ES2348702T3

ES2348702T3 - Amidas de acidos pirrolopiridina-2-carboxilicos inhibidores de la glucogeno-fosforilasa.

Info

Publication number: ES2348702T3
Application number: ES04753127T
Authority: ES
Inventors: Gerard Hugh Thomas; Thomas Martin Krulle; Martin James Procter; Karen Lesley Schofield; Colin Peter Sambrook Smith; Peter John Murray; Robert John Rowley; Stuart Edward Bradley
Original assignee: Prosidion Ltd
Current assignee: Prosidion Ltd
Priority date: 2003-05-21
Filing date: 2004-05-20
Publication date: 2010-12-10
Anticipated expiration: 2024-05-20
Also published as: CN1826340A; CN100480249C; ZA200509321B

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 5 uno de X1, X2, X3 y X4 tiene que ser N y los otros tienen que ser C; R1 y R1' son cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, o etinilo; R2 es hidrógeno, C1-4alquilo, COOR6, COR6, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, hidroxiC1-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquilC1-4alquilo-, arilo, arilC1-4alquilo-, hetarilo, o hetarilC1-4alquilo-, en 10 donde cualquiera de los anillos arilo o hetarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; Y es un enlace directo, C1-2alquilo, o -CH(OH)-; Z es CH2, -C(O)-, -O-, >NH, >N(C1-4alquilo), >N(C3-6cicloalquilo), o está ausente; 15 pero cuando Y es -CH(OH)-, Z o R3 tienen que estar unidos a Y por un enlace carbono- carbono; R3 es hidrógeno, -COOH, -COOC1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo, arilC1-4alquiltio-, arilo, -C1-4alquilarilo, hetarilo, -C1-4alquilhetarilo, cicloalquilo, -C1-4alquilcicloalquilo, heterociclilo o -C1-4alquilheterociclilo, en donde cualquiera de los anillos está sustituido opcionalmen20 te con 1-3 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -NHC(O)O(C1-4alquilo), -C1-4alquilNHC(O)O(C1-4alquilo), NR7R8, -C1-4alquilNR7R8, -C(O)R9, C1-4alcoxi-, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, -COOH, COOC1- 4alquilo, -NHC(O)R9, -C1-4alquilNHC(O)R9, -C(O)N(R10)2, -C1-4alquilC(O)N(R10)2, C1- 4alcoxiC1-4alcoxi, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, -NHSO2R10, -SO2(C1-4alquilo), -SO2NR11R12, 25 heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenilo, fenilC1-2alcoxi, o fenilC1-2alquilo, en donde fenilo está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterocíclico pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); 30 o R3 es -NR4R5 o -NR4(-C1-4alquiloR5); R4 es hidrógeno, C1-3alquilo, -C2-3alquil-NR7R8, -C3-6cicloalquilo sustituido opcionalmente con hidroxi o hidroxiC1-4alquilo- sustituido además opcionalmente con hidroxi, C1-2alcoxiC2-4alquilo-, o C1-2alquil-S(O)n-C2-3alquilo-; n es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, hidroxiC2-3alquilo-, C1-2alcoxi, C1-2alcoxiC1-4alquilo-, o arilo, hetarilo, o heterociclilo; en donde un anillo R5 heterociclilo nitrogenado está monosustituido opcionalmente en el nitrógeno del anillo con C1-4alquilo, bencilo, benzoílo, C1-4alquil-C(O)-, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, C1-4alcoxicarbonilo, o aril(C1-4alcoxi)carbonilo; y en donde los anillos R5 están monosustituidos opcionalmente en un carbono del anillo con halógeno, ciano, C1-4alquilC( O)-, C1-4alquil-SO2-, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, hidroxi, -NR13R14, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, carbamoílo, o C1-4alquilcarbamoílo-, con la condición de que no se incluye ningún nitrógeno cuaternizado; o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterocíclico pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); R6 es C1-4alquilo, arilo o hetarilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, C1-4alquilo, C3-6cicloalquilo, o CO(C1-4alquilo); R9 es C1-4alquilo, o C3-6cicloalquilo; R10 es hidrógeno, C1-4-alquilo, o C3-6cicloalquilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o C1-4-alquilo, o junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden forman un heterociclo de 4 a 6 miembros; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o C1-4-alquilo; y en donde no existe enlace alguno nitrógeno-oxígeno, nitrógeno-nitrógeno o nitrógeno- halógeno en el enlace de los tres componentes -Y-Z-R3 unos con otros; con la condición de que el compuesto no es 2R,4S,5S-6-ciclohexil-5-(6'-azaindol-2'ilcarbonilamino)- 2-(2'-metilpropil)-gamma-hexanolactona.

Description

Antecedentes de la invención

La presente invención está dirigida a amidas de ácidos pirrolopiridina-2-carboxílicos. En particular, la presente invención está dirigida a amidas de ácidos pirrolopiridina-2carboxílicos que son inhibidores de la glucogeno-fosforilasa.

La diabetes de tipo I dependiente de insulina y la diabetes Tipo II no dependiente de insulina continúan presentando dificultades de tratamiento aun cuando están disponibles regímenes clínicamente aceptados que incluyen dieta, ejercicio, agentes hipoglucémicos, e insulina. El tratamiento es dependiente del paciente - por consiguiente existe una necesidad continuada de nuevos agentes hipoglucémicos, particularmente aquéllos que puedan ser mejor tolerados con menos efectos adversos.

El hígado y ciertos otros órganos producen glucosa - aumentando con ello el nivel de azúcar en sangre - por descomposición del glucógeno o por síntesis de glucosa a partir de precursores de moléculas pequeñas. La descomposición es catalizada por la enzima glucogeno-fosforilasa. De acuerdo con ello, la inhibición de la glucogeno-fosforilasa ("GP") puede reducir el nivel elevado de azúcar en sangre en los pacientes diabéticos.

Análogamente, la hipertensión y sus patologías asociadas tales como, por ejemplo, ateroesclerosis, lipidemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia han sido asociadas a niveles elevados de insulina (hiperinsulinemia), que pueden conducir a niveles anormales de azúcar en sangre. Adicionalmente puede producirse como resultado isquemia de miocardio. Tales enfermedades pueden tratarse con agentes hipoglucémicos, con inclusión de compuestos que inhiben la glucogeno-fosforilasa. Los efectos cardioprotectores de los inhibidores de la glucogeno-fosforilasa, por ejemplo después de lesión de reperfusión, han sido descritos también (véase, por ejemplo, Ross et al., American Journal of Physiology. Health and Circulatory Physiology, marzo de 2004, 286(3), H1177-84). De acuerdo con ello, está aceptado que los compuestos que inhiben la glucogeno-fosforilasa (véase, por ejemplo, la Patente

U.S.: No. 6.297.269) son útiles en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, arterioesclerosis e isquemia de miocardio. No obstante, sería deseable obtener otros nuevos compuestos que inhiban la glucogenofosforilasa.

R.: Kurukulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10:99-121(2003) describen "Prospects for Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production." R. Kuruku

lasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10:123-153(2003) describen "Potential Drug Targets and Progress Towards Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production."

La Patente U.S. 6.297.269 y la Solicitud de Patente Europea No. EP 0832066 describen N-(indol-2-carbonil)amidas sustituidas y derivados como inhibidores de glucogenofosforilasa. Las Patentes U.S. Núms. 6.107.329 y 6.277.877 describen N-(indol-2carbonil)glicinamidas sustituidas y derivados como inhibidores de la glucogeno-fosforilasa. La Patente U.S. No. 6.399.601 describe pirrolil-amidas bicíclicas como inhibidores de la glucogeno-fosforilasa. Las Solicitudes de Patente Europea Núms. EP 0978276 y EP 1136071 describen inhibidores de la glucogeno-fosforilasa humana y su utilización. La publicación de patente internacional No. WO 01/68055 describe inhibidores de la glucogenofosforilasa. La Patente U.S. No. 5.952-322 describe un método de reducir el deterioro del tejido isquémico no cardíaco utilizando niveles de la glucogeno-fosforilasa.

La Publicación de Patente Internacional No. WO 01/55146 describe arilamidinas. La Publicación de Patente Internacional No. WO 01/62775 describe péptidos antiarrítmicos. La Publicación de Patente Internacional No. WO 01/96346 describe compuestos tricíclicos. La Publicación de Patente Internacional No. WO 02/16314 describe compuestos poliamínicos sustituidos. La Publicación de Patente Internacional No. WO 02/20475 describe inhibidores de la actividad de serina-proteasas. La Publicación de Patente Internacional No. WO 02/40469 describe antagonistas de los receptores de bombesina. La Publicación de Patente Internacional No. WO 02/46159 describe derivados de guanidina y amidinas. La Publicación de Patente Internacional No. WO 00/69815 describe derivados de aminas cíclicas ureidosustituidos.

La Publicación de Patente Internacional No. WO 00/43584 describe compuestos heterocíclicos aromáticos. Las publicaciones de Patente Internacional Núms. WO 02/26697 y WO 00/76970 describen derivados aromáticos. La Publicación de Patente Internacional No. WO 01/32622 describe indoles. La Solicitud de Patente Europea No. EP 1101759 describe compuestos de fenilazol. La Solicitud de Patente Europea No. EP 1179341 describe aminocompuestos cíclicos. La Patente U.S. No. 6.037.325 describe compuestos heterocíclicos sustituidos. La Patente U.S. No. 5.672.582 describe derivados de ciclohexilamina sustituidos en posición 4. La Solicitud de Patente Europea No. EP 1201239 describe antagonistas CCR3 de aminas cíclicas. La Publicación de Patente Internacional No. WO 98/25617 describe aril-piperazinas sustituidas. La Patente U.S. No. 5.756.810 describe la preparación de compuestos de 3-nitrobenzoato.

La Patente U.S. No. 5.710.153 describe compuestos de tetrazol. Las Patentes U.S. Núms. 6.174.887 y 6.420.561 describen compuestos amídicos. S.P. Hiremath et al., Acta Ciencia Indica, XVIII: 397 (1992) describe la síntesis de actividades biológicas de indoliltiosemicarbazidas y semicarbazidas. La Publicación de Patente Internacional No. WO 96/36595 describe fenilsulfonamidas disustituidas en 3,4. La Patente U.S. No. 5.618.825 describe bibliotecas combinatorias de sulfonamidas. La Solicitud de Patente Europea No. EP 0810221 describe derivados heterocíclicos oxigenados. La Solicitud de Patente Europea

5 No. EP 0345990 describe compuestos polipeptídicos. La Solicitud de Patente Europea No. EP 0254545 describe compuestos diamínicos.

La Publicación de Patente Internacional No. WO 97/31016 describe inhibidores de procesos mediados por SH2. La Patente U.S. No. 6.034.067 describe inhibidores de serinaproteasas. La Publicación de Patente Internacional No. 97/17985 y la Patente U.S. No.

10 6.107.309 describen compuestos hemorreguladores. La Patente U.S. No. 6.432.921 describe inhibidores de trombina. La Solicitud de Patente del Reino Unido No. GB 2292149 describe inhibidores peptídicos de la enzima convertidora de la pro-interleuquina-1β. La Patente

U.S. No. 5.891.241 describe antagonistas de los receptores de fibrinógeno. La Publicación de Patente Internacional No. WO 01/02424 describe compuestos

15 peptídicos de ácido borónico. Las Patentes U.S. Núms. 6.001.811, 5.869.455 y 5.618.792 describen peptoides de oxadiazol, tiadiazol y triazol. Las Patentes U.S. Núms. 5.885.967,

6.090.787 y 6.124.277 describen derivados de péptidos inhibidores de trombina. La Patente

U.S. No. 6.455.529 describe antagonistas de los receptores de adhesión. La Patente U.S. No. 6.410.684 describe inhibidores de serina-proteasas.

20 La Publicación de Patente Internacional No. WO 01/94310 describe alcaloides bisheterocíclicos. La Publicación de Patente U.S. No. 20030004162A1, la Solicitud de Patente Europea No. EP 0846464, y la Publicación Internacional No. WO 96/39384 describen inhibidores de la glucogeno-fosforilasa. La Publicación de Patente Internacional No. WO 97/28798 describe derivados de pirrolidina. La Patente U.S. No. 5.346.907 describe análo

25 gos de aminoácidos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos representados por la Fórmula (I):

imagen1

I

o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de la glucogeno-fosforilasa y son útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de diabetes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, ateroesclerosis o isquemia tisular, v.g. isquemia de miocardio, y como cardioprotectores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula (I):

imagen1

o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 5 uno de X1, X2, X3 y X4 tiene que ser N y los otros tienen que ser C; R1 y R1' son cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, o etinilo; R2 es hidrógeno, C1-4alquilo, COOR6, COR6, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, hidroxiC1-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquilC1-4alquilo-, arilo, arilC1-4alquilo-, hetarilo, o hetarilC1-4alquilo-, en

10 donde cualquiera de los anillos arilo o hetarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo;

Y es un enlace directo, C1-2alquilo, o -CH(OH)-; Z es CH2, -C(O)-, -O-, >NH, >N(C1-4alquilo), >N(C3-6cicloalquilo), o está ausente; 15 pero cuando Y es -CH(OH)-, Z o R3 tienen que estar unidos a Y por un enlace carbono-carbono;

R3 es hidrógeno, -COOH, -COOC1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo, arilC1-4alquiltio-, arilo, -C1-4alquilarilo, hetarilo, -C1-4alquilhetarilo, cicloalquilo, -C1-4alquilcicloalquilo, heterociclilo o -C1-4alquilheterociclilo, en donde cualquiera de los anillos está sustituido opcionalmen

20 te con 1-3 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -NHC(O)O(C1-4alquilo), -C1-4alquilNHC(O)O(C1-4alquilo), NR7R8, -C1-4alquilNR7R8, -C(O)R9, C1-4alcoxi-, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, -COOH, COOC1-4alquilo, -NHC(O)R9, -C1-4alquilNHC(O)R9, -C(O)N(R10)2, -C1-4alquilC(O)N(R10)2, C1-4alcoxiC1-4alcoxi, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, -NHSO2R10, -SO2(C1-4alquilo), -SO2NR11R12,

25 heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenilo, fenilC1-2alcoxi, o fenilC1-2alquilo, en donde fenilo está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterocíclico pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);

30 o R3 es -NR4R5 o -NR4(-C1-4alquiloR5); R4 es hidrógeno, C1-3alquilo, -C2-3alquil-NR7R8, -C3-6cicloalquilo sustituido opcional-mente con hidroxi o hidroxiC1-4alquilo- sustituido además opcionalmente con hidroxi, C1-2alcoxiC2-4alquilo-, o C1-2alquil-S(O)n-C2-3alquilo-;

n es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, hidroxiC2-3alquilo-, C1-2alcoxi, C1-2alcoxiC1-4alquilo-, o arilo, hetarilo,

o heterociclilo;

en donde un anillo R5 heterociclilo nitrogenado está monosustituido opcionalmente en el nitrógeno del anillo con C1-4alquilo, bencilo, benzoílo, C1-4alquil-C(O)-, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, C1-4alcoxicarbonilo, o aril(C1-4alcoxi)carbonilo; y en donde los anillos R5 están monosustituidos opcionalmente en un carbono del anillo con halógeno, ciano, C1-4alquilC(O)-, C1-4alquil-SO2-, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, hidroxi, -NR13R14, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, carbamoílo, o C1-4alquilcarbamoílo-, con la condición de que no se incluye ningún nitrógeno cuaternizado; o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterocíclico pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);

R6 es C1-4alquilo, arilo o hetarilo;

R7 y R8 son independientemente hidrógeno, C1-4alquilo, C3-6cicloalquilo, o CO(C1-4alquilo);

R9 es C1-4alquilo, o C3-6cicloalquilo;

R10 es hidrógeno, C1-4-alquilo, o C3-6cicloalquilo;

R11 y R12 son independientemente hidrógeno o C1-4-alquilo, o junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden forman un heterociclo de 4 a 6 miembros;

R13 y R14 son independientemente hidrógeno o C1-4-alquilo; y

en donde no existe enlace alguno nitrógeno-oxígeno, nitrógeno-nitrógeno o nitrógeno-halógeno en el enlace de los tres componentes - Y-Z-R3 unos con otros;

con la condición de que el compuesto no es 2R,4S,5S-6-ciclohexil-5-(6'-azaindol-2'ilcarbonilamino)-2-(2'-metilpropil)-gamma-hexanolactona.

El peso molecular de los compuestos de Fórmula (I) es preferiblemente menor que 800, más preferiblemente menor que 600.

En el primer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es N, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En una realización del primer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es N, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, y Z es -C(O)-, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En otra realización del primer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es N, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, y Z es -O-, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En otra realización adicional del primer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, y Z es >NH o >N(C1-4alquilo), y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En un segundo aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es N, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En una realización del segundo aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo, en donde X2 es N, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, y Z es C(O)-, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En un tercer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde X3 es N, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En una realización del tercer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es N, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, y Z es -C(O)-, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En otra realización del tercer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es N, Y es -CH(OH)-, y Z es C(O)-, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En otra realización adicional del tercer aspecto, la presente invención está dirigida a una compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es N, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, y Z es -O-,y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En otra realización del tercer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es N, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, y Z está ausente, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En otra realización adicional del tercer aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es N, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, y Z es >NH o >N(C1-4alquilo), y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

En un cuarto aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X4 es N, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I). En una realización del cuarto aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (I), o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X4 es N, Y es -CH(OH)-, y Z es -C(O)-, y las otras variables son como se define arriba para la Fórmula (I).

Cuando Y es un enlace directo, entonces Z es preferiblemente distinto de -O-, >NH, >N(C1-4alquilo) o >N(C3-6cicloalquilo).

Preferiblemente, X3 es N.

Preferiblemente, R1 y R1' son cada uno independientemente halógeno, ciano, hidrógeno, metilo, metoxi, o etinilo. Más preferiblemente R1 y R1' son cada uno independientemente halógeno, ciano, o hidrógeno.

Preferiblemente al menos uno de R1 y R1' es hidrógeno. Más preferiblemente uno de R1 y R1' es hidrógeno.

Un grupo preferido de compuestos son aquéllos en los cuales X3 es N, uno de R1 y R1' es hidrógeno y el otro es un grupo 5-halo o 5-ciano.

Preferiblemente, Y es un enlace directo o C1-2alquilo, más preferiblemente Y es un enlace directo.

Preferiblemente Z es -C(O)-.

Un grupo preferido de compuestos son aquéllos en los cuales

X3 es N;

Y es un enlace directo o C1-2alquilo; y

Z es -C(O)-.

Preferiblemente R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, arilo o arilC1-4alquilo-, en donde el anillo arilo está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, -SO2-C1-4alquilo, -SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo. Más preferiblemente, R2 es bencilo sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes halógenos. Un sustituyente R2 particular que puede mencionarse es (S)-(4-fluorobencilo).

Preferiblemente R3 es heterociclilo o -C1-4alquilheterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes halógeno, ciano, C1-4alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -NHC(O)O(C1-4alquilo), -C1-4alquilNHC(O)O(C1-4alquilo), -NR7R8, -C1-4alquilNR7R8, -C(O)R9, C1-4alcoxi, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, -COOH, -COOC1-4alquilo, -NHC(O)R9, C1-4alquilNHC(O)R9, -C(O)N(R10)2, -C1-4alquilC(O)N(R10)2, -C1-4alcoxiC1-4alcoxi, hidroxi, hidroxiCl-4alquilo-, -NHSO2R10, -SO2(C1-4alquilo), -SO2NR11R12, heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenilo, fenilC1-2alcoxi, o fenilC1-2alquilo independientes, en donde fenilo está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4-alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); o R3 es

5 NR4R5 o -NR4(-C1-4alquilo R5).

Más preferiblemente R3 es un grupo heterociclilo nitrogenado, especialmente un grupo heterociclilo nitrogenado de 4-8 miembros, unido a Z por un átomo de nitrógeno en el anillo, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientes halógeno, ciano,

_

C1-4alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -NHC(O)O(C1-4alquilo), -C1

10 4alquilNHC(O)O(C1-4alquilo), -NR7R8, -C(O)R9, C1-4alcoxi, C1-4alcoxiC1-4alquilo, -COOH, COOC1-4alquilo, -NHC(O)R9, -C1-4alquilNHC(O)R9, -C(O)N(R10)2, -C1-4alquilC(O)N(R10)2, C1-4alcoxiC1-4alcoxi, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, -NHSO2R10, -SO2(C1-4alquilo), -SO2NR11R12, heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenilo, fenilC1-2alcoxi, o fenilC1-2alquilo, en donde fenilo está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi,

15 NR13R14, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,

o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); o R3 es –NR4R5 o -NR4(-C1-4alquiloR5). Ejemplos de grupos heterociclilo nitrogenados que puede representar R3 incluyen azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-1ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-420 ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, o tiazolidin-3-ilo; grupos que pueden estar

sustituidos opcionalmente como se ha descrito arriba. Grupos sustituyentes preferidos para R3 incluyen -C1-4alcoxi, hidroxi y oxo. Aún más preferiblemente, R3 es pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo sustituido opcional-

mente con hidroxi, v.g. 4-hidroxipiperidin-1-ilo y 3-(S)-hidroxipirrolidin-1-ilo.

25 Compuestos específicos de la invención que pueden mencionarse son los incluidos en los ejemplos, en particular ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4fluorobencil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida y ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin2-carboxílico-[1-(S)-4-fluorobencil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amida].

Un grupo particular de compuestos que pueden mencionarse son los representados 30 por la Fórmula (IA):

imagen1

IA

o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: uno de X1, X2, X3 y X4 tiene que ser N y los otros tienen que ser C;

R1 y R1' son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo o etinilo;

R2 es hidrógeno, C1-4alquilo, arilo, arilC1-4alquilo-, hetarilo, hetarilC1-4alquilo-, en donde cualquiera de los anillos arilo o hetarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo;

Y es un enlace directo, C1-2alquilo o -CH(OH)-;

Z es CH2, -C(O)-, -O-, >NH, >N(C1-4alquilo), >N(C3-6cicloalquilo), o está ausente; pero cuando Y es -C(OH)-, Z o R3 tienen que estar unidos a Y a través de un enlace carbono-carbono;

R3 es hidrógeno, -COOH, -COOC1-4alquilo, C1-4alcoxi, arilC1-4alquiltio-, arilo, C1-4alquilarilo, hetarilo, -C1-4alquiletarilo, heterociclilo, o -C1-4alquilheterociclilo, en donde cualquiera de los anillos está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -NR13R14, C1-4alquilNR13R14, -C(O)H, -C(O)(C1-4alquilo), C1-4alcoxi, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, -COOH, COOC1-4alquilo, carbamoílo, C1-4alquilcarbamoílo-, -C1-4alcoximetoxi, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, -SO2(C1-4alquilo), fenilo o fenilC1-4alquilo, o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterociclilo puede formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);

o R3 es -NR4R5 o -NR4(-C1-4alquiloR5); R4 es hidrógeno, C1-3alquilo, -C2-3alquil-N(C1-3alquil)(C1-3alquilo), C3-6cicloalquilo,

hidroxiC2-3alquilo-, C1-2alcoxiC2-4alquilo-, o C1-2alquil-S(O)n-C2-3alquilo-;

n es 0, 1 ó 2;

R5 es hidrógeno, hidroxiC2-3alquilo-, C1-2alcoxiC2-4alquilo, o un arilo, hetarilo, o heterociclilo;

en donde un anillo R5 heterociclilo nitrogenado está opcionalmente mono-sustituido en el nitrógeno del anillo con C1-4alquilo, bencilo, benzoílo, C1-4alquil-C(O)-, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR1R14, o C1-4alcoxicarbonil-aril(C1-4alcoxi)carbonilo; y en donde los anillos R5 están monosustituidos opcionalmente en un carbono del anillo con halógeno, ciano, C1-4alquil(CO)-, C1-4alquil-SO2-, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, carbamoílo o C1-4alquilcarbamoílo-, con la condición de que no está incluido ningún nitrógeno cuaternizado; y

en donde no existe enlace alguno nitrógeno-oxígeno, nitrógeno-nitrógeno o nitrógeno-halógeno en la unión de los tres componentes -Y-Z-R3 unos con otros.

Si bien los grupos preferidos para cada variable han sido enumerados generalmente arriba por separado para cada variable, compuestos preferidos de esta invención incluyen aquéllos en los cuales varias o cada una de las variables en la Fórmula (I) se seleccionan de los grupos preferidos, más preferidos, muy preferidos, especial o particularmente enumerados para cada variable. Por consiguiente, debe considerarse que esta invención incluye todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos, muy preferidos, especial y particularmente enumerados.

Como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, "alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo "alc" o "alq" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanilo, alquenilo, alquinilo, y análogos, designa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y análogos. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos análogos incluyen cadenas de carbonos que tienen al menos un enlace carbono-carbono insaturado.

Como se utiliza en esta memoria, por ejemplo, "C1-4alquilo" se utiliza para designar un alquilo que tiene 1-4 carbonos - es decir, 1, 2, 3, ó 4 carbonos en una configuración lineal

o ramificada.

Los términos "cicloalquilo" y "anillo carbocíclico" designan carbociclos que no contienen ningún heteroátomo, e incluyen carbociclos saturados mono-, bi- y tricíclicos, así como sistemas de anillos condensados y puenteados. Tales sistemas de anillos condensados pueden incluir un anillo que es parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar sistemas de anillos condensados, tales como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye sistemas de anillos condensados tales como sistemas de anillos espirocondensados. Ejemplos de anillos cicloalquílicos y carbocíclicos incluyen grupos C3-10cicloalquilo, particularmente grupos C3-8cicloalquilo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, 1,2,3,4tetrahidronaftaleno y análogos.

El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo, y yodo.

El término "carbamoílo", a no ser que se describa específicamente otra cosa, designa -C(O)-NH- o -NH-C(O)-.

El término "arilo" es bien conocido por los químicos. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, más preferiblemente fenilo.

El término "hetarilo" es bien conocido por los químicos. El término incluye anillos heteroarilo de 5- o 6- miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno en los cuales oxígeno y azufre no están próximos uno a otro. Ejemplos de tales anillos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. El término "hetarilo" incluye anillos hetarilo con sistemas de anillos carbocíclicos condensados que son parcial o totalmente insaturados, tales como un anillo de benceno, para formar un hetarilo benzocondensado. Por ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina y análogos.

A no ser que se indique otra cosa, los términos "anillo heterocíclico", "heterociclilo" y "heterociclo" son equivalentes, e incluyen anillos saturados o parcialmente saturados de 410 miembros, v.g. 4-8 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los heteroátomos azufre y oxígeno no están directamente unidos uno a otro. Cualesquiera heteroátomos de nitrógeno en el anillo pueden estar sustituidos opcionalmente con C1-4alquilo. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen acetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxacetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, trietano, tiocano, acetidina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, azepano, 1,4diazepano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y análogos. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. Así, tetrahidrotiofeno-1óxido, tetrahidrotiofeno-1,1-dióxido, tiomorfolina-1-óxido, tiomorfolina-1,1-dióxido, tetrahidropiran-1-óxido, tetrahidrotiopiran-1-dióxido, tiazolidina-1-óxido y tiazolidina-1,1-dióxido se consideran también anillos heterocíclicos. El término "heterocíclico" incluye también sistemas de anillos condensados y puede incluir un anillo carbocíclico que está parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar heterociclos benzocondensados. Por ejemplo, 3,4-dihidro-1,4-benzodioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y análogos.

