CN103524393B - 氮杂环丁烷-3-磺胺类衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有如通式(Ⅰ)所示结构的氮杂环丁烷-3-磺胺类衍生物,其中,R为1-氮杂环丁基或-R1-N-R2基,R1和R2独立地为氢或C1~C8的烷基。本发明还公开了该化合物的制备方法。经实验表明,该化合物具有舒张血管和抗肿瘤等生物活性。
Description
技术领域
本发明涉及氮杂环丁烷-3-磺胺类衍生物,以及其制备方法。
背景技术
氮杂环丁烷类化合物广泛存在与自然界,如药用植物铃兰中含有氮杂环丁烷-2-梭酸。氮杂环丁烷作为医药中间体,被广泛使用得到重视。近年来通过各种官能团修饰,已经成功的制备并试验了大量新化合物,其中许多化合物具有良好的抗肿瘤、降血脂和抗菌等药物活性。如:1-叔丁氧羰基-3-氨基氮杂环丁烷是作为重要的药物中间体应用于IRAK-4类抑制剂的合成;1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷和1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷近年来已应用在一些抗菌性、抗抑郁类药物合成中;由中间体(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基磺酸合成的氨曲南,现已应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素,用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染(如败血症等);依折麦布(ezetimibe,1),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮,商品名Zetia,是一个选择性胆固醇吸收抑制剂类降脂药。
但是,上述的这些磺胺类药物的结构都较为复杂、合成难度较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的氮杂环丁基-3-磺胺类衍生物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
本发明的进一步的目的是提供治疗淋巴癌或肺癌的药物组合物。
本发明的进一步的目的是提供上述化合物和组合物在制备治疗淋巴癌或肺癌的药物中的应用。
根据本发明的一个方面,本发明提供了一种氮杂环丁基-3-磺胺类衍生物,具有下述通式(Ⅰ)的结构:
其中,R为如通式(Ⅱ)所示的1-氮杂环丁基或如通式(Ⅲ)所示的-R1-N-R2基,式(Ⅲ)中的R1和R2独立地为氢或C1~C8的烷基。
当R为1-氮杂环丁基时,可以通过下述方法制备得到:
将1-苄氧羰基-3-(氮杂环丁二烯-1-胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中,向溶液中加入Pd/C,反应得到1-(氮杂环丁二烯-3-胺磺酰基)氮杂环丁烷。
上述式(Ⅰ)化合物中的R为如通式(Ⅲ)所示的-R1-N-R2基,R1和R2均可以优选为甲基,此时,可以通过下述方法制备得到:
将1-苄氧羰基-3-(N,N-二甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中,加入Pd/C,反应得到N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。
上述式(Ⅰ)化合物中的R为如通式(Ⅲ)所示的-R1-N-R2基,R1可以优选为氢、R2可以优选为甲基,此时,可以通过下述方法制备得到:
将1-苄氧羰基-3-(N-甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中,向溶液中加入Pd/C,反应得到N-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。
上述式(Ⅰ)化合物中的R为如通式(Ⅲ)所示的-R1-N-R2基,R1可以优选为氢、R2可以优选为环丙基,此时,可以通过下述方法制备得到:
将1-苄氧羰基-3-(N-环丙基胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中,加入Pd/C,反应得到N-环丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。
上述式(Ⅰ)化合物中的R为如通式(Ⅲ)所示的-R1-N-R2基,R1和R2均可以优选为氢,此时,可以通过下述方法制备得到:
将1-苄氧羰基-3-胺磺酰基氮杂环丁烷溶解于甲醇中,向溶液中加入Pd/C,反应得到氮杂环丁烷-3-磺酰胺。
本发明的化合物结构较为简单,且合成的路径较短,合成工艺较为简单,产率较高。经过实验证明,本发明的化合物具有抗肿瘤生物活性,对淋巴癌或肺癌具有治疗作用。将本发明的化合物制备成各种药学可接受的形式,如:片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂,在将来有希望代替部分现有的苯磺胺类抗肿瘤药。
