ES2703723T3 - Métodos para usar inhibidores de MEK - Google Patents

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ES2703723T3 ES07853418T ES07853418T ES2703723T3 ES 2703723 T3 ES2703723 T3 ES 2703723T3 ES 07853418 T ES07853418 T ES 07853418T ES 07853418 T ES07853418 T ES 07853418T ES 2703723 T3 ES2703723 T3 ES 2703723T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso para el tratamiento de combinación con uno o más tratamientos seleccionados de (i) uno o más agentes quimioterapéuticos, (ii) una o más terapias hormonales, (iii) uno o más anticuerpos, (iv) tratamiento en el que el tejido corporal se expone a altas temperaturas para dañar y matar a las células cancerosas o para hacer que las células cancerosas sean más sensibles a los efectos de la radiación y determinados fármacos anticancerosos, y (v) terapia con yodo radiactivo, en el tratamiento del cáncer, en donde la Fórmula I es: **Fórmula** y en donde en el compuesto de Fórmula I, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D: Grupo A: A es arileno sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, y R16 en donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' o -NR8C(O)R8'; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 0, 1, o 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; R8, R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente, nitro, ciano, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR34SO2R34a (en donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -SO2NR35R35a (en donde R35 es hidrógeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR32C(O)R32a (en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NR33R33a (en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; R25 y R25b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, o arilo sustituido opcionalmente; y R25a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; Grupo B:

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para usar inhibidores de MEK
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
Esta invención se refiere a métodos para tratar el cáncer con un compuesto que inhibe la actividad enzimática de proteínas quinasas y a la modulación resultante de actividades celulares (tales como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración, quimioinvasión y metabolismo) en combinación con agentes anticancerosos. La invención está limitada al contenido como se define en las reivindicaciones; la siguiente descripción está sujeta a esta limitación
Estado de la técnica
Las mejoras en la especificidad de los agentes usados para tratar varios estados de enfermedad tales como el cáncer, enfermedades metabólicas e inflamatorias presentan un interés considerable debido a los beneficios terapéuticos que se conseguirían si se pudieran reducir los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Tradicionalmente, las mejoras dramáticas en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos.
Las proteínas quinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas en los grupos hidroxi de residuos de tirosina, serina y treonina de proteínas. El complemento quinasa del genoma humano contiene 518 posibles genes de proteína quinasa (Manning et al, Science, (2002), 298, 1912). Las consecuencias de esta actividad incluyen efectos en la diferenciación, proliferación, transcripción, traducción, metabolismo celulares, progresión del ciclo celular, apoptosis, metabolismo, reorganización del citoesqueleto y movimiento, es decir, las proteínas quinasas median la mayoría de la transducción de señales en las células eucariotas. Además, la actividad anormal de las proteínas quinasas se ha relacionado con una variedad de trastornos, que varían de enfermedades que relativamente no amenazan a la vida tales como psoriasis a cáncer. El mapeo cromosómico ha revelado que más de 200 quinasas se localizan en loci de enfermedad, incluyendo cáncer, enfermedad inflamatoria y metabólica.
Las tirosina quinasas pueden clasificarse como de tipo receptor o tipo no de receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor tienen una parte extracelular, una transmembrana, y una intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no de receptor son completamente intracelulares.
Las tirosina quinasas de tipo receptor están comprendidas por un gran número de receptores transmembrana con diversa actividad biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina quinasas, designada la subfamilia HER, está comprendida por EGFR (HER1), HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores identificados hasta ahora incluyen el factor de crecimiento epidérmico, TGF-alfa, amfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, e IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores de PDGF-alfa y beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. Entonces, está la familia FLK, que está comprendida por el receptor del dominio de inserto de quinasa (KDR), quinasa hepática fetal 1 (FLK-1), quinasa hepática fetal 4 (FLK-4) y la tirosina quinasa semejante a fms 1 (Flt-1). Las familias PDGF y FLK se consideran habitualmente conjuntamente debido a las similitudes de los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosina quinasas de tipo receptor, véase Plowman et al. (1994) DN&P 7(6): 334-339.
El tipo no de receptor de las tirosina quinasas también está comprendido por numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Syk/Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, y Ack. Cada una de estas subfamilias se subdivide adicionalmente en varios receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha ligado a la oncogénesis. Para una discusión más detallada del tipo no de receptor de tirosina quinasas, véase Bolen (1993) Oncogene, 8:2025-2031.
Las quinasas de serina y treonina juegan papeles críticos en la transducción de la señal intracelular e incluyen múltiples familias, tales como STE, CKI, a Gc , CAMK, y CMGC. Las subfamilias importantes incluyen, las MAP quinasas, p38, JNK y ERK, que modulan la transducción de la señal que resulta de diversos estímulos como rutas mitogénicas, de estrés, proinflamatorias y antiapoptóticas. Los miembros de la subfamilia de MAP quinasas se han tomado como diana para la intervención terapéutica, incluyendo p38a, isozimas de JNK y Raf.
Como las proteínas quinasas y sus ligandos juegan papeles críticos en varias actividades celulares, la desrregulación de la actividad enzimática de las proteínas quinasas puede dar lugar a propiedades celulares alteradas, tales como crecimiento celular incontrolado asociado con el cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización alterada de las quinasas está implicada en otras numerosas enfermedades patológicas, tales como trastornos inmunológicos, enfermedades metabólicas y cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, las proteínas quinasas tanto de receptor como no de receptor son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos que son moléculas pequeñas.
Un objetivo particularmente atractivo para el uso terapéutico de la modulación de quinasas se refiere a indicaciones oncológicas. Por ejemplo, la modulación de la actividad de las proteínas quinasas para el tratamiento del cáncer se ha demostrado con éxito con la aprobación por la FDA de Gleevec® (mesilato de imatinib, producido por Novartis Pharmaceutical Corporation de East Hanover, NJ) para el tratamiento de Leucemia Mieloide Crónica (CML) y cánceres del estroma gastrointestinal. Gleevec es un inhibidor selectivo de la Abl quinasa.
La modulación (particularmente inhibición) de la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y supervivencia tumorales (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024), es un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos que son moléculas pequeñas. La terapia antiangiogénica representa una estrategia potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con la vascularización desrregulada, incluyendo enfermedad arterial coronaria isquémica, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide. Además, los agentes antiproliferativos celulares son deseables para ralentizar o parar el crecimiento de los tumores.
Una diana particularmente atractiva para la modulación por moléculas pequeñas, con respecto a la actividad antiangiogénica y antiproliferativa es MEK. La inhibición de MEK1 (MAPK/ERK Kinase, MAPK/ERK Quinasa) es una estrategia prometedora para controlar el crecimiento de tumores que son dependientes de la ruta de señalización ERK/MAPK aberrante (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004). La cascada de transducción de señales MEK-ERK es una ruta conservada que regula el crecimiento, proliferación, diferenciación, y apoptosis celulares en respuesta a factores de crecimiento, citoquinas y hormonas. Esta ruta opera aguas abajo de Ras que frecuentemente está regulada al alza o mutada en tumores humanos. Se ha demostrado que MEK es un efector crítico de la función de Ras. La ruta ERK/MAPK está regulada al alza en el 30 % de todos los tumores y se han identificado mutaciones activadoras oncogénicas en K-Ras y B-Raf en el 22 % y 18 % de todos los cánceres, respectivamente (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres y Barbacid, 2003). Una gran parte de los cánceres humanos, incluyendo el 66 % (B-Raf) de los melanomas malignos, 60 % (K-Ras) y 4 % (B-Raf) de los cánceres pancreáticos, 50 % de los cánceres colorrectales (colon, en particular, K-Ras: 30 %, B-Raf: 15 %), 20 % (K-Ras) de los cánceres de pulmón, 27 % (B-Raf) del cáncer de tiroides papilar y anaplásico, y 10-20 % (B-Raf) de los cánceres de ovario endometriodes, portan mutaciones activadoras de Ras y Raf. Otros cánceres que pueden ser tratables mediante la inhibición de la ruta ERK/MAPK incluyen cáncer de riñón (Rika Hoshino, et. al. Oncogene 21 enero 1999, Volumen 18, Número 3, Páginas 813-822), cáncer de mama (Santen RJ, et. al. Steroid Biochem Mol Biol 2002, 80239), mieloma múltiple Hu L et. al. Blood 2003, 101, 3126), cáncer de ovario Nicosia SV et. al. Hematol Oncol Clin North Am 2003, 17927), y AML (Milella M et. al. Curr Pharm Des 2005, 11, 2779).
Se ha mostrado que la inhibición de la ruta ERK, y en particular la inhibición de la actividad quinasa de MEK, da como resultado efectos antimetastásicos y antiangiogénicos debidos en gran medida a una reducción del contacto célulacélula y la motilidad, así como a la regulación a la baja de la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Además, la expresión de MEK dominante negativo, o ERK redujeron la actividad transformante de Ras mutante como se observa en cultivo celular y en el crecimiento primario y metastásico de xenoinjertos de tumores humanos in vivo. Por lo tanto, la ruta de transducción de señales MEK-ERK es una ruta apropiada para ser una diana para la intervención terapéutica.
Está bien establecido que la combinación de tratamientos con diferentes mecanismos de acción da lugar frecuentemente a una actividad antitumoral aumentada comparado con tratamientos únicos administrados solos. Esto es cierto para las combinaciones de quimioterapias (p. ej., Kyrgiou M. et. al. J Natl Cancer Inst 2006, 98, 1655) y las combinaciones de anticuerpos y quimioterapia (p. ej., Pasetto LM et. al. Anticancer Res 2006, 26, 3973.
Resumen de la invención
Las composiciones de la invención se usan para tratar enfermedades asociadas con actividades celulares anormales y/o no reguladas. Los estados de enfermedad que pueden tratarse por las las composiciones descritas en la presente memoria incluyen cáncer. La invención proporciona un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso para el tratamiento de combinación como se reivindica en la reivindicación 1.
También se describe un método para tratar cáncer, método que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I:
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o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; o administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más tratamientos seleccionados de cirugía, uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, uno o más de anticuerpos, terapia por hipotermia, terapia con yodo radiactivo, y radiación en donde el compuesto de Fórmula I es aquel en donde A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D:
Grupo A:
A es arileno sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, y R16 en donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8';
X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -Nr8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=nOh);
m es 0, 1, o 2;
R7 es hidrógeno, halo o alquilo;
R8, R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente, nitro, ciano, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR34SO2R34a (en donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -SO2NR35R35a (en donde R35 es hidrógeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR32C(O)R32a (en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR30R30'(en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NR33R33a (en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);
R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino;
R25 y R25b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, o arilo sustituido opcionalmente; y
R25a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
Grupo B:
A es heteroarileno sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, R16 y R19 en donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; en donde R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y en donde cada alquilo y alquenilo, bien solos o como parte de otro grupo en R10, R12, R14, R16, y R19 está sustituido opcionalmente independientemente con halo, hidroxi, o alcoxi;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 o 2;
R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
R8, R8y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR36S(O)2R36a (en donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -S(O)2NR37R37a (en donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -NHC(O)R32 (en donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (en donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);
Grupo C:
A es
Figure imgf000005_0001
en donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8,-C(O)OR8, -C(O)NR8R8' o -NR8C(O)R8';
R10a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
Y1 es =CH- o =N-;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R21)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -Nr 8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=n Oh );
m es 1 o 2;
R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
R8, R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR36S(O)2R36a (en donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -S(O)2NR37R37a (en donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -NHC(O)R32 (en donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (en donde R33es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); o
Grupo D:
A es
Figure imgf000006_0001
R40 y R40a son independientemente hidrógeno o alquilo;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;
R1, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 1o 2;
R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
R8, R8'y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR36S(O)2R36a (en donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -S(O)2NR37R37a (en donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -NHC(O)R32 (en donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33(en donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo).
Descripción detallada de la invención
Definiciones para el compuesto Mek
Los siguientes términos tienen los significados indicados a lo largo del documento:
El símbolo "-" significa un enlace sencillo, "=" significa un enlace doble, "=" significa un enlace triple, y "---" significa un enlace sencillo y opcionalmente un enlace doble. Cuando las estructuras químicas se representan o describen, a no ser que se afirme explícitamente otra cosa, se asume que todos los carbonos tienen sustitución con hidrógeno para conformar hasta una valencia de cuatro.
Cuando las estructuras químicas se representan o describen, a no ser que se afirme explícitamente otra cosa, se asume que todos los carbonos tienen sustitución con hidrógeno para conformar hasta una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura en el lado izquierdo del siguiente esquema hay nueve hidrógenos implicados. Los nueve hidrógenos se representan en la estructura de la derecha. Algunas veces, un átomo particular en una estructura se describe en fórmula textual como que tiene un hidrógeno o hidrógenos como sustitución (hidrógeno definido expresamente), por ejemplo, -CH2CH2-. Un experto en la técnica entiende que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son comunes en las técnicas químicas para proporcionan brevedad y simplicidad para la descripción de estructuras de otra forma complejas.
Figure imgf000007_0001
Si un grupo "R" se representa como "flotando" en un sistema de anillos, como, ejemplo en la fórmula:
Figure imgf000007_0002
entonces, a no ser que se defina otra cosa, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo el sistema de anillo, asumiendo el reemplazo de un hidrógeno representado, implicado o definido expresamente, de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable.
Si un "R" se representa como flotando en un sistema de anillos fusionados, como, por ejemplo, en las fórmulas:
Figure imgf000007_0003
entonces, a no ser que se defina otra cosa, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema de anillos fusionados, asumiendo el reemplazo de un hidrógeno representado (por ejemplo, el -NH- en la fórmula anterior), hidrógeno implicado (por ejemplo, como en la fórmula anterior, en donde los hidrógenos no se muestran pero se entiende que están presentes), o hidrógeno definido expresamente (por ejemplo, en donde en la fórmula anterior, "X" es igual a =CH-) de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo "R" puede residir bien en el anillo de 5 miembros o de 6 miembros del sistema de anillos fusionados. En la fórmula representada anteriormente, cuando y es 2 por ejemplo, entonces los dos "R" pueden residir en cualesquiera dos átomos del sistema de anillos, asumiendo de nuevo que cada uno reemplaza a un hidrógeno representado, implicado o definido expresamente en el anillo.
Cuando un grupo "R" se representa como existente en un sistema de anillo que contiene carbonos saturados, como, por ejemplo, en la fórmula:
Figure imgf000008_0001
donde, en este ejemplo, "y" puede ser más de uno, asumiendo que cada uno reemplaza un hidrógeno representado, implicado o definido expresamente actualmente en el anillo; entonces, a no ser que se defina otra cosa, cuando la estructura resultante es estable, dos "R" pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo simple es cuando R es un grupo metilo; puede existir un dimetilo germinal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, dos R en el mismo carbono, incluyendo ese carbono, pueden formar un anillo, creando así una estructura de anillo espirocíclico (un grupo "espirociclilo") con el anillo representado como, por ejemplo, en la fórmula:
Figure imgf000008_0002
"Acilo" significa un radical -C(O)R en donde R es alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, como se define en la presente memoria, p. ej., acetilo, benzoilo, trifluorometilcarbonilo, o 2-metoxietilcarbonilo, y semejantes.
"Acilamino" significa un grupo -NRR' en donde R es acilo, como se define en la presente memoria, y R' es hidrógeno o alquilo.
"Administración" y variantes de la misma (p. ej., "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más otros agentes activos (p. ej., cirugía, radiación, y quimioterapia, etc.), se entiende que "administración" y sus variantes incluye cada una la introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.
"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo lineal monovalente de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo ramificado monovalente de tres a 6 átomos de carbono, radical que contiene al menos un enlace doble, p. ej., etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y semejantes.
"Alquenilcarbonilo" significa un grupo -C(O)R en donde R es alquenilo, como se define en la presente memoria. "Alqueniloxicarbonilo" significa un grupo -C(O)OR en donde R es alquenilo, como se define en la presente memoria. "Alcoxi" significa un grupo -OR en donde R es un grupo alquilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y semejantes. Alcoxi inferior se refiere a grupos que contienen uno a seis carbonos.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, preferiblemente uno, dos o tres, grupos alcoxi como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen metoximetilo y semejantes.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo -C(O)OR en donde R es alquilo como se define en la presente memoria.
"Alcoxicarbonilamino" significa un grupo -NR'R" en donde R' es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi y R" es alcoxicarbonilo, como se define en la presente memoria.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo lineal saturado monovalente de uno a ocho átomos de carbono o un radical hidrocarburo ramificado saturado monovalente de tres a ocho átomos de carbono, p. ej., metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), o pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y semejantes.
"Alquilamino" significa un radical -NHR en donde R es alquilo como se define en la presente memoria, o un derivado N-óxido, o un derivado del mismo protegido, p. ej., metilamino, etilamino, n-propilamino, /so-propilamino, n-butilamino, /so-butilamino, ferc-butilamino, o metilamino-N-óxido, y semejantes.
"Alquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos alquilamino, como se define en la presente memoria.
"Alquilaminocarbonilo" significa un grupo -C(O)R en donde R es alquilamino, como se define en la presente memoria. "Alquilcarbonilo" significa un grupo -C(O)R en donde R es alquilo, como se define en la presente memoria.
"Alquilcarbonilamino" significa un grupo -NRR' en donde R es hidrógeno o alquilo como se define en la presente memoria y R' es alquilcarbonilo, como se define en la presente memoria.
"Alquilcarboniloxi" significa un grupo -OC(O)R en donde R es alquilo, como se define en la presente memoria.
"Alquilsulfonilamino" significa un grupo -NRS(O)2R' en donde R es hidrógeno o alquilo como se define en la presente memoria, y R' es alquilo, como se define en la presente memoria.
"Alquinilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y al menos un enlace triple e incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y semejantes.
"Aminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo amino y en otra realización, uno, dos o tres grupos amino.
"Aminocarbonilo" significa un grupo -C(O)NH2.
"Arilo" significa un anillo monovalente de seis a catorce miembros, mono o bicarbocíclico, en donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. A no ser que se afirme otra cosa, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo en el radical, siempre que lo permitan las reglas de valencia. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, naftilo, e indanilo, y semejantes.
"Arileno" significa un anillo divalente de seis a catorce miembros, mono o bicarbocíclico, en donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. Los ejemplos representativos incluyen fenileno, naftileno, e indanileno, y semejantes.
"Arilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o dos grupos arilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, y semejantes.
