CN112010789A - 乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途，结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物能够于制备用于治疗由TEADs介导的疾病或病症的药物。

Description

乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种多取代的靶向转录因子TEADs家族的自棕榈酰化活性抑制类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途。
背景技术
TEA结构域转录因子TEAD是Hippo信号通路的末端效应器，在细胞生长、控制器官大小及胚胎发育中扮演着重要的作用。在哺乳动物细胞中，TEAD家族共包含TEAD1-4四个同源蛋白，整体同源性在61％-73％左右。TEAD1促进心脏中特异基因表达，对心肌细胞的分化具有重要作用。TEAD2主要在神经发育过程调节基因表达。TEAD4主要与胚胎着床有关。而TEAD3的特异性功能目前研究的还不是很清楚。在所有组织中都至少会表达一种TEAD，有的会同时表达四种TEAD，其广泛表达具有非常重要的生理功能。
TEAD由一个N端的DNA结合结构域(约80-90个氨基酸)，中央连接部分(约90-100个氨基酸)和C端的YAP/TAZ/VgLL结合结构域(约220个氨基酸)三部分组成。TEAD通过招募共激活因子如YAP，TAZ，VgLL和p160等激活Hippo通路下游基因转录，如CTGF，Cyr61，NF2和Axl等。诸多研究表明，TEAD家族蛋白在许多实体瘤中高表达，如胃癌，结肠癌，乳腺癌及前列腺癌等，与病人的较差的生存率显著相关，是非常有开发潜力的药物靶标。传统的药物研究主要针对TEAD与其共激活因子YAP的蛋白-蛋白相互作用界面，但由于界面狭长，亲和力极高(纳摩尔级别)，传统的小分子抑制剂难以直接靶向，目前只有多肽类抑制剂报道。
近期研究表明，TEAD在生理条件下在保守的半胱氨酸位点会发生自棕榈酰化，是首个被发现可进行自棕榈酰修饰的转录因子，将棕榈酰辅酶A的量与转录因子调控直接联系起来。自棕榈酰化对TEAD的稳定性和功能非常重要，抑制TEAD棕榈酰化会抑制TEAD转录活性以及TAZ介导的肌肉分化和果蝇的组织生长。现有的靶向此口袋的抑制剂只有非甾体抗炎镇痛药氟芬那酸及其衍生物，与底物棕榈酸相比亲和力较弱(KD＝73μM)，选择性较差，且骨架单一，因此仍需开发活性强、特异性好、作用机制明确的TEAD抑制剂来阐明TEAD棕榈酰化的功能以及为Hippo通路相关疾病治疗提供全新治疗手段。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙烯基磺酰胺类或乙烯基酰胺类化合物，用作TEAD抑制剂，活性强、特异性好、作用机制明确。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002080498430000021
式中，
Figure BDA0002080498430000022
为单键或双键；
Z为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
A为NH或O；
Figure BDA0002080498430000023
为C6-C12芳基或5-14元杂环基；
s为0、1或2；各R1独立地为氢、OH、卤素、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、CN、-C(＝O)O(C1-C10烷基)、-C(＝O)(C1-C10烷基)、或-OC(＝O)(C1-C10烷基)；
X为不存在、-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-NH-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S、-C＝NH-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-S-、-(C＝S)-NH-、-(C＝S)-O-或-(C＝S)-S-；
Y为不存在、取代或未取代的C6-C12芳基或取代或未取代的5-14元杂环基，所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、-C(＝O)O(C1-C10烷基)、C1-C10卤代烷基、OH、卤素、C1-C10烷氧基、CN、C6-C12芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-C(＝O)(C1-C10烷基)、-OC(＝O)(C1-C10烷基)。
在另一优选例中，M1为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基。
在另一优选例中，各R1独立地为氢、OH、卤素、C1-C6烷氧基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、或-OC(＝O)(C1-C6烷基)。
在另一优选例中，各R1独立地为氢、OH、氟、氯、溴、C1-C6烷氧基、苯基、萘基、C1-C4烷基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、CN、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、或-OC(＝O)(C1-C4烷基)。
在另一优选例中，Y为不存在、
Figure BDA0002080498430000024
Figure BDA0002080498430000031
式中，
Figure BDA0002080498430000032
为不存在、苯环、吡啶环、哌啶环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡喃环、嘧啶环；
n为0、1或2；
各R2独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、OH、卤素、C1-C6烷氧基、CN、C6-C12芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)。
在另一优选例中，通式(I)所示的化合物具有下式：
Figure BDA0002080498430000033
各取代基的定义如前所述。
各R2独立地为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷基、OH、氟、氯、溴、C1-C4烷氧基、CN、C4-C10芳基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)。
在另一优选例中，
Figure BDA0002080498430000034
为苯环、萘环或
Figure BDA0002080498430000035
在另一优选例中，
Figure BDA0002080498430000036
为双键。
在另一优选例中，Y为不存在、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、喹啉基、四氢异喹啉基，所述取代是指被选自下组的1或2个取代基取代：C1-C5烷基、C4-C6环烷基、羟基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、OH、C1-C4氟代烷基、氟、氯、溴、C1-C4烷氧基、CN、苯、萘基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)。
在另一优选例中，所述化合物为选自下组的任一化合物：
Figure BDA0002080498430000041
Figure BDA0002080498430000051
本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R-异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供新型的化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。
