CN103172606A - 具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物 - Google Patents

Abstract

本申请涉及具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物、其药物组合物及其用途。

Description

具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物

技术领域

本申请涉及具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物、其药物组合物及其用途。

背景技术

香豆素及其衍生物是一类广泛存在于自然界中的内酯化合物，通常依据其苯并α吡喃酮环上取代基的不同分为简单、呋喃、吡喃和其他香豆素类化合物4种。香豆素类化合物具有抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、抗菌、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘、抗凝血等多种生物活性(非专利文献1、2)。

曾报道过一类香豆素类化合物具有TNF-α(肿瘤坏死因子-α)抑制作用(专利文献1)。TNF-α是一种由激活的巨噬细胞产生的抑制成骨细胞和刺激破骨细胞。TNF抑制剂用于治疗免疫系统疾病。香豆素的抗肿瘤作用一直是研究的热点。近几年，不同来源香豆素的抗肿瘤作用已经通过多种细胞模型研究逐步深入到分子机制上，主要是通过作用于细胞周期，诱导细胞凋亡，多种信号途径等抑制肿瘤细胞的增殖(非专利文献2)。

然而，到目前为止，具有临床应用价值的实用性香豆素类抗肿瘤化合物还几乎没有出现，所以仍然需要研究和开发高活性的实用型香豆素类抗肿瘤化合物。

非专利文献1：Hao Guang，et al.China Journal of Chinese Materia Medica，2008，33(18)：2016.

非专利文献2：Wu Longhuo，Xu Ruian.Herald of Medicine，2010，29(4)：498.

专利文献1：WO0208217

发明概述：

本发明的目的在于提供一种具有充分高活性的新型香豆素衍生物，作为治疗和/或预防细胞增殖性疾病，特别是癌的药物。

因此，本发明的一方面涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

X选自杂芳基和R₅R₆NCO-，其中：

R₅和R₆各自独立地选自氢、烷基、环烷基和芳基，且当R₅和R₆不为氢时，R₅和R₆各自任选地被选自氰基、卤素、羟基、羧基、烷氧基、-NR₇R₈和R₉R₁₀NCO-的基团取代，其中R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢和烷基；或者

R₅和R₆与它们所连接的N原子一起组成含有至少1个氮原子的杂环基；

Y选自N和CR₁₁，其中R₁₁选自氢、卤素和烷基；

R₁选自氢、卤素、氰基、烷基和烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；

R₂表示任选地被卤素取代的烷基；

R₃选自氢、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基，且当R₃不为氢时，R₃任选地被选自氰基、卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、-NR₇R₈和R₉R₁₀NCO-的基团取代，其中R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢、烷基、环烷基；

R₄为卤素。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病，特别是癌。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的细胞增殖性疾病，特别是癌的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者本发明的药物组合物。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防细胞增殖性疾病，特别是癌的药物中的用途。

具体实施方式

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C₁-C₁₂烷基是指具有总共1至12个碳原子的如下文所定义的烷基；C₃-C₁₂环烷基是指具有总共3至12个碳原子的如下文所定义的环烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷氧基等基团中)，术语“烷氧基”是指式-OR_a基团，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的一价非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元一价非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含3至8个碳原子以及1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元一价非芳香性单环或双环基团，更优选为包含3至5个碳原子以及1或3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元一价非芳香性单环或双环基团。杂环基的实例包括但不限于：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)及至少一个芳香环的烃环体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳香环的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含3至8个碳原子以及1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元芳香性环体系基团，更优选为包含3至5个碳原子以及2至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至8元芳香性单环基团，且优选其中至少一个杂原子为氮。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基等。

在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的烷基”表示烷基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的烷基与未被取代的烷基。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.)，Chiral Separations，Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，Chiral Separations，Annu.Rev.Anal.Chem.3：341-63，2010。

“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物物，且包括“对映异构体”，其是指其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明旨在包含任何所述化合物的互变异构体。

在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2，2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-以及哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。

