF 12mL溶液をカヌラーで加えた。反応物を室温にて16時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をEtOAc 100mLに溶解し、水（2x30mL）、次いで食塩水30mLで洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 7.83 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.49 (1H, s), 7.33-7.25 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1.31 (9H, s); m/z (ES⁺) = 241.06 [M + H]⁺; RT = 3.58min.

製造例34: (7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル

2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル（製造例33）1.65g（4.85mmol）のエタノール80mL溶液に、パラジウム（10%）カーボン516mg（0.48mmol）を加え、反応物を水素雰囲気下16時間撹拌した。混合物をセライトろ過した後、メタノール中25% ナトリウムメトキシド1.1mL（4.85mmol）を加え、反応物をさらに16時間撹拌した。水50mLを加え、有機物をEtOAc（2x200mL）に抽出し、食塩水（2x50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテル/ヘキサンでトリチュレーションし、標記化合物を得た。
δ_H (CD₃OD): 7.23-7.14 (1H, m), 6.74-6.66 (1H, m), 6.62 (1H, dd), 4.32-4.24 (1H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 2.98-2.86 (1H, m), 1.46 (9H, s).

製造例35: 3-アミノ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩

(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造例34）840mg（3.0mmol）のメタノール20mL溶液に、4M 塩化水素のジオキサン1.5mL（6.0mmol）溶液を加え、反応物を3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を水20mLに溶解し、EtOAc 20mLで洗浄した。水性溶媒を減圧留去し、標記化合物を得た。
δ_H (CD₃OD): 7.23 (1H, dd), 6.80-6.70 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 4.17 (1H, dd), 3.32-3.19 (1H, m), 3.13-2.98 (1H, m).

製造例36: (3-アミノ-7-フルオロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル

製造例26に従い、3-アミノ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例35）をアルキル化した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, 92:8 CH₂Cl₂, MeOH）により精製し、標記化合物を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 7.31-7.22 (1H, m), 6.93 (1H, dd), 6.88-6.78 (1H, m), 4.82-4.48 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.46 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.77-2.65 (1H, m).

製造例37: 3-アミノ-1-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

製造例28に従い、3-アミノ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例35）をアルキル化し、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 7.12-7.04 (2H, m), 6.72-6.64 (1H, m), 4.18-4.09 (1H, m), 3.92-3.79 (3H, m), 3.52 (1H, dd), 3.0 (1H, dd), 2.81-2.70 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.05-0.00 (6H, m).

製造例38: 5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド

製造例32に従い、5-フルオロ-2-ニトロトルエンを4-フルオロ-2-ニトロトルエンと同様に反応させ、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 10.43 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.45-7.37 (1H, m).

製造例39: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル

製造例33に従い、5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド（製造例38）を反応させ、標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 8.16 (1H, dd), 7.50 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 7.11-7.05 (1H, m), 6.52 (1H, brs), 3.87 (3H, s), 1.27 (9H, s).

製造例40: (6-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル

製造例15に従い、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル（製造例39）を反応させて標記化合物を得た。
δ_H (CDCl₃): 8.43 (1H, br s), 6.94-6.87 (2H, m), 6.80-6.74 (1H, m), 5.6 (1H, br s), 4.38-4.25 (1H, m), 3.53-3.39 (1H, m), 2.90-2.75 (1H, m), 1.47 (9H, s).

製造例41: 3-アミノ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩

(6-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造例40）を製造例35に従い、脱保護し、標記化合物を得た。
δ_H (CD₃OD): 7.08-6.89 (3H, m), 4.22-4.13 (1H, m), 3.35-3.23 (1H, m), 3.19-3.08 (1H, m).

製造例42: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド

標記化合物を5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例18）および適当なアミンから実施例12に記載のように製造した。
m/z (ES⁺) = 519.09[M + H]⁺; RT 4.28min.

製造例43および44:
実施例48に記載の手順を用いて、製造例43および44の化合物を5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3）および適当なアミンから製造した。

製造例45: 4-クロロ-2-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)安息香酸メチルエステル

市販の2-アミノ-4-クロロ-安息香酸メチルエステル（LANCASTER）3.0g（16.2mmol）の乾燥DCM 50mL溶液に、DIPEA 5.1mL（29.3mmol）、塩化ピバロイル3.6mL（29.2mmol）および4-ジメチルアミノピリジン50mg（0.41mmol）を加えた。混合物を2.5時間撹拌した後、EtOAc 300mLで希釈し、希塩酸（1N）100mLおよび食塩水100mLで洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、濃縮し、固体残渣を得た。メタノールから再結晶化し、標記化合物を無色針状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.35 (9H, s), 3.93 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.91 (1H, s), 11.35 (1H, br s); m/z (ES^-) = 268.08 [M-H]^-; RT = 4.06 min.

製造例46: N-(5-クロロ-2-ヒドロキシメチルフェニル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド

4-クロロ-2-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)安息香酸メチルエステル（製造例45）1.83g（6.78mmol）のエタノール100mLおよび水10mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム530mg（14.0mmol）を加え、混合物を室温にて3時間撹拌した。溶液を希塩酸で酸性化し（pH 2-3）、水200mLで希釈した後、もとの容積の半分まで濃縮した。水層をEtOAc（3x50mL）で抽出し、集めた抽出物を乾燥（MgSO₄）し、油状残渣を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: ヘキサン/EtOAc: 2/1）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.29 (9H, s), 2.80 (1H, br s) 4.65 (2H, s), 7.00 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 8.19 (1H, d), 9.09 (1H, br s); m/z (ES^-) = 240.06 [M-H]^-; RT = 3.19 min.

製造例47: N-(5-クロロ-2-ホルミルフェニル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド

N-(5-クロロ-2-ヒドロキシメチルフェニル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（製造例46）970mg（4.01mmol）の乾燥DCM 40mL溶液に、Dess-Martinペルヨージナン1.80g（4.24mmol）を加えた。室温にて2時間撹拌した後、アルカリ性チオ硫酸ナトリウム溶液を加え（飽和NaHCO₃溶液100mLに溶解したNa₂SO₃ 27g）、乳剤をさらに20分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（2x50mL）で抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLおよび食塩水50mLで洗浄し、溶液を得、これを乾燥（MgSO₄）後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: ヘキサン/EtOAc: 5/1）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.36 (9H, s), 7.19 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.91 (1H, d), 9.90 (1H, s), 11.45 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 240.06 [M+H]⁺; RT = 3.79 min.

