CN112457365B - 一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用 - Google Patents

一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类靶向蛋白质水解通路的功能小分子及其制备和应用，包括其药学上可接受的盐、水合物或前药，以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用。本发明将含有过氧桥键的化合物和E3泛素连接酶复合体的底物连接获得功能化小分子。本发明涉及的功能分子能够混杂靶向结合包括蛋白质水解通路中功能蛋白的多种蛋白质，具有抗肿瘤生物活性，属于医药技术领域。

Description

一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用，以及其药学上可接受的盐、水合物或前药和其药学组合物在治疗肿瘤中的应用。本发明通过使用连接臂将含有过氧桥键的化合物和E3泛素连接酶复合体中的小分子配体连接获得功能化小分子，属于医药技术领域。
背景技术
泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin proteasome pathway,UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径。泛素-蛋白酶体途径由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、蛋白酶体及其底物(蛋白质)构成。泛素-蛋白酶体途径特异性降解蛋白质时，首先发生酶催化的蛋白底物泛素化。随后，被泛素化的蛋白分子能够被蛋白酶体识别，并进入蛋白酶体体降解成短链的多肽分子，发生蛋白底物降解。这个蛋白降解系统能够清除老化或者受损蛋白，对维持正常的细胞动态平衡和生理功能发挥重要的作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种混杂靶向包括蛋白降解系统的多种蛋白的化合物及其应用，具体为一系列小分子化合物及其制备方法，以及该类化合物在治疗肿瘤中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供了如下通式所示的功能小分子或其药学上接受的盐、水合物或前药：
Figure BDA0002196139870000011
其中：
n独立选自0、1、2、3、4、5
X选自氧，-CH2-
L选自C1-C8亚烷基，含氧亚烷基，或
Figure BDA0002196139870000012
所述的含氧亚烷基，其氧原子的个数选自1、2、3、4或5，并且每个氧原子用亚乙烷基连接。
优选的L选自C1-C6亚烷基，更优选的L选自C1-C4亚烷基；
L优选的结构如下：
Figure BDA0002196139870000021
本发明最优选的化合物选：
Figure BDA0002196139870000022
/>
Figure BDA0002196139870000031
/>
Figure BDA0002196139870000041
/>
Figure BDA0002196139870000051
/>
Figure BDA0002196139870000061
/>
Figure BDA0002196139870000071
/>
Figure BDA0002196139870000081
通式(I-II)所示的化合物可以含有不对称或者手性中心，因此可以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物(如外消旋物)，均包括在本发明范围内。
通式(I-II)所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
一组药物组合物，包含上述I、II所示的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。上述化合物或其药学上可接受的盐或所述组合物在制备预防和/或治疗癌症疾病药物中的应用。根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、苯二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等以及类似的己知可以接受的酸成盐。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I-II)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有上式(I-II)的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。
本发明涉及的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现己上市的抗肿瘤药物联合使用，用于治疗预防肿瘤。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
通式(I)的化合物的制备方法，方法如下:
Figure BDA0002196139870000082
步骤a:化合物I-a与对硝基苯氧酰氯反应得到化合物I-b；
步骤b:化合物I-c与I-d反应得到化合物I-e；
步骤c:化合物I-e与三氟乙酸反应脱Boc后与N-Boc-L-叔亮氨酸反应得到化合物I-f；
步骤d:化合物I-f与三氟乙酸反应脱Boc后与含L的酸缩合得到化合物I-g；
步骤e:化合物I-g与三氟乙酸反应脱Boc后与I-b或I-i反应得到通式为I的化合物。
通式II的化合物制备方法，方法如下:
Figure BDA0002196139870000091
步骤:化合物I-g与三氟乙酸反应脱Boc与V-a反应得到通式为II的化合物。
有益技术效果：
本发明的化合物可以混杂共价性结合包括蛋白降解系统中的关键蛋白，为癌症的防治提供独特的方法。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度
