WO2021132524A1 - エポキシアゼパン誘導体 - Google Patents

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WO2021132524A1
WO2021132524A1 PCT/JP2020/048599 JP2020048599W WO2021132524A1 WO 2021132524 A1 WO2021132524 A1 WO 2021132524A1 JP 2020048599 W JP2020048599 W JP 2020048599W WO 2021132524 A1 WO2021132524 A1 WO 2021132524A1
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WO
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group
substituent
indicates
compound
hydrogen atom
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PCT/JP2020/048599
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French (fr)
Inventor
義一 渡邉
大祐 齊藤
康平 林田
広平 山元
真悠 並木
雄三 茂木
Original Assignee
日本ケミファ株式会社
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an epoxy azepan derivative having a kappa opioid receptor agonistic action.
  • Pain control is performed with drugs, for example drugs such as morphine, fentanyl and oxycodone are used. While the analgesic effects of these drugs are strong, they have the serious side effect of drug addiction and should be used with caution.
  • Morphine has ⁇ -opioid receptor agonist activity among the three subtypes ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) of opioid receptors and exhibits an analgesic effect, but it exhibits dependence formation, respiratory depression, etc. via the ⁇ -opioid receptor. It is known to cause adverse events.
  • a kappa opioid receptor agonist exhibits an analgesic effect without causing adverse events caused by morphine (Non-Patent Document 1). Therefore, kappa opioid receptor agonists are expected as safe and effective analgesics to replace morphine, but there is still no kappa opioid receptor-selective agonist approved as an analgesic.
  • Patent Document 1 the following equation (A):
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having high agonist activity on kappa opioid receptor and effective for treating, ameliorating or preventing various diseases and symptoms related to kappa opioid receptor.
  • the present inventors have conducted diligent studies and found that a specific epoxy azepan derivative exhibits strong agonist activity against kappa opioid receptor and high stability in vivo. Furthermore, this epoxy azepan derivative showed a strong analgesic effect. As described above, the epoxy azepan derivative has been found to exhibit high stability and a strong analgesic effect in vivo, and has completed the present invention.
  • the present invention has the following general formula (I), (In the formula, R 1 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 2 and R 3 Indicates an acyl group or an amino-protecting group which may have a group or a substituent
  • R 2 and R 3 have the same or different hydrogen atom, C 1-6 alkyl group which may have a substituent, C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom and a hydroxy group.
  • R 2 and R 3 a is since may have a substituent group bonded to R 2 and R 3 indicates a carbonyl group or a thiocarbonyl group C 3-6 saturated hydrocarbon ring or a substituent together Indicates a ring-shaped ketal that may have, R 4 and R 5 have the same or different hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 6 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a protected amino group, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a carboxy.
  • R 7 and R 8 have the same or different hydrogen atom, C 1-6 alkyl group which may have a substituent, C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom and a hydroxy group.
  • R 7 and R 8 a is since may have a substituent group bonded to either R 7 and R 8 indicates a carbonyl group or a thiocarbonyl group C 3-6 saturated hydrocarbon ring or a substituent together Indicates a ring-shaped ketal that may have, R 9 and R 10 have the same or different hydrogen atom, C 1-6 alkyl group which may have a substituent, C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom and a hydroxy group.
  • R 9 and R 10 a is since may have a substituent group bonded to either R 9 and R 10 show a carbonyl group or a thiocarbonyl group C 3-6 saturated hydrocarbon ring or a substituent together Indicates a ring-shaped ketal that may have, R 11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, and an aralkyloxy group which may have a substituent. , Indicates an amino group which may have a substituent, a protected amino group, a halogen atom, a hydroxy group or a cyano group.
  • a and B are differently methylene group, carbonyl group or the following general formula (II):
  • R 12 and R 13 are the same or different hydrocarbon atoms, R 12 and R 13 together exhibit a carbonyl or thiocarbonyl group, or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
  • R 12 may have a bond to a substituent C 3-6 saturated hydrocarbon ring or may be substituted saturated heterocycle n is adjacent in the case of 2-3 Can form,
  • R 14 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, and C 2 which may have a substituent.
  • X represents a nitrogen atom or N-oxide
  • Y indicates a methylene group, a carbonyl group or a thiocarbonyl group which may have a substituent
  • Z indicates an NR 15 , an oxygen atom, a bond, an ethenylene group or an ethynylene group which may have a substituent (however, when m is 0, n is 0 and Z does not indicate NR 15).
  • R 15 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a nitrogen-containing saturated heterocycle in which R 15 and R 14 may be bonded and have a substituent.
  • m indicates an integer from 0 to 1 and represents n represents an integer of 0 to 3.
  • the present invention has the following general formula (I), (In the formula, R 1 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent. May have C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group, C 6-10 aryl group which may have a substituent, heteroaryl group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 2 and R 3 a is since may have a substituent group bonded to R 2 and R 3 indicates a carbonyl group or a thiocarbonyl group C 3-6 saturated hydrocarbon ring or a substituent together Indicates a ring-shaped ketal that may have, R 4 and R 5 have the same or different hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 6 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a protected amino group, a halogen atom, and a hydroxy which may be protected.
  • Indicates a carbamoyl group which may have a group, a cyano group, a carboxy group, a carboxylic acid ester group or a substituent.
  • R 7 and R 8 have the same or different hydrogen atom, C 1-6 alkyl group which may have a substituent, C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom and a hydroxy group. or R 7 and R 8 a is since may have a substituent group bonded to either R 7 and R 8 indicates a carbonyl group or a thiocarbonyl group C 3-6 saturated hydrocarbon ring or a substituent together Indicates a ring-shaped ketal that may have, R 9 and R 10 have the same or different hydrogen atom, C 1-6 alkyl group which may have a substituent, C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom and a hydroxy group.
  • R 9 and R 10 a is since may be Do R 9 and R 10 show a carbonyl group or a thiocarbonyl group optionally having a bond to a substituent and C 3-6 saturated hydrocarbon ring or a substituent together Indicates a ring-shaped ketal that may have, R 11 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, and an aralkyloxy group which may have a substituent. , An amino group which may have a substituent, a protected amino group, a halogen atom, a hydroxy group which may be protected, or a cyano group.
  • X represents a nitrogen atom or N-oxide
  • a and B are different NR 17
  • R 17 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • a methylene group a carbonyl group or the following general formula (II):
  • R 12 and R 13 represent C 1-6 alkyl groups that may have the same or different hydrogen atoms, substituents, or R 12 and R 13 combine to form a carbonyl or thiocarbonyl group. Whether it shows a C 3-6 saturated hydrocarbon ring in which R 12 and R 13 on the same carbon are bonded and may have a substituent, or a saturated heterocycle which may have a substituent.
  • R 12 may have a bond to a substituent C 3-6 saturated hydrocarbon ring or may be substituted saturated heterocycle n is adjacent in the case of 2-3 Can form,
  • R 14 has a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, and C 2 which may have a substituent.
  • Y represents a methylene group, a carbonyl group or a thiocarbonyl group which may have a substituent and represents Z indicates an NR 15 , an oxygen atom, a bond, an ethenylene group or an ethynylene group which may have a substituent (however, when m is 0, n is 0 and Z does not indicate NR 15).
  • R 15 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a nitrogen-containing saturated heterocycle in which R 15 and R 14 may be bonded and have a substituent.
  • m indicates an integer from 0 to 1 and represents n indicates an integer from 0 to 3 and represents (However, when Z is a bond, m and n do not show 0 at the same time.) * Indicates a bond.
  • the present invention relates to any one of epoxy azelate pan derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the R 6 is a hydroxy group [1] to [3].
  • the present invention is a also a good C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group optionally having R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group or a substituted group
  • the present invention relates to any one of the epoxy azepan derivatives according to the above [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to the epoxy azepan derivative according to any one of the above [1] to [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is a binding agent.
  • the present invention also relates to the epoxy azepan derivative according to any one of the above [1] to [6], wherein n is 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n is 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the epoxy azepan derivative according to any one of the above [1] to [7] wherein R 14 is a heteroaryl group which may have a substituent, or a pharmaceutically acceptable product thereof.
  • the salt to be made Regarding the salt to be made.
  • the present invention also relates to the epoxy azepan derivative according to any one of the above [1] to [8], wherein Y is a carbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A represents a group represented by the general formula (II) described in [1]
  • B represents a methylene group.
  • the present invention also relates to the epoxy azepan derivative according to any one of the above [1] to [10], wherein R 11 is a hydroxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the epoxy azepan derivative according to any one of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition according to the above [12], which is a therapeutic, ameliorating or prophylactic agent for a disease related to a kappa opioid receptor.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition according to the above [12] or [13], which is an analgesic.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition according to the above [12] or [13], which is an antipruritic drug.
  • the epoxy azepan derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains tautomers, stereoisomers and solvates thereof.
  • the C 1-6 alkyl group in the C 1-6 alkyl group which may have the substituents represented by R 1 to R 5 and R 7 to R 15 includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.
  • the substituent in the C 1-6 alkyl group which may have a substituent includes a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom; a hydroxy group; a C 1-6 alkylamino group and a C 1-6 alkyl C 1- 6
  • Amino group which may have a substituent such as an alkylamino group and an acylamino group; a protected amino group; an acyl group such as a formyl group, an acetyl group, a cyclopropanecarbonyl group and a benzoyl group; an azetidinyl group and a pyrrolidinyl group.
  • Cyclic amino groups such as piperazinyl group and morpholinyl group; cyclic lactam groups such as ⁇ -lactam, ⁇ -lactam and ⁇ -lactam.
  • Examples of the C 3-6 cycloalkyl group in the C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent represented by R 1 and R 14 include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. However, a cyclopropyl group is preferable.
  • the substituent in the C 3-6 cycloalkyl group which may have the substituents represented by R 1 and R 14 is a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and a propyl group; a fluoromethyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group in the C 1-6 alkoxy group which may have the substituents represented by R 2 to R 11 and R 14 includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group and a butoxy group. Examples thereof include a linear or branched alkoxy group such as a group and an isobutoxy group, and preferably a methoxy group.
  • Examples of the substituent in the C 1-6 alkoxy group which may have a substituent include a C 1-6 alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group; a phenoxy group; a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom. It is preferably a fluorine atom, and examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and 2,2,2-trifluoroethoxy group.
  • Examples of the C 6-10 aryl group in the C 6-10 aryl group which may have a substituent represented by R 1 and R 14 include a phenyl group and a naphthyl group.
  • heteroaryl group in the heteroaryl group which may have the substituents represented by R 1 and R 14 include a furanyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group and a thiazolyl group.
  • 5-membered ring heteroaryl group such as group, isothiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group; 6-membered ring heteroaryl group such as pyridyl group, pyridadinyl group, pyrazinyl group, pyrimidyl group; quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolyl group, quinoxalyl group , Indrill group, indazolyl group, benzoimidazolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, imidazolypyridinyl group, pyrazolopyridinyl group, bicyclic heteroaryl group such as indazolyl group, etc.
  • Examples thereof include a monocyclic or bicyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom of the above as ring-constituting atoms.
  • a heterovariant may exist depending on the substituents on these heteroaryl groups. For example, when a hydroxy group is substituted on a pyridyl group, a 6-hydroxypyridine-2-yl group and its homomorphs are present. Examples include 6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-yl group and 4-hydroxypyridine-2-yl group, and 4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-yl group as their tautomers. Be done.
  • heteroaryl group in the heteroaryl group which may have the substituent represented by R 1 include a 6-membered ring heteroaryl group such as a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group and a pyrimidyl group.
  • heteroaryl group in heteroaryl group optionally having a substituent represented by the preferred R 14, furanyl, thienyl, pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, pyridazinyl Groups, pyrazineyl groups, pyrimidyl groups, quinolyl groups, isoquinolyl groups, indolyl groups, indazolyl groups, benzoxazolyl groups, benzothiazolyl groups, imidazolidinyl groups, pyrazolopyridinyl groups and indazolyl groups are more preferable.
  • substituents may be a linear or branched C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group; a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, etc.
  • Linear or branched alkyl halides such as trifluoromethyl group; hydroxymethyl group; hydroxyalkyl group such as hydroxyethyl group and 1-hydroxypropyl group; C 3-6 such as cyclopropyl group, cyclobutyl group and cyclopentyl group Cycloalkyl group; linear or branched C 1-6 alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group; trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, etc.
  • halogenated C 1-6 alkoxy group halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom; hydroxy group; nitro group; cyano group; C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkyl C 1-6 Amino group which may have a substituent such as an alkylamino group and an acylamino group; a protected amino group; an acyl group such as a formyl group, an acetyl group, a cyclopropanecarbonyl group and a benzoyl group; Cyclic amino groups such as piperazinyl group and morpholinyl group; cyclic lactam groups such as ⁇ -lactam, ⁇ -lactam and ⁇ -lactam can be mentioned.
  • the C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group in the C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group which may have the substituent represented by R 1 includes a cyclopropylmethyl group and a cyclopropylethyl group.
  • cyclopropylethyl group cyclobutylmethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopentylethyl group, more preferably cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, most preferably cyclopropyl.
  • Methyl group can be mentioned.
  • substituent in the C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group which may have a substituent include a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom, and a hydroxy group.
  • the carbon number of the aryl portion is C 6-10 .
  • the alkylene moiety has a C 1-5 carbon number, and examples thereof include a benzyl group, a phenylethyl group, a 1-naphthylmethyl group and the like, and a benzyl group is preferable.
  • the heteroaryl moiety in the heteroarylalkyl group which may have the substituent represented by R 1 includes 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as ring-constituting atoms.
  • Heteroaryl can be mentioned, and examples of the alkyl moiety include C 1-6 alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and examples thereof include (pyridine-2-yl) methyl group and (pyridine-3-yl).
  • Aryl in aralkyl group may have a substituent represented by R 11, heteroaryl alkyl group which may have an optionally substituted aralkyl groups and substituents represented by R 1 It may have a substituent on the aryl and heteroaryl in the above, and as such a substituent, it may have a substituent described in paragraph [0020], which is the same as the substituent on the C 6-10 aryl group and the like. Things can be mentioned.
  • the C 2-6 alkenyl group in the optionally C 2-6 alkenyl group which may have a substituent represented by R 1 and R 14, include alkenyl groups of linear or branched C 2-6, Allyl group, vinyl group, 1-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group , 5-Hexenyl groups and other alkenyl groups can be mentioned.
  • a substituent represented by R 1 and R 14 a straight-chain or branched alkynyl group C 2-6
  • an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the group that can be substituted with such an alkenyl group and an alkynyl group include a C 1-6 alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a propoxycarbonyl group, a benzyl group, a 2-phenylethyl group and a 3-phenylpropyl group.
  • 4-Phenylbutyl group and other aralkyl groups methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and other C 1-6 alkoxy groups; benzyloxy group, 2-phenylethyloxy group and other aralkyl group; C 1- Examples thereof include an amino group optionally substituted with the linear or branched alkyl group of 6 ; a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom; a carboxy group and a hydroxy group.