附图说明
图1为产物TCM551-2的LC-MS图谱。
图2为产物TCM551的LC-MS图谱。
图3为产物TCM551的核磁共振氢谱。
图4为产物TCM548-2的LC-MS图谱。
图5为产物TCM548-3的LC-MS图谱。
图6为产物TCM548-3的核磁共振氢谱。
图7为产物TCM548-4的核磁共振氢谱。
图8为产物TCM548的LC-MS图谱。
图9为产物TCM548的核磁共振氢谱。
图10为产物TCM550-2的LC-MS图谱。
图11为产物TCM550的LC-MS图谱。
图12为产物TCM550的核磁共振氢谱。
图13为产物TCM549的核磁共振氢谱。
图14为产物TCM547-2的LC-MS图谱。
图15为产物TCM547的LC-MS图谱。
图16为产物TCM547的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例一
如上式所示,将氮杂环丁烷盐酸盐(60g,640mmol)和三乙胺(182g,1800mmol)溶于CH2Cl2(300mL)中,然后将TCM551-1(1-苄氧羰基-3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷,130g,450mmol)用CH2Cl2(700mL)溶解后在0℃条件下滴加入其中。于室温下搅拌反应15h。反应液先用1mol/L的HCl溶液洗涤再用水进行洗涤(视洗涤效果,可以反复洗涤2~3次)。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。固态残留物用硅胶柱进行纯化,洗脱液为含20%-50%乙酸乙酯的石油醚。得到固态的TCM551-2[1-苄氧羰基-3-(氮杂环丁二烯-1-胺磺酰基)氮杂环丁烷,75g,产率54%]。利用LC-MS(液相色谱-质谱联用)对产物TCM551-2进行分析,图谱如图1所示,图中峰值M+23:332.9为产物TCM551-2。
将得到的TCM551-2(68g,220mmol)溶解于甲醇(1.8L)中,向溶液中加入Pd/C(30g),在50℃、350KPa氢气压力条件下搅拌反应18h。反应液过滤,滤液真空浓缩,得到白色的固状TCM551[1-(氮杂环丁二烯-3-胺磺酰基)氮杂环丁烷,33.6g,产率87%]。利用LC-MS对产物TCM551进行分析:图谱如图2所示,图中峰值M+1:176.9为产物TCM551。
如图3所示,为产物TCM551的核磁共振氢谱图,具体数据如下:δ:4.33-4.21(m,1H)、3.92-3.87(m,4H)、3.85-3.82(t,J=6.8,,2H)、3.79-3.74(t,J=9.2,2H)、2.26-2.19(m,2H);由此可见,核磁共振氢谱的氢原子个数以及氢原子的位置与1-(氮杂环丁二烯-3-胺磺酰基)氮杂环丁烷的相同。
采用MTT法(四甲基偶氮唑蓝)对TCM551进行体外抗肿瘤活性考察。用DMSO(二甲基亚砜)将TCM551溶解,浓度为100mmol/L。用无血清1640培养液(一种细胞培养基,直接购买得到)倍比稀释配成4个梯度:4,2,l,0.5,0.25,0.125,0.0625μmol/L,将肺癌SPC-A-1细胞和人Burkitt淋巴瘤细胞株CA46分别接种于96孔培养板,实验组每孔加入20ul药液,阴性对照组加入含相同浓度DMSO的无血清培养液,加药后再培养48h,每孔加入MTT溶液(5mg/ml)20μl,置酶标仪上用492nm和630nm双波长测吸光度值A,实验重复3次,取平均值。肿瘤细胞增殖抑制率(%)=(1-用药组平均A值/对照组平均A值)x100%,用LOGIT法计算药物浓度的IC50值,结果如表1所示。
从表1可知,化合物TCM551对于肿瘤细胞SPC-A-1和淋巴瘤细胞CA46有明显抑制作用。将本发明的化合物制备成各种药学可接受的形式,如:片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂,形成药物组合物,对淋巴癌或肺癌具有治疗作用。
实施例二
如上式所示,将TCM548-1(3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐,945g,8.67mol)溶于水(2.5L)和四氢呋喃(5L)中,加入K2CO3(2380g,17.3mol)后于20-25℃搅拌40min。然后将氯甲酸苄酯(1540g,9.1mol)于0-5℃条件下在60min内匀速加入其中,加完后于20-25℃搅拌过夜(大约12小时)。反应液中的四氢呋喃在30℃下旋干。混合物用乙酸乙酯(2次,每次200ml)萃取。有机层用水洗(一次,100ml),无水Na2SO4干燥,浓缩。残留物过硅胶柱纯化,用乙酸乙酯/石油醚=1:1及乙酸乙酯/石油醚=4:1洗脱,得到无色油状的TCM548-2(1-苄氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷,1.5g,48%)。利用LC-MS对产物TCM548-2进行分析:图谱如图4所示,图中峰值M+1:208.0为产物TCM548-2。
