CN114605348A - 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途，所述化合物是具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 839468DEST_PATH_IMAGE001
，式中，R1代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基，本发明提供的化合物具有HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性，可以作为抗肿瘤药物用于治疗与HDAC活性异常相关的疾病，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。

Description

具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，故常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。
人体内组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和组蛋白乙酰基转移酶（HAT）协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)，简称HDACIs，是一类化合物，有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能。HDAC抑制剂作用机制是通过抑制HDAC活性，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。
因此，迫切需要确定一种能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的化合物，制备该化合物对研究肿瘤药物的开发具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途，该化合物具有HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性，可以作为抗肿瘤药物用于治疗与HDAC活性异常相关的疾病，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。
第一方面，本发明提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 455669DEST_PATH_IMAGE001
；
式中，R1代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基；其中，当所述R1代表取代的芳基或杂芳基时，取代基为C1～C10的烷基、C3～C10的环烷基、5～10元的芳基、5～10元的杂芳基、
Figure 244502DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 766750DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明提供的化合物具有HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性，可以作为抗肿瘤药物用于治疗与HDAC活性异常相关的疾病，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。
第二方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure 75372DEST_PATH_IMAGE004
Figure 24873DEST_PATH_IMAGE005
式中， R1的定义同第一方面对R1的定义；
S1、中间体IV的合成：化合物II与化合物III在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
S2、中间体Ⅵ的合成：中间体IV与化合物V在第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
S3、中间体VII的合成：中间体Ⅵ在第三碱存在的第三反应溶剂和水中进行水解反应，得到中间体VII；
S4、中间体Ⅸ的合成：中间体VII与化合物Ⅷ在三苯基二氯化磷作用下于第四碱存在的第四反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅸ；
S5、中间体Ⅹ的合成：中间体Ⅸ在第五反应溶剂中进行脱保护基反应，得到中间体Ⅹ；
S6、中间体Ⅻ的合成：中间体Ⅹ与化合物Ⅺ在缩合剂作用下于第五碱存在的第六反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅻ；
S7、化合物I的合成：中间体Ⅻ在第七反应溶剂中进行脱保护基反应，得到化合物I。
本发明提供的制备方法条件温和，操作方便，对设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的选自根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包括药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了一种HDAC抑制剂，其包含治疗有效量的选自根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的用途。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
术语“药学上可接受的盐”指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、 羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
术语“取代”指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
术语“芳基”指全碳原子形成的具有芳香性的不饱和环。
术语“杂芳基”指包含至少一个杂原子的具有芳香性的不饱和环，其中，杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀Ci~Cj表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”（包括i和j）。因此，例如，C1~C4烷基是指1至4个碳原子的烷基（包括1和4）。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1 ,1-二甲基丙基及其各种支链异构体等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环己基、环戊基、环丙基等。
药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬 脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。
药物组合物是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分（诸如生理学上可接受的载体及赋形剂）的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
治疗有效量是指足以实现预期应用的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用（体外或者体内），或者所治疗的受试者和疾病病症，如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所述依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
本发明所述“室温”具有本领域公知的含义，一般是指24-28℃。
第一方面，本发明实施例提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 35423DEST_PATH_IMAGE006
；
式中，R1代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基；其中，当所述R1代表取代的芳基或杂芳基时，取代基为C1～C10的烷基、C3～C10的环烷基、5～10元的芳基、5～10元的杂芳基、
Figure 361362DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 524491DEST_PATH_IMAGE007