"Éster carboxi" significa un grupo -C(O)OR en donde R es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales es como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y benciloxicarbonilo, y semejantes.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente monocíclico o bicíclico fusionado, saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático), de tres a diez átomos de carbono en el anillo. El radical hidrocarburo bicíclico fusionado incluye sistemas de anillos con puente. A no ser que se afirme otra cosa, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo en el radical, siempre que lo permitan la reglas de valencia. Uno o dos átomos de carbono del anillo pueden reemplazarse por un grupo -C(O)-, -C(S)-, o -C(=NH)-. El término cicloalquilo incluye, pero no está limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, o ciclohex-3-enilo, y semejantes. "Dialquilamino" significa un radical -NRR' en donde R y R' son alquilo como se define en la presente memoria, o un derivado N-óxido, o un derivado del mismo protegido, p. ej., dimetilamino, dietilamino, N,N-metilpropilamino o N,N-metiletilamino, y semejantes.
"Dialquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos dialquilamino, como se define en la presente memoria.
"Dialquilaminocarbonilo" significa un grupo -C(O)R en donde R es dialquilamino, como se define en la presente memoria.
"Policíclico fusionado" o "sistemas de anillos fusionados" significa un sistema de anillos policíclico que contiene anillos fusionados y, a no ser que se indique otra cosa, puede contener anillos con puente; esto es, en donde dos anillos tienen más de un átomo compartido en sus estructuras de anillo. En esta solicitud, los policíclicos fusionados y los sistemas de anillos fusionados no son necesariamente todos sistemas de anillos aromáticos. Típicamente, pero no necesariamente, los policíclicos fusionados comparten un conjunto de átomos vecinos, por ejemplo, naftaleno o 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno. Un sistema de anillos espiro no es un policíclico fusionado por esta definición, pero los sistemas de anillos policíclicos fusionados de la invención pueden tener en sí mismos anillos espiro unidos a ellos mediante un único átomo del anillo del policíclico fusionado. En algunos ejemplos, como aprecia un experto en la técnica, dos grupos adyacentes en un sistema aromático pueden fusionarse entre sí para formar una estructura de anillo. La estructura de anillo fusionada puede contener heteroátomos y puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos. Debe indicase adicionalmente que los carbonos saturados de dichos grupos fusionados (es decir, estructuras de anillos saturadas) pueden contener dos grupos de sustitución.
"Haloalcoxi" significa un grupo -OR' en donde R' es haloalquilo como se define en la presente memoria, p. ej., trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi, y semejantes.
"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, que está sustituido con uno o más halógenos, preferiblemente uno a cinco átomos de halo. Los ejemplos representativos incluyen trifluorometilo, difluorometilo, 1-cloro-2-fluoro-etilo, y semejantes.
"Heteroarilo" significa un radical monovalente monocíclico, bicíclico fusionado, o tricíclico fusionado, de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más, preferiblemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -O-, -S(O)n-(n es 0, 1, o 2), -N-, y -N(Rx)-, y siendo el resto de los átomos del anillo carbono, en donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y en donde al menos uno de los anillos fusionados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono del anillo de cualesquiera anillos no aromáticos que comprende un radical bicíclico o tricíclico puede reemplazarse por un grupo -C(O)-, -C(S)-, o -C(=NH)-. Rx es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, o alquilsulfonilo. A no ser que se afirme otra cosa, la valencia puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo, siempre que lo permitan las reglas de valencia. En particular cuando el punto de valencia está localizado en el nitrógeno, Rx está ausente. El término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo (incluyendo, por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilo o 2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilo, y semejantes), isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzodioxol-4-ilo, benzofuranilo, cinolinilo, indolizinilo, naftiridin-3-ilo, ftalazin-3-ilo, ftalazin-4-ilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo, por ejemplo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo o tetrahidroisoquinolin-6-ilo, y semejantes), pirrolo[3,2-c]piridinilo (incluyendo, por ejemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo o pirrolo[3,2-c]piridin-7-ilo, y semejantes), benzopiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, y los derivados del mismo, o N-óxido o un derivado del mismo protegido.
"Heteroarileno" significa un radical divalente monocíclico, bicíclico fusionado, o tricíclico fisionado, de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más, preferiblemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -O-, -S(O)n-(n es 0, 1, o 2), -N-, y -N(R19)-, y siendo el resto de los átomos del anillo carbono, en donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y en donde al menos uno de los anillos fusionados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono del anillo de cualesquiera anillos no aromáticos que comprende un radical bicíclico o tricíclico puede reemplazarse por un grupo -C(O)-, -C(S)-, o -C(=NH)-. R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo, A no ser que se afirme otra cosa, las valencias pueden estar localizadas en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarileno, siempre que lo permitan las reglas de valencia. En particular, cuando el punto de valencia está localizado en el nitrógeno, Rx está ausente. El término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, tien-diilo, benzo[d]isoxazol-diilo, benzo[d]isotiazol-diilo, 1H-indazoldiilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19), benzo[d]oxazol-diilo, benzo[d]tiazol-diilo, 1H-benzo[d]imidazol-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19), imidazo[1,2-a]piridin-diilo, cinolin-diilo, quinolin-diilo, piridin-diilo, 1- óxido-piridin-diilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-diilo, y 2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-diilo, y semejantes.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 3 a 8 átomos en el anillo o un grupo bicíclico fusionado monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 5 a 12 átomos en el anillo en el que uno o más (y, en otra realización, uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos del anillo se seleccionan independientemente de O, S(O)n (n es 0, 1, o 2), N, N(Ry) (en donde Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, o alquilsulfonilo), siendo el resto de los átomos del anillo carbono. Uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar reemplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)-, o -C(=NH)-. El radical bicíclico fusionado incluye sistemas de anillos con puente. A no ser que se afirme otra cosa, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo en el radical, siempre que lo permitan las reglas de valencia. Cuando el punto de valencia está localizado en un átomo de nitrógeno, Ry está ausente. El término heterocicloalquilo incluye, pero no está limitado a, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo, y tetrahidropiranilo, y los derivados del mismo y los derivados del mismo N-óxido o uno protegido.
"Hidroxialquilo" significa un alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, preferiblemente uno, dos o tres, grupos hidroxi, siempre que si están presentes dos grupos hidroxi no están ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2- hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, y semejantes.
"Hidroxiamino" significa un grupo -NH(OH).
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en donde no ocurre. Un experto en la técnica entendería que respecto a cualquier molécula descrita como que contiene uno o más sustituyentes opcionales, sólo se pretende incluir los compuestos estéricamente prácticos y/o sintéticamente posibles. "Sustituido opcionalmente " se refiere a todos los modificadores posteriores en un término. Por lo tanto, por ejemplo, en el término "arilalquilo C1-8 sustituido opcionalmente", tanto la parte "alquilo C W como la parte "arilo" de la molécula pueden estar o no sustituidas. Una lista de sustituciones opcionales ejemplares se presenta más adelante en la definición de "sustituido".
"Alcoxi sustituido opcionalmente" significa un radical -OR en donde R es alquilo sustituido opcionalmente como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen -OCH2CH2OCH3 , -OCH2CH2OH, -OCH2CH(NH2)CH3, y semejantes.
"Alquilo sustituido opcionalmente" significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido opcionalmente con uno o más grupos (y, en otra realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos) seleccionados independientemente de alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, cianoalquilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, hidroxialcoxi, carboxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, -S(O)ü.2-alquilo, -S(O)ü.2-alquenilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, -NRcS(O)2-alquilo (en donde Rc es hidrógeno, alquilo, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, o cianoalquilo), alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquiloxi, y -C(O)NRaRb (en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, o cianoalquilo).
"Arilo sustituido opcionalmente" significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, que está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carboxi, éster carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -C(O)NR'R" (en donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R" (en donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), y -NHS(O)2R' (en donde R' es alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Arilalquilo sustituido opcionalmente" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos arilos sustituidos opcionalmente como se define en la presente memoria.
"Arilalquiloxi sustituido opcionalmente" significa un grupo -OR en donde R es arilalquilo sustituido opcionalmente, como se define en la presente memoria.
"Arilalquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente" significa un grupo -C(O)R en donde R es arilalquiloxi sustituido opcionalmente, como se define en la presente memoria.
"Ariloxi sustituido opcionalmente" significa un grupo -OR en donde R es arilo sustituido opcionalmente, como se define en la presente memoria.
"Ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente" significa un grupo -C(O)R en donde R es ariloxi sustituido opcionalmente como se define en la presente memoria.
"Cicloalquilo sustituido opcionalmente" significa un radical cicloalquilo, como se define en la presente memoria, que está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo dialquilaminoalquilo, carboxi, éster carboxi, cicloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)NR'R" (en donde R' es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi y R" es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -NR'C(O)R" (en donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), y -NHS(O)2R' (en donde R' es alquilo, arilo, o heterociclilo).
"Cicloalquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente" significa un grupo -C(O)OR en donde R es cicloalquilo sustituido opcionalmente como se define en la presente memoria.
"Heteroarilo sustituido opcionalmente" significa un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxi, oxo (si lo permiten las reglas de valencia), carboxi, éster carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, arilo sustituido opcionalmente, -C(O)NR'R" (en donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R" (en donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), y -NHS(O)2R' (en donde R' es alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Heterocicloalquilo sustituido opcionalmente" significa un anillo heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilalquiloxicarbonilo, -C(O)NR'R" (en donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R" (en donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), amino, alquilamino, dialquilamino, y -NHS(O)2R' (en donde R' es alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Sistema de anillos con puente saturado" se refiere a un sistema de anillos bicíclico o policíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener insaturación aislada o conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura central (pero puede tener sustitución aromática en él). Por ejemplo, hexahidro-furo[3,2-b]furano, 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-indeno, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, y 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-naftaleno están todos incluidos en la clase "sistema de anillos con puente saturado".
"Espiro", "Espirociclilo" o "anillo espiro" se refiere a un anillo que se origina a partir de un carbono anular particular de otro anillo. Por ejemplo, como se representa más adelante, un átomo del anillo de un sistema de anillos con puente saturado (anillos B y B'), pero no un átomo de cabeza de puente, puede ser un átomo compartido entre el sistema de anillos con puente saturado y un espirociclilo (anillo A) unido a él.
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"Rendimiento" para cada una de las reacciones descritas en la presente memoria se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.
Definiciones para el Compuesto de fórmula 100
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 100 se definen en WO 2004/006846 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/522.004) que se incorpora en la presente memoria por referencia. Por ejemplo "alquilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 100 tiene el significado proporcionado en WO 2004/006846 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/522.004). Siempre que un compuesto de fórmula 100 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 100", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2004/006846 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/522.004).
Definiciones para el Compuesto de fórmula 101
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 101 se definen en WO 2005/112932 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.789). Por ejemplo "heterociclilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 101 tiene el significado proporcionado en WO 2005/112932 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.789). Siempre que un compuesto de fórmula 101 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 101", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2005/112932 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.789).
Definiciones para el Compuesto de fórmula A-B-C
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula A-B-C se definen en WO 2005/030140 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/573.336). Por ejemplo "heterociclilo sustituido opcionalmente" para la fórmula A-B-C tiene el significado proporcionado en WO 2005/030140 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/573.336). Siempre que un compuesto de fórmula A-B-C se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula A-B-C", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2005/030140 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/573.336).
Definiciones para el Compuesto de fórmula 103
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 103 se definen en WO 2006/014325 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/571.140). Por ejemplo "heterociclilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 103 tiene el significado proporcionado en WO 2006/014325 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/571.140). Siempre que un compuesto de fórmula 103 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 103", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2006/014325 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/571.140).
Definiciones para el Compuesto de fórmula 105
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 105 se definen en WO 2006/074057 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.719). Por ejemplo "heterociclilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 105 tiene el significado proporcionado en WO 2006/074057 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.719). Siempre que un compuesto de fórmula 105 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 105", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2006/074057 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.719).
Definiciones para el Compuesto de fórmula 107
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 107 se definen en WO 2004/050681 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/533.555). Por ejemplo "arilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 107 tiene el significado proporcionado en WO 2004/050681 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/533.555). Siempre que un compuesto de fórmula 107 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 107", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2004/050681 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/533.555).
Definiciones para el Compuesto de fórmula 108
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 108 se definen en WO 2005/117909 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.173). Por ejemplo "arilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 108 tiene el significado proporcionado en WO 2005/117909 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.173). Siempre que un compuesto de fórmula 108 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 108", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2005/117909 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.173).
Definiciones para el Compuesto de fórmula 109
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 109 se definen en WO 2006/071819 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.291. Por ejemplo "arilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 109 tiene el significado proporcionado en WO 2006/071819 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.291. Siempre que un compuesto de fórmula 109 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 109", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2006/071819 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.291).
Otras definiciones
"Inhibidor de AKT" incluye, por ejemplo, LY294002, PKC412, y los compuestos descritos en WO 2006/071819 y WO05/117909.
"Agente(s) alquilante(s)" incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: Clorambucilo, Clormetina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalán, Carmustina, Estreptozocina, Fotemustina, Lomustina, Estreptozocina, Carboplatino, Cisplatino, Oxaliplatino, BBR3464, Busulfán, Dacarbazina, Mecloretamina, Procarbazina, Temozolomida, TioTEPA, y Uramustina.
"Anticuerpo(s)" incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: anticuerpo frente a IGF1R (incluyendo, por ejemplo, MoAB aIGF-1R A12, 19D12, h7C10 y CP-751871), Alemtuzumab, Bevacizumab (Avastina®), Cetuximab (Erbitux®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicina, Ibritumomab (tiuxetán), Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, y Trastuzumab (Herceptina®).
"Antimetabolito(s)" incluye, por ejemplo, metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, Mercaptopurina, Tioguanina, Capecitabina, Citarabina, fluorouracilo (administrado con o sin leucovorina o ácido folínico), y Gemcitabina.
"Agente(s) antimicrotúbulos" incluye, por ejemplo, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Vinflunina, y Vindesina.
"Inhibidor(es) de aromatasa" incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: Aminoglutetimida, Anastrozol (Arimidex®), Letrozol (Femara®), Exemestano (Aromasina®), y Formestano (Lentaron®).
"Cáncer" se refiere a estados de enfermedad de proliferación celular, incluyendo, pero no limitado a: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (de células escamosas, de células pequeñas no diferenciadas, de células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, inesotelioma; Gastrointestinal: de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), del intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), del intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma villoso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), de próstata (adenocarcinoma, sarcoma), de testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de células gigantes maligno, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), de meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), de cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma; Ginecológicos: de útero (carcinoma endometrial), de cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia de cuello uterino pre-tumoral), de ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), de vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), de vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], de las trompas de falopio (carcinoma); Hematológico: de la sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares nevo displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; Glándulas adrenales: neuroblastoma; y cáncer de mama. Así, el término "célula cancerosa" como se proporciona en la presente memoria, incluye una célula que padece una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.
"Inhibidor de cMET" incluye, por ejemplo, los compuestos descritos en WO06/108059, WO 2006/014325, y WO 2005/030140.
"Inhibidor de EGFR" incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: Lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE788 y HKI-272, EKB-569, CI1033, y los compuestos descritos en WO 2004/006846 y WO 2004/050681.
"Inhibidor de ErbB2" incluye, por ejemplo, Lapatinib (GW572016), y PKI-166.
"Terapia con hormonas" o "terapia hormonal" incluye, por ejemplo, el tratamiento con uno o más de los siguientes: esteroides (p. ej., dexametasona), finasteride, tamoxifeno, y un inhibidor de aromatasa.
"Inhibidor(es) de HSP90" incluye, por ejemplo, 17-AAG, 17-DMAG, Geldanamicina, 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-W-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)isoxazol-3-carboxamida [NVP-AUY922 (VER 52296)], 6-cloro-9-((4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)-9H-purin-2-amina (CNF2024, también denominado BIIB021), los compuestos descritos en WO2004072051, los compuestos descritos en WO2005028434, los compuestos descritos en WO2007035620 y los compuestos descritos en WO2006091963.
"Terapia de hipotermia" es un tipo de tratamiento en el que el tejido corporal se expone a altas temperaturas para dañar y matar a las células cancerosas o para hacer que las células cancerosas sean más sensibles a los efectos de la radiación y determinados fármacos anticancerosos.
"Inhibidor(es) de IGF1R" incluye, por ejemplo, Tirfostina AG 1024 y los compuestos descritos en WO06/074057.
"Enfermedades o afecciones dependientes de quinasas" se refiere a afecciones patológicas que dependen de la actividad de una o más proteínas quinasas. Las quinasas, bien directamente o indirectamente, participan en las rutas de transducción de señales de una variedad de actividades celulares incluyendo proliferación, adhesión, migración, diferenciación e invasión. Las enfermedades asociadas con las actividades quinasa incluyen crecimiento tumoral, la neovascularización patológica que apoya el crecimiento de tumores sólidos, y asociadas con otras enfermedades en donde está implicada una vascularización local excesiva, tales como enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y semejantes) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y semejantes).
Aunque no se pretende la vinculación a ninguna teoría, las fosfatasas también pueden jugar un papel en las "enfermedades o afecciones dependientes de quinasas" como cognados de quinasas; esto es, las quinasas fosforilan y las fosfatasas desfosoforilan, por ejemplo, sustratos proteicos. Por lo tanto, los compuestos de la invención, aunque modulan la actividad quinasa como se describe en la presente memoria, también pueden modular, bien directamente o indirectamente, la actividad fosfatasa. Esta modulación adicional, si está presente, puede ser sinérgica (o no) respecto a la actividad de compuestos de la invención frente a una quinasa o familia de quinasas relacionada o de otra manera interdependiente. En cualquier caso, como se ha afirmado previamente, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades caracterizadas, en parte, por niveles anormales de proliferación celular (es decir, crecimiento tumoral), muerte celular programada (apoptosis), migración celular e invasión y angiogénesis asociada con el crecimiento tumoral.
"Metabolito" se refiere al producto de degradación o final de un compuesto o su sal producido por el metabolismo o biotransformación en el cuerpo animal o humano; por ejemplo, la biotransformación en una molécula más polar, tal como por oxidación, reducción o hidrólisis, o en un conjugado (véase, Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8a Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 para una discusión de biotransformación). Tal y como se usa en la presente memoria, el metabolito de un compuesto de la invención o su sal puede ser la forma biológicamente activa del compuesto en el cuerpo. En un ejemplo, puede usarse un profármaco, de manera que la forma biológicamente activa, un metabolito, se libera in vivo. En otro ejemplo, un metabolito biológicamente activo se descubre casualmente, esto es, no se realizó un diseño de profármaco per se. Un ensayo para determinar la actividad de un metabolito de un compuesto de la presente invención es conocido para un experto en la técnica a la luz de la presente descripción.