Los compuestos descritos en esta memoria pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar así a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La Fórmula (I) anterior se representa sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente, se incluyen también mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el curso de los procedimientos de síntesis utilizados para preparar tales compuestos, o en la utilización de procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.

Cuando existe un tautómero del compuesto de Fórmula (I), la presente invención incluye todos los tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables posibles de los mismos, y mezclas de los mismos, excepto donde se seleccione o se indique específicamente otra cosa.

Cuando el compuesto de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo existen en la forma de solvatos o formas polimórficas, la presente invención incluye todos los solvatos y formas polimórficas posibles. El tipo de un disolvente que forma el solvato no está limitado particularmente, con tal que el disolvente sea farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, pueden utilizarse agua, etanol, propanol, acetona o análogos.

La invención abarca también una composición farmacéutica que está constituida por un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, la composición está constituida por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, dentro de esta realización preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad por inhibición de la glucogenofosforilasa, dando como resultado el tratamiento profiláctico de diabetes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, ateroesclerosis, o isquemia tisular, v.g. isquemia de miocardio que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, con inclusión de bases inorgánicas y bases orgánicas. Sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprico y cuproso), férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, de potasio, de sodio, de cinc y análogas. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas existentes naturalmente y sintéticas. Otras bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse sales incluyen arginina, betaína, cafeína, colina, N',N'-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y análogas.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, con inclusión de ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y análogos. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

Dado que los compuestos de Fórmula (I) tienen por objeto uso farmacéutico, los mismos se proporcionan preferiblemente de forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% puros, más convenientemente al menos 75% puros y especialmente al menos 98% puros (los % se expresan en peso referido a peso).

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos o adyuvantes. Las composiciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, y parenteral (que incluye administración subcutánea, intramuscular, e intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedador particular, y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las cuales se administra el ingrediente activo. Las composiciones son preferiblemente adecuadas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.

En la práctica, los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales.de preparación de composiciones farmacéuticas El vehículo puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, v.g. oral o parenteral (con inclusión de la intravenosa).

Así pues, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, papelillos o tabletas cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Adicionalmente, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas comunes de dosificación indicadas anteriormente, los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse también por medios y/o dispositivos de suministro de liberación controlada. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, tales métodos incluyen un paso de puesta en asociación del ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan por mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos. El producto puede conformarse convenientemente luego en la presentación deseada.

Así pues, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéutica-mente aceptables, pueden incluirse también en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos adicionales.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, sólido, líquido o gaseoso. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.

En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, pueden utilizarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y análogos para formar preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, mientras que se pueden utilizar vehículos tales como almidones, azúcares celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores, y análogos para formar preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas son las unidades preferidas de dosificación oral, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, las tabletas pueden recubrirse por técnicas estándar acuosas o no acuosas.

Una tableta que contenga la composición de esta invención se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Se pueden preparar tabletas comprimidas por compresión del ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma que fluya libremente tal como polvo o gránulos, mezclada opcionalmente con un aglomerante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Pueden fabricarse tabletas moldeadas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada tableta contiene con preferencia desde aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo, y cada papelillo o cápsula contiene con preferencia desde aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo.

Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a humanos puede contener desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, en forma de composición con una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo, que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán por regla general desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral pueden prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un agente tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Pueden prepararse también dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Adicionalmente, puede incluirse un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Adicionalmente, las composiciones pueden encontrarse en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final tiene que ser estéril y tiene que ser realmente fluida para administración fácil por medio de una jeringuilla. Las composiciones farmacéuticas tienen que ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; así, preferiblemente, las mismas deben estar protegidas contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (v.g. glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales, y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo de espolvoreo o análogo. Adicionalmente, las composiciones pueden encontrarse en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse utilizando un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, una crema o ungüento se prepara por mezcla de material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden encontrarse en una forma adecuada para administración rectal en donde el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales utilizados comúnmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente mezclando en primer lugar la composición con el o los vehículos reblandecidos o fundidos, seguido por enfriamiento y conformación en moldes.

Además de los ingredientes vehículo arriba mencionados, las formulaciones farmacéuticas arriba descritas puede incluir, en caso apropiado, uno o más ingredientes vehículo adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, aglomerantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (con inclusión de antioxidantes) y análogos. Adicionalmente, pueden incluirse otros adyuvantes a fin de hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto. Pueden prepararse también composiciones que contienen un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de polvo o concentrado líquido.

Generalmente, niveles de dosificación del orden de 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones arriba indicadas, o como alternativa aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Por ejemplo, la diabetes y la hiperglucemia pueden tratarse eficazmente por la administración de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o de modo alternativo aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al día. Análogamente, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, ateroesclerosis o isquemia tisular, v.g. isquemia miocárdica, pueden tratarse eficazmente por la administración de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o como alternativa aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al día.

Debe entenderse, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, la hora de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, la concentración de fármaco y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia.

Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las cuales la glucogenofosforilasa juega un papel.

Así pues, la invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la cual la glucogeno-fosforilasa juega un papel.

Enfermedades o afecciones en las cuales la glucogeno-fosforilasa juega un papel incluyen diabetes (con inclusión del Tipo I y Tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina y complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía y cataratas), hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, ateroesclerosis, isquemia tisular, v.g. isquemia de miocardio.

La invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de hiperglucemia o diabetes.

La invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención de la diabetes en un humano que presenta hiperglucemia pre-diabética o tolerancia deteriorada a la glucosa.

La invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, ateroesclerosis o isquemia tisular. La invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en cardioprotección, v.g. después de lesión de reperfusión.

La invención proporciona también el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección como se ha definido arriba.

En los usos de los compuestos de la invención, el término "tratamiento" incluye tratamiento tanto terapéutico como profiláctico.

Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos adicionales. Los otros compuestos terapéuticamente activos pueden estar destinados al tratamiento de la misma enfermedad o afección que los compuestos de Fórmula (I) o una enfermedad o afección diferente. Los compuestos terapéuticamente activos pueden administrarse de forma simultánea o secuencial, o por separado.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse con otros compuestos activos para el tratamiento de la diabetes, por ejemplo insulina y análogos de insulina, sulfonil-ureas y análogos, biguanidas, agonistas α2, inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos, inhibidores de α-glucosidasa, β-agonistas, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes de reducción de los lípidos, agentes antiobesidad, antagonistas de amilina, inhibidores de lipoxigenasas, análogos de somostatina, activadores de glucoquinasa, antagonistas de glucagón, agonistas de señalización de insulina, inhibidores PTP1B, inhibidores de la gluconeogénesis, agentes antilipolíticos, inhibidores de GSK, agonistas de los receptores de galanina, agentes anoréxicos, agonistas de los receptores CCK, lectinas, antagonistas de CRF o proteínas de fijación a CRF.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse también en combinación con compuestos tiromiméticos, inhibidores de la aldosa-reductasa, antagonistas de los receptores de glucocorticoides, inhibidores de NHE-1 o inhibidores de sorbitol-deshidrogenasa.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden exhibir propiedades ventajosas comparados con inhibidores conocidos de la glucogeno-fosforilasa, por ejemplo, los compuestos pueden exhibir solubilidad mejorada, aumentando así las propiedades de absorción y biodisponibilidad. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula (I) pueden exhibir otras propiedades ventajosas tales como inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, lo que designa que los mismos son menos propensos a causar interacciones adversas fármaco-fármaco que los inhibidores conocidos de la glucogeno-fosforilasa.

De acuerdo con esta invención, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se expone a continuación en el Esquema 1, donde R1, R1', R2, R3, X1, X2, X3, X4, Y y Z son como se define arriba para la Fórmula (I): Esquema 1

imagen1

De acuerdo con el Esquema 1, los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar por acoplamiento del ácido pirrolopiridina-2-carboxílico apropiado de Fórmula (II), o un derivado protegido o activado del mismo, con la amina apropiada de Fórmula (III). Los compuestos de Fórmula (II) se pueden obtener por las síntesis descritas en los Esquemas 3 y 5 más adelante. Los compuestos de Fórmula (III) están por regla general disponibles comercialmente o se pueden obtener por las síntesis descritas en los Esquemas 8 y 9 más adelante.

Típicamente, el compuesto de Fórmula (II), o un derivado protegido o activado del mismo, se combinan con un compuesto de Fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados son 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro/ hidroxibenzotriazol (EDCI/HOBt), 1,1carbonildiimidazol (CDI), diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HOBt), tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (R. Knorr et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1927-1930) y carbodiimida-1-hidroxibenzotriazol soportado por polímero (para procedimientos representativos véase por ejemplo, Argonaut Technical Note 501, disponible de Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California). Los acoplamientos se realizan en un disolvente inerte, preferiblemente en un disolvente aprótico a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 45ºC durante aproximadamente 1 a 72 horas en presencia de una base amina terciaria tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina. Disolventes ilustrativos incluyen acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, N,Ndimetilformamida (DMF) o mezclas de los mismos. El uso de estos agentes de acoplamiento y la selección apropiada de disolventes y temperaturas son conocidos por los expertos en la técnica o pueden ser determinados fácilmente por la bibliografía. Estos y otras condiciones ilustrativas útiles para acoplamiento de ácidos carboxílicos se describen en Houben-Weyl, Vol XV, parte II, E. Wunsch, Ed., G. Thieme Verlag, 1974. Stuttgart, y M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1984 y The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (Ed., E. Gross y J. Meienhofer), Vols. 1-5, Academic Press NY 1979-1983.

Esquema 2

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En un segundo proceso, los compuestos de Fórmula (I) (en donde Z es C=O y R3 es -NR4R5 o -NR4(-C1-4alquiloR5)) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2 por acoplamiento del ácido carboxílico de Fórmula (I) apropiado, o un derivado protegido o activado del mismo (en donde Z está ausente y R3 es -CO2H) con la amina apropiada de Fórmula

10 (IV). Ejemplos de agentes y condiciones de acoplamiento adecuados con como se ha descrito arriba. Los compuestos de Fórmula (IV) están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por técnicas conocidas. Los compuestos de Fórmula (II) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema

3. 15 Esquema 3

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Los compuestos de Fórmula (VI) se pueden preparar por condensación de nitrocompuestos metilados en orto de Fórmula (V) con un éster oxalato en un disolvente tal co30 mo dietil-éter en presencia de una base tal como etóxido de potasio o DBU. Los compuestos de Fórmula (VII) se preparan a partir de compuestos de Fórmula (VI) en condiciones reduc

toras, tales como polvo de hierro y cloruro de amonio, o por hidrogenación en etanol utilizando catálisis con paladio. Los compuestos de Fórmula (VII) sufren hidrólisis de los grupos éster utilizando álcali acuoso para dar los ácidos pirrolopiridina-2-carboxílicos de Fórmula (II). Información adicional acerca de la conversión de compuestos de Fórmula (V) en compuestos de Fórmula (II) se proporciona en la bibliografía (Kermack, et al., J. Chem, Soc., 1921, 119, 1602; Cannon et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 238; Julian et al., en Heterocyclic Compounds, Vol 3 (Wiley, Nueva York, NY, 1962, R.C. Elderfield, Ed.) p 18.

Alternativamente, el compuesto de Fórmula (VII) en el que X2 es nitrógeno se puede preparar como se ilustra en el Esquema 4. Esquema 4

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La desprotonación de los compuestos de Fórmula (VIII) con un organolitio tal como n-butil-litio en un disolvente adecuado tal como THF, seguida por extinción con yoduro de metilo da compuestos de Fórmula (IX). Tales compuestos pueden sufrir desprotonación ulterior con terc-butil-litio, en un disolvente adecuado tal como THF, seguida por extinción con oxalato de dietilo y calentamiento subsiguiente del compuesto intermedio a reflujo en ácido clorhídrico, para dar compuestos de Fórmula (VII).

Los compuestos de Fórmula (II) se pueden preparar también de acuerdo con el Esquema 5 por acoplamiento de Heck de una orto-yodo-aminopiridina (XIV) seguido por ciclación a una temperatura comprendida entre 100 y 150ºC en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio y una base tal como DABCO en un disolvente tal como DMF (véase Chen et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 2676). Las orto-yodo-aminopiridinas (XIV) pueden prepararse por yodación directa de la aminopiridina apropiada (XIII) utilizando yodo en presencia de sulfato de plata en un disolvente tal como etanol a la temperatura ambiente (véase Sy, W., Synth. Commun., 1992, 22, 3215). Esquema 5

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Alternativamente, los compuestos de Fórmula (XIV) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6 por desprotección de los compuestos de N-pivaloílo (XV) por calentamiento a reflujo utilizando ácido clorhídrico. Los compuestos de N-pivaloílo (XV) se preparan a su vez por desprotonación de compuestos de Fórmula (XVI) con un organolitio tal como terc-butil-litio en un disolvente adecuado tal como THF, seguida por extinción con yodo a baja temperatura. Los compuestos de Fórmula (XVI) se pueden preparar por protección de aminopiridinas disponibles comercialmente (XIII) con cloruro de trimetilacetilo y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano.

Esquema 6

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Alternativamente, los compuestos de Fórmula (XIV) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 7 por desprotección de compuestos (XVII) protegidos con N-BOC utilizando un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano a la

15 temperatura ambiente. Los compuestos de N-BOC (XVII) se preparan a su vez por desprotonación de compuestos de Fórmula (XVIII) con un organolitio tal como n-butil-litio en presencia de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA) en un disolvente adecuado tal como éter a temperaturas de alrededor de -70ºC seguido por la adición de yodo a temperaturas de aproximadamente -10ºC. Las N-BOC-aminopiridinas (XVIII) se preparan rutinariamente a

20 partir de las aminopiridinas (XIII) disponibles comercialmente utilizando dicarbonato de di-terc-butilo por calentamiento en un disolvente tal como 1,4-dioxano. Esquema 7

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Derivados protegidos o activados de los compuestos de Fórmula (II) se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. 5 Los compuestos de Fórmula (III) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 8. Los compuestos de Fórmula (X) están por regla general disponibles comercialmente

o se preparan fácilmente por técnicas conocidas. PG representa un grupo protector tal como, por ejemplo, terc-butiloxicarbonilo (Boc). Los compuestos de Fórmula (XI) se preparan a 10 partir de ácidos carboxílicos de Fórmula (X) utilizando condiciones estándar de acoplamiento como se han descrito arriba para el Esquema 1.

Los compuestos de Fórmula (III) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 8. Esquema 8

15

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Los compuestos de Fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (XI) por eliminación del grupo protector, donde PG = Boc, en condiciones ácidas utilizando por ejemplo ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas de alrededor de 25ºC.

Los compuestos de Fórmula (III) en donde R2 es H, Y es un enlace directo, Z es C(O)- y R3 es arilo o -hetarilo se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 9. Esquema 9

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un disolvente tal como DMF para dar compuestos de Fórmula (XXII) que pueden hacerse reaccionar luego con etilenglicol en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-tolueno-sulfónico en un disolvente tal como tolueno al tiempo que se elimina agua para dar compuestos de Fórmula (XXI). El grupo protector ftalimida se puede eliminar luego utilizando hidrato de hidrazina por calentamiento como una solución pura o por calentamiento en un disolvente tal como etanol para dar compuestos de Fórmula (XX). Estas aminas se acoplan luego con compuestos de Fórmula (II) en condiciones estándar de acoplamiento como se describen en el Esquema 1, después de lo cual se elimina el grupo cetal en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como acetona a temperatura de reflujo para dar los compuestos de Fórmula (I).

Esquema 10

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Los compuestos de Fórmula (I) (en donde Z es C=O y R3 es C1-4alcoxi) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 10 por combinación de compuestos de Fórmula (II) y compuestos de Fórmula (XII) en condiciones estándar de acoplamiento como se describen para el Esquema 1. Los compuestos de Fórmula (XII) están disponibles por regla general comercialmente o se preparan fácilmente por técnicas conocidas.

Los compuestos de Fórmula (I) (en donde Z está ausente y R3 es -CO2H) se pueden preparar por hidrólisis del grupo éster de compuestos de Fórmula (I) (en donde Z es C=O y R3 es un grupo C1-4alcoxi) utilizando álcali acuoso, típicamente a una temperatura de alrededor de 25ºC durante 30 min a 20 h.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar aisladamente o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1000 compuestos y más preferiblemente 10 a 100 compuestos de Fórmula (I). Las bibliotecas de compuestos se pueden preparar por un método combinatorio de "división y mezcla" o por síntesis múltiple paralela utilizando química en fase de solución o fase sólida, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Durante la síntesis de los compuestos de Fórmula (I), los grupos funcionales lábiles en los compuestos intermedios, v.g. hidroxi, carboxi y amino, pueden estar protegidos. Los compuestos de Fórmula (II) se pueden proteger en la posición 1, v.g. con un grupo arilmetilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo o sililo. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de Fórmula (I) o pueden estar presentes en el compuesto final de Fórmula (I). Una exposición amplia de las maneras en las que pueden protegerse diversos grupos funcionales lábiles y métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se da por ejemplo en Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición.

Cualesquiera productos intermedios nuevos como se han definido arriba se incluyen también dentro del alcance de la invención.

La invención proporciona también nuevos compuestos de Fórmula (IIA). Compuestos específicos de Fórmula (IIA) incluyen:

ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico;

ácido 5-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico;

ácido 5-ciano-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico;

ácido 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico;

ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico;

ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico;

ácido 6-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico;

ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-clpiridina-2-carboxílico;

ácido 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 5-etinil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico; ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico; y ácido 6-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico;

o un C1-4alquiléster de uno cualquiera de los mismos. La invención proporciona también un compuesto de Fórmula (XIX):

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10 en donde R1, R1', X1, X2, X3 y X4 son como se define arriba para la Fórmula (I) y R3 es -arilo o -hetarilo. La invención proporciona también el nuevo compuesto 4(S)-(4fluorobencil)oxazolidina-2,5-diona, que se puede preparar como se describe más adelante en la sección experimental.

15 EXPERIMENTAL

Materiales & Métodos

La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre SiO2 (mallas 40-63). Los datos LCMS se obtuvieron utilizando una columna C18 Waters Symmetry 3,5 µ (2,1 x 30,0 mm, caudal = 0,8 ml/min) eluyendo con una solución (5% MeCN en H2O)-MeCN que contenía

20 0,1% de HCO2H durante 6 minutos y detección UV a 220 nm. Información de gradiente: 0,01,2 min: 100% (5% MeCN en H2O); 1,2-3,8 min: aumento hasta 10% (5% MeCN en H2O)90% MeCN; 3,8-4,4 min: mantenimiento a 10% (5% MeCN en H2O)-90% MeCN; 4,4-5,5 min: aumento hasta 100% MeCN; 5,5-6,0 min: vuelta a 100% (5% MeCN en H2O). Los espectros de masas se obtuvieron empleando una fuente de ionización por pulverización

25 electrónica en el modo de ion positivo (ES+). Los espectros NMR se adquirieron a 27ºC en un espectrómetro Varian Mercury 400 que operaba a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker AMX2 500 que operaba a 500 MHz. La purificación dirigida por masas se realizó en un LC Micromass Platform con voltaje de cono 30v, empleando una fuente de ionización por pulverización electrónica en el modo de ion positivo (ES+), Waters 996 Photodiode Array

30 Detector (210-390 nm), columnas X Terra Prep MS, C18, 5 µ de 19 x 50 mm, y una fase móvil de MeCN + 0,1% ácido fórmico/H2O + 5% MeCN + 0,1% ácido fórmico.

Abreviaturas y acrónimos: BOC: terc-butiloxicarbonilo; DABCO: biciclo(2,2,2)-1,4diazaoctano; DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM: diclorometano; DIPEA: N,Ndiisopropiletilamina; DMAP: 4-(N,N-dimetilamino)piridina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; DMTMM: 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio-cloruro

5 hidratado; EDCI: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida-hidrocloruro; GP: glucogenofosforilasa; HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; MDP: purificación dirigida por masas; MgSO4: sulfato de magnesio; PS: soportado por polímero; ta: temperatura ambiente; RT: tiempo de retención: THF: tetrahidrofurano; TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.

10 Preparación 1: 6-Metil-5-nitropiridin-2-ilamina

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método de Parker y Shive (J. Am. Chem . Soc., 1947, 69, 63) como un polvo pardo. δH (d6 DMSO): 2,6 (3H, s), 6,37 (1H, d, 9,13Hz), 7,31 (2H, s), 8,08 (1H, d, 9,13Hz); m/z (ES+) = 154,06 [M +H]+; RT = 0,57min.

15 Preparación 2: 6-Metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método de Baumgarten y Su

(J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3828) como un polvo pardo. δH (d6 DMSO): 2,62 (3H, s), 6,28

(1H, d, 9,94Hz), 8,10 (1H, d, 9,94Hz). 20 Preparación 3: 2-Cloro-6-metil-5-nitropiridina

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Una suspensión de 6-metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona (Preparación 2, 3,53 g, 22,9 mmoles) en oxicloruro de fósforo (20 ml) se calentó a 115ºC (temperatura del baño en acei25 te) durante 3 h y dejó enfriar luego a ta. El oxicloruro de fósforo se eliminó a vacío y el residuo se vertió en agua con hielo (100 ml). La mezcla se extinguió por adición de solución saturada de bicarbonato de sodio, después de lo cual la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron

(MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido pardo. δH (CDCl3): 2,86 (3H, s), 7,36 (1H, d, 8,59 Hz), 8,27 (1H, d, 8,32 Hz). Preparación 4: Éster etílico del ácido 3-(2-cloro-5-nitropiridin-6-il)-2-oxopropiónico

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5 A una solución de etóxido de potasio (134 mg, 1,59 mmoles) en dietil-éter (5 ml) y etanol (1 ml) se añadió oxalato de dietilo (218 µl, 1,59 mmoles) en una sola porción y la solución resultante se agitó durante 30 min a ta. Se añadió 2-cloro-6-metil-5-nitropiridina (Preparación 3, 250 mg, 1,45 mmoles) como una suspensión en dietil-éter (2 ml, anhidro) y se continuó agitando durante 17 h a ta. La mezcla se filtró sobre un filtro sinterizado, lavan

10 do con éter dietílico frio. El precipitado recogido se disolvió en ácido acético glacial y se

evaporó luego a sequedad a vacío para dar el compuesto del título como un polvo pardo. δH

(CDCl3): 1,40 (3H, t, 7,27 Hz), 4,38 (2H, q, 7,25 Hz), 7,33 (1H, d, 8,59 Hz), 7,37 (1H, s), 8,40 (1H, d, 8,86 Hz). Preparación 5: Éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico

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A una solución de éster etílico del ácido 3-(2-cloro-5-nitropiridin-7-il)-2-oxopropiónico (Preparación 4, 1,53 g, 5,6 mmoles) en THF (65 ml) y etanol (30 ml) se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y la suspensión se agitó enérgicamente a ta. Se añadió poco a poco hierro en polvo (1,95 g, 34,8 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo

20 durante 2 h y se dejó enfriar luego antes de filtración a través de un taco de celita, y se lavó concienzudamente con THF caliente. La mezcla se concentró a presión reducida para dar una suspensión acuosa, que se filtró a través de un filtro sinterizado, lavando con agua. El sólido húmedo se lavó con metanol y se secó. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:19) para dar el

25 compuesto del título como un sólido blanco. δH (CD3OD): 1,42 (3H, t, 7,03Hz), 4,42 (2H, q, 7,32Hz), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, d, 8,79Hz), 7,89 (1H, d, 8,35Hz); m/z (ES+) = 225,03 [M + H]+; RT 3,32min. Preparación 6: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico

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A una solución agitada de éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2carboxílico (Preparación 5, 151 mg, 0,67 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió hidróxido de 5 sodio (0,35 ml, 2M) y la solución agitada se calentó a 70ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego a t.a. y se dejó en reposo durante 16 h. El pH se ajustó a 4 por adición de ácido acético glacial, se eliminaron los disolventes a vacío para dar un sólido blanco, que se suspendió en diclorometano y se filtró a través de un filtro sinterizado, lavando con diclorometano adicional. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 30 ml) y se

10 secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. δH (CD3OD): 6,97 (1H, s), 7,17 (1H, d, 8,35 Hz), 7,83 (1H, d, 8,35 Hz); m/z (ES+) = 197 [M +H]+; RT = 2,82 min. Preparación 7: N-terc-butiloxicarbonil-(S)-fenilalanina-dimetilamida

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Una solución de hidrocloruro de dimetilamina (1,45 g, 17,8 mmoles) en DMF (46 ml)

15 se enfrió a -10ºC y se añadió trietilamina (2,7 ml, 19,4 mmoles). Se añadieron luego N-BocL-fenilalanina (4,59 g, 17,3 mmoles, Aldrich) y HOBt (3,49 g, 26 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 minutos antes de la adición de EDCI (3,33 g, 17,4 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 16 h, se diluyó luego con acetato de etilo (400 ml), se lavó secuencialmente con solución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 2 x 100 ml),

20 ácido clorhídrico (2N, 2 x 100 ml), salmuera (250 ml) y se secó luego (MgSO4). La evaporación a vacío dio el compuesto del título como un aceite amarillo claro. δH (CDCl3): 1,41 (9H, s), 2,61, 2,85 (6H, s), 2,91-2,99 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,40 (1H, br d), 7,18-7,29 (5H, m). Preparación 8: Hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenilpropionamida

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A una solución de N-terc-butiloxicarbonil-(S)-fenilalanina-dimetilamida (Preparación

7, 24,8 g, 84 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió una solución de ácido clorhídrico (4N,

en dioxano, 40 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La solución resultante se con

centró a vacío y se disolvió luego en agua (300 ml). La solución acuosa se lavó con acetato

de etilo (3 x 100 ml) y se concentró de nuevo. Recristalizaciones sucesivas con metanol

(200 ml) y una mezcla de metanol y tolueno (1:1, 200 ml) dieron el compuesto del título co

mo cristales incoloros. δH (D2O) 2,75, 2,90 (6H, 2 x s), 3,18 (2H, m), 4,72 (1H, t), 7,28-7,45

(5H, m).

Preparación 9: Éster terc-butílico del ácido piridin-4-ilcarbámico

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Se preparó el éster terc-butílico del ácido piridin-4-ilcarbámico de acuerdo con el método de Spivey et al. (J. Org. Chem., 1999, 64, 9430) para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. δH (CDCl3): 1,52 (9H, s), 7,08 (1H, br s), 7,32 (2H, d), 8,43 (2H, d).