在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂。优选地，所述药物组合物中包含的所述至少一种其他治疗剂选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的通式(I)所示的化合物或第二方面所述的药物组合物用途，用作TEADs抑制剂或用于制备预防和/或治疗由TEADs介导的疾病或病症的药物。
在另一优选例中，所述由TEADs介导的疾病或病症选自：结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌；脑瘤、包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤；子宫颈癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、糖尿病、肾功能衰竭、慢性肺部疾病。
本发明的化合物可作用于YAP/TAZ TEADs，作用机制明确、靶标新颖、理化性质良好、生物活性达到nM级，有望开发成为原创一类抗肿瘤新药。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为蛋白热稳定性实验评估DC-XHL-11对TEAD4直接作用结果图。
图2为质谱实验(MS)结果图，确证DC-XHL-11结合位点，其中A为全蛋白分子量质谱；B为质谱二级肽段鉴定。
图3为DC-XHL-11及FA对结肠癌HCT116细胞凋亡的诱导作用结果图。
图4为DC-XHL-11对TEADs转录活性的抑制及对下游靶基因调控结果图，其中A为报告基因系统评估TEADs转录活性；B为qRT-PCR分析下游靶基因mRNA水平变化。
图5为胞内蛋白质热迁移实验结果图，证明DC-XHL-11在靶效应。
图6为DC-XHL-11在小鼠结肠癌移植瘤模型中药效学评估结果，其中A为瘤体拍照；B为瘤体生长曲线；C为瘤体重量。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种乙烯基磺酰胺类或乙烯基酰胺类化合物，其具有转录因子TEADs自棕榈酰化抑制活性，能够有效抑制TEADs蛋白自棕榈酰化，并且抑制TEADs转录活性并抑制下游TEAD-YAP靶基因表达，进而能够治疗与TEADs蛋白调节异常相关的疾病，包括但不局限于癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、糖尿病、肾功能衰竭、慢性肺部疾病等疾病。本发明化合物与相关已报道的具有靶向TEADs抗肿瘤化合物相比，其体外活性及细胞水平动物水平抗肿瘤活性均显著提高，是体内有效的靶向TEADs抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。“5-14元”是指具有5-14个环原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-6烷基)基团。例如术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C12芳基”具有类似的含义。芳基的例子包括但不限于苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。
在本发明中，术语“杂环基”表示包含至少一个环杂原子(例如N，O或S)的环状基团，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡喃基。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基为取代的和未取代的基团。烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
在本发明中，适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T.Greene and P.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis(第4版)，John Wiley & Sons(2007)，其以整体并入本文作为参考。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指式I化合物同选自下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备治疗由TEADs介导的疾病或病症的药物。本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作TEAD抑制剂，抑制TEAD棕榈酰化。所述由TEADs介导的疾病或病症选自：结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌；脑瘤、包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤；子宫颈癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、糖尿病、肾功能衰竭、慢性肺部疾病。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0002080498430000091
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如抗肿瘤药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 化合物DC-XHL-01的制备
Figure BDA0002080498430000101
冰浴下，将邻苯基苯酚(50mg,1当量)，三乙胺(44mg,1.5当量)加入到超干二氯甲烷(20ml)中，然后用超干二氯甲烷(1ml)稀释过的2-氯乙烷磺酰氯(57mg,1.2当量)缓缓滴入反应体系当中。反应2h后，TLC检测原料反应完毕，加水猝灭，二氯甲烷萃取，饱和氯化铵溶液洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相一次，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离得到54mg产品。表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.43(m,5H),7.43–7.34(m,4H),6.03(d,J＝16.4Hz,1H),5.81(dd,J＝16.4,9.9Hz,1H),5.69(d,J＝9.9Hz,1H).
其中，碱三乙胺可以使用吡啶或N,N-二异丙基乙胺进行替换。
实施例2-7：
采用与实施例1相同或类似的方法制备获得实施例2-7化合物，具体的化合物结构及表征数据如下：
Figure BDA0002080498430000102
Figure BDA0002080498430000111
实施例8：化合物DC-XHL-07的制备
步骤1：
Figure BDA0002080498430000112
将间甲基苯硼酸(76mg,1.2当量)，对硝基苄溴(100mg,1当量)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7mg,0.02当量)加入到1,2-二氯乙烷1,2-二氯乙烷:2M碳酸钠(V:V)＝3:1的溶液当中，用氩气换气三次。反应于90℃油浴下反应两小时，TLC检测原料反应完毕后，用二氯甲烷稀释反应液，加水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相，浓缩，粗品经柱层析分离得到96mg产品。表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18–8.10(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.24–7.17(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,2H),4.04(s,2H),2.33(s,3H).