的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己，并不意味着以
任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域己知的方法制备，或根据本文所述方法
制备。
化合物的结构通过高分辨质谱(MS)来确定。MS的测定用Thermo Exactive Plus(USA)
型质谱仪。柱层析采用200-300目硅胶(烟台银龙化工厂生产)。
实施例1：化合物CL-1的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000092
步骤1)I-b-3的制备
Figure BDA0002196139870000093
将化合物I-a-3(240mg，0.74mmol，1eq.)用10mL二氯甲烷溶解，置于冰水浴中，再加入4-硝基苯基氯甲酸酯(180mg，0.90mmol，1.2eq.)和吡啶(183μL，2.28mmol，3eq.)。然后撤去冰水浴，将反应液置于室温下搅拌。搅拌9小时后，反应液中加入10mL水淬灭反应，用50mL饱和氯化铵水溶液萃取两次，50mL饱和食盐水萃取一次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝30/1至5/1，得I-b-3，无色油状物(300mg，82.5％)。
步骤2)I-e的制备
Figure BDA0002196139870000101
将(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)甲胺(I-c，3g，14.58mmol，1eq.)用二氯甲烷溶解，然后加入(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸3.39g,14.58mmol,1eq.)和HATU(4.96g,16.08mmol,1.1eq.)。最后，加入N，N-二异丙基乙胺(1.70ml,9.72mmol,4eq.)。反应液在常温下搅拌4个小时。然后反应液依次用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂后，残留物用硅胶柱层析分离纯化，流动相为纯二氯甲烷至含5％甲醇的二氯甲烷溶液，得I-e，黄色固体，3.97g，产率65.24％。
步骤3)I-f的制备
Figure BDA0002196139870000102
将I-e(3.97g,9.51mmol,1eq.)溶于含20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液搅拌2小时，脱去Boc保护基，真空除去溶剂与三氟乙酸。将其用200mL二氯甲烷溶解，加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸2.64g,11.41mmol,1.2eq.)。然后加入HATU(5.43g,14.27mmol,1.5eq.)，加入N，N-二异丙基乙胺(6.29mL,38.04mmol,4eq.)调节pH，使反应液pH大于9。将反应液置于常温下搅拌2个小时。反应完成后，反应液依次用饱和氯化铵水溶液(200mL×2)萃取和饱和氯化钠水溶液(200mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液真空除去溶剂，残留物硅胶柱层析纯化，流动相梯度为纯二氯甲烷至含2.5％甲醇的二氯甲烷溶液，得I-f，淡黄色产物3.45g，产率为68.32％。
步骤4)I-g-L1的制备
Figure BDA0002196139870000103
将I-f(190mg,0.36mmol,1eq.)溶于含20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液搅拌2小时，脱去Boc保护基，真空除去溶剂与三氟乙酸。将其用5mL二氯甲烷溶解，加入3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)丙酸83.5mg,0.38mmol,1.2eq.)。然后加入HATU(163.3mg,0.43mmol,1.2eq.)，加入N，N-二异丙基乙胺调节pH，使反应液pH大于9。将反应液置于常温下搅拌2个小时。反应完成后，反应液依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)萃取和饱和氯化钠水溶液(20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液真空除去溶剂，残留物硅胶柱层析纯化，流动相梯度为纯二氯甲烷至含5％甲醇的二氯甲烷溶液。得I-g-L1，淡黄色固体166mg，产率为71.9％。
步骤5)CL-1的制备
Figure BDA0002196139870000111
将I-g-L1(30mg,0.046mmol,1eq.)溶于含20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液搅拌2小时，脱去Boc保护基，真空除去溶剂与三氟乙酸。将其用5mL二氯甲烷溶解，加入I-b-3(23mg,0.046mmol,1eq.)。然后加入HATU(21mg,0.055mmol,1.2eq.)，加入N，N-二异丙基乙胺调节pH，使反应液pH大于9。将反应液置于常温下搅拌2个小时。反应完成后，反应液依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)萃取和饱和氯化钠水溶液(20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液真空除去溶剂，残留物高效制备液相纯化。最后得CL-1(白色固体，32mg)，产率为81.6％。
HRMS m/z calc.for[M+H]+898.4631,found 898.4650.