  • Examples of the acyl group which may have the substituent represented by R 1 include a C 1-6 alkanoyl group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butanoyl group, a pentanoyl group and a hexanoyl group; a cyclopropanecarbonyl group, C 4-7 cycloalkanoyl group such as cyclobutanecarbonyl group, cyclopentanecarbonyl group; alloyl group such as benzoyl group and naphthoyl group; 5- to 6-membered heteroaroyl group such as floyl group, thiophenecarbonyl group, nicotinyl group and isonicotinoyl group And so on.
  • a C 1-6 alkanoyl group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butanoyl group, a pentan
  • the substituent in the C 1-6 alkanoyl group is the same as the substituent described in paragraph [0015]
  • the substituent in the C 4-7 cycloalkanoyl group is the same as the substituent described in the paragraph [0016].
  • Examples of the substituent in the above include the same as the substituent described in paragraph [0020].
  • the substituent in the carbamoyl group which may have a substituent represented by R 6 and the substituent in the amino group which may have a substituent represented by R 4 to R 11 and R 14 include a methyl group.
  • ethyl group, propyl group, have a substituent such as an isopropyl group include a C 1-6 alkyl group, substituents on such may have a substituent group C 1-6 alkyl group Examples thereof include those described in paragraph [0015], and may have 1 or 2 of these substituents.
  • the protecting groups in the amino protecting groups represented by R 1 and R 17 and the protected amino groups represented by R 4 to R 6 , R 11 and R 14 include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and tert-butoxycarbonyl group. , Tert-Amyroxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-chlorobenzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, 3, Carbamate protecting groups such as 5-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group; p-toluenesulfonyl group, 2-nitrobenzenesulfonyl group sulfonamide protecting group; imide protecting
  • Examples of the group forming the ester in the carboxylic acid ester group represented by R 6 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 2-propyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group and the like.
  • C 1-6 alkyl group Linear or branched C 1-6 alkyl group; C 2-6 alkenyl group such as vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group; aralkyl group such as benzyl group; phenyl group, Examples thereof include an aryl group such as a naphthyl group, a C 1-6 alkanoyloxy C 1-4 lower alkyl group such as an acetoxymethyl group and a pivaloyloxymethyl group.
  • the cyclic amino group in good cyclic amino group which may have a substituent represented by R 14, azetidinyl, pyrrolidinyl, azepanyl group, a piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, oxa azabicyclo-octyl , Azacillinyl group, Indolinyl group, Isoindrill group, Oxazepanyl group, Azaspiro [3,3] heptyl group and the like, preferably 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2].
  • Octane-5-yl group, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] Octane-8-yl group, azacilinan-1-yl group, 1-indolinyl group, more preferably 1 Examples thereof include a pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, an azacilinan-1-yl group and a 1-indolinyl group.
  • a substituent a C 1-6 alkyl group which may have a substituent such as a methyl group or an ethyl group ; and a C 1- which may have a substituent such as a methoxy group, an ethoxy group or a propoxy group.
  • C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent R 9 and R 10 are formed by combining C 3-6 saturated hydrocarbon ring, R 12 and R 13 on the same carbon C 3-6 Saturated Hydrocarbons in C 3-6 Saturated Hydrocarbon Rings May Have Substituents Formed by Bonding or Bonding of Adjacent Pairs of R 12s When n is 2-3 Examples of the ring include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ring.
  • saturated heterocycle which may have a substituent formed by bonding R 12 and R 13 on the same carbon or by bonding adjacent sets of R 12 to each other when n is 2 to 3.
  • saturated heterocycles having a 3- to 6-membered ring such as cyclic amines such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperidine, morpholine and thiomorpholin, and cyclic ethers such as epoxide, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and dioxane.
  • Cyclic thioethers such as thietan, thiolan, and thian can be mentioned.
  • nitrogen-containing saturated heterocycle which may have a substituent formed by combining R 14 and R 15 include a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle, for example, aziridine, azetidine, and pyrrolidine.
  • Piperidine piperazine, morpholine, thiomorpholine and other cyclic amino groups.
  • These nitrogen-containing saturated heterocycles may be further fused with a saturated hydrocarbon ring, a saturated heterocycle, an unsaturated hydrocarbon ring or an unsaturated heterocycle, for example, decahydroquinoline, decahydroisoquinoline, indolin, iso.
  • Examples thereof include indolin, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, benzomorpholin, benzothiomorpholin and the like.
  • a nitrogen atom as a constituent atom of the ring in these nitrogen-containing heterocyclic in addition to the nitrogen atom to which R 15 is attached, further straight or branched C 1-6 alkyl group and a substituent such as an acyl group Alternatively, it may have an amino-protecting group on the nitrogen atom.
  • a C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent formed by bonding R 12 and R 13 on the same carbon, and formed by bonding R 12 and R 13 on the same carbon.
  • substituents may saturated heterocyclic ring optionally having, n is 2-3 adjacent pair of R 12 are bonded to each other formed substituents optionally may C 3-6 be saturated have when Substituents in the hydrocarbon ring or the saturated heterocycle which may have a substituent and the nitrogen-containing saturated heterocycle which may have a substituent formed by combining R 14 and R 15 are described in paragraph [ 0033] Examples of the same as the substituent in the cyclic amino group described.
  • Examples of the cyclic ketal which may have a substituent formed by bonding R 2 and R 3 , R 7 and R 8 and R 9 and R 10 include dioxolane and dioxane.
  • Examples of such a substituent include a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • X represents a nitrogen atom or N-oxide, but a nitrogen atom is preferable.
  • Y represents a methylene group, a carbonyl group or a thiocarbonyl group which may have a substituent, but is preferably a methylene group or a carbonyl group which may have a substituent.
  • substituent in the methylene group which may have a substituent C 1-6 alkyl group, hydroxy group, and the like.
  • Z indicates NR 15 , an oxygen atom, a bond, an ethenylene group or an ethynylene group, but preferably an NR 15 , an oxygen atom, a bond or an ethenylene group which may have a substituent.
  • substituent in the ethenylene group which may have a substituent include those described in paragraph [0027].
  • M indicates an integer from 0 to 1, preferably 1. However, when n is 2, m is preferably 0.
  • n represents an integer of 0 to 3, preferably 1 or 2. when n is 2 or 3, which may have a substituent group bonded to a pair of R 12 and adjacent C 3-6 saturated hydrocarbon ring or an optionally substituted saturated heterocyclic ring Can be formed. When n is 2 or 3, the bonds between adjacent carbon atoms form only a single bond, not a double bond or a triple bond.
  • the hydroxy protecting group in the protected hydroxy group represented by R 6 or R 11 includes an aralkyl group and an acetyl group which may have a substituent such as a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group and a trityl group.
  • Arcanoyl protecting groups such as alkanoyl groups, methoxymethyl groups, 2-tetrahydropyranyl groups, trimethylsilyl groups such as ethoxyethyl groups, acetal protecting groups such as silyl groups having substituents such as tert-butyldimethylsilyl, methanesulfonyl groups, p- Examples thereof include sulfonyl protecting groups such as toluenesulfonyl groups and trifluoromethanesulfonyl groups.
  • R 1 may have a substituent C 1-6 alkyl group, and may have a substituent C 3-6 cycloalkyl.
  • C 1-6 alkyl group, R 2 and R 3 may have the same or different hydrogen atom or substituent C 1-6 alkyl group, may have a substituent C 1- 6 It is an alkoxy group, a halogen atom, and a hydroxy group, and R 4 and R 5 may have the same or different hydrogen atom and a substituent, and may have a C 1-6 alkyl group and a substituent.
  • R 6 is a C 1-6 alkoxy group or a hydroxy group which may have a substituent.
  • R 7 and R 8 are the same or different hydrogen atom, C 1-6 alkyl group which may have a substituent, C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, halogen atom or hydroxy.
  • R 9 and R 10 are groups, the same or different hydrogen atom, C 1-6 alkyl group which may have a substituent, C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, halogen.
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • X is a nitrogen atom or an N-oxide
  • one of A or B is a methylene group
  • the other is a general formula (II).
  • R 12 and R 13 are C 1-6 alkyl groups which may have the same or different hydrogen atoms or substituents
  • R 14 has a substituent.
  • Y may have a substituent.
  • Z is an ethenylene group or an ethynylene group which may have an NR 15 , an oxygen atom, a bond and a substituent, and R 15 may have a hydrogen atom and a substituent.
  • R 1 may have a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C 3-6 cycloalkyl which may have a substituent.
  • C 1-6 alkyl groups, R 2 and R 3 are C 1-6 alkyl groups that may have the same or different hydrogen atoms or substituents , and R 4 and R 5 are the same or different.
  • R 6 is a C 1-6 alkoxy group or a hydroxy group which may have a substituent
  • R 7 and R 8 Is the same or different C 1-6 alkyl group which may have a hydrogen atom and a substituent or a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent
  • R 9 and R 10 are the same or different.
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • X is a nitrogen atom or an N-oxide, and one of A and B.
  • R 12 and R 13 may have the same or different hydrogen atoms or substituents. It is a C 1-6 alkyl group, and R 14 may have a C 6-10 aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Y is a good methylene group or a carbonyl group which may have a substituent
  • Z is NR 15, an oxygen atom, which may have a bond or a substituent ethenylene group
  • R 15 Is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • m is an integer of 0 or 1
  • n is an integer of 0 to 3
  • A is the general. It is more preferable that the formula (II) is formed and B constitutes a methylene group.
  • R 1 may have a substituent C 1-6 alkyl group, and may have a substituent C 3-6 cycloalkyl.
  • C 1-6 alkyl groups, R 2 and R 3 are C 1-6 alkyl groups that may have the same or different hydrogen atoms or substituents , R 4 and R 5 are hydrogen atoms, substituents. It is a C 1-6 alkyl group which may have a group, R 6 is a hydroxy group, and R 7 and R 8 may have the same or different hydrogen atom or substituent C 1-6.
  • Alkyl groups, R 9 and R 10 are C 1-6 alkyl groups that may have the same or different hydrogen atoms or substituents , R 11 is a hydrogen atom or hydroxy group, and X is nitrogen. It is an atom, one of A or B is a methylene group, and the other constitutes the general formula (II).
  • R 12 and R 13 are the same or different hydrogen atoms or different.
  • a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, R 14 is a heteroaryl group which may have a substituent, and Y is a methylene group or carbonyl which may have a substituent. It is a group, Z is a bond, m is 1, n is 1 to 2, and A constitutes the general formula (II) and B constitutes a methylene group. More preferred.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferably an acid addition salt
  • the acid addition salt is an acid addition salt.
  • salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, citrate, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, maleic acid and tartrate acid.
  • (C) Salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylensulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • the epoxy azepan derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains a stereoisomer such as a racemate or an optically active substance.
  • the epoxy azepan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains a tautomer and a cis-trans isomer, and the tautomer is the same as the compound. It exhibits equivalent activity and is included in the present invention.
  • the compounds of the present invention include all of their crystalline forms and hydrated or solvated products.
  • the epoxy azepan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have one or two or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent.
  • Geometric isomers may be present when the epoxy azepan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains a double bond or a cyclic structure, but in a pure form. In addition to the geometric isomers of the above, a mixture thereof in any proportion may be used as the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the epoxy azepan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a cis-trans isomer or an optically active substance of the compound. Containing stereoisomers such as racemates, metamutates, any optical isomers based on asymmetric carbons, racemates, diastereoisomers based on two or more asymmetric carbons, and mixtures thereof. To do.
  • the raw material (a) is an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime, diglime; alcohols such as methanol and ethanol; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like.
  • Halogenated hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroine; solvents such as water and acetic acid; in aprotonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or these.
  • Inorganic bases such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, etc.
  • tert-butoxide potassium tert-butoxide, potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS), lithium diisopropylamide (LDA), trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N , N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidin, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, procaine, etc.
  • KHMDS potassium bis (trimethylsilyl) amide
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime and diglime; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; pentane , Hexane, heptane, ligroin and other aliphatic hydrocarbons; lithium hydride, sodium hydride, hydrogenation in aprotonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixture of these.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime and diglime
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon
  • Inorganic bases such as potassium, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate; sodium methoxydo, sodium ethoxydo, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS), Lithium diisopropylamide (LDA), trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methyl morpholine, diethylamine, cyclohexylamine, the presence of an organic base such as procaine, etc., the L-Cl, or a reagent L represented by 2 O, compound by reacting 1 to 24 hours under -78 ° C.
  • an organic base such as procaine, etc., the L
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and jigglime; alcohols such as methanol and ethanol; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like.
  • Halogenized hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; solvents such as water and acetic acid; in aprotonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or these.
  • Blended acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid; boron trifluoride-diethyl ether complex, aluminum chloride, iron chloride (III).
  • Zinc chloride, titanium chloride (IV) and other Lewis acids can be reacted with Lewis acids such as), zinc chloride and titanium chloride (IV) for 1 to 72 hours at room temperature to heating and refluxing to synthesize the invention compounds (d) and (e), respectively.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, borane- tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex, etc., among ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme, etc.
  • the invention compounds (f) and (g) can be synthesized by reacting them at 0 ° C. to heating and refluxing for 1 to 24 hours, respectively.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and jigglime; alcohols such as methanol and ethanol; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like.
  • Halogenized hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; solvents such as water and acetic acid; in aprotonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or these.
  • Blended acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. in mixed solvent or no solvent; presence of acids such as boron trifluoride-diethyl ether complex, Lewis acid such as aluminum chloride, iron chloride, zinc chloride, etc.
  • the invention compounds (d) and (e) can be synthesized by reacting them under or in the absence of the compound for 1 to 72 hours at room temperature to heating and refluxing, respectively.
  • the raw material (a) is an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime, jigglime; alcohols such as methanol and ethanol; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like.
  • Halogenized hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; solvents such as water; in aprotonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof.
  • Blended acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, polyphosphate, Eaton reagent, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • X is a nitrogen atom
  • either A or B is N-R 16 (R 16 may have a substituent C 1-10 alkyl group, substituent.
  • R 16 may have a substituent C 1-10 alkyl group, substituent.
  • Method D Using the compound (a) as a starting material, the invented compounds (d-1) and (e-1) can be synthesized, respectively.
  • R 16 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent or a heteroarylalkyl group which may have a substituent, and R 1 ⁇ R 11 indicates the same as above.
  • the raw material (a) is an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime, diglime; alcohols such as methanol and ethanol; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like.
  • Halogenized hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; solvents such as water; in aprotonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof.
  • Blended acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, polyphosphate, Eaton reagent, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • the invention compound (h) can be synthesized by the alkylation reaction of the invention compound (d) or (e) obtained in the above (i) (both are collectively referred to as (de)). it can.
  • L' indicates a leaving group such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a halogen atom, etc.
  • R 1 to R 14 , n indicate the same as above. * Indicates a bond.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene are added to the invention compound (d) or (e) obtained in (i) above (both are collectively referred to as (de)); diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, monoglime, jigglime; alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and ligroin; acetonitrile, Lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, water in aprotonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Inorganic bases such as potassium oxide and sodium acetate; sodium methoxydo, sodium ethoxydo, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS), lithium diisopropylamide (LDA), trimethylamine, triethylamine, tri
