CN111808101B - 一种γ-咔啉异羟肟酸类抗肿瘤转移化合物用途及其制备方法 - Google Patents
一种γ-咔啉异羟肟酸类抗肿瘤转移化合物用途及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种γ‑咔啉异羟肟酸类抗肿瘤转移化合物用途及其制备方法。已证明HDACi(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)通过多种机制在肿瘤发展过程中发挥作用,如促进肿瘤细胞侵袭和迁移、促进肿瘤组织新生血管生成、增强肿瘤细胞对药物的耐药性、抑制肿瘤细胞分化凋亡。γ‑咔啉衍生物具有多种药理特性,如抗肿瘤,抗炎和抗菌活性等。同时γ‑咔啉的分子量小,生物利用度高。本发明将γ‑咔啉结构作为CAP区和异羟肟酸结构相结合,合成一类新型的抗肿瘤转移组蛋白去乙酰化酶抑制剂。并将所合成的化合物进行了生物实验检测,其中包括细胞增殖实验,抗迁移实验及细胞凋亡实验。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种γ-咔啉异羟肟酸类抗肿瘤转移化合物用途及其制备方法。
背景技术
癌症是世界上最致命的疾病之一。除遗传因素外,癌症的发生还涉及表观遗传修饰,包括DNA(甲基化和去甲基化)和组蛋白的共价修饰。表观遗传调控通过相应的酶进行可逆修饰过程,其中研究比较深入的是肿瘤中高表达的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)协同作用共同调控组蛋白赖氨酸残基的乙酰化水平。此外,已证明HDACi(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)通过多种机制在肿瘤发展过程中发挥作用,如促进肿瘤细胞侵袭和迁移、促进肿瘤组织新生血管生成、增强肿瘤细胞对药物的耐药性、抑制肿瘤细胞分化凋亡等。
迄今为止,已经发现了18种不同亚型的HDAC,它们可以分为四类。I类(1、2、3、8),II(4、5、6、7、9、10)和IV(11)这三类的活性位点是依赖QY2+,而III类HDAC(SIRT1-7)则是依赖NAD+。目前,已批准上市五种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗癌药物,分别是SAHA,PXD101,LBH589,FK228和CS055;用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL),多发性骨髓瘤(MM)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL),上述HDACi均是用于血液系统癌症的治疗,对于实体瘤的治疗效果不是很理想。同时肿瘤转移是造成患者死亡的重要因素,研发具有抗肿瘤转移功能的药物对于肿瘤的治疗具有很大的意义。
尽管各类组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物存在巨大的结构多样性,但HDACi具有共同的药效团模型:锌结合基团(ZBG),接头区域(Linker)和表面识别基团(CAP)。CAP区被认为是鉴定与不同亚型的HDAC表面进行相互作用的关键部分。因此,新的CAP区基团是提高HDACi药效的重要研究方向。γ-咔啉衍生物具有多种药理特性,例如抗肿瘤,抗炎,抗病毒和抗菌活性等。同时γ-咔啉的分子量小,生物利用度高,合成简单。近年来,在抗肿瘤领域,γ-咔啉类化合物展现出了引人注目的应用前景。
发明内容
针对现有组蛋白去乙酰化酶抑制剂对实体瘤效果差的问题,本发明将γ-咔啉结构作为CAP区和异羟肟酸结构相结合,合成了一类新型的抗肿瘤转移组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案。
一种γ-咔啉异羟肟酸类化合物,其结构式如式(I)所示:
其中,n为3,4,5,6;R为H,Cl,Br。
所述碳链的个数是C3以上的直链C,所述的苯环上的取代为单取代。
所述C3以上的直链C的C个数是低于6个C的;所述苯环上的单取代基为卤素取代基。
所述苯环上的单取代基;优选的,所述取代基独立地选自卤素。
所述苯环上的单取代基为卤素取代基并且改变其取代位置。
所述R为:H,Cl,Br。
上述化合物可以采用以下合成方法获得:
化合物1和化合物2(4,4-哌啶二醇盐酸盐)在溶剂A中生成化合物3;化合物3在溶剂B中与不同酸酐反应得化合物4;化合物4在溶剂C(甲醇)中发生酯化反应生成化合物5;化合物5在溶剂D中与盐酸羟胺反应,分离提纯获得目标产物6。
合成路线如下:
所述溶剂A选自无水乙醇、二甲基甲酰胺、甲苯、苯或四氢呋喃。所述溶剂B选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或甲苯。
上述化合物药学上可接受的盐。优选的,所述盐为酸加成盐。更优选的,所述酸为琥珀酸、马来酸、水杨酸、氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或丙酮酸。
上述化合物及其药学上可接受的盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。具体的,可作为预防和治疗因组蛋白乙酰化调控失衡导致的癌症、恶性肿瘤或炎症的药物;还可作为诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤药物。
优选的,所述癌症或肿瘤选自乳腺癌或非小细胞肺癌。
一种包含上述化合物及其药学上可接受的盐的药物。
本发明具有以下优点:
本发明提供的含有γ-咔啉结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,能够提高组蛋白H3、H4的乙酰化;对于HDAC1有很好的抑制活性,其抑制活性优于SAHA;对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制活性优于SAHA,且在正常细胞上表现出较低的细胞毒性;对癌细胞增殖和迁移均表现出优于SAHA的效果,且呈剂量依赖性。该系列化合物结合了γ-咔啉和异羟肟酸的优势,获得的化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂可应用在预防和治疗癌症或炎症药物中;还可用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗的药物中。
附图说明
图1为化合物对乳腺癌细胞增殖的影响。
图2为化合物对乳腺癌细胞迁移的影响。
图3为化合物对乳腺癌细胞的细胞凋亡实验结果。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明,但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1 γ-咔啉异羟肟酸类化合物的合成与表征。