15 Preparación 10: Éster terc-butílico del ácido (3-metilpiridin-4-il)carbámico

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El éster terc-butílico del ácido (3-metilpiridin-4-il)carbámico se preparó de acuerdo con el método de Hands et al. (Synthesis, 996, 7, 877) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH (CDCl3): 1,55 (9H, s), 2,22 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,97 (1H, d),

20 8,27 (1H, s), 8,36 (1H,d). Preparación 11: Éster etílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-carboxílico

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Una solución de éster terc-butílico del ácido (3-metilpiridin-4-il)carbámico (Preparación 10, 1,0 g, 4,8 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se enfrió a -40ºC y se añadió gota a 25 gota terc-butil-litio (5,9 ml, 10,1 mmoles). La temperatura se mantuvo a -40ºC durante 1 hora y se añadió luego a la mezcla una solución de oxalato de dietilo (0,72 ml, 5,3 mmoles) en THF (20 ml). La reacción se dejó calentar a 0ºC, se mantuvo a esta temperatura durante 2 h, se calentó a t.a. y se agitó durante 16 h. Se añadió ácido clorhídrico (2N, 40 ml) y la reac

ción se calentó a reflujo durante 90 min, se concentró a vacío y se ajustó a pH 8 con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y la solución orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título. δH (d6-DMSO): 1,33 (3H, t), 4,35 (2H, q), 7,27 (1H, s), 7,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,95 (1H, s); m/z (ES+)= 191 [M +H]+. Preparación 12: Ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2,4 ml, 2M, 4,8 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 11, 10 0,76 g, 4,0 mmoles) en etanol (40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h antes de enfriarla y concentrarla a vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de agua, se añadió ácido acético glacial (1 ml) y la solución se enfrió en un frigorífico durante 3 días. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color crema. δH (D2O): 7,05 (1H, s), 7,63 (1H, d), 15 8,08 (1H, d), 8,94 (1H, s).

Preparación 13: Éster etílico del ácido 3-(3-nitropiridin)-2-oxopropiónico

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A una solución de etóxido de potasio (3,1 g, 36,2 mmoles) en dietil-éter (70 ml) y etanol (10 ml) en atmósfera de argón se añadió oxalato de dietilo (4,9 ml, 36,2 mmoles) y la 20 reacción se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió una solución de 4-metil-3-nitropiridina (5,0 g, 36,2 mmoles) en dietil-éter (20 ml) dando como resultado la formación intermedia de un precipitado rojo oscuro. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 72 h, se enfrió luego a 0ºC y se filtró. El sólido se disolvió en agua (500 ml), se acidificó a pH 4 con ácido acético y

el precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título como un sólido rojo. δH

25 (d6-DMSO): 1,27 (3H, t), 4,25 (2H, q), 6,74 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,98 (1H, s); m/z (ES+) = 239 (M + H)+. Preparación 14: Éster etílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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A una solución de éster etílico del ácido 3-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxopropiónico (Pre

paración 13, 500 mg, 2,1 mmoles) en etanol (20 ml) y THF (10 ml) se añadió solución satu

rada de cloruro de amonio (10 ml) y hierro en polvo (700 mg, 12,6 mmoles). La reacción se

calentó a reflujo durante 1 h, se vertió luego a través de celita y se lavó concienzudamente

con acetato de etilo caliente (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con

salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del

título como un sólido pardo. δH (CD3OD): 1,44 (3H, t), 4,43 (2H, q), 7,21 (1H, s), 7,69 (1H,

d), 8,12 (1H, d), 8,80 (1H, s).

Preparación 15: Ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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A una solución de éster etílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 14, 310 mg, 1,6 mmoles) en etanol (20 ml) se añadió solución 2N de hidróxido de sodio (1 ml, 2,0 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h y se concentró luego a vacío. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y se acidificó con ácido acético

15 dando un precipitado pardo intermedio. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige. δH (D2O): 7,11 (1H, s), 7,99 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,85 (1H, s); m/z (ES+) = 163 [M + H]+. Preparación 16: Éster etílico del ácido 3-[2-cloro-5-nitropiridin-4-il]-2-oxopropiónico

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20 Ruta A: A una solución de etóxido de potasio (1,46 g, 17,4 mmoles) en dietil-éter (80 ml) y etanol (10 ml) en atmósfera de argón se añadió oxalato de dietilo (2,4 ml, 17,4 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h. Se añadió una solución de 2-cloro-4-metil5-nitropiridina (3,0 g, 17,4 mmoles) en dietil-éter (20 ml), dando como resultado la formación de un precipitado verde oscuro. La reacción se agitó a t.a. durante 15 h, se enfrió a 0ºC, se

25 filtró y se lavó con dietil-éter frío para dar un sólido verde oscuro. El sólido se disolvió en agua (200 ml) y se acidificó a pH 4 con ácido acético para dar un precipitado de color anaranjado. El sólido se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 233 [M + H]+. Ruta B: A una solución de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (1,0 g, 5,8 mmoles) en oxa

30 lato de dietilo (4,23 g, 29 mmoles) en atmósfera de argón se añadió 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,95 ml, 6,4 moles). La mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 h, y se diluyó luego con t-butil-metil-éter (40 ml), agua (30 ml) y ácido acético (1 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad. El residuo sólido rojo ligeramente húmedo resultante se secó finalmente a alto vacío a 40-50ºC para dar el compuesto del título. Preparación 17: Éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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Se disolvió éster etílico del ácido 3-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropiónico (Preparación 16, 3,0 g, 11,0 mmoles) en etanol (100 ml) y THF (50 ml). Se añadieron hierro en polvo (3,7 g, 66,0 mmoles) y solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró a través de celita y se lavó

10 varias veces con acetato de etilo. Se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido pardo. δH (CD3OD): 1,42 (3H, t), 4,44 (2H, q), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,59 (1H, s); m/z (ES+) = 225 [M + H]+. Preparación 18: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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Ruta A: A una solución de éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2carboxílico (Preparación 17, 1,78 g, 7,9 mmoles) en etanol (70 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio (5,2 ml, 2M, 10,3 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y el sólido se disolvió en agua (150 ml) y se acidificó

20 a pH 4 con ácido acético para dar el compuesto del título como un sólido pardo que se aisló por filtración. δH (CD3OD): 7,13 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) = 197 [M + H]+. Ruta B: Una mezcla de 6-cloro-4-yodopiridin-3-ilamina (Preparación 106, 0,33 g, 1,30 mmoles), ácido pirúvico (0,27 ml, 3,89 mmoles), DABCO (0,44 g, 3,89 mmoles) y acetato de paladio (0,015 g, 0,07 mmoles) en DMF seca se agitó enérgicamente y se desgasi

25 ficó con argón durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó a 107ºC durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a t.a. y se agitó durante 16 h. Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se extrajeron con NaOH acuoso (2M, 3 x 70 ml). Los extractos

30 acuosos reunidos se acidificaron a pH 4 por adición cuidadosa de ácido acético glacial, y se extrajeron luego con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido pardo. RT = 2,72 min, m/z (ES+) = 197 [M + H]+. Preparación 19: Éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)2-oxoetil]carbámico

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A una solución agitada de Boc-3-(4-fluorofenil)-(S)-alanina (10,0 g, 35,3 mmoles), hidrocloruro de 4-hidroxipiperidina (5,1 g, 37,1 mmoles) y HOBt (7,2 g, 52,9 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió DIPEA (12,3 ml, 70,6 mmoles) y después de 5 min, EDCI (7,4 g, 38,8 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el

10 residuo se repartió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con solución de hidróxido de sodio (2M, 50 ml), ácido clorhídrico (2N, 50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = 367 [M + H]+; RT = 3,28 min.

15 Preparación 20: Hidrocloruro de 2-(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxipiperidin-1il)propan-1-ona

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Ruta A: A una solución de éster terc-butílico del ácido [1(S)-(4-fluorobencil)-2-(4

20 hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]carbámico (Preparación 19, 11,6 g, 31,7 mmoles) en metanol (40 ml) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (24 ml, 4N, 95,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en agua (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). Se evaporó a sequedad la fase acuosa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. δH (D20): 0,52-0,63 (0,5H,

25 m), 1,12-1,23 (0,5H, m), 1,26-1,38 (1H, m), 1,42-1,50 (0,5H, m), 1,59-1,69 (0,5H, m), 1,721,82 (1H, m), 2,61-2,71 (0,5H, m), 2,91-3,15 (4H, m), 3,33-3,47 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 3,88-3,96 (1H, m), 4,60-4,72 (1H, m), 7,02-7,11 (2H, m), 7,14-7,26 (2H, m).

Ruta B: A una solución de 4-hidroxipiperidina (40 mg, 0,4 mmoles) en THF anhidro (3 ml) en atmósfera de argón se añadió una solución de 4(S)-(4-fluorobencil)oxazolidina-2,5diona (Preparación 117, 100 mg, 0,48 mmoles) en THF (2 ml) gota a gota durante 15 min.

5 La mezcla resultante se agitó durante 40 h a t.a. antes de la eliminación del disolvente a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 9:1 diclorometano/etanol) para proporcionar un aceite. La amida libre se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió una solución de HCl 4M en dioxano (0,3 ml), continuando la agitación durante 15 min. El disolvente se eliminó a vacío y el material se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y

10 agua (5 ml). La capa acuosa se concentró a vacío para dar el compuesto del título. δH

(CD3OD): 7,36-7,29 (2H, m), 7,17-7,10 (2H, m), 4,70 (1H, t), 4,09-4,00(0,5H, m), 3,91-3,74(1,5H, m), 3,64-3,56(0,5H, m), 3,43-3,31(1H, m), 3,26-3,07(3H, m), 2,89-2,80(0,5H, m), 1,87-1,69(1,5H, m), 1,56-1,36(2H, m), 1,09-0,99(0,5H, m).

Preparación 21: Éster metílico del ácido (3S,2R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutírico

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Se sintetizó éster metílico del ácido (3S,2R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutírico de

15 acuerdo con el método de A. Fässler et al. (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4925) en tres pasos a partir de N-(terc-butiloxicarbonil)-L-fenilalanina disponible comercialmente. Rf 0,29 (diclorometano/metanol: 9/1); δH (CDCl3): 2,04 (3H, m), 2,73 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,36 (1H, ddd), 3,79 (3H, s), 4,08 (1H, d), 7,22-7,33 (5H, m). Preparación 21A: Éster metílico del ácido (3S,2S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutírico

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Se obtuvo el éster metílico del ácido (3S,2S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutírico como un producto secundario en la Preparación 21. Rf 0,19 (diclorometano/metanol: 9/1); δH (CDCl3): 2,10 (2H, br s), 2,61 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,14 (1H, br s).

25 Preparación 22: Éster bencílico del ácido cis-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxílico

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Una solución de 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de bencilo (10,0 g, 49,3 mmoles) en THF (200 ml) se trató con solución de tetróxido de osmio (2,5% en terc-butanol, 5 ml) y N-metilmorfolina (6,90 g, 59,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. bajo argón

5 durante 72 h. Se añadió solución acuosa de tiosulfato de sodio (10%, 200 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora más y se concentró luego a vacío. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa de tiosulfato de sodio (10%, 300 ml) y ácido clorhídrico (1N, 300 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un

10 sólido blanquecino. δH (CDCl3): 2,67 (2H, br s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,63-3,67 (2H, m), 4,224,26 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,30-7,38 (5H, m); m/z (ES+) = 338 [M + H]+. Preparación 23: Cis-3,4-dihidroxipirrolidina

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Se añadió paladio sobre carbono (144 mg, 10% en peso) a una solución de éster

15 bencílico del ácido cis-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxílico (Preparación 22, 403 mg, 1,70 mmoles) en etanol (20 ml) y ciclohexeno (2 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 h. Después de filtración a través de celita y lavado repetido del catalizador con metanol (PRECAUCIÓN!), se combinaron el filtrado y los lavados y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título con un aceite incoloro. δH (d4-MeOH): 2,81 (2H, dd), 3,03

20 (2H, m), 4,07 (2H, m). Preparación 24: 2-Bromo-4-metil-5-nitropiridina

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A una suspensión de 2-hidroxi-4-metil-5-nitropiridina (1 g, 6,5 mmoles) en dicloroetano (10 ml) se añadió una solución de oxibromuro de fósforo (2,8 g, 9,7 mmoles) en diclo25 roetano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió luego a t.a. y se extinguió con agua (40 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo en diclorometano (2 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar el

compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH (CDCl3): 2,63 (3H, s), 7,52 (1H, s), 8,96 (1H, s). Preparación 25: Éster etílico del ácido 3-(2-bromo-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropiónico

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5 A una solución de etóxido de potasio (2,05 g, 24,3 mmoles) en dietil-éter (70 ml) y etanol (10 ml) en atmósfera de argón se añadió oxalato de dietilo (3,3 ml, 24,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min. Se añadió una solución de 2-bromo-4metil-5-nitropiridina (Preparación 24, 4,8 g, 22,1 mmoles) en dietil-éter (20 ml) a la mezcla de reacción, dando inmediatamente un precipitado negro. La reacción se mantuvo en agita

10 ción a t.a. durante 6 h, se enfrió luego a 0ºC y se filtró para dar un sólido negro. El sólido se disolvió en agua (250 ml) y se acidificó a pH 4 con ácido acético dando como resultado la formación de un precipitado rojo. El sólido se recogió y se secó para dar el compuesto del título como un sólido rojo. δH (d6-DMSO): 1,16 (3H, t), 4,01 (2H, q), 6,55 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,96 (1H, s).

15 Preparación 26: Éster etílico del ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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Ruta A: A una solución de éster etílico del ácido 3-(2-bromo-5-nitropiridin-4-il)oxopropiónico (Preparación 25, 3,38 g, 10,7 mmoles) en THF (50 ml) y etanol (100 ml) se añadieron solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y hierro en polvo (3,57 g, 64,0

20 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se lavó varias veces con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente a vacío y el resto se repartió entre solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml) y acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido pardo. δH (CD3OD): 1,42

25 (3H, t), 4,43 (2H, q), 7,14 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) = 269 [M + H)+.

Ruta B: A una solución de 2-bromo-4-metil-5-nitropiridina (Preparación 24, 5,7 g, 26,3 mmoles) en oxalato de dietilo (17,9 ml) bajo argón se añadió 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (4,5 ml, 30,2 mmoles) para dar un precipitado rojo oscuro. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4,5 h y se concentró a vacío. Se añadió ácido 30 acético (140 ml) al residuo bajo argón y se calentó a 60ºC. Se añadió hierro (2,94 g, 52,6 moles) en pequeñas porciones durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se calentó

a 80ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción a t.a. y se vertió en agua (300 ml), lo cual dio un precipitado de color beige. El precipitado se aisló y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo (700 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 269 [M + H]+; RT = 3,39 min. Preparación 27: Ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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Se añadió solución de hidróxido de sodio (1,1 ml, 2M, 2,23 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 26, 500 mg, 1,86 mmoles) en etanol (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante

10 1,5 h y se concentró luego a vacío. El residuo se disolvió en agua (15 ml) y se acidificó con ácido acético, dando como resultado la formación de un precipitado pardo. El sólido se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido pardo. δH (d6DMSO): 7,08 (1H, s), 7,97 (1, s), 8,60 (1H, s); m/z (ES+) = 241 [M + H]+. Preparación 28: Ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método de Romero y Mitchell

(WO 91/09849).

Preparación 29: 2-Metil-3-nitropiridina

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20 Una mezcla de 2-cloro-3-nitropiridina (1,00 g, 6,30 mmoles), carbonato de potasio (2,62 g, 18,90 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,73 g, 0,63 mmoles) y trimetilboroxina (0,88 ml, 6,30 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (8 ml) se calentó a 110ºC (temperatura del baño de aceite) durante 6 h y se agitó luego durante 16 h a ta. La mezcla se filtró luego a través de un taco de celita, lavando concienzudamente con THF. El filtrado

25 se adsorbió sobre gel de sílice a vacío y se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos (3:7) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CDCl3); 2,86 (3H, s), 7,34 (1H, dd, ), 8,26 (1H, dd), 8,71 (1H, dd). Preparación 30: Éster etílico del ácido 3-(3-nitropiridin-2-il)-2-oxopropiónico

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A una solución de etóxido de potasio (2,44 g, 27,7 mmoles) en dietil-éter (90 ml) y etanol (8 ml) se añadió oxalato de dietilo (3,79 ml, 27,7 mmoles) dando como resultado una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min antes de la adición de 2

5 metil-3-nitropiridina (Preparación 29, 3,40 g, 24,6 mmoles) en una sola porción. La suspensión de color rojo resultante se agitó a t.a. , bajo argón, durante 20 h. La mezcla se filtró, se lavó concienzudamente con dietil-éter y se secó. El sólido rojo se disolvió en agua y la mezcla se ajustó a pH 4 por adición de ácido acético glacial. El precipitado resultante se recogió por filtración, se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se

10 filtró luego y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. δH (CDCl3): 1,40 (3H, t), 4,39 (2H, q, 7,34 (1H, s), 7,36 (1H, dd), 8,43 (1H, dd), 8,66 (1H, dd). Preparación 31: Éster etílico del ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico

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15 A una suspensión de éster etílico del ácido 3-(3-nitropiridin-2-il)-2-oxopropiónico (Preparación 30, 1,00 g, 4,20 mmoles) en etanol (30 ml, absoluto) se añadió paladio (10% sobre carbono activado, 447 mg, 0,42 mmoles) y la mezcla de reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno a una presión de 20-30 psi (138-207 kPa) durante 12 horas con agitación enérgica. La torta de reacción se filtró a través de celita, se lavó con acetato de

20 etilo y el filtrado se concentró a vacío hasta aprox. 20 ml. Se añadió agua (150 ml) y la mezcla se enfrió a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC. El precipitado que se formó se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige. δH (CDCl3): 1,44 (3H, t), 4,45 (2H, q), 7,25 (1H, dd), 7,39 (1H, s), 7,75 (1H, dd), 8,57 (1H, dd), 8,98 (1H, s).

25 Preparación 32: Ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico

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Una suspensión del éster etílico del ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 31, 0,34 g, 1,77 mmoles) en solución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 10 ml) se calentó a reflujo durante 3 h y la solución resultante se dejó enfriar a ta. Se ajustó el pH a 4 por adición de ácido acético glacial. El ácido acético en exceso se eliminó a vacío y la suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se dejó luego en reposo a t.a. durante 16 h. El precipitado de color beige resultante se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige. δH (d6-DMSO): 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, dd), 7,79 (1H, d), 8,42 (1H, dd). Preparación 33: 6-Metoxi-2-metil-3-nitropiridina

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A una suspensión agitada de 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina (2,44 g, 12,9 mmoles) en 10% v/v de dioxano acuoso (25 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (1,50 g, 1,3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 min antes de la adición de trimetilboroxina (1,81 ml, 12,9 mmoles) y carbonato de potasio (5,36 g, 38,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h y se dejó enfriar luego a t.a. durante 16 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celita, lavando concienzudamente con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se adsorbieron sobre gel de sílice. La precipitación por cromatografía flash en columna (SiO2, acetato de etilo/isohexano, 1:20) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH (CDCl3): 2,81 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,65 (1H, d), 8,26 (1H, d). Preparación 34: Éster etílico del ácido 3-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)-2-oxopropiónico

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A una suspensión agitada de etóxido de potasio (0,55 g, 6,55 mmoles) en dietil-éter (20 ml, anhidro) y etanol (4 ml) se añadió oxalato de dietilo (894 µl, 6,55 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min antes de la adición de 6-metoxi-2-metil-3nitropiridina (Preparación 33, 1,0 g, 5,95 mmoles) en dietil-éter (8 ml). La suspensión roja resultante se agitó a t.a. , bajo argón, durante 20 h. La mezcla se filtró, se lavó concienzudamente el sólido con dietil-éter y se secó luego. El sólido rojo se recogió en agua caliente y la solución se enfrió a 0ºC. El precipitado se filtró, se lavó con agua fría, y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige. δH (CDCl3): 1,40 (3H, t), 4,07 (3H, s), 4,39 (2H, q), 6,74 (1H, d), 7,57 (1H, s), 8,40 (1H, d), 13,82 (1H, s). Preparación 35: Éster etílico del ácido 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico

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A una suspensión de éster etílico del ácido 3-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)-2oxopropiónico (Preparación 34, 276 mg, 1,03 mmoles) en THF (12 ml) y etanol (5 ml) se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y hierro en polvo (346 mg,

5 6,18 mmoles) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, y se filtró luego mientras estaba todavía caliente a través de un taco de celita, lavando con acetato de etilo. El filtrado se enfrió y se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se adsorbió en gel de sílice a vacío. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2, acetato de etilo/hexanos, 1:9) dio el compuesto del título como un sólido beige. δH

10 (CDCl3): 1,40 (3H, t), 3,99 (3H, s), 4,41 (2H, q), 6,74 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,62 (1H, d), 9,27 (1H, s). Preparación 36: Ácido 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico

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A una solución de éster etílico del ácido 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2

15 carboxílico (Preparación 35, 128 mg, 0,58 mmoles) en etanol (10 ml, absoluto) se añadió hidróxido de sodio acuoso (0,35 ml, 2M) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 h y se enfrió luego a ta. La solución se ajustó a pH 4 por adición de ácido acético glacial y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (20 ml) al aceite resultante y la mezcla se trató por ultrasonidos hasta que se formó una suspensión fina. Se

20 decantaron las aguas madres y el sólido restante se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un polvo anaranjado claro. δH (CD3OD): 3,92 (3H, s), 6,63 (1H, d), 6,94 (1H, s), 7,72 (1H, d). Preparación 37: 2-[2-(4-Metoxifenil)-2-oxoetil]isoindol-1,3-diona

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A una solución de bromuro de 4-metoxifenacilo (5,78 g, 25,23 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió ftalimida potásica (5,00 g, 26,99 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (100 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con hidróxido de sodio (2M, 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO4). La filtración, seguida por concentración a vacío dio un sólido blanquecino. La trituración con dietil-éter seguida de recogida por filtración dio el compuesto del título como un sólido blanco. δH (CDCl3): 3,86 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,818,01 (4H, m), 8,05 (2H, d).

Los compuestos siguientes se sintetizaron de acuerdo con la Preparación 37 a partir de ftalimida potásica y la α-bromocetona apropiada.

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Preparación 41: 2-[2-(4-metoxifenil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]isoindol-1,3-diona

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Se suspendió 2-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]isoindol-1,3-diona (Preparación 37, 6,35 15 g, 21,5

mmoles) en tolueno (50 ml) y se añadió etilenglicol (12 ml). Se añadió ácido ptoluenosulfónico (300 mg, 1,58 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 40 h, recogiendo el agua con una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se repartió luego entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. δH (d6-DMSO): 3,66 (2H, t), 3,72 (3H, s), 3,87 (4H, m), 6,88 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,83 (4H, m).

Los compuestos siguientes se sintetizaron de acuerdo con la Preparación 41 a partir de etilenglicol y la cetona apropiada.

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10 Preparación 45: [2-(4-Metoxifenil)-[1,3]dioxolan-2-il]metilamina

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Se combinaron 2-[2-(4-metoxifenil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]isoindol-1,3-diona (Preparación 41, 2,0 g, 5,90 mmoles) e hidrato de hidrazina (5 ml). La mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 48 h y se dejó enfriar luego a ta. Se añadieron hidróxido de so

15 dio acuoso (2M, 10-15 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se agitó hasta que se formó una solución. Se añadió dietil-éter (20 ml) y la mezcla bifásica se agitó enérgicamente durante 16 h. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con dietil-éter (3 x 20 ml), y a continuación los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml). La solución etérea se pasó a través de un papel de filtro y se evaporó luego a sequedad a vacío para dar el com

puesto del título como un aceite amarillo, que solidificó al dejarlo en reposo. δH (CDCl3): 1,42

(2H, br s), 3,06 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,00 (2H, t), 4,21 (2H, t), 7,04 (2H, d), 7,53 (2H, d).

Los compuestos siguientes se sintetizaron de acuerdo con la Preparación 45 a

partir de hidrato de hidrazina y la ftalimida correspondiente.

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Preparación 49: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-metoxifenil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil]amida

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A una solución de [2-(4-metoxifenil)-[1,3]-dioxolan-2-il]metilamina (Preparación 45, 0,117 g, 0,56 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadieron DIPEA (213 µl, 1,22 mmoles), ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 0,100 g, 0,51 mmoles) y HOBt (0,076 g, 0,56 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 min y se añadió

15 luego EDCI (0,117 g, 0,61 mmoles) y se continuó agitando durante 18 h a ta. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (30 ml) y agua (20 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y a continuación las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. La recristalización en metanol/diclorometano dio el compuesto del título como un sólido anaranjado. δH (CDCl3): 3,81 (3H, s), 3,84-3,91 (4H, m), 4,05 (2H, m), 6,56 (1H, t), 6,76 (1H, s), 6,89 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,57 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,94 (1H, br s).

Los compuestos siguientes se sintetizaron de acuerdo con la Preparación 49 a

partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y la amina

apropiada.

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A una solución de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-piridin-3-ilpropiónico (500 mg, 1,88 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió hidrocloruro de dimetilamina (153 mg, 1,88 mmoles), DIPEA (1,2 ml, 6,57 mmoles) y TBTU (602 mg, 1,88 moles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en

15 metanol (20 ml). Se añadió a esto ácido clorhídrico 4M en dioxano (20 ml) y la reacción se agitó durante 16 h a ta. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa acuosa se evaporó a sequedad y el residuo se recristalizó en etanol/etoxietanol (9:1), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. δH (CD3OD): 2,99 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,35-3,42 (1H, m), 3,45-3,53 (1H, m), 4,874,94 (1H, m), 8,04-8,10 (1H, m), 8,48-8,53 (1H, m), 8,84-8,90 (2H, m). Preparación 54: Hidrocloruro de (S)-2-amino-3-piridin-3-il-1-pirrolidin-1-ilpropan-1-ona

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A una solución de pirrolidina (157 µl, 1,88 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió DIPEA (817 µl, 4,69 mmoles), ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-piridin-3-ilpropiónico (500 mg, 1,88 moles) y TBTU (663 mg, 2,06 mmoles). La reacción se agitó a t.a. durante 72

h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en metanol (15 ml). Se añadió a

10 esto ácido clorhídrico 4M en dioxano (20 ml) y la relación se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa acuosa se evaporó a sequedad, para dar el compuesto del título como un aceite verde. δH (CD3OD): 1,86-2,05 (4H, m), 3,20-3,28 (2H, m), 3,39-3,58 (2H, m), 3,683,78 (2H, m), 4,63-4,71 (1H, m), 8,11-8,17 (1H, m), 8,56-8,64 (1H, m), 8,85-8,93 (2H, m).

15 Preparación 55: Hidrocloruro de (S)-2-amino-N,N-dimetilamino-3-piridin-2-ilpropionamida

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A una solución agitada de hidrocloruro de dimetilamina (0,153 g, 1,87 mmoles) en DMF (8 ml) se añadió DIPEA (2 ml, 6,55 mmoles), ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3piridin-2-ilpropiónico (0,50 g, 1,87 mmoles, Acros) y TBTU (0,60 g, 1,87 mmoles). La mezcla

20 de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó a vacío el disolvente y el residuo se disolvió en metanol (15 ml). Se añadió a esto ácido clorhídrico 4M en dioxano (20 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa acuosa se evaporó a sequedad para dar un sólido, que se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título como un

25 sólido pardo claro. m/z (ES+) = 194. Preparación 56: 5-Cloro-3-yodopiridin-2-ilamina

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Se añadieron sulfato de plata (3,40 g, 10,9 mmoles) y 2-amino-5-cloropiridina (1 g,

7,8 mmoles) a una solución de yodo (2,76 g, 10,9 mmoles) en etanol (50 ml) y la mezcla de

reacción se agitó a t.a. durante 72 h. La mezcla se filtró, se lavó con metanol y el filtrado se

concentró a vacío. El residuo se repartió entre solución saturada de Na2S2O3 (50 ml) y DCM

(2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron MgSO4, se concentraron a vacío y se

purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM para dar el compuesto

del título como un sólido beige. δH (CDCl3): 4,95 (2H, br s), 7,84 (1H, d), 7,98 (1H, d).