  • organic bases such as butylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholin, diethylamine, cyclohexylamine, procaine, etc.
  • Potassium iodide or sodium iodide in the presence or absence react with the alkylating agent represented by (r-1) for 1 to 24 hours at room temperature to heating and reflux to synthesize the invention compound (h). can do.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene to the invention compound (f) or (g) obtained in (i) above (both are collectively referred to as (fg)); diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane.
  • Ethers such as monoglyme and jigglime; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; alcohols such as methanol and ethanol; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and ligroine; acetonitrile, N , N, N-dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N in aprotonic polar solvents such as N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • aprotonic polar solvents such as N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • -Organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, diethylamine, cyclohexylamine, procaine; acid halides represented by (r-3) in the presence of inorganic bases such as potassium carbonate and lithium carbonate. And 0 ° C. to heating and reflux for 1 to 12 hours, or a carboxylic acid represented by (r-2) was added to O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, in the solvent.
  • N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) HBTU), N, N'-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5) -Triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n
  • DMT-MM condensing agent
  • invention compound (i) can be synthesized.
  • the compound (i) of the invention includes aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime and jigglime; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; pentane.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene are added to the invention compound (f) or (g) obtained in (i) above (both are collectively referred to as (fg)); diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, monoglime, jigglime; hydrogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; alcohols such as methanol and ethanol; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and ligroin; acetonitrile, Aprotonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide; in solvents such as acetic acid or in mixed solvents thereof, sodium boron hydride, sodium cyan
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene are added to the invention compound (f) or (g) obtained in (i) above (both are collectively referred to as (fg)); diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, monoglime, jigglime; alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and ligroin; acetonitrile, Lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, water in aprotonic polar solvents such as N
  • Inorganic bases such as potassium oxide and sodium acetate; sodium methoxydo, sodium ethoxydo, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS), lithium diisopropylamide (LDA), trimethylamine, triethylamine, tri
  • organic bases such as butylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholin, diethylamine, cyclohexylamine, procaine, etc.
  • Potassium iodide or sodium iodide in the presence or absence react with the alkylating agent represented by (r-1) for 1 to 24 hours at room temperature to heating and reflux to synthesize the invention compound (k). can do.
  • the invention compound (k) can be obtained by reducing the amide moiety of the invention compound (i) obtained in the above (iv).
  • R 1 to R 14 , n indicate the same as above. * Indicates a bond.
  • the invention compound (k) can be synthesized by reacting the agent at 0 ° C. to heating and refluxing for 1 to 24 hours.
  • a 5 or B 5 obtained in (ii) above may have an N-R 16 (R 16 may have a substituent, a C 1-10 alkyl group, or a substituent.
  • Invented compounds (d-1) or (e-1) showing (indicating a heteroaryl group which may have an aralkyl group or a substituent) and the other showing a carbonyl group (both combined (d 1- e 1) the reduction reaction) denoted), can be synthesized compound (f 1 -g 1).
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene are added to the invention compound (f) or (g) obtained in (i) above (both are collectively referred to as (fg)); diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, monoglime and jigglime; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; alcohols such as methanol and ethanol; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and ligroine; acetonitrile, N, N-dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, in aprotonic polar solvents such as N, N-di
  • Organic bases such as N-dimethylaniline, N-methylpiperidin, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, and procaine; in the presence of inorganic bases such as potassium carbonate and lithium carbonate, carbodiimidazole is heated from 0 ° C. to reflux.
  • the invention compound (l) can be synthesized by reacting for 1 to 12 hours.
  • Invented compound (l) includes aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime and jigglime; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; Alcohols such as methanol and ethanol; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and ligroine; N, N-dimethylaminopyridine in aprotonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime and jigglime
  • a methylating agent such as methyl iodide, dimethyl sulfate, methyl trifluoromethanesulfonate, meerween reagent, etc. is reacted at 0 ° C. to heated reflux for 12 to 48 hours.
  • the invention compound (m) can be synthesized.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene in the compound (m) of the invention; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime and jigglime; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; pentane , Hexane, heptane, ligroin and other aliphatic hydrocarbons; N, N-dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N- in aprotonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglime and jigglime
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlor
  • Organic bases such as diisopropylethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclocarbonate, procaine; in the presence of inorganic bases such as potassium carbonate, lithium carbonate, etc.
  • the invention compound (n) can be synthesized by reacting an amine represented by r-5) or an alcohol represented by (r-6) at 0 ° C. to heating and refluxing for 1 to 12 hours.
  • the invention compound (p) can be synthesized by the dealkylation reaction of the invention compound (o) obtained in the above (i) to (vi).
  • R 6a represents a C 1-6 alkoxy group
  • R 1 to R 14 , n, m, Y and Z represent the same as above. * Indicates a bond.
  • the invention compound (o) obtained in the above (i) to (vi) is used as a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; a protic organic solvent such as acetic acid; and an aprotic polar solvent such as acetonitrile. React with boron tribromide, trimethylsilyl iodide, hydrogen bromide, pyridine hydrochloride, etc. at -30 to 180 ° C.
  • the invention compound (p) can be synthesized by reacting for 30 minutes to 24 hours.
  • the invention compound (s) can be synthesized by the oxidation reaction of the invention compound (q) obtained in the above (i) to (vii).
  • the invention compound (q) obtained in the above (i) to (vii) is mixed with a hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) aqueous solution or m-chloroperoxygen in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride.
  • the invention compound (s) can be synthesized by reacting 1 to 2 equivalents of an oxidizing agent such as benzoic acid (mCPBA) at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound obtained by each of the above steps can be purified, for example, by silica gel column chromatography, if necessary. Further, if necessary, an acid addition salt can be formed by a conventional method.
  • the compound (I) of the present invention can be used in an organic solvent such as ethyl acetate; alcohols such as methanol and ethanol; or a polar solvent such as water.
  • the compound (I) of the present invention is a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, an organic carboxylic acid such as formic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid or maleic acid, methanesulfonic acid or benzene. It is carried out by heating at room temperature or as appropriate in the presence of an organic sulfonic acid such as a sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, mesitylene sulfonic acid or naphthalene sulfonic acid.
  • an organic sulfonic acid such as a sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, mesitylene sulfonic acid or naphthalene sulfonic acid.
  • the epoxy azepan derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is pharmaceutically acceptable for parenteral administration or oral administration in solid or liquid form to humans.
  • a composition i.e. a pharmaceutical composition, can be formulated with the carrier. It can also be used in combination with other analgesics.
  • the solid preparation for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. Excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes and the like can be used in the preparation of this solid preparation.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, starch, carboxymethyl cellulose calcium (CMC-Ca) and the like are used as a disintegrant, and magnesium stearate is used as a lubricant.
  • the binder include talc and the like, such as hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP) and the like.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a buffer may be further used. Tablets and pills may be enteric coated.
  • compositions of the invention for injections include pharmaceutically acceptable sterile water or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • Such compositions can also contain auxiliaries such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and dispersants.
  • compositions are reduced, for example, by filtration through a bacterial retention filter or by mixing the sterilizer in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in a sterilizer or some other sterilized injectable medium immediately prior to use.
  • the preparation for eye drop administration is preferably added with a solubilizing agent, a preservative, an isotonic agent, a thickener and the like in addition to the compound of the present invention.
  • Liquid formulations for oral administration include inactive diluents commonly used by those skilled in the art, such as pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing water.
  • inactive diluents commonly used by those skilled in the art, such as pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing water.
  • the composition can also contain auxiliaries such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, as well as sweetening, seasoning and flavoring agents.
  • the preparation for transrectal administration may preferably contain an excipient such as cocoa butter or suppository wax in addition to the compound of the present invention.
  • the dose is usually the active ingredient of the epoxy azepan derivative represented by the above general formula (I), a tautomer of the compound, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the solvates thereof are 0.01 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.0001 to 200 mg / day for injection, and 0.1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.001 to 2000 mg for oral administration. It is administered / day, but it can be increased or decreased depending on age, symptoms, etc. Further, if desired, this daily dose can be administered in 2 to 4 divided doses.
  • Diseases and symptoms related to ⁇ opioid receptors include, for example, cardiovascular disorders, digestive disorders, hematological disorders, respiratory disorders, liver disorders, nervous system disorders, urinary disorders, pain, coughing, pruritus, etc. Ischemic brain diseases and the like can be mentioned. Since the compound of the present invention has high kappa opioid receptor selectivity and strong agonist activity against kappa opioid receptor, it is effective for the treatment, amelioration or prevention of these diseases and symptoms.
  • the reaction mixture was poured into ice-cooled 28% aqueous ammonia solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 To a solution of the compound (1.32 g, 3.58 mmol) obtained in Example 1 in chloroform (20 mL) was added a 1 M boron tribromide-dichloromethane solution (17.9 mL, 17.9 mmol) under ice-cooling, and at room temperature. The mixture was stirred for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted three times with chloroform. The combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (0-5% methanol / chloroform) to give the title compound (909.1 mg, 72%) as a colorless solid.
  • the combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (amino group-supported silica gel, 0-1% methanol / chloroform) to obtain the title compound (134 mg, 81%) as a colorless oily substance.
  • N, N-diisopropylethylamine (7) was added to a solution of the compound (7.6 mg, 0.021 mmol) and picolinic acid (3.9 mg, 0.032 mmol) obtained in Example 2 in N, N-dimethylformamide (1 mL). .4 ⁇ L, 0.043 mmol) and O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (12.2 mg, 0.032 mmol) In addition, the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted once with ethyl acetate.
  • Example 6 According to the method described in Example 6, the title compound was obtained from the compound obtained in (1) of Example 3 and 2- (1-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-3-yl) acetic acid. Obtained. 1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.04-0.22 (m, 2H), 0.46-0.62 (m, 2H), 0.77-0.94 (m) , 1H), 1.11-2.72 (m, 9H), 2.88-3.15 (m, 3H), 3.32-4.04 (m, 6H), 4.24-4.44 (M, 2H), 4.56-4.85 (m, 2H), 6.38-6.54 (m, 1.2H), 6.58-6.79 (m, 1.8H).
  • HATU Tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (1-10% methanol / chloroform) to obtain a Boc-protected product (16 mg) of the title compound as a pale yellow gum-like substance.
  • the obtained Boc-protected compound of the title compound was dissolved in chloroform (1 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 45 The title compound was obtained from the compound obtained in Example 45 according to the method described in Example 46.
  • Example 54 The title compound was obtained from the compound obtained in Example 54 and azetidine hydrochloride according to the method described in Example 55.
  • Example 84 1-((4R, 4aS, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 10-dihydroxy-2,3,4,4a, 5,6,8,8a-octahydro-4,13-methanobenzoflo [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepine-7 (1H) -yl) -2- (4-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl) ethane- 1-on synthesis
  • Example 6 According to the method described in Example 6, the title compound was obtained from the compound obtained in (1) of Example 3 and 2- (4-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-1-yl) acetic acid. Obtained. 1 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) ⁇ (ppm): 0.15-0.19 (m, 2H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.85-0.97 ( m, 1H), 1.39-1.58 (m, 3H), 2.13-2.45 (m, 7H), 2.52-2.71 (m, 2H), 3.02-3.
  • Example 6 According to the method described in Example 6, the compound obtained in (1) of Example 3 and (4-isopropyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) acetic acid (Journal of Medicinal Chemistry 2018, 61) , 8797) to obtain the title compound.
  • Triethyl phosphonoacetate (189 ⁇ L, 0.94 mmol) under ice-cooling was added dropwise to a suspension of potassium tert-butoxide (106 mg, 0.94 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then, a solution of 5-methylisothiazole-3-carbaldehyde (100 mg, 0.79 mmol) in terrorolahydrofuran (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Under ice-cooling, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • Example 102 1-((4R, 4aS, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 10-dihydroxy-2,3,4,4a, 5,6,8,8a-octahydro-4,13-methanobenzoflo Synthesis of [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepine-7 (1H) -yl) -2- (isothiazole-3-yl) ethane-1-one
  • N-Bromosuccinimide (71.3 mg, 0.20 mmol) of the compound (71.3 mg, 0.20 mmol) obtained in Reference Example 1 in a mixed solution of methanol (2.0 mL) and 48% hydrobromic acid (0.2 mL) under ice cooling. 46.3 mg (0.26 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature. The combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 106 The title compound was obtained from the compound obtained in Example 106 according to the method described in Example 2.
  • Example 112 1-((4R, 4aS, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 10-dihydroxy-11-methyl-2,3,4,4a, 5,6,8,8a-octahydro-4 , 13-Metanobenzoflo [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepine-7 (1H) -yl) -2- (pyridin-2-yl) ethane-1-one synthesis
  • Example 121 1-((4R, 4aS, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 10-dihydroxy-11-methyl-2,3,4,4a, 5,6,8,8a-octahydro-4 , 13-Metanobenzoflo [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepine-7 (1H) -yl) -2- (5-methylisothiazole-3-yl) ethane-1-one synthesis
  • Example 122 1-((4R, 4aS, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 10-dihydroxy-11-methyl-2,3,4,4a, 5,6,8,8a-octahydro-4 , 13-Metanobenzoflo [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepine-7 (1H) -yl) -2- (4-methyl-1H-pyrazole-1-yl) ethane-1-one Synthetic
  • Example 113 The title compound was obtained from the compound obtained in Example 113 and 4-methyl-1H-pyrazole according to the methods described in Example 55 and Reference Example 1.
  • Example 125 The compound (20 mg, 0.507 mmol), palladium acetate (24.0 mg, 8.9 ⁇ mol) and triphenylphosphine (4.6 mg, 18 ⁇ mol) obtained in Example 125 were dissolved in toluene (1.0 mL), and acetate was added. Aldoxime (8.1 ⁇ L, 0.13 mmol) was added, the mixture was heated to 80 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (0-10% methanol / chloroform) to give the title compound (8.0 mg, 40%) as a yellow amorphous substance.
  • Trifluoroacetic acid (0.5 mL) under ice-cooling was added to a solution of the compound (8.0 mg, 44 ⁇ mol) obtained in Example 126 in chloroform (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted three times with chloroform.
  • the combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.0 mg, 80%) as a pale yellow amorphous substance.
  • the cAMP detection reagent in the kit was added, and one hour later, time-resolved fluorescence measurement was performed using an EnVision plate reader (PerkinElmer).
  • the evaluation of the test compound was carried out in the kappa opioid receptor function test in the concentration range of 10-14 to 10-7 M.
  • mice Male ICR mice were used in the experiment and were acclimated to a plastic open field for 30 minutes before the start of the test. After acclimation, the mice were administered the test compound (30-300 ⁇ g / kg) or water for injection subcutaneously or orally, and were once returned to the open field. Thirty minutes after administration of the test compound, a 0.6% aqueous acetic acid solution was additionally administered to the same mice by intraperitoneal administration.