製造例48: (E,Z)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-クロロ-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)フェニル]アクリル酸メチルエステル

(+/-)-Boc-α-ホスホノグリシントリメチルエステル1.10g（3.70 mmol）の乾燥したTHF 10mL溶液に、-78℃にて1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.45mL（3.59mmol）を加え、混合物を20分間冷却しながら加えた。N-(5-クロロ-2-ホルミルフェニル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（製造例47）740mg（3.09mmol）の乾燥THF 10mL溶液を加え、得られた混合物を室温まで昇温し、さらに12時間撹拌した。EtOAc 200mLおよび水100mLで分液し、次いで有機層を分離し、乾燥（MgSO₄）および濃縮後、油状残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: ヘキサン/EtOAc: 2/1）で残渣を精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃) - 主生成物: 1.33 (9H, s), 1.34 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.43 (1H, br s), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.61 (1H, br s), 8.11 (1H, d) 副生成物: 1.31 (9H, s), 1.54 (9H, s), 3.63 (3H, s), 6.99 (1H, brs), 7.06 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.61 (1H, br s), 8.34 (1H, m); m/z (ES^-) = 409.14 [M-H]^-; RT = 3.72 min.

製造例49: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-クロロ-2-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル

(E,Z)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-クロロ-2-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]アクリル酸メチルエステル（製造例48）502mg（1.22mmol）のメタノール10mL溶液に、マグネシウム・ターニング（magnesium turning）60mg（2.47 mmol）を加え、混合物を室温にて12時間撹拌した。トルエン200mLを加え、得られた有機層を希塩酸（0.1N）50mLおよび食塩水50mLで洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。得られた油状物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
δ_H (CDCl₃): 1.38 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.96-3.10 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.56 (1H, m), 5.19 (1H, br d), 7.06 (1H, dd), 7.11 (1H, dd), 7.84 (1H, m), 8.06 (1H, br s); m/z (ES^-) = 411.18 [M-H]^-; RT = 3.92 min.

製造例50: (3-アミノ-7-クロロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル

激しく撹拌した3-アミノ-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例19, 630mg, 3.24 mmol）のDMF 20mL溶液に、0℃にて水素化ナトリウムディスパージョン146mg（3.65mmol, 60%）を加えた。30分後、ブロモ酢酸メチル0.31mL（3.27mmol）を加え、冷却したバスを除去し、得られた混合物をさらに12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液150mLに加えた。EtOAc（3x50mL）で抽出し、集めた抽出物を食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）および減圧濃縮後、油状残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: DCM次いでDCM/メタノール: 19/1次いでDCM/メタノール: 9/1）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.80 (2H, br s), 2.87 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.63 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.43 (1H, d), 4.86 (1H, d), 6.74 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 7.15 (1H, d); m/z (ES⁺) = 269.04 [M+H]⁺; RT = 2.04 min.

製造例51: 3-アミノ-1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

激しく撹拌した3-アミノ-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例19, 149mg, 0.76mmol）のDMF 5mL溶液に、0℃にて水素化ナトリウムディスパージョン38mg（0.95mmol, 60%）を加えた。1時間後、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン165μL（0.77mmol）を加え、冷却バスを除去し、得られた混合物をさらに12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLに加えた。EtOAc（3x50mL）で抽出し、集めた抽出物を食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）および減圧濃縮後、油状残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: DCM/メタノール: 19/1）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 0.00, 0.03 (6H, 2xs), 0.85 (9H, s), 1.73 (2H, br s), 2.79 (1H, dd), 3.03 (1H, dd), 3.54 (1H, dd), 3.86-3.93 (3H, m), 4.19 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.39 (1H, d); m/z (ES⁺) = 355.15 [M+H]⁺; RT = 3.27 min.

製造例52: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[2-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)ピリジン-3-イル]アクリル酸メチルエステル

(+/-)-Boc-α-ホスホノグリシントリメチルエステル1.52g（5.11mmol）の乾燥THF 20mL溶液に、-78℃にて1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.60mL（4.78mmol）を加え、混合物を冷却しながら20分間撹拌した。市販のN-(3-ホルミルピリジン-2-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（SPECS and BioSPECS, 960mg, 4.65mmol）の乾燥THF 20mL溶液を滴加し、得られた混合物を室温まで昇温し、さらに12時間撹拌した後、水200mLに注いだ。EtOAc（3x75mL）で抽出し、集めた抽出物を食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）および減圧濃縮後、油状残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: ヘキサン/EtOAc: 1/3）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.33 (9H, s), 1.37 (9H, s), 3.84 (3H, s), 6.37 (1H, br s), 7.06 (1H, s), 7.16 (1H, dd), 7.80-7.83 (2H, m), 8.38 (1H, d); m/z (ES⁺) = 377.97 [M+H]⁺; RT = 3.36 min.

製造例53: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[2-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)ピリジン-3-イル]プロピオン酸メチルエステル

パラジウム・カーボン266mg（10wt%）を2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[2-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)ピリジン-3-イル]アクリル酸メチルエステル（製造例52, 1.40g, 3.71mmol）のエタノール50mL溶液に加え、混合物を水素雰囲気下、12時間撹拌した。セライトろ過し、触媒をメタノールで繰り返し洗浄した後、ろ液および洗浄物を集め、減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.34 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.83 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.71 (3H, s), 4.62 (1H, m), 5.32 (1H, br d), 7.14 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.98 (1H, br s), 8.34 (1H, d); m/z (ES⁺) = 380.11 [M+H]⁺; RT = 3.24 min.

製造例54: 3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン二塩酸塩

2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[2-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)ピリジン-3-イル]プロピオン酸メチルエステル（製造例53, 1.30g, 3.43mmol）を希塩酸（2N）50mLに溶解し、溶液を72時間加熱還流した。室温まで冷却し、減圧濃縮した後、残渣を水200mLに溶解した。水層を酢酸エチル（2x50mL）で洗浄し、濃縮した。メタノール（〜10mL）を加え、標記化合物を析出させ、これをろ過後、灰白色固体として得た。
δ_H (D₂O): 3.36 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.27 (1H, d); m/z (ES⁺) = 164.05 [M-2HCl+H]⁺; RT = 0.31 min.

製造例55: 4-[N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジン-カルボキシアルデヒド

標記化合物を4-[N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]ピリジン（M.C. Venuti et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 2136-2145）から知られている方法により合成した。
δ_H (CDCl₃): 1.55 (9H, s), 8.34 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.76 (1H, s), 9.98 (1H, s), 10.43 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 223.01 [M+H]⁺; RT = 3.01 min.

製造例56: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-3-イル)アクリル酸メチルエステル

(+/-)-Boc-α-ホスホノグリシントリメチルエステル1.50g（5.05mmol）の乾燥THF 20mL溶液に、-78℃にて1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.60mL（4.78mmol）を加え、混合物を冷却しながら20分間撹拌した。4-[N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジンカルボキシアルデヒド（製造例55, 1.0g, 4.50mmol）の乾燥THF 10mL溶液をゆっくり加え、得られた混合物を室温まで昇温し、さらに12時間撹拌した後、水200mLに注いだ。EtOAc（3x75mL）で抽出し、集めた抽出物を食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）および減圧濃縮後、油状残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: トルエン/アセトン: 2/1）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.31 (9H, s), 1.53 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.61, 6.76 (2H, 2 xbr s), 7.05 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.37-8.39 (2H, m); m/z (ES⁺) = 394.13 [M+H]⁺; RT = 2.81 min.

