CN114702501B - 一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂。为研发靶向HsPDF的新型小分子化合物，本发明公开了一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂结构新颖、活性较佳、毒性小，具有较好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞(如结直肠癌细胞、乳腺癌细胞和肺癌细胞等)均具有较好的抑制活性，可应用于制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖的药物，在抗肿瘤方面具有较好的应用前景。

Description

一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂。
背景技术
恶性肿瘤一直是当前社会严重威胁人类生命和健康的主要疾病之一。虽然随着医疗科技水平的飞速发展，不断涌现新的治疗药物和治疗手段，但由于生活环境和生活压力的变化，全社会罹患癌症的概率越来越高，也越来越年轻化，仍然给社会和家庭带来了严重的负担。根据2020年全世界的统计报告可知，全球约有1929万人患有肿瘤，全球癌症死亡病例为996万例，癌症的发病率及死亡率还在不断地增加。目前，临床上治疗恶性肿瘤的方法主要有手术切除、化疗及放疗，治疗手段十分紧缺，因此，亟待针对新的癌症靶标研发新型的小分子治疗药物。
肽脱甲酰基酶(Peptide deformylase，PDF)是一类含有亚铁离子的金属蛋白酶，参与原核生物及真核生物线粒体中蛋白质的合成，其生物学功能是催化多肽N-端甲酰甲硫氨酸的脱甲酰基化。早期人们认为PDF仅参与原核生物细胞蛋白质的合成，并不存在于真核生物中，但随着对PDF的深入研究，人们发现真核细胞的线粒体中也发现了PDF的存在。在真核细胞中，胞浆蛋白质的合成过程并没有N-端甲酰甲硫氨酸的甲酰化步骤，但却在线粒体中存在该过程，并且需要PDF的参与才能够完成线粒体蛋白的合成。因此，PDF也成为真核细胞线粒体蛋白合成过程中的关键酶之一，当PDF受到抑制时，细胞就不能够正常的生长、代谢和繁殖。因此，PDF可以作为新型抗癌药物的靶点。
有研究显示，人源肽脱甲酰基酶(Human Mitochondrialpeptide Deformylase,HsPDF)在肺癌、胃癌、结直肠癌、肾乳头状细胞癌和淋巴癌等肿瘤细胞及组织中过表达。HsPDF mRNA和蛋白也在肺癌、结直肠癌及乳腺癌中高表达。与此同时，发现当HsPDF的活性受到抑制后，肿瘤细胞的生长增殖也受到了抑制，表明HsPDF在肿瘤细胞的生长增殖过程中发挥了重要作用。
HsPDF作为真核生物线粒体中的一种重要的功能性蛋白酶，与肿瘤细胞的生长增殖有着密切的联系，因此HsPDF很有可能作为研发新型抗癌药物的一个关键靶点，研发靶向HsPDF的新型小分子化合物有望成为治疗肿瘤的新药物。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂。所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂结构新颖、活性较佳、毒性小。
本发明的第二个目的是上述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂的应用。所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂具有较好的抗肿瘤活性，在抗肿瘤方面具有较好的应用前景。
本发明的第一个上述目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供了一种咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂具有式(1)，和/或式(2)，和/或式(3)所示的结构：
式(1)中，R1选自氢、卤素、烷基和环烷基、芳香环或芳香杂环；
式(2)中，R2选自氢、烷基、环烷基或芳香基；
式(3)中，X选自氧或硫，R3为卤素原子或苯环。
作为本发明的一个优选实施方式，上述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自下列结构式中的至少一种：
本发明的第二个上述目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明还提供了上述的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤包括人结直肠癌、人乳腺癌、人非小细胞肺癌。
本发明还提供了上述的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
优选地，所述肿瘤细胞包括人结直肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞。
本发明提供的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂可作为一类新型的抗癌药物，可通过抑制癌细胞线粒体内的肽脱甲酰基酶来影响细胞的能量平衡，使得线粒体膜去极化、ATP耗竭，从而促进细胞的凋亡，在较低浓度下即可对多种癌细胞株(如结直肠癌细胞、乳腺癌细胞和肺癌细胞)具有较好的抑制活性。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述药物的活性成分为上述的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂。
优选地，所述抗肿瘤为抑制肿瘤细胞增殖。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。即上述的抗肿瘤药物以咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂作为主要活性成分，与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。
进一步地，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂以及其他一些药用基质。
进一步地，所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。
进一步地，所述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。药物制剂可以是经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
为研发靶向HsPDF的新型小分子化合物，本发明公开了一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂结构新颖、活性较佳、毒性小，具有较好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞(如结直肠癌细胞、乳腺癌细胞和肺癌细胞等)均具有较好的抑制活性，可应用于制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖的药物，在抗肿瘤方面具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂及其合成方法
1、本实施例的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂具有式(1)、式(2)或式(3)所示的结构：
式(1)中，R1选自氢、卤素、烷基和环烷基、芳香环或芳香杂环；
式(2)中，R2选自氢、烷基、环烷基或芳香基；
式(3)中，X选自氧或硫，R3为卤素原子或苯环。
具体而言，本实施的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂一共包括31种化合物，其中化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23属于式(1)所示的结构；化合物24、25、26、27、28属于式(2)所示的结构；化合物29、30、31属于式(3)所示的结构；这些化合物的结构式和分子量见表1。
表1咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂的结构式和分子量
2、化合物1-31的合成方法具体如下：
(R)-4-cyclopentyl-N-hydroxy-3-(1'-phenyl-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)butanamide(化合物1)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：称取(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(4.9g，20mmol)、1-羟基苯并三氮唑HOBt(4.0g，30mmol)和二甲羟胺盐酸盐(1.1g，11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF(25mL)中，室温搅拌，待溶液澄清后，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(9.9mL，60mol)，并在冰浴条件下搅拌30min，之后再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI(5.7g，30mmol)，室温反应过夜。待反应完成后，用冰水淬灭，室温条件下搅拌5min，再加入乙酸乙酯100mL稀释，有机相用水洗涤三次除去残留的DMF，并用无水硫酸钠干燥，收集有机相，旋干得淡黄色油状粗品Weinreb酰胺5.5g。