"Paciente", para los propósitos de la presente invención, incluye seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. Así, los métodos son aplicables tanto a terapia humana como a aplicaciones veterinarias. En una realización, el paciente es un mamífero y, en otra realización, el paciente es un ser humano.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Puede encontrarse información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, o S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19.
Los ejemplos de sales de adición a ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes; así como ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido salicílico y semejantes.
Los ejemplos de sales de adición a base farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se reemplaza por un ion metálico, tal como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y semejantes. Las sales preferibles son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, W-metilglucamina, resinas de poliamina, y semejantes. Las bases orgánicas ejemplares son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Platino(s)" y "agente(s) que contiene(n) platino" incluye, por ejemplo, cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino.
"Profármaco" se refiere a compuestos que se transforman (típicamente rápidamente) in vivo para rendir el compuesto parental de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Los ejemplos comunes incluyen, pero no están limitados a, formas éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, ésteres de alquilo (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos y el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada). Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo, tales como, pero no limitado a, bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, amidas primarias, y amidas de alquilo secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos). Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según métodos convencionales. Una discusión concienzuda de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
"Inhibidor(es) de Raf" incluye, por ejemplo, sorafenib y los compuestos descritos en WO 2005/112932.
"Análogo(s) de rapamicina" incluye, por ejemplo, CCI-779, AP23573, RAD001, TAFA93, y los compuestos descritos en WO 2004/101583 y US 7.160.867.
"Inhibidor(es) de tirosina quinasa de receptor" incluye, por ejemplo, inhibidores de AKT, EGFR, ErbB2, IGF1R, Met, Raf, y VEGFR2. Los ejemplos de inhibidores de tirosina quinasa de receptor pueden encontrarse en WO 2006/108059 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/910.720), WO 2006/074057 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.719), WO 2006/071819 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.291), WO 2006/014325 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/571.140), WO 2005/117909 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.173), WO 2005/030140 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/573.336), WO 2004/050681 Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/533.555), WO 2005/112932 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.789), y WO 2004/006846 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/522.004). En particular, las solicitudes citadas en este párrafo se indican para el propósito de proporcionar ejemplos específicos y realizaciones genéricas (y las definiciones asociadas con los términos usados en las realizaciones) de compuestos que son útiles en la práctica de la invención. Estas referencias también describen ensayos in vitro útiles en la práctica de esta invención.
"Taxano(s)" incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: Paclitaxel (Taxol®) y Docetaxel (Taxotere®).
"Cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, del estado de enfermedad y su gravedad, de la edad del paciente que se va a tratar, y semejantes. La cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarla rutinariamente un experto en la técnica teniendo en cuenta su conocimiento y esta descripción.
"Inhibidor de topoisomerasa" incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: amsacrina, camptotecina, etopósido, fosfato de etopósido, exatecán, irinotecán, lurtotecán, tenipósido, y topotecán.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno, o síndrome, tal y como se usa en la presente memoria, incluye (i) prevenir que ocurra la enfermedad, trastorno, o síndrome en un ser humano, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno, o síndrome no se desarrollen en un animal que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad, trastorno, o síndrome pero que todavía no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad, trastorno, o síndrome; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno, o síndrome, es decir, parar su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno, o síndrome, es decir, causar la regresión de la enfermedad, trastorno, o síndrome. Como se sabe en la técnica, pueden ser necesarios ajustes para la administración sistémica frente a localizada, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de la administración, interacción con fármacos y la gravedad de la afección, y serán discernibles con experimentación rutinaria por un experto en la técnica.
"Inhibidor(es) de la quinasa SRC y/o ABL" incluye, por ejemplo, dasatinib, imatinib (Gleevec®), y los compuestos descritos en WO 2006/074057.
"Inhibidor de VEGFR" incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: ZD6474 (Zactima), sorafenib, Angiozima, AZD2171, SU5416, PTK787, AEE788, sunitinib (SUTENT), y los compuestos descritos en WO 2004/050681 y WO 2004/006846.
Realizaciones de la invención
En una realización, el cáncer está mediado, al menos en parte, por la inhibición de MEK.
En otra realización, el cáncer se selecciona de melanoma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de tiroides papilar, cáncer de tiroides anaplásico, cáncer endometrial, y cáncer de ovarios.
En otra realización, uno o más del o de los tratamientos es uno o más agentes quimioterapéuticos.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un taxano(s), platino(s), inhibidor(es) de topoisomerasa, agente(s) alquilante(s), antimetabolito(s), agente(s) antimicrotúbulos, e inhibidor(es) de bcr-abl. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un agente(s) antimicrotúbulos seleccionado de Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, y Vindesina.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de rapamicina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, dacarbazina, topotecán e irinotecán.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de AKT. En otra realización, el inhibidor de AKT se selecciona de un compuesto de la Tabla 2a y Tabla 2b.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 2a y Tabla 2b.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de cMET. En otra realización, el inhibidor de cMET se selecciona de un compuesto de la Tabla 3a, Tabla 3b, y Tabla 3c.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 3a, Tabla 3b, y Tabla 3c.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de EGFR. En otra realización, el inhibidor de EGFR se selecciona de Lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, CI1033, y un compuesto seleccionado de la Tabla 4 y Tabla 7. En otra realización, el inhibidor de EGFR se selecciona de la Tabla 4 y Tabla 7.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un compuesto seleccionado de la Tabla 4 y Tabla 7.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de ErbB2. En otra realización, el o los agentes quimioterapéuticos se selecciona de lapatinib, EKB-569, HKI272, y CI1033.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de HSP90. En otra realización, el inhibidor de HSP90 es 17-AAG, 17-DMAG, Geldanamicina, y CNF2024.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de IGF1R. En otra realización, el inhibidor de IGF1R se selecciona de un compuesto de la Tabla 5a y Tabla 5b.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 5a y Tabla 5b.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de Raf. En otra realización, el inhibidor de Raf se selecciona de sorafenib y un compuesto de la Tabla 6.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de VEGFR. En otra realización, el inhibidor de VEGFR se selecciona de un compuesto de la Tabla 4 y Tabla 7.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de rapamicina, un análogo de rapamicina, PI103, SF1126, y BEZ235. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de rapamicina, CCI-779, AP23573, RAD001, TAFA93, PI103, SF1126, y BEZ235. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de rapamicina, CCI-779, AP23573, RAD001, PI103, y SF1126. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es rapamicina. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un análogo de rapamicina.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es 2-metil-2-(4-(3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)fenil)propanonitrilo.
En otra realización, uno o más del o de los tratamientos se selecciona de terapia con radiación e hipotermia. En otra realización, uno o más del o de los tratamientos es radiación.
En otra realización, uno o más del o de los tratamientos es uno o más anticuerpos. En otra realización, uno o más de los anticuerpos se selecciona de anticuerpo frente a IGF1R (incluyendo, por ejemplo, MoAB aIGF-1R A12, 19D12, h7C10 y CP-751871), Alemtuzumab, Bevacizumab (Avastina®), Cetuximab (Erbitux®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicina, Ibritumomab (tiuxetán), Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, y Trastuzumab (Herceptina®).
En otra realización, uno o más del o de los tratamientos es cirugía.
En otra realización, uno o más del o de los tratamientos es una o más terapias hormonales. En otra realización, una o más de las terapias hormonales se selecciona de tamoxifeno y un inhibidor de aromatasa.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es gemcitabina.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es Imatinib (es decir, Gleevec®).
En otra realización, el cáncer es CML primaria o recidivante y/o leucemia mielógena aguda (AML) y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos y uno o más anticuerpos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de Imatinib (es decir, Gleevec®) y PKC412; en otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es Imatinib (es decir, Gleevec®). En otra realización, uno o más del o de los anticuerpos se selecciona de MoAb aIGF-1R A12 y trastuzumab.
En otra realización, el cáncer es cáncer de próstata y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de uno o más del o de los anticuerpos. En otra realización uno o más del o de los anticuerpos es MoAb aIGF-1R A12.
En otra realización, el cáncer es melanoma maligno y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía y uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticas se selecciona de un agente(s) alquilante(s), taxano(s), platino(s), e inhibidor(es) de Raf. En otra realización, uno o más agentes quimioterapéuticos se selecciona de sorafenib, Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®), dacarbazina, rapamicina, mesilato de imatinib (Gleevec®), sorafenib, y carboplatino.
En otra realización, el cáncer es cáncer de colon o rectal y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía, radiación, uno o más agentes quimioterapéuticos, y uno o más anticuerpos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo, Capecitabina (Xeloda), Irinotecán (Camptosar), FOLFOX (Ácido folínico, 5-FU, Oxaliplatino), y leucovorina. En otra realización, uno o más del o de los anticuerpos se selecciona de bevacizumab y cetuximab.
En otra realización, el cáncer es cáncer pancreático y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía, radiación, y uno o más agentes quimioterapéuticos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de erlotinib (Tarceva®), gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel, capecitabina, y estreptozocina.
En otra realización, el cáncer es cáncer de mama y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía, radiación, uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, y uno o más anticuerpos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de lapatinib (Tykerb®), Paclitaxel (Taxol®), docetaxel, capecitabina, Ciclofosfamida (Citoxán), metotrexato, fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina, gemcitabina, carboplatino (Paraplatino), cisplatino (Platinol), vinorelbina (Navelbina), capecitabina (Xeloda), doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil), y paclitaxel unido a albúmina (Abraxano). En otra realización, uno o más del o de los anticuerpos se selecciona de MoAb IGF-1R A12, bevacizumab (Avastina), y trastuzumab. En otra realización, una o más de la o de las terapias hormonales se selecciona de tamoxifeno, Toremifeno (Fareston), Fulvestrant (Faslodex), Acetato de megestrol (Megace), ablación de ovarios, e inhibidor(es) de aromatasa; en otra realización, uno o más del o de los inhibidores de aromatasa se selecciona de etrozol (Femara), anastrozol (Arimidex), y exemestano (Aromasina).
En otra realización, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía, radiación, uno o más anticuerpos, y uno o más agentes quimioterapéuticos. En otra realización, el o los agentes quimioterapéuticos se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, Zactima (ZD6474), Paclitaxel, Docetaxel (Taxotere®), Gemcitabina (Gemzar®), Vinorelbina, Irinotecán, Etopósido, Vinblastina, Erlotinib (Tarceva®), y Pemetrexed. En otra realización, uno o más del o de los anticuerpos es Bevacizumab.
En otra realización, el cáncer es cáncer de pulmón de células pequeñas y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía, radiación, y uno o más agentes quimioterapéuticos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, etopósido, irinotecán, fosfamida, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, Topotecán, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina (CAV), metotrexato, y vinorelbina.
En otra realización, el cáncer es cáncer de tiroides papilar o anaplásico, y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía, radiación, terapia con yodo radiactivo, una o más terapias hormonales, y uno o más agentes quimioterapéuticos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de píldoras de hormona tiroidea, Doxorrubucina y un platino(s).
En otra realización, el cáncer es cáncer endometrial y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía, radiación, terapia hormonal, y uno o más agentes quimioterapéuticos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de paclitaxel, doxorrubicina, y cisplatino. En otra realización, una o más de la terapia hormonal se selecciona de acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, y Tamoxifeno.
En otra realización, el cáncer es cáncer de ovario y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de cirugía, radiación, y uno o más agentes quimioterapéuticos. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de platino (tal como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino), un taxano (tal como paclitaxel o docetaxel), topotecán, antraciclinas (tales como doxorrubicina (Adriamicina) y doxorrubicina liposomal (Doxil)), gemcitabina, ciclofosfamida, vinorelbina (Navelbina), hexametilmelamina, ifosfamida, y etopósido.
En otra realización, uno o más del o de los tratamientos se selecciona de uno o más agentes quimioterapéuticos, radiación, terapia de hipotermia, uno o más anticuerpos, y cirugía. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un inhibidor de EGFR, isotretinoína, un platino (p. ej., cisplatino, oxaliplatino, y carboplatino), epirrubicina, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, un taxano (p. ej., docetaxel (Taxotere®)), y fluorouracilo [5-Fu ]. En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de cisplatino, carboplatino, y docetaxel. En otra realización, uno o más del o de los anticuerpos es cetuximab (Erbitux®).
En otra realización, uno o más del o de los tratamientos se selecciona de radiación y cirugía.
En otra realización de la invención, uno o más de los tratamientos se selecciona de rapamicina, CCI-779, AP23573, RAD001, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, dacarbazina, topotecán, irinotecán, sorafenib, paclitaxel, docetaxel, Lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474), 5-fluorouracilo, Capecitabina (Xeloda), FOLFOX (Ácido folínico, 5-FU, Oxaliplatino), estreptozocina, Ciclofosfamida (Citoxán), metotrexato, doxorrubicina, epirrubicina, vinorelbina (Navelbina), doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil), y paclitaxel unido a albúmina (Abraxano), Etopósido, Vinblastina, Pemetrexed, leucovorina, fosfamida, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina (CAV), píldoras de hormona tiroidea, hexametilmelamina, ifosfamida, Imatinib (es decir, Gleevec®), MoAb aIGF-1R A12, IGF-1R 19D12, IGF-1R h7C10, IGF-1R CP-751871, Alemtuzumab, Bevacizumab (Avastina®), Cetuximab (Erbitux®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicina, Ibritumomab (tiuxetán), Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, Trastuzumab (Herceptina®), tamoxifeno, Toremifeno (Fareston), Fulvestrant (Faslodex), Acetato de megestrol (Megace), ablación de ovarios, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, y un inhibidor de aromatasa.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 100:
Figure imgf000019_0001
en donde q es 1,2, o 3; E es -NR9-, -O-, o está ausente e Y es -CH2CH2-, -CH2-, o está ausente, siempre que cuando E es -NR9- o -O-, entonces Y es -CH2CH2-; R2 se selecciona de halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -OR3, y alquilo inferior sustituido opcionalmente; R8 se selecciona de -H, alquilo inferior sustituido opcionalmente, -CO2 R3, -C(O)N(R3)R4, -SO2R4, y -C(O)R3; o un único isómero geométrico, estereoisómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo y opcionalmente como una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 100 se definen en WO 2004/006846 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/522.004). Por ejemplo "alquilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 100 tiene el significado proporcionado en WO 2004/006846 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/522.004). Siempre que un compuesto de fórmula 100 se describe en esta solicitud; ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 100", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2004/006846 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/522.004).
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 101:
Figure imgf000019_0002
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde
A es un alicíclico de tres a siete miembros, un orto-arileno de cinco a seis miembros o un orto-heteroarileno de cinco a seis miembros que contiene entre uno y tres heteroátomos, cualquiera de los mencionados anteriormente sustituido opcionalmente con hasta cuatro R;
cada R se selecciona independientemente de -H, halógeno, -CN, -NO2, -OR3, -N(R3)R3, -S(O)0-2R3, -SO2N(R3)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2 R3, -C(O)R3, -OC(O)R3, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C i-6 sustituido opcionalmente;
opcionalmente, dos de R, junto con los átomos a los que están unidos, forman un primer sistema de anillos fusionado con A, estando dicho primer sistema de anillos sustituido con cero a tres de R1;
X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de -CR1= o -N=;
cada R1 se selecciona independientemente de -H, halógeno, -CN, -NO2, -OR3, -N(R3)R3, -S(O)0-2R3, -SO2N(R3)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2 R3, -C(O)R3, -OC(O)R3, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente;
Z y X se seleccionan cada uno independientemente de -C(R2)=, -N=, -N(R2)-, -S(O)o-2-, y -O-;
E e Y se seleccionan cada uno independientemente de ausente, -C(R2)(R2)-, -C(=O)-, -C(R2)= y -N=, pero E e Y no están ambos ausentes, y E e Y no son ambos -N= cuando tanto Z como X son -N=;
cada R2 se selecciona independientemente de R3, -N(R3)(R3), -C(O)N(R3)R3, -N(R3)CO2R3, -N(R3)C(O)N(R3)R3, y -N(R3)C(O)R3;
cada R3 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, alicíclico C3-7 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-3 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C1-3 sustituido opcionalmente;
opcionalmente, dos de R3, cuando se toman junto con un nitrógeno común al que están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, conteniendo dicho heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O, S, y P; y
G se selecciona de -CO2R3, -C(O)R3, -C(O)N(R3)R3, -C(O)(NR3), -C(O)NR3[C(R3)2]0-1R3, -C(O)NR3O[C(R3)2]0-1R3, -N(R3)CO2R3, -N(R3)C(O)N(R3)R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)R3, -S(O)0-2R3, -SO2N(R3)R3, arilalquilo C0-3 sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C0-3 sustituido opcionalmente;
con la condición, sin embargo, de que el compuesto no es 2-[(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)carbonil]-N-(2-furanilmetil)-benzamida, N-ciclopropil-2-[(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)carbonil]-benzamida, o 2-[(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)carbonil]-N-(fenilmetil)-benzamida.
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 101 se definen en WO 2005/112932 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.789). Por ejemplo "heterociclilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 101 tiene el significado proporcionado en WO 2005/112932 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.789). Siempre que un compuesto de fórmula 101 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 101", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2005/112932 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.789).