製造例57: 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-3-イル)プロピオン酸メチルエステル

パラジウム・カーボン225mg（10wt%）を2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-3-イル)アクリル酸メチルエステル（製造例56, 1.02g, 2.59mmol）のエタノール40mL溶液に加え、混合物を水素雰囲気下、12時間撹拌した。セライトろ過し、触媒をメタノールで繰り返し洗浄した後、ろ液および洗浄物を集め、減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (CDCl₃): 1.50 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.94 (1H, dd), 3.16 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.30 (1H, m), 5.61 (1H, br d), 8.13-8.16 (2H, m), 8.37 (1H, d), 8.54 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 396.15 [M+H]⁺; RT = 2.95 min.

製造例58: 3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン二塩酸塩

2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-3-イル)プロピオン酸メチルエステル（製造例57, 830mg, 2.10mmol）を希塩酸（2N）50mLに溶解し、溶液を2時間加熱還流した。室温まで冷却し、減圧濃縮した後、残渣を水200mLに溶解した。水層を酢酸エチル50mLおよびジエチルエーテル50mLで洗浄した後、再び濃縮し、標記化合物を灰白色固体として得た。
δ_H (D₂O): 3.40 (1H, dd), 3.69 (1H, m), 4.60 (1H, m), 7.44 (1H, m), 8.53 (1H, m), 8.61 (1H, m); m/z (ES⁺) = 164.03 [M-2HCl+H]⁺; RT = 0.22 min.

製造例59: (3-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,6]ナフチリジン-1-イル)酢酸メチルエステル二塩酸塩

激しく撹拌した3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン二塩酸塩（製造例58, 203mg, 0.86mmol）のDMF 10mL溶液に、0℃にて水素化ナトリウムディスパージョン119mg（2.98mmol, 60%）を加えた。1.5時間後、ブロモ酢酸メチル80μL（0.85mmol）を加え、冷却バスを除去し、得られた混合物をさらに12時間撹拌した後、水100mLに加えた。溶液を希塩酸（1N）で酸性化（pH 2-3）し、酢酸エチル30mLで洗浄した。減圧濃縮後、標記化合物を油状物として得、これをさらに精製しないで次の工程に用いた。
δ_H (D₂O): 3.53 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 4.74 (1H, m), 4.92 (1H, d), 5.14 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.75 (1H, s); m/z (ES⁺) = 236.03 [M-2HCl+H]⁺; RT = 0.42 min.

製造例60: (3-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5]ナフチリジン-1-イル)酢酸メチルエステル

激しく撹拌した3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-2-オン二塩酸塩（WO 03/074532, 202mg, 0.86mmol）のDMF 10mL溶液に、0℃にて水素化ナトリウムディスパージョン120mg（3.00mmol, 60%）を加えた。1.5時間後、ブロモ酢酸メチル80μL（0.85mmol）を加え、冷却バスを除去し、得られた混合物をさらに12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液150mLに加えた。
EtOAc（3x50mL）で抽出し、集めた抽出物を食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）および減圧濃縮後、油状残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: DCM/メタノール: 85/15）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (d₄ MeOH): 3.17 (1H, dd), 3.32 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 3.79 (1H, dd), 4.60 (1H, d), 4.89 (1H, d), 7.34 (1H, dd) 7.41 (1H, d), 8.18 (1H, d); m/z (ES⁺) = 236.05 [M+H]⁺; RT = 0.53 min.

製造例61: 3-アミノ-1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-2-オン

激しく撹拌した3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-2-オン二塩酸塩（WO 03/074532, 200mg, 0.85mmol）のDMF 10mL溶液に、0℃にて水素化ナトリウムディスパージョン114mg（2.85mmol, 60%）を加えた。45分後、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン185μL（0.86mmol）を加え、冷却バスを除去し、得られた混合物をさらに12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液150mLに加えた。酢酸エチル（3x50mL）で抽出し、集めた抽出物を食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）および減圧濃縮後、油状残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: DCM/メタノール: 9/1）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (d₄ MeOH): 0.00, 0.02 (6H, 2xs), 0.84 (9H, s), 3.09 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.74 (1H, dd), 3.89-4.23 (4H, 3xm), 7.36 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.17 (1H, d); m/z (ES⁺) = 322.13 [M+H]⁺; RT = 2.74 min.

製造例62: 3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,7]ナフチリジン-2-オン二塩酸塩

tert-ブチル(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,7]ナフチリジン-3-イル)カルバマート（WO 03/074532, 400mg, 1.52mmol）のDCM 20mL溶液に、塩酸3mL（ジオキサン中4N）を加えた。室温にて4時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮し、次いで水150mLに溶解した。水層をEtOAc（2x50mL）で洗浄し、濃縮した。メタノール（〜5mL）を加え、標記化合物を析出させ、これをろ過後、白色固体として得た。
δ_H (D₂O): 3.56 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.46 (1H, d); m/z (ES⁺) = 164.05 [M-2HCl+H]⁺; RT = 0.21 min.

製造例63: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イル}アミド

標記化合物をクロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3）および適当なアミンから実施例69の方法に従い製造した: m/z (ES⁺) = 500.11 [M+H]⁺; RT = 3.98 min.

製造例64: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例16, 115mg, 0.59mmol）、EDCI 132mg（0.69mmol）およびHOBt一水和物89mg（0.58mmol）のDMF 10mL溶液に、3-アミノ-1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例7, 200mg, 0.56mmol）およびDIPEA 220μL（1.26mmol）を加えた。得られた溶液を室温にて12時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc 50mLおよび水/食塩水（100mL, 1:1）で分液した。層を分離し、水相をEtOAc（3x50mL）で抽出した後、集めた有機物を希HCl溶液（1M, 50mL）、希NaOH溶液（1M, 50mL）および食塩水50mLで洗浄した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: ヘキサン/EtOAc: 1/2）により精製し、標記化合物を無色固体として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc: 1/3): Rf 0.60; δ_H (d₆ DMSO): 0.00, 0.01 (6H, 2xs), 0.83 (9H, s), 3.14-3.21 (2H, m), 3.84-3.98 (3H, 2xm), 4.20 (1H, m), 4.78 (1H, ddd), 7.15 (1H, dd), 7.30 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.83 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.15 (1H, d), 12.41 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 533.19 [M+H]⁺; RT = 4.77 min.