步骤2：称取上步反应产物Weinreb酰胺(5.0g，17mmol)溶于无水四氢呋喃THF(50mL)中，在0℃及氮气保护条件下，向反应体系中缓慢滴加苯基溴化镁(25mL，25mmol)，保持0℃反应过夜。待原料反应完后，加入氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完反应后，旋蒸除去大部分的四氢呋喃，然后再加入乙酸乙酯萃取。收集有机相并用水洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，最后经柱层析纯化得到产物4.0g，两步收率为66％。
步骤3：将上步反应产物(4.0g，13mmol)溶于二氯甲烷DCM(10mL)中，加入4N氯化氢甲醇溶液(15mL，60mmol)，室温下搅拌过夜。待原料反应完后，将反应液旋干，再向其中加入乙酸乙酯打浆，过滤得纯的白色固体产物2g，收率为66％。
步骤4：将(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸(256mg，1.0mmol)溶于3mL DMF中，室温条件下搅拌溶解，然后在冰浴条件下向反应体系中依次加入DIPEA(0.8mL，5.0mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(760mg，2.0mmol)，冰浴条件下搅拌30min后，再加入上步反应产物(226mg,0.95mmol)，室温下搅拌6小时。待原料反应完后，用2mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机层相继用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液旋干后得油状粗品，粗品通过柱层析分离纯化，得到350mg产物，收率为80％。
步骤5：将上步反应产物(350mg，0.8mmol)置于微波管中，加入乙腈MeCN 4mL，再加入乙酸铵NH4OAc(616mg，8mmol)溶解，将微波管置于微波反应器中110℃反应1小时。待原料反应完后，反应液用乙酸乙酯稀释，有机层相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液旋干后得油状粗品，粗品通过柱层析分离纯化，得到280mg产物，收率为83％。
步骤6：将上步反应产物(280mg，0.7mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷DCM(3mL)溶解，再加入三氟乙酸TFA(0.45mL,6.0mmol)，室温下搅拌过夜。待原料反应完后，旋干反应液，再加入10mL乙腈，旋蒸除去游离的三氟乙酸，得到油状粗产物，粗产物通过柱层析分离纯化，得到200mg产物，收率为82％。
步骤7：将上步反应产物(200mg，0.5mmol)溶于3mL DMF，室温条件下搅拌溶解，然后在冰浴条件下向反应体系中依次加入DIPEA(0.4mL，2.5mmol)、HATU(380mg，1.0mmol)，并在冰浴条件下搅拌30min，然后加入盐酸羟胺NH2OH·HCl(115mg，1.5mmol)，室温反应6小时。反应结束后，用2mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机层相继用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液旋干得油状粗品，经纯化得到84mg白色固体产物(化合物1)，收率为47％。产物的核磁共振谱信息为：1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),4.06–3.85(m,2H),3.17(s,1H),3.06–2.95(m,2H),2.49(m,2H),1.94(dd,J＝10.5,7.9Hz,1H),1.82–1.38(m,9H),1.17(dd,J＝12.0,7.7Hz,1H),1.04(dd,J＝7.5,4.0Hz,1H),0.84(dd,J＝13.4,8.2Hz,4H).HRMS(ESI):calculated for C23H29N3O2[M+H]+＝380.2333；found380.2333。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(3,5-dimethylphenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrol o[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物2)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：同实施例1的步骤1。
步骤2：将苯基溴化镁替换为3,5-二甲基苯基溴化镁，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例1中的步骤2，得到产物2.0g，两步收率为63％。
步骤3：同实施例1的步骤3，得到0.9g白色固体产物，收率为56％。
步骤4：同实施例1的步骤4，得到330mg产物，收率为73％。
步骤5：同实施例1的步骤5，得到280mg产物，收率为85％。
步骤6：同实施例1的步骤6，得到173mg产物，收率为61％。
步骤7：同实施例1的步骤7，制备得到80mg白色固体产物(化合物2)，收率为40％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.21(s,2H),6.82(s,1H),3.94(dd,J＝68.6,10.7Hz,2H),3.00(q,J＝15.6Hz,2H),2.56–2.40(m,2H),2.30(s,6H),1.94(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),1.79–1.73(m,1H),1.54(ddd,J＝13.3,7.6,3.8Hz,7H),1.17(dd,J＝12.0,7.7Hz,1H),1.08–0.99(m,1H),0.88–0.80(m,4H).HRMS(ESI):calculated forC25H33N3O2[M+H]+＝408.2646；found 408.2646。
(R)-3-(1'-(4-chlorophenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物3)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：同实施例1的步骤1。
步骤2：将苯基溴化镁替换为4-氯苯基溴化镁，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例1中的步骤2，得到产物2.1g，两步收率为70％。
步骤3：同实施例1的步骤3，得到1.5g白色固体产物，收率为64％。
步骤4：同实施例1的步骤4，得到350mg产物，收率为68％。
步骤5：同实施例1的步骤5，得到280mg产物，收率为83％。
步骤6：同实施例1的步骤6，得到198mg产物，收率为80％。
步骤7：同实施例1的步骤7，制备得到70mg白色固体产物(化合物3),收率为33％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.05–3.86(m,2H),2.98(q,J＝15.7Hz,2H),2.47(ddd,J＝20.8,14.5,7.7Hz,1H),1.95–1.42(m,9H),1.22–1.12(m,1H),1.08–0.98(m,1H),0.84(dd,J＝13.5,8.3Hz,4H).HRMS(ESI):calculated for C23H28N3O2Cl[M+H]+＝414.1943；found 414.1943。
(R)-3-(1'-(3-chlorophenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物4)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：同实施例1的步骤1。
步骤2：将苯基溴化镁替换为3-氯苯基溴化镁，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例1中的步骤2，得到产物3g，两步收率为72％。
步骤3：同实施例1的步骤3，得到1.5g白色固体产物，收率为62％。
步骤4：同实施例1的步骤4，得到2.5g产物，收率为96％。
步骤5：同实施例1的步骤5，得到2.4g产物，收率为96％。
步骤6：同实施例1的步骤6，得到203mg产物，收率为70％。