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula A-B-C o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde A se selecciona de:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
B se selecciona de:
Figure imgf000021_0002
y C se selecciona de:
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
en donde R2 se selecciona de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NH2 , -NO2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)o-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo inferior sustituido opcionalmente; q es 0 a 2;
cada R3 se selecciona independientemente de -H, alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, y heteroarilalquilo sustituido opcionalmente;
dos R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heteroalicíclico de cuatro a siete miembros, conteniendo dicho heteroalicíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente un heteroátomo adicional; cuando uno de dichos heteroátomos adicionales es un nitrógeno, entonces dicho nitrógeno está sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de -H, trihalometilo, -SO2R5, -SO2NR5R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, y alquilo inferior sustituido opcionalmente;
cada R35 se selecciona independientemente de -H, -C(=O)R3, -C(=O)OR3, -C(=O)SR3, -SO2R3, -C(=O)N(R3)R3, y alquilo inferior sustituido opcionalmente;
dos R35, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden combinarse para formar un heteroalicíclico sustituido opcionalmente con entre uno y cuatro de R60, dicho heteroalicíclico puede tener un heteroátomo anular adicional, y dicho heteroalicíclico puede tener un arilo fusionado a él, dicho arilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro adicionales de R60;
A1 se selecciona de =N-, =C(H)-, y =C(CN)-;
A2 es bien =N- o =C(H)-;
R5 es -H o alquilo inferior sustituido opcionalmente;
R8 se selecciona de R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -SO2R3, y -C(O)R3;
R9, R10, y R11 se seleccionan cada uno independientemente de -H, y -OR12; o
R9 se selecciona de -H, y -OR12, y R10 y R11, cuando se toman conjuntamente, son bien un alquilideno sustituido opcionalmente o un oxo; y
R12 se selecciona de -H, -C(O)R3, alquilidino inferior sustituido opcionalmente, arilalquilidino inferior sustituido opcionalmente, heterociclilalquilidino inferior sustituido opcionalmente, alquilideno inferior sustituido opcionalmente, alquilidenarilo inferior sustituido opcionalmente, alquilidenheterociclilo inferior sustituido opcionalmente, alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquilarilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo inferior sustituido opcionalmente, y heterociclilo sustituido opcionalmente;
o dos R12, cuando se toman conjuntamente, forman 1) un cetal espirocíclico correspondiente cuando dichos dos R12 surgen de R10 y R11, o 2) un cetal cíclico correspondiente cuando dichos dos R12 surgen de R9 y uno de R10 y R11; E1 se selecciona de -O-, -CH2-, -N(R5)-, y -S(O)0-2-;
Q es un sistema de anillo de cinco a diez miembros, sustituido opcionalmente con entre cero y cuatro de R20;
R20 se selecciona de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo inferior sustituido opcionalmente;
R60 se selecciona de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, y arilalquilo sustituido opcionalmente; dos de R60, cuando están unidos a un carbono no aromático, pueden ser oxo;
cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores está sustituido opcionalmente independientemente con R25; cada R25 se selecciona independientemente de halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2 NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2 R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2 R3, -C(O)R3, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo, y alquilo inferior sustituido opcionalmente; dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros, dos de R25 en un único carbono pueden ser oxo;
con la condición de que cuando B se selecciona de:
Figure imgf000023_0003
y C contiene
Figure imgf000023_0001
parte remanente de C contiene uno de:
Figure imgf000023_0004
directamente unido
Figure imgf000023_0002
entonces A debe ser uno de:
Figure imgf000024_0004
y con la condición de que cuando C contiene
Figure imgf000024_0001
selecciona de:
Figure imgf000024_0005
entonces la parte de C unida directamente a
Figure imgf000024_0003
no puede contener
Figure imgf000024_0002
cuando R70 se selecciona de -H, alquilo C1-4, y alcoxilo C1-4.
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula A-B-C se definen en WO 2005/030140 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/573.336). Por ejemplo "heterociclilo sustituido opcionalmente" para la fórmula A-B-C tiene el significado proporcionado en WO 2005/030140 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie10/573.336). Siempre que un compuesto de fórmula A-B-C se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula A-B-C", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2005/030140 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/573.336).
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 103:
Figure imgf000025_0001
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde,
cada uno de J1, J2, y J3 se selecciona independientemente de =N-, =C(R1)-, -N(R1)-, -O- y -S(O)0-2-;
cada R1 se selecciona independientemente de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -OR20, -N(R2)R20, -S(O)0-2R20, -SO2N(R20)R20, -CO2R20, -C(O)N(R20)R20, -N(R20)SO2R20, -N(R20)C(O)R20, -NCO2 R20, -C(O)R20, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente y -D-R50;
R2 se selecciona de -H, halógeno, -OR20, -S(O)0-2R20, -NO2 , -N(R20)R20, y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente;
J4 se selecciona de =N-, =C(H)-, y =C(CN)-;
Ar es bien un arileno de cinco o seis miembros o un heteroarileno de cinco o seis miembros que contiene entre uno y tres heteroátomos;
cada R3 se selecciona independientemente de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -OR20, -N(R20)R20, -S(O)0-2R20, -SO2N(R20)R20, -CO2R20, -C(O)N(R20)R20, -N(R20)SO2R20, -N(R20)C(O)R20, -NCO2 R20, -C(O)R20, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente y un grupo -B-L-T, en donde
B se selecciona de ausente, -N(R13)-, -N(SO2R13)-, -O-, -S(O)0-2-, y -C(=O)-;
L se selecciona de ausente, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)-, -C(=O)alquiloC1-2N(R13)-, -N(R13)alquiloC1-2C(=O)-, -C(=O)alquiloC0-1C(=O)N(R13)-, -alquilenoC0-4-, -C(=O)alquiloC0-1C(=O)OR3-, -C(=NR14)alquiloC0-1C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)alquiloC0-1C(=O)-, y un heterociclo de cuatro a seis miembros sustituido opcionalmente que contiene entre uno y tres heteroátomos anulares incluyendo al menos un nitrógeno; y
T se selecciona de -H, -R13, -alquilo C0-4, -alquiloC0-4Q, -OalquiloC0-4Q, -alquiloC0-4OQ, -N(R13)alquiloC0-4Q, -SO2alquiloC0-4Q, -C(=O)alquiloC0-4Q, -alquiloC0-4N(R13)Q, y -C(=O)N(R13)alquiloC0-4Q,
en donde cada uno de los alquilos y alquilenos mencionados anteriormente de -B-L-T está sustituido opcionalmente con uno o dos de R60;
Z se selecciona de -S(O)0-2-, -O-, y -NR4-;
R4 es bien -H o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente;
cada D se selecciona independientemente de -O-, -S(O)0-2-, y -NR5-;
cada R5 es independientemente -H o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente;
cada R13 se selecciona independientemente de -H, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)SR20, -SO2 R20, -C(=O)N(R20)R20, y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente;
dos de R13, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un heteroalicíclico sustituido opcionalmente con entre uno y cuatro de R60, dicho heteroalicíclico puede comprender hasta cuatro heteroátomos anulares, y dicho heteroalicíclico puede comprender un arilo o heteroarilo fusionado a él, en cuyo caso dicho arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno a cuatro adicionales de R60;
cada R14 se selecciona independientemente de -H, -NO2, -N(R20)R20, -CN, -OR20, alquilo C1-6sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente;
Q es un sistema anular de cinco a diez miembros, sustituido opcionalmente con entre cero y cuatro de R20;
cada R50 es independientemente bien R20, o según la fórmula 120;
Figure imgf000026_0001
120
en donde X1, X2, y opcionalmente X3, representan los átomos de un sistema de anillo con puente saturado, comprendiendo dicho sistema de anillo con puente saturado hasta cuatro heteroátomos anulares representados por cualquiera de X1, X2, y X3; en donde,
cada X1 se selecciona independientemente de -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
cada X2 es independientemente una metina de cabeza de puente sustituida opcionalmente o un nitrógeno de cabeza de puente;
cada X3 se selecciona independientemente de -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
Y es bien:
un conector alquileno inferior sustituido opcionalmente, entre D y bien 1) cualquier átomo anular del sistema de anillo con puente saturado, excepto X2 cuando X2 es un nitrógeno de cabeza de puente, o 2) cualquier heteroátomo, representado por cualquiera de R6 o R7; siempre que haya al menos dos átomos de carbono entre D y cualquier heteroátomo anular del sistema de anillo con puente saturado o cualquier heteroátomo representado por cualquiera de R6 o R7;
o Y está ausente, cuando Y está ausente, dicho sistema de anillo con puente saturado está unido directamente a D a través de un carbono anular de dicho sistema de anillo con puente saturado, a no ser que D sea -SO2-, en cuyo caso dicho sistema de anillo con puente saturado está unido directamente a D a través de cualquier átomo anular de dicho sistema de anillo con puente saturado;
m y p son cada uno independientemente uno a cuatro;
n es cero a dos, cuando n es igual a cero, hay un enlace sencillo entre los dos X2 de cabeza de puente;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -OR20, N(R20)R20, -S(O)0-2R20, -SO2N(R20)R20, -CO2R20, -C(O)N(R20)R20, -N(R20)SO2R20, -N(R20)C(O)R20, -NCO2R20, -C(O)R20, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, y un enlace bien a Y o D; o
R6 y R7, cuando se toman conjuntamente son oxo; o
R6 y R7, cuando se toman junto con un carbono común al que están unidos, forman un espirociclilo de tres a siete miembros sustituido opcionalmente, conteniendo opcionalmente dicho espirociclilo de tres a siete miembros sustituido opcionalmente al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado de N, O, S, y P;
cada R8 se selecciona independientemente de -R20, Y, -SO2N(R20)R20, -CO2R20, -C(O)N(R20)R20, -SO2R20, y -C(O)R20; cada R20 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente; o dos de R20, cuando se toman junto con un nitrógeno común al que están unidos, pueden formar un heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, conteniendo opcionalmente dicho heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado de N, O, S, y P;
cada R60 se selecciona independientemente de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -OR20, -N(R20)R20, -S(O)0-2R20, -SO2N(R20)R20, -CO2 R20, -C(O)N(R20)R20, -N(R20)SO2 R20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)CO2R20, -C(O)R20, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente;
dos de R60, cuando se toman junto con un carbono común al que están unidos, pueden formar un alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros sustituido opcionalmente; y
dos de R60, cuando se toman conjuntamente pueden ser oxo.
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 103 se definen en WO 2006/014325 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/571.140). Por ejemplo "heterociclilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 103 tiene el significado proporcionado en WO 2006/014325 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/571.140). Siempre que un compuesto de fórmula 103 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 103", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2006/014325 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/571.140).
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es W-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-W-[2-(4-fluorofenil)etil]etanodiamida o una sal o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el inhibidor de cMet es W-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-W-[2-(4-fluorofenil)etil]etanodiamida o una sal o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 105:
Figure imgf000027_0001
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde,
V es NR-iR-ia, o O-R1, en donde
R1 es H, CN, halo, -NR13R14, C(O)NR13R-m, alquilo C1-C6, -C(O)-alquilo C1-C6, -alquilo C0-C6-R20, en donde R20 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o un sistema de anillos bicíclico o tricíclico de 5-12 miembros fusionado saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0-4 átomos en el anillo seleccionados de N, O, y S, en donde arilo, heteroarilo, heterociclilo C3-C7, o el sistema de anillos de 5-12 miembros están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , y -alquilo C0-C6-R21;
R1a es H o alquilo C1-C6 ; o
cuando V es N R ^a , R1 y R1a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4-7 miembros que contiene, además del nitrógeno, hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N, y S, y en donde cada grupo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos de alquilo C1-C6 , -NR13R14 o cicloalquilo C3-C7;
X es H, halo, alquilo C1-C6 , NO2, metilo mono, di, o trisustituido con halo, NR13R14, C(O)O-alquilo C1-C6 , o N(R13)-C(O)-alquilo C1-C6 ;
Y es H, halo, OH, alquilo C1-C6, alquilo C0-C6-NR15R16, NR15R16, alcoxi C1-C6, -N(R13)-(CH2)n-NR15R16, -C(O)O-alquilo C1-C6, -O-(CH2)n-NR15R16, -C(O)-alquilo C1-C6 , -alquiloC0-C6-R21, -O-R21, -C(O)-R21, -O-(CH2)n-R21, -C(O)-NR13R14, -C(O)-N(R13)-arilo, -C(O)-N(R13)-(CH2)n-NR15R16, -C(O)-N(R13)-(CH2)n-arilo, o -C(O)-N(R13)-(CH2)n-heterociclilo;
o X e Y junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S, en donde el grupo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos restos seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6-, aril-(CH2)n-O-(CH2)n-aril-, arilOH, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, -aril-N(R13)C(O)-cicloalquilo C3-C7-C(O)-N(R14)-arilo, o un grupo de la fórmula -L-M-Q, en donde
L es un enlace o cicloalquilo C3-C7,
M es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 ,
Q es NR13R14, N(R13)C(O)-alquilo C1-C6, heterociclilo, o un anillo bicíclico fusionado saturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S,
en donde cada sustituyente arilo, heteroarilo, o heterociclilo en el grupo formado por X e Y está sustituido opcionalmente además con uno o dos restos seleccionados independientemente de halo, C(O)O-(CH2)n-fenilo, y C(O)-alquilo C1-C6;
Z es H, NR2R3 , -S-R2a, o -O-R2a, en donde
R2 es alquilo -C1-C6, -alquilo C1-C6-NR13R14, -C(O)-arilo, -alquilo C0-C6-arilo, -alquilo C0-C6-heteroarilo, -alquilo C0-C6-(cicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C6- heterociclilo, o -alquilo C0-C6-sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 5-12 miembros fusionado saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0-4 átomos en el anillo seleccionados de N, O, y S, en donde
cada alquilo está sustituido opcionalmente con fenilo, y
cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, o sistema de anillos de 5-12 miembros está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de halo, metilo o metoxi mono, di, o trisustituido con halo, CN, NO2, NRi 3Ri 4, C(O)O-alquilo Ci-C6, N(Ri3)C(O)-alquilo Ci-C6, -SO2NRi 3Ri 4, -O-C(O)-NRi 3Ri 4, -alquilo C0-C6-C(O)NR15R16, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, -O-(CH2)n-NR15R16, -alquilo C1-C6-NR13R14, -N(R13)-C(O)-alquilo C1-C6, -N(R13)-C(O)-arilo, -alquilo C0-C6-C(O)-N(R13)-(CH2)n-NR15R)16, -alquilo C0-C6-C(O)-N(R13)-(CH2)n-arilo, -O-(CH2)rrC(O)-N(R13)-(CH2)n-NR15R16, -O-(CH2)n-C(O)-NR15R16, -alquilo C0-C6-C(O)-N(R13)-(cH2)n-O-alquilo C1-C6, -alquiloC0-C6-N(R13)-C(O)O-alquilo C1-C6, -alquilo C0-C6-C(O)-heterociclilo, -alquilo C0-C6-C(O)-heteroarilo, -alquilo C0-C6-C(O)-arilo, -alquilo C0-C6-R21, ariloxi, -O-(CH2)n-R21, -sO 2-heterociclilo, N(R13)-C(O)-cicloalquilo C3-C7, -alquilo C0-C6 C(O)O-R21, cicloalquilo C3-C7, -alquilo C0-C6R21, -Salquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halo o ciano,
en donde cada sustituyente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido opcionalmente además con 1­ 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CF3, alquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, NR13R14y alcoxi C1-C6; R3 es H o alquilo C1-C6;
o R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4-7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S, y en donde el grupo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos de halo o alquilo C1-C6;
R2a es arilo o alquilo Co-C6-heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con arilo, -N(R13)-C(O)-cicloalquilo C3-C7o -C(O)NR13R14;
R13 y R14 son independientemente H o alquilo C1-C6;
R15 y R16 son independientemente H, alquilo C1-C6, heteroarilo, o heterociclilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4-7 miembros en donde uno o dos carbonos del anillo se reemplazan cada uno opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, y S, y en donde cada grupo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos restos seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, o -C(O)O-alquilo C1-C6;
R21 es heterociclilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo C3-C7, y en donde alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos restos seleccionados independientemente de halo, -S(O)2-alquilo C0-C1, -C(O)-alquilo C0-C1, -C(O)-H, -alquilo C0-C1-arilo, alquilo C1-C6, NR13R14, y heterociclilo;
n es 0-6;
siempre que cuando V es NH2, X, Y y Z no son simultáneamente H.
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 105 se definen en WO 2006/074057 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.719). Por ejemplo "heterociclilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 105 tiene el significado proporcionado en WO 2006/074057 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.719). Siempre que un compuesto de fórmula 105 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 105", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO2006/074057 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.719).
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 107:
Figure imgf000028_0001
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde,
cada W es independientemente N o CR1;
cada R1 se selecciona independientemente de -H, halógeno, trihaloalquilo, -CN, -NH2, -NO2, -OR6, -N=CNR6R7, -N(R6)C(=NR8)NR6R7, -SR6, -S(O)1-2R6, -SO2NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)N(OR6)R7, -C(=NR8)NR6R7, -n (r6)s O2R7, -NC(O)R6, -NCO2R6, -C(O)R7, -R7, y -A-R7; siempre que al menos uno de R1 sea -A-R7, en donde, sólo para dicho al menos un -A-R7, R7 debe ser un anillo heteroalicíclico sustituido opcionalmente, y cualquier nitrógeno de dicho anillo heteroalicíclico sustituido opcionalmente no puede estar unido directamente a A;
A es O, S(O)c-2 , y NR6;
L es O, S(O)c-2 , o NR3;
Q es C o N, cuando Q es N, entonces R4 no existe;
R2 y R3 son cada uno independientemente -H o -R7;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OR6, -NR6R7, -S(O)0-2R6, -SO2NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)SO2R6, -NC(O)R6, -NCO2R6, -C(O)R7, -CN, -NO2, -NH2, halógeno, trihalometilo, y -R7; o R4 y R5, cuando se toman conjuntamente, forman un sistema de anillos aromático de cinco o seis miembros que contiene entre cero y dos nitrógenos, estando dicho sistema de anillos aromáticos de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente con entre cero y cuatro de R15;
R6 se selecciona de -H, alquilo C1-8 sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-8 sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C1-8 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heterociclilo sustituido opcionalmente;
R7 se selecciona de -H, alquilo C1-8 sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-8 sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C1-8 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heterociclilo sustituido opcionalmente; siempre que haya al menos dos carbonos entre cualquier heteroátomo de R7 y A o cualquier nitrógeno al que están unidos R2 o R3; o
R6 y R7, cuando se toman junto con un nitrógeno común al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, conteniendo opcionalmente dicho anillo heterocíclico de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo;
R8 es -H, -NO2 , -CN, -OR6, y alquilo C1-8 sustituido opcionalmente;
X se selecciona de una de las siguientes seis fórmulas:
Figure imgf000029_0001
en donde m es cero a cinco, n es cero a tres, y Z es N o CR10;
R10 se selecciona de -H, halógeno, trihalometilo, -NH2, -NO2 , -OR6, -N=CNR6R7, -NR6R7, -N(R6)C(=NR8)NR6R7, -SR6, -S(O)1-2R6, -SO2NR6R7, -CO2 R6, -C(O)NR6R7, -C(O)N(OR6)R7, -C(=NR8)NR6R7, -N(R6)SO2R6, -NC(O)R6, -NCO2R6, -C(O)R7, y R7;
K es O, S, o NR11;
R11 se selecciona de ciano, -NO2, -OR6, -S(O)1-2 R6, -SO2 NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)N(OR6)R7, -C(O)R7, y R6; y
cada R15 se selecciona independientemente de -H, halógeno, -NH2, -NO2, -OR6, -N=CNR6R7, -NR6R7, -N(R6)C(=NR8)NR6R7, -SR6, -S(O)1-2R6, -SO2NR6R7, -CO2R6, -C(O)NR6R7, -C(O)N(OR6)R7, -C(=NR8)NR6R7, -N(R6)SO2 R6, -NC(O)R6, -NCO2 R6, -C(O)R7, y R7,
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 107 se definen en WO 2004/050681 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/533.555). Por ejemplo "arilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 107 tiene el significado proporcionado en WO 2004/050681 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/533.555). Siempre que un compuesto de fórmula 107 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 107", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2004/050681 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 10/533.555).