本实施例中,1H-NMR用Bruker AVANCE Ⅲ HD 600兆核磁共振波谱仪测定;MS用Agilent 6440 Triple Quad LC/MS型仪测定,除注明外均为ESI方式;所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏,所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得;除说明外,所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪,后处理时均经饱和食盐水洗涤和无水硫酸镁干燥过程;产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法;所使用的硅胶,包括200-300目和GF254为青岛海浪硅胶干燥剂有限公司生产。
具体合成步骤如下:
(1)盐酸苯肼(1000 mg,6.92 mmol)和4,4-哌啶二醇盐酸盐溶于EtOH(35 mL)中,80℃搅拌过夜,蒸干溶剂,加碱析出固体,抽滤;
(2)步骤(1)中获得的化合物(500 mg, 2.91 mmol)与丁二酸酐在二氧六环溶液中反应,110℃搅拌回流反应5 h;蒸干溶剂,加入甲醇有固体杂质析出,蒸干滤液,硅胶柱层析法分离目标中间体化合物;
(3)步骤(2)中获得的化合物(429 mg,1.16 mmol)用甲醇(6 mL)溶解,加入两滴氯化亚砜,70℃回流搅拌4 h, 蒸干溶剂,用EtOAc萃取,常规处理后过硅胶柱;
(4)盐酸羟胺溶解于甲醇中,缓慢加入KOH,40℃反应4 h后冰浴下析出,抽滤取滤液与步骤(2)中的化合物在常温下搅拌反应6 h,常规处理后过硅胶柱得产物QY01;
将按该方法,以不同的取代位置的盐酸苯肼替换步骤(1)中的盐酸苯肼,以不同的酸酐替换步骤(2)中的酸酐制备剩余化合物QY02-QY08。
化合物QY01-QY08的产率、纯度和表征如下。
1. N-羟基-5-氧代-5-(1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)戊酰胺(QY01)
产率: 33%;HPLC纯度: 98.02%, tR = 6.6339min;
1HNMR (600 MHz, DMSO) δ 10.89 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.43 -7.39 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz 2H), 7.05 -7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.86 –3.76 (m, 2H), 2.86 -2.74 (m, 2H), 2.45 –2.41 (m, 2H), 2.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 – 1.72 (m,2H).
2. N-羟基-6-氧代-6-(1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)己酰胺(QY02)
产率: 26%;HPLC纯度: 95.49%, tR = 7.121min;
1HNMR (600 MHz, MeOD) δ 7.43–7.37 (dd, J =7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.29–7.27(m, 1H), 7.08–7.04 (m, 1H), 7.01–6.97 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H),3.97–3.87 (m, 2H), 2.92–2.81 (m, 2H), 2.56–2.52 (m, 2H), 2.15–2.10 (m, 2H),1.69–1.62 (m, 2H).
3. N-羟基-7-氧代-7-(1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)庚酰胺(QY03)
产率: 23%;HPLC纯度: 98.46%, tR = 6.745min;
1HNMR (600 MHz, DMSO) δ 10.90 (br s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 8.67 (brs,1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 HZ, 1H), 7.05-7.02 (m,1H), 6.97(m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 HZ, 1H), 3.79 (t, J = 6.0 HZ, 1H),2.85 (t, J = 5.4 HZ, 1H), 2.75 (t, J = 5.4 HZ, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H),1.96-1.92 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 4H), 1.31-1.26 (m, 2H).
4. N-羟基-8-氧代-8-(1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)辛酰胺(QY04)
产率: 27%;HPLC纯度: 95.79%, tR = 8.439 min;
1HNMR (600 MHz, MeOD) δ7.42-7.36 (dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.08-6.09 (m, 2H), 4.72 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.96-3.85(m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.40 -1.28 (m, 4H).
5. 8-(6-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代己酰胺(QY05)
产率: 27%;HPLC纯度: 94.66%, tR = 10.020 min;
1HNMR (600 MHz, DMSO)δ11.26 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 8.65 (br s,1H), 7.44-7.39 (dd, J = 7.8, 7.8Hz,1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H),4.65–4.63 (d, J =13.6 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 4H).