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Abstract

【課題】　κオピオイド受容体アゴニスト作用を有するエポキシアゼパン誘導体を提供すること。 【解決手段】　次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル基他を表し、Ｒ２及びＲ３は水素他を表し、Ｒ４及びＲ５は水素他を表し、Ｒ６は水素、Ｃ１－６アルコキシ基他を表し、Ｒ７及びＲ８は水素他を表し、Ｒ９及びＲ１０は水素他を表し、Ｒ１１は水素、Ｃ１－６アルキル基他を表し、ＸはＮ他を表し、Ａ及びＢは異なってＮＨ、カルボニル基、一般式（ＩＩ）：（Ｒ１２及びＲ１３は水素、Ｃ１－６アルキル基他を表し、Ｒ１４はヘテロアリール、環状アミノ基他を表し、Ｙはメチレン基、カルボニル基他を表し、ＺはＮＨ、Ｏ他を表し、ｍは０～１の整数を示し、ｎは０～３の整数を示し（ただしＺが結合手の場合、ｍとｎは同時に０を示さない）、＊は結合手を示す。）で表されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩を鎮痛薬等として用いる。

Description

エポキシアゼパン誘導体
　本発明は、κオピオイド受容体アゴニスト作用を有するエポキシアゼパン誘導体に関する。
　本願は、２０１９年１２月２５日に日本に出願された、特願２０１９－２３４０８３号に基づき優先権主張し、その内容をここに援用する。
　人間は、「痛み」を感じることで身体に何らかの異常・異変を感知するため、「痛み」は生体における警告反応と捉えられる。しかし、長期にわたる「痛み」、例えば末期がんやリウマチなどに付随する「痛み」は患者の生活の質（ＱＯＬ：Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ）を著しく低下させる要因となってなる。従って、患者のＱＯＬを改善するうえで、痛みをコントロールすることは極めて重要となる。
　痛みのコントロールは薬物により行われ、例えばモルヒネ、フェンタニルやオキシコドン等の薬剤が用いられる。これらの薬剤の鎮痛作用は強力である一方、薬物依存という深刻な副作用を有するため、その使用は慎重に行われる必要がある。
　モルヒネは、オピオイド受容体の３つのサブタイプ（μ、δ、κ）のうちのμオピオイド受容体アゴニスト活性を有し鎮痛作用を示すが、μオピオイド受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
　一方、κオピオイド受容体アゴニストは、モルヒネによる有害事象を引き起こすことなく、鎮痛作用を示すことが報告されている（非特許文献１）。
　従って、κオピオイド受容体アゴニストはモルヒネに代わる安全で有効な鎮痛剤として期待されるが、鎮痛薬として承認を受けたκオピオイド受容体選択的なアゴニストはいまだ存在しない。
　特許文献１には、次式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される化合物がκオピオイド受容体アゴニスト活性を有することが開示されている。　しかし、その活性は充分ではなかった。
　また、特許文献２には、次式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表わされる化合物が報告されている。この化合物はκオピオイド受容体選択的な結合及び鎮痛作用を有するとの記載がある。しかし、その鎮痛活性は満足のいくものではなかった。
　また特許文献３及び非特許文献２には、次式で表される化合物（Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
が、極めて高い活性を有することが開示されているが、この化合物は生体内での安定性が十分ではなかった。
　また特許文献４には、次式で表されるモルヒナン誘導体（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
が、極めて高い鎮痛作用、利尿作用を有することが開示されている。
特開２００８－１７９５５４号公報 特許第２５２５５５２号公報 米国特許第９６３４６０号公報 国際公開第１９９３／１５０８１号パンフレット
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ、７４巻、２－３号、３３７～３４４頁 ＪＮＲＣ２０１６第３６回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウムプログラム・抄録集、第３７頁、鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会
　本発明の目的は、高いκオピオイド受容体へのアゴニスト活性を有し、κオピオイド受容体に関連する様々な疾患、症状の治療、改善又は予防に有効な医薬組成物を提供することにある。
　斯かる実情の下、本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定のエポキシアゼパン誘導体がκオピオイド受容体に対し強力なアゴニスト活性と生体内における高い安定性を示すことを見出した。さらに、本エポキシアゼパン誘導体は強力な鎮痛作用を示した。以上のように、エポキシアゼパン誘導体は、生体内での高い安定性と強力な鎮痛作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
［１］即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
　Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ２及びＲ３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
　Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
　Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ７及びＲ８が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ７及びＲ８が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ９及びＲ１０が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ９及びＲ１０が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
　Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基を示し、
　Ａ及びＢは異なってメチレン基、カルボニル基又は下記一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　（Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すか、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
　Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－４アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基を示す。＊は結合手を示す。）で表される基を示し（ただし、Ａ、Ｂのいずれか一方は式（ＩＩ）を示す）、
　Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
　Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基示し、
　ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し（ただし、ｍが０の時はｎは０及びＺはＮＲ１５を示さない。）、
　Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１５とＲ１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
　ｍは０～１の整数を示し、
　ｎは０～３の整数を示す。
　（ただし、Ｚが結合手の場合、ｍとｎは同時に０を示さない。））
　で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［２］本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
　Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ２及びＲ３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
　Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
　Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ７及びＲ８が一緒になってカルボニル基もしくはチオカルボニル基を示すかＲ７及びＲ８が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ９及びＲ１０が一緒になってカルボニル基もしくはチオカルボニル基を示すかＲ９及びＲ１０が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
　Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ基又はシアノ基を示し、
　Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
　Ａ及びＢは異なってＮＲ１７（Ｒ１７は水素原子又はアミノ保護基を示す。）、メチレン基、カルボニル基又は下記一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　（Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すか、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
　Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基を示し、
　Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基を示し、
　ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し（ただし、ｍが０の時はｎは０及びＺはＮＲ１５を示さない。）、
　Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１５とＲ１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
　ｍは０～１の整数を示し、
　ｎは０～３の整数を示し、
　（ただし、Ｚが結合手の場合、ｍとｎは同時に０を示さない。）
　＊は結合手を示す。）
で表される基を示す（ただし、Ａ、Ｂのいずれか一方は式（ＩＩ）を示す）。）
　で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［３］また本発明は、Ｒ６がヒドロキシ基又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基である前記［１］又は［２］に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［４］また本発明は、Ｒ６がヒドロキシ基である前記［１］～［３］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［５］また本発明は、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基である前記［１］～［４］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［６］また本発明は、Ｚが結合手である前記［１］～［５］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［７］また本発明は、ｎが１～３である前記［１］～［６］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［８］また本発明は、Ｒ１４が置換基を有していてもよいヘテロアリール基である前記［１］～［７］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［９］また本発明は、Ｙがカルボニル基である前記［１］～［８］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［１０］また本発明は、Ａが[１]記載の一般式（ＩＩ）で表される基を示し、Ｂがメチレン基を示す前記［１］～［９］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［１１］また本発明は、Ｒ１１がヒドロキシ基である前記［１］～［１０］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
［１２］また本発明は、前記［１］～［１１］に記載のいずれか１のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
［１３］また本発明は、κオピオイド受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防剤である前記［１２］に記載の医薬組成物に関する。
［１４］また本発明は、鎮痛薬である前記［１２］又は［１３］記載の医薬組成物に関する。
［１５］また本発明は、止痒薬である前記［１２］又は［１３］記載の医薬組成物に関する。
　次に本発明をさらに詳しく説明する。
　上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩には、互変異性体、立体異性体及びそれらの溶媒和物を含む。
　Ｒ１～Ｒ５、Ｒ７～Ｒ１５で示される置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基におけるＣ１－６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。
　置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルＣ１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；保護されたアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロパンカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基；β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム等の環状ラクタム基等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基におけるＣ３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１－６アルキル基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルＣ１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；保護されたアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロパンカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基；β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム等の環状ラクタム基等が挙げられる。
　Ｒ２～Ｒ１１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基におけるＣ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等の直鎖又は分岐のアルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
　置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基における置換基としては、メトキシ基、エトキシ基等のＣ１－６アルコキシ基；フェノキシ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基におけるＣ６－１０アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、例えばフラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等の５員環ヘテロアリール基；ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基等の６員環ヘテロアリール基；キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、インダゾリル基等の二環性ヘテロアリール基等の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む単環性又は二環性のヘテロアリール基が挙げられる。
　また、これらのヘテロアリール基上の置換基によっては互変異性体が存在しえ、例えばピリジル基上にヒドロキシ基が置換する場合、６－ヒドロキシピリジン－２－イル基と、その互変異性体として６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル基、及び４－ヒドロキシピリジン－２－イル基と、その互変異性体として４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－イル基が挙げられる。
　好ましいＲ１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基等の６員環ヘテロアリール基が挙げられる。
　好ましいＲ１４で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、インダゾリル基が挙げられ、より好ましくはフラン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、１Ｈ－イミダゾール－４－イル基、１Ｈ－ピラゾール－３－イル基、１Ｈ－ピラゾール－１－イル基、１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル基、２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピラジン－２－イル基、１Ｈ－インダゾール－３－イル基、イミダゾ［１,２－ａ］ピリジン－２－イル基、ピラゾロ［１,５－ａ］１Ｈ－インダゾール－１－イル基、キノリン－２－イル基、イソキノリン－３－イル基、インドリン－１－イル基、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル基が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基は、環上に１～３の置換基を有していてもよく、斯かる置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の直鎖又は分岐のＣ１－６アルキル基；フルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基等の直鎖又は分岐のハロゲン化アルキル基；ヒドロキシメチル基；ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等のＣ３－６シクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐のＣ１－６アルコキシ基；トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等の直鎖または分岐のハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルＣ１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；保護されたアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロパンカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基；β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム等の環状ラクタム基等が挙げられる。
　Ｒ１で示される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基におけるＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基が挙げられ、より好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、最も好ましくはシクロプロピルメチル基が挙げられる。
　置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基及びＲ１1で示される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基におけるアラルキルとしては、アリール部分の炭素数がＣ６－１０で、アルキレン部分の炭素数はＣ１－５のものが挙げられ、例えばベンジル基、フェニルエチル基、１－ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるヘテロアリール部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールが挙げられ、またアルキル部分としてはメチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１－６アルキル基が挙げられ、例えば、（ピリジン－２－イル）メチル基、（ピリジン－３－イル）メチル基、（ピリジン－４－イル）メチル基、２－（ピリジン－２－イル）エチル基、（フラン－２－イル）メチル基、（フラン－３－イル）メチル基、（イミダゾール－２－イル）メチル基、（イミダゾール－４－イル）メチル基、（イミダゾール－５－イル）メチル基、（チアゾール－２－イル）メチル基、（チアゾール－４－イル）メチル基、（チアゾール－５－イル）メチル基、（チオフェン２－イル）メチル基又は２－（チオフェン－２－イル）エチル基等の単環性ヘテロアリールアルキル基、（キノリン－３－イル）メチル基、（インドール－３－イル）メチル基の二環性ヘテロアリールアルキル基等が挙げられる。
　Ｒ１1で示される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基におけるアリール、Ｒ１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるアリール及びヘテロアリール上に置換基を有してもよく、斯かる置換基としては段落［００２０］記載の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基等における置換基と同様のものが挙げられる。
　Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基におけるＣ２－６アルケニル基としては、Ｃ２－６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、アリル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基等のアルケニル基が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基におけるＣ２－６アルキニル基としては、Ｃ２－６の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示し、たとえば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられる。
　斯かるアルケニル基及びアルキニル基に置換し得る基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のＣ１－６アルコキシカルボニル基、ベンジル基、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基等のアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１－６アルコキシ基；ベンジルオキシ基、２－フェニルエチルオキシ基等のアラルキルオキシ基；Ｃ１－６の直鎖または分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；カルボキシ基及びヒドロキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１で示される置換基を有していてもよいアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ１－６アルカノイル基；シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基等のＣ４―７シクロアルカノイル基；ベンゾイル基、ナフトイル基等のアロイル基；フロイル基、チオフェンカルボニル基、ニコチニル基、イソニコチノイル基等の５～６員環のヘテロアロイル基等が挙げられる。
　また、Ｃ１－６アルカノイル基における置換基は段落［００１５］、Ｃ４―７シクロアルカノイル基における置換基としては段落[００１６]記載の置換基と同様のものが挙げられ、アロイル基、ヘテロアロイル基における置換基としては、段落［００２０］記載の置換基と同様のものが挙げられる。
　Ｒ６で示される置換基を有していてもよいカルバモイル基における置換基、Ｒ４～Ｒ１１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいアミノ基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられ、斯かる置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基における置換基としては、段落［００１５］記載のものが挙げられ、これらの置換基を１又は２有してもよい。
　Ｒ１、Ｒ１７で示されるアミノ保護基及びＲ４～Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１４で示される保護されたアミノ基における保護基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のカーバメート系保護基；ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等スルホンアミド系保護基；フタロイル基等のイミド系保護基；ベンジル基、トリチル基、ナフチルメチル基等のＣ７―１９のアラルキル基が挙げられる。
　Ｒ２～Ｒ１１及びＲ１４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　Ｒ６で示されるカルボン酸エステル基におけるエステルを形成する基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、２－プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐のＣ１－６アルキル基；ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等のＣ２－６アルケニル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ１-６アルカノイルオキシＣ１－４低級アルキル基等が挙げられる。
　Ｒ１４で示される置換基を有していてもよい環状アミノ基における環状アミノ基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホニル基、チオモルホリニル基、オキサアザビシクロオクチル基、アザシリニル基、インドリニル基、イソインドリル基、オキサゼパニル基、アザスピロ［３，３］ヘプチル基等が挙げられ、好ましくは、１-ピロリジニル基、１-ピペリジニル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基、アザシリナン－１－イル基、１－インドリニル基が挙げられ、さらに好ましくは１－ピロリジニル基、１－ピペリジニル基、アザシリナン－１－イル基、１－インドリニル基が挙げられる。
　置換基としては、メチル基、エチル基等の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基における置換基としては、段落［００１５］記載のものが挙げられ、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基における置換基としては段落［００１７］記載の置換基が挙げられる。
　Ｒ２及びＲ３が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、Ｒ７及びＲ８が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、Ｒ９及びＲ１０が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合又はｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環におけるＣ３－６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。
　同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して又はｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環としては、３～６員環の飽和複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミン、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等の環状エーテル、チエタン、チオラン、チアン等の環状チオエーテル等が挙げられる。
　これらの飽和複素環のうち、環の構成原子として窒素原子を有する場合には、さらに直鎖又は分岐のＣ１－６アルキル基、アシル基等の置換基又はアミノ保護基を窒素上に有していてもよい。これらの置換基等はそれぞれ段落［００１５］、［００２８］及び［００３０］記載のものを示す。
　Ｒ１４とＲ１５が結合して形成される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環としては、３～６員環の含窒素飽和複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミノ基が挙げられる。
　これらの含窒素飽和複素環は、さらに飽和炭化水素環、飽和複素環、不飽和炭化水素環又は不飽和複素環と縮環していてもよく、例えばデカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、ベンゾモルホリン、ベンゾチオモルホリン等が挙げられる。
　これらの含窒素複素環においてＲ１５が結合している窒素原子以外に環の構成原子として窒素原子を有する場合には、さらに直鎖又は分岐のＣ１－６アルキル基及びアシル基等の置換基又はアミノ保護基を窒素原子上に有していてもよい。これらの置換基等はそれぞれ段落［００１５］、［００２８］及び［００３０］記載のものを示す。
　同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環及びＲ１４とＲ１５が結合して形成される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環における置換基としては段落［００３３］記載の環状アミノ基における置換基と同様のものが挙げられる。
　Ｒ２とＲ３、Ｒ７とＲ８及びＲ９とＲ１０が結合して形成される置換基を有していてもよい環状ケタールとしてはジオキソラン、ジオキサンが挙げられる。斯かる置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示すが、窒素原子が好ましい。
　Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基を示す、が、好ましくは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基である。
　置換基を有していてもよいメチレン基における置換基としては、Ｃ１-６アルキル基、ヒドロキシ基等が挙げられる。
　ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、エテニレン基又はエチニレン基を示すが、好ましくはＮＲ１５、酸素原子、結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基である。
　置換基を有しても良いエテニレン基における置換基としては、段落［００２７］記載のものが挙げられる。
　ｍは０～１の整数を示し、好ましくは１である。ただし、ｎが２の時はｍは０が好ましい。
　ｎは０～３の整数を示し、好ましくは１又は２である。
　ｎが２又は３の場合、隣接する一組のＲ１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができる。
　ｎが２又は３の場合、隣接する炭素原子同士の結合は単結合のみを形成し、二重結合又は三重結合は形成しない。
　Ｒ６又はＲ１１で示される保護されていてもよいヒドロキシ基におけるヒドロキシ保護基としては、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、トリチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基、アセチル基等のアルカノイル基、メトキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基等のトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等の置換基を有するシリル基等のアセタール系保護基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のスルホニル系保護基等が挙げられる。
　本発明に用いられる化合物（Ｉ）のうち好ましい態様としては、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ６は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基であり、Ｒ１１は水素原子又はヒドロキシ基であり、Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドであり、Ａ又はＢの一方がメチレン基であって、他の一方が一般式（ＩＩ）を構成とし、前記一般式（ＩＩ）は、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１４は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｙは置換基を有しても良いメチレン基又はカルボニル基であり、ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基であり、Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～３の整数である場合が挙げられ、Ａが前記一般式（ＩＩ）を構成し、Ｂがメチレン基を構成するのがより好ましい。
　本発明に用いられる化合物（Ｉ）のより好ましい態様としては、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ６は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１は水素原子又はヒドロキシ基であり、Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドであり、Ａ又はＢの一方がメチレン基であって、他の一方が一般式（ＩＩ）を構成とし、前記一般式（ＩＩ）は、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１４は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｙは置換基を有しても良いメチレン基又はカルボニル基であり、ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基であり、Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～３の整数である場合が挙げられ、Ａが前記一般式（ＩＩ）を構成し、Ｂがメチレン基を構成するのがより好ましい。
　さらに本発明に用いられる化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４及びＲ５は水素原子、置換基を有しても良いC１－６アルキル基であり、Ｒ６はヒドロキシ基であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１は水素原子又はヒドロキシ基であり、Ｘは窒素原子であり、Ａ又はＢの一方がメチレン基であって、他の一方が一般式（ＩＩ）を構成とし、前記一般式（ＩＩ）は、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１４は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは置換基を有しても良いメチレン基又はカルボニル基であり、Ｚは結合手であり、ｍは１であり、ｎは１～２である場合が挙げられ、Ａが前記一般式（ＩＩ）を構成し、Ｂがメチレン基を構成するのがより好ましい。
　上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩には、ラセミ体や光学活性体等の立体異性体が含まれる。
　上記の一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩には、互変異性体及びシス・トランス異性体が含まれ、前記互変異性体は前記化合物と同等の活性を示し、本発明に含まれる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、溶媒和物としても存在することができる。前記溶媒和物には、水和物も含む。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
　また、上記の一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩には、置換基の種類に応じて１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などを本発明の医薬組成物の有効成分として用いてもよい。上記の一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩が二重結合や環状構造を含む場合には幾何異性体が存在する場合があるが、純粋な形態の幾何異性体のほか、それらの任意の割合の混合物を本発明の医薬組成物の有効成分として用いてもよい。
　本明細書において、上記の一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、特に断りのない限り、当該化合物のシス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の立体異性体、互変異性体、不斉炭素に基づく任意の光学異性体、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、及びそれらの混合物を含み得るものとする。
　次に、上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法を以下に示す。
　本明細書で示される略号は以下のとおりである。
　略号表
　Ｂｎ：　　　ベンジル
　Ｂｏｃ：　　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド
　Ｅｔ：　　　エチル
　Ｍｅ：　　　メチル
　Ｐｈ：　　　フェニル
　Ｔｆ：　　　トリフルオロメタンスルホニル
　（ｉ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子を、Ａ又はＢのいずれかがＮＨを、他方がメチレン基又はカルボニル基を示す場合の製造方法