通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。

本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier，M.G.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，1985-1990；Greenwald，R.B.，et al.，J.Med.Chem.2000，43，475。

在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的赋形剂。

在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

在本申请中，“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当本发明化合物被给予哺乳动物(例如人)时，该量足以有效地在哺乳动物(例如人)体内产生期望的生理或药理作用。“治疗有效量”产生的效果通常包括预防疾病的发生，抑制疾病的进展或是缓解疾病的症状。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于所用的具体化合物、要治疗的具体病症、病症的起因、药物的靶点、疾病的严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况等，但可常规地由本领域技术人员根据其自身的知识及本申请公开的内容而决定。

本发明的一方面涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

X选自杂芳基和R₅R₆NCO-，其中：

R₅和R₆各自独立地选自氢、烷基、环烷基和芳基，且当R₅和R₆不为氢时，R₅和R₆各自任选地被选自氰基、卤素、羟基、羧基、烷氧基、-NR₇R₈和R₉R₁₀NCO-的基团取代，其中R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢和烷基；或者

R₅和R₆与它们所连接的N原子一起组成含有至少1个氮原子的杂环基；

Y选自N和CR₁₁，其中R₁₁选自氢、卤素和烷基；

R₁选自氢、卤素、氰基、烷基和烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；

R₂表示任选地被卤素取代的烷基；

R₃选自氢、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基，且当R₃不为氢时，R₃任选地被选自氰基、卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、-NR₇R₈和R₉R₁₀NCO-的基团取代，其中R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢、烷基、环烷基；

R₄为卤素。

在一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

X为包含3至6个碳原子以及2至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至8元杂芳基，优选为嘧啶基，更优选为嘧啶-2-基。

在另一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

X为R₅R₆NCO-，其中R₅和R₆各自独立地选自C_1-6烷基和C_3-8环烷基，且R₅和R₆各自任选地被选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、-NR₇R₈的基团取代，其中R₇和R₈各自独立地选自氢和C_1-6烷基；优选地，R₅和R₆各自独立地为C_1-6烷基。

在一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

Y为CR₁₁，其中R₁₁选自氢和C_1-6烷基。

在一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

R₁选自氢、卤素和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代。

在一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

R₂表示任选地被卤素取代的C_1-6烷基。

在一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

R₃选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、杂芳基，且R₃任选地被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-NR₇R₈的基团取代，其中R₇和R₈各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基。

在一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

R₄为氟。

在一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(异丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(异丁基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对甲苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环戊基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对氯苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(乙烯基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基氨基乙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(异丙基氨基乙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对甲氧基苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(噻吩-2-基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(萘-1-磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对氟苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(3，5-二氟苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基氨基乙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环己基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；以及

2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基嘧啶-2-基醚。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及药学上可接受的赋形剂。

通常，本发明化合物或其药学可接受的盐可以与一种或多种药用载体形成合适的剂型施用。本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。

本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20^th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。

本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；Howard C.Ansel，Loyd V.Allen，Jr.，Nicholas G.Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。

本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的细胞增殖性疾病，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者本发明的药物组合物。

通常，本发明的化合物经胃肠道外给药的剂量可以是1mg/kg至200mg/kg。口服给药的剂量可以是1mg/kg至1000mg/kg。

本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway，N.J.，1992)。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防细胞增殖性疾病的药物中的用途。

在本申请中，“细胞增殖性疾病”意指由细胞非正常性分裂增殖而引起的疾病，特别是癌。在本申请中，“癌”包括但不限于：白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征等血液和淋巴的癌；以及脑肿瘤，神经肿瘤，头颈部癌，食道癌，胃癌，大肠癌，肺癌，甲状腺癌，乳癌，胆囊癌，胰腺癌，肝癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，精巢癌，肾细胞癌，膀胱癌，肾盂-输尿管癌，恶性黑色素瘤，皮肤癌等实体瘤。