实施例2：化合物CL-2的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000112
用I-g-L2(I-g中的L部分为L2)代替I-g-L1，参考实施例CL-1的操作过程，得到CL-2。HRMS(ESI)测得分子离子峰m/z 942.4867.r[M+H]+，理论计算值942.4893。found942.4867.
实施例3：化合物CL-3的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000113
用I-g-L3(I-g中的L部分为L3)代替I-g-L1，参考实施例CL-1的操作过程，得到CL-3。HRMS测得分子离子峰m/z 986.5146[M+H]+，理论计算值986.5155。
实施例4：化合物CL-4的制备，其机构式如下：
Figure BDA0002196139870000114
用I-g-L4(I-g中的L部分为L4)代替I-g-L1，参考实施例CL-1的操作过程，得到CL-4。HRMS测得分子离子峰m/z 840.4188[M+H]+，理论计算值840.4212。
实施例5：
化合物CL-5的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000121
用I-g-L6(I-g中的L部分为L6)代替I-g-L1，参考实施例CL-1的操作过程，得到CL-5。HRMS测得分子离子峰m/z 868.4507[M+H]+，理论计算值868.4525。
实施例6：
化合物CL-6的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000122
用I-g-L7(I-g中的L部分为L7)代替I-g-L1，参考实施例CL-1的操作过程，得到CL-6。HRMS测得分子离子峰m/z 882.4680[M+H]+，理论计算值882.4687。
实施例7：
化合物CL-7的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000123
用I-g-L8(I-g中的L部分为L8)代替I-g-L1，参考实施例CL-1的操作过程，得到CL-7。HRMS测得分子离子峰m/z 930.4639[M+H]+，理论计算值930.4681。
实施例8：
化合物CL-8的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000124
用I-g-L5(I-g中的L部分为L5)代替I-g-L1，参考实施例CL-1的操作过程，得到CL-8。HRMS测得分子离子峰m/z 854.4366[M+H]+，理论计算值854.4368。
实施例CL-9：
化合物CL-9的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000131
CL-9的合成路线如下：
Figure BDA0002196139870000132
将I-g-L1(48mg,0.0743mmol)加到30％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液3ml中，室温搅拌30min后，旋蒸除去二氯甲烷及大部分三氟乙酸，而后加入适量DMSO溶解，加入适量DIEA使溶液PH值在中性或弱碱性，备用。另取单口瓶，加入青蒿素酸(I-i-1)(24.3mg,0.0743mmol),加入EDCI(28.5mg,0.1486mmol)，加入适量DMSO溶解，然后加入上述备用的溶液，加入DMAP(18mg,0.1486mmol)，加入适量DIEA使溶液PH值大于9。室温搅拌过夜后，加入饱和的氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取，并用饱和食盐水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过HPLC纯化，得CL9，无色固体，重7.98mg，收率12.58％。HRMS测得分子离子峰m/z 854.4340[M+H]+，理论计算值854.4368。
实施例10：
化合物CL-10的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000133
用I-g-L2(I-g中的L部分为L2)代替I-g-L1，参考实施例CL-9的操作过程，得到CL-10。HRMS测得分子离子峰m/z 898.4656[M+H]+，理论计算值898.4631。
实施例11：
化合物CL-11的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000141
用I-g-L3(I-g中的L部分为L3)代替I-g-L1，参考实施例CL-9的操作过程，得到CL-11。HRMS测得分子离子峰m/z 942.4852[M+H]+，942.4893。
实施例12：
化合物CL-12的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000142
用I-g-L4(I-g中的L部分为L4)代替I-g-L1，参考实施例CL-9的操作过程，得到CL-12。HRMS测得分子离子峰m/z 796.3928[M+H]+，理论计算值796.3950。
实施例13：
化合物CL-13的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000143
用I-g-L6(I-g中的L部分为L6)代替I-g-L1，参考实施例CL-9的操作过程，得到CL-13。HRMS测得分子离子峰m/z 824.4242[M+H]+，理论计算值824.4263。
实施例14：
化合物CL-14的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000144