步骤7：同实施例1的步骤7，制备得到70mg白色固体产物(化合物4),收率为35％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.66(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),4.12(dd,J＝50.7,11.0Hz,2H),3.44(s,1H),3.19–3.09(m,2H),2.58(d,J＝7.3Hz,1H),1.93(s,1H),1.86–1.49(m,9H),1.31(d,J＝21.7Hz,2H),1.21(dd,J＝17.0,9.5Hz,1H),1.06(dd,J＝20.8,13.2Hz,1H),0.91(dd,J＝10.0,5.5Hz,4H).HRMS(ESI):calculated for C23H28N3O2Cl[M+H]+＝414.1943；found414.1943。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(4-cyclopropylphenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物5)的合成：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：称取实施例3中步骤5的产物(454mg，1.0mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(22mg，0.03mmol)、磷酸钾(424mg，2.0mmol)以及环丙基硼酸(172mg，2.0mmol)置于微波管中，并加入4mL四氢呋喃和2mL纯水，然后在氮气保护下将微波管置于微波反应器中100℃反应1h。待反应完成后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液再用无水硫酸钠干燥，收集滤液，旋干，经柱层析纯化后得到400mg无色透明液体产物，收率为86％。
步骤2：将上步反应产物(400mg，0.8mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(3mL)溶解，再加入三氟乙酸TFA(0.6mL，8.0mmol)，室温下搅拌过夜。待原料反应完后，旋干反应液，再加入10mL乙腈，旋蒸除去游离的三氟乙酸，得到油状粗产物，粗产物通过柱层析分离纯化后得到300mg白色固体产物，收率为85％。
步骤3：将上步反应产物(300mg，0.7mmol)溶于3mL DMF中，室温条件下搅拌溶解，冰浴条件下向反应体系中依次加入DIPEA(0.6mL，3.5mmol)、HATU(532mg，1.4mmol)，并在冰浴条件下搅拌30分钟，然后加入盐酸羟胺(162mg，2.1mmol)，室温反应6小时。反应结束后，用2mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机层相继用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得油状粗品，粗品经纯化得到84mg白色固体产物(化合物5)，收率为47％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),4.05(dd,J＝54.6,10.5Hz,2H),3.60(q,J＝7.0Hz,1H),3.40(s,1H),3.31(dt,J＝3.0,1.5Hz,1H),3.07(dd,J＝17.3,8.4Hz,2H),2.55(s,1H),1.91(ddd,J＝13.5,9.7,3.9Hz,2H),1.82–1.47(m,9H),1.36–1.27(m,2H),1.18(t,J＝7.0Hz,2H),1.00–0.94(m,2H),0.88(dd,J＝16.7,8.2Hz,4H),0.69(t,J＝4.8Hz,2H).HRMS(ESI):calculated for C26H33N3O2[M+H]+＝420.2646；found 420.2646。
(R)-3-(1'-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物6)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物300mg，收率为91％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到180mg无色透明液体产物，收率为81％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到51mg白色固体产物(化合物6)，收率为28％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(dd,J＝10.4,8.3Hz,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),4.26(dd,J＝35.2,11.5Hz,2H),3.64–3.54(m,1H),3.23(d,J＝5.0Hz,2H),2.69(qd,J＝15.4,7.6Hz,2H),1.98–1.53(m,9H),1.28–1.21(m,1H),1.07(dt,J＝14.9,7.4Hz,1H),0.96(d,J＝17.2Hz,4H).HRMS(ESI):calculated for C29H33N3O2[M+H]+＝456.2646；found 456.2645。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(4'-ethyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物7)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为4-乙基苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物343mg，收率为68％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到280mg无色透明液体产物，收率为91％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到20mg白色固体产物(化合物7)，收率为10％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(s,4H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),4.35(d,J＝11.4Hz,1H),3.89(d,J＝11.3Hz,1H),3.37–3.26(m,1H),3.20–2.98(m,3H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(dd,J＝17.0,3.3Hz,1H),1.96(ddd,J＝13.9,10.0,6.2Hz,1H),1.67–1.38(m,8H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H),1.08(dq,J＝12.1,7.8Hz,1H),0.96(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),0.85(d,J＝5.4Hz,4H).HRMS(ESI):calculatedfor C31H37N3O2[M+H]+＝484.2959；found 484.2959。
(R)-3-(1'-(4'-butyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物8)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为4-正丁基苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物324mg，收率为58％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到169mg无色透明液体产物，收率为57％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到80mg白色固体产物(化合物8)，收率为47％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),3.95(dd,J＝66.1,10.6Hz,2H),3.00(q,J＝15.7Hz,2H),2.63(t,J＝7.7Hz,2H),2.49(ddd,J＝20.6,14.4,7.7Hz,2H),1.94(dd,J＝11.4,7.2Hz,1H),1.80–1.72(m,1H),1.65–1.45(m,9H),1.37(dd,J＝15.5,7.0Hz,2H),1.30(t,J＝15.2Hz,2H),1.16(dt,J＝15.7,7.8Hz,1H),1.07–0.99(m,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(dd,J＝13.1,8.2Hz,4H).HRMS(ESI):calculated for C33H41N3O2[M+H]+＝512.3272；found 512.3272。
(R)-4-cyclopentyl-N-hydroxy-3-(1'-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)butanamide(化合物9)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为4-甲氧基苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物250mg，收率为47％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到192mg无色透明液体产物，收率为86％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到125mg白色固体产物(化合物9)，收率为63％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝23.9Hz,6H),6.96(s,2H),3.94(s,1H),3.83(s,3H),3.35(d,J＝35.0Hz,1H),3.14–2.42(m,4H),1.41–1.88(m,8H),1.26(s,1H),1.04(s,1H),0.79(d,J＝41.6Hz,4H).HRMS(ESI):calculated for C30H35N3O3[M+H]+＝486.2751；found 486.2751。