本发明化合物的制备

以下反应方案示例性地说明本发明化合物的制备方法。

本领域技术人员应当理解，在以下描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。

本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。

保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。

保护基的使用详述于Greene，T.W.与P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrgani Synthesis(有机合成中的保护基)，(1999)，4^th Ed.，Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。

本发明的通式I化合物可通过下列反应路线1中所述的步骤制备。

反应路线1

反应路线1中涉及以下步骤：

1)将起始原料1a转化为相应的溴化物1b，反应条件包括例如与溴化剂N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在作为引发剂的偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(BPO)的存在下反应。反应的溶剂包括但不限于四氯化碳，反应温度可以为例如室温～70℃。

2)使溴化物1b与乙酰乙酸酯1c反应，获得化合物1d。该步骤涉及首先使乙酰乙酸酯1c在低温(例如-10℃～0℃)下被碱(例如但不限于氢化钠)去质子化，随后在低温下与溴化物1b反应得到化合物1d。反应的溶剂包括但不限于四氢呋喃。

3)使化合物1d与4-氯-1，3-苯二酚(化合物1e)在强酸脱水条件下反应生成香豆素类化合物1f。反应温度为例如-10℃～室温，可使用例如浓硫酸作为强酸，反应时间可以为例如4～15小时。

4)使化合物1f与卤化物1g在碱性条件下反应生成化合物1h。该反应中所用的碱可选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等；溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳等；反应温度可以为例如-10℃～室温；反应时间可以为例如1至5小时。

5)将化合物1h中硝基还原生成化合物1i。所用的还原体系例如但不限于锌粉/氯化铵体系；反应溶剂可选自例如水和四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酸乙酯的混合体系；反应温度可以为例如室温～80℃；反应时间可以为例如3～5小时。

6)使化合物1i与各种不同取代的磺酰氯1j在碱性条件下反应生成目标化合物I。所用的碱可选自三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等；反应溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳等；反应温度可以为例如-10℃～室温；反应时间可以为例如4～8小时。

对于某些通式I化合物，例如以下反应路线2中的化合物I-1，可采用如反应路线2所示的步骤制备。

反应路线2

反应路线2中涉及以下步骤：

1)使如上文所述制备的化合物1i与2-氯乙基磺酰氯(化合物2a)在碱性条件下反应，然后脱氯化氢，生成磺酰胺化合物2b。反应中所用的碱可选自三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等；溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳等；反应温度可以为例如-10℃～室温；反应时间可以为例如4～8小时。

2)使化合物2b与胺化合物2c经过迈克尔加成反应生成目标化合物I-1。反应溶剂可选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳等；反应温度为例如室温～80℃；反应时间为例如2～5小时。

实施例

下文所描述的实验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。

本发明的实验中所使用的起始原料或购买自试剂供应商或经由标准方法由已知原料制备。除非另有说明，本文的实施例应用下述条件：

温度的单位是摄氏度(℃)；室温的定义是18-25℃；

有机溶剂使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压升温条件下旋干(例如：15mmHg，30℃)；

柱层析分离时使用硅胶作为载体，TLC表示硅胶薄层板；

通常情况下，反应的进度通过TLC或LC-MS监测；

最终产品的鉴定由核磁共振(Bruker AVANCE 300，300MHz)和LC-MS(Bruker esquine 6000，Agilent 1200 series)完成。

制备实施例1

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1- 苯并吡喃-7-基酯(表1中的化合物005)的制备

根据上述反应路线1制备标题化合物。

2-氟-3-硝基溴苄

将2-氟-3-硝基甲苯(7.76g，50mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS，9.79g，55mmol)、过氧化苯甲酰(BPO，1.22g，5mmol)混合于80ml四氯化碳中，回流反应5h。TLC检测反应。反应完毕后，滤除固体。将滤液减压除去溶剂。将所得油状物溶于乙酸乙酯，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂的粗品经硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)，得黄色油状物(6.99g，60％)。