Preparación 57: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico

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Se añadió ácido pirúvico (0,43 ml, 6,24 mmoles) a una solución de 5-cloro-3yodopiridin-2-ilamina (Preparación 56, 500 mg, 2,08 mmoles), acetato de paladio (23 mg, 0,10 mmoles) y DABCO (700 mg, 6,24 mmoles) en DMF anhidra (20 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 20 min, y se calentó luego a 110ºC durante 16 h. El

15 disolvente se eliminó a vacío y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y ácido acético (5 ml) y se filtró luego. El sólido se disolvió en EtOAc (50 ml), se extrajo en solución 2N de NaOH (50 ml) y se desechó la capa orgánica. La solución acuosa se acidificó con HCl concentrado y se extrajo en EtOAc (2 x 40 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido beige.

20 δH (CD3OD): 7,14 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,35 (1H, d). Preparación 58: Éster etílico del ácido 5-trimetilsililacetileno-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2carboxílico

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Se añadieron secuencialmente PdCl2(PPh3)2 (0,026 g, 0,037 mmoles) y Cu(I) (0,007

25 g, 0,037 mmoles) a éster etílico del ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 26, 0,100 g, 0,370 mmoles) en atmósfera de argón. Se añadió 1,4-dioxano (7 ml, anhidro) seguido por diisopropilamina (0,063 ml, 0,45 mmoles) y la mezcla agitada se purgó con argón durante 5 min. Se añadió gota a gota trimetilsililacetileno (0,064 ml, 0,45 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 24 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano y se cargó en una columna de sílice. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2, diclorometano y luego 25% acetato de etilo/isohexano) dio un sólido amarillo claro. δH (CDCl3): 0,28 (9H, s), 1,43 (3H, t), 4,45 (2H, q), 7,18 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,21 (1H, br s). Preparación 59: Éster etílico del ácido 5-etinil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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10 A una solución agitada del éster (Preparación 58, 0,123 g) se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,0M en THF, 5% p H2O, 0,47 ml, 0,47 mmoles) y la solución se volvió inmediatamente de color rosado oscuro. Después de 5 min, se repartió la reacción entre acetato de etilo (60 ml) y agua (40 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se añadió a las fases orgánicas reunidas ácido acético gla

15 cial hasta que el color cambió de rosa a amarillo. Las solución se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó luego (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se adsorbió en gel de sílice. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2), acetato de etilo:isohexano, 1:1, v/v) dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro. δH (CDCl3): 1,44 (3H, t), 3,08 (1H, s), 4,46 (2H, q), 7,20 (1H, s), 7,85

20 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,33 (1H, s). Preparación 60: Ácido 5-etinil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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A una suspensión del éster (Preparación 59, 0,065 g, 0,30 mmoles) en etanol (6 ml) se añadió hidróxido de sodio (acuoso 2M, 1,5 ml, 3,0 mmoles) y la mezcla de reacción

25 se agitó a 50ºC durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla a t.a. y se añadió ácido acético glacial, causando la precipitación de un sólido blanco. Este se recogió por filtración, se lavó con agua (20 ml) y a continuación con dietil-éter (20 ml). El sólido se secó al aire para dar el compuesto del título como un polvo blanco. m/z (ES+) = 187 [M + H]+; RT = 1,85 min. Preparación 61: Éster etílico del ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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A una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2carboxílico (Preparación 26, 0,160 g, 0,590 mmoles) en DMF (anhidra, 5 ml) se añadió cianuro de cinc(II) (0,041 g, 0,35 mmoles) y a continuación tetraquis-trifenilfosfina

5 paladio(O). La mezcla de reacción se desgasificó por borboteo de argón a través de la misma durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4,5 h y se dejó enfriar luego a ta. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y

10 se adsorbió luego sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2, acetato de etilo:isohexano, 1:3, v/v) dio el compuesto del título como un sólido blanco. δH (CDCl3): 1,45 (3H, t), 4,49 (2H, cuartete), 7,31 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,60 (1H, br s); m/z (ES+) = 216 [M + H]+; RT = 3,03 min. Preparación 62: Ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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A una suspensión agitada de éster (Preparación 61, 0,266 g, 1,24 mmoles) en etanol (6 ml) y agua (0,6 ml) se añadió hidróxido de sodio (0,108 g, 2,72 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 24 h y se dejó enfriar luego a ta. La mezcla de reacción se diluyó con dietil-éter (30 ml), se recogió por filtración y se lavó con dietil-éter. El sóli

20 do se lavó con ácido acético acuoso (2 x 50 ml), y a continuación dietil-éter. El sólido se secó al aire para dar el compuesto del título como un sólido blanco. δH (d6-DMSO): 7,22 (1, s), 8,37 (1H, s), 8,88 (1H, s), 12,88 (1H, s). Preparación 63: 2,4-Dimetil-5-nitropiridina

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A una suspensión agitada de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (9,419 g, 54,6 mmoles) en dioxano (110 ml) se añadió tetraquis(trifenil-fosfina)-paladio (6,330 g, 5,46 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 min antes de la adición de trimetilboroxina (7,68 ml, 54,6 mmoles) y carbonato de potasio (22,64 g, 164,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h y se dejó enfriar luego a t.a. durante 16 h. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celita,

lavando concienzudamente con acetato de etilo/THF (1:1, v/v). Se añadió salmuera (100 ml)

y el intento de separar las capas dio como resultado una emulsión espesa. Después la eli

minación de todas las materias volátiles, se añadió acetato de etilo (300 ml) y se filtró la

5 mezcla, dando lugar a una mezcla bifásica. Se separaron las capas y la fase acuosa se

extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con sal

muera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite resul

tante se disolvió en diclorometano y se purificó luego por cromatografía flash en columna

(SiO2, acetato de etilo/isohexano, 3:7, v/v) para dar el compuesto del título como un aceite 10 anaranjado. δH (CDCl3): 2,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,12 (1H, s), 9,07 (1H, s).

Preparación 64: Éster etílico del ácido 3-(2-metil-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropiónico

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A una solución de etóxido de potasio (0,262 g, 2,96 mmoles) en dietil-éter (10 ml) y etanol (1 ml) se añadió oxalato de dietilo (0,404 ml, 2,96 mmoles) en una sola porción y la 15 solución resultante se agitó durante 10 min a ta. Se añadió 2,4-dimetil-5-nitropiridina (Preparación 63, 0,400 g, 2,63 mmoles) como un suspensión en dietil-éter (1 ml)/etanol (1,5 ml) y se continuó agitando durante 16 h a ta. La mezcla se filtró, lavando con dietil-éter frío. El precipitado recogido se disolvió en agua y el pH se ajustó a 4 por adición de ácido acético glacial. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al aire. El sólido se repar

20 tió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido rojo que no requirió purificación adicional alguna. δH (CDCl3): 1,40 (3H, t), 4,40 (2H, q), 4,52 (2H, s), 7,11 (1H, s), 9,25 (1H, s).

25 Preparación 65: Éster etílico del ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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A una solución del piruvato (Preparación 64, 0,749 g, 2,97 mmoles) en THF (30 ml) y etanol (15 ml) se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml) y la suspensión se agitó enérgicamente a ta. Se añadió poco a poco hierro en polvo (1,38 g, 24,64

30 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se dejó enfriar luego antes de filtrar a través de un taco de celita, y se lavó concienzudamente con metanol caliente. La mezcla se concentró a presión reducida, se repartió el residuo entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y a continuación las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (SiO2, acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado claro. δH (CDCl3): 1,42 (3H, t), 2,63 (3H, s), 4,43 (2H, q), 7,10 (1H, s), 7,40 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,08 (1H, br s). Preparación 66: Ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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A una solución agitada de éster (Preparación 65, 117 mg, 0,574 mmoles) en etanol

10 (10 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (2M, 0,43 ml, 0,861 mmoles). La solución resultante se calentó a 55ºC durante 4 h, se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente y se agitó durante 17 h. Se añadió ácido un exceso de acético glacial y se eliminaron luego todas las materias volátiles a presión reducida. El residuo se trituró con agua y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó luego al aire. El compuesto del título se

15 aisló como un sólido amarillo claro. m/z (ES+) = 177 (M + H]+; RT = 1,60 min. Preparación 67: Éster terc-butílico del ácido 4-metoxipiperidina-1-carboxílico

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A una solución agitada enérgicamente de éster terc-butílico del ácido 4hidroxipiperidina-1-carboxílico (2,07 g, 10,3 mmoles) en DMF (25 ml) se añadió una disper20 sión al 70% de hidruro de sodio en aceite mineral (500 mg, 12,5 mmoles). Después de agitar durante 20 min, se añadió yoduro de metilo (0,9 ml, 14,5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 48 h antes de añadirla a una mezcla de agua y salmuera (250 ml, 1:1). La extracción con acetato de etilo (4 x 50 ml), lavado de los extractos reunidos con salmuera (100 ml) y secado (MgSO4) dio, después de concentración, un residuo que se purificó por

25 cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. δH (CDCl3): 1,50 (9H, s), 1,52, 1,88 (4H, 2m), 3,12 (2H, ddd), 3,18 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,77 (2H, m); Rf 0,33 (acetato de etilo/hexano: 1/1). Preparación 68: Hidrocloruro de 4-metoxipiperidina

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A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-metoxipiperidina-1-carboxílico (Preparación 67, 1,58 g, 7,34 mmoles) en metanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico en 1,4dioxano (4M, 10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a ta. La concentración a vacío dio un aceite que se redisolvió en agua (100 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 30 ml) y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. δH (D2O): 1,80, 2,14 (4H, 2m), 3,13 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,68 (m, 1H). Preparación 69: Éster terc-butílico del ácido (R)-3-metoxipirrolidina-1-carboxílico

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Se metiló el éster terc-butílico del ácido (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxílico (Sigma-Aldrich) (1,04 g, 5,55 mmoles) y se purificó de manera similar a la Preparación 67 utilizando dispersión de hidruro de sodio al 60% (267 mg, 6,68 mmoles) y yoduro de metilo (0,5 ml,

10 8,06 mmoles) en DMF (15 ml). δH (CDCl3): 1,50 (9H, s), 1,94-2,02 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,38-3,58 (4H, m), 3,95 (1H, m); Rf 0,47 (acetato de etilo/hexano: 1/1). Preparación 70: Hidrocloruro de (R)-3-metoxipirrolidina

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Se desprotegió éster terc-butílico del ácido (R)-3-metoxipirrolidina-1-carboxílico (840

15 mg, 4,17 mmoles) y se purificó de manera similar a la Preparación 68 utilizando metanol (10 ml) y ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4M, 5,0 ml). δH (D2O): 2,12 (2H, m), 3,10-3,56 (8H, m), 4,20 (1H, m). Preparación 71: Éster terc-butílico del ácido (S)-3-metoxipirrolidina-1-carboxílico

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20 Se metiló éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxílico (Omega Chemical Company) (950 mg, 5,55 mmoles) y se purificó de manera similar a la Preparación 67 utilizando dispersión de hidruro de sodio al 60% (260 mg, 6,50 mmoles) y yoduro de metilo (0,5 ml, 8,06 mmoles) en DMF (15 ml). 1H NMR y Rf eran idénticos al enantiómero (R).

25 Preparación 72: Hidrocloruro de (S)-3-metoxipirrolidina

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Se desprotegió éster terc-butílico del ácido (S)-3-metoxipirrolidina-1-carboxílico (720 mg, 3,58 mmoles) y se purificó de manera similar a la Preparación 68 utilizando metanol (10 ml) y ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4M, 5,0 ml). 1H NMR y Rf eran idénticos al enan

30 tiómero (R).

Preparación 73: Éster terc-butílico del ácido 4-(2-nitrobencenosulfonilamino)piperidina-1carboxílico

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A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-aminopiperidina-1-carboxílico (400

5 mg, 200 mmoles) en diclorometano anhidro (14 ml) bajo argón se añadió trietilamina (340 µl, 2,4 mmoles) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de 2nitrofenilsulfonilo (443 mg, 2,0 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a t.a. durante 16

h. La solución bruta se lavó con agua (2 x 30 ml) antes de eliminar el disolvente a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (30

10 60%) como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino. δH (d6DMSO): 8,43 (2H, m), 8,17 (H1, s), 8,09 (2H, m), 3,80-3,69(2H, m), 3,31-3,23, (1H, m), 2,86-2,69 (2H, ni), 1,63-1,51 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,29-1,17 (2H, m). Preparación 74: Éster terc-butílico del ácido 4-[metil-(2nitrobencenosulfonil)amino]piperidina-1-carboxílico

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15

A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2nitrobencenosulfonilamino)piperidina-1-carboxílico (Preparación 73) (400 mg, 1,04 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió carbonato de cesio (507 mg, 1,56 mmoles) y la mezcla se agitó a

t.a. durante 40 min. Se añadió yodometano (323 µl, 5,19 mmoles) y la mezcla se agitó du

20 rante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con HCl 1M (2x20 ml), agua (20 ml) y a continuación salmuera (2 x 20 ml) antes del secado (MgSO4). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. δH (s6-DMSO): 8,43 (2H, m), 8,01 (2H, m), 4,00-3,89 (3H, m), 2,83-2,77 (5H, m), 1,54-1,43 (2H, m), 1,39

25 (9H, s), 1,34-1,24 (2H, m). Preparación 75: N-Metil-2-nitro-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida

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Se preparó de acuerdo con Ejemplo 182 a partir de éster terc-butílico del ácido 4

[metil(2-nitrobencenosulfonil)amino]piperidina-1-carboxílico (Preparación 74). δH (d6

DMSO): 8,44 (2H, m), 8,13 (2H, m), 4,20-7,07 (1H, m), 3,29-3,17 (2H, m), 3,03-2,90 (2H, m),

2,77 (3H, s), 2,00-1,84 (2H, m), 1,51-1,43 (2H, m).

Preparación 76: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-(4-fluorobencil)-2

{4-[metil(2-nitrobencenosulfonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)amida

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Se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 171 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)-propiónico (EJEMPLO 230) e hidro

10 cloruro de N-metil-2-nitro-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (Preparación 75). m/z (ES+) = 643,36 [M + H]+. Preparación 77: Tiomorfolina-1,1-dióxido

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A una solución de tiomorfolina (1,0 g, 9,69 mmoles) en ácido acético (11,5 ml) en

15 friada a 0ºC (baño de hielo) se añadió solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30% p/v, 4 ml) y la reacción se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió y se eliminó el disolvente a vacío antes que la trituración del residuo con metanol diera un precipitado blanco. El sólido se filtró y se lavó con metanol para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 136,06 [M + H]+.

20 Preparación 78: Hidrocloruro del éster metílico del ácido piperidina-4-carboxílico

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A una solución enfriada de metanol anhidro (100 ml) se añadió cloruro de acetilo (7,1 ml, 0,1 moles) y la solución se agitó durante 75 min. Se disolvió ácido piperidina-4carboxílico (150 mg, 1,16 mmoles) en la solución preparada (10 ml) y la reacción se agitó

25 durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como su sal hidrocloruro. m/z (ES+) = 144,12 [M + H]+. Preparación 79: Éster terc-butílico del ácido 2-(S)-carbamoil-piperidina-1-carboxílico

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A una solución de ácido N-Boc-L-pipecolínico (200 mg, 0,87 mmoles) en DMF (3,5 ml) se añadió TBTU (336 mg, 1,05 mmoles), cloruro de amonio (93 mg, 1,74 mmoles) y a continuación DIPEA (182 µl, 1,05 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h. La mezcla se

5 repartió entre acetato de etilo (2 x 30 ml) y agua (30 ml), y las fases orgánicas se reunieron antes de lavarlas con hidróxido de sodio 1M (3 x 30 ml) y salmuera (3 x 30 ml). La solución orgánica se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. δH (d6-DMSO): 7,23 (1H, s), 6,97 (1H, s), 4,56-4,39 (1H, br m), 3,433,74 (1H, d), 3,14-2,90 (1H, br m), 2,09-2,00 (1H, d), 1,63-1,47 (3H, m), 1,30-1,17 (2H, m).

10 Preparación 80: Hidrocloruro de la amida del ácido (S)-piperidina-2-carboxílico

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Se preparó la amida del ácido piperidina-2-carboxílico de acuerdo con el método de Johnson et al., (J. Med. Chem., 1986, 29, 2100-2104) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. δH (CD3OD): 3,87-3,75 (1H, m), 3,43-3,34 (1H, m), 3,09-2,96 (1H, br

15 m), 2,31-2,16 (1H, m), 1,97-1,81 (21H, br m), 1,77-1,57 (3H, br m).

Preparación 81: éster terc-butílico del ácido 4-(2-metoxietoxi)piperidina-1-carboxílico

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20 A una solución de carboxilato de terc-butil-4-hidroxi-1-piperidina (300 mg, 1,49 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió 1-bromo-2-metoxietano (168 µl, 1,79 mmoles) seguido por yoduro de potasio (25 mg, 0,15 mmoles) e hidruro de sodio (83,5 mg, 2,09 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadió el disolvente a vacío y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1M

25 (10 ml), NaOH 1M (10 ml) y a continuación salmuera (2 x 10 ml) antes de secarla (MgSO4) y de eliminar el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (97:3) como el eluyente dio el compuesto del título como un aceite amarillo. δH (CDCl3): 3,89-3,77 (2H, m), 3,66 (2H, m), 2,57 (2H, m), 3,54-3,46 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,113,03 (2H, m), 1,93-1,83 (2H, m), 1,60-1,46 (11H, m). Preparación 82: Hidrocloruro de 4-(2-metoxietoxi)piperidina

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5 A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-metoxietoxi)-piperidina-1carboxílico (Preparación 81, 114 mg, 0,44 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió HCl 4M en dioxano (550 µl, 2,20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo bruto se disolvió en agua (10 ml). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se concentró luego a vacío. La purificación por

10 trituración en acetato de etilo dio el compuesto del título como la sal hidrocloruro. δH (CD3OD): 3,74-3,67 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,40-2,39 (7H, m), 2,11-1,96 (2H, m), 1,93-1,83 (2H, m). Preparación 83: Éster terc-butílico del ácido [1-(R)-(4-fluorobencil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)2-oxoetil]carbámico

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 271 pero utilizando

Boc-3-(4-fluorofenil)-(R)-alanina y 4-hidroxipiperidina. m/z (ES+) = 367,34 [M + H]+.

Preparación 84: Hidrocloruro de 2-(R)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxipiperidin-1

il)propan-1-ona

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20

El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 20 a partir de éster terc-butílico del ácido [1-(R)-(4-fluorobencil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]carbámico (Preparación 83). m/z (ES+): 267,20 [M + H]+. Preparación 85: Éster terc-butílico del ácido 4-(N-bencil-N-metilamino)piperidina-1

25 carboxílico

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A una solución de N-bencilmetilamina (648 µl, 5,02 mmoles) y 1-terc-butoxicarbonil4-piperidona (500 mg, 2,51 mmoles) en THF (8 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (798 mg, 3,76 mmoles) seguido por ácido acético (144 µl, 2,51 mmoles) y la reacción se

5 agitó a t.a. durante 40 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y a continuación salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) como el eluyente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.

10 m/z (ES+): 305,32 [M + H]+. Preparación 86: Éster terc-butílico del ácido 4-metilaminopiperidina-1-carboxílico

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 23 a partir de éster-terc-butílico del ácido 4-(bencilmetilamino)piperidina-1-carboxílico (Preparación 85).

15 δH (CD3OD): 4,13-4,03 (2H, m), 2,90-2,76 (2H, br m), 2,63-2,53 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,971,87 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,27-1,16 (2H, m). Preparación 87: Bencilmetil(tetrahidropiran-4-il)amina

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 85 a partir de N

20 bencilmetilamina y tetrahidro-4H-piran-4-ona. La purificación del material bruto por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (98:2) como eluyente dio el compuesto del título como un aceite amarillo. δH (CD3OD): 7,50-7,40 (5H, m), 4,08 (2H, m), 4,06 (2H, s), 3,493,40 (2H, ddd), 3,23-3,14 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,03-1,97 (2H, m), 1,89-1,76 (2H, m). Preparación 88: Hidrocloruro de metil(tetrahidropiran-4-il)amina

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 23 a partir de bencilmetil(tetrahidropiran-4-il)amina (Preparación 87). El material bruto se disolvió en metanol y se añadió gota a gota una solución de HCl 1M en éter para formar un precipitado. El producto se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro como un sólido cristalino blanco. δH (CD3OD): 4,11-4,00 (2H, m), 3,53-3,43 (2H, m), 3,37-3,27 (1H, m), 2,74 (3H, s), 2,11-2,03 (2H, m), 1,74-1,60 (2H, m). Preparación 89: 1-Bencilpiperidin-4-il-dimetilamina

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A una solución de 4-amino-1-bencilpiperidina (536 µl, 2,63 mmoles) en ácido fórmico (8,5 ml) a 0ºC se añadió solución de formaldehido (37%, 5,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se separó la capa acuosa y se llevó a pH 12 con solución 2M de NaOH antes de extraerla con acetato de etilo (2 x 20 ml). La porción orgánica se lavó con salmuera (30 ml) y se secó (MgSO4) antes de eliminar el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. m/z (ES+) = 219,25 [M + H]+. Preparación 90: Dimetilpiperidin-4-il-amina

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 23 a partir de 1bencilpiperidin-4-il-dimetilamina (Preparación 89). δH (CD3OD): 3,17-3,09 (2H, m), 2,662,54 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,26 (1H, m), 1,94-1,86 (2H, m), 1,49-1,29 (2H, m). Preparación 91: Éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfonilamino-piperidina-1-carboxílico

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A una solución de 4-amino-1-Boc-piperidina (300 mg, 1,50 mmoles) en diclorometano (2,0 ml) se añadió una solución de cloruro de metanosulfonilo (348 µl, 4,49 mmoles) en diclorometano (1 ml) seguido por una solución de piridina (485 µl, 5,99 mmoles) en diclorometano (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadió agua (10 ml), se separó la mezcla y la capa orgánica se lavó con HCl 1M (10 ml), solución de bicarbonato de sodio (10 ml), y a continuación salmuera (2 x 10 ml). La solución se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (95:5) como el eluyente para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino. δH (CD3OD): 4,46-4,40 (1H, m), 4,09-3,97 (2H, m), 3,53-3,40 (1H, m), 3,0 (3H, s), 2,93-2,81 (2H, m), 2,01-1,93 (2H, m), 1,50-1,37 (2H, m). Preparación 92: N-Piperidin-4-il-metanosulfonamida

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5 El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4metanosulfonilaminopiperidina-1-carboxílico (Preparación 91) de acuerdo con la Preparación 82 como un polvo blanquecino. δH (CD3OD): 3,67-3,57 (1H, m), 3,47-3,40 (2H, m), 3,19-3,10 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,26-2,17 (2H, m), 1,87-1,76 (2H, m). Preparación 93: Hidrocloruro del éster metílico del ácido 2-(S)-amino-3-piridin-4-il-propiónico

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 78, utilizando

Boc-3-(4-piridil)-L-alanina como el ácido de partida. δH (CD3OD): 8,90 (2H, br s), 8,16 (2H, br

s), 4,73-4,60 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,73-3,50 (2H, m).