将三苯基磷(472g,1.8mol)溶解于四氢呋喃(3.5L)中,在-5℃下加入DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯,285.6ml,1.8mol)。30min后,将溶解于四氢呋喃(100ml)的硫羟乙酸加入上反应液中。再过30min,将TCM548-2(300g,1.45mol)用四氢呋喃(300ml)溶解后加入其中,并在-5℃下搅拌1h,然后在室温下反应20h。旋干溶剂,剩余物用甲醇(3次,每次1L)重结晶,结晶物再用叔丁基甲醚(2次,每次1L)洗涤,得到白色固状的TCM548-3[1-苄氧羰基-3-(乙酰硫基)氮杂环丁烷,200g,产率52%]。利用LC-MS对产物TCM548-3进行分析:图谱如图5所示,图中峰值M+1:266.0为产物TCM548-3。
如图6所示,为产物TCM548-3的核磁共振氢谱图,具体数据如下:δ7.37-7.25(m,5H)、5.09(s,2H)、4.47-4.42(d,J=8.8,2H)、4.23-4.17(m,1H)、3.91-3.87(m,2H)、2.32(s,3H);由此可见,核磁共振氢谱的氢原子个数以及氢原子的位置与1-苄氧羰基-3-(乙酰硫基)氮杂环丁烷的相同。
将TCM548-3(150g,560mmol)加入到乙酸(1L)和170mL水的混合溶液中中,于0℃下搅拌,并将氯气充入液面下混合反应3h。然后充入氮气以赶走多余的氯气。向反应液中加入CH2Cl21.5L,并用水(4次,每次1L)洗涤,有机层加入Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,反应得到TCM548-4(1-苄氧羰基-3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷)。
如图7所示,为产物TCM548-4的核磁共振氢谱图,具体数据如下:δ7.39-7.26(m,5H)、5.29(s,2H)、4.55-4.50(m,1H)、4.48-4.39(s,4H);由此可见,核磁共振氢谱的氢原子个数以及氢原子的位置与1-苄氧羰基-3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷的相同。
将二甲胺盐酸盐(91g,1.12mmol)混悬于1.5L CH2Cl2中,加入TCM548-4(160g,560mmol),控温0℃以下滴加三乙胺(226g,2.24mmol),并于室温下搅拌下反应15h后,先用1mol/L的HCl(反应液的1~2倍)洗涤,再用水(反应液的1~2倍)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗产品经硅胶柱纯化,得到固状的TCM548-5(1-苄氧羰基-3-(N,N-二甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷,118g,产率70%)。
将TCM548-5(87g,300mmol)溶解于1.2L甲醇中,向其中加入Pd/C(20g),置于50℃、压力350KPa的氢气氛围下搅拌18h。过滤,滤液真空下旋干,得到白色固状的TCM548(N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺,45g,产率94%)。利用LC-MS对产物TCM548进行分析:图谱如图8所示,图中峰值M+1:164.9为产物TCM548。
如图9所示,为产物TCM548的核磁共振氢谱图,具体数据如下:δ4.42-4.38(t,J=8.0,1H)、3.83-3.79(t,J=8.0,3H)、3.65-3.61(t,J=8.8,2H)、2.72(s,6H);由此可见,核磁共振氢谱的氢原子个数以及氢原子的位置与N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺的相同。
采用如实施例一种所述的MTT法(四甲基偶氮唑蓝)对TCM548进行体外抗肿瘤活性考察,用LOGIT法计算药物浓度的IC50值,结果如表1所示。
从表1可知,化合物TCM548对于肿瘤细胞SPC-A-1和淋巴瘤细胞CA46有明显抑制作用。将本发明的化合物制备成各种药学可接受的形式,如:片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂,形成药物组合物,对淋巴癌或肺癌具有治疗作用。
实施例三