用I-g-L7(I-g中的L部分为L7)代替I-g-L1，参考实施例CL-9的操作过程，得到CL-14。HRMS测得分子离子峰m/z 838.4400[M+H]+，理论计算值838.4419。
实施例15：
化合物CL-15的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000145
用I-g-L8(I-g中的L部分为L8)代替I-g-L1，参考实施例CL-9的操作过程，得到CL-15。HRMS测得分子离子峰m/z 886.4406[M+H]+，理论计算值886.4419。
实施例16：
化合物CL-16的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000151
用I-g-L5(I-g中的L部分为L5)代替I-g-L1，参考实施例CL-9的操作过程，得到CL-16。HRMS测得分子离子峰m/z 810.4080[M+H]+，理论计算值810.4106。
实施例17：
化合物CL-17的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000152
用I-a-2(I-a中的n为2)代替I-a-3，参考实施例CL-1的操作过程，得到CL-17。HRMS测得分子离子峰m/z 884.4458[M+H]+，理论计算值884.4474。
实施例18：
化合物CL-18的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000153
用I-g-L2(I-g中的L部分为L2)代替I-g-L1，参考实施例CL-17的操作过程，得到CL-18。HRMS测得分子离子峰m/z 928.4713[M+H]+，理论计算值928.4736。
实施例19：
化合物CL-19的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000161
用I-g-L3(I-g中的L部分为L3)代替I-g-L1，参考实施例CL-17的操作过程，得到CL-19。HRMS测得分子离子峰m/z 972.4986[M+H]+，理论计算值972.4998。
实施例20：
化合物CL-20的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000162
用I-g-L4(I-g中的L部分为L4)代替I-g-L1，参考实施例CL-17的操作过程，得到CL-20。HRMS测得分子离子峰m/z 826.4021[M+H]+，理论计算值826.4055。
实施例21：
化合物CL-21的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000163
用I-g-L6(I-g中的L部分为L6)代替I-g-L1，参考实施例CL-17的操作过程，得到CL-21。HRMS测得分子离子峰m/z 854.4340[M+H]+，理论计算值854.4368。
实施例22：
化合物CL-22的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000164
用I-g-L7(I-g中的L部分为L7)代替I-g-L1，参考实施例CL-17的操作过程，得到CL-22。HRMS测得分子离子峰m/z 868.4482[M+H]+，理论计算值868.4525。
实施例23：
化合物CL-23的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000171
用I-g-L8(I-g中的L部分为L8)代替I-g-L1，参考实施例CL-17的操作过程，得到CL-23。HRMS测得分子离子峰m/z 916.4500[M+H]+，理论计算值916.4525。
实施例24：
化合物CL-24的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000172
用I-g-L5(I-g中的L部分为L5)代替I-g-L1，参考实施例CL-17的操作过程，得到CL-24。HRMS测得分子离子峰m/z 840.4193[M+H]+，理论计算值840.4212。
实施例25：
化合物CL-25的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000173
CL-25的合成路线如下：
Figure BDA0002196139870000174
将I-g-L1(32mg,0.049mmol,1eq.)溶于含20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液搅拌2小时，脱去Boc保护基，真空除去溶剂与三氟乙酸。将其用5mL二氯甲烷溶解，加入N，N-二异丙基乙胺调节pH至中性，加入V-a(15mg,0.049mmol,1eq.)。然后加入EDCI(14mg,0.073mmol,1.5eq.)，DMAP(9mg，0.073mmol，1.5eq.)。将反应液置于常温下搅拌4个小时。反应完成后，反应液依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)萃取和饱和氯化钠水溶液(20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液真空除去溶剂，残留物高效制备液相纯化,得CL-25,白色产物29mg，产率为70.0％。HRMS测得分子离子峰m/z836.4239[M+H]+，理论计算值836.4263。
实施例26：
化合物CL-26的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000181