其中碱碳酸钠可以使用碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等进行替换。钯催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯可以使用二氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯等进行替换。溶剂1,2-二氯乙烷可以使用乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环等进行替换。步骤2：
Figure BDA0002080498430000113
将步骤1所得到的产物(96mg)加入到甲醇(30ml)中，滴加两滴浓盐酸，于一个大气压的氢气下常温反应6h。反应完毕后将反应液用硅藻土过滤，除去滤液中的溶剂，得到粗产物90mg。表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.05–6.95(m,5H),6.67–6.59(m,2H),3.85(s,2H),3.57(s,2H),2.31(s,3H).
步骤3：
Figure BDA0002080498430000121
冰浴下，将步骤2中得到的胺(90mg,1当量)加入到30ml超干二氯甲烷和吡啶(18mg,1.5当量)的混合溶液中，缓慢滴加用超干二氯甲烷(1ml)稀释后的2-氯乙烷磺酰氯(57μl,1.2当量)溶液。反应2h后，TLC检测原料反应完毕，加水猝灭，二氯甲烷萃取，饱和氯化铵溶液洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相一次，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离得到92mg产品。表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22–7.11(m,3H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),6.54(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.49(s,1H),6.26(d,J＝16.4Hz,1H),5.94(d,J＝9.9Hz,1H),3.90(s,2H),2.31(s,3H).
其中，碱不限于三乙胺，可以使用吡啶或N,N-二异丙基乙胺进行替换。
实施例9-17：
采用与实施例8相同或类似的方法制备获得实施例9-17化合物，具体的化合物结构及表征数据如下：
Figure BDA0002080498430000122
Figure BDA0002080498430000131
实施例18：化合物DC-XHL-19的制备
步骤1：
Figure BDA0002080498430000141
将2-氯-4-硝基甲苯(200mg，1当量)，过氧化苯甲酰(28mg，0.1当量)，N-溴代丁二酰亚胺(228mg，1.1当量)依次加入到20ml四氯化碳中，80℃油浴下反应过夜。反应完毕后除去溶剂，粗品经柱层析得到248mg产物。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.54(s,2H),4.00(s,3H).
其中自由基引发剂过氧化苯甲酰可以使用偶氮二异丁腈进行替换。溶剂四氯化碳可以用苯代替。
步骤2：
Figure BDA0002080498430000142
将2-萘硼酸(82mg,1.2当量)，2-氯-4-硝基苄溴(100mg,1当量)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6mg,0.02当量)加入到1,2-二氯乙烷:2M Na2CO3(V:V)＝3:1的溶液当中，用Ar换气三次。反应于90℃油浴下反应两小时，TLC检测原料反应完毕后，用二氯甲烷稀释反应液，加水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相，浓缩，粗品经柱层析分离得到98mg产品。表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84-7.75(m,4H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.32(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),4.19(s,2H),3.94(s,3H).
其中碱碳酸钠可以使用碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等进行替换。钯催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯可以使用二氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯等进行替换。溶剂1,2-二氯乙烷可以使用乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环等进行替换。
步骤3：
Figure BDA0002080498430000143
将步骤1所得到的产物(98mg)加入到甲醇(30ml)中，滴加两滴浓盐酸，于一个大气压的氢气下常温反应6h。反应完毕后将反应液用硅藻土过滤，除去滤液中的溶剂，得到粗产物92mg，直接用于下一步反应。
步骤4：
Figure BDA0002080498430000144
冰浴下，将步骤2中得到的胺(92mg,1当量)加入到30ml超干二氯甲烷和吡啶(14mg,1.5当量)的混合溶液中，缓慢滴加用超干二氯甲烷(1ml)稀释后的2-氯乙烷磺酰氯(43μl,1.2当量)溶液。反应2h后，TLC检测原料反应完毕，加水猝灭，二氯甲烷萃取，饱和氯化铵溶液洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相一次，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离得到100mg产品。表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83–7.75(m,4H),7.59(s,1H),7.50–7.39(m,2H),7.31(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.69(s,1H),6.55(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.31(d,J＝16.5Hz,1H),5.99(d,J＝9.9Hz,1H),4.20(s,2H).