如上式所示,将甲胺盐酸盐(62g,950mmol)和三乙胺(96g,950mmol)溶于CH2Cl2(300mL)中,然后将TCM550-1(1-苄氧羰基-3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷,112g,380mmol)用CH2Cl2(600mL)溶解后于0℃滴加入其中,并置于室温下搅拌反应15h。反应液先用1mol/L的HCl(反应液的1~2倍)溶液洗涤再用水(反应液的1~2倍)洗涤,有机层再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。粗产物经硅胶柱进行纯化,洗脱液选用含20%-50%(质量浓度)乙酸乙酯的石油醚。洗脱后得固体TCM550-2(1-苄氧羰基-3-(N-甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷,60g,产率54.5%)。利用LC-MS对产物TCM550-2进行分析:图谱如图10所示,图中峰值M+23:306.9为产物TCM550-2。
将TCM550-2(85g,300mmol)溶解于甲醇(2.0L)中,向溶液中加入Pd/C(30g),于50℃、350KPa氢气压力条件下搅拌反应18h。反应液过滤,滤液真空浓缩,得到白色的固状TCM550(N-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺,42g,产率94%)。利用LC-MS对产物TCM550进行分析:图谱如图11所示,图中峰值M+1:150.9为产物TCM550。
如图12所示,为产物TCM550的核磁共振氢谱图,具体数据如下:δ5.58(brs,0.78H)、4.21-4.15(m,1H)、4.01-3.97(m,2H)、3.86-3.82(t,J=8.8,1H)、2.78(s,3H);由此可见,核磁共振氢谱的氢原子个数以及氢原子的位置与N-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺的相同。
采用如实施例一种所述的MTT法(四甲基偶氮唑蓝)对TCM550进行体外抗肿瘤活性考察,用LOGIT法计算药物浓度的IC50值,结果如表1所示。
从表1可知,化合物TCM550对于肿瘤细胞SPC-A-1和淋巴瘤细胞CA46有明显抑制作用。将本发明的化合物制备成各种药学可接受的形式,如:片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂,形成药物组合物,对淋巴癌或肺癌具有治疗作用。
实施例四
如上式所示,将TCM549-1(1-苄氧羰基-3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷,122g,420mmol)溶于CH2Cl2(1.5L)中,在0℃条件下向其中滴加环丙胺(48g,840mmol),混合液于室温下搅拌反应15h。反应液先用1mol/L的HCl溶液洗涤,再用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗产品经硅胶柱纯化,洗脱液为含20%-50%(质量浓度)乙酸乙酯的石油醚。得到固体TCM549-2(1-苄氧羰基-3-(N-环丙基胺磺酰基)氮杂环丁烷,112g,产率86%)。
将TCM549-2(100g,300mmol)溶解于甲醇(2.0L)中,向其中加入Pd/C(30g)。于50℃、350KPa氢气压力条件下搅拌反应18h。反应液用布氏漏斗过滤,滤液真空浓缩,得到白色的固状TCM549(N-环丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺,42g,产率74%)。
如图13所示,为产物TCM549的核磁共振氢谱,具体数据如下:δ4.28-4.25(m,1H)、4.07-4.03(m,2H)、3.85-3.80(t,J=8.8,2H)、2.56-2.51(m,1H)、0.72-0.66(m,2H)、0.63-0.59(m,2H);由此可见,核磁共振氢谱的氢原子个数以及氢原子的位置与N-环丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺的相同。
采用如实施例一种所述的MTT法(四甲基偶氮唑蓝)对TCM549进行体外抗肿瘤活性考察,用LOGIT法计算药物浓度的IC50值,结果如表1所示。
从表1可知,化合物TCM549对于肿瘤细胞SPC-A-1和淋巴瘤细胞CA46有明显抑制作用。将本发明的化合物制备成各种药学可接受的形式,如:片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂,形成药物组合物,对淋巴癌或肺癌具有治疗作用。
实施例五
如上式所示,将37%氨水(400ml)加入四氢呋喃(300ml)中,然后将547-1(1-苄氧羰基-3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷,300g,1040mmol)用四氢呋喃(600ml)溶解后在0℃条件下滴加入其中,并于室温下搅拌反应15h。反应液用1mol/L的的盐酸洗涤,混合水液再用乙酸乙酯(3次,每次600ml)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。粗产品用硅胶柱进行纯化,洗脱液为含20%-50%(质量浓度)乙酸乙酯的石油醚。得到固态的TCM547-2(1-苄氧羰基-3-胺磺酰基氮杂环丁烷,130g,产率46%)。利用LC-MS对产物TCM547-2进行分析:图谱如图14所示,图中峰值M+23:292.9为产物TCM547-2。
