ES2573689T3 - Derivados antibacterianos de quinolina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)**Fórmula** con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en donde q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; R1 es alquenilo, alquinilo, -C>=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(>=O)-; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula**Fórmula** en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O alquilo o**Fórmula** R4 y R5, cada uno independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5, juntos e incluyendo el N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R4a y R5a, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2- pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo1 o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 forman juntos el radical -CH>=CH-N>=; R11 es hidrógeno o alquilo; arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

Description

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que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos.
En particular, compuestos preferidos de fórmula (Ia) son los compuestos 7, 33, 9 ó 34 (véanse las tablas que figuran más adelante en esta memoria), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es una mezcla particular de enantiómeros (indicada en lo sucesivo como un diastereoisómero A o B particular) y por tanto está sustancialmente exento del otro u otros diastereoisómeros. En el caso en que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene dos centros quirales, esto significa
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Por consiguiente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas de N-óxidos del mismo, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se describen más adelante en esta memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección causada por Estafilococos y/o Estreptococos.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que sufre, o se encuentra en riesgo de sufrir, una infección bacteriana, con inclusión de una infección causada por Estafilococos y/o Estreptococos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Sin desear ligarse a teoría alguna, se cree que la actividad de los presentes compuestos reside en la inhibición de la ATP-sintasa F1F0, en particular la inhibición del complejo F0 de la ATP-sintasa F1F0, de modo más particular la inhibición de la subunidad c del complejo F0 de la ATP-sintasa F1F0, lo que conduce a la destrucción de las bacterias por empobrecimiento de los niveles celulares de ATP de la bacteria. Por esta razón, en particular, los compuestos de la presente invención son activos sobre aquellas bacterias cuya viabilidad depende del funcionamiento apropiado de la ATP-sintasa F1F0.
Infecciones bacterias que pueden ser tratadas por los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oftálmicas, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, las encías y la mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones de la piel y las estructuras de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis anti-bacteriana de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeficientes, tales como pacientes sometidos a quimioterapia contra el cáncer, o pacientes de trasplantes de órganos.
Siempre que se utiliza anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo, que los compuestos pueden tratar una infección bacteriana se entenderá que los compuestos pueden tratar una infección con una o más cepas bacterianas.
La invención se refiere también a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas aquellas composiciones empleadas usualmente para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, aún más preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del o de los ingredientes activos, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9% en peso, aún más preferiblemente de 50 a 99,9% en peso, de un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.
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La composición farmacéutica puede contener adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente tampón, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en esta memoria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplo de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará por supuesto con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invención se administra a una dosis diaria que no excede de 1 gramo, v.g., comprendida en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Debido al hecho de que los compuestos de fórmula (Ia) o fórmula (Ib) son activos contra las infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes antibacterianos a fin de combatir eficazmente las infecciones bacterianas.
Por consiguiente, la presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos.
La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, para uso como medicamento.
La presente invención se refiere también al uso de una combinación o composición farmacéutica como se define inmediatamente arriba para el tratamiento de una infección bacteriana.
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, está comprendida también en la presente invención.
La relación en peso de (a) el compuesto de acuerdo con la invención y (b) el otro u otros agentes antibacterianos cuando se administra como combinación puede ser determinada por la persona experta en la técnica. Dicha relación y la dosis y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro u otros agentes antibacterianos utilizados, la afección particular de que se trate, la gravedad de la condición que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el tiempo de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como otra medicación que pueda estar tomando el paciente, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico prescriptor de los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y otro agente antibacteriano puede estar comprendida entre 1/10 y 10/1, de modo más particular entre 1/5 y 5/1, y de modo aún más particular entre 1/3 y 3/1.
Los compuestos de acuerdo con la invención y los uno o más otros agentes antibacterianos pueden combinarse en una sola preparación o pueden formularse en preparaciones separadas de tal modo que los mismos puedan administrarse simultánea, separada o secuencialmente. Así pues, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de las β-lactamas tales como penicilinas naturales, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacefems, ácidos clavulánicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucósidos, nucleósidos tales como Nnucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos cíclicos de 12 miembros, macrólidos cíclicos de 14 miembros, macrólidos cíclicos de 16 miembros; ansamicinas; péptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos peptídicos de anillo grande que contienen eslabones lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, mikamicina,
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Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en donde R1 representa R5aR4aN-, estando representados dichos compuestos por la fórmula (Ia-2) o (Ib-2), se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de fórmula (II-a) o (II-b), por reacción con R5aR4aNH en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)paladio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-(di-t-butil-fosfino)bifenilo, una base adecuada, tal como por ejemplo terc-butóxido de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
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Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en donde R1 representa -C=N-OR11, estando representados dichos compuestos por la fórmula (Ia-3) o (Ib-3),se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de fórmula (III-a) o (III-b), por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina o hidrocloruro de C1-6alcoxilamina en presencia de un
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Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en donde R1 representa -CH2-NH2, estando representados dichos compuestos por la fórmula (Ia-4) o (Ib-4), se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de fórmula (III-a)
o (III-b), por reducción en presencia de H2, un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón 15 vegetal, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, NH3/alcohol, v.g. NH3/metanol.