　（Ａ法）化合物（ａ）を出発原料とし、以下に記載した方法により発明化合物（ｄ）～（ｇ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　（式中、Ｌはメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基等を示し、Ｒ１～Ｒ１１は前記と同じものを示す。）
（第一工程）
　原料（ａ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水、酢酸等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基等の存在下又は非存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミン硫酸塩等と、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることで化合物（ｂ）を合成することができる。
（第二工程）
　化合物（ｂ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基等の存在下、上記Ｌ－Ｃｌ又はＬ２Ｏで表される試薬と、－７８℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで化合物（ｃ）を合成することができる。
（第三工程）
　化合物（ｃ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水、酢酸等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸；三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）等のルイス酸と、室温～加熱還流下で１～７２時間反応させることで発明化合物（ｄ）及び（e）をそれぞれ合成することができる。
　（第四工程）
　発明化合物（ｄ）及び（e）それぞれに対し、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類中、水素化アルミニウムリチウム、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｆ）及び（ｇ）をそれぞれ合成することができる。
　（Ｂ法）また、発明化合物（ｄ）及び（ｅ）は、化合物（ｂ）から一段階で合成することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　（式中、Ｒ１～Ｒ１１は前記と同じものを示す。）
化合物（ｂ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水、酢酸等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸；三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛等のルイス酸等の酸の存在下もしくは非存在下、室温～加熱還流下で１～７２時間反応させることで発明化合物（ｄ）及び（e）をそれぞれ合成することができる。
　（Ｃ法）Ａ法に記載の発明化合物（ｄ）及び（ｅ）は、以下に記載するように、アジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジドを用いることで、化合物（ａ）から一段階で合成することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　（式中、Ｒ１～Ｒ１１は前記と同じものを示す。）
　原料（ａ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ポリリン酸、Ｅａｔｏｎ試薬、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸；三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）等のルイス酸の存在下又は非存在下、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）又はトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）と、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで発明化合物（ｄ）及び（ｅ）をそれぞれ合成することができる。
　（ｉｉ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子を、Ａ又はＢのいずれかがＮ－Ｒ１６（Ｒ１６は置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いヘテロアリールアルキル基を示す）を、他方がカルボニル基を示す場合の製造方法
（Ｄ法）化合物（ａ）を出発原料とし、発明化合物（ｄ－１）及び（ｅ－１）をそれぞれ合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　（式中、Ｒ１６は置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ１～Ｒ１１は前記と同じものを示す。）
　原料（ａ）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；水等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ポリリン酸、Ｅａｔｏｎ試薬、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸；三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）等のルイス酸の存在下又は非存在下、Ｒ１６－Ｎ３で表されるアジ化物と、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで発明化合物（ｄ－１）及び（ｅ－１）をそれぞれ合成することができる。
　（ｉｉｉ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子を、Ａ又はＢのいずれかがカルボニル基、他方が一般式（ＩＩ）（ｍは０、Ｚは結合手を示す場合）を示す場合の製造方法
　（Ｅ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｄ）又は（ｅ）（両者を合わせて（ｄ－ｅ）と表す）のアルキル化反応により、発明化合物（ｈ）を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　（式中、Ｌ´はメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等の脱離基を示し、Ｒ１～Ｒ１４、ｎは前記と同じものを示す。＊は結合手を示す）
　上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｄ）又は（ｅ）（両者を合わせて（ｄ－ｅ）と表す）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基等の存在下、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム存在下又は非存在下、（ｒ－１）で表されるアルキル化剤と、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることで発明化合物（ｈ）を合成することができる。
　（ｉｖ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子、Ａ又はＢのいずれかがメチレン基、他方が一般式（ＩＩ）（Ｙはカルボニル基又はチオカルボニル基、Ｚは結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基、ｍは１を示す）を示す場合の製造方法
　（Ｆ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）と（ｒ-２）又は（ｒ-３）の反応（第一工程）により、発明化合物（ｉ）が得られ、さらに硫化剤との反応（第二工程）により発明化合物（ｊ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　（式中、Ａｈ又はＢｈのいずれかはＮＨ、他方はメチレン基、ｈａｌはハロゲン原子、Ｚは結合手及び置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し、ｎ、Ｒ１～Ｒ１４は前記と同じものを示す。＊は結合手を示す。）
　（第一工程）
　上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、（ｒ－３）で表される酸ハロゲン化物と０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させるか、又は（ｒ－２）で表されるカルボン酸を、前記溶媒中、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルフォリニウムクロライドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）等の縮合剤存在下又は非存在下、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物　（ｉ）を合成することができる。
　（第二工程）
　発明化合物（ｉ）はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、五硫化二リン、ローソン試薬、デービー試薬、ジャパニーズ試薬及びベレオー試薬等の市販の硫化剤を用い、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｊ）に変換することができる。
　（ｖ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子、Ａ又はＢのいずれかがメチレン基、他方が一般式（ＩＩ）（ｍは０、Ｚは結合手を示す）を示す場合の製造方法
　（Ｇ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）とアルデヒド（ｒ－４）との還元的アミノ化反応により、発明化合物（ｋ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　（式中、Ｒ１～Ｒ１４、Ａｈ、Ｂｈ及びｎは前記と同じものを示す。＊は結合手を示す。）
上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素カリウム等のヒドリド還元剤の存在下、（ｒ－４）で表されるアルデヒドを０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｋ）を合成することができる。
　（Ｈ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）とアルキル化剤（ｒ－１）とのＳｎ２反応により、発明化合物（ｋ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　（式中Ｒ１～Ｒ１４、Ｌ′、Ａｈ、Ｂｈ及びｎは前記と同じものを示す。＊は結合手を示す。）
　上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基等の存在下、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム存在下又は非存在下、（ｒ－１）で表されるアルキル化剤と、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることで発明化合物（ｋ）を合成することができる。
　（Ｉ法）上記（ｉｖ）で得られた発明化合物（ｉ）のアミド部分を還元することにより、発明化合物（ｋ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　（式中、Ｒ１～Ｒ１４、ｎは前記と同じものを示す。＊は結合手を示す。）
　上記（ｉｖ）で得られた発明化合物（ｉ）に対し、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類中、水素化アルミニウムリチウム、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｋ）を合成することができる。
　（Ｊ法）上記（ｉｉ）で得られた、Ａ５又はＢ５がＮ－Ｒ１６（Ｒ１６は置換基を有しても良いＣ１－１０アルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基又は置換基を有しても良いヘテロアリール基を示す）を示し、他方がカルボニル基を示す発明化合物（ｄ－１）又は（ｅ－１）（両者を合わせて（ｄ１－ｅ１）と表す）の還元反応により、発明化合物（ｆ１－ｇ１）を合成することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　（式中、Ｒ１～Ｒ１１及びＲ１６は前記と同じものを示す。）
　上記（ｉｉ）で得られた発明化合物（ｄ－１）又は（ｅ－１）（両者を合わせて（ｄ１－ｅ１）と表す）に対し、（Ａ法）の第四工程と同様の反応を施すことにより、発明化合物（ｆ１－ｇ１）を合成することができる。
　（ｖｉ）上記一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子、Ａ又はＢのいずれかがメチレン基、他方が一般式（ＩＩ）（Ｙはカルボニル基、ＺはＮＲ１５又は酸素原子、ｍは１を示す）を示す場合の製造方法
　（Ｋ法）上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）を用い、以下に記載した方法により、発明化合物（ｎ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　（式中、Ａｈ又はＢｈのいずれかはＮＨ、他方はメチレン基、ＺはＮＲ１５又は酸素原子を示し、Ｒ１～Ｒ１５、Ｌ′及びｎは前記と同じものを示し、Ｌ´－はそのカウンターアニオンを示す。＊は結合手を示す。）
　（第一工程）
　上記（ｉ）で得られた発明化合物（ｆ）又は（ｇ）（両者を合わせて（ｆ－ｇ）と表す）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、カルボジイミダゾールを０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｌ）を合成することができる。
　（第二工程）
　発明化合物（ｌ）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下又は非存在下、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ｍｅｅｒｗｅｉｎ試薬等のメチル化剤を、０℃～加熱還流下で１２～４８時間反応させることにより、発明化合物（ｍ）を合成することができる。
　（第三工程）
　発明化合物（ｍ）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、（ｒ－５）で表されるアミン又は（ｒ－６）で表されるアルコールを、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｎ）を合成することができる。
　（ｖｉｉ）一般式（Ｉ）において、Ｒ６がヒドロキシ基を示す場合の製造方法
　（Ｌ法）上記（ｉ）～（ｖｉ）で得られた発明化合物（ｏ）の脱アルキル化反応により、発明化合物（ｐ）を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　（式中、Ｒ６ａはＣ１－６アルコキシ基を示し、Ｒ１～Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ及びＺは前記と同じものを示す。＊は結合手を示す。）
　上記（ｉ）～（ｖｉ）で得られた発明化合物（ｏ）を、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸等のプロトン性有機溶媒；アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中又は無溶媒中、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、臭化水素、ピリジン塩酸塩等と、－３０～１８０℃で３０分～５時間反応させるか、あるいはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基存在下、１－プロパンチオール、１－ドデカンチオール等を１００℃～１８０℃で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｐ）を合成することができる。
　（ｖｉｉｉ）一般式（Ｉ）において、ＸがＮ－オキシドを示す場合の製造方法
　（Ｍ法）上記（ｉ）～（ｖｉｉ）で得られた発明化合物（ｑ）の酸化反応により、発明化合物（ｓ）を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　（式中、Ｒ１～Ｒ１４、ｎ、ｍ、Ｙ及びＺは前記と同じものを示す。＊は結合手を示す。）
　上記（ｉ）～（ｖｉｉ）で得られた発明化合物（ｑ）を、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒中、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）水溶液又はｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の酸化剤１～２当量を、０℃～室温で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｓ）を合成することができる。
　前記各工程により得られる化合物については、必要に応じ、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
　さらに必要に応じて常法により酸付加塩を形成することができ、例えば本発明化合物（Ｉ）を、酢酸エチル等の有機溶媒；メタノール、エタノール等のようなアルコール類；あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物（Ｉ）を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸等の存在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、ヒトに対して非経口投与又は固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物、すなわち医薬組成物を処方することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
　経口投与のための固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などを用いることができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
　注射剤のための本発明組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤及び分散剤をも含有することができる。
　これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
　点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。
　経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。
　経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。
　投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるエポキシアゼパン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．０１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．０００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、０．１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．００１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。また、所望によりこの一日量を２～４回に分割して投与することもできる。
　κオピオイド受容体に関連する疾患や症状としては、例えば心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患などが挙げられる。本発明化合物は、高いκオピオイド受容体選択性及びκオピオイド受容体に対する強力なアゴニスト活性を有することから、これらの疾患や症状の治療、改善又は予防に有効である。
　次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製　ＣｈｅｍＤｒａｗ　ｖｅｒ．１４を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
（実施例１）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　（方法１）
　（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１１，３，５３９に記載の方法で合成）（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（５ｇ）に懸濁後、内温５５－６０℃に加熱しアジ化ナトリウム（７８．５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、内温５８－６０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を氷冷した２８％アンモニア水溶液に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－３％メタノール／クロロホルム）及び分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（１７３．３ｍｇ，５５％）を無色固体として得た。
　（方法２）
　（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１１，３，５３９に記載の方法で合成）（１.０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１２．５ｇ）に懸濁後、内温６５－７０℃に加熱しアジドトリメチルシラン（１．１１ｍL，８．４４ｍｍｏｌ）を加え、内温６５－７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷した２８％アンモニア水溶液に注ぎ、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－３％メタノール／酢酸エチル及び３５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（３６２．５ｍｇ，３５％）を無色アモルファスとして得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１４，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例１）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　実施例１で得られた化合物（１．３２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（１７．９ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（９０９．１ｍｇ，７２％）を無色固体として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ОＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１３－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ（５Ｈ）－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　実施例１で得られた化合物（１７２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０．９１Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（２．６ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合液を放冷後、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に２Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加え、１０分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－１％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１３４ｍｇ，８１％）を無色油状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．５９（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝２，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオール二塩酸塩の合成
　（１）（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 実施例２に記載した方法に従い、参考例１で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈ，１Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：　ｍ／ｚ　３４３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（２）（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオール二塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　実施例３の（１）で得られた化合物（６．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ塩酸－ジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水を加え凍結後凍結乾燥器にて乾燥し、表題化合物（６．７ｍｇ，８９％）を微褐色固体として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４６－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９９（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ（５Ｈ）－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　実施例２で得られた化合物（１１ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、酢酸（１７．７μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）及び２－ビニルピリジン（３３．１μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（１１．６ｍｇ，８２％）を無色油状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．８０－３．２０（ｍ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．４９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例４で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．５９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝３，３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２，７，７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．５１（ｍ，１Ｈ）．
（実施例６）
　（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）（ピリジン－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　実施例２で得られた化合物（７．６ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びピコリン酸（３．９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．４μＬ，０．０４３ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１２．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで一回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製し、表題化合物（８．４ｍｇ，８６％）を無色油状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．９５－３．０６（ｍ，１．６Ｈ），３．１０－３．２９（ｍ，０．４Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，０．６Ｈ），３．５０－３．６８（ｍ，０．６Ｈ），３．６９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１．８Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），４．００－４．１５（ｍ，０．４Ｈ），４．２５－４．３３（ｍ，０．６Ｈ），４．４０－４．６８（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．２３（ｍ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７３－７．８２（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．５７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例７）
　（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）（ピリジン－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例６で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３５（ｍ，０．６Ｈ），１．４１－１．７２（ｍ，２．４Ｈ），２．１４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９５－３．０７（ｍ，１．６Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，０．６Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，０．４Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，０．４Ｈ），３．６９－３．７６（ｍ，０．６Ｈ），３．８０－３．９２（ｍ，０．４Ｈ），４．１２－４．２０（ｍ，０．６Ｈ），４．３２－４．４０（ｍ，０．４Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．９７－５．０３（ｍ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，０．８Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，０．６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６８－７．７４（ｍ，０．４Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例８）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，０．４Ｈ），２．２０－２．４１（ｍ，３．６Ｈ），２．４９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２０－４．３２（ｍ，０．８Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，０．６Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，０．６Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．５４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例９）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例８で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．３０（ｍ，０．２Ｈ），１．３２－１．３９（ｍ，０．９Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７３（ｍ，０．９Ｈ），２．１５－２．２１（ｍ，０．２Ｈ），２．２８－２．３５（ｍ，２．９Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．９Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７９－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．７４（ｍ，０．３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１，１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２７－４．４１（ｍ，１．８Ｈ），４．６２－４．６８（ｍ，０．１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ，０．９Ｈ），４．８６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．９４－７．０５（ｍ，０．２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１，５，８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，０．９Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．９Ｈ），８．３７－８．４０（ｍ，０．１Ｈ），８．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１，２，５Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（実施例１０）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１２Ｈｚ，０．４Ｈ），２．１８－２．４２（ｍ，３．６Ｈ），２．４８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０９－３．２０（ｍ，０．６Ｈ），３．２８－３．４３（ｍ，０．４Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８４（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９３－４．１６（ｍ，１．８Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１９－４．２７（ｍ，０．８Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４５－４．５６（ｍ，０．６Ｈ），４．６５－４．７０（ｍ，０．６Ｈ），４．８４－４．９１（ｍ，０．４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４８－７．５５（ｍ，０．４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．４Ｈ）．
（実施例１１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例１０で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１６－０．３０（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．７８－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．７９（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．７３（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．８０（ｍ，１．８Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．３７－４．４５（ｍ，０．６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６８－４．７４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例１２）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（６－メトキシピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．０９－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．６９（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１２Ｈｚ，０．３Ｈ），２．１９－２．４２（ｍ，３．７Ｈ），２．４７－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），３．１２－３．２４（ｍ，０．７Ｈ），３．２６－３．３８（ｍ，０．３Ｈ），３．５９－３．６９（ｍ，０．７Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２．１Ｈ），３．８７（ｓ，０．９Ｈ），３．８７（ｓ，０．９Ｈ），３．８９（ｓ，２．１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２０－４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５７－４．７０（ｍ，１．４Ｈ），４．８６－４．９２（ｍ，０．３Ｈ），６．５３－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例１３）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例１２で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９１－３．０４（ｍ，１．５Ｈ），３．０７－３．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．４１－３．５７（ｍ，０．５Ｈ），３．５９－３．７３（ｍ，１．５Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８４（ｓ，１．５Ｈ），３．９１（ｓ，１．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２４－４．３４（ｍ，０．５Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０－４．７４（ｍ，１．５Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（実施例１４）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
  