用I-g-L2(I-g中的L部分为L2)代替I-g-L1，参考实施例CL-25的操作过程，得到CL-26。HRMS测得分子离子峰m/z 880.4515[M+H]+，理论计算值880.4525。
实施例27：
化合物CL-27的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000182
用I-g-L3(I-g中的L部分为L3)代替I-g-L1，参考实施例CL-25的操作过程，得到CL-27。HRMS测得分子离子峰m/z 924.4787[M+H]+，理论计算值924.4777。
实施例28：
化合物CL-28的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000183
用I-g-L4(I-g中的L部分为L4)代替I-g-L1，参考实施例CL-25的操作过程，得到CL-28。HRMS测得分子离子峰m/z 778.3817[M+H]+，理论计算值778.3844。
实施例29：
化合物CL-29的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000191
用I-g-L6(I-g中的L部分为L6)代替I-g-L1，参考实施例CL-25的操作过程，得到CL-29。HRMS测得分子离子峰m/z 806.4160[M+H]+，806.4163。
实施例30：
化合物CL-30的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000192
用I-g-L7(I-g中的L部分为L7)代替I-g-L1，参考实施例CL-25的操作过程，得到CL-30。HRMS测得分子离子峰m/z820.4295[M+H]+，理论计算值820.4314。
实施例31：
化合物CL-31的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000193
用I-g-L8(I-g中的L部分为L8)代替I-g-L1，参考实施例CL-25的操作过程，得到CL-31。HRMS测得分子离子峰m/z 868.4293[M+H]+，理论计算值868.4314。
实施例32：
化合物CL-32的制备，其结构式如下：
Figure BDA0002196139870000194
用I-g-L5(I-g中的L部分为L5)代替I-g-L1，参考实施例CL-25的操作过程，得到CL-32。HRMS测得分子离子峰m/z 792.3968[M+H]+，理论计算值792.4001。
实验例1
MTT测试方法：
用DMSO将化合物(CL-1～CL-32)配成20mM，10mM，5mM，2.5mM，1.25mM，0.625mM，0.3125mM，0.15625mM，0.078mM，0mM的不同浓度的溶液。然后用完全培养基将上述浓度的溶液分别稀释1000倍(即1μL药液加入999μL完全培养基)。将药液分别加入96孔板中，每个浓度3个复孔，每孔50μL。MV4-11细胞计数后，将细胞悬液稀释到100000个/mL，在含有化合物的孔中每孔加入50μL稀释的细胞悬液。96孔板外圈每孔加入200μL PBS溶液。培养48h。每孔加入100μLCellTiter-Glo Luminescent检测试剂，培养箱孵育10min，酶标仪检测。计算得出细胞存活率和化合物对肿瘤细胞的生长的半数抑制浓度(IC50)。
部分实施例化合物的MTT测试结果
Figure BDA0002196139870000201
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (7)

1.一类如式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004208004770000011
其中：
n独立选自0、1、2、3、4或5；
X选自氧或-CH2-；
L选自C1-C8亚烷基，含氧亚烷基，
Figure FDA0004208004770000012
所述的含氧亚烷基，其氧原子的个数选自1、2、3、4或5，并且每个氧原子用亚乙烷基连接。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：
L选自如下结构：
Figure FDA0004208004770000013
3.一类如式II所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004208004770000021
其中：
L选自C1-C8亚烷基，含氧亚烷基，
Figure FDA0004208004770000022
所述的含氧亚烷基，其氧原子的个数选自1、2、3、4或5，并且每个氧原子用亚乙烷基连接。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐：
L选自如下结构：
Figure FDA0004208004770000023
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物选自如下：
Figure FDA0004208004770000031
/>
Figure FDA0004208004770000041
/>
Figure FDA0004208004770000051
/>
Figure FDA0004208004770000061
/>
Figure FDA0004208004770000071
/>
Figure FDA0004208004770000081
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
7.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述组合物在制备预防和/或治疗癌症疾病药物中的应用。
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