Preparación 94: 1,4-Dioxa-7-aza-espiro[4,5-decano]

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15

A una solución de 1-Boc-3-piperidona (700 mg, 3,51 mmoles) en tolueno (20 ml) se añadió etilenglicol (588 µl, 10,54 mmoles) seguido por ácido p-toluenosulfónico hidratado (1,0 g, 5,27 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo utilizando un aparato Dean-Stark durante 7 h. Se añadió a la mezcla solución de NaHCO3, y se eliminó la capa orgánica. La

20 fase acuosa se evaporó a sequedad y el residuo resultante se disolvió en THF. La filtración a través de celita y eliminación del disolvente a vacío dio el producto deseado como un aceite pardo claro. δH (CD3OD): 3,99 (2H, s), 3,73-3,57 (2H, m), 3,63 (4H, m), 2,77 (1H, m), 2,73 (1H, m), 1,76 (2H, m). Preparación 95: 2-fenil-1-(S)-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)etilamina

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A una solución de 2-(S)-(N-terc-butoxicarbonil)-amino-1,3-difenil-1-propanona (250 mg, 0,768 mmoles) disponible comercialmente en tolueno (100 ml) se añadieron etilenglicol (1,0 ml, 17,9 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (262 mg, 1,38 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 48 h, eliminando el agua con un colector De

5 an-Stark. Después de enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó sucesivamente con solución diluida de hidróxido de sodio (1M, 2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La solución se secó (MgSO4) y se concentró para dar un aceite que se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. δH (CDCl3): 2,07 (2H, br s), 2,37

10 (1H, dd), 2,92 (1H, d), 3,36 (1H, m), 3,85-4,35 (4H, 3m), 7,14-7,59 (10H, m); m/z (ES+) = 270,20 [M + H]+; RT = 2,63 min. Preparación 96: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-fenil-1-(S)-(2-fenil[1,3-dioxolan-2-il)etil]amida

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15 A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 88 mg, 0,403 mmoles) y 2-fenil-1-(S)-2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)etilamina (Preparación 95, 104 mg, 0,386 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron HOBt (65 mg, 0,424 mmoles), DIPEA (0,155 ml, 0,890 mmoles) y EDCI (90 mg, 0,469 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 12 h, se añadió la mezcla a salmuera diluida (100 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción

20 con acetato de etilo (4 x 25 ml), lavado de los extractos reunidos con ácido clorhídrico diluido (1M, 30 ml), solución acuosa diluida de hidróxido de sodio (1M, 30 ml) y salmuera (50 ml) seguida por secado (MgSO4) dio, después de concentración, un residuo que se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo: 50/50). El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. δH (CDCl3: 2,73 (1H, dd), 3,10 (1H, dd),

25 3,84-4,22 (4H, 4m), 5,01 (1H, ddd), 6,37 (1H, d), 6,72 (1H, s), 7,05-7,62 (11H, 3m), 8,64 (1H, s), 10,48 (1H, s); m/z (ES+) = 448,24 [M + H]+; RT = 3,64 min. Preparación 97: 2-(2-Oxo-2-piridin-3-il-etil)isoindol-1,3-diona

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Una solución de bromometilpiridin-3-il-cetona (4,55 g, 16,2 mmoles) y ftalimida potásica (6,0 g, 32,4 mmoles) en DMF (50 ml) se agitó durante 3 días a t.a. antes de añadirla a salmuera diluida (500 ml, 1:1). La solución se acidificó (pH 2) con ácido clorhídrico diluido (1M) antes de lavarla con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se alcalinizó luego (pH 12)

5 nuevamente la capa acuosa con solución de hidróxido de sodio (2M) y se extrajo con DCM (4 x 200 ml). Los extractos se reunieron y se secaron (MgSO4) antes de concentrarlos a vacío. La recristalización en metanol (2 x) permitió eliminar la ftalimida cristalina y enriquecer el compuesto del título en las aguas madres. El producto bruto se utilizó en la Preparación 98 sin purificación ulterior. δH (d6-DMSO): 5,33 (2H, s), 7,64 (1H, dd), 7,92-7,97 (4H,

10 2m), 8,43 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,28 (1H, s); m/z (ES+) = 308,13 [M + MeCN + H]+; RT = 2,39 min. Preparación 98: 2-amino-1-piridin-3-iletanol

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A una solución de 2-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)isoindol-1,3-diona (Preparación 97, 5,0

15 g, ~19,0 mmoles) en isopropanol acuoso (210 ml, agua/IPA: 1/6) se añadió borohidruro de sodio (10,2 g, 270 mmoles) en dos porciones. La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h antes de ser acidificada cuidadosamente (pH 2) con ácido clorhídrico diluido (1M). Después de eliminación del disolvente, el residuo se recogió en agua destilada (100 ml) y se pasó por una columna llena con resina cambiadora de iones (Amberlite IR 120, forma H+, 300 g, elu

20 yente: 500 ml de agua y luego 1 l de solución acuosa de amoniaco 2M). La concentración de las fracciones alcalinas dio el compuesto del título como un aceite amarillo. δH (d6DMSO): 2,74-2,85 (2H, m), 4,66 (1H, m), 5,15 (3H, br s), 7,36 (1H, dd), 7,75 (1H, m), 8,46 (1H, m), 8,56 (1H, m); m/z (ES+) = 139,11 [M + H]+; RT = 0,21 min. Preparación 99: 2-(S)-amino-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-(S)-fenilpropan-1-ol

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A una solución de (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol (2,07 g, 12,4 mmoles) en DMF (10 ml) se añadieron imidazol (1,0 g, 14,7 mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (2,30 g, 15,3 mmoles). Después de agitar durante 12 h, la mezcla se añadió a salmuera diluida (15 t.a. 0 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción con acetato de etilo (4 x 30 ml), 30 lavado de los extractos reunidos con salmuera (30 ml) y secado (MgSO4) dio, después de concentración, un residuo que se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyen

te: acetato de etilo). El compuesto del título se obtuvo como aceite incoloro. δH (CDCl3): 0,24, 0,26 (6H, 2s), 1,12 (9H, s), 2,50-2,78 (3H, br s), 3,16 (1H, ddd), 3,78 (1H, dd), 3,85 (1H, dd), 4,84 (1H, d), 7,49-7,55 (5H, m); m/z (ES+) = 282,32 [M + H]+; RT = 2,87min Preparación 100: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(tercbutildimetilsilaniloximetil)-2-(S)-hidroxi-2-feniletil]amida

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 520 mg, 2,65 mmoles) y 2-amino-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-fenilpropan-1-ol (Preparación 99, 780 mg, 2,77 mmoles) en DMF (15 ml) se añadieron HOBt (411 mg, 2,68 mmo

10 les), DIPEA (0,96 ml, 5,51 mmoles) y EDCI (589 mg, 3,07 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 12 h, la mezcla se añadió a salmuera diluida (150 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción con acetato de etilo (4 x 50 ml), lavado de los extractos reunidos con ácido clorhídrico diluido (1M, 50 ml), solución acuosa diluida de hidróxido de sodio (1M, 50 ml) y salmuera (50 ml) seguida por secado (MgSO4) dio, después de concentración, un residuo

15 que se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo: 50/50). El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. δH (CD3OD): 0,00, 0,01 (6H, 2s), 0,84 (9H, s), 3,60 (1H, dd), 3,84 (1H, dd), 4,33 (1H, ddd), 4,98 (1H, d), 7,05 (1H, s), 7,12-7,37 (5H, 3m), 7,60 (1H, s), 8,49 (1H, s); m/z (ES+) = 460,36 [M + H]+; RT = 4,16 min. Preparación 101: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(terc

20 butildimetilsilaniloximetil)-2-oxo-2-feniletil]amida

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(tercbutildimetilsilaniloximetil)-2-(S)-hidroxi-2-feniletil]amida (Preparación 100, 304 mg, 0,661 mmoles) en DCM seco (10 ml) se añadió peryodinano Dess-Martin (342 mg, 0,806 mmoles).

25 Después de agitar durante 3 h a la temperatura ambiente, se añadió solución alcalina de tiosulfato de sodio (5,4 g de Na2SO3 disueltos en 20 ml de solución saturada de NaHCO3) y la emulsión se agitó enérgicamente durante 30 min adicionales. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo: 50/50), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. m/z (ES+) = 458,34 [M + H]+; RT = 4,32 min. Preparación 102: Éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin1-il)-2-oxoetil]-carbámico

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10 A una solución agitada de (S)-N-Boc-4-fluorofenilalanina (5,08 g, 17,9 mmoles) y (S)-3-hidroxipirrolidina (1,05 ml, 19,7 mmoles) en DMF anhidra (200 ml) se añadieron DIPEA (6,87 ml, 39,5 mmoles) y HOBt.H2O (3,02 g, 19,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a la temperatura ambiente, se añadió luego EDCI (4,13 g, 21,5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 20 h a ta. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el

15 residuo se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron son solución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 3 x 50 ml), salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía flash (SiO2, metanol/diclorometano, 1:19, v/v) para dar el compuesto del título

20 como un aceite incoloro que se convirtió en un sólido blanco al dejarlo en reposo. m/z (ES+): 353 [M + H]+; RT = 3,17 min. Preparación 103: 2-(S)-Amino-3-(4-fluorofenil)-1-(3H(S)-hidroxipirrolidin-1-il)propan-1-ona, hidrocloruro

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A una solución de éster (Preparación 102, 5,25 g, 14,9 mmoles) en metanol (anhidro, 30 ml) se añadió HCl 4M en dioxano (7,64 ml, 30,6 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 18 h a t.a. y luego se eliminaron los disolventes a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se extrajo con agua (2 x 50 ml). Los extractos acuosos reunidos se lavaron una sola vez con acetato de etilo (30 ml), y los extractos orgánicos reunidos se evaporaron luego a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma blanca. δH (CD3OD): 1,47-1,62 (0,5H, m), 1,67-1,80 (1H, m), 1,83-1,96 (0,5H, m), 2,72-2,87 (1H, m), 2,96-3,12 (2H, m), 3,19-3,29 (1H, m), 3,30- 3,62 (2H, m), 4,14-4,39 (2H, m), 6,91-7,08 (2H, m), 7,22 (2H, dd). Preparación 104: Éster terc-butílico del ácido (6-cloropiridin-3-il)carbámico

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito por Dinnell et al. (US 2002/0022624 A1). δH (CDCl3): 1,52 (9H, s), 6,52 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,23 (1H, d). Preparación 105: Éster terc-butílico del ácido (6-cloro-4-yodopiridin-3-il)carbámico

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito por Dinnell et al. (US 2002/0022624 A1) a partir del compuesto de la Preparación 104. δH (CDCl3): 1,54 (9H, s), 6,72 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,93 (1H, s). Preparación 106: 6-Cloro-4-yodopiridin-3-ilamina

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito por Dinnell et al. (US 2002/0022624 A1) a partir del compuesto de la Preparación 105. δH (CDCl3): 4,12 (2H, br s), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, s). Preparación 107: N-(6-Cloropiridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida.

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A una solución de 2-amino-6-cloropiridina (3,0 g, 23,3 mmoles) en diclorometano (45 ml) bajo argón se añadió trietilamina (4,10 ml, 29,2 mmoles) y la reacción se enfrió a 0ºC (baño de hielo). Se añadió gota a gota una solución de cloruro de trimetilacetilo (3,16 ml, 25,7 mmoles) en diclorometano (10 ml) durante 20 min antes de agitar durante 30 min a 0ºC. La reacción se llevó a t.a. y se agitó durante 5 horas más, después de lo cual se añadió agua (30 ml). Se separaron las fases orgánicas y se lavaron con solución de Na2CO3 (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2) dio el compuesto del título. m/z (ES+) = 213,04 [M + H]+. Preparación 108: N-(6-Cloro-3-yodopiridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida.

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A una solución seca de N-(6-cloropiridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (Preparación 107, 8,0 g, 37,6 mmoles) en THF (120 ml), enfriada a -78ºC se añadió gota a gota una solución de terc-butil-litio en pentano (1,7M, 48,7 ml, 82,8 mmoles), durante 40 min. La reacción

10 se agitó a -78ºC durante 3 h antes de añadir una solución de yodo (11,46 g, 45,1 mmoles) en THF (40 ml) gota a gota. La mezcla se llevó a t.a. y se agitó durante 16 h. Se añadió a la reacción HCl 2M (30 ml), y después de 30 min se eliminó a vacío el disolvente. El material bruto se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml). Se separaron las fases orgánicas y se lavaron con solución de tiosulfato de sodio al 10% (4 x100 ml), a continua

15 ción con solución de NaHCO3 (2 x 100 ml), se secaron (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2) para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 338,93 [M + H]+. Preparación 109: 6-Cloro-3-yodopiridin-2-ilamina.

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20 Una suspensión de N-(6-cloro-3-yodopiridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (Preparación 108, 5,0 g, 14,8 mmoles) en HCl 1M se calentó a reflujo durante 4,5 h. La reacción se enfrió a t.a. y se extrajo luego con dietil-éter (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se lavaron con solución de Na2CO3 (2 x 50 ml) antes de secarlas (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2) proporcionó el compues

25 to del título. δH (CDCl3): 7,76 (1H, d), 6,46 (1H, d), 5,43-5,20 (2H, br s). Preparación 110: Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico.

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A una solución seca de 6-cloro-3-yodo-piridin-2-ilamina (Preparación 109, 2,80 g, 11,0 mmoles) en DMF (80 ml) bajo argón se añadieron ácido pirúvico (2,29 ml, 33,0 mmoles), DABCO (3,70 g, 33,0 mmoles) y a continuación acetato de paladio(II) (124 mg, 0,55 mmoles) y la mezcla se purgó con argón durante 20 min. La reacción se calentó a 105ºC (temperatura de baño) durante 3 h antes de dejarla enfriar a ta. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se repartió a continuación entre acetato de etilo (100 ml) y agua (75

5 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (2 x 75 ml) antes de extraerla en NaOH 2M (2 x 75 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 3 con HCl 2M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se suspendió en agua y el filtrado se eliminó para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 196,91 [M + H]+, RT = 3,07 min.

10 Preparación 111: Éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(5-oxo[1,4]diazepam-1-il)etil]carbámico

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Se añadieron DIPEA (2,08 ml, 11,95 mmoles), BOC-L-fenilalanina (1,128 g, 3,98 mmoles) y HOBt (592 mg, 4,38 mmoles) a una solución de [1,4]-diazepan-1-ona (500 mg,

15 4,38 mmoles) en DMF (100 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió EDCI (992 mg, 5,18 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h antes de eliminar el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 9:1 CH2Cl2/MeOH) dio el compuesto del título. m/z (ES+) = 380,00 [M + H]+. Preparación 112: 1-(S)-[2-Amino-3-(4-fluorofenil)propionil][1,4]diazepan-5-ona

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20

A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(5-oxo[1,4-diazepam-1-il)etil]carbámico (Preparación 111, 1,23 g, 3,24 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió una solución de HCl 4M en dioxano (6,48 ml, 25,9 mmoles) y la reacción se agitó durante 3,5 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se recogió luego en

25 agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml), y se eliminó luego el agua a vacío para proporcionar el compuesto del título como su sal hidrocloruro. m/z (ES+) = 279,95 [M + H]+.

Preparación 113: Éster terc-butílico del ácido 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(4fluorofenil)propiónico

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A una solución agitada de (S)-N-Boc-4-fluorofenilalanina (2,83 g, 10,0 mmoles),

5 DMAP (0,12 g, 1,0 mmoles) en DCM (20 ml) y 2-metil-2-propanol (1,05 ml, 11,0 mmoles), se añadió DCC (2,27 g, 11,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó varias veces con DCM. El filtrado se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:isohexano (1:4) para dar el compuesto del título. δH (CDCl3): 1,39 (9H, s), 1,41 (9H, s), 3,01 (2H, m), 4,41 (1H, m),

10 4,98 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,02 (2H, m). Preparación 114: Hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido 2-(S)-amino-3-(4fluorofenil)propiónico

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Una solución agitada de acetato de etilo (10 ml) y metanol (0,60 ml, 14,7 mmoles)

15 se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,05 ml, 14,7 mmoles), y la solución se calentó a t.a. y se agitó durante 30 min. Se añadió éster tercbutílico del ácido 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluorofenil)propiónico (Preparación 113, 1 g, 2,95 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó varias veces con dietil-éter y se secó a vacío para dar el compuesto

20 del título. δH (DMSO): 1,30 (9H, s), 3,01 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 4,08 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,32 (2H, m), 8,64 (3H, br s). Preparación 115: 2-Cloro-5-yodopiridin-4-ilamina

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Se añadieron sulfato de plata (7,1 g, 22,8 mmoles) y 4-amino-2-cloropridina (4,06 g, 25 31,6 mmoles) a una solución de yodo (5,65 g, 22,3 mmoles) en etanol (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 72 h. Se filtró la suspensión de color amarillo brillante, se lavó con metanol y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se repartió entre solución saturada de Na2CO3 (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Después de separación, la capa orgánica se lavó con solución de Na2S2O3 (50 ml, 25%) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/acetato de etilo (3:1 a 2,5:1) para dar el compuesto del título. δH (CDCl3): 4,81 (2H, br s), 6,63 (1H, s), 8,38 (1H, s); m/z (ES+) = 254,86 [M + H]+; RT = 2,51 min. Preparación 116: Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

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10 Se añadió ácido pirúvico (0,86 ml, 12,4 mmoles) a una solución de 2-cloro-5-yodopiridin-4-ilamina (Preparación 115, 1,05 mg, 4,13 mmoles), acetato de paladio (56 mg, 0,25 mmoles) y DABCO (1,39 g, 12,4 mmoles) en DMF anhidra (30 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 20 min, y se calentó luego a 145ºC durante 2 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se recogió en agua (200 ml). La suspensión se alcalinizó

15 (pH 9-10) con solución diluida de NaOH (1M) y se filtró a través de celita. Después de lavado del filtrado con acetato de etilo (50 ml) y éter (50 ml) se ajustó el pH a 3 con solución diluida de HCl (1M). La extracción con acetato de etilo (5 x 50 ml), secado de los extractos reunidos (MgSO4) y concentración dieron el compuesto del título.

δH (d6-DMSO): 7,24 (1H, s), 7,42 (1H, s), 8,80 (1H, s); m/z (ES-) = 195,02 (M - H)-; 20 RT = 2,36 min. Preparación 117: 4(S)-(4-Fluorobencil)oxazolidina-2,5-diona

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A una solución de ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluorofenil)propiónico (1,5 g, 5,29 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) en atmósfera de argón se añadió trifosge25 no (628 mg, 2,12 mmoles). Se añadió a la solución trietilamina (0,8 ml, 5,76 mmoles), durante 1 minuto, y la reacción se agitó durante 72 h a ta. Se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró a vacío para dar un residuo aceitoso. El material bruto se cristalizó en diclorometano y éter de petróleo fríos para dar el compuesto del título. δH (CD3OD): 7,20 (2H, m), 7,10 (2H, m), 5,86 (1H, s, (NH)), 4,58 (1H, s), 3,33-3,23 (2H, m), 3,11-3,00 (1H, m).

30

EJEMPLO 1

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)feniletil)amida

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5

A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 6, 36 mg, 0,18 mmoles) en DMF (4 ml, anhidra), se añadieron hidrocloruro de 2-(S)-aminoN,N-dimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 46 mg, 0,20 mmoles), DIPEA (105 µl, 6,0 mmoles) y HOBt (25 mg, 0,18 mmoles) sucesivamente. La solución se agitó durante 5 min

10 antes de la adición de EDCI (42 mg, 0,22 mmoles) en una sola porción. La solución resultante se agitó durante 16 h a ta. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera (20 ml). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y las fases orgánicas reunidas se lavaron a continuación con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío.

15 La purificación por cromatografía flash en columna eluyendo con metanol/diclorometano

(1:19) dio un aceite anaranjado que se trituró con dietil-éter/hexano para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. δH (CDCl3): 2,71 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,05-3,21 (2H, m), 5,28- 5,39 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,17-7,36 (6H, m), 7,69 (1H, d, 9,23Hz), 9,27 (1H, s); m/z (ES+) = 371,15 [M + H]+; RT = 3,28 min.

20 EJEMPLO 2

Ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2(S)-feniletil)amida

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A una solución de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 12, 100 mg, 0,62 mmoles) en DMF (15 ml) se añadió hidrocloruro de 2(S)-amino-N,N-dimetil-325 fenilpropionamida (Preparación 8, 141 mg, 0,62 mmoles), HOBt (83 mg, 0,62 mmoles) y DIPEA (0,21 ml, 1,23 mmoles). Después de 30 min, se añadió EDCI (154 mg, 0,80 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante 72 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el sólido se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica reunida se secó

(MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol/diclorometano (6:94) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido beige. δH (CD3OD): 3,06-3,19 (2H, m), 4,83 (6H, s), 5,27 (1H, t), 7,20-7,32 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,45 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,87 (1H, s); m/z (ES+) = 337 [M + H]+.

EJEMPLO 3

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A una solución de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 15, 100 mg, 0,62 mmoles) en DMF (15 ml) se añadieron hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-310 fenilpropionamida (Preparación 8, 141 mg, 0,62 mmoles), HOBt (83 mg, 0,62 mmoles) y DIPEA (0,21 ml, 1,23 mmoles). La reacción se agitó a t.a. durante 0,5 h, seguido por adición de EDCI (154 mg, 0,80 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 72 h y se repartió luego entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo

15 con metanol/diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 2,88 (6H, s), 3,07-3,20 (2H, m), 5,28 (1H, t), 7,20 (1H, s), 7,22-7,31 (5H, m), 7,65 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,76 (1H, s); m/z (ES+) = 337 [M + H]+.

EJEMPLO 4

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2(S)20 feniletil)amida

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 100 mg, 0,51 mmoles) en DMF (15 ml) se añadió hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,Ndimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 116 mg, 0,51 mmoles), HOBt (69 mg, 0,51

25 mmoles) y DIPEA (0,18 ml, 1,02 mmoles). Después de 15 min, se añadió EDCI (127 mg, 0,66 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante 15 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el sólido se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título como un sólido beige. δH (CD3OD): 2,89 (6H, s), 3,05-3,19 (2H, m), 5,27 (1H, t), 7,16 (1H, s), 7,20-7,32 (5H, m), 7,67 (1H, s), 8,56 (1H, s); m/z (ES+) = 371 [M + H]+.

EJEMPLO 5

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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Ruta A: A una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 228, 1,4 g, 3,87 mmoles) en DMF (35 ml) se añadió HATU (1,77 g, 4,74 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 min. Se añadió

10 4-hidroxipiperidina (0,43 g, 4,26 mmoles), seguida por DIPEA (0,8 ml, 4,64 mmoles), y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se lavaron las fases orgánicas con bicarbonato de sodio (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 96:4 diclorometa

15 no/metanol) dio el compuesto del título. m/z (ES+) = 445,15 [M + H]+; RT = 3,24 min. Ruta B: Se preparó el compuesto del título como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) e hidrocloruro de 2-(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (Preparación 20). El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano

20 (1:19) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH (CD3OD): 1,08-1,19 (0,5H, m), 1,29-1,51 (1,5H, m), 1,54-1,62 (0,5H, m), 1,73-1,84 (1,5H, m), 3,06-3,36 (4H, m), 3,67-3,95 (2,5H, m), 4,03-4,10 (0,5H, m), 5,32 (1H, t), 6,97-7,04 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,267,33 (2H, m), 7,66 (1H, s), 8,55 (1H, s); m/z (ES+) = 445 [M + Hr; RT = 327 min. EJEMPLO 6

25 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-bencil-3-(cis-3,4dihidroxipirrolidin-1-il)-2(R)-hidroxi-3-oxopropil]amida A una solución de ácido (S)-3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutírico (EJEMPLO 44, 50 mg, 0,13 mmoles) cis-3,4-dihidroxipirrolidina (Preparación 23, 15 mg, 0,15 mmoles) y HOBt (27 mg, 0,20 mmoles) en DMF (5 ml), se

30 añadió DIPEA (47 µl, 0,27 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió EDCI (28 mg, 0,15 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 72 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1:9) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = 459 [M + H]+. RT = 3,07 min.

EJEMPLO 7

Ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)feniletil)amida

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A una solución de ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 27, 50 mg, 0,21 mmoles) en DMF (5 ml), se añadieron hidrocloruro de 2-(S)-amino10 N,N-dimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 52 mg, 0,23 mmoles), HOBt (31 mg, 0,23 mmoles) y DIPEA (72 µl), 0,41 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (44 mg, 0,23 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromato

15 grafía sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (3:97) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. δH (CD3OD): 2,88 (6H, s), 3,06-3,18 (2H, m), 5,27 (1H, t), 7,13 (1H, s), 7,19-7,29 (5H, m), 7,80 (1H, s), 8,53 (1H, s); m/z (ES+) = 415 [M + H]+. EJEMPLO 8 Ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)-feniletil)amida

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20

Se añadió trietilamina (82 µl, 0,59 mmoles) a hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,Ndimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 117 mg, 0,51 mmoles) en DCM (5 ml) a t.a. bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2carboxílico (Preparación 28, 75 mg, 0,51 mmoles) seguido por HOBt (102 mg, 0,765 mmo

25 les) y luego EDCI (98 mg, 0,51 mmoles). Se dejó luego calentar la mezcla de reacción a t.a. , se agitó durante 4 días y se diluyó después con acetato de etilo (25 ml), se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 2 x 25 ml), ácido clorhídrico acuoso (2N, 2 x 25 ml), y se secó (MgSO4). La solución orgánica se concentró a vacío para dar una espuma beige que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/diclorometano (2:98) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. δH (CDCl3): 2,74 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,17 (2H, m), 5,41 (1H, dd), 6,90 (1H, s), 7,08-7,48 (7H, m), 7,98 (1H, d), 8,55 (1H, d); m/z (ES+) = 337,2 [M + H]+, RT = 1,38 min.

EJEMPLO 9

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-fenoxietil)amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-fenoxietilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con meta

10 nol/diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 3,79 (2H, t), 4,17 (2H, t), 6,88-6,97 (3H, m), 7,08 (1H, s), 7,16 (2H, t), 7,67 (1H, s), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) = 316 [M + H]+. EJEMPLO 10 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-morfolino-4-iletil)amida

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15

El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-morfolin-4iletilamina. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con meta-nol/diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH

20 (CD3OD): 2,54-2,60 (4H, m), 2,64 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,69-3,73 (4H, m), 7,05 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) = 309 [M + H]+. EJEMPLO 11 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-metoxifenoxi)etil]amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-(4metoxifenoxi)etilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (3:97) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 3,71 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,12 (2H, t), 6,81-6,91 (4H, m), 7,09 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) = 346 [M + H]+.

EJEMPLO 12

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-tiofen-2-iletil)amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de 5cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-tiofen-2-iletilamina. El pro10 ducto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano

(3:97) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 3,16 (2H, t), 3,65 (2H, t), 6,89-6,94 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,66 (1H, s), 8,57 (1H, s); m/z (ES+) = 306 [M + H]+.

EJEMPLO 13

15 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(2-metoxifenil)etil]amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-(2metoxifenil)etilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo

20 con metanol/diclorometano (3:97) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 2,94 (2H, t), 3,59 (2H, t), 3,78 (3H, s), 6,84 (1H, t), 6,89 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,12-7,18 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,55 (1H, s); m/z (ES+) = 330 [M + H]+. EJEMPLO 14 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-oxo-2-feniletil)amida

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Se preparó el compuesto del título como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-oxo-2feniletilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. m/z (ES+) = 314 [M + H]+; RT = 3,30 min.

EJEMPLO 15

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1H-benzoimidazol-2ilmetil)amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-oxo-2feniletilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el com

10 puesto del título como un sólido amarillo. m/z (ES+) = 326 [M + H]+; RT = 2,66 min.

EJEMPLO 16

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-fenetilamida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de

15 ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y fenetilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. δH (CD3OD): 2,94 (2H, t), 3,63 (2H, t), 7,00 (1H, s), 7,15-7,30 (5H, m), 7,64 (1H, s), 8,57 (1H, s); m/z (ES+) = 300 [M + H]+. EJEMPLO 17

20 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-fluorofenil)etil]amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 4-fluorofenetilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el compuesto del título

25 como un sólido anaranjado. δH (CD3OD): 2,93 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,97-7,04 (3H, m), 7,247,30 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,56 (1H, s); m/z (ES+) = 318 [M + H]+.

EJEMPLO 18

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(2-cloro-6fluorobencilsulfanil)etil]amida

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5 El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-(2-cloro-6fluorobencilsulfanil)etilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 2,82 (2H, t), 3,64 (2H, t), 3,95 (2H, s), 7,04-7,09 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) =

10 398 [M + H]+.

EJEMPLO 19

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2ilmetil)amida

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15 El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18] y 2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 3,69-3,73 (2H, m), 3,97-4,03 (1H, m), 4,32-4,42 (2H, m), 6,77-6,88 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,58

20 (1H, s); m/z (ES+) = 344 [M + H]+.

EJEMPLO 20

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(naftalen-1-ilamino)etil]amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de 25 ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2-(naftalen-1ilamino)etilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el

compuesto del título como un sólido pardo. δH (CD3OD): 3,55 (2H, t), 3,80 (2H, t), 6,68 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,28 (1H, t), 7,36-7,42 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,70- 7,74 (1H, m), 7,98-8,02 (1H, m), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) = 365 [M + H]+.

EJEMPLO 21

Ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-fenilaminoetil)amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 15) y 2-fenilaminoetilamina para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH (CD3OD): 3,37 (2H, t), 3,63 (2H,

10 t), 6,61 (1H, t), 6,69 (2H, d), 7,08-7,13 (2H, m), 7,64 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,78 (1H, s); m/z (ES+) = 281 [M + H]+.

EJEMPLO 22

Ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-fenoxietil)amida

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15 El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 15) y 2-fenoxietilamina para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH (CD3OD): 3,81 (2H, t), 4,18 (2H, t), 6,89-6,97 (3H, m), 7,14 (1H, s), 7,26 (2H, t), 7,65 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,78 (1H, s); m/z (ES+) = 282 [M + H]+.