実施例1: 6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例15, 27mg, 0.17mmol）のDMF 4mL溶液に、6-クロロ-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン-2-カルボン酸（製造例12, 30mg, 0.15mmol）、HOBt 26mg（0.17mmol）およびDIPEA 66μL（0.38mmol）を加え、反応物を5分間撹拌した。EDCI 35mg（0.18mmol）を加え、反応物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をEtOAc 30mLおよび水30mLで分液した。有機物を水30mL、NaHCO₃溶液（2x25mL）、次いで食塩水（2x25mL）で洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮した。Prep HPLCにより精製し、標記化合物を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 8.20 (1H, d), 7.29-7.17 (4H, m), 7.00-6.89 (2H, m), 4.80-4.70 (1H, m), 3.21-3.06 (2H, m); m/z (ES⁺) = 341.09 [M + H]⁺; RT = 3.33min.

実施例2: 6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

実施例1に従い、3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンの代わりに3-アミノ-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例19）を用いて標記化合物を製造した。
δ_H (d₆ DMSO): 8.19 (1H, d), 7.30-7.24 (3H, m), 7.20 (1H, d), 6.94 (1H, s), 4.81-4.71 (1H, m), 3.16-3.09 (2H, m); m/z (ES⁺) = 375.05 [M + H]⁺; RT = 3.46 min.

実施例3: (R)-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

3-(R)-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例24, 67mg, 0.34mmol）のDMF 5mL懸濁液に、アルゴン下、DIPEA 186μL（1.07mmol）、5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3, 60mg, 0.31mmol）およびHOBt 51mg（0.34mmol）を加え、反応物を5分間撹拌した。EDCI 76mg（0.5mmol）を加え、反応物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をEtOAc 50mLおよび水40mLで分液した。有機物をNaHCO₃溶液（2x15mL）、次いで食塩水15mLで洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。メタノールによる結晶化により精製し、標記化合物を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 8.61 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.29-7.17 (3H, m), 7.00-6.90 (2H, m), 4.82-4.73 (1H, m), 3.22-3.06 (2H, m); m/z (ES⁺) = 341.03 [M + H]⁺; RT = 3.24min.

実施例4: (S)-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

標記化合物を実施例3に従い、3-(S)-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例25）から製造した。
δ_H (d₆ DMSO): 8.61 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.29-7.17 (3H, m), 7.00-6.90 (2H, m), 4.82-4.73 (1H, m), 3.22-3.06 (2H, m); m/z (ES⁺) = 341.02 [M + H]⁺; RT = 3.20min.

実施例5: {3-(R)-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3, 30mg, 0.15mmol）のDMF 5mL溶液に、(3-(R)-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル（製造例26, 36mg, 0.15mmol）、HOBt 26mg（0.17mmol）およびDIPEA 67μL（0.38mmol）を加え、反応物を5分間撹拌した。EDCI 35mg（0.18mmol）を加え、反応物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 30mLおよび水30mLで分液した。有機物を1M NaOH（2x20mL）および食塩水20mLで洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧留去した。メタノールでトリチュレーションし、標記化合物を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 8.61 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.39-7.26 (3H, m), 7.14-7.06 (2H, m), 4.91-4.77 (2H, m), 7.10-7.04 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.34-3.06 (2H, m); m/z (ES⁺) = 413.05 [M + H]⁺; RT = 3.31min.

実施例6: {3-(S)-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル

標記化合物を実施例5に従い、(3-(S)-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル（製造例27）から製造した。
δ_H (d₆ DMSO): 8.61 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.39-7.26 (3H, m), 7.14-7.06 (2H, m), 4.91-4.77 (2H, m), 7.10-7.04 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.34-3.06 (2H, m); m/z (ES⁺) = 413.04 [M + H]⁺; RT = 3.34min.

実施例7: {3-(R)-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸

{3-(R)-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル（実施例5, 15.2mg, 0.04mmol）のTHF 2mL懸濁液に、LiOH 40μL（0.08mmol）の2M溶液を加え、反応物を3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を水15mLに溶解した。水相をEtOAcで洗浄した後、2M HClでpH 2まで酸性化した。有機物をEtOAc 20mLに抽出し、溶媒を減圧留去し、標記化合物を得た。
δ_H (CD₃OD): 8.63 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.39-7.30 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.04 (1H, d), 5.03-4.89 (2H, m), 4.63 (1H,d), 3.37-3.20 (2H, m); m/z (ES⁺) = 399.01 [M + H]⁺; RT = 3.20min.

実施例8: {3-(S)-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸

標記化合物を実施例7に従い、{3-(S)-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル（実施例6）から製造した。
δ_H (CD₃OD): 8.50 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.23-7.20 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.01 (1H, m), 6.91 (1H, d), 4.89-4.77 (2H, m), 4.50 (1H, d), 3.23-3.08 (2H, m); m/z (ES⁺) = 399.00 [M + H]⁺; RT = 3.18min.

実施例9: (R)-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド

(R)-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド（製造例30, 120mg, 0.24mmol）のTHF 5mL溶液に、TBAFのTHF溶液（1.0M, 360μL, 0.36mmol）を加え、反応物を室温にて16時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, 91:9 DCM/MeOH）により精製し、標記化合物を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 8.66 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.39-7.24 (4H, m), 7.09 (1H, m), 4.81-4.71 (1H, m), 4.11-3.89 (2H, br m), 3.70-3.57 (2H, m), 3.26-3.01 (2H, m); m/z (ES⁺) = 385.09 [M + H]⁺; RT = 3.04min.

実施例10: (S)-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド

標記化合物を実施例9に従い、(S)-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド（製造例31）から製造した。
δ_H (d₆ DMSO): 8.66 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.39-7.24 (4H, m), 7.09 (1H, m), 4.81-4.71 (1H, m), 4.11-3.89 (2H, br m), 3.70-3.57 (2H, m), 3.26-3.01 (2H, m); m/z (ES⁺) = 385.06 [M + H]⁺; RT = 3.02min.

実施例11: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

3-アミノ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（製造例35, 100mg, 0.4mmol）の無水THF 5mL懸濁液に、DMTMM 349mg（1.19mmol）および4-メチルモルホリン130μL（1.19mmol）、次いで5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3, 71mg, 0.36mmol）を加え、反応物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 50mLに溶解した。有機物を水30mL、1M HCl 30mLおよび食塩水30mLで洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧留去した。メタノールでトリチュレーションし、標記化合物を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 12.35 (1H, s), 10.50 (1H, s), 9.07 (1H, d), 8.59 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.33-7.20 (2H, m), 6.83-6.64 (2H, m), 4.83-4.71 (1H, m), 3.11 (2H, d); m/z (ES⁺) = 359.06 [M + H]⁺; RT = 3.44min.