2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-丁酮酸乙酯

称取氢化钠(NaH，495mg，20.64mmol)溶于80ml四氢呋喃中，使用冰浴降温至0℃。保持0℃下向所得溶液中滴加乙酰乙酸乙酯(2.48g，18.92mmol)。滴加完毕后保持0℃搅拌1h。随后保持0℃下向所得溶液中滴加2-氟-3-硝基溴苄(4.0g，17.2mmol)的50ml四氢呋喃溶液。滴加完毕后，于室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完毕后，滤除固体。将滤液减压除去溶剂。将所得油状物溶于乙酸乙酯，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂的粗品经硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)，得黄色油状物(2.53g，52％)。

3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-羟基-4-甲基-6-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃

称取2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-丁酮酸乙酯(4.87g，17.2mmol)和4-氯间二苯酚(2.49g，17.2mmol)置于冰盐浴中，在0℃下滴加浓硫酸(2.8ml)。滴加完毕后，于室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完毕后，倒入冰水中，析出白色固体。抽滤，干燥，得白色固体(1.87g，30％)。

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-硝基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7- 基酯

称取3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-羟基-4-甲基-6-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃(4.3g，12mmol)和碳酸钾(3.32g，24mmol)置于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中。冰浴下向所得溶液中滴加N，N-二甲基甲酰氯(1.3mL，14mmol)。滴加完毕后，在室温下搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入水(100ml)中。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，并减压蒸除溶剂得粗品。重结晶得白色固体(3.02g，58％)。

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-氨基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7- 基酯

称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-硝基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯(5.21g，12mmol)、锌粉(3.14g，48mmol)和氯化铵(2.57g，48mmol)置于水(20mL)/四氢呋喃(100mL)中，加热回流，搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，热过滤，冷却，过滤得粗品。重结晶得白色固体(2.5g，52％)。

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1- 苯并吡喃-7-基酯

称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-氨基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯(80.8mg，0.2mmol)置于吡啶(3mL)中。冰浴下向所得溶液中滴加环丙基磺酰氯(84.36mg，0.6mmol)。滴加完毕后，在室温下搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得粗品。经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得淡黄色固体(23.4mg，23％)。

制备实施例2：

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(2-异丙基氨基乙基磺酰氨基)-苄基]-4- 甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯(表1中的化合物010)的制备

根据上述反应路线2制备标题化合物。

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(乙烯基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1- 苯并吡喃-7-基酯(表1中化合物008)

称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-氨基苄基)-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯(242.4mg，0.6mmol)置于吡啶(6mL)中。冰浴下向所得溶液中滴加2-氯乙基磺酰氯(196mg，1.2mmol)。滴加完毕后，在室温下搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得粗品。经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得淡黄色固体(181mg，61％)。

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(2-异丙基氨基乙基磺酰氨基)-苄基]-4- 甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯

称取二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(乙烯基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯(49.4mg，0.1mmol)和异丙胺(23.7mg，0.4mmol)置于乙腈(5ml)中。加热至回流，保持温度搅拌5小时。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得粗品。经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色固体(13.8mg，25％)。

利用不同的起始原料，通过与上文所述类似的方法(方案1、2)制备表一中所列的其它化合物。

表一

上述表一中编号008、009、010、016的化合物通过与上述制备实施例1类似的方法制备而成，其余化合物通过与上述制备实施例2类似的方法制备而成。

生物活性实施例1

肿瘤细胞生长抑制实验

1.材料

本实施例所需材料如下表二所示。

表二

CAS：中国科学院上海细胞库

2.细胞接种：

用0.25％胰酶消化对数生长期的细胞。用含10％FBS的RPMI1640培养基配成单细胞悬液。用Invitrogen Countess进行细胞计数。按上表细胞名称及接种数/孔，以100μL/孔接种于96孔板。对于空白对照组，加入100μL培养基。将培养板放于培养箱内，37℃、5％CO₂条件下培养过夜。