　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．０９－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．７３（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．１２（ｍ，０．４Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，３．６Ｈ），２．５３－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０５（ｍ，２．４Ｈ），３．２０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７１（ｍ，０．６Ｈ），３．７９（ｓ，１．８Ｈ），３．８３（ｓ，１．２Ｈ），３．８６（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９７－４．０８（ｍ，１．４Ｈ），４．１８－４．３７（ｍ，１．４Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０７－７．１７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，０．６Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，０．４Ｈ）．
（実施例１５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例１４で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），２．９６－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，０．３Ｈ），３．８２（ｓ，２．７Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．６４（ｍ，０．１Ｈ），４．６５－４．７０（ｍ，０．９Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４４－６．４７（ｍ，０．１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．０５－７．０８（ｍ，０．２Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，１．８Ｈ），８．００－８．０３（ｍ，０．１Ｈ），８．０７－８．１３（ｍ，０．９Ｈ）．
（実施例１６）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  
　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（ピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．０９－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．６９（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，３．４Ｈ），２．５２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８３－３．０５（ｍ，２．４Ｈ），３．１８－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，１７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８６（ｓ，１．２Ｈ），３．８８（ｓ，１．８Ｈ），３．９５－４．０６（ｍ，０．６Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，０．８Ｈ），４．３７－４．４７（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．６６（ｍ，０．６Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．８Ｈ）．
（実施例１７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例１６で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．４３（ｍ，４．１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，０．９Ｈ），２．５６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），２．９７－３．１１（ｍ，１．１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．９Ｈ），３．４８－３．８０（ｍ，１．２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．９Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１４Ｈｚ，０．９Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１，３，１６Ｈｚ，０．９Ｈ），４．６６－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．９Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．８Ｈ）．
（実施例１８）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（チアゾール－２－イル）酢酸ナトリウムより表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．６８（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．７５（ｍ，０．２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１，１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），４．３０－４．３９（ｍ，１．８Ｈ），４．６４－４．６８（ｍ，０．９Ｈ），４．７３－４．８０（ｍ，０．１Ｈ），４．８７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４７－６．５０（ｍ，０．１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．９Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（実施例１９）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（チアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．０６－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．６８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，０．４Ｈ），２．１７－２．４２（ｍ，３．６Ｈ），２．５０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２４（ｍ，０．６Ｈ），３．２５－３．３５（ｍ，０．４Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，０．６Ｈ），３．８１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２０－４．３２（ｍ，０．８Ｈ），４．３７－４．５０（ｍ，０．６Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６０－４．６６（ｍ，０．６Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０９（ｂｒ　ｓ，０．４Ｈ），７．１５（ｓ，０．６Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２０）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  
　参考例１に記載した方法に従い、実施例１９で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４３（ｍ，４．２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．８Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．８Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．０２－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２７－４．３５（ｍ，０．８Ｈ），４．３６－４．４４（ｍ，０．８Ｈ），４．６４－４．６７（ｍ，０．８Ｈ），４．６８－４．７２（ｍ，０．２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７１－６．８１（ｍ，１．２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ）．
．
（実施例２１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．４１（ｓ，０．１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．５２（ｓ，０．１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），８．８２（ｂｒ＿ｓ，１Ｈ）．
（実施例２２）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
  
　実施例２に記載した方法に従い、実施例２１で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．３０（ｍ，４Ｈ），４．０５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，２Ｈ），６．１０－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２３）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例２４）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　実施例２に記載した方法に従い、実施例２３で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．５５（ｍ，７Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
  
　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例２６）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
  
　実施例２に記載した方法に従い、実施例２５で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）．
 
 
（実施例２７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．１３（ｍ，０．４Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，３．６Ｈ），２．５１－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．００（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２３（ｍ，０．６Ｈ），３．２６－３．３６（ｍ，０．４Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，０．６Ｈ），３．６１（ｓ，１．８Ｈ），３．６２（ｓ，１．２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７８－３．８９（ｍ，０．４Ｈ），３．８４（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９７－４．２６（ｍ，１．８Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．６５（ｍ，０．６Ｈ），４．８７－４．９４（ｍ，０．４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７７（ｓ，０．６Ｈ），６．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２８）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
  
　参考例１に記載した方法に従い、実施例２７で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．２７－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２９）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．１７－２．５４（ｍ，８Ｈ），２．５６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２６－４．１２（ｍ，６Ｈ），４．２５－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．８３（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．９５（ｍ，０．１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），６．３７－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７９（ｍ，１Ｈ）６．９８－７．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例３０）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１１－２．７２（ｍ，９Ｈ），２．８８－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３２－４．０４（ｍ，６Ｈ），４．２４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．８５（ｍ，２Ｈ），６．３８－６．５４（ｍ，１．２Ｈ），６．５８－６．７９（ｍ，１．８Ｈ）．
（実施例３１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
  
　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．８０（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．９０（ｍ，２．２Ｈ），４．３０－４．４５（ｍ，１．８Ｈ），４．６０－４．７５（ｍ，１．８Ｈ），４．８９（ｂｒ＿ｓ、０．２Ｈ），６．０１（ｓ，０．２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，０．２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ）．
（実施例３２）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　実施例２に記載した方法に従い、実施例３１で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，３Ｈ），２．００－３．５０（ｍ，１７Ｈ），４．５２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）．
（実施例３３）
　（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（フラン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
  
　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）アクリル酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１４（ｍ，０．２Ｈ），２．１６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４１（ｍ，２．８Ｈ），２．５２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２．４Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８７（ｓ，０．６Ｈ），４．１０－４．２１（ｍ，０．２Ｈ），４．２２－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．６７（ｍ，０．８Ｈ），４．９１－５．００（ｍ，０．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５６－６．７９（ｍ，２．４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，１．８Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．
（実施例３４）
　（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（フラン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
  