実施例12: {3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-7-フルオロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3）を実施例11に従い、(3-アミノ-7-フルオロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル（製造例36）と反応させた。カラムクロマトグラフィー（SiO₂, DCM/MeOH）により精製し、標記化合物を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 12.35 (1H, s), 9.19 (1H, d), 8.59 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.38-7.32 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.09-7.03 (1H, m), 6.95-6.88 (1H, m), 4.86-4.65 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.33-3.08 (2H, m); m/z (ES⁺) = 431.03 [M + H]⁺; RT = 3.38min.

実施例13: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(6-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

標記化合物を実施例12に記載のように、5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3）および適当なアミンから製造した。
m/z (ES⁺) = 359.01 [M + H]⁺; RT = 3.31min.

実施例14: {3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-7-フルオロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸

{3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-7-フルオロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル（実施例12）を実施例7の方法に従い、加水分解し、標記化合物を得た。
δ_H (d₆ DMSO): 8.59 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.33-7.26 (1H, m), 7.18 (1H, s), 6.87-6.79 (2H, m), 4.98-4.76 (2H, m), 4.58 (1H, d), 3.24-3.18 (2H, m); m/z (ES⁺) = 417.02 [M + H]⁺; RT = 3.14min.

実施例15: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド（製造例42）を実施例9に従い、脱保護し、標記化合物を得た。
δ_H (CD₃OD): 8.59 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.30-7.23 (1H, m), 7.21-7.13 (2H, m), 6.85-6.77 (1H, m), 4.90-4.80 (1H, m), 4.19-4.00 (2H, m), 3.86-3.72 (2H, m), 3.22-3.11 (2H, m); m/z (ES⁺) = 403.03 [M + H]⁺; RT = 3.21min.

実施例16: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド

撹拌した5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド（製造例43, 316mg, 0.62mmol）のTHF 10mL溶液に、TBAF（THF中1.0M, 0.92mL, 0.92mmol）を加えた。反応物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール20mLに溶解した。形成された析出物をろ過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥し、標記化合物を白色結晶固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 1.63-1.80 (2H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 3.44-3.50 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.56 (1H, t), 4.70-4.78 (1H, m), 7.05 (1H, t), 7.22-7.32 (4H, m), 7.78 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.10 (1H, d); m/z (ES⁺) 399 [M+H]⁺; RT = 3.11min.

実施例17: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(N-ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド

塩酸ヒドロキシルアミン188mg（2.71mmol）を撹拌したナトリウムメトキシド146mg（2.71mmol）のメタノール15mL溶液にアルゴン雰囲気下加えた。これに5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(1-シアノメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド（実施例54, 514mg, 1.35mmol）およびTHF 10mLを加え、反応混合物を室温にて72時間撹拌した。これにナトリウムメトキシド73mg（1.35mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン94mg（1.35mmol）のメタノール5mL溶液を加え、反応混合物を室温にて24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.07 (1H, dd), 3.21 (1H, t), 4.29 (1H, d), 4.76 (1H, d), 4.79-4.86 (1H, m), 5.41 (1H, br s), 7.05 (1H, t), 7.16 (1H, d), 7.25-7.30 (3H, m), 7.79 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.13 (1H, d), 9.18 (1H, s), 12.36 (1H, s); m/z (ES⁺) 413 [M+H]⁺; RT = 2.67min.

実施例18: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-メタンスルフィニルエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド
実施例19: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-メタンスルホニルエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド

H₂O 10mL中のオキソン370mg（0.60mmol）を5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-メチルスルファニルエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド（実施例58, 250mg, 0.60mmol）のメタノール10mL懸濁液に加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を EtOAc 100mLで希釈し、飽和NaHCO₃ 100mLで洗浄した。水相をDCM:メタノール（9:1, 4 x 150mL）に抽出し、集めた有機物を食塩水（2x50mL）、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮した。残渣をDCM:メタノール（97:3〜95:5）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-メタンスルフィニルエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド:
δ_H (d₆ DMSO): 2.60, 2.61 (3H, 2xs), 2.92-3.00 (1H, m), 3.04-3.22 (3H, m), 4.28-4.34 (2H, m), 4.73-4.81 (1H, m), 7.08 (1H, t), 7.27-7.35 (4H, m), 7.79 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.11-9.15 (1H, m), 12.35 (1H, s); m/z (ES⁺) 431 [M+H]⁺; RT = 3.01min.
5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-メタンスルホニルエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド:
δ_H (d₆ DMSO): 3.06 (1H, dd), 3.08 (3H, s), 3.20 (1H, app. t), 3.41-3.49 (2H, m), 4.35 (2H, t), 4.74-4.81 (1H, m), 7.09 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.31-7.37 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.13 (1H, d), 12.35 (1H, s); m/z (ES⁺) 447 [M+H]⁺; RT = 3.14min.

実施例20: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[2-オキソ-1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(1-シアノメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド（実施例54, 200mg, 0.53mmol）のNMP 7mL溶液に、アジ化ナトリウム120mg（1.84mmol）および塩酸トリエチルアミン239mg（1.74mmol）を加えた。反応混合物を150℃まで3時間加熱した後、室温まで冷却し、クエン酸溶液（2M, 40mL）およびEtOAc（3x40mL）で分液した。集めた有機物フラクションを食塩水（2x30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮した。残渣をメタノール20mLで希釈し、茶色析出物を得、これをろ過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥し、標記生成物を茶色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.12 (1H, dd), 3.29 (1H, t), 4.91-4.99 (1H, m), 5.31 (1H, d), 5.59 (1H, d), 7.07-7.10 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.19 (1H, d), 12.35 (1H, s); m/z (ES⁺) 423 [M+H]⁺; RT = 3.11min.

実施例21: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド

撹拌した5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド（製造例44, 200mg, 0.40mmol）のTHF 5mL溶液に、TBAF（THF中1.0M, 0.60mL, 0.60mmol）を加えた。反応物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水30mLおよびEtOAc（2x30mL）で分液した。集めた有機物フラクションを乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、メタノール:DCM（3:47）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO) 3.05 (1H, dd), 3.16 (1H, t), 3.55-3.64 (2H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 4.73-4.81 (1H, m), 4.86 (1H, t), 7.03-7.08 (1H, m), 7.27-7.31 (4H, m), 7.79 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.11 (1H, d), 12.35 (1H, s); m/z (ES⁺) 385 [M+H]⁺; RT = 3.15min.

実施例22: {3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル

DMTMM 465mg（1.68mmol）を5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3, 300mg, 1.53mmol）および(3-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル（WO03/074532, 393mg, 1.68mmol）のエタノール15mL懸濁液に加え、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水50mLおよびEtOAc（4x50mL）で分液した。集めた有機物フラクションを減圧濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレーションし、標記化合物をベージュ固体として得た。
m/z (ES⁺) 413 [M+H]⁺; RT = 3.32min.