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Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en donde R1 representa aminocarbonilo, mono-o di(alquil)aminocarbonilo o R5aR4aN-C(=O)-, estando dicho R1 representado por R1a y estando representados dichos compuestos por la fórmula (Ia-7) o (Ib-7), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV-a) o (IV-b), con una amina adecuada, un reactivo de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo hidroxibenzotriazol, un reactivo de activación adecuado tal como una carbodiimida adecuada tal como por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol o N,N'diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
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Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en donde R1 representa arilcarbonilo, estando representados dichos
10 compuestos por la fórmula (Ia-8) o (Ib-8), se pueden preparar por reacción en un primer paso (a) de un compuesto intermedio de fórmula (II-a) o (II-b), con un arilaldehído adecuado en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a baja temperatura tal como, por ejemplo, -70ºC. En un paso siguiente (b), el producto obtenido en el paso (a) se oxida con un oxidante adecuado tal como, por ejemplo, óxido de manganeso, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, cloruro
15 de metileno.
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en donde todas las variables se definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (2) comprende un paso (a) en el cual una anilina adecuadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como, por ejemplo, cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de p-clorobencenopropionilo, en 5 presencia de una base adecuada tal como trietilamina, y un disolvente inerte en la reacción adecuado tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso inmediatamente siguiente (b), el aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl3) en presencia de N,Ndimetilformamida (formilación de Vilsmeier-Haack seguida por ciclación). La reacción puede llevarse a cabo 10 convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (c-1) se introduce un grupo R2 específico, en donde R2 es, por ejemplo, un radical C1-6alquiloxi, por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con O-C1-6alquilo en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, HO-C1-6alquilo. El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede convertirse también en un compuesto intermedio en el que R2 es, por ejemplo, un radical C1-6alquiltio por reacción con 15 S=C(NH2)2 en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, v.g. etanol, o una mezcla alcohol/agua, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, KOH (véase el paso (c-2)) seguido por reacción con C1-6alquil-I en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3 y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-propanona (véase el paso (d)). El compuesto intermedio obtenido en el paso (d) puede convertirse también en un compuesto intermedio en donde R2 es -N(R2a)(alquilo) en donde R2a es 20 hidrógeno o alquilo, por reacción con una sal adecuada de NH(R2a)(alquilo) en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo (paso (c-3)). El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede convertirse también en un compuesto intermedio en donde R2 es C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi sustituido opcionalmente con C1-6alquiloxi, representándose dicho R2 por R2b, por reacción con C1-6alquiloxiC1-6alquilOH sustituido opcionalmente con C1-6alquiloxi, en presencia de NaH y un
25 disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (paso (c-4)).
Los compuestos intermedios de fórmula (V-a), en donde R2 y R7 representan hidrógeno, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (Va-5), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción siguiente (3), en donde en un primer paso (a) una indol-2,3-dioxa sustituida se hace reaccionar con un 3-fenilpropionaldehído
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paso (c) siguiente, se introduce un grupo amino (-NR4R5) haciendo reaccionar el compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con una amina HNR4R5 primaria o secundaria, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, y una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3.
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (8) siguiente:
Esquema 8
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El esquema de reacción (8) comprende el paso (a), en la que, por ejemplo, un ácido adecuado se hace reaccionar con NH(CH3)(OCH3) en presencia de 1,1’-carbonildiimidazol y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, CH2Cl2. En un paso (b) siguiente, el producto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado, v.g., bromuro de 4-clorobutil-magnesio, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. En un paso (c) siguiente, se introduce un grupo amino (-NR4R5) haciendo reaccionar el compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con una amina HNR4R5 primaria o secundaria, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, y una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3.
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (VI), en donde q es 1, estando dichos compuestos intermedios representados por la fórmula (VI-a), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (9) siguiente:
Esquema 9
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El esquema de reacción (9) comprende el paso en el que un derivado de acetilo adecuado de R3 tal como, por ejemplo, acetilciclohexano, se hace reaccionar con paraformaldehído y una amina HNR4R5 primaria o secundaria adecuada, preferiblemente en su forma de sal, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico y similares, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, v.g., etanol
Los compuestos intermedios de fórmula (VI), en donde R3 representa R3a’-CH2-CH2-(que es posible para aquellos compuestos intermedios de fórmula (VI), en donde R3 representa alquilo, aralquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, Het-alquilo, Het-O-alquilo o Het-alquil-O-alquilo y R3a’ es igual que R3, pero con 2 átomos de carbono menos en la cadena alquilo fijada al resto de la molécula, y en donde q representa 1, estando representados dichos compuestos intermedios por la fórmula (VI-b), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (10) siguiente:
Esquema 10
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El esquema de reacción (10) comprende el paso (a), en donde un aldehído adecuado se hace reaccionar con acetona en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido sódico. En un paso (b) siguiente, el producto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con una amina HNR4R5 primaria o secundaria en presencia de CH2(=O), un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico y similares, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, v.g., etanol. En un paso (c) siguiente, el producto obtenido en el paso (b) se hidrogena (H2) en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, agua y un alcohol, v.g., etanol.
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