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 108:
Figure imgf000030_0001
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde,
X21 es N o CR22;
X22 es N o CR23;
X23 es N o CR24, pero cuando X22 es N, entonces X23 es CR24;
cada uno de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y R30, y cada uno de R31, R32 y R33 se selecciona independientemente de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NR35R35a, -S(O)0.2R35, -SO2NR35R35a, -CO2R35, -C(O)NR35R35a, -N(R35)SO2 R35, -N(R35)C(O)R35, -N(R35)c O2R35, -OR35, -C(O)R35, alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, y arilalquilo sustituido opcionalmente;
R se selecciona de -H, halógeno, trihalometilo, -S(O)0-2R35, -SO2NR35R35a, -CO2R35, -C(O)NR35R35a, -OR35, -C(O)R35, alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, y arilalquilo sustituido opcionalmente; o
dos de R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 o R32, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, se combinan para formar un sistema de anillos espirocíclico sustituido opcionalmente, sistema de anillos fusionados sustituido opcionalmente, y sistema de anillos con puente saturados sustituido opcionalmente;
cada uno de R35y R35a se selecciona independientemente de-H, alquilo inferior sustituido opcionalmente, alcoxi inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo inferior sustituido opcionalmente, arilalcoxi inferior sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo inferior sustituido opcionalmente; o
R35 y R35a, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, se combinan para formar un heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente; y
m es un número entero de 0 a 5;
n es un número entero de 1 a 2 ; y
con la condición de que cuando X22 es CR23 y X23 es N, entonces R no es arilo, aralquilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, y que cuando X22 es N y X23 es CR24, entonces R no es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente y R21 no es -NR35R35a, y que cuando X22 es CR23 y X23 es CR24, entonces R21 no es arilo sustituido opcionalmente;
y que los compuestos 4-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 4-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 6-(4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-fenilpiperazin-1-il)-7H-purina, 4-(4-fenilpiperazin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 4-fenil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ol, 6-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-o-tolilpiperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)-7H-purina, 6-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)-7H-purina no están incluidos en la fórmula 108.
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 108 se definen en WO 2005/117909 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.173). Por ejemplo "arilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 108 tiene el significado proporcionado en WO 2005/117909 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.173). Siempre que un compuesto de fórmula 108 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula 108", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2005/117909 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/568.173).
En otra realización, uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 109:
Figure imgf000031_0001
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
Ri es H, halo, ciano, arilo, heteroarilo, alquilo C i-4, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, en donde el arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de CO2R10, CONR10R11, OR10, y NR10R11;
R2 es H, NH2 , SH, OH, o alquilo C1-C2 ;
R3 , R4 , R5, y R6 son cada uno independientemente H, oxo, CO2R10, CONR10R11, alquilo C1-4, alcoxi C1-C6 , o alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 , en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-C6 , o alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 en cada grupo están sustituidos opcionalmente independientemente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CO2R10, CONR10R11, OR10, y NR10R11, o
R3 y R5 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-C7, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con H, halo, ciano, nitro, o amino,
R4 y R6 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-C7, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con H, halo, ciano, nitro, o amino R3 y R6 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico con puente C5-C7, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con H, halo, ciano, nitro, o amino, o
R4 y R5 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico con puente C5-C7, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con H, halo, ciano, nitro, o amino;
L es alquilo C0-4, alquenilo C2-C6, -N(R12)-, -C(O)N(R12)-, -N(R12)C(O)-, -C(O)-, -O-(CH2)n-, o -(CH2)n-O-, en donde n es 1-4;
Q1 es N o CR13, en donde R13 es H o C(O)NR12(CH2)nNR10Rn;
Q2 es un enlace, CR14, O o N, en donde R14 es H, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, NR15R15, en donde R15 es H o alquilo C1-4, o Q2 y V juntos forman C(=O);
cuando Q2 es un enlace,
V está ausente y R13 no es H;
cuando Q1 es CR13 y Q2 es CH,
V es H, OH, NH2 , alcoxi C1-C6, NR10R11, O(CH2)nNR10Rn, O(CH2)n unido a un C o N de un heterociclilo de 4-7 miembros, NR12(CH2)nNR10Rn, NR12C(O)NR12(CH2)nNR10Rn, NR12C(O)(CH2)nNR10R11, (CH2)mO(CH2)nNR10Rn, (CH2)mNR12(CH2)nNR10R11, (CH2)mCHR12(CH2)nNR10R11, alquilo C1 -4sustituido opcionalmente con OH o NR10R11, o V es un cíclico de 4-7 miembros insaturado que contiene 1-3 átomos de O o N, o
V es un grupo solubilizante bicíclico;
cuando Q1 es N y Q2 es CH, o cuando Q1 es CR13 y Q2 es O o N,
V es H, (CH2)mO(CH2)nNR10R11, (CH2)mNR12(CH2)nNR10R11, (CH2)mCHR12(CH2)nNR10R11, C(O)NR12(CH2)nNR10R11, C(O)(CH2)nNR10R11, C(O)O(CH2)nNR10R11, C(O)C(O)NR12(CH2)nNR^R11, SO2(CH2)nNR10Rn, C(O)-alquenilo C2-C6 , o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con OH o Nr 10R11, o
V es un cíclico o heterocíclico de 4-7 miembros saturado o insaturado que contiene 1-3 átomos de O o N, sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos alcoxi C1-C3 o
V es un "es un grupo solubilizante bicíclico";
m es 1-3,
n es 1-4,
W es alquilo C1-C6, NR10R11, o W es
arilo, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo, heteroarilo, o un sistema de anillos bicíclico o tricíclico de 5-12 miembros fusionado saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0-4 átomos en el anillo seleccionados de N, O, y S, en donde cada arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, y sistema de anillos bicíclico o tricíclico fusionado está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, NO2 , CF3 , OH, NR10R11, alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 , NO2, C(O)Oalquilo C1-C6 , C(O)NR12-alcoxi C1-C6, C(O)NR12-heterociclilo, O-arilo, O-CH2-arilo, y N-arilo, en donde cada sustituyente arilo esta sustituido opcionalmente además con halo, o
V, Q2 , L, y W conjuntamente forman un anillo arilo, anillo heteroarilo, anillo cicloalquilo C3-C7, anillo heterociclilo, o un sistema de anillos bicíclico o tricíclico de 5-12 miembros fusionado saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0-4 átomos en el anillo seleccionados de N, O, y S, en donde cada anillo o sistema de anillos está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, NO2, CF3 , OH, NR10R11, alcoxi
C1-C6 , alquilo C1-C6 , NO2 , C(O)Oalquilo C1-C6, C(O)NR12-alcoxi C1-C6, C(O)NR12-heterociclilo, arilo, O-arilo, NH-arilo, en donde cada sustituyente arilo esta sustituido opcionalmente además con halo; y
R10, R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 que está sustituido opcionalmente con arilo o heteroarilo,
siempre que el compuesto no sea un compuesto seleccionado de:
4-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
4-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de etilo;
4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo; y
N-(4-fenoxifenil)-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxamida.
Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 109 se definen en WO 2006/071819 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.291). Por ejemplo "arilo sustituido opcionalmente" para la fórmula 109 tiene el significado proporcionado en WO 2006/071819 (Solicitud a Nivel Nacional US No. de Serie 11/722.291, Siempre que
un compuesto de fórmula 109 se describe en esta solicitud, ya sea por estructura o por el uso del término "fórmula
109", los términos usados para describir ese compuesto se definen por WO 2006/071819 (Solicitud a Nivel Nacional
US No. de Serie 11/722.291).
Para cada una de las realizaciones anteriores, el compuesto de Fórmula I puede seleccionarse de cualquiera de las siguientes realizaciones, incluyendo de los Compuestos Representativos en la Tabla 1.
En otra realización de la invención, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R7 es halo y todos los demás grupos
son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. En otra realización,
R7 es yodo o bromo. En otra realización, R7 es yodo. En otra realización, el compuesto es aquel en donde R7 es yodo
o bromo y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A.
En otra realización de la invención, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde X es halo y todos los demás grupos
son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. En otra realización,
X es flúor o cloro. En otra realización, X es flúor. En otra realización, el compuesto es aquel en donde X es flúor o cloro
y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A.
En otra realización de la invención, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R7 y X son halo y todos los demás
grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. Más específicamente, R7 es yodo y X es flúor. En otra realización, el compuesto es aquel en donde R7 es yodo y X es flúor y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A.
En otra realización de la invención, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o
Grupo D. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A.
En otra realización de la invención, el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde todos los grupos son como se definen en el Resumen de la Invención.
En otra realización de la invención (A1), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde X y R7 son halo y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A.
En otra realización (A2), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde R10 y R12 son independientemente hidrógeno o halo. En otra realización, R10 y R12 son independientemente hidrógeno o flúor. En otra realización, R10 es 3-fluoro y R12 es hidrógeno. En otra realización, R10 y R12 son flúor, en otra realización, 3-fluoro y 4-fluoro, 4-fluoro y 5-fluoro, o 4-fluoro y 6-fluoro.
En otra realización de la invención (A3), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A.
En otra realización (A4), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde X, R7, y A son como se definen en el Resumen de la Invención; y
uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25c (=Nh )(r 25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8 y -NR8C(O)R8'; y los otros de R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en el Resumen de la Invención; o
uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y los otros de R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en el Resumen de la Invención.
En otra realización de la invención (A5), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde X, R7, y A son como se definen en el Resumen de la Invención; y
R3 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; y R4 es como se define en el Resumen de la Invención; o
R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y
R1, R2, R5 y R6 son como se definen en el Resumen de la Invención.
En otra realización de la realización A5, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno.
En otra realización de la invención (A6), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde X, R7, y A son como se definen en el Resumen de la Invención; y
R3 y R4 son independientemente halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8 y -NR8C(O)R8'; o
R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
R1, R2, R5 y R6 son como se definen en el Resumen de la Invención.
En otra realización de la realización A, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno.
En otra realización de la invención (A7), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde X y R7 son halo; A es fenileno sustituido opcionalmente con R10 y R12 en donde R10 y R12 son independientemente hidrógeno o halo; R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno;
R3 es hidrógeno y R4 es -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo y R8' es hidroxi, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', alquenilo, y alquinilo; en donde el alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o
R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m, R8", y R9 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A; y a no ser que se especifique otra cosa en esta realización, R8 y R8' son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A.
En otra realización de la invención (A8), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o amino. En otra realización, R3 es hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, o amino. En otra realización, R3 es hidrógeno o hidroxi. En otra realización, R3 es hidroxi.
En otra realización de la realización A8, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde X y R7 son halo; A es fenileno sustituido opcionalmente con R10 y R12 en donde R10 y R12 son independientemente hidrógeno o halo; R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; y R4, es como se define en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A.
Otra realización de la invención (A9) es aquella en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o amino; y R4 es heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo sustituido con -NR8R8' en donde R8 y R8' y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A.
En otra realización de la realización A9, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R4 es alquilo sustituido con -NR8R8' en donde R8 y R8' y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A. En otra realización, el compuesto tiene la Fórmula I(a) o I(b):
Figure imgf000034_0001
en donde R3 es como se define en A9; X, R7, R8, R8', R10, R12, R14, y R16 son como se defin Invención para un compuesto del Grupo A.
En otra realización de la realización A9, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R4 es heterocicloalquilo.
En otra realización de la realización A9, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde X y R7 son halo; A es fenileno sustituido opcionalmente con R10 y R12 en donde R10 y R12 son independientemente hidrógeno o halo; R3 es hidroxi; y
R4 es alquilo sustituido con -NR8R8' o R4 es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; y en donde m, R3, R8, R8', R8", y R9 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A.
En otra realización de la invención (A10), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A donde
R4 es
a) hidrógeno;
b) -CH2N(R25)(NR25aR25b);
c) -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b);
d) -CHsNR25C(=NH)(N(R25a)(NO2));
e) -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN));
f) -CH2NR25C(=NH)(R25);
g) -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2);
h) alquilo;
i) alquilo sustituido con uno o dos -OR8 en donde R8 es hidrógeno, arilo, o alquilo en donde el alquilo está sustituido con uno o dos hidroxi;
j) alquilo sustituido con uno, dos o tres halo;
k) alquilo sustituido con nitro;
l) alquilo sustituido con -S(O)mR9 (en donde m es 0 y R9 es arilo);
m) alquilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido opcionalmente;
n) alquenilo;
o) -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con uno o dos -NR30R30' en donde R30y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente; o alquilo sustituido con cicloalquilo sustituido opcionalmente);
p) -C(O)NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R8' es hidrógeno; hidroxi; alquilo; alquenilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con -NR30R30' en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; o alcoxi sustituido opcionalmente);
q) -NR8C(O)OR8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo);
r) alquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; y R8' es hidrógeno; hidroxi; alcoxi; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con uno o dos alcoxi; alquilo sustituido con -NR30R30' en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi y uno o dos -NR30R30' en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo; alquilo sustituido con cicloalquilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con arilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi y un arilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente; heteroarilo; arilo; arilo sustituido con uno o dos hidroxi; arilo sustituido con uno o dos alcoxi; arilo sustituido con uno o dos halo; arilo sustituido con uno o dos -NR32C(O)R32a en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo; arilo sustituido con -NR34SO2R34a en donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi; cicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi y uno o dos hidroxialquilo; cicloalquilo sustituido con uno o dos alcoxi; cicloalquilo sustituido con carboxi; cicloalquilo sustituido con -C(O)NR33R33a en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo; alquilo sustituido con -C(O)NR33R33a en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con cicloalquilo sustituido opcionalmente; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo; heterocicloalquilo sustituido con alcoxicarbonilo; heterocicloalquilo sustituido con arilalquilo sustituido opcionalmente; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos alcoxi; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxialquilo; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi, uno o dos alcoxi, y uno o dos hidroxialquilo; alquilo sustituido con ariloxi sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con -S(O)nR31 en donde n es 0y R31 es alquilo; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo; o alquilo sustituido con -NR32C(O)R32a en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo);
s) -NR8C(O)R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R8' es hidrógeno; alquilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con -NR30R30' en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alquenilo);
t) cicloalquilo;
u) cicloalquilo sustituido con -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
v) heterocicloalquilo;
w) heterocicloalquilo sustituido con -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
x) heterocicloalquilo sustituido con uno o dos alquilo;
y) heterocicloalquilo sustituido con -C(O)OR8 en donde R8 es alquilo o alquenilo;
z) alquilo sustituido con -NR8C(O)R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R8' es alquilo; alquenilo; o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, y uno, dos o tres halo);
aa) heteroarilo;
bb) heteroarilo sustituido con -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo; alquilo sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente;
cc) alquilo sustituido con -NR8S(O)2R9 en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R9 es alquilo o alquenilo;
dd) alquilo sustituido con -NR8C(O)OR8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
ee) alquilo sustituido con un arilo y un -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo; o
ff) alquilo sustituido con uno o dos -OR8 (en donde R8 es hidrógeno) y uno o dos -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo.