20 EJEMPLO 23 Ácido 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxíico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)feniletil)amida

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A una solución de ácido 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 16, 50 mg, 0,26 mmoles) en DMF (3 ml), se añadió DIPEA (100 µl, 0,57 mmoles), HOBt (35 mg, 0,26 mmoles) y EDCI (60 mg, 0,31 mmoles) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min antes de la adición de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N

5 dimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 65 mg, 0,29 mmoles) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó durante 21 h a t.a. , y se añadieron a continuación agua (15 ml) y diclorometano (30 ml). La mezcla se agitó enérgicamente durante 10 min y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentra

10 ron a vacío. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2, acetato de etilo/isohexano, 1:1) dio un aceite amarillo. La trituración con agua seguida por filtración y secado dio el compuesto del título como un sólido blanco. δH (CD3OD): 2,88 (6H, 2 x s), 3,12 (2H, m), 3,94 (3H, s), 5,26 (1H, dd), 6,71 (1H, d), 7,13 (1H, s), 7,25 (5H, m), 7,74 (1H, d); m/z (ES+) = 367 [M + H]+; RT = 3,20 min.

15 EJEMPLO 24 Ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilaminocarbamoil-2-(S)feniletil)amida

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Se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 1H-pirrolo[3,220 b]piridina-2-carboxílico (Preparación 32) e hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 78 mg, 0,34 mmoles). El compuesto del título se aisló como

un sólido blanco. δH (d6 DMSO): 2,82 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,03 (2H, m), 5,12 (1H, m), 7,16

(2H, m), 7,24 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,74 (1H, d), 8,37 (1H, dd), 8,93 (1H, d); m/z (ES+) = 337 [M + H]+; RT = 3,10 min.

25 EJEMPLO 25

Ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico-(2-fenoxietil)amida

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A una solución de ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 32, 50 mg, 0,31 mmoles) en DMF (5 ml), se añadieron 2-fenoxietilamina (44 µl, 0,34 mmoles),

DIPEA (118 µl, 0,68 mmoles) y HOBt (42 mg, 0,31 mmoles) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min antes de la adición de EDCI (42 mg, 0,22 mmoles) en una sola porción. La mezcla resultante se agitó durante 20 h a t.a. y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato 5 de etilo (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite. La trituración con dietil-éter/isohexano y recogida por filtración dieron, después de secado al aire, el compuesto del título como un sólido de color crema. δH (d6-DMSO): 3,48 (2H, m), 4,14 (2H, t), 6,94 (3H, m), 7,17 (1H, dd), 7,28 (3H, m), 7,77 (1H, d), 8,37 (1H, dd), 8,86 (1H, t); m/z (ES+):

10 282 [M + H]+; RT = 2,60 min.

EJEMPLO 26

Ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico-(2-fenilaminoetil-metil)amida

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Se preparó el compuesto del título como se reseña en el EJEMPLO 25 excepto que

15 se utilizó N-feniletilenodiamina (44 µl, 0,34 mmoles) en lugar de 2-fenoxietilamina. El compuesto del título se aisló como un sólido de color crema. δH (d6 DMSO): 3,23 (2H, m), 3,37 (2H, m), 5,70 (1H, t), 6,52 (1H, t), 6,63 (2H, dd), 7,07 (2H, dd), 7,17 (1H, dd), 7,22 (1H, s), 7,77 (1H, d), 8,37 (1H, dd), 8,73 (1H, t); m/z (ES+) = 281 [M + H]+; RT = 2,36 min. EJEMPLO 27

20 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico-(2-fenoxietil)amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 6) y 2-fenoxietilamina. Una vez completada la reacción, la mezcla se repartió entre agua y diclorometano en una frita

25 hidrófoba, lavando con diclorometano. El filtrado orgánico se concentró a vacío y se trituró luego con diclorometano/metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. δH (d6 DMSO): 3,68 (2H, m), 4,13 (2H, m), 6,94 (3H,m), 7,25 (4H, m), 7,83 (1H, d), 8,95 (1H, t), 12,09 (1H, s), m/z (ES) = 316 [M + H]; RT = 3,45 min. EJEMPLO 28

30 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-((4-bencilpiperazin-1il)etil)amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 4-bencilpiperazin-1etilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. m/z (ES+) = 398 [M + H]+; RT = 2,75 min.

EJEMPLO 29

Ácido-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-bencilaminoetil)amida

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10 ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) y 2bencilaminoetilamina. El producto se purificó por purificación dirigida por masas para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. m/z (ES+) = 329 [M + H]+; RT = 2,75 min. EJEMPLO 30 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-fenilcarbamoilmetilamida

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15

A una solución de ácido [(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]acético (EJEMPLO 40, 30 mg, 0,12 mmoles) en DMF (2 ml) se añadieron anilina (12 µl, 0,13 mmoles), HOBt (16 mg, 0,12 mmoles) y DIPEA (41 µl, 0,24 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (29 mg, 0,15 mmoles), y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el

20 disolvente a vacío y el sólido se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano

(1:19) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. m/z (ES+) = 329 [M + H]+; RT = 3,17 min.

25 EJEMPLO 31 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[(tetrahidropiran-4ilcarbamoil)metil]amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del EJEMPLO 30 excepto que se utilizó 4-aminotetrahidropirano en lugar de anilina. Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y se dejó en reposo durante 16 horas más. El sólido

5 se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. m/z (ES+) = 337 [M + H]+; RT = 2,72 min.

EJEMPLO 32

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-{[(tiofen-2ilmetil)carbamoil]metil}amida

10

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 30 excepto que se utilizó 2-aminometiltiofeno en lugar de anilina. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = 349 [M + H]+; RT = 3,07 min.

15 EJEMPLO 33 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[(4metoxifenilcarbamoil)metil]amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 30 excepto que se

20 utilizó p-anisidina en lugar de anilina. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige. m/z (ES+) = 359 [M + H]+; RT = 3,22 min. EJEMPLO 34

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-bencil-2-oxo-2-pirrolidin-1iletil)amida

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A una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3

5 fenilpropiónico (EJEMPLO 42, 50 mg, 0,15 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron pirrolidina (13 µl, 0,16 mmoles), HOBt (20 mg, 0,15 mmoles) y DIPEA (51 µl, 0,29 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (36 mg, 0,19 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el sólido se trituró con agua, se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige. m/z (ES+) = 397 [M + H]+; RT = 3,38 min.

10 EJEMPLO 35 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-bencil-2-(3-(S)hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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15 fenil-propiónico (EJEMPLO 42, 50 mg, 0,15 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron 3-(S)hidroxipirrolidina (13,9 mg, 0,16 mmoles), HOBt (20 mg, 0,15 mmoles) y DIPEA (51 µl, 0,29 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (36 mg, 0,19 mmoles) y la reacción se agitó a

t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por

20 cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (4:96) dio el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = 413 [M + H]+; RT = 3,20 min. EJEMPLO 36 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-bencil-2-(3,4dihidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 35 excepto que se utilizó cis-3,4-dihidroxipirrolidina en lugar de 3-(S)-hidroxipirrolidina. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano (4:96 a 1:9) dio el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = 429 [M + H]+; RT = 3,12 min.

EJEMPLO 37

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-bencil-2-oxo-2-tiomorfolin4-iletil)amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el EJEMPLO 35, excepto que se utilizó tiomorfolina en lugar de 3-(S)-hidroxipirrolidina. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (3:97) dio el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = 429 [M + H]+; RT = 3,54 min.

15 EJEMPLO 38 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-fenil-1-(S)-tetrahidropiran-4ilcarbamoil)etil]amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 35 excepto que se utilizó 4-aminotetrahidropirano en lugar de 3-(S)-hidroxipirrolidina. El producto se recristalizó en metanol/diclorometano (3:97) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = 427 [M + H]+; RT = 3,23 min.

EJEMPLO 39

Ester etílico del ácido [(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]acético

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 800 mg, 4,1 mmoles) en DMF (40 ml) se añadió hidrocloruro del éster etílico de glicina 10 (625 mg, 4,5 mmoles), HOBt (0,55 g, 4,1 mmoles) y DIPEA (2,13 ml, 12,2 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (1,01 g, 5,3 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 16

h. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (3x 80 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con meta

15 nol/diclorometano (4:96) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 1,28 (3H, t), 4,14 (2H, s), 4,23 (2H, q), 7,10 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,59 (1H, s); m/z (ES+) = 282 [M + H]+.

EJEMPLO 40

Ácido [(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]acético

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20

A una solución de éster etílico del ácido [(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2carbonil)amino]acético (EJEMPLO 39, 500 mg, 1,8 mmoles) en THF (30 ml) se añadió solución de hidróxido de sodio (1,8 ml, 2M, 3,6 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el sólido se repartió entre ácido clorhídrico (1M, 100 ml) y 25 acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa acuosa se concentró a vacío y el residuo sólido se suspendió en agua (10 ml), se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sóli

do blanquecino. δH (d6DMSO): 3,97 (2H, d), 7,18 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,17 (1H, t), 12,32 (1H, s); m/z (ES+) = 254 [M + H]+.

EJEMPLO 41

Ester etílico del ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3fenilpropiónico

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 2,00 g, 10,2 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió hidrocloruro del éster etílico de Lfenilalanina (2,45 g, 10,7 mmoles), HOBt (1,37 g, 10,2 mmoles) y DIPEA (5,3 ml, 30,5 mmo

10 les). Después de 5 min, se añadió EDCI (2,54 g, 13,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (200 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con meta-nol/diclorometano (3:97) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH

15 (CD3OD): 1,21 (3H, t), 3,13 (1H, dd), 3,28 dd), 4,17 (2H, q), 4,86 (1H,m), 7,09 (1H, s), 7,167,26 (5H, m), 7,65 s), 8,55 (1H, s); m/z (ES+) = 372 [M + H]+. EJEMPLO 42 Ácido 2-(S)[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-fenilpropiónico

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Se añadió solución de hidróxido se sodio (2,5 ml, 2M, 5,1 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3fenilpropiónico (EJEMPLO 41, 940 mg, 2,5 mmoles) en THF (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido se repartió entre ácido clorhídrico (2M, 40 ml) y acetato de etilo (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. m/z (ES+) = 344 [M + H]+; RT = 3,29 min.

EJEMPLO 43

Ester metílico del ácido (S)-3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino](R)-2-hidroxi-4-fenilbutírico

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 165 mg, 0,84 mmoles) y éster metílico del ácido (3R,2R)-3-amino-2-hidroxi-4fenilbutírico (Preparación 21, 175 mg, 0,84 mmoles) en DMF (10 ml) se añadieron HOBt

10 (125 mg, 0,92 mmoles), DIPEA (0,99 ml, 1,68 mmoles) y EDCI (177 mg, 0,92 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 72 h. El disolvente de la reacción se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre agua (40 ml) y acetato de etilo (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (3:97) para dar el

15 compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 2,97-3,12 (2H, m), 3,67 (1H, s), 4,25 (1H, d), 4,70-4,75 (1H, m), 7,08 (1H, s), 7,15-7,21 (1H, m), 7,25-7,34 (4H, m), 7,65 (1H, s), 8,55 (1H, s); m/z (ES+) = 388 [M + H]+. EJEMPLO 44

Ácido (S)-3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-(R)-2-hidroxi-420 fenilbutírico

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Se añadió solución de hidróxido de sodio (0,24 ml, 2M, 0,48 mmoles) a una solución de éster metílico del ácido (S)-3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-(R)-2hidroxi-4-fenilbutírico (EJEMPLO 43, 170 mg, 0,44 mmoles) en metanol (5 ml) y la reacción 25 se agitó a t.a. durante 24 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico (1N, 30 ml) y acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas

se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (DMSO): 2,71 (1H, dd), 2,91 (1H, dd), 3,56 (1H, d), 4,38-4,46 (1H, m), 4,77 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,11-7,16 (1H, m), 7,19-7,27 (4H, m), 7,45 (1H, s), 8,44-8,52 (2H, m); m/z (ES+) = 374 [M + H]+.

EJEMPLO 45

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]amida

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Se añadió ácido clorhídrico acuoso (2,1 ml, 2M) a una solución de ácido 5-cloro-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-metoxifenil)[1,3]dioxolan-2-ilmetil]amida (Prepara10 ción 49, 160 mg, 0,41 mmoles) en acetona (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 min y se dejó enfriar luego a ta. La suspensión se filtró y se lavó después con acetona y

se secó al aire, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH

(d6DMSO): 3,86 (3H, s), 4,79 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,03 (2H, d), 8,58 (1H, s), 9,14 (1H, t), 12,31 (1H, br s), m/z (ES+) = 344 [M + H]+; RT = 3,34 min.

15 Los compuestos siguientes se sintetizaron de acuerdo con el método del EJEMPLO 45 utilizando el cetal apropiado y ácido clorhídrico acuoso.

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EJEMPLO 49

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-fluorofenil)-2hidroxietil]amida

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5 A una suspensión agitada de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2(4-fluorofenil)-2-oxoetil]amida, EJEMPLO 48 (0,05 g, 151 mmoles) en etanol (5 ml, absoluto) se añadió borohidruro soportado por polímero (2,5 mmoles/g, 0,09 g, 226 mmoles) y la mezcla se trató por ultrasonidos con calentamiento suave hasta que se hubo disuelto la cetona. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a t.a. y se filtró luego, lavando con

10 metanol. El filtrado se evaporó a sequedad a vacío para dar un aceite incoloro. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2, acetato de etilo:isohexano, 1:1, v/v) dio el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = [M + H]+; RT = 2,93 min. EJEMPLO 50

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)-piridin15 3-iletil)amida

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A una solución de hidrocloruro de (S)-2-amino-N,N-dimetil-3-piridin-3-ilpropionamida (Preparación 53, 170 mg, 0,74 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron DIPEA (0,45 ml, 2,58 20 mmoles), ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 145 mg, 0,74 mmoles), y TBTU (262 mg, 0,82 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16

h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. δH (CD3OD): 2,95 (3H, s), 3,08 (3h, s), 3,11-3,18(1H, m), 3,22-3,28 (1H, m), 5,31-5,37 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,34-7,38 (1H, m), 7,65

25 (1H, s), 7,79-7,84 (1H, m), 8,37-8,41 (1H, m), 8,45-8,51 (1H, m), 8,54 (1H, s); m/z (ES) = 372 [M + H]. EJEMPLO 51 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-oxo-1-(S)-piridin-3-ilmetil-2pirrolidin-1-il-etil)amida

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A una solución de hidrocloruro de (S)-2-amino-3-piridin-3-il-1-pirrolidin-1-ilpropan-1ona (Preparación 54, 239 mg, 0,94 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (0,60 ml, 3,28 mmoles), ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 184 mg, 0,94

5 mmoles) y TBTU (330 mg, 1,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16

h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y solución de hidróxido de sodio (2 x 100 ml, 1N). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido pardo δH (CD3OD): 1,74-1,94 (4H, m), 3,12-3,39 (4H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,69-3,75 (1H, m), 5,07-5,12 (1H,

10 m), 7,16 (1H, s), 7,34-7,39 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,79-7,83 (1H, m), 8,37-8,42 (1H, m), 8,458,51 (1H, m), 8,56 (1H, s); m/z (ES+) = 398 [M + H]+. EJEMPLO 52 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)-piridin

15

A una solución de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetilamino-3-piridin-2-ilpropionamida (Preparación 53, 0,15 g, 0,66 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron DIPEA (0,4 ml, 2,31 mmoles), TBTU (0,212 g, 0,66 mmoles) y ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico (Preparación 18, 0,130 g, 0,66 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h

20 y se concentró luego a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con solución de hidróxido de sodio (100 ml, 1N). El extracto orgánico se secó y se concentró a vacío. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+): 372 [M + H]+; RT = 2,47 min. EJEMPLO 53

25 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(3-(S)hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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A una solución de ácido carboxílico (Preparación 18, 2,66 g, 13,6 mmoles) en DMF (anhidra, 120 ml) se añadieron amina.HCl (Preparación 103, 4,30 g, 14,9 mmoles), DIPEA (7,79 ml, 44,7 mmoles) y HOBt.H2O (2,280 g, 14,9 mmoles). La solución resultante se agitó

5 a t.a. durante 10 minutos antes de la adición de EDCI (3,12 g, 16,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 h a ta. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el residuo se repartió luego entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron luego con solución de hidróxido de sodio (2M, 3 x 50 ml), ácido clorhídrico (2M, 2 x 50 ml), salmuera (100 ml),

10 se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El sólido aislado se disolvió en metanol/diclorometano (15:185, v/v) y se purificó luego por cromatografía flash (SiO2, disuelto en metanol/diclorometano, 15:185, v/v) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo claro. δH (CD3OD): 1,72-2,02 (2H, m), 3,01-3,13 (1H, m), 3,13-3,26 (2H, m), 3,353,52 (1,5H, m), 3,55-3,65 (0,5H, m), 3,71-3,81 (0,5H, m), 3,84 (0,5H, dd), 4,23-4,33 (0,5H,

15 m), 4,37-4,45 (0,5H, m), 4,99 (0,5H, t), 5,07 (0,5H, t), 6,90-7,07 (2H, m), 7,13 (1H, d), 7,31 (2H, dd), 7,66 (1H, s), 8,54 (1H, d); m/z (ES+) = 431 [M + H]; RT = 3,17 min. EJEMPLO 54 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(S)-(4-fluorofenil)-1

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A una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)-amino]-3(4-fluorofenil)propiónico (30 mg, 0,08 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron DIPEA (17,3 µl, 0,10 mmoles) y HATU (37,8 mg, 0,10 mmoles). Después de 15 min, se añadió isopropilamina (7,1 µl, 0,08 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h y se concentró luego a presión reducida (Genevac). La purificación dirigida por masas dio el compuesto del título como un sólido amarillo. m/z (ES+) = 403 [M + H]+; RT = 3,39 min.

EJEMPLOS 55-98

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Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el método del EJEMPLO

54 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4

fluorofenil)propiónico y la amina apropiada.

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EJEMPLO 99

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-ciclopropilcarbamoil-2-(S)-(4fluorofenil)etil]amida

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5

A una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbamoil)-amino]3-(4-fluorofenil)propiónico (100 mg, 0,28 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron ciclopropilamina (19,2 µl, 0,28 mmoles), HOBt (37 mg, 0,28 mmoles) y DIPEA (96 µl, 0,55 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (69 mg, 0,36 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a

10 t.a. durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con agua y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1:24) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. m/z (ES+) = 401 [M + H]+; RT = 3,22 min. EJEMPLOS 100-106

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Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el método del EJEMPLO 99 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico y la amina apropiada. Todos los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con el sistema disolvente descrito.

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EJEMPLO 107

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(3hidroxiacetidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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Se disolvieron ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico (100 mg, 0,28 mmoles), hidrocloruro de 3-hidroxiacetidina (Heterocycles, 2002, 56 (1-2), 433-442; 30 mg, 0,28 mmoles) y HOBt (37 mg, 0,28 mmoles) en DMF

5 (5 ml) y DIPEA (0,14 ml, 0,83 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (69 mg, 0,36 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con agua. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1:49 a 3:97) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. δH (CD3OD): 3,08-3,21 (2H, m), 3,58-3,63 (0,5H, m), 3,84-3,91 (0,5H, m), 4,03-4,09

10 (0,5H, m), 4,25-4,32 (0,5H, m), 4,38-4,94 (4H, m), 7,03-7,12 (2H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,68 (1H, s), 8,59 (1H, s); RT = 3,32 min. EJEMPLO 108 Ácido 5-cloro-H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-bencil-2-(3-hidroxiazetidin1-il)-2-oxoetil]amida

15

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Se disolvieron ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3fenilpropiónico (100 mg, 0,29 mmoles), hidrocloruro de 3-hidroxiacetidina (32 mg, 0,29 mmoles) y HOBt (39 mg, 0,29 mmoles) en DMF (5 ml) y DIPEA (0,15 ml, 0,87 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (72 mg, 0,38 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. du

20 rante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se trituró con agua. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metano:diclorometano (1:49 a 3:97) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino δH (CD3OD): 3,12-3,20 (2H, m), 3,453,51 (0,5H, m), 3,83-3,90 (0,514, m), 4,00-4,13 (1H, m), 4,35-4,52 (2H, m), 4,57-4,94(2H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,27-7,40 (5H, m), 7,68 (1H, s), 8,59 (1H, s); RT = 3,27 min.

25 EJEMPLO 109 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(3-hidroxiacetidin-1-il)-2oxoetil]amida

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Se disolvieron ácido [(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-acético (30 mg, 0,12 mmoles), hidrocloruro de 3-hidroxiacetidina (13 mg, 0,12 mmoles) y HOBt (16 mg, 0,12 mmoles) en DMF (3 ml) y DIPEA (43 µl, 0,25 mmoles). Después de 5 min, se añadió

5 EDCI (30 mg, 0,15 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1:24) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. δH (CD3OD): 4,06-4,15 (3H, m), 4,40-4,46 (1H,

10 m), 4,55-4,63 (1H, m), 4,77-4,94 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,62 (1H, s); RT = 2,82 min. EJEMPLOS 110-111

imagen1

Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el método del EJEMPLO

15 109 a partir de ácido [(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]acético y la amina apropiada. Todos los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con el sistema disolvente descrito.

Ejemplo

Eluyente

20

a

25

imagen17

imagen1

Se disolvieron ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (100 mg, 0,51 mmoles) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) (183 mg, 0,66 mmoles) en THF (20 ml). Después de 5 min, se añadieron hidrocloruro del éster etílico

5 del ácido 2-amino-3-oxo-3-fenilpropiónico (Tetrahedron Lett., 1993, 34(2), 211-214; 124 mg, 0,51 mmoles) y 4-metilmorfolina (56 µl, 0,51 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 72 h. Se eliminó el sistema disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (40 ml) y EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con meta

10 nol:diclorometano (1:19). Este material se trituró ulteriormente con metanol:dietil-éter (1:19) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. m/z (ES+) = 386 [M + H]+; RT = 3,56 min. EJEMPLO 113

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(S)-(4-fluorofenil)-115 (metoximetilcarbamoil)etil]amida

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Se disolvieron ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico (80 mg, 0,22 mmoles) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (24 mg, 0,24 mmoles) en etanol (10 ml) y 4-metilmorfolina (27 µl, 0,24 mmoles). Se añadió a

20 esto DMTMM (67 mg, 0,24 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadieron cantidades adicionales de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (12 mg, 0,12 mmoles), 4-metilmorfolina (14 µl, 0,12 mmoles) y DMTMM (34 mg, 0,12 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 96 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (40 ml) y EtOAc (2x 40 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron

25 (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES+) = 405 [M + H]+; RT = 3,36 min. EJEMPLO 114

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(430 hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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Se disolvieron ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 57, 50 mg, 0,25 mmoles), hidrocloruro de 2-(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxipiperidin-1il)propan-1-ona (85 mg, 0,25 mmoles) y DMTMM (85 mg, 0,31 mmoles) en etanol (5 ml) y 4

5 metilmorfolina (31 µl, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título como un sólido beige. m/z (ES+) = 445 [M + H]+; RT = 3,31 min.

10 EJEMPLO 115 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)feniletil)amida

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Se disolvieron ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 57,

15 55 mg, 0,28 mmoles), hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenilpropionamida (70 mg, 0,31 mmoles) y DMTMM (93 mg, 0,34 mmoles) en etanol (5 ml) y 4-metilmorfolina (34 µl, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (40 ml) y EtOAc (2 x 40 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución 2N de NaOH (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron

20 (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (3:97) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. m/z (ES+) = 371 [M + H]+; RT = 3,49 min. EJEMPLO 116

Ácido 5-etinil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-dimetilcarbamoil-225 feniletil)amida

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A una solución de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 0,0135 g, 0,059 mmoles) en DMF (anhidra, 3 ml) se añadió DIPEA (0,031 ml, 0,177 mmoles) y a continuación ácido carboxílico (Preparación 60, 0,010 g, 0,054 mmo

5 les). Se añadió a la solución agitada HOBt.H2O (0,008 g, 0,059 mmoles) y a continuación, después de 10 minutos, EDCI (0,012 g, 0,065 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y a continuación se eliminaron todas las materias volátiles a vacío todas las materias volátiles. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases

10 orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSo4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se adsorbió luego sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 19:1, v/v) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino. δH (CD3OD): 2,88 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,00-3,23 (2H, m), 3,50 (1H, s), 5,27 (1H, t), 7,10-7,37 (6H, m), 7,86 (1H, s), 8,70 (1H, s).

15 m/z (ES+) = 361 [M + H]+; RT = 2,65 min.

EJEMPLO 117

Ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-dimetilcarbamoil-2feniletil)amida

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20 A una solución de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 0,023 g, 0,100 mmoles) en DMF (anhidra, 4 ml) se añadió DIPEA (0,052 ml, 0,300 mmoles) y a continuación ácido carboxílico (Preparación 62, 0,017 g, 0,091 mmoles). A la solución agitada se añadió HOBt.H2O (0,0135 g, 0,100 mmoles) y a continuación, después de 10 min, EDCI (0,021 g, 0,109 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante

25 18 h y a continuación se eliminaron todas las materias volátiles a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se adsorbió luego en gel de sílice. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2, acetato de etilo: isohexano, 1:1, v/v) dio el compuesto del título como un sólido pardo claro δH (CDCl3): 2,77 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,08-8,20 (2H, m), 5,23-5,41 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,14-7,36 (5H, m), 7,65 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,87 (1H, s)„ 10,01 (1H, s); m/z (ES) = 362 [M + H]; RT = 3,11 min.

EJEMPLO 118

Ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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A una solución de hidrocloruro de 2-(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxipiperidin

10 1-il)propan-1-ona (Preparación 20, 0,036 g, 0,118 mmoles) en DMF (anhidra, 5 ml) se añadió DIPEA (0,061 ml, 0,353 mmoles) y a continuación ácido carboxílico (Preparación 62, 0,020 g, 0,107 mmoles). Se añadió a la solución agitada HOBt.H2O (0,016 g, 0,107 mmoles) y luego, al cabo de 10 minutos, EDCI (0,025 g, 0,128 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y luego se eliminaron todas las materias volátiles a vacío. El residuo se

15 repartió entre CH2Cl2 (30 ml) y agua (20 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se adsorbió luego en gel de sílice. La purificación por cromatografía flash en columna (SiO2, metanol:diclorometano, 7:93, v/v) dio el compuesto del título como un sólido

20 blanco. δH (d6 DMSO): 1,05-1,32 (2H, m), 1,49-1,72 (2H, m), 2,86-3,42 (4H, m), 3,53-3,87 (2,5H, m), 3,93-4,05 (0,5H, m), 4,69 (1H, d), 5,07-5,21 (1H, m), 6,97-7,12 (2H, m), 7,26-7,39 (2H, m), 7,47 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,01-9,41 (1H, m), 12,64 (1H, s); m/z (ES+) = 436 [M + H]+; RT = 1,51 min. EJEMPLO 119

25 Ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)feniletil)amida

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A una solución de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 0,0286 g, 0,125 mmoles) en DMF (anhidra, 5 ml) se añadió DIPEA (0,071 30 ml, 0,409 mmoles) y luego ácido carboxílico (Preparación 66, 0,020 g, 0,114 mmoles). Se añadió HOBt.H2O (0,017 g, 0,125 mmoles) a la solución agitada y luego, después de 10 min, EDCI (0,026 g, 0,136 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente y se eliminaron luego a vacío todas las materias volátiles. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se 5 extrajo luego con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se purificó luego por cromatografía flash en columna (SiO2, CH2Cl2 y luego metanol:CH2Cl2, 1:19 v/v) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. δH (CDCl3): 2,63 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,11-3,25 (2H, m), 5,34-5,44 (1H, m), 6,85

10 (1H, s), 7,20-7,33 (6H, m), 7,34 (1H, s), 7,83 (1H, d), 8,78 (1H, s); m/z (ES) = 351 [M+ H]+; RT = 2,36 min.