将TCM547-2(100g,370mmol)溶解于甲醇(2.0L)中,向溶液中加入Pd/C(30g),于50℃、350KPa氢气压力条件下搅拌反应18h。反应液过滤,滤液真空浓缩,得到白色的固状TCM547(氮杂环丁烷-3-磺酰胺,48.9g,产率97%)。利用LC-MS对产物TCM547进行分析:图谱如图15所示,图中峰值M+1:136.9为产物TCM547。
如图16所示,为产物TCM547的核磁共振氢谱,具体数据如下:δ:6.89(brs,1H)、4.08-4.04(m,1H)、3.71-3.67(t,J=7.6,2H)、3.58-3.54(t,J=8.4.2H)、3.21(brs,2H);由此可见,核磁共振氢谱的氢原子个数以及氢原子的位置与氮杂环丁烷-3-磺酰胺的相同。
采用如实施例一种所述的MTT法(四甲基偶氮唑蓝)对TCM547进行体外抗肿瘤活性考察,用LOGIT法计算药物浓度的IC50值,结果如表1所示。
从表1可知,化合物TCM547对于肿瘤细胞SPC-A-1和淋巴瘤细胞CA46有明显抑制作用。将本发明的化合物制备成各种药学可接受的形式,如:片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂,形成药物组合物,对淋巴癌或肺癌具有治疗作用。
表1化合物对SPC-A-1和CA46抑制活性的IC50值(单位:μM)
化合物 | SPC-A-1 | CA46 |
TCM551 | 50,02 | 40.01 |
TCM548 | 14.21 | 16.87 |
TCM550 | 32.45 | 35.89 |
TCM549 | 78.33 | 65.36 |
TCM547 | 28.43 | 25.78 |
Claims (9)
1.下述通式(Ⅰ)的化合物:
其中,R为如通式(Ⅲ)所示的-R1-N-R2基,式(Ⅲ)中的R1和R2独立地为氢或C1~C8的烷基。
2.下述通式(Ⅰ)的化合物:
其中,R为如通式(Ⅲ)所示的-R1-N-R2基,式(Ⅲ)中的R1和R2均为甲基;或者R1为氢、R2为甲基;或者R1为氢、R2为环丙基;或者R1和R2均为氢。
3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法,当R1和R2均为甲基时,由下述制备方法得到:
将1-苄氧羰基-3-(N,N-二甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中,加入Pd/C,反应得到N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。
4.根据权利要求2所述的化合物的制备方法,当R1为氢、R2为甲基时,由下述制备方法得到:
将1-苄氧羰基-3-(N-甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中,向溶液中加入Pd/C,反应得到N-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。
5.根据权利要求2所述的化合物的制备方法,当R1为氢、R2为环丙基时,由下述制备方法得到:
将1-苄氧羰基-3-(N-环丙基胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中,加入Pd/C,反应得到N-环丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。
6.根据权利要求2所述的化合物的制备方法,当R1和R2均为氢时,由下述制备方法得到:
将1-苄氧羰基-3-胺磺酰基氮杂环丁烷溶解于甲醇中,向溶液中加入Pd/C,反应得到氮杂环丁烷-3-磺酰胺。
7.用于治疗淋巴癌或肺癌的药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1或2中所述的化合物在制备治疗淋巴癌或肺癌的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述药物为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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Citations (4)
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WO2006071079A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof |
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