。
本发明实施例提供的化合物尚未被公布，是一类新型的HDAC抑制剂，具有HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性，可以作为抗肿瘤药物用于治疗与HDAC活性异常相关的疾病，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。
进一步地，所述R1代表无取代的5～10元的芳基、取代的5～10元的芳基、无取代的5～10元的杂芳基或取代的5～10元的杂芳基。
取代的5～10元的芳基指5～10元的芳基上的一个或多个氢原子被取代基取代，取代的5～10元的杂芳基指5～10元的杂芳基上的一个或多个氢原子被取代基取代。
进一步地，所述R1选自下述结构之一：
Figure 644893DEST_PATH_IMAGE008
Figure 408319DEST_PATH_IMAGE009
。
进一步地，所述化合物选自下述的化合物：
Figure 272370DEST_PATH_IMAGE010
Figure 290004DEST_PATH_IMAGE011
Figure 846887DEST_PATH_IMAGE012
Figure 834960DEST_PATH_IMAGE013
。
第二方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure 502701DEST_PATH_IMAGE004
Figure 578105DEST_PATH_IMAGE005
式中， R1的定义同第一方面对R1的定义；
S1、中间体IV的合成：
化合物II与化合物III在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
S2、中间体Ⅵ的合成：
中间体IV与化合物V在第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
S3、中间体VII的合成：
中间体Ⅵ在第三碱存在的第三反应溶剂和水中进行水解反应，得到中间体VII；
S4、中间体Ⅸ的合成：
中间体VII与化合物Ⅷ在三苯基二氯化磷作用下于第四碱存在的第四反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅸ；
S5、中间体Ⅹ的合成：
中间体Ⅸ在第五反应溶剂中进行脱保护基反应，得到中间体Ⅹ；
S6、中间体Ⅻ的合成：
中间体Ⅹ与化合物Ⅺ在缩合剂作用下于第五碱存在的第六反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅻ；
S7、化合物I的合成：
中间体Ⅻ在第七反应溶剂中进行脱保护基反应，得到化合物I。
本发明提供的制备方法条件温和，操作方便，对设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
进一步地，在步骤S1中，所述第一碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种。
进一步地，在步骤S1中，所述第一反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、丙酮中至少一种。
进一步地，在步骤S1中，反应温度为0~40℃，例如，反应温度可以为0℃、10℃、20℃、30℃或40℃等。
进一步地，所述化合物V的制备方法包括如下步骤：
Figure 555157DEST_PATH_IMAGE014
中间体XIV的合成：
化合物XIII与氯化试剂于第八反应溶剂中进行反应，得到中间体XIV；
化合物V的合成：
中间体XIV与化合物XV于第六碱存在的第八反应溶剂中进行反应，得到化合物V。
进一步地，所述氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯中的至少一种，所述第八反应溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第六碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
进一步地，在步骤S2中，所述第二碱包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠中的至少一种。
进一步地，在步骤S2中，所述第二反应溶剂包括乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步地，在步骤S2中，反应温度为0~60℃，例如反应温度可以为0℃、10℃、20℃、40℃或60℃等。
进一步地，在步骤S3中，所述中间体Ⅵ在第三碱存在的第三反应溶剂和水中进行水解反应，之后再与酸进行反应，得到所述中间体VII。
进一步地，在步骤S3中，所述第三碱包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
进一步地，在步骤S3中，所述第三反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
进一步地，在步骤S3中，反应温度为30~100℃，例如，反应温度可以为30℃、50℃、70℃、90℃或100℃等。
进一步地，所述化合物Ⅷ的制备方法包括如下步骤：
Figure 575065DEST_PATH_IMAGE015
化合物XVI与携带R1基团的化合物XVII于第七碱存在的第九反应溶剂中进行反应，得到席夫碱，之后所述席夫碱在还原剂作用下于第十反应溶剂中进行反应，得到所述化合物Ⅷ；
所述第七碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种；
所述第九反应溶剂包括四氢呋喃、乙腈、甲醇中的至少一种；
所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝中的至少一种；
所述第十反应溶剂包括四氢呋喃、乙腈、甲醇中的至少一种，优选地，所述第十反应溶剂为甲醇和四氢呋喃。
进一步地，在步骤S4中，所述第四碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种。
进一步地，在步骤S4中，所述第四反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步地，在步骤S4中，反应温度为0~40℃，例如，反应温度可以为0℃、10℃、20℃、30℃或40℃等。
进一步地，在步骤S5中，所述中间体Ⅸ与氢气在第一催化剂作用下于所述第五反应溶剂中进行脱保护基反应，得到所述中间体Ⅹ。
进一步地，在步骤S5中，所述第一催化剂包括钯碳、雷尼镍、氧化铂中的至少一种。
进一步地，在步骤S5中，所述第五反应溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种。
进一步地，在步骤S5中，反应温度为0~50℃，例如，反应温度可以为0℃、10℃、20℃或50℃等。
进一步地，在步骤S6中，所述缩合剂包括2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯中的至少一种。
进一步地，在步骤S6中，所述第五碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
进一步地，在步骤S6中，所述第六反应溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
进一步地，在步骤S6中，反应温度为0~50℃，例如反应温度可以为0℃、10℃、20℃、30℃或50℃等。
进一步地，在步骤S7中，所述中间体Ⅻ与氢气在第二催化剂作用下于所述第七反应溶剂中进行脱保护基反应，得到所述化合物I。
进一步地，在步骤S7中，所述第七反应溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种。
进一步地，在步骤S7中，所述第二催化剂包括钯碳、雷尼镍、氧化铂中的至少一种。
进一步地，在步骤S7中，反应温度为0~50℃，例如反应温度可以为0℃、10℃、20℃、30℃或50℃等。
第三方面，本发明实施例提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的选自根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包括药学上可接受的载体。