(R)-4-cyclopentyl-N-hydroxy-3-(1'-(4-morpholinophenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)butanamide(化合物10)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：称取实施例3中步骤5的产物(240mg，0.52mmol)及吗啉(69mg，0.79mmol)溶于2.5mL二氯甲烷和2.5mL甲苯，加入叔丁醇钾(168mg,1.56mmol)，90℃反应2h，待反应完全后，用适量水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，再用饱和氯化钠溶液洗1次，之后用无水硫酸钠干燥，并旋除溶剂，经柱层析后得到133mg固体产物，收率为50％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到100mg无色透明液体产物，收率为84％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到60mg白色固体产物(化合物10)，收率为58％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(dd,J＝39.6,10.6Hz,2H),3.77–3.70(m,4H),3.18–3.10(m,1H),3.10–3.03(m,4H),2.94(q,J＝15.7Hz,2H),2.34(ddd,J＝21.4,14.6,7.4Hz,2H),1.78–1.38(m,9H),1.11–0.93(m,2H),0.78(d,J＝10.8Hz,4H).HRMS(ESI):calculated forC27H36N4O3[M+H]+＝465.2860；found 465.2860。
(R)-4-cyclopentyl-N-hydroxy-3-(1'-(4-(pyridin-3-yl)phenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)butanamide(化合物11)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为3-吡啶硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物435mg，收率为89％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到334mg白色固体产物，收率为84％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到120mg白色固体产物(化合物11)，收率为35％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(dd,J＝38.5,11.8Hz,1H),8.53(dd,J＝23.5,4.4Hz,1H),7.91–7.75(m,1H),7.64–7.56(m,2H),7.45(dd,J＝28.8,8.0Hz,1H),7.37–7.27(m,1H),3.93–3.74(m,2H),3.53–3.35(m,1H),3.26–2.93(m,2H),2.79–2.44(m,2H),1.90(s,1H),1.79–1.29(m,9H),1.13–0.92(m,2H),0.89–0.71(m,4H).HRMS(ESI):calculated for C28H32N4O2[M+H]+＝457.2598；found 457.2598。
(R)-4-cyclopentyl-N-hydroxy-3-(1'-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)butanamide(化合物12)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为4-吡啶硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物343mg，收率为68％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到280mg无色透明液体产物，收率为91％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到20mg白色固体产物(化合物12)，收率为10％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.65(s,2H),7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.88(d,J＝3.4Hz,2H),7.79(d,J＝5.1Hz,2H),4.26(dd,J＝36.9,11.4Hz,2H),3.57(s,1H),3.26(d,J＝5.8Hz,2H),2.96–2.64(m,2H),1.94(s,1H),1.87–1.53(m,8H),1.28–1.21(m,1H),1.08–1.10(m,1H),0.97(dd,J＝10.6,3.1Hz,4H).HRMS(ESI):calculated forC28H32N4O2[M+H]+＝457.2598；found 457.2598。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(4'-ethyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物13)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为3-噻吩硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物298mg，收率为59％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到208mg白色固体产物，收率为78％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到23mg白色固体产物(化合物13)，收率为11％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.61–7.47(m,5H),7.37(s,2H),3.96–3.80(m,2H),3.42–3.36(m,1H),3.00–2.90(m,2H),1.84(s,1H),1.69–1.18(m,13H),1.12–1.05(m,1H),0.96(d,J＝7.5Hz,1H),0.76(s,4H).HRMS(ESI):calculated for C27H31N3O2S[M+H]+＝462.2210；found 462.2211。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(4-(furan-3-yl)phenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物14)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为3-呋喃硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物180mg，收率为59％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到208mg白色固体产物，收率为78％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到34mg白色固体产物(化合物14)，收率为17％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.61–7.47(m,5H),7.37(s,2H),3.96–3.80(m,2H),3.42–3.36(m,1H),3.00–2.90(m,2H),1.84(s,1H),1.69–1.18(m,13H),1.12–1.05(m,1H),0.96(d,J＝7.5Hz,1H),0.76(s,4H).HRMS(ESI):calculated for C27H31N3O3[M+H]+＝446.2438；found 446.2438。