En otra realización, R4 es hidrógeno, -CH2N(H)(NHCH3), -CH2NHC(=NH)(NH2), -CH2NHC(=NH)(NHNO2), -CH2NHC(=NH)(NHCN), -CH2NHC(=NH)(fenilo), -CH2NHC(NH2)=CH(NO2), metilo, etilo, hidroximetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metil-prop-2-ilo, N-(1-metoxi-prop-2-il)-aminometilo, A/-(etox¡propil)-am¡nomet¡lo, N-(etoxietil)-aminometilo, A/-(2,2-dimetox¡ei¡l)-am¡nometilo, A/-(metoxiet¡l)-am¡nometilo, A/-(isopropox¡et¡l)-am¡nometilo, trifluorometilo, 1 -nitro-etilo, 1 -metil-1 -nitro-etilo, 1 -nitro-propilo, 3-metil-l-nitro-butilo, feniltiometilo, alilo, etenilo, 2-metiltio-etilaminometilo, 3-metiltio-propilaminometilo, N-(ferc-butoxicarbonilaminopropil)-aminometilo, N-(1-carboxietil)-aminometilo, N-(1R-carboxietil)-aminometilo, N-(1S-carboxietil)-aminometilo, N-(1-metoxicarboniletil)-aminometilo, -NH2, -NH(CH2)3CH3 , -NHCH3 , -NH(CH2CH3), -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2NH2 , -N(CH3)CH2CH2(heteroarilo), -NHCH2(cicloalquilo), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH), -C(O)NH(CH2)3CH3, -C(O)NHCH2CH=CH2, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-ilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)OC(CH3)3 , -NHC(O)OCH3, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, 3-hidroxipirrolidinilmetilo, 2-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2S-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2R-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, hidroxipiperidinilmetilo, 4-alquil-piperazinilmetilo, 4-alquil-homopiperazinilmetilo, 4-(heterocicloalquil)-piperidinilmetilo, 4-(dialquilaminoalquil)-piperazinilmetilo, N-hidroxiaminometilo, N-metoxiaminometilo, N-etoxiaminometilo, N-etilaminometilo, 1-(N-etil-amino)-etilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo, aminometilo, 1-amino-etilo, IR-amino-etilo, IS-amino-etilo, 1-(metilamino)-etilo, 1-(N,N-dimetilamino)-etilo, 1-amino-1-metil-etilo, 1-aminopropilo, IS-aminopropilo, IR-aminopropilo, N-(n-propil)-aminometilo, N-(isopropil)-aminometilo, 2-(N-isopropilamino)-etilo, 3-(N-isopropilamino)-2-metil-prop-2-ilo, 1-(N-etil-amino)-propilo, 1-(N,N-dietil-amino)-propilo, 1-aminobutilo, 1-amino-isobutilo, N-(2-aminoetil)-aminometilo, N-(n-butil)-aminometilo, N-isobutilaminometilo, ferc-butilaminometilo, 1-(ferc-butilamino)-etilo, sec-butilaminometilo, N-(2-metil-but-3-il)-aminometilo, N-(3,3-dimetilbutil)-aminometilo, N-(3-metilbut-3-il)-aminometilo, N-(2-metilbutil)-aminometilo, N-(pent-3-il)-aminometilo, n-pentilaminometilo, isopentilaminometilo, sec-pentilaminometilo, neopentilaminometilo, N-(2,2,4-trimetil-pent-4-il)-aminometilo, N-(2-etil-butil)-aminometilo, N-alil-aminometilo, 3-metil-but-1-in-3-ilaminometilo, N-(2,3-dihidroxipropiloxi)-aminometilo, N-ciclopropilaminometilo, N-ciclobutilaminometilo, N-ciclopentilaminometilo, N-ciclopenten-4-ilaminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1(R,S)-hidroxM-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-1-metilciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxM-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(3,4-dihidroxi-ciclopentil)-aminometilo, N-(1-hidroximetil-ciclopent-1-il)-aminometilo, N-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetil-ciclopentil)-aminometilo, N-(1(R,S)-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1-carboxi-ciclopentil)-aminometilo, N-ciclohexilaminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(c/s-4-hidroxi-ciclohexil)-aminometilo, N-(frans-4-hidroxi-ciclohexil)-aminometilo, 1-[N-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-amino]-etilo, 1-[N-(frans-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, N-(1(R)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1(S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1-hidroximetil-ciclohexil)-aminometilo, N-(2-ciclohexil-ciclohexil) aminometilo, A/-{(2R,3S,4R,6R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-2H-piran-5-il}-aminometilo, W-(cicloheptil)-aminometilo, A/-(ciclooctil)-aminometilo, [(1r,3r,5R,7R)-triddo[3.3.1.137]dec-2-ilamino]metilo, W-[1-(ciclopropilaminocarbonil)-ciclopentil]-aminometilo, -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(ciclohexilo), -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3), W-(1-benciloxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, W-(ciclopropilmetil)-aminometilo, W-(ciclohexilmetil)-aminometilo, W-(1-ciclohexiletil)-aminometilo, N-(imidazolil)-aminometilo, W-(1,3,5-triazinil)-aminometilo, W-(5-hidroxipirazol-3-il)-aminometilo, A/-(5-metil-pirazol-3-il)-aminometilo, W-(bencimidazolil)-aminometilo, A/-(pirimidin-2-il)-aminometilo, W-(piridin-2-il)-aminometilo, A/-(piridin-3-il)-aminometilo, W-(piridin-4-il)-aminometilo, W-indan-1-il-aminometilo, A/-indan-2-il-aminometilo, fenilaminometilo, W-(2-hidroxifenil)-aminometilo, W-(3-hidroxifenil)-aminometilo, W-(4-hidroxifenil)-aminometilo, W-(2-metoxifenil)-aminometilo, W-(3-metoxifenil)-aminometilo, W-(4-metoxifenil)-aminometilo, A/-(2-fluorofenil)-aminometilo, W-(3-fluorofenil)-aminometilo, W-(4-fluorofenil)-aminometilo, W-(2-clorofenil)-aminometilo, A/-(3-clorofenil)-aminometilo, A/-(4-clorofenil)-aminometilo, W-(3-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, W-(4-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, W-(2-aminofenil)-aminometilo, W-(3-aminofenil)-aminometilo, W-(4-aminofenil)-aminometilo, W-(2-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, W-(3-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, W-(4-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, A/-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, W-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, W-(bencil)-aminometilo, W-(2-hidroxifenilmetil)-aminometilo, W-(3-hidroxifenilmetil)-aminometilo, A/-(4-hidroxifenilmetil)-aminometilo, W-(2-(W-metilpiperazin-1-il)-fenilmetil)-aminometilo, W-(4-alquil-fenetil)-aminometilo, A/-(1-hidroxi-3-fenil-prop-2-il)-aminometilo, A/-(pirrolidin-2-ilmetil)-aminometilo, W-(W-alquil-pirrolidinilmetil)-aminometilo, W-(W-alquil-pirrolidiniletil)-aminometilo, W-(pirrolidinilpropil)-aminometilo, W-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-aminometilo, W-(tetrahidrofuranilmetil)-aminometilo, W-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-aminometilo, A/-(tetrahidro-2H-piraniletil)-aminometilo, A/-(piperidin-4-ilmetil)-aminometilo, W-(W-metilpiperidin-4-ilmetil)-aminometilo, W-(W-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)-aminometilo, A/-(A/-metilimidazol-4-ilmetil)-aminometilo, A/-(A/-metilimidazol-5-ilmetil)-aminometilo, A/-[2-(imidazol-4-il)-etil]-aminometilo, W-[3-(imidazolil)-propil]-aminometilo, A/-(piridin-3-iletil)-aminometilo, W-(piridin-4-iletil)-aminometilo, Ñ-(tien-2-iletil)-aminometilo, A/-(furan-2-iletil)-aminometilo, A/-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-aminometilo, A/-(2-indolin-3-iletil)-aminometilo, 2-(W,A/-dimetilamino)-etilaminometilo, 2-(W,W-dimetilamino)-1-metil-etilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 3-(A/,W-dimetilamino)-propilaminometilo, 3-(A/,W-dietilamino)-propilaminometilo, W-(W,A/-diisopropilaminoetil)-aminometilo, W-(A/,W-dimetilaminobutil)-aminometilo, W-(3-hidroxipropil)-aminometilo, W-(2-hidroxipropil)-aminometilo, W-(1,2-dihidroxipropil)-aminometilo, W-(1-amino-2-hidroxi-prop-3-il)-aminometilo, W-(W-etoxicarbonil-piperidin-4-il)-aminometilo, W-(W-bencilpiperidin-4-il)-aminometilo, W-(homopiperidin-3-il)-aminometilo, A/-(A/-bencilpirrolidin-3-il)-aminometilo, W-(W-etilpiperidin-3-il)aminometilo, 2,2,2-trifluoroetilaminometilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilaminometilo, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2N(CH3)(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH), -CH2N(CH3)(W-metil-pirrolidin-3-ilo), -CH2NH(C(CH3)2CH2OH), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2(4-alquil-piperazinilo), -NHC(O)CH2(piperidinilo), A/-(feniloxietil)-aminometilo, ciclopentilo, 1-aminociclopentilo, (c/s,trans)-2-amino-ciclopentilo, (c/s,trans)-2-amino-ciclopentilo, c/s-2-amino-ciclopentilo, trans-2-aminociclopentilo, (c/s,trans)-2-hidroxi-ciclohexilo, c/s-2-hidroxi-ciclohexilo, trans-2-hidroxi-ciclohexilo, (c/s,trans)-2-aminociclohexilo, c/s-2-amino-ciclohexilo, trans-2-amino-ciclohexilo, azetidin-3-ilo, pirrolidinilo, W-alquil-pirrolidinilo, 3-(dialquilamino)-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-metil-piperidin-6-ilo, A/-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilo, piperazinilo, -CH2NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)fenilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, W-metil-imidazol-2-ilo, 5-metil-imidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 2-aminopirimidin-3-ilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, triazolilmetilo, (5-amino-3-metilpirazol-1-il)-metilo, fenoximetilo, metilsulfonilaminometilo, 1-(metoxicarbonilamino)-etilo, 1-amino-1-fenilmetilo, o 1-amino-3-hidroxi-propilo.
En otra realización de la realización A10, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde X y R7 son halo; A es fenileno sustituido opcionalmente con R10 y R12 en donde R10 y R12 son independientemente hidrógeno o halo; R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; y R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o amino.
En otra realización de la realización A10, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R3 es hidrógeno y R4 es
a) hidrógeno;
b) -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con uno o dos -NR30R30' en donde R30y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente; o alquilo sustituido con cicloalquilo sustituido opcionalmente);
c) -C(O)NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R8' es hidrógeno; hidroxi; alquilo; alquenilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con heterocicloalquilo; alquilo sustituido con -NR30R30' en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; o alcoxi sustituido opcionalmente);
d) -NR8C(O)OR8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo);
e) -NR8C(O)R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R8' es hidrógeno; alquilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con -NR30R30' en donde R30 y R30'son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alquenilo);
f) alquilo;
g) alquilo sustituido con uno o dos -OR8 (en donde R8 es hidrógeno);
h) alquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; y R8' es hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; heterocicloalquilo sustituido con alquilo; o alquilo sustituido con -NR30R30' en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo);
i) heterocicloalquilo; o
j) heterocicloalquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo). En otra realización, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, hidroximetilo, -NH2, -NH(CH2)3CH3 , -NHCH3, -NH(CH2CH3), -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2NH2 , -N(CH3)CH2CH2(piridin-2-ilo), -NHCH2(ciclopropilo), -NHCH2(ciclopentilo), -NHCH2(ciclohexilo), -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH), -C(O)NH(CH2)3CH3, -C(O)NHCH2CH=CH2, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-ilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, W-(isopropil)-aminometilo, W,A/-dimetilaminometilo, A/-(2-aminoetil)-aminometilo, -n Hc (O)o C(CH3)3, -Nh C(O)OCH3 , -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH, -NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2 , -NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2 , -NHC(O)CH2(4-alquilpiperazinilo), -NHC(O)CH2(piperidinilo), pirrolidinilo, 3-(dialquilamino)-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-metil-piperidin-6-ilo, W-metilpiperidin-2-ilo, o piperazin-2-ilo.
En otra realización de la realización A10, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R3 es alcoxi y R4 es alquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo). En otra realización, R3 es metoxi y R4 es alquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo).
En otra realización de la realización A10, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R3 es halo y R4 es alquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo). En otra realización, R3 es flúor y R4 es alquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo).
En otra realización de la realización A10, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R3 es amino y R4 es alquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo).
En otra realización de la realización A10, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R3 es hidroxi y R4 es a) hidrógeno;
b) -CH2N(R25)(NR25aR25b);
c) -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b);
d) -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2));
e) -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN));
f) -CH2NR25C(=NH)(R25);
g) -CH2NR5C(NR25aR25b)=CH(NO2);
h) alquilo;
i) alquenilo;
j) alquilo sustituido con uno o dos -OR8 en donde R8 es hidrógeno, arilo, o alquilo en donde el alquilo está sustituido con uno o dos hidroxi;
k) alquilo sustituido con uno, dos o tres halo;
l) alquilo sustituido con nitro;
m) alquilo sustituido con -S(O)mR9 (en donde m es 0 y R9 es arilo);
n) alquilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido opcionalmente;
o) alquilo sustituido con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; y R8' es hidrógeno; hidroxi; alcoxi; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con un o dos hidroxi; alquilo sustituido con -NR30R30' en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi y uno o dos -NR30R30' en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo, alcoxicarbonilo, o arilalquilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo; alquilo sustituido con cicloalquilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con arilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi y un arilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente; heteroarilo; arilo; arilo sustituido con uno o dos hidroxi; arilo sustituido con uno o dos alcoxi; arilo sustituido con uno o dos halo; arilo sustituido con uno o dos -NR32C(O)R32a en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo; arilo sustituido con -NR34SO2R34a en donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi; cicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi y uno o dos hidroxialquilo; cicloalquilo sustituido con uno o dos alcoxi; cicloalquilo sustituido con carboxi; cicloalquilo sustituido con -C(O)NR33R33a en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con cicloalquilo sustituido opcionalmente; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos alcoxi; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxialquilo; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi, uno o dos alcoxi, y uno o dos hidroxialquilo; alquilo sustituido con -C(O)NR33R33a en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo; alquilo sustituido con ariloxi sustituido opcionalmente; alquilo sustituido con -S(O)nR31 en donde n es 0 y R31 es alquilo; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo; o alquilo sustituido con -NR32C(O)R32a en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo);
p) heterocicloalquilo;
q) -C(O)NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R8' es hidrógeno; alquilo; alquilo; alquenilo; o sustituido con uno o dos hidroxi;);
r) alquilo sustituido con -NR8C(O)R8' (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R8' es alquilo; alquenilo; o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, y uno, dos o tres halo);
s) cicloalquilo;
t) cicloalquilo sustituido con -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
u) cicloalquilo sustituido con -C(O)NR33R33a en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo;
v) heterocicloalquilo;
w) heterocicloalquilo sustituido con uno o dos alquilo;
x) heterocicloalquilo sustituido con -C(O)OR8 en donde R8 es alquilo o alquenilo;
y) heteroarilo;
z) heteroarilo sustituido opcionalmente con -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
aa) alquilo sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente;
bb) alquilo sustituido con -NR8S(O)2R9 en donde R8 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R9 es alquilo o alquenilo;
cc) alquilo sustituido con -NR8C(O)OR8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
dd) alquilo sustituido con un arilo y un -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo; o
ee) alquilo sustituido con uno o dos -OR8 (en donde R8 es hidrógeno) y uno o dos -NR8R8' en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo,
En otra realización, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, -CH2N(H)(NHCH3), -CH2NHC(=NH)(NH2), -CH2NHC(=NH)(NHNO2), -CH2NHC(=NH)(NHCN), -CH2NHC(=NH)(fenilo), -CH2NHC(NH2)=CH(NO2), metilo, etilo, hidroximetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metil-prop-2-ilo, W-(1-metoxi-prop-2-il)-aminometilo, W-(etoxipropil)-aminometilo, W-(etoxietil)-aminometilo, W-(2,2-dimetoxietil)-aminometilo, W-(metoxietil)-aminometilo, W-(isopropoxietil)-aminometilo, trifluorometilo, 1 -nitro-etilo, 1-metil-l-nitro-etilo, 1 -nitro-propilo, 3-metil-l-nitro-butilo, feniltiometilo, alilo, etenilo, 2-metiltio-etilaminometilo, 3-metiltio-propilaminometilo, W-(terc-butoxicarbonilaminopropil)-aminometilo, W-(1-carboxietil)-aminometilo, W-(1R-carboxietil)-aminometilo, W-(1S-carboxietil)-aminometilo, W-(1-metoxicarboniletil)-aminometilo, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, 3-hidroxi-pirrolidinilmetilo, 2-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2S-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2R-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 4-hidroxipiperidinilmetilo, 4-metil-piperazinilmetilo, 4-metil-homopiperazinilmetilo, 4-(piperidinil)-piperidinilmetilo, 4-[2-(W,W-d¡et¡lamino)-et¡l]-p¡peraz¡n¡lmet¡lo, W-hidroxiaminometilo, W-metoxiaminometilo, W-etoxiaminometilo, W-etilaminometilo, 1-(W-etil-amino)-etilo, W,W-dietilam¡nomet¡lo, W,W-dimetilam¡nomet¡lo, aminometilo, 1-amino-etilo, 1R-amino-etilo, 1S-amino-etilo, 1-(metilamino)-etilo, 1-(W,W-dimetilam¡no)-et¡lo, 1-amino-1-metil-etilo, 1-aminopropilo, 1S-aminopropilo, 1R-aminopropilo, W-(n-propil)-aminometilo, W-(isopropil)-am¡nomet¡lo, 2-(W-isopropilam¡no)-et¡lo, 3-(W-isopropilam¡no)-2-met¡l-prop-2-¡lo, 1-(W-etil-amino)-propilo, 1-(W,W-dietilam¡no)-prop¡lo, 1-aminobutilo, 1-amino-¡sobutilo, W-(n-butil)-aminometilo, W-isobutilaminometilo, terc-butilaminometilo, 1-(terc-butilamino)-et¡lo, sec-butilaminometilo, W-(2-metil-but-3-il)-am¡nomet¡lo, W-(3,3-dimetil-but¡l)-am¡nomet¡lo, W-(3-metilbut-3-il)-aminometilo, W-(2-metilbutil)-am¡nomet¡lo, W-(pent-3-il)-aminometilo, n-pentilaminometilo, ¡sopentilaminometilo, secpentilaminometilo, neopentilaminometilo, W-(2,2,4-trimetil-pent-4-¡l)-am¡nomet¡lo, W-(2-etil-butil)-am¡nomet¡lo, W-alilaminometilo, 3-metil-but-1-in-3-¡lam¡nomet¡lo, W-(2,3-dih¡drox¡prop¡lox¡)-aminomet¡lo, W-ciclopropilaminometilo, W-ciclopentilaminometilo, W-ciclopenten-4-ilaminometilo, W-(1(R,5)-hidrox¡-c¡clopent-2-¡l)-am¡nometilo, W-(1S-hidrox¡-ciclopent-2-¡l)-am¡nomet¡lo, W-(1R-hidrox¡-c¡clopent-2-¡l)-am¡nometilo, W-(1(R,S)-h¡drox¡-1-met¡l-c¡clopent-2-¡l)-aminometilo, W-(1S-hidrox¡-1-met¡l-c¡clopent-2-¡l)-am¡nomet¡lo, W-(1R-h¡droxM-metil-c¡clopent-2-¡l)-am¡nomet¡lo, W-(3,4-dih¡drox¡-c¡clopent¡l)-am¡nomet¡lo, W-(1-hidrox¡met¡l-c¡clopent-1-¡l)-am¡nomet¡lo, W-(2,3-dih¡drox¡-4-h¡drox¡metilciclopentil)-am¡nomet¡lo, W-(1(R,S)-metoxi-c¡clopent-2-¡l)-am¡nometilo, W-(1S-metoxi-c¡clopent-2-il)-am¡nomet¡lo, W-(1R-metoxi-c¡clopent-2-¡l)-am¡nometilo, W-(1-carboxi-c¡clopent¡l)-am¡nomet¡lo, W-ciclohexilaminometilo, W-(1(R,S)-hidrox¡-c¡clohex-2-¡l)-am¡nomet¡lo, W-(1(R)-hidrox¡-c¡clohex-2-¡l)-am¡nomet¡lo, W-(1(S)-hidroxi-c¡clohex-2-¡l)-aminometilo, W-(c/s-4-hidrox¡-c¡clohex¡l)-am¡nomet¡lo, W-(trans-4-hidrox¡-c¡clohex¡l)-am¡nomet¡lo, 1-[W-(c/s-4-hidrox¡-ciclohex¡l)-am¡no]-et¡lo, 1-[W-(trans-4-hidrox¡-c¡clohex¡l)-am¡no]-et¡lo, W-(1-hidrox¡met¡l-c¡clohex¡l)-am¡nomet¡lo, N-(2-c¡clohex¡l-c¡clohex¡l)-am¡nomet¡lo, W-{(2R,3S,4R,6R)-2-(h¡drox¡metil)-3,4-d¡h¡drox¡-6-metox¡-tetrah¡dro-2H-p¡ran-5- ¡l}-aminometilo, W-(ciclohept¡l)-am¡nomet¡lo, W-(ciclooct¡l)-am¡nomet¡lo, [(1r,3r,5R,7R)-tr¡c¡clo[3.3.1.137]dec-2-¡lamino]metilo, W-(1-bencilox¡-c¡clopent-2-¡l)-am¡nomet¡lo, W-[1-(c¡cloprop¡lam¡nocarbon¡l)-c¡clopent¡l]-am¡nomet¡lo, -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(ciclohexilo),