本发明实施例的药物组合物可通过将本发明的化合物或其盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明实施例的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明实施例的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
第四方面，本发明提供了一种HDAC抑制剂，其包含治疗有效量的选自根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J. March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有抑制HDAC活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
第五方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的用途。
进一步地，本发明实施例提供了根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐作为HDAC抑制剂在制备用于预防和/或治疗与HDAC异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1 化合物1的制备
S1、中间体1c的合成：
Figure 780919DEST_PATH_IMAGE016
将化合物1a（4-氟苯磺酰氯，19.50g，0.1mol）和化合物1b（甘氨酸叔丁酯，13.11g，0.1mol）加入到100mL四氢呋喃中，降温至0~5℃，在此温度下，滴加N,N-二异丙基乙胺（DIPEA，15.51g，0.12mol），搅拌30分钟，然后升温至25℃，反应2小时，反应完毕后，加入饱和食盐水（100mL），再用乙酸乙酯萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为100mL，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到27.56g中间体1c，收率为95.2%。
S2、中间体1h的合成：
Figure 773146DEST_PATH_IMAGE017
将化合物1d（2-溴噻唑-5-甲酸，31.25g，0.15mol）加入到二氯甲烷（300mL）中，开启搅拌，冰水浴降温至0~5℃，滴加二氯亚砜（35.7g，0.30mol），滴加结束后，转移至油浴，升温至回流2小时。反应结束后，将反应液转移至单口瓶，减压浓缩至无液滴滴下，得到中间体1e。向中间体1e中加入二氯甲烷（300mL），溶清，开启搅拌，加入化合物1f（2-甲基-6-氯苯胺，23.36g，0.17mol），冰水浴降温至0~5℃，滴加N,N-二异丙基乙胺（DIPEA，38.78g，0.30mol）。滴加结束后，升至室温，TLC监测反应，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液（100mL），静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得固体。向固体中加入甲醇（100mL），搅拌打浆，过滤得24.87g中间体1g（2-溴-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺），收率为49.9%，中间体1g为白色固体。
于500mL反应瓶中，加入中间体1g（2-溴-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，20.00g，0.06mol）、N,N-二甲基甲酰胺（100mL）、化合物1c（17.45g，0.06mol）和碳酸钾（16.58g，0.12mol），开启搅拌，升温至45℃，保温反应3小时。TLC监测反应，反应结束后，将冷却至室温的反应液倒入水（500mL）中，搅拌析晶，过滤得到固体，对固体烘干，得到20.10g中间体1h，收率为62.1%。
S3、中间体1i的合成：
Figure 124361DEST_PATH_IMAGE018
于500mL反应瓶中，加入中间体1h（20.00g，0.04mol）、乙醇（100mL）和10%氢氧化钠水溶液（100mL），开启搅拌，升温至75℃，保温反应，TLC监测反应。反应结束后，向反应体系中加入浓盐酸调节pH值为2~3，之后加入乙酸乙酯（200mL），萃取分液，水相加入乙酸乙酯（100mL），静置分液，合并有机层，有机层用饱和食盐水（200mL）洗涤一次，之后有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到14.76g中间体1i，收率为76.2%。
S4、中间体1m的合成：
Figure 365987DEST_PATH_IMAGE019
于反应瓶中加入甲醇（500mL），开启搅拌，加入化合物1j（22.73g，0.1mol）、化合物1k（16.22g，0.1mol）和三乙胺（15.16g，0.15mol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去约一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（300mL）和四氢呋喃（300mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（15.13g，0.4mol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加入乙酸乙酯（300mL）和水（500ml），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（500mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物，加入乙腈（60mL），冰水浴降温析晶，得到17.16g中间体1l，收率为46.0%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（300mL），开启搅拌，加入中间体1i（10.00g，0.02mol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（9.99g，0.03mol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体1l（7.47g，0.02mol）的二氯甲烷溶液（100mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（3.88g，0.03mol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（500mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入甲醇（50mL），析晶得8.56g中间体1m，收率为51%。
S5、中间体1n的合成：
Figure 375531DEST_PATH_IMAGE020
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体1m（5.00g，5.96mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，1.0g）。氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应4小时，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得到3.90g中间体1n，收率为87.3%。
S6、中间体1p的合成：
Figure 487844DEST_PATH_IMAGE021
在三口烧瓶中，加入二氯甲烷（100mL），开启搅拌，然后依次加入中间体1n（4.00g，5.33mmol）、三乙胺（1.08g，10.66mmol）和化合物1o（邻苄基羟胺，0.66g，5.33mmol），搅拌溶清。冰水浴降温至0-5℃后，分三批加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯（3.42g，10.66mmol），半小时内加完，然后升至室温反应，TLC监测反应。反应结束后，加入纯化水（1mL），以进行淬灭反应，淬灭反应后，将反应液转移至单口瓶中，在30℃下，减压浓缩以除去二氯甲烷，得到浓缩物，向浓缩物中加入乙醇（70mL），在温度为20℃的条件下，开启搅拌，抽滤得到固体，然后用乙醇（10mL）洗涤所述固体，烘干，得到3.00g中间体1p，收率为66.0%。
S7、化合物1的合成：
Figure 291852DEST_PATH_IMAGE022