其中碱吡啶可以使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺进行替换。
实施例19-20：
采用与实施例16相同或类似的方法制备获得实施例17-18化合物，具体的化合物结构及表征数据如下：
Figure BDA0002080498430000151
实施例21：化合物DC-XHL-31的制备
步骤1：
取实施例20中的中间体：
Figure BDA0002080498430000152
Figure BDA0002080498430000153
将原料(500mg，1当量)，相转移催化剂甲基三辛基氯化铵(689mg，1当量)加入到47％溴化氢水溶液(50ml)中，在120℃油浴中回流过夜。将反应液冷却到室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次。将收集的有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗两次后，除去溶剂。得到的粗品经柱层析得到产品476mg。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85-7.72(m,4H),7.70-7.63(m,2H),7.47(td,J＝6.6,5.9,3.5Hz,2H),7.37-7.30(m,1H),7.27(d,J＝6.6Hz,1H),5.79(s,1H),4.22(s,2H).
步骤2：
Figure BDA0002080498430000161
反应操作同实施例8步骤2。将得到的粗品直接用于下一步反应。
步骤3：
Figure BDA0002080498430000162
反应操作同实施例8步骤3。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(ddd,J＝12.8,8.6,5.5Hz,3H),7.63(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.33(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(dd,J＝8.1,2.0Hz,2H),6.54(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.28(d,J＝16.6Hz,1H),5.94(d,J＝9.9Hz,1H),5.48(s,1H),4.08(s,2H).
实施例22：化合物DC-XHL-13的制备
步骤1：
Figure BDA0002080498430000163
将对甲基苯酚(1.01ml，1当量)，对硝基氟苯(1.41g，1当量)，碳酸钾(4.1g，3当量)加入二甲基亚砜(20ml)中，90℃油浴加热过夜。将反应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取水层两次，合并有机相。将有机相水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到的粗品直接用于下一步反应。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23–8.08(m,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.04–6.91(m,4H),2.38(s,3H).
步骤2：
Figure BDA0002080498430000164
将步骤1所得到的产物(50mg)加入到甲醇(15ml)中，滴加两滴浓盐酸，于一个大气压的氢气下常温反应6h。反应完毕后将反应液用硅藻土过滤，除去滤液中的溶剂，得到粗产物45mg，直接用于下一步反应。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.92–6.78(m,4H),6.72–6.61(m,2H),3.55(s,2H),2.31(s,3H).
步骤3：
Figure BDA0002080498430000171
冰浴下，将步骤2中得到的胺(45mg,1当量)加入到15ml超干二氯甲烷和吡啶(10mg,1.5当量)的混合溶液中，缓慢滴加用超干二氯甲烷(1ml)稀释后的2-氯乙烷磺酰氯(28μl,1.2当量)溶液。反应2h后，TLC检测原料反应完毕，加水猝灭，二氯甲烷萃取，饱和氯化铵溶液洗涤有机相2次，饱和食盐水洗涤有机相一次，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离得到49mg产品。表征数据：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.20–7.09(m,4H),6.91(td,J＝8.6,1.0Hz,4H),6.78(s,1H),6.57(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.23(d,J＝16.5Hz,1H),5.96(d,J＝9.9Hz,1H),2.33(s,3H).
其中碱吡啶可以使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺进行替换。
实施例23-28：
采用与实施例22相同或类似的方法制备获得实施例23-28化合物，具体的化合物结构及表征数据如下：
Figure BDA0002080498430000172
Figure BDA0002080498430000181
实施例29：化合物DC-XHL-32的制备
步骤1：
Figure BDA0002080498430000182
反应操作同实施例22步骤1。将得到的粗品直接用于下一步反应。
步骤2：
Figure BDA0002080498430000183
将原料(100mg,1当量)溶于醋酸(10ml)中，在室温下加入锌粉(47mg,2当量)反应2h。反应完毕后加水(10ml)稀释，用2M氢氧化钠溶液调节PH值至微碱性，加乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩，将粗品直接用于下一步反应。
步骤3：
Figure BDA0002080498430000184
反应操作同实施例8步骤3。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(dq,J＝8.6,4.1,3.3Hz,4H),7.59–7.45(m,3H),7.18–7.09(m,2H),7.01–6.93(m,2H),6.53(dd,J＝16.6,9.9Hz,1H),6.31(s,1H),6.20(d,J＝16.6Hz,1H),5.92(d,J＝9.9Hz,1H),5.20(s,2H).
实施例30-31：
采用与实施例29相同或类似的方法制备获得实施例30-31化合物，具体的化合物结构及表征数据如下：
Figure BDA0002080498430000185
Figure BDA0002080498430000191
实施例32：化合物DC-XHL-36的制备
步骤1：
Figure BDA0002080498430000192
氩气保护下，将2-萘酚(150mg，1当量)，对硝基苄醇(159mg，1当量)加入到无水四氢呋喃(10ml)中，将体系冷却至0℃，加入配体三苯基膦(355mg,1.3当量)，保持10min，然后将偶氮二甲酸二乙酯(236mg，1.3当量)缓慢加入体系。加料完毕，在室温下反应过夜。反应完毕后除去溶剂，残渣经柱层析得到233mg。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29–8.23(m,2H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.75–7.69(m,1H),7.66(dq,J＝9.2,1.7,1.2Hz,2H),7.46(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.1,6.8,1.3Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.18(d,J＝2.6Hz,1H),5.29(s,2H).