-CH2NHc (c H3^ c (o )n h (c H2CH3), W-(cicloprop¡lmet¡l)-am¡nomet¡lo, W-(ciclohex¡lmet¡l)-am¡nomet¡lo, W-(1-ciclohex¡let¡l)-am¡nomet¡lo, W-(imidazol¡l)-am¡nomet¡lo, W-(1,3,5-triazin¡l)-am¡nomet¡lo, W-(5-hidroxi-p¡razol-3-¡l)-aminometilo, W-(5-metil-pirazol-3-¡l)-am¡nomet¡lo, W-(bencimidazol¡l)-am¡nomet¡lo, W-(pir¡m¡d¡n-2-¡l)-aminomet¡lo, W-(pir¡d¡n-2-il)-am¡nomet¡lo, W-(pir¡d¡n-3-il)-am¡nomet¡lo, W-(pir¡d¡n-4-il)-am¡nomet¡lo, W-indan-1-il-aminometilo, W-indan-2-il-aminometilo, fenilaminometilo, W-(2-hidroxifen¡l)-am¡nomet¡lo, W-(3-hidroxifen¡l)-am¡nomet¡lo, W-(4-hidroxifen¡l)-am¡nomet¡lo, W-(2-metoxifenil)-am¡nomet¡lo, W-(3-metoxifenil)-am¡nomet¡lo, W-(4-metoxifenil)-aminometilo, W-(2-fluorofenil)-aminometilo, W-(3-fluorofenil)-aminometilo, W-(4-fluorofenil)-aminometilo, W-(2-clorofenil)-am¡nomet¡lo, W-(3-clorofenil)-am¡nomet¡lo, W-(4-clorofenil)-am¡nomet¡lo, N-(3-metilcarbon¡lam¡no-fenil)-aminometilo, W-(4-metilcarbon¡lam¡no-fenil)-am¡nomet¡lo, W-(2-aminofenil)-am¡nomet¡lo, W-(3-aminofenil)-am¡nomet¡lo, W-(4-aminofenil)-am¡nomet¡lo, W-(2-metilsulfon¡lam¡nofenil)-am¡nomet¡lo, W-(3-metilsulfon¡lam¡nofenil)-am¡nomet¡lo, W-(4-metilsulfon¡lam¡nofenil)-am¡nomet¡lo, W-(2-fluoro-4-hidroxi-fen¡l)-am¡nomet¡lo, W-(3-fluoro-4-hidrox¡-fen¡l)-aminometilo, W-(bencil)-aminometilo, W-(2-hidrox¡fen¡lmetil)-am¡nomet¡lo, W-('3-hidrox¡fen¡lmetil)-am¡nomet¡lo, W-(4-hidrox¡fen¡lmetil)-am¡nomet¡lo, W-(2-(W-metilp¡peraz¡n-1-¡l)-fen¡lmet¡l)-am¡nometilo, W-(4-metil-fenetil)-aminometilo, W-(1-hidrox¡-3-fen¡l-prop-2-il)-am¡nomet¡lo, W-(pirrol¡d¡n-2-¡lmet¡l)-aminomet¡lo, W-(W-etil-p¡rrol¡d¡n¡lmet¡l)-aminometilo, W-(W-metil-p¡rrol¡d¡n-2-¡let¡l)-am¡nometilo, W-(pirrol¡d¡n¡lprop¡l)-aminomet¡lo, W-(1,1-dimet¡l-2-p¡rrol¡d¡n-1-iletil)-aminometilo, W-(tetrahidrofuranilmet¡l)-am¡nomet¡lo, W-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)-am¡nomet¡lo, W-(tetrahidro-2H-piran¡let¡l)-am¡nometilo, W-(piper¡d¡n-4-¡lmet¡l)-aminomet¡lo, W-(W-metilp¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-am¡nometilo, W-(W-terc-butoxicarbon¡lp¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-am¡nomet¡lo, W-(W-metil¡m¡dazol-5-¡lmet¡l)-aminomet¡lo, W-(W-metil¡m¡dazol-4-¡lmet¡l)-aminometilo, W-[2-(im¡dazol-4-¡l)-etil]-am¡nomet¡lo, W-[3-(im¡dazol¡l)-propil]-am¡nomet¡lo, W-(pir¡d¡n-3-¡let¡l)-aminomet¡lo, W-(pir¡d¡n-4-¡let¡l)-aminomet¡lo, W-(tien-2-ilet¡l)-am¡nomet¡lo, W-(furan-2-iletil)-am¡nomet¡lo, W-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-¡lmetil)-aminomet¡lo, W-(2-indol¡n-3-¡letil)-am¡nomet¡lo, 2-(W,W-dimet¡lam¡no)-etilam¡nomet¡lo, 2-(W,W-dimetilam¡no)-1-metil-etilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 3-(W,W-dimet¡lam¡no)-propilam¡nomet¡lo, 3-(W,W-dietilam¡no)-propilaminometilo, W-(W,W-di¡soprop¡lam¡noet¡l)-aminomet¡lo, W-(W,W-dimet¡lam¡nobutil)-am¡nomet¡lo, 3- hidroxipropilaminometilo, W-(1,2-dih¡drox¡propil)-am¡nomet¡lo, W-(1-amino-2-h¡drox¡-prop-3-il)-am¡nomet¡lo, W-(W-etoxicarbon¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-am¡nometilo, W-(W-bencilp¡per¡d¡n-4-¡l)-aminomet¡lo, W-(homopiperid¡n-3-¡l)-aminometilo, W-(W-bencilp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-aminomet¡lo, W-(W-etilp¡per¡d¡n-3-¡l)aminomet¡lo, 2,2,2-trifluoroetilaminometilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilaminometilo, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2N(CH3)(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH), -CH2NH(C(CH3)2CH2OH), -CH2N(CH3)(W-metil-pirrol¡d¡n-3-¡lo), -C(O)NH2 , -C(O)NHCH2CH=CH2 , -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, W-(feniloxietil)-aminometilo, -CH2NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)CH3 , -CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)fenilo, ciclopentilo, 1-aminociclopentilo, (c/s,trans)-2-amino-ciclopent¡lo, (c/s,trans)-2-amino-ciclopent¡lo, c/s-2-amino-ciclopentilo, trans-2-aminociclopentilo, (c/s,trans)-2-hidrox¡-c¡clohexilo, c/s-2-hidroxi-ciclohexilo, trans-2-hidroxi-ciclohexilo, (c/s,trans)-2-aminociclohexilo, c/s-2-amino-ciclohexilo, trans-2-amino-ciclohexilo, azetidin-3-ilo, pirrolidinilo, W-metil-pirrolidin-2-ilo, W-etilpirrolidin-2-ilo, 3-(dimet¡lam¡no)-p¡rrol¡din¡lo, piperidinilo, 2-metil-piper¡d¡n-6-¡lo, W-metilpiperidin-2-ilo, W-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilo, piperazin-2-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4- ¡lo, imidazol-5-ilo, W-metil-imidazol-2-ilo, 5-metil-im¡dazol-2-¡lo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 2-aminop¡r¡mid¡n-3-¡lo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, bencimidazolilo, imidazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, triazol-1-ilmetilo, (5-amino-3-metil-p¡razol-3-¡l)-met¡lo, fenoximetilo, 2-hidroxietiloximetilo, metilsulfonilaminometilo, 1-(metoxicarbonilam¡no)-et¡lo, 1-amino-1-fenil-metilo, o 1-am¡no-3-h¡drox¡-prop¡lo.
Otra realización de la invención (A11) es aquella en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH). En otra realización, X y R7 son halo; A es fenileno sustituido opcionalmente con R10 y R12 en donde R10 y R12 son independientemente hidrógeno o halo; R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH).
Otra realización de la invención (A12) es aquella en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde X y R7 son halo; A es fenileno sustituido opcionalmente con R10 y R12 en donde R10 y R12 son independientemente hidrógeno o halo; y R1, R2, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
Otra realización de la invención (A13) es aquella en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde A es fenileno.
Otra realización de la invención (A14) es aquella en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde R1 es hidrógeno y R2 es alquilo sustituido con -NR8R8' en donde R8 y R8' y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A.
Otra realización de la invención (A15) es aquella en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo A en donde A es fenileno; R7 es yodo o bromo; X es flúor o cloro; y R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; y R10, R12, R14, y R16 son independientemente hidrógeno o flúor. En otra realización, R10 es 3-fluoro y R12, R14, y R16son hidrógeno o halo; R10 es 3-fluoro, R12 es 4-fluoro, y R14 y R16 son hidrógeno; R10 es 4-fluoro, R12 es 5-fluoro, y R14 y R16 son hidrógeno; R10 es 4-fluoro, R12 es 6-fluoro, y R14 y R16 son hidrógeno; o R12 es 4-fluoro y R10, R14, y R16 son hidrógeno.
En otra realización de la invención es un compuesto de Fórmula seleccionado del Grupo A en donde R3 es hidroxi y R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R3 es hidroxi y R4 es heterocicloalquilo o alquilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo).
En otra realización de la invención (B1) el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo B en donde todos los grupos son como se definen en el Resumen de la Invención.
En otra realización de la invención (B2), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde X y R7 son halo; y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, X es flúor o cloro y R7 es yodo o bromo.
En otra realización de la invención (B3), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo B en donde R3 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8".-NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NOC(O)R8' y R4 es como se define en el Resumen de la Invención; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5y R6son hidrógeno; y X y R7 son halo.
En otra realización de la invención (B4), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo B en donde R3 y R4 son independientemente halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8". -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25c (=Nh )(r 25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; y X y R7 son halo.
En otra realización de la invención (B5), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde A es heteroarileno seleccionado de tien-diilo, benzo[d]isoxazol-diilo, benzo[d]isotiazol-diilo, 1H-indazol-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es como se define en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B), benzo[d]oxazol-diilo, benzo[cfjtiazol-diilo, 1H-benzo[cfjimidazol-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es como se define en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es como se define en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B), imidazo[1,2-a]piridin-diilo, cinolin-diilo, quinolin-diilo, piridin-diilo, 1-óxido-piridin-diilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-diilo, y 2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-diilo; y A está sustituido opcionalmente además con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, y R16 en donde R10, R12, R14, y R16y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, A se selecciona de tien-3,4-diilo, benzo[cfjisoxazol-5,6-diilo, benzo[cfjisotiazol-5,6-diilo, 1H-indazol-5,6-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es alquilo o alquenilo), benzo[d]oxazol-5,6-diilo, benzo[cfjtiazol-5,6-diilo, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es alquilo o alquenilo), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es alquilo o alquenilo), imidazo[1,2-a]piridin-5,6-diilo, cinolin-6,7-diilo, quinolin-6,7-diilo, piridin-3,4-diilo, 1-óxido-piridin-3,4-diilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6,7-diilo, y 2,3-dihidroimidazo[1,2-ajpiridin-6,7-diilo.
En otra realización de la invención (B6), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo B en donde A es tien-diilo y X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, y R12son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización A es tien-3,4-diilo; R10 y R12 son hidrógeno; X y R7 son halo; y R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno. En otra realización, X es flúor o cloro; R7 es yodo o bromo; R3 es hidrógeno o hidroxi; y R4 es -NR8R8' (en donde R8 y R8' son independientemente hidrógeno o alquilo), heterocicloalquilo, heteroarilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o alquilo en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo).
En otra realización (B7), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(c) o I(d)
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en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10, R12, y R14 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo. En otra realización, X es flúor o cloro y R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12 es hidrógeno; R14 es hidrógeno o alquilo; y R3 es hidroxi. En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-etilo, 1(R)-(metilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilam¡no)-et¡lo, 1(R)-(dimetilamino)-etilo, 1(S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R,S)-(3,4-c/s-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-c/sdihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-c/s-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B8), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(e) o I(f):
Figure imgf000042_0002
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10, R12, y R14 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo. En otra realización, X es flúor o cloro y R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12 y R14 son hidrógeno; R3 es hidroxi; y R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo.
En otra realización de la invención (B9), el compuesto de Fórmula I es en otra realización según la Fórmula I(g) o I(h):
Figure imgf000043_0001
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12, R14, y R19 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B9, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(g) o I(h) donde
R3 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8". -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)CNR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)CN(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -c N, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; y R4 es como se define en el Resumen de la Invención; o R3y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y
todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B9, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(g) o I(h) en donde R3 es hidroxi y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B9, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(g) o I(h) en donde R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; R10, R12, y R14 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; y R19 es hidrógeno o metilo. En otra realización, X es flúor o cloro y R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12 y R14 son hidrógeno; R3 es hidroxi; y R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo.
En otra realización de la invención (B10), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(i) o I(j):
Figure imgf000043_0002
en d o n d e X , R 1, R2, R 3, R4, R5, R6, R 7, R 10, R 12 y R 14 son com o se de fin e n en el R e sum e n de la Inve nc ió n pa ra un co m p u e s to de l G ru p o B. En o tra rea liza c ió n , R 1, R2, R5, y R6 son h id róg en o ; X y R 7 son ha lo ; R 3 y R 4 son co m o se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10, R12, y R14 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo. En otra realización, X es flúor o cloro y R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12 y R14 son hidrógeno; R3 es hidroxi; y R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo.
En otra realización de la invención (B11), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(k) o I(m):
Figure imgf000044_0001
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10, R12, y R14 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo. En otra realización, X es flúor o cloro y R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12 y R14 son hidrógeno; R3 es hidroxi; y R4 es heterocicloalquilo, alquilo; o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo.
En otra realización de la invención (B12), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(n) o I(o):
Figure imgf000044_0002
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12, R14, y R19 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B12, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(n) o I(o) en donde R7 es halo o alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R7 es yodo o bromo.
En otra realización de la realización B12, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(n) o I(o) en donde X es halo, haloalquilo, o haloalcoxi; y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, X es halo. En otra realización X es flúor o cloro. En otra realización de la realización B12, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(n) o I(o) donde
R3 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2 R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8,-C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8". -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2 R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(o )r8'; y R4 es como se define en el Resumen de la Invención; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y
a no ser que se indique otra cosa, R8 y R8' son como se definen en el Resumen de la Invención; y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B12, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(n) o I(o) en donde R19 es alquilo; R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10, R12, y R14 son independientemente hidrógeno o halo. En otra realización, R19 es metilo; X es flúor o cloro y R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o flúor; R12 y R14 son hidrógeno; y R3 es hidroxi. En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-etilo, 1(RMmetilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R)-(dimetilamino)-etilo, 1(S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R,S)-(3,4-cisdihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxiciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B13), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(p):
Figure imgf000045_0001
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12, y R19 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10y R12 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo. En otra realización, X es flúor o cloro; R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12 es hidrógeno; R19 es hidrógeno o alquilo, en otra realización hidrógeno o metilo; R3 es hidroxi. En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8'(en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-etilo, 1(R)-(metilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R)-(dimetilamino)-etilo, 1(S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B14), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(q):
Figure imgf000045_0002
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12, R14, y R16 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B14, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(q) donde
R3 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2 R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(o )r8'; y R4 es como se define en el Resumen de la Invención; o
R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y
todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización de la realización B14, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(q) en donde R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7son halo; R3y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10, R12, R14, y R16 son independientemente hidrógeno o halo. En otra realización, R10es halo y R12, R14, y R16 son hidrógeno. En otra realización, X es flúor o cloro; R7 es yodo o bromo; R10 es cloro; y R3 es hidroxi. En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-et¡lo, 1(R)-(metilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cisdihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B15), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(r):
Figure imgf000046_0001
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; R10y R12 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; y R14 es hidrógeno, halo, alquilo, o amino. En otra realización, X es flúor o cloro; R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12 es hidrógeno; R14 es hidrógeno, alquilo, o amino, en otra realización hidrógeno, metilo, o amino; R3 es hidroxi. En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,SMmetilamino)-etilo, 1(RHmetilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,SM3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxiciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B16), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(s):
Figure imgf000046_0002
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10y R12 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; y R14 es hidrógeno, halo, alquilo, o amino. En otra realización, X es flúor o cloro y R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12es hidrógeno; R14 es hidrógeno, metilo, o amino; R3 es hidroxi; y R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo.
En otra realización de la invención (B18), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(u), I(v), I(w), o I(x):
Figure imgf000047_0001
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R12 y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B18, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(u), I(v), I(w), o I(x) en donde R3 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2 NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25c (=Nh )(r25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -c N, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8'. -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; y R4 es como se define en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B; o R3y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B18, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(t), I(u), I(v), o I(w) en donde R3 y R4 son independientemente halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8". -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B.
En otra realización de la realización B18, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(u), I(v), I(w), o I(x) en donde R4 es heterocicloalquilo, heteroarilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o alquilo en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo). En otra realización, R4es piperidinilo, pirrolidinilo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R) amino-propilo, 1(S)-amino-propilo, 1(R,S)-(metilam¡no)-prop¡lo, 1(R)-(metilam¡no)-prop¡lo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(R,SM3,4-c¡s-d¡h¡drox¡-c¡clopent¡lam¡no)-prop¡lo, 1(ftM3,4-c/s-d¡h¡drox¡-c¡clopent¡lam¡no)-prop¡lo, o 1(S)-(3,4-cisdihidroxi-cidopentilamino)-propilo.
En otra realización de la realización B18, el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(u), I(v), I(w), o I(x) en donde R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3 y R4 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B; y R10, R12, y R14 son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo. En otra realización, X es flúor o cloro; R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o halo, en otra realización hidrógeno o flúor; R12 y R14 son hidrógeno; y R3 es hidroxi. En otra realización R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo.
En otra realización de la invención (B19), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(cc)
Figure imgf000048_0001
en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; y X y R7 son halo. En otra realización, X es flúor o cloro; y R3 es hidrógeno o hidroxi; R7 es yodo o bromo. En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo, N-metil-bencimidazolilo, metilaminometilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-et¡lo, 1(R)-(metilam¡no)-et¡lo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilam¡no)-et¡lo, 1(R)-(dimet¡lam¡no)-et¡lo, 1(S)-(dimetilam¡no)-et¡lo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R)-amino-propilo, 1(S)-amino-propilo, 1(^,S)-(metilamino)-propilo, 1(R)-(metilam¡no)-prop¡lo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(R,S)-(dimetilam¡no)-prop¡lo, 1(R)-(dimet¡lam¡no)-prop¡lo, 1(S)-(dimetilam¡no)-prop¡lo, 1(R,S)-(3,4-c¡s-d¡h¡drox¡-ciclopent¡lam¡no)-et¡lo, 1(R)-(3,4-ds-d¡h¡drox¡-ddopent¡lam¡no)-et¡lo, o 1(S)-(3,4-c¡s-d¡h¡drox¡-ciclopent¡lam¡no)-et¡lo.