(R)-4-cyclopentyl-N-hydroxy-3-(1'-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)butanamide(化合物15)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为1-甲基吡唑-4-硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物380mg，收率为76％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到314mg白色固体产物，收率为93％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到123mg白色固体产物(化合物15)，收率为38％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),8.73(s,1H),8.09(s,1H),7.82(s,1H),7.53(dd,J＝23.3,8.1Hz,4H),3.93(d,J＝10.6Hz,1H),3.85(d,J＝8.7Hz,4H),3.15(s,1H),3.01(q,J＝15.7Hz,2H),2.36(ddd,J＝21.3,14.6,7.4Hz,2H),1.82–1.74(m,1H),1.71–1.39(m,8H),1.13–0.95(m,2H),0.79(d,J＝9.4Hz,4H).HRMS(ESI):calculated for C27H33N5O2[M+H]+＝460.2707；found 460.2708。
(R)-4-cyclopentyl-N-hydroxy-3-(1'-(4-(quinolin-8-yl)phenyl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)butanamide(化合物16)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为喹啉-8-硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物350mg，收率为64％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到290mg白色固体产物，收率为92％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到80mg白色固体产物(化合物16)，收率为27％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.82(s,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.79–7.71(m,3H),7.66(s,3H),7.53(s,1H),4.01(dd,J＝63.7,10.4Hz,2H),3.36(s,1H),3.15–3.03(m,2H),2.67–2.40(m,2H),2.01–1.92(m,1H),1.82–1.48(m,9H),1.22–1.17(m,1H),1.11–1.04(m,1H),0.86(d,J＝6.3Hz,4H).HRMS(ESI):calculated for C32H34N4O2[M+H]+＝506.2676；found 506.2665。
(R)-4-cyclopentyl-N-hydroxy-3-(1'-(4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)butanamide(化合物17)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为4-三氟甲基苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物181mg，收率为32％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到121mg白色固体产物，收率为74％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到77mg白色固体产物(化合物17)，收率为63％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.75–7.67(m,6H),4.00(dd,J＝64.9,10.7Hz,2H),3.36(td,J＝10.2,4.9Hz,1H),3.12–3.03(m,2H),2.52(ddd,J＝20.7,14.5,7.7Hz,2H),1.95(dd,J＝15.9,5.8Hz,1H),1.82–1.44(m,9H),1.22–1.16(m,1H),1.04(dd,J＝11.2,7.5Hz,1H),0.91–0.82(m,4H).HRMS(ESI):calculated forC30H32N3O2F3[M+H]+＝524.2519；found 524.2519。
(R)-3-(1'-(3',5'-bis(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物18)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为3,5-双三氟甲基苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物332mg，收率为67％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到261mg白色固体产物，收率为91％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到45mg白色固体产物(化合物18)，收率为18％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.22(s,2H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝3.9Hz,4H),4.32–4.04(m,2H),3.47(s,1H),3.24–3.10(m,2H),2.83(d,J＝23.9Hz,1H),2.67(d,J＝57.3Hz,1H),1.97(s,1H),1.82–1.36(m,9H),1.21(s,1H),1.06(s,1H),0.92(s,4H).19F NMR(471MHz,MeOD)δ-64.30,-73.92,-75.43.HRMS(ESI):calculated forC31H31N3O2F6[M+H]+＝592.2464；found 592.2464。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(3'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物19)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为3-氟苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物400mg，收率为80％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到262mg无色透明液体产物，收率为91％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到60mg白色固体产物(化合物19)，收率为10％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(dd,J＝21.9,8.4Hz,4H),7.45(dd,J＝11.0,6.5Hz,2H),7.37(d,J＝10.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),4.00(dd,J＝51.5,10.8Hz,2H),3.36(s,1H),3.12–3.02(m,2H),2.83(d,J＝19.6Hz,1H),2.52(dd,J＝12.8,7.6Hz,1H),2.00–1.90(m,1H),1.84–1.46(m,9H),1.23–1.15(m,1H),1.06(d,J＝6.7Hz,1H),0.92–0.82(m,4H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.07(s).HRMS(ESI):calculated forC29H32N3O2F[M+H]+＝474.2551；found 474.2550。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(4'-fluoro-3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物20)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为3-三氟甲基-4-氟苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物480mg，收率为83％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到420mg白色固体产物，收率为97％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到200mg白色固体产物(化合物20)，收率为46％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(dd,J＝6.7,1.