実施例23: {3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸

撹拌した{3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル（実施例22, 2g, 4.84mmol）のTHF 100mL懸濁液に、LiOH溶液（2M, 4.8mL, 9.69mmol）を加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水100mLに溶解し、塩酸溶液（2M）で酸性化し、ベージュ色析出物を得、これをろ過し、空気雰囲気下乾燥し、標記化合物をベージュ固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.09 (1H, dd), 3.23 (1H, t), 4.54 (1H, d), 4.74 (1H, d), 4.77-4.84 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.27 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.19 (1H, d), 12.36 (1H, s); m/z (ES⁺) 399 [M+H]⁺; RT = 3.07min.

実施例24: (2-{3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル

水素化ホウ素ナトリウム1g（26.3mmol）を5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(1-シアノメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド（実施例54, 1g, 2.63mmol）、塩化コバルト六水和物1.25g（5.27mmol）およびtert-ブチルジカルボナート1.15g（5.27mmol）のTHF 10mLおよびメタノール15mL懸濁液に、15分かけて加えた。反応混合物を室温にて5日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、メタノール:H₂O（9:1, 100mL）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を飽和NaHCO₃溶液100mLおよびEtOAc（3x50mL）で分液した。集めた有機物フラクションを乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、メタノール:DCM（1:24）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物をベージュ固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 1.33 (9H, s), 3.05 (1H, dd), 3.15-3.20 (3H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.27-7.32 (4H, m), 7.78 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.08 (1H, d), 12.34 (1H, s); m/z (ES⁺) 484 [M+H]⁺; RT = 3.82min.

実施例25: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド トリフルオロアセテート

(2-{3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（実施例24, 620mg, 1.28mmol）をTFA:H₂O（9:1, 5mL）に溶解し、反応物を室温にて2時間撹拌した。トルエン20mLを反応混合物に加え、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物を黄色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.05-3.10 (3H, m), 3.22 (1H, t), 3.97-4.04 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 7.09 (1H, t), 7.23-7.27 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.94 (3H, br s), 8.60 1H, s), 9.12 (1H, d), 12.36 (1H, s); m/z (ES⁺) 384 [M+H]⁺; RT = 2.65min.

実施例26: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド

塩化メタンスルホニル34μL（0.44mmol）を5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド トリフルオロアセテート（実施例25, 200mg, 0.40mmol）のDCM 10mL溶液およびトリエチルアミン188μL（0.84mmol）に0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール20mLでトリチュレーションし、標記化合物を灰白色固体として得た。
m/z (ES⁺) 462 [M+H]⁺; RT = 3.26min.

実施例27: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-アセチルアミノエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-アミノ-エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド トリフルオロアセテート（実施例25, 200mg, 0.40mmol）をDMF 5mL中のHOBt 54mg（0.40mmol）、酢酸23μL（0.40mmol）およびDIPEA 0.22mL（1.25mmol）の溶液に加えた。5分後、EDCI 100mg（0.52mmol）を加え、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水30mLおよびEtOAc（3x30mL）で分液した。集めた有機物フラクションを乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮し、メタノール:DCM（1:19）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 1.76 (3H, s), 3.05 (1H, dd), 3.14-3.17 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.30-7.35 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.07 (1H, t), 8.59 (1H, s), 9.09 (1H, d), 12.34 (1H, s); m/z (ES⁺) 426 [M+H]⁺; RT = 3.15min.

実施例28: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}アミド

DMTMM 83mg（0.30mmol）を撹拌した{3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸（実施例22, 100mg, 0.25mmol）および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩38mg（0.28mmol）のエタノール10mLおよび4-メチルモルホリン30μL（0.28mmol）溶液に加えた。反応物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をH₂Oでトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た。
m/z (ES⁺) 482 [M+H]⁺; RT = 2.97min.

実施例29〜47:
実施例28に記載の手順を用いて、{3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸（実施例22）および適当なアミンから実施例29〜47の化合物を製造した。

実施例48: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3, 50mg, 0.25mmol）、3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例15, 41mg, 0.25mmol）およびHOBt 34mg（0.25mmol）をDMF 5mLおよびDIPEA 89μL（0.51mmol）に溶解した。5分後、EDCI 63mg（0.33mmol）を加え、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水30mLおよびEtOAc（3x30mL）で分液した。集めた有機物フラクションを食塩水20mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮した。メタノール:DCM（1:24）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
δ_H (CD₃OD): 3.26 (2H, d), 4.93 (1H, t), 6.95 (1H, d), 7.06 (1H, t), 7.24 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.65 (1H, s); m/z (ES+) 341 [M+H]+; RT = 3.04 min.

実施例49〜59:
実施例48に記載の手順を用いて、5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3）および適当なアミンから実施例49〜59の化合物を製造した。

実施例60〜63:
実施例48に記載の手順を用いて、5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（製造例5）および適当なアミンから実施例60〜63の化合物を製造した。

実施例64: {7-クロロ-3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3, 240mg, 1.22mmol）、EDCI 292mg（1.51mmol）およびHOBt一水和物190mg（1.24mmol）のDMF 15mL溶液に、3-アミノ-7-クロロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)酢酸メチルエステル（製造例50, 330mg, 1.23mmol）およびDIPEA 0.47mL（2.70mmol）を加えた。得られた溶液を室温にて12時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc 50mLおよび水/食塩水（100mL, 1:1）で分液した。層を分離し、水相をEtOAc（3x50mL）で抽出した後、集めた有機物を希HCl溶液（1M, 50mL）、希NaOH溶液（1M, 50mL）および食塩水50mLで洗浄した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し、減圧濃縮した。メタノール（〜2mL）を加え、標記化合物を析出させ、これをろ過した後、灰白色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.10-3.24 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.72 (1H, d), 4.78-4.86 (2H, m), 7.15 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.29 (1H, d), 12.36 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 446.99 [M+H]⁺; RT = 3.45 min.

実施例65: {7-クロロ-3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸

{7-クロロ-3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル}酢酸メチルエステル（実施例64, 100mg, 0.22mmol）のメタノールおよびDMSO（1/1, 10mL）の混合物溶液に、NaOH溶液（1N, 0.5mL）を加えた。80℃にて2時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物を水100mLに溶解した。水層をEtOAc 30mLで洗浄した後、希塩酸（1N）で酸性化した。EtOAc（4x50mL）で抽出し、集めた抽出物を食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）後、濃縮し、粗生成物を得た。分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液: DCM/メタノール/酢酸/水: 160/30/5/3）により精製し、標記化合物を無色蝋状物として得た。
δ_H (d₄ MeOH): 3.21-3.24 (2H, m), 4.61, 485 (2H, 2xd), 4.94 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.19 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES^-) = 431.03 [M-H]^-; RT = 3.26 min.