6. 8-(8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶[4,3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代己酰胺(QY06)
产率: 30%;HPLC纯度: 99.59%, tR = 9.820min;
1HNMR (600 MHz, DMSO) δ 11.12 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 7.55–7.47 (m, 1H), 7.30–7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03–7.01 (m, 1H),4.64 – 4.61 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.84–3.76 (m, 2H), 2.86–2.73 (m, 2H), 2.50–2.39 (m, 2H), 1.95–1.91 (m, 2H), 1.53–1.45 (m, 4H), 1.29–1.23 (m, 4H).
7. 8-(6-溴-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶[4,3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代己酰胺(QY07)
产率: 23%;HPLC纯度: 95.961%, tR = 10.236 min;
1HNMR (600 MHz, MeOD)δ7.43 -7.37 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.24 -7.22(m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.98–3.89 (m, 2H), 2.96–2.86 (m,2H), 2.54–2.50 (m, 2H), 2.11–2.04 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m,4H).
8. 8-(8-溴-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶[4,3-b]吲哚-2-基)-N-羟基-8-氧代己酰胺(QY08)
产率: 31%;HPLC纯度: 96.069%, tR = 10.330 min;
1HNMR (600 MHz, MeOD)δ7.59-7.51 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.69 (s,2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.09 -2.05 (m,2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.38-1.35 (m, 4H)。
实施例2 化合物QY01-QY08对HDAC1酶活性的抑制
以Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC为底物,采用荧光检测法,在96孔或384孔平底微孔板中检测酶活性:底物Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC经HDAC1去乙酰化后,利用胰酶水解得到的产物AMC经荧光检测仪在355 nm激发下发射460 nm荧光。加入抑制剂后会影响荧光的强弱,通过检测荧光信号随时间的变化,计算得到反应初速度,并计算IC50,以SAHA为阳性对照,结果见表1:
表1 化合物QY01-QY08对HDAC1的抑制
从表1可以看出化合物QY03-QY08对于HDAC1都有一定的抑制活性,且显著优于SAHA,特别是QY08的抑制活性相比SAHA提高了约6倍。
实施例3 不同化合物对肿瘤细胞增殖的影响。
选择对HDAC1的抑制活性较好的化合物QY06-QY08,以MDA-MB-231、H157、A549、MCF-7为靶标细胞,以Beas-2B、L-02细胞为非靶标细胞(正常细胞),采用SRB法检测细胞存活率:将不同细胞以6×103个/孔密度接种至96孔板,常规培养24 h后,依次加入不同浓度实施例1中化合物,每组设3个复孔。继续培养48 h后,固定细胞,SRB染色,将96孔板置于酶标仪中,在440 nm波长下测定OD值。统计分析药物对于不同细胞存活率的影响,结果见表2:
表2 不同化合物对不同细胞增殖的IC50值
由表2数据可以乳腺癌细胞MDA-MB-231对于化合物的敏感性较好,化合物QY08的抑制活性明显优于SAHA;且与SAHA相比,化合物QY08对正常细胞系所表现出的细胞毒活性更低。
实施例4化合物QY08对乳腺癌细胞MDA-MB-231的影响。
1. 对细胞克隆形成的影响
按照每孔800个细胞密度将MDA-MB-231细胞接种于六孔板中,每天换液培养四天。加入不同浓度待测化合物,连续加药7天后,固定细胞、结晶紫染色,观察细胞增殖状态,结果如图1所示,图1为克隆形成量化图:化合物QY08在0.5 μM,1μM和2 μM浓度下能够显著抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞的增殖,且呈剂量依赖性。如图所示,相同浓度下,化合物QY08对细胞增殖的抑制效果显著高于SAHA。
2. 对细胞迁移的影响
按照每孔40万个的密度将MDA-MB-231细胞接种于六孔板中,培养24 h后在板内均匀划线。去除旧培养液,PBS冲洗2-3遍。加入不同浓度待测化合物,24 h、48 h后显微镜下观察拍照,结果如图2所示,图2表示不同药物剂量对细胞迁移率的影响。根据图2可知:化合物QY08在0.25 μM,0.5 μM和1 μM浓度下能够很显著抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞的迁移,且呈剂量依赖性。在48h时观察到,0.5 μM下的药效接近或优于对照药物SAHA在1 μM浓度下的效果。
3.对细胞凋亡的影响
将MDA-MB-231细胞(2×105/孔)接种在六孔板中并孵育12小时,加入相应浓度的药品,48小时后,将药物处理的细胞用PBS洗涤3次,收集细胞悬浮液并离心。最后,将相应的缓冲溶液(500 μL)和染料(5 μL)添加到每个样品中,在室温下孵育20分钟,通过流式细胞仪在488 nm处检测,结果如图3所示,图3表示凋亡细胞率。根据图3结果可知,化合物QY08处理后细胞凋亡数目明显增多,且在0.5 μM下的药效接近对照药物SAHA在1 μM浓度下的效果。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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