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体1p（1.50g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应17小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到1.12g化合物1，化合物1为类白色固体，收率为83.2%，ESI(+)m/z＝765.2[M+H]+。
实施例2 化合物2的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体2m的合成：
Figure 738882DEST_PATH_IMAGE023
于反应瓶中加入甲醇（500mL），开启搅拌，加入化合物1j（22.73g，0.1mol）、化合物2k（14.72g，0.1mol）和三乙胺（15.16g，0.15mol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去约一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（250mL）和四氢呋喃（200mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（15.13g，0.4mol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加入乙酸乙酯（200mL）和水（400mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（400mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物，加入乙腈（40mL），冰水浴降温析晶，得到22.45g中间体2l，收率为62.45%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（100mL），开启搅拌，加入中间体1i（5.00g，0.01mol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（9.99g，0.03mol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体2l（7.34g，0.02mol）的二氯甲烷溶液（100mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（3.88g，0.03mol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（500mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入甲醇（50mL），析晶得5.04g中间体2m，收率为61.1%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体2n和中间体2p，中间体2n和中间体2p的结构式如下所示：
Figure 286538DEST_PATH_IMAGE024
。
S7、化合物2的合成：
Figure 253357DEST_PATH_IMAGE025
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体2p（1.48g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应14小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到0.98g化合物2，化合物2为白色固体，收率为74.2%，ESI(+)m/z＝751.2[M+H]+。
实施例3 化合物3的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体3m的合成：
Figure 228267DEST_PATH_IMAGE026
于反应瓶中加入甲醇（100mL），开启搅拌，加入化合物1j（11.36g，0.05mol）、化合物3k（9.41g，0.05mol）和三乙胺（8.10g，0.08mol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去约一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（80mL）和四氢呋喃（80mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（7.57g，0.2mol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加入乙酸乙酯（100mL）和水（200mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（200mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物，加入乙腈（40mL），冰水浴降温析晶，得到8.20g中间体3l，收率为41.04%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（100mL），开启搅拌，加入中间体1i（10.00g，0.02mol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（9.99g，0.03mol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体3l（7.47g，0.02mol）的二氯甲烷溶液（100mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（3.88g，0.03mol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（500mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入甲醇（50mL），析晶得6.11g中间体3m，收率为35.3%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体3n和中间体3p，中间体3n和中间体3p的结构式如下所示：
Figure 165523DEST_PATH_IMAGE027
。
S7、化合物3的合成：
Figure 516870DEST_PATH_IMAGE028
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体3p（1.55g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应13小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到0.86g化合物3，化合物3为黄色固体，收率为61.8%，ESI(+)m/z＝791.3[M+H]+。
实施例4 化合物4的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体4m的合成：
Figure 338196DEST_PATH_IMAGE029
于反应瓶中加入甲醇（50mL），开启搅拌，加入化合物1j（2.27g，0.01mol）、化合物4k（2.00g，0.01mol）和三乙胺（2.02g，0.02mol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去约一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（30mL）和四氢呋喃（30mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（1.51g，0.04mol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加入乙酸乙酯（50mL）和水（50mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物，柱层析分离得到1.88g中间体4l，收率为46.8%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（50mL），开启搅拌，加入中间体1i（2.27g，4.69mmol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（2.35g，7.04mmol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体4l（1.88g，4.69mmol）的二氯甲烷溶液（10mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（0.91g，7.04mmol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（100mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2.52g中间体4m，收率为61.9%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体4n和中间体4p，中间体4n和中间体4p的结构式如下所示：