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.12(dd,J＝51.4,11.1Hz,2H),3.49–3.42(m,1H),3.15(q,J＝16.1Hz,2H),2.64–2.55(m,2H),2.01–1.94(m,1H),1.84–1.49(m,9H),1.25–1.18(m,1H),1.10–1.03(m,1H),0.91(dd,J＝11.2,7.0Hz,4H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ-58.61,-73.79,-75.67.HRMS(ESI):calculated forC30H31N3O2F4[M+H]+＝542.2425；found 542.2425。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(4'-fluoro-2'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物21)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将环丙基硼酸替换为2-三氟甲基-4-氟苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例5中的步骤1，得到产物490mg，收率为84％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到280mg白色固体产物，收率为63％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到180mg白色固体产物(化合物21)，收率为64％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.01–7.97(m,1H),7.95(dd,J＝6.7,1.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.48–7.42(m,1H),4.28(dd,J＝35.8,11.5Hz,2H),3.63–3.55(m,1H),3.29–3.21(m,2H),2.69(ddd,J＝25.3,15.4,7.6Hz,2H),2.01–1.93(m,1H),1.90–1.47(m,9H),1.28–1.21(m,1H),1.12–1.05(m,1H),1.01–0.92(m,4H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ-62.80,-62.84,-73.63,-75.51.HRMS(ESI):calculated for C30H31N3O2F4[M+H]+＝542.2425；found 542.2425。
(R)-3-(1'-(4'-butyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物22)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：称取实施例4中步骤5的产物(454mg,1.0mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(22mg，0.03mmol)、磷酸钾(424mg，2.0mmol)以及4-正丁基硼酸(356mg，2.0mmol)置于微波管中，再加入4mL四氢呋喃和2mL纯水，然后在氮气保护下将微波管置于微波反应器中100℃反应1h。待反应完成后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液再用无水硫酸钠干燥，收集滤液，旋干，经柱层析纯化后得到324mg无色透明液体产物，收率为59％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到168mg白色固体产物，收率为58％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到60mg白色固体产物(化合物22)，收率为36％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝10.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,5H),7.27–7.22(m,2H),4.07(dd,J＝45.1,12.0Hz,2H),3.52(s,1H),3.08(dd,J＝24.4,13.8Hz,2H),2.70–2.51(m,3H),1.91(s,1H),1.78–1.35(m,13H),1.26(s,1H),1.06(s,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H),0.91–0.81(m,4H).HRMS(ESI):calculated for C33H41N3O2[M+H]+＝512.3272；found 512.3272。
(R)-4-cyclopentyl-3-(1'-(4'-fluoro-2'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-5'H,7'H-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazol]-3'-yl)-N-hydroxybutanamide(化合物23)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将4-正丁基苯硼酸替换为2-三氟甲基-4-氟苯硼酸，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例22中的步骤1，得到产物333mg，收率为57％。
步骤2：同实施例5的步骤2，得到246mg白色固体产物，收率为82％。
步骤3：同实施例5的步骤3，制备得到40mg白色固体产物(化合物23)，收率为17％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝13.5,9.7Hz,3H),7.46(d,J＝5.9Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),4.21(dd,J＝38.5,11.4Hz,2H),3.52(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),3.21–3.08(m,2H),2.64(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),1.94(s,1H),1.89–1.42(m,9H),1.25–1.18(m,1H),1.10–1.01(m,1H),0.93(d,J＝15.1Hz,4H).19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-57.19,-75.74,-112.71(dd,J＝13.3,8.0Hz).HRMS(ESI):calculated for C30H31N3O2F4[M+H]+＝542.2425；found 542.2425。
(R)-3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物24)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将R-2-环戊甲基-4-叔丁基丁二酸(2.82g，11.0mmol)溶于30mL DMF中，再加入DIPEA(8.2mL，50.0mmol),HATU(5.7g，15.0mmol)，反应0.5h后再加2-氨基-4-溴苯乙酮盐酸盐(2.5g，10.0mmol)，反应3h后用适量水淬灭反应，并用EA萃取，有机层用10％柠檬酸洗1次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，再用饱和氯化钠溶液洗1次，并用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后得到粗产品，粗产品经柱层析后得到4.1g黄色透明液体产物，收率为91％。
步骤2：称取上一步产物(900mg，2.0mmol)溶于9mL乙腈，并置于微波管中，再加入醋酸铵(1.5g，20.0mmol)，150℃微波反应2h，反应完全后用适量水淬灭反应，并用EA萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，再用饱和氯化钠溶液洗1次，并用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后经柱层析得到固体产物400mg，收率为46％。
步骤3：称取上一步反应产物(400mg,0.9mmol)于微波管中，加入碳酸钾K2CO3(383mg,2.0mmol)，四三苯基膦钯Pd(PPh3)4(107mg,0.09mmol)，苯硼酸(224mg,1.8mmol)，并加入1,4-二氧六环/水(3/1)2mL，然后在氮气保护下110℃反应1h，待反应完全后过滤，并用乙酸乙酯冲洗滤饼，滤液用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后经柱层析纯化得到260mg淡黄色固体产物，收率为82％。
步骤4：同实施例5的步骤2，得到110mg白色固体产物，收率为82％。