其中溶剂四氢呋喃可以使用乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等进行替换。配体三苯基膦可以使用三丁基膦、1,2-双(二苯基膦基)苯等进行替换。偶氮二羧酸酯偶氮二甲酸二乙酯可以使用偶氮二甲酸二异丙酯进行替换。
步骤2：
Figure BDA0002080498430000193
反应操作同实施例29步骤2。将得到的粗品直接进行下一步反应。
步骤3：
Figure BDA0002080498430000194
反应操作同实施例8步骤3。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.69(m,3H),7.49–7.41(m,3H),7.39–7.31(m,1H),7.24–7.16(m,4H),6.64(s,1H),6.56(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.30(d,J＝16.6Hz,1H),5.97(d,J＝9.9Hz,1H),5.14(s,2H).
实施例33-34：
采用与实施例32相同或类似的方法制备获得实施例33-34化合物，具体的化合物结构及表征数据如下：
Figure BDA0002080498430000195
Figure BDA0002080498430000201
实施例35：化合物DC-XHL-22的制备
步骤1：
Figure BDA0002080498430000202
将2-萘胺(143mg，1当量)，对溴硝基苯(172mg，1当量)，三叔丁基膦(8mg，0.04当量)，醋酸钯(2.3mg，0.01当量)，叔丁醇钠(125mg，1.3当量)加入到二甲基亚砜(10ml)中，使用氩气抽换气3次，体系于90℃油浴下反应过夜。反应完毕后冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。将有机相用水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩有机相。粗品经柱层析得到204mg。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19–8.12(m,2H),7.85(dd,J＝14.5,8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.47(dddd,J＝22.2,8.2,6.9,1.3Hz,2H),7.33(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.07–7.00(m,2H),6.46(s,1H).
其中钯催化剂醋酸钯(II)可以使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四三苯基膦钯(0)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯((dppf)PdCl2)等进行替换。配体三叔丁基膦可以使用4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-phos)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物和1,1’-双(二苯基磷烷基)二茂铁等进行替换。碱叔丁醇钠可以使用钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐和氟化铯等进行替换。溶剂二甲基亚砜可以使用甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇和水或其混合物等进行替换。
步骤2：
Figure BDA0002080498430000203
反应操作同实施例8步骤2。将得到的粗品直接用于下一步反应。
步骤3：
Figure BDA0002080498430000211
反应操作同实施例8步骤3。结构表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.73(m,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.32(ddd,J＝8.1,6.9,1.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.17–7.08(m,4H),6.59(dd,J＝16.6,9.9Hz,1H),6.36(s,1H),6.25(d,J＝16.5Hz,1H),5.97(d,J＝9.9Hz,1H),5.89(s,1H).
实施例36：化合物DC-XHL-27的制备
步骤1：
Figure BDA0002080498430000212
将胺(248mg，1当量)，羧酸(167mg，1当量)，缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(212mg，1.1当量)和催化量的4-二甲氨基吡啶加入到二氯甲烷(10ml)中室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释，用硅藻土过滤，保留滤液并浓缩，得到的粗品直接用于下一步反应。其中缩合剂EDCI可以使用2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，1-羟基苯并三唑(HOBT)等进行替换。
步骤2：
Figure BDA0002080498430000213
反应操作同实施例29步骤2。将得到的粗品直接进行下一步反应。
步骤3：
Figure BDA0002080498430000214
反应操作同实施例8步骤3并将得到产物在4M HCl的1,4-二氧六环溶液中脱Boc保护基得到化合物DC-XHL-27。结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.23(s,1H),9.57(s,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(dd,J＝16.4,9.9Hz,1H),6.21(d,J＝16.4Hz,1H),6.10(d,J＝9.9Hz,1H),4.19(s,2H),3.34(s,2H),3.00(t,J＝5.9Hz,2H).(as a HClsalt).