Figure 749585DEST_PATH_IMAGE030
。
S7、化合物4的合成：
Figure 905629DEST_PATH_IMAGE031
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体4p（1.55g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应16小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到1.13g化合物4，化合物4为白色固体，收率为81.0%，ESI(+)m/z＝793.3[M+H]+。
实施例5 化合物5的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体5m的合成：
Figure 795088DEST_PATH_IMAGE032
于反应瓶中加入甲醇（100mL），开启搅拌，加入化合物1j（22.73g，0.1mol）、化合物5k（18.11g，0.1mol）和三乙胺（20.22g，0.2mol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去约一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（100mL）和四氢呋喃（100mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（15.13g，0.4mol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加入乙酸乙酯（100mL）和水（100mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（100mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，经乙腈重结晶得到24.86g中间体5l，收率为65%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（50mL），开启搅拌，加入中间体1i（5.00g，0.01mol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（6.66g，0.02mol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体5l（3.82g，0.01mol）的二氯甲烷溶液（30mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（2.48g，0.02mol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（100mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得5.60g中间体5m，收率为66%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体5n和中间体5p，中间体5n和中间体5p的结构式如下所示：
Figure 736499DEST_PATH_IMAGE033
。
S7、化合物5的合成：
Figure 53211DEST_PATH_IMAGE034
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体5p（1.52g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应10小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到1.01g化合物5，化合物5为浅黄色固体，收率为74.2%，ESI(+)m/z＝774.3[M+H]+。
实施例6 化合物6的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体6m的合成：
Figure 696550DEST_PATH_IMAGE035
于反应瓶中加入甲醇（50mL），开启搅拌，加入化合物1j（2.27g，0.01mol）、化合物6k（2.00g，0.01mol）和三乙胺（2.02g，0.02mol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（50mL）和四氢呋喃（50mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（1.51g，0.04mol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加乙酸乙酯（50mL）和水（100mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，经乙腈重结晶得到3.21g中间体6l，收率为80.2%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（50mL），开启搅拌，加入中间体1i（3.46g，7.14mmol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（3.57g，10.71mmol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体6l（2.80g，7.14mmol）的二氯甲烷溶液（30mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（1.38g，10.71mmol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（100mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3.22g中间体6m，收率为52.1%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体6n和中间体6p，中间体6n和中间体6p的结构式如下所示：
Figure 389700DEST_PATH_IMAGE036
。
S7、化合物6的合成：
Figure 185618DEST_PATH_IMAGE037
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体6p（1.55g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应15小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到0.83g化合物6，化合物6为白色固体，收率为59.6%，ESI(+)m/z＝792.3[M+H]+。
实施例7 化合物7的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体7m的合成：
Figure 673231DEST_PATH_IMAGE038