　参考例１に記載した方法に従い、実施例３３で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．９６（ｍ，０．６Ｈ），２．１２－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３２（ｍ，０．４Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，０．４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７７－４．００（ｍ，０．８Ｈ），４．２２－４．３８（ｍ，１．２Ｈ），４．６０－４．６８（ｍ，０．６Ｈ），４．８０－４．８９（ｍ，０．４Ｈ），６．４３－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｓ，０．６Ｈ），６．７２（ｓ，０．４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，１．６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
（実施例３５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．５５（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．８Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ　ｓ，０．８Ｈ），４．７５（ｂｒ　ｓ，０．２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ）．
（実施例３６）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　実施例２に記載した方法に従い、実施例３５で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７５－１．００（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，３Ｈ），２．２０－３．５０（ｍ，１８Ｈ），４．５３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７５（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．８０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．４２－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．６９－６．８４（ｍ，１．９Ｈ），７．０６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．９Ｈ），７．９８－８．１０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例３８）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（イソキノリン－３－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　実施例３の（１）で得られた化合物（６．６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及び２－（イソキノリン－３－イル）アセタルデヒド（１７．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、氷浴下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝９２：８）で精製し、表題化合物（９．５ｍｇ，９８％）を無色アモルファスとして得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．７９（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６７（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．５９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．
（実施例３９）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（ピリジン－２－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．４８（ｍ，０．１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（実施例４０）
　２－シクロヘキシル－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及びシクロヘキシル酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６０－１．８５（ｍ，１４Ｈ），１．８８－２．７３（ｍ，１０Ｈ），２．８６－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０９－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．５０－４．８３（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．５７（ｍ，１．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例４１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（ピロリジン－１－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１５－３．２７（ｍ，２２Ｈ），３．３４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．５１－５．１１（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４２）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及び２－（ピペリジン－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．０４（ｍ，１１Ｈ），２．０６－２．７１（ｍ，１０Ｈ），２．９０－３．９３（ｍ，９Ｈ），３．９８－４．２０（ｍ，０．６Ｈ），４．２５－４．５５（ｍ，０．４Ｈ），４．６３－４．７４（ｍ，０．６Ｈ），４．７８－４．９２（ｍ，０．４Ｈ），６．４８－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４３）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例４２で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０８－３．３３（ｍ，２４Ｈ），３．３６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９７－５．０５（ｍ，３Ｈ），６．３４－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．７３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４４）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　実施例３の（１）で得られた化合物（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－イル）酢酸（１１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後に炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を水で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物のＢｏｃ保護体（１６ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。得られた表題化合物のＢｏｃ保護体をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Mアンモニア－メタノール溶液＝１０：１）で精製し、表題化合物（８．８ｍｇ，６７％）を淡黄色ガム状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１６－３．０７（ｍ，１５Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，０．６Ｈ），３．２２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．９８（ｍ，６Ｈ），４．０８－４．３４（ｍ，１．４Ｈ），４．５０－４．９８（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　実施例４４に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び（Ｓ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１４－２．４５（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４６）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　実施例４４で得られた化合物（６．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に酢酸（４．７μＬ，０．０８３ｍｍｏｌ）及び３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．２μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（４．８ｍｇ，７２％）を淡黄色ガム状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１１－２．８８（ｍ，１６．４Ｈ），２．８９－３．１０（ｍ，２．８Ｈ），３．１７－３．５０（ｍ，２．８Ｈ），３．５６－４．００（ｍ，４．４Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．８Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．８Ｈ），４．５３－４．８４（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　実施例４６に記載した方法に従い、実施例４５で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１７－３．２８（ｍ，２１Ｈ），３．３０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．９９（ｍ，４．３Ｈ），４．０７－５．１３（ｍ，２．７Ｈ），６．４５－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４８）
　２－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　実施例３の（１）で得られた化合物（９．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．５μＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（ＷＯ２０１８１４８５７６に記載の方法で合成）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝５０：３）で精製し、表題化合物（１１．５ｍｇ，８５％）を無色アモルファスとして得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．１５－２．７０（ｍ，６Ｈ），２．８９－３．４９（ｍ，１０Ｈ），３．５５－３．６９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．５０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４９）
　（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　実施例１に記載した方法に従い、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００６，６９，２７１に記載の方法で合成）より表題化合物を無色アモルファスとして得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），６．１０－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５０）
　（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　実施例２に記載した方法に従い、実施例４９で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５１）
　１－（（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例５０で得られた化合物及び２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．９５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，０．５Ｈ），４．６５－４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．６０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５２）
　１－（（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例５１で得られた化合物より表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．９０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．８０（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．５５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５３）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）酢酸エチル塩酸塩（１０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣と実施例３の（１）で得られた化合物（７．０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。その後炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を水で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Mアンモニア－メタノール溶液＝１０：１）で精製し、表題化合物（２．８ｍｇ，３０％）を淡黄色固体として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６８－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．７１（ｍ，６Ｈ），２．８１－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．８６（ｍ，６Ｈ），４．１８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．９６（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９２－７．０２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５４）
　２－クロロ－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　実施例３の（１）で得られた化合物（１５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（５．２μＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。その後、炭酸カリウム（６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１５ｍｇ，８０％）を淡黄色フィルム状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０７－２．４４（ｍ，７Ｈ），２．４７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３，１３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．２５－４．３４（ｍ，５．６Ｈ），４．５１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．７４－５．２１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例５５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　実施例５４で得られた化合物（５．１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（５．２ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－８％２Mアンモニア－メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３．５ｍｇ，５９％）を淡黄色ガム状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０７－２．７２（ｍ，１４Ｈ），２．８５－４．４４（ｍ，１０Ｈ），４．５４－４．７９（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５６）
　２－クロロ－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　実施例５４に記載した方法に従い、実施例２で得られた化合物及びクロロアセチルクロリドより表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．９４（ｍ，３Ｈ），２．００－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０８－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７２－４．３９（ｍ，６．４Ｈ），４．５１－４．６６（ｍ，１．３Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４９－６．７７（ｍ，２Ｈ）．
（実施例５７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５６で得られた化合物及びｃｉｓ－２，６－ジメチルピペリジンより表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７６－２．８６（ｍ，２２Ｈ），２．９２－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４４－４．４９（ｍ，９Ｈ），４．５３－４．６５（ｍ，０．４Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例５８）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　参考例１に記載した方法に従い、実施例５７で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．６２－２．７１（ｍ，２３Ｈ），２．７８－３．８７（ｍ，８Ｈ），３．９５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４５－５．０３（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５９）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（５－メチルチアゾール－２－イル）酢酸ナトリウムより表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０６－３．１５（ｍ，１５．６Ｈ），３．２７－３．８３（ｍ，２．４Ｈ），３．８９－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．１８（ｍ，１Ｈ）６．３７－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．８２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例６０）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（２－メチルチアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（２－メチルチアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．３６（ｍ，３．４Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，０．８Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．８Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，０．６Ｈ），２．７６（ｓ，２．４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．８Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．７２（ｍ，１．４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２６－４．４０（ｍ，１．６Ｈ），４．６２－４．６７（ｍ，０．８Ｈ），４．６９－４．７４（ｍ，０．２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４６－６．５１（ｍ，０．４Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９２（ｓ，０．８Ｈ）．
（実施例６１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（２－フェニルチアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（２－フェニルチアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．６９（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６，１９Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，０．８Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０５－３．１６（ｍ，０．６Ｈ），３．４１－３．５６（ｍ，０．４Ｈ），３．６１－３．７３（ｍ，１．４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２６－４．３４（ｍ，０．６Ｈ），４．４０－４．４９（ｍ，０．６Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６５－４．７３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６５（ｓ，０．４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１３（ｓ，０．６Ｈ），７．３７－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．８２－７．８９（ｍ，０．８Ｈ），７．９０－７．９６（ｍ，１．２Ｈ）．
（実施例６２）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（オキサゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（オキサゾール－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，４．１Ｈ），２．４４－２．５５（ｍ，０．１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．９Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１１（ｍ，１．１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．９Ｈ），３．６１－３．８９（ｍ，１．２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２２－４．３４（ｍ，１．８Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，０．９Ｈ），４．７８－４．８４（ｍ，０．１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．００（ｓ，０．１Ｈ），７．１１（ｓ，０．９Ｈ），７．５３（ｓ，０．１Ｈ），７．６４（ｓ，０．９Ｈ）．
（実施例６３）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（４－メチルチアゾール－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１６－２．７２（ｍ，１３Ｈ），２．８７－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．８６（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．２４（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．９０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例６４）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１１－２．７１（ｍ，２０Ｈ），２．８１－３．２１（ｍ，２．６Ｈ），３．２４－４．４５（ｍ，３．４Ｈ），４．４４－５．１０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４－６．７５（ｍ，２Ｈ）．
（実施例６５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び３，３－ジフルオロピペリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７５－１．９７（ｍ，９Ｈ），２．０２－２．６９（ｍ，８Ｈ），２．７１－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８９－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．８６（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例６６）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（オキサゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（オキサゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，０．２Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．５５（ｍ，０．２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．８Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１２（ｍ，１．２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．８Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，０．２Ｈ），３．６０－３．８２（ｍ，１．６Ｈ），４．２７－４．４２（ｍ，１．６Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６１－４．６６（ｍ，０．８Ｈ），４．７５－５．０１（ｍ，１．２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４９－６．５３（ｍ，０．２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．４９（ｓ，０．２Ｈ），７．６２（ｓ，０．８Ｈ），７．７７（ｓ，０．２Ｈ），７．９３（ｓ，０．８Ｈ）．
（実施例６７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，０．３Ｈ），２．０５（ｓ，２．７Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，０．９Ｈ），７．２１（ｓ，０．１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）．
（実施例６８）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．０５－２．７０（ｍ，１７Ｈ），２．７１－３．９４（ｍ，７Ｈ），４．０３－５．０５（ｍ，３Ｈ），６．３５－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．７２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例６９）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，７Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２．８Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，０．２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７０－３．９０（ｍ，０．８Ｈ），４．１５－４．５５（ｍ，３．４Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，０．２Ｈ），７．７２（ｓ，０．８Ｈ），７．８０（ｓ，０．８Ｈ），７．８４（ｓ，０．２Ｈ）．
（実施例７０）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，３．３Ｈ），２．４５－２．７０（ｍ，２．７Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４５－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（実施例７１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び２，２－ジメチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２６（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７２－３．３２（ｍ，２６Ｈ），３．３５－４．０３（ｍ，２．６Ｈ），４．２４－４．４１（ｍ，０．４Ｈ），４．４６－５．０９（ｍ，３Ｈ），６．４０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．７７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例７２）
　２－（アゼチジン－１－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及びアゼチジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１７－２．８５（ｍ，１２Ｈ），２．８７－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．８８－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．７９（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（実施例７３）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルチアゾール－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（５－メチルチアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４３（ｍ，４．４Ｈ），２．３９（ｓ，２．７Ｈ），２．４４－２．５６（ｍ，０．１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，０．９Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．１Ｈ），２．９２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．９Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．６２－３．７５（ｍ，１．３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２９－４．３６（ｍ，０．９Ｈ），４．３８－４．４６（ｍ，０．９Ｈ），４．６４－４．６７（ｍ，０．９Ｈ），４．６８－４．７３（ｍ，０．１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４４－６．５０（ｍ，０．１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），８．４２（ｓ，０．１Ｈ），８．５８（ｓ，０．９Ｈ）．
（実施例７４）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（２－アザスピロ［３．３］へプタン－２－イル）－エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．３２（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．７６－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１５－３．８６（ｍ，２４Ｈ），３．９１－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．４５－５．２１（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（実施例７５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｓ）－２－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．７１（ｍ，２０Ｈ），２．７７－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．８６（ｍ，２．６Ｈ），３．８９－４．３４（ｍ，２．４Ｈ），４．４８－５．１３（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例７６）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｓ）－３－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７８－３．１６（ｍ，２３．４Ｈ），３．２８－３．７７（ｍ，２．６Ｈ），３．９０－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４８－５．０７（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例７７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｒ）－２－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．４４（ｍ，１９．３Ｈ），２．４６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３８－４．２２（ｍ，２．７Ｈ），４．３９－４．９６（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例７８）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｒ）－３－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．８６（ｍ，２０Ｈ），２．８８－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．７３（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例７９）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（ピリジン－３－イル）プロピオン酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，０．４Ｈ），２．１１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４６－３．０９（ｍ，８Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７５－３．９６（ｍ，０．８Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３３－４．３６（ｍ，０．６Ｈ），４．５６（ｓ，０．６Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５４（ｍ，０．４Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，０．６Ｈ），８．３６－８．３７（ｍ，０．６Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．４５（ｓ，０．４Ｈ），８．５２（ｓ，０．６Ｈ）.
（実施例８０）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（ピリジン－４－イル）プロピオン酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，０．３Ｈ），２．１１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６８－３．０９（ｍ，６Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７６－３．９４（ｍ，０．６Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３８－４．４１（ｍ，０．７Ｈ），４．５９（ｓ，０．７Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１２－７．１５（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．４Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ）.
（実施例８１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（ピリジン－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．６９（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．６６（ｍ，６．３Ｈ），２．８８－３．１２（ｍ，２．７Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，０．３Ｈ），３．６２－３．７６（ｍ，２．７Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ　ｓ，０．７Ｈ），４．７４－４．７８（ｍ，０．３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４－７．１７（ｍ，０．３Ｈ），７．２１－７．２４（ｍ，０．７Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，０．３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）８．３７－８．４３（ｍ，１．３Ｈ），８．５７（ｓ，０．７Ｈ）.
（実施例８２）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（ピリジン－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．７０（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．６５（ｍ，６．４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９４－３．０２（ｍ，１．６Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６２－３．７７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，０．６Ｈ），４．７２－４．７５（ｍ，０．４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９６－６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２２（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．４３（ｍ，１Ｈ）.
（実施例８３）
　２－シクロペンチル－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－シクロペンチル酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．７３（ｍ，２１．７Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．２５（ｍ，０．３Ｈ），３．３３－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４７－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例８４）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１５－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．５８（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．４５（ｍ，７Ｈ），２．５２－２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．６７－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．７６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）.
（実施例８５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１６－２．４２（ｍ，１１．６Ｈ），２．４６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．８９－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２２－４．１８（ｍ，５．６Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５０－４．９６（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例８６）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１８－２．４３（ｍ，１１．５Ｈ），２．４４－３．７９（ｍ，９．５Ｈ），３．９９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．８８－５．３２（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例８７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１５－２．７０（ｍ，１３．５Ｈ），２．７４－３．１９（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３７－３．７６（ｍ，２．５Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．３１（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８８）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７６－２．８４（ｍ，１６Ｈ），２．８９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．８９－４．９６（ｍ，３Ｈ），６．４２－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８９）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－ベンジル－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　実施例１の方法２に記載した方法に従い、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－ベンジル－４ａ，９－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，２４，３５９２に記載の方法で合成）より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．３３－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（実施例９０）
　（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－ベンジル－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４ａ，１０（５Ｈ）－ジオールの合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　実施例２に記載した方法に従い、実施例８９で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７－１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．７６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（実施例９１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－ベンジル－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例９０で得られた化合物及び２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９－１．５０（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．６４（ｍ，０．１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．９Ｈ），２．９２－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．９２（ｍ，０．２Ｈ），４．２０－４．４０（ｍ，１．８Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．９３－７．５３（ｍ，７．１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．９Ｈ），８．３５－８．４０（ｍ，０．１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（実施例９２）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　実施例９１で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液にパラジウム／炭素（パラジウム１０％、約５５％水湿潤品、１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝１０：１）で精製し、表題化合物（９．１ｍｇ，５６％）を無色アモルファスとして得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０－１．７１（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５９－３．１２（ｍ，６Ｈ），３．５８－５．００（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８２－７．５４（ｍ，２．２Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．８Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．８Ｈ）．
（実施例９３）
　２－（アゼパン－１－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（アゼパン－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１５－２．８６（ｍ，２２Ｈ），２．８８－３．７９（ｍ，６Ｈ），４．０４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５６－５．０１（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．７１（ｍ，１Ｈ）．
（実施例９４）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０１８, ６１, ８７９７に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８７（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５９（ｍ，９Ｈ），２．０８－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．８５－３．６５（ｍ，７Ｈ），４．１３－５．１４（ｍ，４Ｈ），５．８５－５．８９（ｍ，０．５Ｈ），６．３６－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，０．５Ｈ）.
（参考例２）
　３－（クロロメチル）－５－メチルイソチアゾールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
  
　（５－メチルイソチアゾール－３－イル）メタノール（１０３ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．１２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４－２５％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（６９．７ｍｇ，５９％）を淡褐色油状物として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）.
（参考例３）
　２－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）アセトニトリルの合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　参考例２で得られた化合物（６９．７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（６９．４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間、５０℃で１７時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９－４０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（４２．９ｍｇ，６６％）を無色油状物として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）.
（参考例４）
　２－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　参考例３で得られた化合物（４２．９ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に６Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で４．５時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（４２．９ｍｇ，８８％）を淡褐色結晶として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ）.
（実施例９５）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例４で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．６５（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．６４（ｍ，９Ｈ），２．８３－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．９４（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．９４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｓ，０．４Ｈ），６．７３－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，０．６Ｈ）.
（実施例９６）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（フラン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び２－（フラン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．１６－２．６９（ｍ，９．６Ｈ），２．８３－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３，１３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５６－３．９９（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，０．６Ｈ），４．２２－４．３８（ｍ，０．８Ｈ），４．５６－４．６５（ｍ，０．４Ｈ），４．７０－４．８５（ｍ，０．６Ｈ），５．８６－５．９９（ｍ，０．６Ｈ），６．１４－６．２３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１８－７．３６（ｍ，１Ｈ）．
（参考例５）
　２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　参考例４に記載した方法に従い、２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）アセトニトリルより表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ）.
（実施例９７）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例５で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．６０（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．４１（ｍ，７Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．８３（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ　ｓ，０．７Ｈ），４．７７（ｂｒ　ｓ，０．３Ｈ），５．８３（ｓ，０．３Ｈ），６．１０（ｓ，０．７Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ）.
（実施例９８）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（チアゾール－２－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（チアゾール－２－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８７－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．９６（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．８７（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（参考例６）
　（５－エチルイソキサゾール－３－イル）メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　５－エチルイソキサゾール－３－カルボン酸エチル（ＷＯ２０１６０４０５１５に記載の方法により合成）（４１０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）溶液に、氷冷下、４Ｍ水素化ホウ素リチウム－テトラヒドロフラン溶液（１．２１ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（１９５ｍｇ，６３％）を淡黄色油状物として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ）.
（参考例７）
　３－（クロロメチル）－５－エチルイソキサゾールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　参考例２に記載した方法に従い、参考例６で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ）.
（参考例８）
　２－（５－エチルイソキサゾール－３－イル）アセトニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　参考例３に記載した方法に従い、参考例７で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ）.
（参考例９）
　２－（５－エチルイソキサゾール－３－イル）酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　参考例４に記載した方法に従い、参考例８で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ）.
（実施例９９）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－エチルイソキサゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例９で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．６２（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．８２（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ　ｓ，０．７Ｈ），４．７３－４．７８（ｍ，０．３Ｈ），５．８４（ｓ，０．３Ｈ），６．１０（ｓ，０．７Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）.
（参考例１０）
　（Ｅ）－３－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）アクリル酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に、氷冷下ホスホノ酢酸トリエチル（１８９μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間０℃で撹拌した。その後、５－メチルイソチアゾール－３－カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のテロラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で５時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－１０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（１４３ｍｇ，９２％）を無色油状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例１１）
　（Ｅ）－３－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）アクリル酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　参考例１０で得られた化合物（１４３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸（０．７３ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（１２２ｍｇ，９９％）を白色粉末として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７，５８（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例１００）
　（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例１１で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６－１．８３（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．８９－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．７４（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．３９－６．６２（ｍ，２Ｈ），６．９７－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１０１）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　実施例１００で得られた化合物（５．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、パラジウム／炭素（パラジウム１０％、約５５％水湿潤品）（１．１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２１時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－６％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３．８ｍｇ，７０％）を淡黄色ガム状物質として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７７－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．７３（ｍ，１０Ｈ），２．７５－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．８６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．８４（ｍ，２Ｈ）．
（参考例１２）
　メタンスルホン酸イソチアゾール－３－イルメチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　イソチアゾール－３－イルメタノール（ＷＯ２０１８１６０８７８に記載の方法により合成）（６１．４ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸無水物（１４１ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８３μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４９－７０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（７１．０ｍｇ，６９％）を淡褐色油状物として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０６（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）.
（参考例１３）
　２－（イソチアゾール－３－イル）アセトニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　参考例１２で得られた化合物（７１．０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（５３．４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８．５時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（３０．０ｍｇ，６６％）を褐色油状物として得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）.
（参考例１４）
　２－（イソチアゾール－３－イル）酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　参考例４に記載した方法に従い、参考例１３で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．００（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）.
（実施例１０２）
　１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（イソチアゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び参考例１４で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．８９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．６３（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．４１（ｍ，４．３Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１０（ｍ，２．７Ｈ），３．６０－３．８２（ｍ，２．３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３０－４．４０（ｍ，１．４Ｈ），４．６６－４．９０（ｍ，２．３Ｈ），６．４４－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ　ｓ，０．３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例１０３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 実施例５５に記載した方法に従い、実施例５４で得られた化合物及び１，４－オキサゼパンより表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０－２．００（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８０－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．９０（ｍ，８Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６１（ｓ，０．４Ｈ），４．７６（ｓ，０．６Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例１０４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（チアゾール－４－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
  