实施例37-38：
采用与实施例36相同或类似的方法制备获得实施例37-38化合物，具体的化合物结构及表征数据如下：
Figure BDA0002080498430000215
Figure BDA0002080498430000221
实施例39：靶向转录因子TEADs酶活性测定实验
本实施例采用基于生物正交反应的棕榈酰化酶活实验，评价化合物对TEAD4蛋白棕榈酰转移活性的影响。首先用1×PBS溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，10mMNa2HPO4，2mMKH2PO4)稀释TEAD4蛋白至浓度为500nM，并用DMSO将化合物溶解成不同待测浓度。接着将不同浓度化合物或DMSO与500nM蛋白在4℃孵育2小时，再加入2.5μM含末端炔烃标记的棕榈酰辅酶A(Cayman Chemical,No.15968)，继续在4℃孵育30分钟后，加入终浓度为1％SDS溶液终止酶活反应。然后取45μL上述反应溶液加入5μL现配的click反应试剂(1mM Biotin-azide，10mM TCEP，1mM TBTA，10mM CuSO4)，置于室温反应1小时，最终加入6×SDS蛋白上样缓冲液(50mMTris-HCl pH 6.8,6％SDS,48％Glycerol,0.03％Bromphenol Blue,30mMEDTA,9％MeSH)，置于95℃加热5分钟，然后用western blot方法检测Biotin和6×His标签。利用ImageJ软件(NIH)对条带进行灰度定量分析后计算化合物酶活抑制率。
化合物酶活抑制率(％)计算方法为：
酶活抑制率(％)＝1-(化合物组-空白组)/(DMSO组-空白组)×100。
表1中所述化合物可由上述实施例所述方法制备而成，阳性氟芬那酸(FA)购买自Sigma公司，货号为F9005(Structure 2015,23,2076–2086)。具体活性如下表1所示。
表1 DC-XHL系列化合物TEAD4自棕榈酰化抑制活性
Figure BDA0002080498430000222
Figure BDA0002080498430000231
根据以上实施例可以看出，根据本专利公开的化合物可以具有显著地抑制TEAD4的活性，特别是其中DC-XHL-11，具有特别优异的效果，比阳性化合物FA的活性提高了大于100倍。
实施例40：蛋白热迁移实验
本实施例采用差示扫描荧光分析实验，对蛋白在不同条件下的热稳定性进行检测，考察化合物DC-XHL-11对TEAD4蛋白热稳定性的影响。实验的反应体系为20μL，其中5μMTEAD4蛋白和设定浓度的化合物溶液、5×SYPRO Orange染料(Sigma-Aldrich,S5692)在缓冲液中(50mM Hepes pH 8.0,100mM NaCl,1mMTCEP)混合均匀，然后通过Quant Studio6Flex Real-Time PCR system(AppliedBiosystems)仪器对反应体系进行程序升温，从25℃加热到95℃，升温速率为1℃/min。仪器实时记录荧光强度，并用蛋白热迁移软件1.2版拟合各条件下的Tm值，并计算Tm值的变化。结果显示，DC-XHL-11可在1:1比例下显著提高TEAD4蛋白热稳定性，与阳性YAP多肽(61-100)相当(图1)。
实施例41：质谱实验
本实施例中蛋白质全分子量鉴定质谱方法如下：用A相(0.1％甲酸-水溶液)稀释蛋白后取总量2μg TEAD4蛋白进样，蛋白溶液于PLRP-S色谱柱(1.0X 50mm,5μm,Agilent)，根据其亲水性进行分离。B相为(0.1％甲酸-乙腈溶液)，流动相梯度设置为：0-15min，流速始终保持为0.3mL/min。经过钠流液相分离的样品进入HESI离子喷雾源并进入OrbitrapFusion(Thermo Fischer Scientific,San Jose,CA,USA)质谱仪中进行质谱检测。质谱数据采集：Top speed模式下进行二级图谱扫描，周期时间为3s。最大进样时间为35ms。自动增益控制设定为5000。母离子碎裂方式为高能量碰撞解离(higher energycollisionaldissociation,HCD)，归一化碰撞能量设定为32％，动态排除时间为60s。DC-XHL-11与TEAD4蛋白全分子量质谱结果显示，化合物处理组蛋白样品增加了323Da分子量，与化合物共价加成的理论分子量变化一致(图2中A)。
鉴定化合物修饰位点二级质谱方法如下：向100μg蛋白加入过量化合物DC-XHL-11室温孵育2小时，随后加入6倍体积的丙酮并至于在-20℃，以除去未结合的化合物。将沉淀的蛋白质在空气中干燥并重悬于100mM碳酸氢铵溶液中中。将测序级修饰的胰蛋白酶加入到每个样品中(酶与蛋白质的比例为1:25，w/w)，并在37℃条件下消化16小时。通过μ-C18柱将20μg消化后的肽段混合物脱盐。脱盐后肽段用A相溶解后进样，色谱系统为Easy nano-LC1000(Thermo Fischer Scientific,San Jose,CA,USA)，分析柱(75μm×150mm；3μm粒径C18填料，分辨率
Figure BDA0002080498430000242
Dr.Maisch GmbH,Ammerbuch,Germany)，60分钟色谱梯度：2-5％B相1min,5-35％B相47min,35-45％B相5min,45％-100％B相2min,100％B相5min，流动相流速始终为300nL/min。经过纳流液相色谱分离的样品进入nano-ESI离子源并进入OrbitrapFusion(Thermo FischerScientific,San Jose,CA,USA)质谱仪中进行检测。质谱数据采集：碎裂方式为HCD和ETD，HCD参数为母离子电荷2-4、归一化碰撞能量35％；ETD参数为母离子电荷数3-6、动态排出时间设置为30秒，350-1500m/z全扫描。质谱原始数据导入ProteomeDiscoverer软件进行分析，最多允许遗漏2个酶切位点，固定修饰设置为半胱氨酸修饰(323.705Da)，可变修饰为甲硫氨酸氧化，二级谱搜索误差设置为0.5Da，PSMs设定为高可信度。二级质谱肽段鉴定结果显示DC-XHL-11修饰在TEAD4蛋白C367残基上(图2中B)。