于反应瓶中加入甲醇（50mL），开启搅拌，加入化合物1j（2.27g，0.01mol）、化合物7k（1.46g，0.01mol）和三乙胺（2.02g，0.02mol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（50mL）和四氢呋喃（50mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（1.51g，0.04mol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加乙酸乙酯（50mL）和水（100mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，经乙腈重结晶得到2.55g中间体7l，收率为71.3%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（50mL），开启搅拌，加入中间体1i（3.46g，7.14mmol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（3.57g，10.71mmol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体7l（2.55g，7.14mmol）的二氯甲烷溶液（30mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（1.38g，10.71mmol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（100mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3.17g中间体7m，收率为53.9%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体7n和中间体7p，中间体7n和中间体7p的结构式如下所示：
Figure 69446DEST_PATH_IMAGE039
。
S7、化合物7的合成：
Figure 300707DEST_PATH_IMAGE040
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体7p（1.48g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应11小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到0.82g化合物7，化合物7为浅黄色固体，收率为62.3%，ESI(+)m/z＝749.2[M+H]+。
实施例8 化合物8的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体8m的合成：
Figure 951131DEST_PATH_IMAGE041
于反应瓶中加入甲醇（10mL），开启搅拌，加入化合物1j（1.00g，4.4mmol）、化合物8k（0.76g，4.4mmol）和三乙胺（0.67g，6.6mmol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（4mL）和四氢呋喃（4mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（0.50g，13.2mmol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加乙酸乙酯（30mL）和水（50mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，经乙腈重结晶得到1.07g中间体8l，收率为63.1%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（20mL），开启搅拌，加入中间体1i（1.26g，2.60mmol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（1.30g，3.90mmol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体8l（1.00g，2.60mmol）的二氯甲烷溶液（30mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（0.50g，3.90mmol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（50mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1.35g中间体8m，收率为61.0%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体8n和中间体8p，中间体8n和中间体8p的结构式如下所示：
Figure 609646DEST_PATH_IMAGE042
。
S7、化合物8的合成：
Figure 230507DEST_PATH_IMAGE043
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体8p（1.52g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应10小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到0.97g化合物8，化合物8为黄色固体，收率为71.0%，ESI(+)m/z＝777.3[M+H]+。
实施例9 化合物9的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体9m的合成：
Figure 531039DEST_PATH_IMAGE044
于反应瓶中加入甲醇（100mL），开启搅拌，加入化合物1j（5.00g，22.0mmol）、化合物9k（4.00g，22.0mmol）和三乙胺（3.33g，33.0mmol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（50mL）和四氢呋喃（40mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（2.49g，66.0mmol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加乙酸乙酯（200ml）和水（300mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（200mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，柱层析得到5.54g中间体9l，收率为64.0%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（200mL），开启搅拌，加入中间体1i（6.14g，12.7mmol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（6.36g，19.1mmol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体9l（5.00g，12.7mmol）的二氯甲烷溶液（25mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（2.47g，19.1mmol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（150mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到6.98g中间体9m,收率为64.0%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体9n和中间体9p，中间体9n和中间体9p的结构式如下所示：
Figure 35969DEST_PATH_IMAGE045
。
S7、化合物9的合成：
Figure 130964DEST_PATH_IMAGE046
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体9p（1.54g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应16小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到0.82g化合物9，化合物9为白色固体，收率为59.4%，ESI(+)m/z＝785.3[M+H]+。
实施例10 化合物10的制备
步骤S1~ S3与实施例1相同。
S4、中间体10m的合成：
Figure 236193DEST_PATH_IMAGE047
于反应瓶中加入甲醇（100mL），开启搅拌，加入化合物1j（4.00g，17.6mmol）、化合物10k（3.73g，17.6mmol）和三乙胺（2.67g，26.4mmol），加热升温至回流，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去一半溶剂，降温、析晶，得到的固体直接用于下一步反应。