步骤5：同实施例5的步骤3，制备得到30mg白色固体产物(化合物24)，收率为17％。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.74(t,J＝7.5Hz,2H),7.64(dd,J＝18.1,7.7Hz,4H),7.42(t,J＝7.3Hz,3H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),3.46(s,1H),2.54(dq,J＝14.4,7.1Hz,2H),1.95–1.82(m,2H),1.74–1.38(m,8H),1.13(m,2H).HRMS(ESI):calculated for C24H27N3O2[M+H]+＝390.2176；found 390.2176。
(R)-3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-isobutyl-1H-imidazol-2-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物25)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：称取2-溴-4-苯基苯乙酮(1.0g，3.6mmol)、4-甲氧基苄胺(500mg，3.6mol)溶于10mL四氢呋喃中，加入三乙胺(550mg，5.4mmol)，反应3h，反应完全后用适量水稀释，并用2.0M盐酸溶液酸化，析出白色固体，过滤后得到白色固体产物630mg。收率为53％。
步骤2：同实施例1的步骤4，得到800mg黄色液体产物，收率为74％。
步骤3：同实施例1的步骤5，得到203mg黄色固体产物，收率为45％。
步骤4：同实施例1的步骤6，得到150mg白色固体产物，收率为82％。
步骤5：同实施例1的步骤7，制备得到54mg白色固体产物(化合物25)，收率为36％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.80(dd,J＝18.4,8.1Hz,2H),7.63(s,4H),7.46–7.40(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.21(dd,J＝17.2,8.5Hz,2H),6.96–6.89(m,2H),5.22(dd,J＝43.4,15.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.45(dd,J＝19.7,6.5Hz,1H),2.46(d,J＝7.3Hz,1H),1.92–1.79(m,1H),1.68–1.31(m,9H),0.89(d,J＝53.7Hz,2H).HRMS(ESI):calculated for C32H35N3O3[M+H]+＝510.2751；found 510.2750。
(R)-3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-isobutyl-1H-imidazol-2-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物26)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：称取2-溴-4-苯基苯乙酮(1.0g，3.6mmol)、异丁胺(266mg，3.6mol)溶于10mL四氢呋喃中，反应3h，待反应完全，加入乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸洗1次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，收集有机层，旋干，得到437mg白色固体产物，收率为45％。
步骤2：同实施例1的步骤4，得到800mg黄色液体产物，收率为96％。
步骤3：同实施例1的步骤5，得到270mg黄色固体产物，收率为35％。
步骤4：同实施例1的步骤6，得到210mg白色固体产物，收率为88％。
步骤5：同实施例1的步骤7，制备得到47mg白色固体产物(化合物26)，收率为23％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.60(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),3.96(ddd,J＝57.5,14.0,7.6Hz,2H),3.58(dt,J＝14.6,7.4Hz,1H),3.00(d,J＝7.7Hz,1H),2.64–2.59(m,1H),2.24(td,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.95–1.47(m,10H),1.30–1.20(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H).HRMS(ESI):calculated for C28H35N3O2[M+H]+＝446.2802；found 446.2802。
(R)-3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-cyclobutyl-1H-imidazol-2-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物27)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将异丁胺替换为环丁胺，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例26中的步骤1，得到产物645mg，收率为68％。
步骤2：同实施例1的步骤4，得到813mg黄色液体产物，收率为75％。
步骤3：同实施例1的步骤5，得到200mg无色透明产物，收率为25％。
步骤4：同实施例1的步骤6，得到177mg白色固体产物，收率为99％。
步骤5：同实施例1的步骤7，制备得到50mg白色固体产物(化合物27)，收率为29％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.62(dd,J＝7.5,4.0Hz,4H),7.58(s,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),3.48(s,1H),2.60–2.38(m,6H),1.95–1.84(m,3H),1.75–1.44(m,8H),1.16(m,1H),1.05–0.96(m,1H).HRMS(ESI):calculated for C28H33N3O2[M+H]+＝444.2646；found 444.2646。
(R)-3-(4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-cyclohexyl-1H-imidazol-2-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物28)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将异丁胺替换为环己胺，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例26中的步骤1，得到产物893mg，收率为85％。
步骤2：同实施例1的步骤4，得到500mg黄色液体产物，收率为32％。
步骤3：同实施例1的步骤5，得到200mg黄色液体产物，收率为45％。
步骤4：同实施例1的步骤6，得到100mg无色透明液体产物，收率为59％。
步骤5：同实施例1的步骤7，制备得到25mg白色固体产物(化合物28)，收率为24％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝7.5Hz,4H),7.56–7.39(m,3H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),4.29–3.76(m,2H),3.76–3.16(m,1H),3.52(d,J＝36.8Hz,1H),2.56(m,2H),2.22–2.10(m,1H),1.98–1.48(m,14H),1.36(d,J＝6.6Hz,2H),1.22(s,1H),1.06(s,1H),1.00(d,J＝6.6Hz,2H).HRMS(ESI):calculatedfor C30H37N3O2[M+H]+＝472.2959；found 472.2959。
(R)-3-(5-(4-bromophenyl)thiazol-2-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物29)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：同实施例24的步骤1，得到1g产物，收率为91％。
步骤2：称取上一步反应产物(1g，2.2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入劳森试剂(4.4g，11mmol)，80℃反应3h，待反应完全后用饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化后得到687mg绿色液体产物，收率为33％。
步骤3：同实施例1的步骤6，得到343mg绿色液体产物，收率为54％。