实施例42：细胞生长抑制实验
本实施例以结肠癌细胞株HCT116(ATCC,CCL-247)及白血病细胞株MV4-11(ATCC,CRL-9591)为细胞模型，考查上述化合物对细胞增殖抑制活性。采用DMEM培养基(Gibco，购自Life Technologies公司，11965-084)培养HCT116细胞，RPMI1640培养基(Gibco，购自Life Technologies公司，22400-089)培养MV4-11细胞，加入10％胎牛血清(Gibco，购自Life Technologies公司，10099-141)及1％抗生素(盘尼西林和链霉素，购自LifeTechnologies公司，10378016)。细胞计数后，以每孔1000～3000个细胞接种于96孔板中，同时给予化合物处理，浓度梯度以100μM为起始浓度，两倍梯度稀释9个浓度点。通过CellTiter-Glo法(Promega,G7572)检测给药72小时后细胞增殖的变化。将化合物处理的细胞按40μL/孔转移到白色384孔板(OptiPlate-384,购自PerkinElmer公司，6007299)中，再加入等体积的CellTiter-Glo试剂。在室温孵育10分钟后用多功能酶标仪EnVision(购自PerkinElmer公司)在400～700nm波长下检测冷发光信号。用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，以细胞存活率为纵坐标，药物浓度为橫坐标做图，并计算化合物对各细胞株的增殖抑制的IC50。
细胞存活率(％)计算方法为：
存活率(％)＝(给药孔OD-空白孔OD)/(对照孔OD-空白孔OD)×100
结果如表2所示：
表2 DC-XHL系列化合物细胞增殖抑制活性
Figure BDA0002080498430000241
Figure BDA0002080498430000251
根据以上实施例可以看出，根据本专利公开的化合物可以显著抑制MV4-11及HCT116细胞的增殖活性，其中DC-XHL-11表现出突出的增殖抑制效果，与体外活性数据高度一致。
实施例43：细胞凋亡实验
本实施例中使用Annexin V-FITC/PI细胞凋亡试剂盒(Vazyme，A211-02)，检测化合物DC-XHL-11对结肠癌细胞HCT116细胞凋亡的影响。将处于对数生长期的细胞，按照1.5×105个细胞每孔的密度接种至6孔板，待细胞贴壁后加入不同浓度DC-XHL-11作用72小时。处理结束后，离心收集细胞，PBS洗涤细胞一次，去上清每管加入500μLBinding Buffer(含5μL Annexin V-FITC和5μL PI)重悬细胞。室温避光反应15min，经400目网筛过滤至流式管中，使用流式细胞仪FACSCalibur(BD Pharmingen)检测细胞凋亡情况。用FlowJo(7.6.1.版本)软件分析后得到细胞凋亡统计值。结果显示，与阳性化合物FA相比，DC-XHL-11可浓度依赖地显著诱导结肠癌HCT116细胞凋亡(图3)，解释了DC-XHL-11抑制增殖的分子机制。
实施例44：DC-XHL-11对TEADs转录活性的抑制及对下游靶基因调控
本实施例首先以人胚肾细胞株HEK293T为细胞模型，利用萤火虫和海洋腔肠萤光素酶双报告基因测试技术，研究化合物DC-XHL-11对TEADs转录活性的影响。将HEK293T细胞(ATCC，CRL-11268)以每孔2×105个细胞接种于24孔板，待细胞贴壁后参照
Figure BDA0002080498430000252
2000说明书(Thermal Fisher，11668027)转染萤光素酶报告基因质粒。质粒转染量分别为：200ng 8xGTIIC-Luc TEAD(Addgene,#34615)、200ngTOPFlash Beta-catenin(Addgene,#12456)以及20ng内参报告基因pGL4.75Renilla(Promega,E6931)，每组实验重复三次。转染5小时后，培养基中加入不同浓度的DC-XHL-11，以DMSO作为对照。给药处理24小时后，按照双萤光素酶报告基因检测试剂盒说明书(Promega,E1980)，使用酶标仪检测Luminescence读值。实验结果表明，化合物可浓度依赖地显著抑制TEADs转录活性，而对与TEADs无关的其他报告基因系统没有影响(图4中A)。
其次，考查化合物DC-XHL-11对TEAD下游靶基因CTGF、CYR61转录的影响。将HCT116细胞以每孔2×106个细胞接种于6孔板。化合物给药处理48小时后，使用RNA提取试剂盒(Vazyme,RC101)提取细胞内RNA，经反转录试剂盒(Vazyme,R122-01)反转为cDNA后，采用荧光定量PCR的方法，使用ChamQ SYBR qPCR Master Mix试剂盒(Vazyme,Q331-02)分别检测CTGF、CYR61及内参基因GAPDH的水平。结果表明，化合物DC-XHL-11在转录水平可以浓度依赖地抑制CTGF、CYR61基因的表达(图4中B)。
实施例45：细胞内热迁移实验
在本实施例中，首先将HCT116细胞均匀种于10cm培养皿中。待次日细胞贴壁后，将终浓度为50μM DC-XHL-11及含有相同DMSO的阴性对照培养液分别加入细胞中，继续培养。四小时后，将细胞用胰酶消化下来并用PBS溶液洗两遍，除去培养基。使用含蛋白酶抑制剂(Roche，MB2679)的PBS溶液重悬细胞，并将细胞悬液平均分配至六个PCR管中，使用PCR仪器在不同温度下对样品进行加热。三分钟后，将加热后的细胞样品通过液氮反复冻融三次(液氮1分钟，常温水浴1分钟)。将细胞裂解液样品在4℃下以2×104g离心30分钟，取上清可溶性蛋白用于免疫印记实验。在免疫印记实验中，使用抗体如下：TEAD4抗体(Abcam,ab58310)，GAPDH抗体(BBI life sciences,D110016)。结果表明，DC-XHL-11可显著提高胞内TEAD4稳定性，证明了DC-XHL-11良好的过膜性及在靶效应(图5)。
实施例46：DC-XHL-11对小鼠移植瘤模型的药效学评价