EJEMPLO 120

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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A una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3fenilpropiónico (EJEMPLO 42, 150 mg, 0,42 mmoles) e hidrocloruro de 4-metoxipiperidina (Preparación 68, 86 mg, 0,57 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron HOBt (66 mg, 0,43 mmoles), DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmoles) y EDCI (102 mg, 0,53 mmoles). Después de agitar

20 a t.a. durante 12 h, se añadió la mezcla a salmuera diluida (100 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción con acetato de etilo (4 x 25 ml), lavado de los extractos reunidos con salmuera (50 ml) y secado (MgSO4) dieron, después de concentración, un residuo que se purificó por recristalización en metanol para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. m/z (ES+) = 459,38 [M + H]+; RT = 3,40 min.

25 EJEMPLO 121 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(3-(R)metoxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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A una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3fenilpropiónico (EJEMPLO 42, 104 mg, 0,29 mmoles) e hidrocloruro de (R)-3metoxipirrolidina (Preparación 70, 40 mg, 0,29 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió HOBt (44 mg, 0,29 mmoles), DIPEA (0,15 ml, 0,88 mmoles) y EDCI (66 mg, 0,344 mmoles). Después

5 de agitar a t.a. durante 12 h, la mezcla se añadió a salmuera diluida (100 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción con acetato de etilo (4 x 25 ml), lavado de los extractos reunidos con salmuera (50 ml) y secado (MgSO4) dio, después de concentración, un residuo que se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. m/z (ES+) = 445,31 [M +H]+; RT = 3,36 min.

10 EJEMPLO 122 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[(1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(3-(S)metoxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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15 fenilpropiónico (EJEMPLO 42, 53 mg, 0,15 mmoles) e hidrocloruro de (S)-3-metoxipirrolidina (Preparación 72, 20 mg, 0,15 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió HOBt (25 mg, 0,16 mmoles), DIPEA (76 μl, 0,44 mmoles) y EDCI (34 mg, 0,18 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 12 h, la mezcla se añadió a salmuera diluida (100 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción con acetato de etilo (4 x 25 ml), lavado de los extractos reunidos con salmuera (50

20 ml) y secado (MgSO4) dio, después de concentración, un residuo que se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. m/z (ES+) = 445,34 [M +H]+; RT = 3,34 min. EJEMPLO 123

Éster metílico del ácido 3-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-225 (S)-hidroxi-4-fenilbutírico

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Se acoplaron ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 170 mg, 0,86 mmoles) y éster metílico del ácido (3S,2S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutírico (Preparación 21A, 174 mg, 0,83 mmoles) en condiciones similares al EJEMPLO 43 utili

30 zando HOBt (142 mg, 0,93 mmoles), EDCI (200 mg, 1,04 mmoles), DIPEA (0,32 ml, 1,87 mmoles) en DMF (10 ml). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (25:75) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. δH (CDCl3): 3,04 (4H, 2 dd), 3,74 (3H, s), 4,36 (1H, br s), 4,63 (1H, m), 4,98 (1H, ddd), 6,66 (1H, s), 6,96 (1H, d), 7,18-7,35 (5H, m), 7,48 (1H, s), 8,63 (1H, s).

EJEMPLO 124

Ácido 3-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-2-(S)-hidroxi-4fenilbutírico

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Se hidrolizó éster metílico del ácido 3-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2

10 carbonil)amino]-2-(S)-hidroxi-4-fenilbutírico (152 mg, 0,39 mmoles) de manera similar al EJEMPLO 44 utilizando solución de hidróxido de sodio (0,44 ml, 1N, 0,44 mmoles) en metanol (10 ml). δH (d6 DMSO): 2,83, 2,95 (2H, 2 dd), 4,19 (1H, d), 4,52 (1H, m), 5,75 (1H, br s), 7,10-7,33 (6H, 2 m), 7,68 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,72 (1H, d). EJEMPLO 125

15 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-bencil-2-dimetilcarbamoil2-(S)-hidroxietil)amida

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Se añadió hidrocloruro de dimetilamina (7 mg, 0,085 mmoles) a una solución de ácido 3-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-2-(S)-hidroxi-4-fenilbutírico 20 (EJEMPLO 124, 30 mg, 0,080 mmoles), HOBt (14 mg, 0,091 mmoles), DIPEA (31 μl, 0,18 mmoles) y EDCI (18 mg, 0,094 mmoles) en DMF (3 ml). Después de la adición de DIPEA (14 ml, 0,080 mmoles) la mezcla se agitó durante 12 h antes de añadirla a salmuera diluida (100 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción con acetato de etilo (4 x 25 ml), lavado de los extractos reunidos con salmuera (50 ml) y secado (MgSO4) dieron, después de concentra

25 ción, un residuo que se purificó por LCMS preparativa para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. m/z (ES+) = 401,28 [M +H]+; RT = 3,06 min.

EJEMPLO 126

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-bencil-2-(S)-hidroxi-3-oxo3-pirrolidin-1-ilpropil)amida

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Se añadió pirrolidina (7 μg, 0,084 mmoles) a una solución de ácido 3-(S)-[(5-cloro1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-2-(S)-hidroxi-4-fenilbutírico (EJEMPLO 124, 30 mg, 0,080 mmoles), HOBt (14 mg, 0,091 mmoles), DIPEA (31 μl, 0,18 mmoles) y EDCI (18

5 mg, 0,094 mmoles) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 12 h, se añadió la mezcla a salmuera diluida (100 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción con acetato de etilo (4 x 25 ml), lavado de los extractos reunidos con salmuera (50 ml) y secado (MgSO4) dio, después de concentración, un residuo que se purificó por LCMS preparativa para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. m/z (ES+) = 427,31 [M +H]+; RT = 3,27 min.

10 EJEMPLO 127 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-bencil-3-(3,4dihidroxipirrolidin-1-il)-2-(S)-hidroxi-3-oxopropil]amida

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Se añadió cis-3,4-dihidroxipirrolidina (Preparación 23, 9 mg, 0,087 mmoles) a una

15 solución de ácido 3-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-2-(S)-hidroxi-4fenilbutírico (EJEMPLO 124, 30 mg, 0,080 mmoles), HOBt (14 mg, 0,091 mmoles), DIPEA (31 μl, 0,18 mmoles) y EDCI (18 mg, 0,094 mmoles) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 12 h, la mezcla se añadió a salmuera diluida (100 ml, agua/salmuera: 1/1). La extracción con acetato de etilo (4 x 25 ml), lavado de los extractos reunidos con salmuera (50 ml)

20 y secado (MgSO4) dieron, después de concentración, un residuo que se purificó por LCMS preparativa para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. m/z (ES+) = 459,29 [M +H]+; RT = 2,87 min. EJEMPLO 128

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-bencil-2-(R)-hidroxi-225 propilcarbamoiletil)amida

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Se añadió n-propilamina (16 μl, 0,19 mmoles) a una solución de ácido 3-(S)-[(5cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-2-(R)-hidroxi-4-fenilbutírico (EJEMPLO 44,

40 mg, 0,11 mmoles), HOBt (16,4 mg, 0,11 mmoles), DIPEA (41 μl, 0,24 mmoles) y EDCI

5 (25 mg, 0,13 mmoles) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 72 h a la temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo restante se purificó por LCMS preparativa para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. m/z (ES+) = 415,34 [M +H]+; RT = 3,10 min.

EJEMPLOS 129-147

10 Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el método del EJEMPLO 128 a partir de ácido 3-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-2-(R)-hidroxi4-fenilbutírico y la amina apropiada.

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EJEMPLOS 148-174

Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento reseñado a continuación a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Prepara5 ción 18) y la amina apropiada.

A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (0,12 mmoles, 1,5 eq) en 1:1,2 DMF/DCM (2 ml) se añadió HOBt (0,16 mmoles, 2 eq), seguido por PScarbodiimida (0,16 mmoles, 2 eq). La mezcla de reacción se sacudió durante 15 min y se añadió una solución de amina (0,08 mmoles, 1 eq) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción

10 se sacudió durante una noche. HOBt y el ácido material de partida sin reaccionar se eliminaron por barrido con MP-Trisamina (0,36 mmoles, 4,5 eq). Se añadió MP-Trisamina a la mezcla de reacción y se sacudió la mezcla durante 5 h. La resina se filtró y se lavó con una solución de 1:1 DMF/DCM (2 x 4 ml). El filtrado se concentró para dar el producto amida.

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EJEMPLO 175

Ácido 5-cloro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-benciloxipiperidin-1-il)-1-(S)(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida

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A ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida (EJEMPLO 5, 50 mg, 0,11 mmoles) en DMF anhidra (3 10 ml) en atmósfera de argón se añadió bromuro de bencilo (16 μl, 0,13 mmoles) seguido por hidruro de sodio (6,3 mg, 0,16 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 20 ml) y agua (20 ml). Las fracciones orgánicas se lavaron con HCl 1M (20 ml), NaHCO3 (2 x 20 ml) y a continuación salmuera (2 x 20 ml), se secaron (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. El material

15 bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (9:1) como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 535,33 [M +H]+; RT = 3,44 min.

EJEMPLO 176

Ácido 1-[2-(S)-[5-cloro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(420 fluorofenil)propionil]piperidina-4-carboxílico

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A una solución de éster metílico del ácido 1-[2-(S)-[5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propionil]piperidina-4-carboxílico (EJEMPLO 239, 48 mg, 0,1 mmol) en THF (2,0 ml) se añadió solución 1M de hidróxido de sodio (0,11 ml, 0,11 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se repartió entre dietil-éter (20 ml) y agua (2 x 20 ml). Las capas acuosas se reunieron y se acidificaron a pH 2 con HCl 2M, y las sustancias orgánicas se extrajeron en acetato de

5 etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. El material bruto se cristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo para dar el compuesto del título como un polvo blanco. m/z (ES+) = 473,30 [M +H]+; RT = 3,20 min.

Los EJEMPLOS 177 y 178 se prepararon de manera similar al EJEMPLO 176.

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EJEMPLO 179

Éster 1-[2-(S)-[5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propionil]piperidin-4-ílico del ácido acético

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El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida (EJEMPLO 5). A una solución de la amida de partida (50 mg, 0,14 mmoles) en piridina anhidra (2 ml) bajo argón se añadió anhídrido acético (1 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Se eliminó

20 el disolvente a vacío y el material bruto se disolvió en acetato de etilo (30 ml). Se lavaron las sustancias orgánicas con HCl 1 M (2 x 15 ml), agua (15 ml) y a continuación salmuera (2 x 15 ml), se secaron (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía con diclorometano/metanol (99:1) como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. m/z (ES+) = 487,26 [M +H]+; RT = 3,38 min.

EJEMPLO 180

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-aminopiperidinil-1-il)-1-(S)(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida

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A una suspensión de éster terc-butílico del ácido {1-[2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propionil]piperidin-4-il}carbámico (EJEMPLO 230, 500 mg, 0,92 mmoles) en metanol (12 ml) se añadió una solución de HCl 4 M en

10 dioxano (0,69 ml, 2,76 mmoles) y la reacción se agitó durante 48 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título como la sal hidrocloruro en forma de un polvo amarillo claro. m/z (ES+) = 444,16 [M +H]+; RT = 2,65 min. El producto se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se disolvió en THF (30 ml). La solución se filtró a través de celita y

15 se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. m/z (ES+) = 444,32 [M +H]+; RT = 2,59 min. Los EJEMPLOS 181-189 se prepararon de acuerdo con el EJEMPLO 180 a partir de la amina protegida con Boc apropiada:

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EJEMPLO 190

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-diacetilaminopiperidin-1-il)1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida

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Se preparó a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4aminopiperidin-1-il)-1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida (EJEMPLO 180). El compuesto se sintetizó de acuerdo con el EJEMPLO 179 y se purificó por HPLC preparativa para dar el

10 compuesto del título como un polvo blanco. m/z (ES+) = 486,28 [M - CH3CO2H+NH4]+; RT = 3,18 min. EJEMPLO 191 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4metilaminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-(4fluorobencil)-2-{4-[metil-(2-nitrobencenosulfonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)amida (Preparación 76, 82 mg, 0,13 mmoles) en acetonitrilo (6 ml) se añadió feniltiol (145 μl, 1,4 mmoles) seguido por carbonato de potasio (230 mg, 1,66 mmoles) y la reacción se calentó a 50ºC

20 durante 24 h. Se añadieron a la mezcla dietil-éter (10 ml) y HCl 1M (15 ml) y se agitó durante 5 min. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1M (15 ml) antes de reunir las capas acuosas. La solución se basificó a pH 9 con carbonato de potasio sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml) y se secaron (MgSO4). La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto deseado como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 458,40 [M +H]+; RT = 2,67 min. Una pequeña porción del producto (10 mg) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió HCl 1M para llevar la solución a pH 1-2. Después de agitar durante 20 min, se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como la sal hidrocloruro como un polvo amarillo. m/z (ES+) = 458,38 [M +H]+; RT = 2,64 min.

EJEMPLO 192

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4metilaminometilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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Se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 191 a partir de ácido 5-cloro-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-{[metil-(2nitrobencenosulfonil)amino]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetil]amida (sintetizada de acuerdo con las Preparaciones 73-76 a partir del material de partida éster terc-butílico del ácido 4

15 aminometilpiperidina-1-carboxílico). m/z (ES+) base libre = 472,33 [M +H]+; RT = 2,80 min. m/z (ES+) sal HCl = 430,43 [M +H]+; RT = 2,72 min. EJEMPLO 193 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-bencil-2-(3-(R)hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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Se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 35, utilizando 3-(R)-hidroxipirrolidina en lugar de 3-(S)-hidroxipirrolidina. La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (95:5) como el eluyente dio el compuesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 413,22 [M +H]+; RT = 3,13 min.

25 EJEMPLO 194 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2(4-trifluorometilpiperidin-1-il)etil]amida

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Se añadió a 4-trifluorometil-piperidina (17 mg, 0,11 mmoles) una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 228, 40 mg, 0,11 mmoles) en DMF (400 μl) seguido por una solución de HATU

5 (50 mg, 0,13 mmoles) en DMF (400 μl) y finalmente una solución de DIPEA (23 μl, 0,13 mmoles) en DMF (200 μl). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 96 h y se eliminó luego el disolvente a vacío. El material bruto se purificó por cristalización en THF/éter de petróleo para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. (ES+) = 497,23 [M +H]+; RT = 3,50 min.

10 Los EJEMPLOS 195-225 se prepararon de la misma manera que el EJEMPLO 194:

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EJEMPLO 226

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2piperazin-1-iletil]amida

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Se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 180 a partir de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(S)-[5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propionil]piperazina-1-carboxílico (Se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 222).

10 La purificación dio el compuesto del título como un polvo amarillo. m/z (ES+) = 430,34 [M +H]+; RT = 2,56 min. EJEMPLO 227 Éster etílico del ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico

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Se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 141 utilizando hidrocloruro del éster etílico de p-fluoro-L-fenilalanina en lugar de hidrocloruro del éster etílico de L-fenilalanina. La cromatografía dio el compuesto del título como un polvo amarillo. m/z (ES+) = 390,27 [M +H]+; RT = 3,71 min.

EJEMPLO 228

Ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico

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10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 42 utilizando éster etílico del ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 227). Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se recogió en agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y se acidificó luego con solución 2M de HCl a pH 2. El precipitado se filtró y se lavó concienzudamente con agua

15 para dar el compuesto del título como un polvo de color crema. (ES+) = 362,24 [M +H]+; RT = 3,21 min. EJEMPLO 229 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec8-il)-1-(S)-(4-fluorobencil)2-oxoetil]amida

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A una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 228, 40 mg, 0,11 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió HATU (50 mg, 0,13 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 min. Se añadió 4-piperidonaetileno-cetal (19 mg, 0,13 mmoles), seguido por DIPEA (23 μl, 0,13 mmoles) y la reacción se

25 agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se lavó con solución 1M de HCl (15 ml), solución de bicarbonato de sodio (2 x 20 ml) y a continuación salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (9:1) como el eluyente dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro. (ES+) = 487,30 [M +H]+; RT = 3,28 min.

Los EJEMPLOS 230-237 se prepararon de manera similar al EJEMPLO 229:

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EJEMPLO 238

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida

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5

Se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 229 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 228) y tiomorfolina-1,1-dióxido (Preparación 77). La purificación por trituración con metanol dio el com

10 puesto del título como un polvo amarillo claro. (ES+) = 479,24 [M +H]+; RT = 3,17 min.

EJEMPLO 239

Éster metílico del ácido 1-[2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]3-(4-fluorofenil)propionil]piperidina-4-carboxílico

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15 Se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 229 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 228) e hidrocloruro del éster metílico del ácido piperidina-4-carboxílico (Preparación 78). La purificación por cromatografía utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (70:30) como el eluyente dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro. m/z (ES+) = 487,32 [M +H]+; RT = 3,44

20 min. El EJEMPLO 240 se preparó de manera similar al EJEMPLO 239: m/z (ES+) = 487,35 [M +H]+; RT = 3,88 min.

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EJEMPLO 241

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-bencil-2-(4hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 229 utilizando ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-fenilpropiónico (EJEMPLO 42) y 4-hidroxipiperidina. La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol

10 (9:1) como el eluyente dio el compuesto del título como un polvo anaranjado. m/z (ES+) = 427,35 [M +H]+; RT = 2,99 min. EJEMPLO 242 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(2-carbamoilpiperidin-1-il)-1(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida

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15

A una solución de hidrocloruro de la amida del ácido piperidina-2-carboxílico (Preparación 80, 24 mg, 0,17 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió ácido 2-(S)-[(5-cloro-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 230, 52 mg,

0,14 mmoles), seguido por HATU (65,6 mg, 0,17 mmoles) y DIPEA (63 μl, 0,36 mmoles), y

20 la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y la purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 472,31 [M +H]+; RT = 3,19 min.

EJEMPLO 243

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-{1-(S)-(4-fluorobencil)-2-[4-(2metoxietoxi)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amida

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5

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 229 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 228) e hidrocloruro de 4-(2-metoxietoxi)piperidina (Preparación 82). La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (95:5) como el eluyente dio el com

10 puesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 503,26 [M +H]+; RT = 3,31 min.

EJEMPLO 244

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-{1-(S)-(4-fluorobencil)-2-[4-(3metoxipropoxi)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amida

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15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 229 utilizando hidrocloruro de 4-(3-metoxipropoxi)piperidina, sintetizado a partir de las materias primas apropiadas (Preparaciones 81 y 82). La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (9:1) como el eluyente dio el compuesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 517,36 [M +H]+; RT = 3,41 min.

20 EJEMPLO 245 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-1(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]-amida

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A una solución de ácido acético (7,5 μl, 0,13 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron

25 EDCI (33 mg, 0,17 mmoles), HOBt (19,5 mg, 0,14 mmoles), ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3

c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]-amida (EJEMPLO 180, 70 mg, 0,16 mmoles) y DIPEA (57 μl, 0,33 mmoles), y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y se repartió luego el material bruto entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (2 x 20 ml)

5 y salmuera (2 x 30 ml), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (95:5) como el eluyente dio el compuesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 486,27 [M +H]+; RT = 3,16 min.

EJEMPLO 246

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-[4-(acetilaminometil)piperidin10 1-il]-1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]-amida

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El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina2-carboxílico-[2-(4-aminometilpiperidin-1-il)-1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]-amida (EJEMPLO 229 y luego 180 a partir del éster terc-butílico del ácido piperidin-4

15 ilmetilcarbámico apropiado). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título como un polvo blanco. m/z (ES+) = 500,38 [M +H]+; RT = 3,14 min. EJEMPLO 247 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(R)-(4-fluorobencil)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-amida

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20

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18) e hidrocloruro de 2-(R)amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il-propan-1-ona (Preparación 84). La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (92:8) como el eluyente dio el com

25 puesto del título como un polvo amarillo claro. m/z (ES+) = 445,34 [M +H]+; RT = 3,10 min.

EJEMPLO 248

Éster terc-butílico del ácido 4-{[2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propionil]metilamino}piperidina-1-carboxílico

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 229 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)-propiónico (EJEMPLO 228) y éster terc-butílico del ácido 4-metilaminopiperidina-1-carboxílico (Prepa

5 ración 86). La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (95:5) como el eluyente dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro. m/z (ES+) = 558,48 [M +H]+; RT = 3,82 min.

EJEMPLO 249

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(S)-(4-fluorofenil)-110 (metilpiperidin-4-il-carbamoil)etil]amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 82, a partir de éster terc-butílico del ácido 4-{[2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3(4-fluorofenil)propionil]metilamino}piperidina-1-carboxílico (EJEMPLO 248), para dar el

15 compuesto del título como la sal hidrocloruro en forma de un sólido cristalino amarillo. m/z (ES+) = 458,30 [M +H]+; RT = 2,86 min. El producto se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo en acetato de etilo. El disolvente orgánico se eliminó a vacío para dar el compuesto del título como la base libre en forma de un polvo amarillo. m/z (ES+) = 458,33 [M +H]+; RT = 2,82 min.

20 EJEMPLO 250 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-{2-(S)-(4-fluorofenil)-1[metil(tetrahidropiran-4-il)carbamoil]etil}amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 229 a partir de 25 ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)-propiónico (EJEMPLO 228) e hidrocloruro de metil(tetrahidropiran-4-il)amina (Preparación 88). m/z (ES+) = 459,27 [M +H]+; RT = 3,41 min.

EJEMPLO 251

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil)amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 35 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)-propiónico (EJEMPLO 228) y dimetilpiperidin-4-il-amina (Preparación 90). La purificación por HPLC

10 preparativa dio el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. m/z (ES+) = 472,34 [M +H]+; RT = 2,64 min. EJEMPLO 252 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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15

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 199 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)-propiónico (EJEMPLO 228) e hidrocloruro de N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (Preparación 92). La purificación dio el compuesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 522,30 [M

20 +H]+; RT = 3,29 min.

EJEMPLO 253

Éster metílico del ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)-amino]-3piridin-4-il-propiónico

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación

18, 185 mg, 0,94 mmoles) en DMF (7 ml) se añadió hidrocloruro del éster metílico del ácido

2-(S)-amino-3-piridin-4-il-propiónico (Preparación 93, 204 mg, 0,94 mmoles) seguido por

TBTU (333 mg, 1,04 mmoles) y DIPEA (740 μl, 4,24 mmoles), y la reacción se agitó a t.a.

durante 16 h. Se llevó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml), solución de NaHCO3 (3 x 40 ml) y a continuación salmuera (3 x 50 ml), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. La purificación por cromatografía (SiO2, EtOAc) dio el compuesto del título como un polvo rosado. m/z (ES+) = 359,11 [M +H]+; RT = 2,42 min.

EJEMPLO 254

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)-piridin4-il-etil)amida

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10

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 253 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-piridin-4-il-propiónico (EJEMPLO 259) e hidrocloruro de dimetilamina. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título como un polvo blanquecino. m/z (ES+) = 372,13 [M +H]+; RT = 2,32

15 min. El EJEMPLO 255 se preparó de manera análoga al EJEMPLO 254:

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m/z (ES+) = 398,15 [M +H]+; RT = 2,53 min.

EJEMPLO 256

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.5]dec7-il)-1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida

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A una suspensión de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 228, 80 mg, 0,22 mmoles) en etanol 25 (6 ml) se añadió DMTMM (78 mg, 0,27 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 min. Se añadió a la mezcla 1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.5]decano (Preparación 94, 35 mg, 0,24 mmoles) y se continuó agitando durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto

se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 (2 x 20 ml) y a continuación con salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (95:5) como el eluyente dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro. m/z (ES+) = 487,21 [M +H]+; RT = 3,50 min.

EJEMPLO 257

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(3R, 4R)-dihidroxipirrolidin-1il)-1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida

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10 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el EJEMPLO 229 utilizando (3R, 4R)-dihidroxipirrolidina (Se preparó de acuerdo con la Preparación 23 a partir del derivado de bencilo disponible comercialmente). La cristalización adicional en metanol dio el compuesto del título como cristales incoloros. m/z (ES+) = 447,33 [M +H]+; RT = 2,99 min. EJEMPLO 258

15 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-(3-(S)-4-(S)-dihidroxipirrolidin1-il)-1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxoetil]amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 229 utilizando 3(S)-4-(S)-dihidroxipirrolidina (Se preparó de acuerdo con la Preparación 23). La cristaliza20 ción adicional en metanol dio el compuesto del título como cristales incoloros. m/z (ES+) =

447,33 [M +H]+; RT = 3,07 min.

EJEMPLO 259

Ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-piridin-4ilpropiónico

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 42 a partir de éster

metílico del ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-piridin-4-il

propiónico (EJEMPLO 253). m/z (ES+) = 345,09 [M +H]+.

EJEMPLO 260

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-bencil-2-oxo-2feniletil)amida

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[2-fenil-1-(S)(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)etil]amida (Preparación 96, 47 mg, 0,105 mmoles) en acetona (20 10 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 ml, 1M). Después de agitar a reflujo durante 3 días, se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se distribuyó entre acetato de etilo (100 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Después de la separación, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo: 15 50/50) para proporcionar el compuesto en forma de un sólido incoloro. m/z (ES+) = 404,21

[M +H]+; RT = 3,58 min.

EJEMPLO 261

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-hidroxi-2-piridin-3-iletil)amida

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20 A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 296 mg, 1,51 mmoles) y 2-amino-1-piridin-3-iletanol (Preparación 98, 214 mg, 1,55 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió HOBt (225 mg, 1,47 mmoles), DIPEA (0,55 ml, 3,16 mmoles) y EDCI (340 mg, 1,77 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 12 h, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió luego en THF (150 ml) y se lavó con solución di

25 luida de hidróxido de sodio (1M, 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La solución se secó (MgSO4) y se concentró para dar un aceite que se purificó ulteriormente por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: DCM/metanol: 90/10 + 0,5% trietilamina) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. δH (d6 DMSO): 3,53 (2H, m), 4,85 (1H, m), 5,75 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,37 (1H, dd), 7,75 (2H, m), 8,47 (1H, m), 8,57 (1H, s), 8,89 (1H, appt), 12,24

30 (1H, s); m/z (ES) = 317,17 [M + H]+; RT = 2,71min.