于反应瓶中加入甲醇（30mL）和四氢呋喃（30mL），开启搅拌，加入上步得到的固体，控温10~20℃，分批加入硼氢化钠（2.00g，52.8mmol），半小时内加完，TLC监测反应，反应结束后，加乙酸乙酯（150mL）和水（200mL），静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液（150mL）洗涤一次，之后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4.80g中间体10l，收率为64.4%。
于反应瓶中加入二氯甲烷（200mL），开启搅拌，加入中间体1i（4.55g，9.4mmol），冰水浴降温至0~5℃，滴加三苯基二氯化膦（4.70g，14.0mmol），滴加结束后，升温至30℃，保温反应2小时。反应结束后，降温至0~10℃，滴加中间体10l（4.00g，9.4mmol）的二氯甲烷溶液（30mL），之后加入N,N-二异丙基乙胺（1.80g，14.0mmol），TLC监测反应，反应结束后，加入水（200mL），静置分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到5.52g中间体10m，收率为66.0%。
参照实施例1中步骤S5~S6制备中间体10n和中间体10p，中间体10n和中间体10p的结构式如下所示：
Figure 809256DEST_PATH_IMAGE048
。
S7、化合物10的合成：
Figure 637535DEST_PATH_IMAGE049
于反应瓶中加入乙醇（100mL），开启搅拌，加入中间体10p（1.59g，1.76mmol）和10%Pd/C（含水为50％～65％，0.5g），氮气置换3次，氢气置换2次后，通入氢气。反应温度为30℃，反应12小时，反应结束后，过滤得滤液，滤液减压浓缩得到0.93g化合物10，化合物10为浅黄色固体，收率为64.9%，ESI(+)m/z＝815.3[M+H]+。
实施例11生物活性的评价
测试实施例1~10制备的化合物1~10的HDAC抑制效果，具体操作步骤如下：
将含有乙酰化赖氨酸侧链的底物在HDAC的作用下发生去乙酰化作用，在乙酰化检测试剂诱导下，测定其在405nm的吸光度值，以空白为对照组（不加HDAC及待测化合物），通过测定对照组与待测化合物组的405nm吸光度，计算得化合物IC50，具体操作如下：
1.将Hela细胞提取物与缓冲液（Buffer）按照1:2进行稀释；
2.用Buffer将待测化合物稀释成5X，即用Buffer将待测化合物5倍5倍的稀释；
3.用Buffer将含有乙酰化赖氨酸侧链的底物稀释成50倍；
4.用预冷的Buffer将去乙酰化检测试剂稀释20倍，然后用此溶液将TSA稀释100倍备用。
于96孔板中，每孔分别加入15μL稀释后的酶和待测化合物，37℃孵育5min后加入25μL的底物（空白孔不加酶及化合物），将96孔板置于37℃中孵育30min，然后每孔加入50μL稀释后的底物，继续孵育，30min后，用酶标仪测定其在405nm的吸光度值，通过测定空白组和待测化合物组的405nm的吸光度值，计算得到化合物IC50，具体结果数据见下表。
Figure 152699DEST_PATH_IMAGE050
。
从上表可以看出，化合物5、化合物6和化合物9对HDAC的抑制能力最强。
按照对HDAC的抑制能力从大到小对化合物1-10进行排序，结果为：化合物9>化合物5>化合物6>化合物10>化合物2>化合物1>化合物3>化合物8>化合物7>化合物4，其中，化合物6对HDAC的抑制能力是化合物10的1.7倍。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 995453DEST_PATH_IMAGE001
；
式中，R1代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基；
其中，当所述R1代表取代的芳基或杂芳基时，取代基为C1～C10的烷基、C3～C10的环烷基、5～10元的芳基、5～10元的杂芳基、
Figure 73131DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 715465DEST_PATH_IMAGE003
。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述R1代表无取代的5～10元的芳基、取代的5～10元的芳基、无取代的5～10元的杂芳基或取代的5～10元的杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自下述结构之一：
Figure 991725DEST_PATH_IMAGE004
Figure 677790DEST_PATH_IMAGE005
。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述的化合物：
Figure 242764DEST_PATH_IMAGE006
Figure 423209DEST_PATH_IMAGE007
Figure 757239DEST_PATH_IMAGE008
Figure 348626DEST_PATH_IMAGE009
。
5.一种根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 400896DEST_PATH_IMAGE010
Figure 916191DEST_PATH_IMAGE011
式中， R1的定义同权利要求1~4任一项对R1的定义；
S1、中间体IV的合成：
化合物II与化合物III在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
S2、中间体Ⅵ的合成：
中间体IV与化合物V在第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
S3、中间体VII的合成：
中间体Ⅵ在第三碱存在的第三反应溶剂和水中进行水解反应，得到中间体VII；
S4、中间体Ⅸ的合成：
中间体VII与化合物Ⅷ在三苯基二氯化磷作用下于第四碱存在的第四反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅸ；
S5、中间体Ⅹ的合成：
中间体Ⅸ在第五反应溶剂中进行脱保护基反应，得到中间体Ⅹ；
S6、中间体Ⅻ的合成：
中间体Ⅹ与化合物Ⅺ在缩合剂作用下于第五碱存在的第六反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅻ；
S7、化合物I的合成：
中间体Ⅻ在第七反应溶剂中进行脱保护基反应，得到化合物I。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：
所述第一碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种；
所述第一反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、丙酮中至少一种；
反应温度为0~40℃。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤S7中：
所述中间体Ⅻ与氢气在第二催化剂作用下于所述第七反应溶剂中进行脱保护基反应，得到所述化合物I；
所述第七反应溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种；
所述第二催化剂包括钯碳、雷尼镍、氧化铂中的至少一种；
反应温度为0~50℃。
8.一种药物组合物，其包括治疗有效量的选自根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包括药学上可接受的载体。
9.一种HDAC抑制剂，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的用途。
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Denomination of invention: Compounds with HDAC inhibitory activity, preparation methods, compositions, and their uses

Effective date of registration: 20230829

Granted publication date: 20220816

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023110000364