実施例66: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[7-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]アミド

標記化合物を製造例64の製造における副生成物として得た。
TLC (ヘキサン/酢酸エチル: 1/3): R_f 0.15; δ_H (d₆ DMSO): 3.07-3.18 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.81 (1H, m), 4.92 (1H, appt), 7.12 (1H, dd), 7.27 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.13 (1H, d), 12.36 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 419.11 [M+H]⁺; RT = 3.42 min.

実施例67: 6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例14, 40mg, 0.20mmol）、EDCI 39.5mg（0.21mmol）およびHOBt一水和物31mg（0.20mmol）のDMF 3mL溶液に、3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン塩酸塩（A. L. Davies et al., Arch. Biochem. Biophys., 102, 1963, 48-51, 43.8mg, 0.20mmol）およびDIPEA 114μL（0.65mmol）を加えた。得られた溶液を室温にて12時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc 50mLおよび水/食塩水（100mL, 1:1）で分液した。層を分離し、水相をEtOAc（3x50mL）で抽出した後、集めた有機物を希HCl溶液（1M, 50mL）、希NaOH溶液（1M, 50mL）および食塩水50mLで洗浄した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し、減圧濃縮した。メタノール（〜2mL）を加え、標記化合物を析出させ、これをろ過した後、灰白色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.08-3.21 (2H, m), 4.77 (1H, m), 6.91 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.40 (2H, apps), 8.81 (1H, s), 9,90 (1H, d), 10.41 (1H, s), 12.22 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 340.92 [M+H]⁺; RT = 3.42 min.

実施例68: 6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミド

6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例14, 40mg, 0.20mmol）、EDCI 39.5mg（0.21mmol）およびHOBt一水和物31mg（0.20mmol）のDMF 3mL溶液に、3-アミノ-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（製造例19, 43.8 mg, 0.20mmol）およびDIPEA 78μL（0.45mmol）を加えた。得られた溶液を室温にて12時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc 50mLおよび水/食塩水（100mL, 1:1）で分液した。層を分離し、水相をEtOAc（3x50mL）で抽出した後、集めた有機物を希HCl溶液（1M, 50mL）、希NaOH溶液（1M, 50mL）および食塩水50mLで洗浄した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し、減圧濃縮した。メタノール（〜2mL）を加え、標記化合物を析出させ、これをろ過した後、灰白色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.12-3.18 (2H, m), 4.77 (1H, m), 6.93 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.40 (2H, m), 8.81 (1H, s), 9.01 (1H, d), 10.52 (1H, s), 12.21 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 374.85 [M+H]⁺; RT = 3.40 min.

実施例69: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イル)アミド

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3, 50mg, 0.25mmol）、EDCI 60mg（0.31mmol）およびHOBt一水和物40mg（0.26mmol）のDMF 5mL溶液に、3-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-2-オン二塩酸塩（WO 03/074532, 60mg, 0.25mmol）およびDIPEA 186μL（1.07mmol）を加え、得られた溶液を室温にて12時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣をTHF 50mLおよび炭酸塩緩衝液（100mL, pH 10.5）で分液した。層を分離し、水相をTHF（3x50mL）で抽出した。集めたTHFフラクションを食塩水50mLで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、ろ過し、濃縮した。メタノール（〜2mL）を加え、標記化合物を析出させ、これをろ過した後、灰白色固体として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.23 (1H, dd), 3.38 (1H, dd), 4.95 (1H, m), 7.25 (3H, m), 7.80 (1H, s), 8.14 (1H, m), 8.61 (1H, s), 9.11 (1H, d), 10.50 (1H, s), 12.37 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 342.03 [M-2HCl+H]⁺; RT = 2.40 min.

実施例70〜73:
次の化合物を実施例69の方法に従い、クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3）および適当なアミンから製造した:

実施例74: 5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イル]アミド

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イル}アミド（製造例63, 176mg, 0.35mmol）のTHF 10mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム0.6mL（THF中の1N溶液）を加えた。2時間後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液: DCM/メタノール: 9/1）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
δ_H (d₆ DMSO): 3.18 (1H, dd), 3.40 (1H, dd), 3,61 (2H, m), 3.93, 4.03 (2H, 2xm), 4.89 (1H, appt), 4.96 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.34 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.60 (1H, s), 9.16 (1H, d), 12.38 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 386.04 [M+H]⁺; RT = 2.67 min.

実施例75: {3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)アミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5]ナフチリジン-1-イル}酢酸メチルエステル

標記化合物を実施例69の方法に従い、クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（製造例3）および3-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5]ナフチリジン-1-イル)酢酸メチルエステル（製造例60）から製造した。
δ_H (d₆ DMSO): 3.22 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.69 (3H, s), 4.70, 4.84 (2H, 2d), 5.00 (1H, ddd), 7.27 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.60 (1H, s), 9.23 (1H, d), 12.37 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 414.05 [M+H]⁺; RT = 2.90 min.

インビトロGP活性
原料
α-D-グルコース-1-ホスフェート（二ナトリウム塩）、グリコーゲン、D-グルコース、マラカイト・グリーン塩酸塩、モリブデン酸アンモニウム四水和物、BSA、HEPESおよびウサギ筋ホスホリラーゼ a（P1261）をSigmaから購入した。すべての他の試薬は分析グレードであった。

方法
グリコーゲンホスホリラーゼインビトロアッセイ：
グリコーゲンホスホリラーゼ活性についての逆方向におけるアッセイは、文献（Engers et al., Can. J. Biochem., 1970, 48, 746-754）に記載の方法に基づき発展した。ウサギ筋グリコーゲンホスホリラーゼ a（Sigma）を25mM Tris/HCl中、原料濃度100μg/mLにて再構成した。pHを50mM Hepes pH 7.2、7.5mM グルコース、0.5mM グルコース-1-ホスフェートおよび1mg/mL グリコーゲンを含む100μLの最終容積にて96-ウェルプレートにて測定した。30℃にて30分間インキュベーションした後、グルコース-1-ホスフェートから放出された無機ホスフェートを次のようにマラカイト・グリーン/モリブダート溶液150μLを加えることにより測定した：4N HCl中4.2% モリブデン酸アンモニウム5mL、0.045%マラカイト・グリーン15mL、Tween 20 50μL。室温にて30分間インキュベーションした後、吸光度を620nmにて測定した。IC₅₀決定のために、DMSO中の化合物の連続希釈物10μL（100μM〜0.004μM）を対照無抑制反応物に加えたものと等価の濃度のDMSOで各反応物に２回加えた。次いで用量応答曲線をlog₁₀化合物濃度に対する阻害%をプロットすることにより得た。IC₅₀は記載のアッセイ条件下での50%阻害を達成する化合物の濃度として定義される。