実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（チアゾール－４－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．００（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝２，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．９Ｈ），８．６６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（実施例１０５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
  
実施例６に記載した方法に従い、実施例３の（１）で得られた化合物及び３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，２．７Ｈ），２．８１（ｓ，０．３Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例１０６）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－１１－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８aＨ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 参考例１で得られた化合物（７１．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）及び４８％臭化水素酸（０．２ｍL）の混合溶液に、氷冷下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４６．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝９０：１０）で精製し、表題化合物（６４．３ｍｇ，７４％）を無色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例１０７）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－１１－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４a，１０（５Ｈ）－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 実施例２に記載した方法に従い、実施例１０６で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．６０（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．８８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１０８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－１１－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４a，５，６，８，８a－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 実施例６に記載した方法に従い、実施例１０７で得られた化合物及び２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７２（ｍ，４Ｈ），２．００－３．１０（ｍ，９Ｈ），３．５５－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，０．１Ｈ），６．７７（ｓ，０．９Ｈ），６．８０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．５９（ｍ，０．１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，０．９Ｈ），８．３３－８．３９（ｍ，０．１Ｈ），８．５４－８．５９（ｍ，０．９Ｈ）．
（実施例１０９）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－１１－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８aＨ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 実施例１０６で得られた化合物（５４．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４３．１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（８．５μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（５０．２ｍｇ，９０％）を無色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝３，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７，１２，１５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝６，６　Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１１０）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１１－メチル－１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８aＨ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　実施例１０９で得られた化合物（５０．２ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６．３ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ），［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（４５．６ｍｇ，０．０５５９ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（７８．１μＬ，０．５５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１８時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝９５：５）で精製し、表題化合物（３１．０ｍｇ，７２％）を無色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．２２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１１１）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－メチル－１，２，３，４，６，７，８，８a－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－４a（５Ｈ）－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 実施例２に記載した方法に従い、実施例１１０で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝３，４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１１２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４a，１０－ジヒドロキシ－１１－メチル－２，３，４，４a，５，６，８，８a－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 実施例６に記載した方法に従い、実施例１１１で得られた化合物及び２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より粗生成物を得た。その後、参考例１に記載した方法に従い、得られた粗生成物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．５４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１１３）
２－クロロ－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　実施例５４に記載した方法に従い、実施例１１１で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．６１（ｍ，２Ｈ），２．００－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，１．８Ｈ），２．１９（ｓ，１．２Ｈ），２．４４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，０．６Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，０．６Ｈ），３．８５（ｓ，１．８Ｈ），３．９２（ｓ，１．２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０７－４．１７（ｍ，０．４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，１．６Ｈ），４．５３－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．９０（ｍ，１．４Ｈ），６．４０（ｓ，０．６Ｈ），６．４７（ｓ，０．４Ｈ）．
３０／３１H 
（実施例１１４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
  
　実施例５５に記載した方法に従い、実施例１１３で得られた化合物及び３，３－ジフルオロピペリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８９（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．６７（ｍ，４．５Ｈ），１．７０－１．９８（ｍ，３．５Ｈ），２．０９－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ），２．１７（ｓ，１．５Ｈ），２．４２－２．６５（ｍ，３．５Ｈ），２．７１－３．００（ｍ，３．５Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，０．５Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３９－３．５８（ｍ，１．５Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．９２（ｓ，１．５Ｈ），４．１０－４．２１（ｍ，０．５Ｈ），４．３８－４．８５（ｍ，２．５Ｈ），６．３９（ｓ，０．５Ｈ），６．４３（ｓ，０．５Ｈ）．
３８／３９H 
（実施例１１５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
  
　参考例１に記載した方法に従い、実施例１１４で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．９４（ｍ，７．３Ｈ），２．１０－２．６８（ｍ，８．７Ｈ），２．１７（ｓ，０．９Ｈ），２．１８（ｓ，２．１Ｈ），２．７０－３．２３（ｍ，４．３Ｈ），３．３２－３．６９（ｍ，３．７Ｈ），４．０６－４．４２（ｍ，０．６Ｈ），４．５８－４．９２（ｍ，１．４Ｈ），６．３８（ｓ，０．３Ｈ），６．４０（ｓ，０．７Ｈ）．
３５／３７H 
（実施例１１６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 実施例５５に記載した方法に従い、実施例１１３で得られた化合物及び（Ｒ）－３－メチルピロリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．８Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．２Ｈ），１．１１－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８４－２．４０（ｍ，９．６Ｈ），２．１６（ｓ，１．２Ｈ），２．１７（ｓ，１．８Ｈ），２．４１－２．６７（ｍ，３．４Ｈ），２．７２－３．０１（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），３．９２（ｓ，１．８Ｈ），４．０６－４．４８（ｍ，０．８Ｈ），４．５６－４．８７（ｍ，１．２Ｈ），６．３９（ｓ，０．４Ｈ），６．４２（ｓ，０．６Ｈ）．
（実施例１１７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
  
　参考例１に記載した方法に従い、実施例１１６で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１．８Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．４８（ｍ，１．６Ｈ），１．４９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７６－２．１５（ｍ，２．４Ｈ），２．１８（ｓ，１．２Ｈ），２．１９（ｓ，１．８Ｈ），２．２０－２．５４（ｍ，７Ｈ），２．５６－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．９２（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，０．６Ｈ），６．３９（ｓ，０．４Ｈ）．
（実施例１１８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 実施例６に記載した方法に従い、実施例１１１で得られた化合物及び２－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８９（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．６７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１．８Ｈ），２．１９（ｓ，１．２Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．８２（ｍ，２．４Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），３．９１（ｓ，１．２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，０．６Ｈ），４．１９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７５－４．８７（ｍ，１．４Ｈ），６．４１（ｓ，０．６Ｈ），６．４５（ｓ，０．４Ｈ），６．５５（ｓ，０．４Ｈ），６．５７（ｓ，０．６Ｈ）．
（実施例１１９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 参考例１に記載した方法に従い、実施例１１８で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．８９（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．６５（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３１－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．９２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）．
３２／３３H 
（実施例１２０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 実施例６に記載した方法に従い、実施例１１１で得られた化合物及び参考例４で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．６８（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．４０（ｍ，４．６Ｈ），２．１８（ｓ，１．８Ｈ），２．２０（ｓ，１．２Ｈ），２．４５－２．６５（ｍ，２．４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８７－３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６５（ｍ，０．６Ｈ），３．７７－４．０６（ｍ，１．４Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），３．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．１７－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７２－４．８５（ｍ，１．４Ｈ），６．４１（ｓ，０．６Ｈ），６．４４（ｓ，０．４Ｈ），６．８２－６．９３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１２１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（５－メチルイソチアゾール－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 参考例１に記載した方法に従い、実施例１２０で得られた化合物より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．６４（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．６７（ｍ，１３Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．９５（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．３９（ｍ，１．５Ｈ），４．６１－４．９１（ｍ，２．５Ｈ），６．３４－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），６．９６（ｓ，０．５Ｈ）．
（実施例１２２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－１１－メチル－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－イル）－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 実施例５５及び参考例１に記載した方法に従い、実施例１１３で得られた化合物及び４－メチル－１Ｈ－ピラゾールより表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４８（ｍ，６Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１２３）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，１０－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔeｒｔ－ブチル　の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 実施例３の（１）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０３μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に５Ｍナトリウムメトキシド－メタノール溶液（１．０ｍＬ）加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで三回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１２９ｍｇ，１００％）をそれぞれ無色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，６．３Ｈ），１．３０－１．６５（ｍ，４．７Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．７０（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．７０（ｍ，１Ｈ）． 
（実施例１２４）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１０－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔeｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
  
実施例１２３で得られた化合物（１２９ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２０１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３１２ｍｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１３６ｍｇ，８１％）を無色のアモルファスとして得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．８０（ｍ，１３Ｈ），２．００－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０－４．００（ｍ，３Ｈ），４．６５－４．７５（ｍ，０．８Ｈ），４．８５－４．９５（ｍ，０．２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ）．
（実施例１２５）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－１０－シアノ－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔeｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
  
実施例１２４で得られた化合物（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．６ｍｇ，１０μｍｏｌ）及び（±）－ＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ，２１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルにて希釈し、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ，４２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．８０（ｍ，１２Ｈ），２．００－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．２０（ｍ，２．３Ｈ），３．４０－４．１０（ｍ，２．７Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，０．３Ｈ），４．６０－５．００（ｍ，１．７Ｈ），６．６０－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１２６）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－１０－カルバモイル－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔeｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
  
実施例１２５で得られた化合物（２０ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２４．０ｍｇ，８．９μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．６ｍｇ，１８μｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解し、アセトアルドキシム（８．１μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（８．０ｍｇ，４０％）を黄色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，１３Ｈ），２．１０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８５－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ）．
（実施例１２７）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
  
実施例１２６で得られた化合物（８．０ｍｇ，４４μｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、表題化合物（５．０ｍｇ，８０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１２８）
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－７－（２－（ピリジン－２－イル）アセチル）－１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－デカヒドロ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
  
実施例６に記載した方法に従い、実施例１２７で得られた化合物及び２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。
 
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．７０（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－４．００（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，１Ｈ），７．００－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．８Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．２Ｈ）．
（試験例１）　　
　オピオイド受容体機能試験
　本発明化合物のκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ　Ｕｌｔｒａ　ｃＡＭＰ　ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、ヒトκオピオイド受容体発現ＣＨＯ細胞（Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ６６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２）と被験化合物を１０μＭ　フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，０．５ｍＭ　ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），０．１％　ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物の評価は、κオピオイド受容体機能試験は１０－１４～１０－７Ｍの濃度範囲で実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
 　１）塩酸塩を用いた。
 
　表１に示すとおり、本発明の化合物はκオピオイド受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すことが確認された。
（試験例２）
　代謝安定性試験
　ヒト肝ミクロソームと被験化合物を所定時間（０～３０分）反応させ、反応試料中の被験化合物の未変化体残存率を求めた。反応時間０時間における未変化体残存率を１００％とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してｌｏｇ－ｌｉｎｅａｒプロットし、回帰直線（ｙ＝１００ｅ－ｋｔ、ｋ＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスＣＬｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）を算出した。
　
　ＣＬｉｎｔ＊＝ｋ（－ｍｉｎ）×４５（ｍｇ　ＭＳ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｇ　ｌｉｖｅｒ）×２１（ｇ　ｌｉｖｅｒ／ｋｇ）／ＭＳ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ｍｇ　ＭＳ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）
 
　＊：Ｙａｍａｚａｋｉ　Ｓ．；Ｓｋａｐｔａｓｏｎ　Ｊ．；　Ｒｏｍｅｒｏ　Ｄ，　Ｖｅｋｉｃｈ　Ｓ．；Ｊｏｎｅｓ　ＨＭ．；Ｔａｎ　Ｗ．；Ｗｉｌｎｅｒ　ＫＤ．；Ｋｏｕｄｒｉａｋｏｖａ　Ｔ．　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２０１１　Ｍａｒ；３９（３）：３８３－９３．
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
 　１）塩酸塩を用いた。
 
　表２に示すとおり、本発明の化合物は優れた代謝安定性を示した。
（試験例３）
　マウス酢酸ライジング試験
　被験化合物の鎮痛作用は、酢酸ライジング試験により評価した。実験には、ＩＣＲ系雄性マウスを用い、試験開始前にプラスチック製オープンフィールドへ３０分間馴化させた。馴化後、マウスは、被験化合物（３０～３００μｇ／ｋｇ）あるいは注射用水を皮下あるいは経口にて投与され、一度オープンフィールドへ戻された。被験化合物投与３０分後、０．６％酢酸水溶液を腹腔内投与で同じマウスに追加投与した。０．６％酢酸水溶液投与１０分後より、マウスにおいて誘発されるライジング反応（腹腔を床に押し付けて伸びをするような身もだえ反応）回数を１０分間計測し、このライジング反応回数を対照群（注射用水投与群）と比較して、被験化合物の鎮痛効果を評価した。その結果を表３に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
 　１）塩酸塩を用いた。
　２）ライジング抑制作用は、抑制率に従って以下のように分類した。
　　４０≦％＜６０：＋、６０≦％＜８０：＋＋、８０≦％：＋＋＋
　３）Ｎ．Ｃ．：ｎｏｔ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
 
　表３に示す通り、本発明の化合物は強力な鎮痛作用を示すことが確認された。

 

Claims (15)

  1. 　次の一般式（Ｉ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基を示すかＲ２及びＲ３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    　Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
    　Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
    　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ７及びＲ８が一緒になってカルボニル基、チオカルボニル基を示すかＲ７及びＲ８が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ９及びＲ１０が一緒になってカルボニル基、チオカルボニル基を示すかＲ９及びＲ１０が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    　Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基を示し、
    　Ａ及びＢは異なってメチレン基、カルボニル基又は下記一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　（Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
    　Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－４アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基を示す。＊は結合手を示す。）で表される基を示し（ただし、Ａ、Ｂのいずれか一方は式（ＩＩ）を示す）、
    　Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
    　Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基示し、
    　ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し（ただし、ｍが０の時はｎは０及びＺはＮＲ１５を示さない。）、
    　Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１５とＲ１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
    　ｍは０～１の整数を示し、
    　ｎは０～３の整数を示す。
    　（ただし、Ｚが結合手の場合、ｍとｎは同時に０を示さない。））
    　で表されるアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
  2. 　次の一般式（Ｉ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ２及びＲ３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    　Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
    　Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
    　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ７及びＲ８が一緒になってカルボニル基もしくはチオカルボニル基を示すかＲ７及びＲ８が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ９及びＲ１０が一緒になってカルボニル基もしくはチオカルボニル基を示すかＲ９及びＲ１０が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    　Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ基又はシアノ基を示し、
    　Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
    　Ａ及びＢは異なってＮＲ１７（Ｒ１７は水素原子又はアミノ保護基を示す。）、メチレン基、カルボニル基又は下記一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　（Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すか、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
    　Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、保護されたアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基を示し、
    　Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基、カルボニル基又はチオカルボニル基を示し、
    　ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し（ただし、ｍが０の時はｎは０及びＺはＮＲ１５を示さない。）、
    　Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１５とＲ１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
    　ｍは０～１の整数を示し、
    　ｎは０～３の整数を示し、
    　（ただし、Ｚが結合手の場合、ｍとｎは同時に０を示さない。）
    　＊は結合手を示す。）
    　で表される基を示す（ただし、Ａ、Ｂのいずれか一方は式（ＩＩ）を示す）。）
    　で表されるエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ６がヒドロキシ基又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基である請求項１又は２に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ６がヒドロキシ基である請求項１～３のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基である請求項１～４のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｚが結合手である請求項１～５のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  7. 　ｎが１～３である請求項１～６のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｒ１４が置換基を有していてもよいヘテロアリール基である請求項１～７のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｙがカルボニル基である請求項１～８のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  10. 　Ａが請求項１又は２に記載の一般式（ＩＩ）で表される基を示し、Ｂがメチレン基を示す請求項１～９のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ１１がヒドロキシ基である請求項１～１０のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  12. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載のエポキシアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. 　κオピオイド受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　鎮痛薬である請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  15. 　止痒薬である請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。

     
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