3.药物处理：

每个待测样品从10μM开始，5倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度做复孔测试。用培养基梯度稀释待测样品，并使其为终浓度的2倍。取出细胞培养板，以100μL/孔加入含2倍待测药物终浓度的培养基。将96孔板放回培养箱，37℃、5％CO₂条件下作用72小时。对照组加入等体积的不含药物的培养基。

4.显色及IC₅₀的计算：

作用72小时后，自培养箱内取出96孔板，弃去孔内培养基，以100μL/孔加入含10％CCK-8的新鲜培养基。加完后，将96孔板放回培养箱内，继续培养1至4h，直至呈现明显的橙红色。于450nm测定光吸收，使吸光值在1-1.8之间。细胞生长率％＝(给药组OD值-空白对照OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100。

用origin8进行logistic拟合，计算对应样品的IC₅₀值。IC₅₀越低说明药物对细胞的生长抑制越明显。

5.实验结果：

本发明的代表性化合物对黑色素瘤细胞A375、人结肠癌细胞HCT-116、乳腺癌细胞MDA-MB-231以及肺癌细胞A549均有很好的抑制作用。

例如表一中的化合物对于黑色素瘤细胞A375的抑制能力列于表三，并与对照化合物X1、X2比较。

对照化合物X1(专利文献1)

对照化合物X2

表三本发明代表性化合物抑制黑色素瘤细胞A375的活性

化合物编号

活性

化合物编号

活性

化合物编号

活性

化合物编号

活性

001

*

002

*

003

**

004

***

005

*

006

**

007

***

008

**

009

**

010

**

011

**

012

**

013

***

014

**

015

***

016

**

017

*

018

**

X1

***

X2

**

*IC₅₀＝0.1nM～10nM

**IC₅₀＝10nM～100nM，不包括10nM

***IC₅₀＝100nM～1000nM，不包括100nM

表三中的实验数据表明，本发明的通式I化合物具有很好的抑制A375肿瘤细胞生长的活性。

同时，通过将结构上类似的本发明化合物001和018分别与对照化合物X1相比，发现F原子以及

基团的引入使其活性有了很大的提高。

此外，通过将结构上类似的本发明化合物002与对照化合物X2相比，也发现F原子的引入使其活性有了很大的提高。

以表一中的化合物005为例检测本发明的化合物对多种肿瘤细胞的抑制能力，结果如表四所示。

表四

细胞系	IC50(nM)
		HCT-116	*
MDA-MB-231	**
		A549	***

*IC₅₀＝0.1nM～10nM

**IC₅₀＝10nM～100nM，不包括10nM

***IC₅₀＝100nM～1000nM，不包括100nM

上述体外检测实验数据表明，本发明的代表性化合物对表二中列出的多种肿瘤细胞的生长都有良好的抑制作用。

生物活性实施例2

本发明化合物在小鼠体内的药物代谢动力学研究

雄性Balb/c小鼠买入后，在本实验室适应性饲养7天。将30只Balb/c小鼠随机分为2组，每组15只，一组用于灌胃给药，另一组用于尾静脉注射给药。灌胃给药组的小鼠，给药前需过夜禁食。小鼠给药后，采用眼眶静脉丛采血的方法在以下时间点采集血样：0min(给药前)、5min，15min、30min、1h、2h、3h、5h、7h、24h。每个采血时间点采血量约为300μl，每只小鼠采血两次，采血方式如下。