EJEMPLO 262

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-(S)-hidroxi-1-(S)-metoximetil2-feniletil)amida

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5 A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 18, 223 mg, 1,13 mmoles) y (1S,2S)-(+)-2-amino-3-metoxi-1-fenil-1-propanol disponible comercialmente (200 mg, 1,10 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron HOBt (173 mg, 1,13 mmoles), DIPEA (0,42 ml, 2,41 mmoles) y EDCI (260 mg, 1,36 mmoles). Después de agitar a t.a. durante 12 h, se añadió la mezcla a salmuera diluida (100 ml, agua/salmuera: 1/1). La

10 extracción con acetato de etilo (4 x 25 ml), lavado de los extractos reunidos con HCl diluido (1M, 30 ml), solución acuosa diluida de hidróxido de sodio (1M, 30 ml) y salmuera (30 ml) seguido por secado sobre sulfato de magnesio dio, después de concentración, un residuo que se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo). El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro δH (CD3OD): 3,37 (3H, s), 3,34 (1H,

15 dd), 3,66 (1H, dd), 4,53 (1H, ddd), 5,03 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,25-7,45 (5H, 3m), 7,68 (1H, s), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) = 360,22 [M + H]; RT = 3,12 min. EJEMPLO 263 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-hidroximetil-2-oxo-2feniletil)amida

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20

A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(tercbutildimetilsilaniloximetil)-2-oxo-2-feniletil)]amida (Preparación 101, 220 mg, 0,48 mmoles) en THF (10 ml) se añadió ácido acético (60 μl) y solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 ml, 1M en THF) a ta. Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se distribuyó

25 entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó luego con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró para dar un residuo sólido. La recristalización en THF dio el compuesto del título. m/z (ES+) = 344,21 [M +H]+; RT = 3,02 min. EJEMPLO 264

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-(S)-hidroximetil-2-oxo-2feniletil)amida

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Se oxidó ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-(S)-hidroxi-1-(S)

5 metoximetil-2-feniletil)amida (EJEMPLO 262, 101 mg, 0,281 mmoles) y se aisló de manera similar a la Preparación 101 utilizando peryodinano Dess-Martin (240 mg, 0,566 mmoles) en DCM (10 ml). El compuesto del título se obtuvo por recristalización del producto bruto en metanol. m/z (ES+) = 358,24 [M +H]+; RT = 3,18 min.

EJEMPLO 265

10 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)amida

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (2-hidroxi-2piridil-3-iletil)amida racémica (EJEMPLO 261, 80 mg, 0,253 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (307 mg, 0,724 mmoles). Después de agitar durante

15 4 h a t.a. , se añadió una solución alcalina de tiosulfato de sodio (5,4 mg, NaHCO3 disuelto en 20 ml de solución saturada de NaHCO3) y la emulsión se agitó enérgicamente durante 30 min adicionales antes de diluirla ulteriormente con agua (~ 150 ml). La extracción con THF (4 x 50 ml), lavado de los extractos reunidos con hidrogenocarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml) dio una solución que se concentró después de secado (MgSO4). La

20 purificación del residuo por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: DCM/metanol: 90/10) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino. m/z (ES+) = 315,19 [M +H]+; RT = 2,65 min. EJEMPLO 266

Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)25 fenetil)amida

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Se añadieron DIPEA (155 μl, 0,89 mmoles), HOBt (43 mg, 0,28 mmoles) y ácido 6cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 110, 50 mg, 0,25 mmoles) a una solución agitada de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenil-propionamida (Preparación 8, 61 mg, 0,27 mmoles) en DMF (4 ml). Después de 5 min, se añadió EDCI (63 mg,

5 0,33 mmoles) y la reacción se agitó durante 22 h. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 95:5 CH2Cl2/MeOH) proporcionó el compuesto del título. m/z (ES+) = 370,93 [M +H]+; RT = 3,62 min.

EJEMPLO 267

Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(3-(S)10 hidroxipirrolidin-1-il-2-oxoetil)amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 266 pero utilizando hidrocloruro de 2-(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)propan-1-ona (Preparación 103) en lugar de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenil-propionamida.

15 m/z (ES+) = 430,94 [M +H]+; RT = 4,31 min.

EJEMPLO 268

Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil)amida

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20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 266 pero utilizando hidrocloruro de 2-(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (Preparación 20) en lugar de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenil-propionamida. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 9:1 CH2Cl2/MeOH) dio el compuesto del título. m/z (ES+) = 444,91 [M +H]+; RT = 3,55 min.

25 EJEMPLO 269 Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)etil]amida

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el EJEMPLO 266 pero utilizando hidrocloruro de 1-[2-(S)-amino-3-(4-fluorofenil)propionil]-[1,4]diazepan-5-ona (Preparación 112) en lugar de hidrocloruro de 2-(S)-amino-N,N-dimetil-3-fenil-propionamida. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 94:6 CH2Cl2/MeOH) dio el compuesto del título. m/z (ES+) = 457,91 [M +H]+; RT = 3,74 min.

EJEMPLO 270

Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-(2-oxo-2-fenetil)amida

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A una solución de ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 110, 60 mg, 0,31 mmoles) en etanol (5 ml) se añadieron hidrocloruro de 2aminoacetofenona (58 mg, 0,34 mmoles), N-metilmorfolina (74 μl, 0,67 mmoles) y DMTMM (198 mg, 0,67 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se lavaron con HCl 1M (20 ml), agua (20 ml), solución de NaHCO3 (2 x 20 ml) y a continuación salmuera (20 ml) antes de secarlas (MgSO4), y el disolvente se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2:1 éter de petró-leo/EtOAc y a continuación 97:3 CH2Cl2/MeOH) dio el compuesto del título.

EJEMPLO 271

Éster etílico del ácido 2-(S)-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico

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A una solución de ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 110, 450 mg, 2,29 mmoles) en DMF (20 ml) se añadieron hidrocloruro del éster etílico de 4fluoro-fenilalanina (624 mg, 2,52 mmoles), DIPEA (1,40 ml, 8,01 mmoles) y HOBt (386 mg, 2,52 mmoles) y se agitó la reacción. Después de 5 min, se añadió EDCI (570 mg, 2,98 mmoles) y se continuó agitando durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se repartió luego entre acetato de etilo (75 ml) y agua (50 ml). Las fases orgánicas se lavaron con solución de NaHCO3 (3 x 50 ml), seguida por salmuera (2 x 50 ml). se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 389,90 [M +H]+; RT = 3,79 min.

EJEMPLO 272

Ácido 2-(S)-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico

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5

A una solución de éster etílico del ácido 2-(S)-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 271, 780 mg, 2,0 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió NaOH 2M (2 ml, 4,0 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo bruto se disolvió en agua (20 ml). La fase acuosa se

10 lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml), y se acidificó luego a pH 3 con HCl 2M. Las fases orgánicas se extrajeron en acetato de etilo (2 x 30 ml), y se secaron luego (MgSO4) antes de concentrar el disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título. m/z (ES+) = 361,88 [M +H]+. EJEMPLO 273

15 Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2pirrolidin-1-il-etil]amida

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Se añadió a pirrolidina (11,5 mg, 0,14 mmoles) una solución de DIPEA (60 μl, 0,35 mmoles) en DMF (500 μl) seguida por ácido 2-(S)-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-220 carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 272, 50 mg, 0,14 mmoles) en DMF

(500 μl) y HOBt (23 mg, 0,15 mmoles) en DMF (500 μl) y se agitó la mezcla. Después de 5 min, se añadió EDCI (34,5 mg, 0,18 mmoles) en DMF (500 μl) y la reacción se agitó durante

16 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y a continuación se purificó el material bruto por purificación dirigida por masas para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 414,93 [M +H]+; RT 25 = 3,77 min. Los EJEMPLOS 274-276 se prepararon del mismo modo:

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Los EJEMPLOS 277-280 se prepararon del mismo modo, pero la purificación se realizó por trituración en metanol:

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EJEMPLO 281

Éster terc-butílico del ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)-propiónico

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A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 57, 500 mg, 2,54 mmoles) en DMF (20 ml) se añadieron hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido 2-(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-propiónico (Preparación 114, 701 mg, 2,54 mmoles),

10 HOBt (344 mg, 2,54 mmoles) y DIPEA (1,4 ml, 7,88 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (634 mg, 3,31 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 72 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el sólido se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase orgánica reunida se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con meta

15 nol:diclorometano (1:99) para dar el compuesto del título. δH (CD3OD): 1,42 (9H, s), 3,09 (1H, dd), 3,22 (1H, dd), 4,76 (1H, m), 6,98 (2H, m), 7,07 (1H, s), 7,27 (2H, m), 8,06 (1H, d), 8,28 (1H, d); m/z (ES+) = 418 [M +H]+. EJEMPLO 282

Ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)20 propiónico

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Se añadió ácido trifluoroacético (1,9 ml, 24,3 mmoles) a una suspensión de éster terc-butílico del ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)-propiónico (EJEMPLO 281, 107 mg, 1,21 mmoles) en DCM (25 ml) y la mezcla

25 de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadió ulteriormente ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 48 h. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido se repartió entre ácido clorhídrico 1N (50 ml) y acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título. δH (CD3OD): 3,11 (1H, dd), 3,33 (1H, dd), 4,88 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,28 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,29 (1H, d); m/z (ES+) = 362 [M +H]+; RT = 3,67 min.

EJEMPLO 283

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-(3hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida

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10

A una solución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Preparación 57, 34 mg, 0,17 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron hidrocloruro de 2-(S)-amino-3-(4fluorofenil)-1-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)propan-1-ona (Preparación 103, 50 mg, 0,17 mmoles), HOBt (23 mg, 0,17 mmoles) y DIPEA (94 μl, 0,54 mmoles). Después de 5 min, se aña

15 dió EDCI (43 mg, 0,23 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica reunida se lavó con solución 2 N de hidróxido de sodio (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (7:93) dio el compuesto del título.

20 m/z (ES+) = 431 [M +H]+; RT = 3,49 min.

EJEMPLO 284

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-(2-oxo-2-feniletil)-amida

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25 50 mg, 0,25 mmoles) hidrocloruro de 2-aminoacetoacetona (48 mg, 0,28 mmoles) y DMTMM (85 mg, 0,31 mmoles) en THF (5 ml) y 4-metilmorfolina (31 μl, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 314 [M +H]+; RT = 3,47 min.

EJEMPLO 285

Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-[2-(S)-(4-fluorofenil)-1(metoximetilcarbamoil)etil]amida

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Se disolvieron ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 282, 300 mg, 0,08 mmoles) e hidrocloruro de N,Odimetilhidroxilamina (8 mg, 0,08 mmoles) en THF (5 ml) y 4-metilmorfolina (9 μl, 0,08 mmo

10 les). Se añadió a esto DMTMM (28 mg, 0,10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución 2 N de hidróxido de sodio (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con meta

15 nol:diclorometano (1:24) para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 405 [M +H]+; RT = 3,69 min. EJEMPLO 286 Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(3hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida

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20

A una solución de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbonil)amino]-3(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 286, 30 mg, 0,08 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió (R)(+)-3-hidroxipirrolidina (7,2 mg, 0,08 mmoles), HOBt (11,2 mg, 0,08 mmoles) y DIPEA (30,3

μl, 0,17 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI (20,7 mg, 0,11 mmoles) y la reacción

25 se agitó a t.a. durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con solución 2 N de hidróxido de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El producto bruto se trituró en metanol para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 431 [M +H]+; RT = 3,44 min.

EJEMPLOS 287-294

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Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el método del EJEMPLO 286 a partir de ácido 2-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(4fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 282) y la amina apropiada, con la excepción de que todos los compuestos se purificaron por purificación dirigida por masas.

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EJEMPLO 295

Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(1-dimetilcarbamoil-2-(S)feniletil)amida

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A una solución de ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 116, 47 mg, 0,24 mmoles) en DMF (5 ml, anhidra) se añadieron hidrocloruro de 2-(S)-aminoN,N-dimetil-3-fenilpropionamida (Preparación 8, 56 mg, 0,25 mmoles), DIPEA (131 μl, 0,75

5 mmoles) y HOBt (40 mg, 0,26 mmoles) sucesivamente. La solución se agitó durante 5 min antes de la adición de EDCI (55 mg, 0,29 mmoles) en una sola porción. La solución resultante se agitó durante 12 h a ta. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua/salmuera (150 ml, 1:1). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), después de lo cual se lavaron las fases orgánicas reunidas con

10 solución diluida de HCl (1N, 50 ml), solución diluida de NaOH (1M, 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía flash en columna eluyendo con tolueno/acetona (3:1) dio el compuesto del título. δH (CDCl3): 2,88, 3,05 (6H, 2s), 3,18, 3,28 (2H, 2 dd), 5,41 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,287,34 (6H, m), 8,17 (1H, d), 8,68 (1H, s), 10,58 (1H, br s), m/z (ES+) = 371,13 [M +H]+; RT =

15 3,28 min.

EJEMPLO 296

Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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20 El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 295 a partir de ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 116) e hidrocloruro de 2(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (Preparación 20). El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano

(1:19) para dar el compuesto del título δH (CD3OD): 1,16- 1,88 (4H, 3m), 3,04-3,19 (4H, m),

25 3,69-4,16 (3H, 2m), 5,31 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,29 (3H, m), 7,42 (1H, s), 8,67 (1H, s); m/z (ES+) = 444,89 [M + H]; RT = 3,27 min. EJEMPLO 297 Ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(3-(S)hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]amida

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El compuesto del título se preparó como se reseña en el EJEMPLO 295 a partir de ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 116) e hidrocloruro de 2(S)-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-il)propan-1-ona (Preparación 103). El

5 producto bruto se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título. δH (CD3OD): 1,77-1,98 (2H, m), 3,08-3,88 (6H, 6m), 4,30, 4,42 (1H, 2m), 5,07, 5,09 (1H, 2m), 7,00 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,43 (1H, m), 8,67 (1H, s); m/z (ES+) = 430,90 [M + H]+; RT 3,29 min.

EJEMPLO 298

10 Ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-(2-oxo-2-feniletil)amida

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A una solución de ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (Preparación 62, 0,035 g, 0,19 mmoles) en THF (15 ml) bajo argón se añadieron hidrocloruro de 2aminoacetofenona (0,036 g, 0,21 mmoles), N-metilmorfolina (25 μm, 0,23 mmoles) y

15 DMTMM (0,072 g, 0,27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo ulteriormente con acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico reunido se lavó con NaOH 1N (40 ml), cloruro de sodio saturado (40 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío.

20 El material bruto se purificó por cromatografía en hexano/acetato de etilo (1:2) y se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 304 [M +H]+; RT = 4,37 min. EJEMPLO 299 Éster etílico del ácido 2-[(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(S)-(4fluorofenil)propiónico

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A una solución de hidrocloruro del éster etílico del ácido 2-amino-3-(S)-(4

fluorofenil)propiónico (0,530 g, 2,14 mmoles) en DMF (15 ml) se añadieron DIPEA (1,3 ml,

7,49 mmoles), HOBt (0,290 g, 2,14 mmoles), 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico

(Preparación 62, 0,400 g, 2,14 mmoles) y EDCI (0,492 g, 2,57 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y el residuo se repartió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo ulteriormente en acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos

5 reunidos se lavaron con NaHCO3 saturado (75 ml), cloruro de sodio saturado (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 381 [M +H]+; RT = 4,79 min.

EJEMPLO 300

Ácido 2-[(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(S)-(410 fluorofenil)propiónico

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A una solución de éster etílico del ácido 2-[(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2carbonil)amino]-3-(S)-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 299, 0,800 g, 2,1 mmoles) en metanol/agua (2:1) se añadió NaOH 1N (4,2 ml, 4,2 mmoles) y se agitó a t.a. durante 16 h.

15 La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el metanol. Se añadió agua (150 ml) al residuo y se lavó con acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase acuosa se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 4 utilizando HCl 2 N. El precipitado formado se aisló y se lavó con agua y éter para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 353 [M +H]+; RT = 3,27 min. EJEMPLO 301

20 Ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico-[1-dimetilcarbamoil-2-(S)-(4fluorofenil)etil]amida

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A una solución de hidrocloruro de N-dimetilamina (0,006 g,0,07 mmoles) en DMF (6 ml) se añadieron DIPEA (37 μl, 0,21 mmoles), HOBt (0,009 g, 0,07 mmoles), ácido 2-[(525 ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(S)-(4-fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 300, 0,025 g, 0,07 mmoles) y EDCI (0,016 g, 0,084 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h, se concentró luego a vacío y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo ulteriormente con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaHCO3

saturado (50 ml), cloruro de sodio saturado (75 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 380 [M +H]+; RT = 3,45 min.

EJEMPLOS 302-307

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Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el método del EJEMPLO

301 a partir de ácido 2-[(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carbonil)amino]-3-(S)-(4

fluorofenil)propiónico (EJEMPLO 300) y la amina apropiada.

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Actividad de GP in vitro

Materiales

α-D-glucosa-1-fosfato (sal disódica), glucógeno, D-glucosa, Hidrocloruro de Verde Malaquita, molibdato de amonio tetrahidratado, BSA, HEPES y fosforilasa a de músculos de conejo (P1261) se adquirieron de Sigma. Todos los restantes reactivos eran de calidad analítica. Método Ensayo de glucogeno-fosforilasa in vitro:

Se desarrolló un ensayo para actividad de glucogeno-fosforilasa en la dirección inversa basado en el método descrito por Engers et al., Can. J. Biochem., 1970, 48, 746754]. Se reconstituyó glucogeno-fosforilasa a de músculos de conejo (Sigma) en una concentración stock de 100 μg/ml en Tris/HCl 25 mM. Se midió el pH en una placa de 96 pocillos en un volumen final de 100 μl que contenía Hepes 50 mM de pH 7,2, glucosa 7,5 mM, glucosa-1-fosfato 0,5 mM y 1 mg/ml de glucógeno. Después de incubación a 30ºC durante 30 min, el fosfato inorgánico liberado a partir de glucosa-1-fosfato se midió por la adición de 150 μl de solución verde malaquita/molibdato preparada como sigue: 5 ml de molibdato de amonio al 4,2% en HCl 4 N, 15 ml de verde malaquita al 0,045%, y 50 μl de Tween 20. Después de 30 minutos de incubación a t.a. , se midió la absorbancia a 620 nm. Para la determinación de CI50, se añadieron 10 μl de una dilución seriada de compuesto (100 μM a 0,004 μM) en DMSO a cada reacción por duplicado con la concentración equivalente de DMSO añadida a la reacción de control no inhibida. Se obtuvieron luego curvas de respuesta a la dosis representando gráficamente el % de inhibición frente al log10 de la concentración de

5 compuesto. La CI50 se define como la concentración de compuesto que produce un 50% de inhibición en las condiciones de ensayo descritas.

Los EJEMPLOS tienen una CI50 de < 1 mM. Verbigracia, los EJEMPLOS 1-20, 22, 27 y 30-48 demostraban eficacia por medida de los valores de CI50 comprendidos en el intervalo de 62,8-0,07 μM. Los EJEMPLOS 21, 23-26, 28 y 29 proporcionaban CI50 de 100 μM

10 o mayores. Es ventajoso que el valor CI50 medido sea inferior a 100 μM. Es todavía más ventajoso que el valor CI50 sea inferior a 50 μM. Es aún más ventajoso que el valor CI50 sea inferior a 5 μM, y es aún más ventajoso que el valor CI50 sea inferior a 0,05 μM.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula (I):

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o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 5 uno de X1, X2, X3 y X4 tiene que ser N y los otros tienen que ser C; R1 y R1' son cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, o etinilo; R2 es hidrógeno, C1-4alquilo, COOR6, COR6, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, hidroxiC1-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquilC1-4alquilo-, arilo, arilC1-4alquilo-, hetarilo, o hetarilC1-4alquilo-, en

10 donde cualquiera de los anillos arilo o hetarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo;

Y es un enlace directo, C1-2alquilo, o -CH(OH)-; Z es CH2, -C(O)-, -O-, >NH, >N(C1-4alquilo), >N(C3-6cicloalquilo), o está ausente; 15 pero cuando Y es -CH(OH)-, Z o R3 tienen que estar unidos a Y por un enlace carbono-carbono;

R3 es hidrógeno, -COOH, -COOC1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo, arilC1-4alquiltio-, arilo, -C1-4alquilarilo, hetarilo, -C1-4alquilhetarilo, cicloalquilo, -C1-4alquilcicloalquilo, heterociclilo o -C1-4alquilheterociclilo, en donde cualquiera de los anillos está sustituido opcionalmen

20 te con 1-3 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -NHC(O)O(C1-4alquilo), -C1-4alquilNHC(O)O(C1-4alquilo), NR7R8, -C1-4alquilNR7R8, -C(O)R9, C1-4alcoxi-, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, -COOH, COOC1-4alquilo, -NHC(O)R9, -C1-4alquilNHC(O)R9, -C(O)N(R10)2, -C1-4alquilC(O)N(R10)2, C1-4alcoxiC1-4alcoxi, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, -NHSO2R10, -SO2(C1-4alquilo), -SO2NR11R12,

25 heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenilo, fenilC1-2alcoxi, o fenilC1-2alquilo, en donde fenilo está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterocíclico pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);

30 o R3 es -NR4R5 o -NR4(-C1-4alquiloR5); R4 es hidrógeno, C1-3alquilo, -C2-3alquil-NR7R8, -C3-6cicloalquilo sustituido opcional-mente con hidroxi o hidroxiC1-4alquilo- sustituido además opcionalmente con hidroxi, C1-2alcoxiC2-4alquilo-, o C1-2alquil-S(O)n-C2-3alquilo-;

n es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, hidroxiC2-3alquilo-, C1-2alcoxi, C1-2alcoxiC1-4alquilo-, o arilo, hetarilo,

o heterociclilo;

en donde un anillo R5 heterociclilo nitrogenado está monosustituido opcionalmente en el nitrógeno del anillo con C1-4alquilo, bencilo, benzoílo, C1-4alquil-C(O)-, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, C1-4alcoxicarbonilo, o aril(C1-4alcoxi)carbonilo; y en donde los anillos R5 están monosustituidos opcionalmente en un carbono del anillo con halógeno, ciano, C1-4alquilC(O)-, C1-4alquil-SO2-, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, hidroxi, -NR13R14, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo-, carbamoílo, o C1-4alquilcarbamoílo-, con la condición de que no se incluye ningún nitrógeno cuaternizado; o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterocíclico pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);

R6 es C1-4alquilo, arilo o hetarilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, C1-4alquilo, C3-6cicloalquilo, o

CO(C1-4alquilo); R9 es C1-4alquilo, o C3-6cicloalquilo; R10 es hidrógeno, C1-4-alquilo, o C3-6cicloalquilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o C1-4-alquilo, o junto con el nitrógeno

al cual están unidos pueden forman un heterociclo de 4 a 6 miembros; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o C1-4-alquilo; y en donde no existe enlace alguno nitrógeno-oxígeno, nitrógeno-nitrógeno o nitróge

no-halógeno en el enlace de los tres componentes -Y-Z-R3 unos con otros; con la condición de que el compuesto no es 2R,4S,5S-6-ciclohexil-5-(6'-azaindol-2'ilcarbonilamino)-2-(2'-metilpropil)-gamma-hexanolactona. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es N. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es N. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es N. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X4 es N. 6.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R1'

son cada uno independientemente halógeno, ciano o hidrógeno. 7.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de R1 y R1' es hidrógeno y el otro es un grupo 5-halo o 5-ciano.
8.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace directo o C1-2 alquilo. 9.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Z es -C(O)-. 10.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 6 a

9, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde

X3 es N;

Y es un enlace directo o C1-2 alquilo; y

Z es -C(O)-.
11.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un enlace directo.
12.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo o arilC1-4 alquilo-, en donde el anillo arilo está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, NR13R14, -SO2C1-4 alquilo, -SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo.
13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es bencilo sustituido opcional-mente con 1-2 sustituyentes halógeno.
14.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es heterociclilo, -C1-4alquilheterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, NHC(O)O(C1-4alquilo), -C1-4alquilNHC(O)O(C1-4alquilo), -NR7R8, -C1-4alquilNR7R8, -C(O)R9, C1-4alcoxi, C1-4alcoxiC1-4alquilo-, -COOH, -COOC1-4alquilo, -NHC(O)R9, C1-4alquilNHC(O)R9, -C(O)N(R10)2, -C1-4alquilC(O)N(R10)2, -C1-4alcoxiC1-4alcoxi, hidroxi, hidroxiCl-4alquilo-, -NHSO2R10, -SO2(C1-4alquilo), - SO2NR11R12, heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenilo, fenilC1-2alcoxi, o fenilC1-2alquilo, en donde fenilo está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientes halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4-alcoxi, -NR13R14, -SO2C1-4alquilo, -SO2NR13R14, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; o dos enlaces en un carbono del anillo del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); o R3 es -NR4R5 o -NR4(-C1-4alquiloR5).
15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R3 es un grupo heterociclilo nitrogenado opcionalmente sustituido, unido a Z por un átomo de nitrógeno del anillo; o R3 es -NR4R5, o -NR4(-C1-4 alquiloR5).
16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R3 es un grupo heterociclilo nitrogenado opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros.
17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, o un estereoisómero, o una

sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo

opcionalmente sustituido con hidroxi.
18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 22.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1:

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10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23.- Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o 15 un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de hiperglucemia o diabetes. 25.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la pre

vención de la diabetes en un humano que padece hiperglucemia pre-diabética o tolerancia deteriorada a la glucosa.
26.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tra5 tamiento profiláctico o terapéutico de hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia,

ateroesclerosis o isquemia de miocardio.
27.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en cardioprotección.

10 28.- El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27. 29.- Un proceso para la producción de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con

15 la reivindicación 1, que comprende: a)

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acoplamiento de un ácido pirrolopiridina-2-carboxílico de Fórmula (II), o un derivado

protegido o activado del mismo, con una amina de Fórmula (III); o

b)

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para los compuestos de Fórmula (I) en los que Z es C=O y R3 es -NR4R5 o -NR4(C1-4 alquiloR5), acoplamiento de un ácido carboxílico de Fórmula (I), o un derivado protegido o activado del mismo, en donde Z está ausente y R3 es -CO2H, con una amina de Fórmula

(IV); o c)

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para los compuestos de Fórmula (III) en donde R2 es H, Y es un enlace directo, Z es -C(O)- y R3 es -arilo o -hetarilo, acoplamiento de un compuesto de Fórmula (XX) con un compuesto de Fórmula (II) en condiciones estándar de acoplamiento para dar un compuesto de Fórmula (XIX), seguido por eliminación del grupo cetal en presencia de ácido; o

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para los compuestos de Fórmula (I) en donde Z es C=O y R3 es C1-4 alcoxi, acoplamiento de un compuesto de Fórmula (II), o un derivado protegido o activado del mismo, y un 15 compuesto de Fórmula (XII); o

e) para los compuestos de Fórmula (I) en donde Z está ausente y R3 es -CO2H, hidrólisis de los ésteres de los compuestos de Fórmula (I) en donde Z es C=O y R3 es un grupo C1-4 alcoxi.
30.- Un compuesto seleccionado de:

20 ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico; ácido 5-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico; ácido 5-ciano-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico; ácido 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico; ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxílico; ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 6-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-clpiridina-2-carboxílico; ácido 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico;

5 ácido 5-etinil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 5-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico; ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico; ácido 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico; y

10 ácido 6-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico;

o un C1-4alquiléster de uno cualquiera de los mismos. 31.- Un compuesto de Fórmula (XIX):

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en donde R1, R1', X1, X2, X3 y X4 son como se define en la reivindicación 1 y R3 es 15 arilo o -hetarilo.
32.- 4-(S)-(4-fluorobencil)oxazolidina-2,5-diona.