本实施例利用小鼠模型，对化合物DC-XHL-11开展体内药效学评价。首先将3×106个结肠癌HCT116细胞通过皮下注射方式注射到4-6周龄BALB/c雌性裸鼠左侧肢。待瘤体初步形成，按照分组规则随机分成三组(每组六只)并开始给药，所用溶剂为含有30％聚氧乙烯蓖麻油10％DMSO的PBS溶液，剂量分别是100mg/kg及140mg/kg，给药方式为腹腔注射，每周两次给小鼠称重及测量肿瘤大小，瘤体体积通过下式计算，并绘制小鼠的瘤体的生长曲线。
V(体积)＝L(长)*W(宽)2/2
结果显示，DC-XHL-11在不影响小鼠正常体重情况下，可剂量依赖显著抑制结肠癌移植瘤瘤体生长，证明其在体内的安全性及良好的药效(图6)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002080498420000011
式中，
Figure FDA0002080498420000012
为单键或双键；
Z为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
A为NH或O；
Figure FDA0002080498420000013
为C6-C12芳基或5-14元杂环基；
s为0、1或2；各R1独立地为氢、OH、卤素、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、CN、-C(＝O)O(C1-C10烷基)、-C(＝O)(C1-C10烷基)、或-OC(＝O)(C1-C10烷基)；
X为不存在、-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-NH-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S、-C＝NH-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-S-、-(C＝S)-NH-、-(C＝S)-O-或-(C＝S)-S-；
Y为不存在、取代或未取代的C6-C12芳基或取代或未取代的5-14元杂环基，所述取代是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羟基、-C(＝O)O(C1-C10烷基)、C1-C10卤代烷基、OH、卤素、C1-C10烷氧基、CN、C6-C12芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-C(＝O)(C1-C10烷基)、-OC(＝O)(C1-C10烷基)。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，M1为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基。
3.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征在于，各R1独立地为氢、OH、卤素、C1-C6烷氧基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、或-OC(＝O)(C1-C6烷基)。
4.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征在于，Y为不存在、
Figure FDA0002080498420000014
式中，
Figure FDA0002080498420000021
为不存在、苯环、吡啶环、哌啶环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡喃环、嘧啶环；
n为0、1或2；
各R2独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、OH、卤素、C1-C6烷氧基、CN、C6-C12芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)。
5.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征在于，
Figure FDA0002080498420000023
为双键。
6.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征在于，Y为不存在、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、喹啉基、四氢异喹啉基，
所述取代是指被选自下组的1或2个取代基取代：C1-C5烷基、C4-C6环烷基、羟基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、OH、C1-C4氟代烷基、氟、氯、溴、C1-C4烷氧基、CN、苯、萘基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)。
7.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0002080498420000022
Figure FDA0002080498420000031
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：
如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或权利要求8所述的药物组合物用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗由TEADs介导的疾病或病症的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述由TEADs介导的疾病或病症选自：结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌；脑瘤、包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤；子宫颈癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、糖尿病、肾功能衰竭、慢性肺部疾病。
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