実施例は＜1mMのIC₅₀を有する。測定されたIC₅₀は100μM未満であることが有利である。IC₅₀が50μM未満であることがさらにより有利である。IC₅₀が5μM未満であることがさらにより有利である。IC₅₀が0.5μM未満であることがさらにより有利である。

Claims (16)

1. 式(I)：
   

   

   で示される化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩：
   ［式中、
   X₁、X₂、X₃およびX₄の一つはNであり、他はCであり；
   式：
   

   

   で示される部分は単結合または二重結合であり；式：
   

   

   で示される部分が単結合であるとき、YはCHR⁶、NH、O、S、SO₂、CHR⁶O、CHR⁶S、CHR⁶SO₂、CHR⁶COまたはCH₂CHR⁶であり；式：
   

   

   で示される部分が二重結合であるとき、YはCR⁶またはNであり；
   Aはアリールまたはヘテロアリールであり；
   R¹およびR^1'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アリール、-C_1-6アルキルアリール、-C_1-6アルキルヘテロアリールおよびアリールオキシから選択され；
   R²は水素、適宜シアノ、O-C_1-4アルキル-OR⁷、OR⁷、COOR⁷、CONR⁸R⁹、CONR⁸OR⁹、C(NH₂)=NOH、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)OR¹⁶、NHS(O)₂R¹⁸、NHC(O)R¹⁸、SR¹⁶、S(O)R¹⁸もしくはS(O)₂R¹⁸で置換されていてもよいC_1-6アルキルであるか；またはR²はC_1-4アルキル-CONR¹⁰R¹¹、C_2-6アルケニル、アリール、-C_1-6アルキルアリール、-C_1-6アルキルヘテロシクリルもしくは-C_1-6アルキルヘテロアリールであり；
   R³およびR^3'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニルおよびエチニルから選択され；式：
   

   

   で示される部分が単結合であるとき、R⁴は水素、C_1-6アルキル、アリールもしくはC_2-6アルケニルであるか、または式：
   

   

   で示される部分が二重結合であるとき、R⁴は存在せず；
   R⁵およびR⁶は独立して水素、C_1-6アルキル、アリール、C_2-6アルケニル、シアノ、テトラゾール、COOR¹²、CONR¹²R¹³およびCONR¹²OR¹³から選択され；
   R⁷、R⁸およびR⁹は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択され；
   R¹⁰およびR¹¹は独立して水素、適宜OR⁷、COOR⁷もしくはNR¹⁴R¹⁵で置換されていてもよいC_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C_1-4アルキルアリール、-C_1-4アルキルヘテロアリール、-C_1-4アルキルC_3-7シクロアルキルまたは-C_1-4アルキルヘテロシクリル（ここに、いずれの環も適宜、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか；またはR¹⁰およびR¹¹はそれらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁷もしくはCOR⁷で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができ；
   R¹²およびR¹³は独立して水素、C_1-4アルキル、アリール、-C_1-4アルキルアリールおよび-C_1-4アルキルヘテロアリールから選択されるか；またはR¹²およびR¹³は環化されて適宜置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成することができ；
   R¹⁴およびR¹⁵は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択されるか；またはR¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁷もしくはCOR⁷で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができ；
   R¹⁶およびR¹⁷は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択され；
   R¹⁸はC_1-4アルキルであり；
   nは0または1である］。
2. 式(Ia)：
   

   

   で示される請求項１記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩：
   ［式中、
   X₁、X₂、X₃およびX₄の一つはNであり、他はCであり；
   式：
   

   

   で示される部分は単結合または二重結合であり；式：
   

   

   で示される部分が単結合であるとき、YはCH₂、NHまたはOであり；式：
   

   

   で示される部分が二重結合であるとき、YはCHまたはNであり；
   R¹およびR^1'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニルおよびエチニルから選択され；
   R²は水素、適宜シアノ、O-C_1-4アルキル-OR⁴、OR⁴、COOR⁴、CONR⁵R⁶、CONR⁵OR⁶、C(NH₂)=NOH、NR¹⁶R¹⁷、NHC(O)OR¹⁶、NHS(O)₂R¹⁸、NHC(O)R¹⁸、SR¹⁶、S(O)R¹⁸もしくはS(O)₂R¹⁸で置換されていてもよいC_1-4アルキルであるか；またはR²はC_1-4アルキル-CONR⁷R⁸もしくは-C_1-4アルキルヘテロシクリルであり；
   R³およびR^3'は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニルおよびエチニルから選択され；
   R⁴、R⁵およびR⁶は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択され；
   R⁷およびR⁸は独立して水素、適宜OR⁴、COOR⁴もしくはNR⁹R¹⁰で置換されていてもよいC_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C_1-4アルキルアリール、-C_1-4アルキルヘテロアリール、-C_1-4アルキルC_3-7シクロアルキルまたは-C_1-4アルキルヘテロシクリル（ここに、いずれの環も適宜、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか；またはR⁷およびR⁸はそれらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁴もしくはCOR⁴で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができ；
   R⁹およびR¹⁰は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択されるか；またはR⁹およびR¹⁰はそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、ここに、該ヘテロ環は適宜C_1-4アルキル、ハロ、OR⁴もしくはCOR⁴で置換されていてもよいか、または該ヘテロ環の環炭素上の二つの結合は適宜オキソ（=O）置換基を形成することができ；
   R¹⁶およびR¹⁷は独立して水素およびC_1-4アルキルから選択され；
   R¹⁸はC_1-4アルキルであり；
   nは0または1である］。
3. X₃がNである、請求項１もしくは２記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩。
4. R¹およびR^1'がそれぞれ、独立してハロゲン、シアノまたは水素である、先の請求項のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩。
5. R¹およびR^1'の一方が水素であり、他方が5-ハロまたは5-シアノ基である、請求項４記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩。
6. R²がC_1-4アルキル-CO-NR⁵R⁶または場合によりC_1-6アルキル-CO-NR⁸R⁹であるとき、CH₂-CO-NR⁵R⁶または場合によりCH₂-CO-NR⁸R⁹である、先の請求項のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩。
7. R³およびR^3'が独立して水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される、先の請求項のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩。
8. R³およびR^3'の少なくとも一つが水素である、請求項７記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩。
9. nが0である、先の請求項のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩。
10. 遊離塩基として実施例１〜７５のいずれか一項に記載のものから選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む組成物。
12. 有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、高血糖症または糖尿病の予防的または治療的処置方法。
13. 予防的有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、前糖尿病高血糖症または耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病の予防方法。
14. 有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症または心筋虚血の予防的または治療的処置方法。
15. 有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、心保護の方法。
16. 式(II)のカルボン酸またはその保護もしくは活性化された誘導体と式(III)のアミンとをカップリングさせること：
    

    

    を特徴とする、請求項１記載の式(I)の化合物の製造方法。