步骤4：同实施例1的步骤7，制备得到71mg白色固体产物(化合物29)，收率为21％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),7.56(q,J＝8.7Hz,5H),3.69–3.62(m,1H),2.54(dd,J＝7.4,4.8Hz,2H),1.95–1.85(m,2H),1.73–1.51(m,9H),1.17–1.22(m,1H),1.15–1.09(m,1H).HRMS(ESI):calculated for C18H21N2O2SBr[M+H]+＝409.0580；found 409.0581。
(R)-3-(5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)thiazol-2-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物30)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：取实施实例29步骤2中的产物(300mg，0.7mmol)，其余所需的原料、试剂以及制备方法同实施例24中的步骤3，得到产物265mg，收率为89％。
步骤2：同实施例1的步骤6，得到172mg绿色固体产物，收率为72％。
步骤3：同实施例1的步骤7，制备得到56mg白色固体产物(化合物30)，收率为33％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝13.3,4.8Hz,6H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),3.63–3.46(m,1H),2.66–2.39(m,2H),1.84–1.35(m,10H),1.10–0.97(m,2H).HRMS(ESI):calculated forC24H26N2O2S[M+H]+＝407.1788；found 407.1788。
(R)-3-(5-(4-bromophenyl)thiazol-2-yl)-4-cyclopentyl-N-hydroxybutanamide(化合物31)的合成：
合成的化学反应式如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
步骤1：同实施例24的步骤1，得到1g产物，收率为91％。
步骤2：称取上一步反应产物(1g，2.2mmol)溶于三氯氧磷(4mL，22mmol)中，100℃反应5h，待反应完全后将反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠洗1次，再用饱和氯化钠洗1次，并用无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化后得到219mg白色固体产物，收率为26％。
步骤3：同实施例24中的步骤3，得到产物265mg，收率为76％。
步骤4：同实施例1的步骤7，制备得到40mg白色固体产物(化合物31)，收率为28％。产物的核磁共振谱信息为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.76(d,J＝6.9Hz,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(dd,J＝13.9,5.9Hz,3H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.62–3.54(m,1H),2.57(ddd,J＝21.2,14.3,7.4Hz,2H),1.94–1.51(m,9H),1.18(d,J＝4.4Hz,1H),1.08(d,J＝4.2Hz,1H).HRMS(ESI):calculated for C24H26N2O3[M+H]+＝391.2016；found 391.2016。
实验例2咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂(化合物1-31)对肿瘤细胞的抑制活性的测定
1、测试采用的肿瘤细胞：人结肠癌细胞(HCT116)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人非小细胞肺癌细胞(A549)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人乳腺癌细胞(MCF-7)(购买自武汉普诺赛生命科技有限公司)。
2、测试方法：采用CCK-8法测定咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂(化合物1-31)对于人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞和人乳腺癌细胞的增殖抑制效果，具体测试过程如下：
(1)将上述肿瘤细胞株用对应的完全培养基分别制成单细胞悬液，单细胞悬液的浓度为50000个细胞/mL，取100μL细胞悬液接种于96孔培养板中，置于CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)中培养24h；其中，人结肠癌细胞(HCT116)和人非小细胞肺癌细胞(A549)采用1640培养基(含10％新生牛血清、1％双抗)培养；人乳腺癌细胞(MCF-7)采用MEM培养基(含10％新生牛血清、1％双抗、0.01mg/mL胰岛素)培养。
(2)分别用DMSO溶解化合物1-31，并配制成10mM的母液，然后依次稀释成浓度为5mM、2.5mM、1.25mM、0.625mM、0.3125mM、0.16mM、0.078mM、0.039mM的工作液。各浓度分别取1.0μL加入到上述每孔细胞中，使其终浓度为加入前浓度的1.0％，每一浓度的化合物均设置两个平行孔，阴性对照组与空白对照组则加入1.0μL的DMSO，置于CO2培养箱中培养48小时(阴性对照组为含50000个/mL的细胞，用0.5μLDMSO处理，用于扣除原本药物含有的DMSO的干扰；空白对照组则不含细胞，只含100μL完全培养基，用于扣除背景干扰)。
(3)培养48h后，除去培养基，并更换新鲜培养基，然后于每孔细胞中加入10μL的CCK-8(Cell Counting Kits-8)试剂，37℃孵育2小时后，使用Biotek多功能酶标仪测450nm处的吸光度(A)，然后根据吸光计算化合物1至31对肿瘤细胞生长的抑制率；抑制率的计算方法为：[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A阴性对照组-A空白对照)]×100％，A为吸光度。测得结果如表2所示。
(4)用GraphPad Prism7计算出IC50(IC50为抑制50％细胞生长所需的药物浓度)。测得结果如表3所示。
(5)测试结果：如表2所示，化合物1-31对三种肿瘤细胞(HCT116、MCF7和A549)均表现出一定的抑制作用，其中化合物6、7、8、17、29、31对这三肿瘤细胞表现出的抑制作用更为突出。如表3所示，针对人结肠癌细胞，化合物8的IC50为1.271±0.21μM、化合物6的IC50为8.033±0.47μM、化合物7的IC50为5.640±1.37μM、化合物17的IC50为8.945±0.91μM、化合物29的IC50为7.51±0.33μM、化合物31的IC50为10.25±0.44μM。同时，化合物8对于人结直肠癌细胞(HCT116)、人乳腺癌细胞(MCF7)和人非小细胞肺癌细胞(A549)这三种肿瘤细胞均表现出较强的抑制作用。总体来说，本发明的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂在针对此3类肿瘤的抗癌药物的研发中具有潜在应用价值。
表2 20μM浓度下化合物1-31对多种癌细胞系的抑制率
(ND:not detected)
表3部分化合物对多种癌细胞系的抗增殖活性
(ND:not detected)
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自下列结构式中的至少一种：
2.权利要求1所述的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为人结直肠癌或人非小细胞肺癌。
3.一种咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抗乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自下列结构式中的至少一种：
4.一种咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抑制结肠癌细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自下列结构式中的至少一种：
5.一种咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抑制乳腺癌细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自下列结构式中的至少一种：
6.一种咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抑制非小细胞肺癌细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自下列结构式中的至少一种：
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述药物的活性成分为权利要求1所述的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂。
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