将采集的血样在4℃以12000rpm的转速离心5min，然后采集上层血浆样品，并于-20℃冰箱中保存待测。实验操作总结见下表五。

表五

使用LC-MS/MS检测血浆中的化合物浓度。使用药代动力学专业软件WinNonlin计算药代动力学参数。

以表一中的化合物005为例进行了生物利用度研究，按上述方法测得该化合物的生物利用度为50％，表明该化合物有很好的口服生物利用度。

生物活性实施例3

动物肿瘤生长抑制实验

将单层培养的细胞(来源见表二)消化脱壁后稀释为一定浓度的细胞悬液，用1ml注射器移植于裸鼠右侧躯干皮下。待肿瘤体积长至500～600mm³后，将瘤取出，切开，选出生长良好而无变性坏死、呈淡红色、鱼肉状的瘤组织，切成小块(约5×5×5mm)；在裸鼠动物背部外侧剪开一个小口，用12G接种针将瘤块送入切口内皮下。瘤块传2～3代后，可用于抗肿瘤药物的药效学评价。待荷瘤小鼠肿瘤体积长至100～150mm³，将肿瘤生长较好的动物进行随机分组，并开始给药，给药方案见下表六。分组后肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定，一般为每周2～3次，每次测量同时还需称鼠重。肿瘤体积计算公式为：TV(mm³)＝长径(a)×短径(b)²/2。一般在末次给药24～48小时后结束实验，并计算各组肿瘤生长抑制率(TGI)，计算公式为TGI＝(TV_ctrl-TV_tre)/TV_ctrl×100％，其中：TV_ctrl和TV_tre分别为给药处理之前和之后的肿瘤体积。

表六

裸鼠数量	测定药物	剂量	给药体积	给药途径	给药周期
						8	005	50mg/kg	10μl/g	p.o.	Bid x 14

以表一中化合物005为例，进行了动物肿瘤生长抑制实验的研究，按上述表六的方法测定的肿瘤生长抑制率分别为：A375，65％；HCT-116，69％；Bx-PC-3，65％。实验中未见明显的动物体重降低现象，表明该化合物有很好的体内抗肿瘤药效，同时具备良好的安全性。

本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明所附的权利要求所揭示的本发明的范围和精神的情况下所作的更动与修饰，均属本发明的权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

X选自杂芳基和R₅R₆NCO-，其中：

R₅和R₆各自独立地选自氢、烷基、环烷基和芳基，且当R₅和R₆不为氢时，R₅和R₆各自任选地被选自氰基、卤素、羟基、羧基、烷氧基、-NR₇R₈和R₉R₁₀NCO-的基团取代，其中R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢和烷基；或者

R₅和R₆与它们所连接的N原子一起组成含有至少1个氮原子的杂环基；

Y选自N和CR₁₁，其中R₁₁选自氢、卤素和烷基；

R₁选自氢、卤素、氰基、烷基和烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；

R₂表示任选地被卤素取代的烷基；

R₃选自氢、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基，且当R₃不为氢时，R₃任选地被选自氰基、卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、-NR₇R₈和R₉R₁₀NCO-的基团取代，其中R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地选自氢、烷基、环烷基；

R₄为卤素，优选为氟。

2.如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

X为包含2至6个碳原子以及2至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至8元杂芳基，优选为嘧啶基，更优选为嘧啶-2-基。

3.如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

X为R₅R₆NCO-，其中R₅和R₆各自独立地选自C_1-6烷基和C_3-8环烷基，且R₅和R₆各自任选地被选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、-NR₇R₈的基团取代，其中R₇和R₈各自独立地选自氢和C_1-6烷基；优选地，R₅和R₆各自独立地为C_1-6烷基。

4.如前述任一权利要求所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

Y为CR₁₁，其中R₁₁选自氢和C_1-6烷基。

5.如前述任一权利要求所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

R₁选自氢、卤素和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代。

6.如前述任一权利要求所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

R₂表示任选地被卤素取代的C_1-6烷基。

7.如前述任一权利要求所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

R₃选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、杂芳基，且R₃任选地被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-NR₇R₈的基团取代，其中R₇和R₈各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基。

8.如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(异丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(异丁基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对甲苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环戊基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对氯苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(乙烯基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(2-环丙基氨基乙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(2-异丙基氨基乙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对甲氧基苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(噻吩-2-基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(萘-1-磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对氟苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(3，5-二氟苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(2-环丙基氨基乙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；

二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环己基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；以及

2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基嘧啶-2-基醚。

9.药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及药学上可接受的赋形剂。

10.权利要求1至8中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防细胞增殖性疾病的药物中的用途。