En una realización (B19a) de la realización B19, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R4 es heterocicloalquilo o alquilo en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo). En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, metilaminometilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-et¡lo, 1(R)-(metilam¡no)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimet¡lam¡no)-et¡lo, 1(R)-(d¡met¡lam¡no)-et¡lo, 1(S)-(dimetilam¡no)-et¡lo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R)-amino-propilo, 1(S)-amino-propilo, 1(R,S)-(metilam¡no)-prop¡lo, 1(R)-(metilam¡no)-prop¡lo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(R,S)-(dimet¡lam¡no)-prop¡lo, 1(R)-(dimet¡lam¡no)-prop¡lo, 1(S)-(dimet¡lam¡no)-prop¡lo, 1(R,S)-(3,4-c¡s-d¡h¡drox¡-ciclopent¡lam¡no)-et¡lo, 1(R)-(3,4-ds-d¡h¡drox¡-ddopent¡lam¡no)-et¡lo, o 1(S)-(3,4-cis-d¡h¡drox¡-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B20), el compuesto de Fórmula I es más específicamente según la Fórmula I(dd)
Figure imgf000048_0002
en d o n d e X , R 1, R2, R3, R 4, R 5, R6, y R 7 son co m o se de fin e n en el R e su m e n de la In ve n c ió n pa ra un co m p u e s to del G ru p o B. En otra re a liza c ió n , R 1, R2, R5, y R6 son h id róg en o ; y X y R 7 son ha lo. En o tra rea liza c ión , X es flú o r o c loro; y R3 es h id ró g e n o o h idroxi; R 7 es yo d o o b ro m o. En o tra rea lizac ión , R4 es h e te ro c ic lo a lq u ilo , a lqu ilo , o he te roa rilo , en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo, W-metil-bencimidazolilo, metilaminometilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-etilo, 1(R)-(metilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R)-(dimetilamino)-etilo, 1(S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R)-amino-propilo, 1(S)-amino-propilo, 1(R,S)-(metilamino)-propilo, 1(R)-(metilamino)-propilo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R)-(dimetilamino)-propilo, 1(S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxiciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En una realización (B20a) de la realización B20, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R4 es heterocicloalquilo o alquilo en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo). En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, metilaminometilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-etilo, 1(R)-(metilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R)-(dimetilamino)-etilo, 1(S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R)-amino-propilo, 1(S)-amino-propilo, 1(R,S)-(metilamino)-propilo, 1(R)-(metilamino)-propilo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R)-(dimetilamino)-propilo, 1(S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxiciclopentilamino)-etilo.
En una realización de la invención (C1), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo C en donde todos los grupos son como se definen en el Resumen de la Invención.
En otra realización de la invención (C2), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde X y R7 son halo; y todos los demás grupos son como se definen para un compuesto seleccionado del Grupo C.
En otra realización de la invención (C3), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo C en donde R3 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; y R4 es como se define en el Resumen de la Invención; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo C. En otra realización, R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; y X y R7 son halo.
En otra realización de la invención (C4), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo C en donde R3 y R4 son independientemente halo, nitro, -NR8R8',-OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25c (=Nh )(r 25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo C. En otra realización, R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; y X y R7 son halo.
En otra realización de la invención (C5), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde A es
Figure imgf000049_0001
y X, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 10, y R 10a son co m o se d e fine n en el R e sum e n de la In ve n c ió n para un c o m p u e s to del G ru p o C. En o tra rea lizac ión , R 1, R 2, R 5, y R 6 son h id róg en o ; X y R 7 son halo; R 10 es h id ró g e n o o halo; y R 10a es a lquilo . En o tra rea lizac ión , X es flú o r o c loro; R 3 es h idroxi; R 7 es yo d o o brom o; R 10 es h id ró g e n o o flúor; y R 10a es m etilo . En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo
está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo, N-metilbencimidazolilo, metilaminometilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(ft)-(metilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R)-amino-propilo, 1(S)-amino-propilo, 1(^,S)-(metilamino)-propilo,
1(ft)-(metilamino)-propilo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(^,S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R)-(dimetilamino)-propilo,
1(S)-(dimetilamino)-propilo, l(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (C6), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde A es
Figure imgf000050_0002
y X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, y R10a son como se definen en el Resumen de la Invenci Grupo C. En otra realización, R1, R2, R5, y R6son hidrógeno; X y R7 son halo; R10 es hidrógeno o halo; y R10a es alquilo.
En otra realización, X es flúor o cloro; R3 es hidroxi; R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno o flúor; y R10a es metilo. En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo
está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo,
N-metilbencimidazolilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R)-aminopropilo, 1(S)-amino-propilo, 1(^,S)-(metilamino)-propilo, 1(R)-(metilamino)-propilo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-propilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-propilo, 1(S)-(3,4-cis-dihidroxiciclopentilamino)-propilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (C7), el compuesto de Fórmula I tiene más específicamente la Fórmula I(y) o I(z):
Figure imgf000050_0001
en donde R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; R3, R4, R10, R10a, e Y1 son como se definen en el Resumen
de la Invención para un compuesto del Grupo C. En otra realización, X es flúor o cloro; R7 es yodo o bromo; R10 es hidrógeno, halo, o alquilo, en otra realización hidrógeno o halo; y R10a es alquilo, en otra realización metilo. En otra realización R10 es hidrógeno o flúor; R3 es hidroxi; y R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo
está sustituido opcionalmente con -NR8R8'(en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo
en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo.
En una realización de la invención (D), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo D en donde todos los grupos son como se definen en el Resumen de la Invención.
En otra realización de la invención (D1), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde X y R7 son halo; y todos los demás grupos son como se definen para un compuesto seleccionado del Grupo D.
En otra realización de la invención (D2), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo D en donde R3 es halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde
el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8". -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; y R4 es como se define en el Resumen de la Invención; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo C. En otra realización, R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; y X y R7 son halo.
En otra realización de la invención (D3), el compuesto de Fórmula I se selecciona del Grupo D en donde R3 y R4 son independientemente halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25R25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25c (=Nh )(r 25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroarilalquilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo C. En otra realización, R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno; y X y R7 son halo.
En otra realización de la invención (D4), el compuesto de Fórmula I es aquel en donde A es
Figure imgf000051_0001
en donde R40 es hidrógeno o metilo (en otra realización, R40 es hidrógeno) y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención. En otra realización, R1, R2, R5, y R6 son hidrógeno; X y R7 son halo; y R40 es hidrógeno o metilo. En otra realización, X es flúor o cloro; y R3 es hidrógeno o hidroxi; R7 es yodo o bromo. En otra realización, R4 es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo. En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo, A/-metilbencimidazolilo, metilaminometilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-etilo, 1(R)-(metilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R)-(dimetilamino)-etilo, 1(S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R)-amino-propilo, 1(S)-amino-propilo, 1(R,S)-(metilamino)-propilo, 1(R)-(metilamino)-propilo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R)-(dimetilamino)-propilo, 1(S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En una realización (D4a) de la invención de D4, el compuesto de Fórmula I es aquel en donde R4 es heterocicloalquilo o alquilo en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' (en donde R8 es hidrógeno o alquilo y R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo). En otra realización, R4 es piperidinilo, pirrolidinilo, metilaminometilo, 1(R,S)-amino-etilo, 1(R)-amino-etilo, 1(S)-amino-etilo, 1(R,S)-(metilamino)-etilo, 1(R)-(metilamino)-etilo, 1(S)-(metilamino)-etilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R)-(dimetilamino)-etilo, 1(S)-(dimetilamino)-etilo, 1(R,S)-amino-propilo, 1(R)-amino-propilo, 1(S)-amino-propilo, 1(R,S)-(metilamino)-propilo, 1(R)-(metilamino)-propilo, 1(S)-(metilamino)-propilo, 1(R,S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R)-(dimetilamino)-propilo, 1(S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxiciclopentilamino)-etilo.
Otra realización de la invención (E) está dirigida a un compuesto de Fórmula I seleccionado del Grupo A, Grupo B, y Grupo C donde
Grupo A
A es fenileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de R10, R12, R14, y R16 en donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno o halo;
X es halo;
R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno;
R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o amino;
R4 es hidrógeno, -NR8R8', -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; en donde el R4 alquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de-OR8, halo, nitro, -S(O)mR9, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, -NR8R8', -NR8C(O)R8', -NR8S(O)2R9, -NR8C(O)OR8', y arilo; en donde el R4 cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de -OR8 y -NR8R8'; en donde el R4 heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo y -C(O)OR8; y en donde el R4 heteroarilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8'; o
R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 0;
R7es halo;
R8 y R8' se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y cicloalquilo;
en donde los R8 y R8' alquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de hidroxi, -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), heteroarilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente), alcoxi sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -C(O)NR33R33a (en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo), ariloxi sustituido opcionalmente, -S(O)nR31 (en donde n es 0 y R31 es alquilo), carboxi, alcoxicarbonilo, y -NR32C(O)R32a (en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo); o en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo;
en donde los R8 y R8' heteroarilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de amino y alquilo;
en donde los R8 y R8' heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, e hidroxialquilo;
en donde los R8 y R8' arilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, halo, -NR32C(O)R32a (en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), y -NR34SO2R34a (en donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo); y
en donde los R8 y R8' cicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, carboxi, -C(O)NR33R33a (en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo), y cicloalquilo sustituido opcionalmente; y
R9 es alquilo o arilo;
Grupo B
A es tien-3,4-diilo, benzo[d]isoxazol-5,6-diilo, 1H-indazol-5,6-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es alquilo o alquenilo), benzo[d]oxazol-5,6-diilo, benzo[d]tiazol-5,6-diilo, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es alquilo o alquenilo), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5.6- diilo (sustituido opcionalmente en la posición N1 con R19 en donde R19 es alquilo o alquenilo), imidazo[1,2-a]piridin-6.7- diilo, cinolin-6,7-diilo, quinolin-6,7-diilo, piridin-3,4-diilo, o 1-óxido-piridin-3,4-diilo; en donde A está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R10, R12, R14, R16 y R19 en donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, o amino; y R19 es hidrógeno o alquilo;
X es halo;
R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno;
R3 es hidrógeno o hidroxi;
R4 es -NR8R8', heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' y en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo;
R7 es halo;
R8 es hidrógeno o alquilo; y
R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo;
Grupo C
A es
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en donde R10 es hidrógeno o halo;
R10a es hidrógeno o alquilo;
Y1 es =CH- o =N-;
X es halo;
R1, R2, R5 y R6 son hidrógeno;
R3 es hidrógeno o hidroxi;
R4 es -NR8R8', heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con -NR8R8' y en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con alquilo;
R7 es halo;
R8 es hidrógeno o alquilo; y
R8' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo.
Compuestos MEK representativos
Los compuestos representativos de Fórmula I se representan más adelante. Los ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan el alcance de la invención de ninguna manera. Los compuestos de la invención se nombran según la aplicación sistemática de las reglas de nomenclatura acordadas según la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC), Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB), y el Servicio de Resúmenes Químicos (CAS). Los nombres se generaron usando el software de nomenclatura ACD/Labs versión 8.00, versión del producto 8.08.
Tabla 1. Inhibidores de MEK representativos
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Otros compuestos representativos
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Tabla 6. Inhibidores de Raf representativos
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Tabla 7. Inhibidores de EGFR y/o VEGFR representativos
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Adm inistración general
En un aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de MEK según la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En determinadas otras realizaciones, la administración puede ser preferiblemente por la ruta oral. La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede llevarse a cabo a través de cualquiera de los modos de administración aceptados o agentes que sirvan para utilidades similares. Así, la administración puede ser, por ejemplo, por la vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracistemal, o rectal, en la forma de formas de dosificación sólidas, semisólidas, polvo liofilizado, o líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina blandas elásticas y duras, polvos, disoluciones, suspensiones, o aerosoles, o semejantes, preferiblemente en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración simple de dosificaciones precisas.
Las composiciones pueden incluir un vehículo, excipiente, y/o adyuvantes farmacéuticos convencionales y un compuesto de Fórmula I, y, además, puede incluir otros agentes medicinales y agentes farmacéuticos que se administran generalmente a un paciente que se está tratando para cáncer.
Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, de suspensión, edulcorantes, saporíferos, perfumantes, emulsionantes y de dispensación. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y semejantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y semejantes. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede conseguirse por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, antioxidantes, y semejantes, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
La elección de la formulación depende de varios factores, tales como el modo de la administración del fármaco (p. ej., para la administración oral, se prefieren las formulaciones en la forma de comprimidos, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacéutica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran una baja biodisponibilidad sobre la base del principio de que la biodisponibilidad puede incrementarse incrementando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Pat. U.S. No. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas con un intervalo de tamaños de 10 a 1.000 nm en las que el material activo está soportado en una matriz de macromoléculas entrecruzada. La Pat. U.S. No. 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacéutica está pulverizada en nanopartículas (tamaño promedio de las partículas de 400 nm) en presencia de un modificador de la superficie y entonces se dispersan en un medio líquido para proporcionar una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad marcadamente alta.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o transportadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y semejantes), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Una ruta de administración específica es la oral, usando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse según el grado de la gravedad del estado de enfermedad que se va a tratar.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente habitual inerte (o vehículo), tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) rellenos o extensores, como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, (b) aglutinantes, como, por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, como, por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa de sodio, silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardantes de la disolución, como, por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de la absorción, como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como, por ejemplo, alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y semejantes (h) adsorbentes, como, por ejemplo, caolín y bentonita, y (i) lubricantes, como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores.
Las formas de dosificación sólidas como se ha descrito anteriormente pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros muy conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que libere el compuesto o compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de dosificación se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., uno o unos compuestos de la invención, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y semejantes; agentes solubilizantes y emulsionantes, como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán; o mezclas de estas sustancias, y semejantes, para formar de esta manera una disolución o suspensión.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y semejantes.
Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con, por ejemplo, excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo en ella.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente, según pueda requerirse. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y disoluciones oculares estén en el alcance de esta invención.
Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Generalmente, dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 99 % en peso de uno o unos compuestos de la invención, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, y el 99 % al 1 % en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición tendrá entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 75 % en peso de uno o unos compuestos de la invención, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). La composición que se va a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un estado de enfermedad según las enseñanzas de esta invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva que variará dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de los estados de enfermedad particulares, y la terapia a la que se está sometiendo el hésped. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg al día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día es un ejemplo. La dosificación específica usada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de un número de factores incluyendo los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que se está usando. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente particular es muy conocida para un experto en la técnica.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosificación descrito anteriormente y los demás agentes farmacéuticamente activos en su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de la presente invención pueden usarse alternativamente secuencialmente con agentes farmacéuticamente aceptables conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación.
Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I se describen más adelante en los Ejemplos de Composición Farmacéutica.
Utilidad
Determinados compuestos de Fórmula I se han ensayado usando el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1 y se ha determinado que son inhibidores de MEK. Como tales, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar enfermedades, particularmente cáncer, en las que la actividad de MEK contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Por ejemplo, los cánceres en los que la actividad de MEK contribuye a su patología y/o sintomatología incluyen melanoma malignos, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides papilar y anaplásico, cáncer endometrial, y cáncer de ovarios, y semejantes.
Los ensayos in vitro adecuados para medir la actividad de MEK y la inhibición del mismo por compuestos son conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase WO 2006/061712 para medir MEK1 y MEK2 in vitro. Para detalles adicionales de un ensayo in vitro para medir la actividad de MEK véanse los Ejemplos Biológicos, Ejemplo 1 infra. Siguiendo los ejemplos descritos en la presente memoria, así como los descritos en la técnica, un experto en la técnica puede determinar la actividad inhibidora de un compuesto de esta invención.
Los ensayos para medir la eficacia in vitro en el tratamiento del cáncer son conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase WO 2006/061712 para ensayos basados en células para cáncer de colon. Además, los modelos de tumor basados en células se describen en los Ejemplos Biológicos, Ejemplo 2 y 3 infra.
Los modelos in vivo adecuados para el cáncer son conocidos por los expertos en la técnica (incluyendo WO 2006/061712). Para detalles adicionales de modelos in vivo para cáncer colorrectal, melanoma, adenocarcinoma de mama, y carcinoma anaplásico de pulmón, véanse los Ejemplos Biológicos 4 y 5, infra. El Ejemplo Biológico 5 describe una combinación particular de tratamientos. En conjunción con lo que se conoce en la técnica, un experto en la técnica sabría cómo seguir estos ejemplos para ensayar otras combinaciones de tratamientos.
Síntesis general
Los compuestos de esta invención pueden prepararse por los procedimientos sintéticos descritos más adelante. Los materiales y reactivos de partida usados en la preparación de estos compuestos están bien disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), o Bachem (Torrance, Calif.), o se preparan por métodos conocidos para los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos mostrados en referencias tales como Fiesery Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los que pueden sintetizarse los compuestos de esta invención, y pueden hacerse varias modificaciones a estos esquemas y se sugerirán a un experto en la técnica haciendo referencia a esta descripción. Los materiales de partida y los intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo, pero no limitado a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y semejantes. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A no ser que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria tienen lugar a presión atmosférica y sobre un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, más preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C y lo más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiental (o ambiente), p. ej., aproximadamente 20 °C. A no ser que se afirme otra cosa (como en el caso de una hidrogenación), todas las reacciones se realizan bajo una atmósfera de nitrógeno.
Los profármacos pueden prepararse por técnicas conocidas para un experto en la técnica. Estas técnicas modifican generalmente grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados regeneran los grupos funcionales originales mediante manipulación rutinaria o in vivo. Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según métodos convencionales. Un discusión concienzuda de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura. Los compuestos de Fórmula I que pueden prepararse mediante las síntesis descritas en la presente memoria pueden existir como estereoisómeros únicos, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos. Se pretende que todos estos estereoisómeros únicos, racematos y mezclas de los mismos, e isómeros geométricos estén en el alcance de esta invención. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cuando está presente una cetona o aldehído, la molécula puede existir en la forma enol; cuando está presente una amida, la molécula puede existir como el ácido imídico; y cuando está presente una enamina, la molécula puede existir como una imina. Todos estos tautómeros están en el alcance de la invención.
La presente invención también incluye los derivados N-óxido y derivados protegidos de los compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, cuando los compuestos de Fórmula I contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede convertirse en un N-óxido por métodos muy conocidos en la técnica. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contiene uno o unos átomos de nitrógeno, estos grupos pueden protegerse con un "grupo que protege" o "grupo protector" adecuado. Una lista completa de grupos protectores adecuados puede encontrarse en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991. Los derivados protegidos de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por métodos muy conocidos en la técnica.
Los métodos para la preparación y/o separación y aislamiento de estereoisómeros únicos de mezclas racémicas o mezclas no racémicas de estereoisómeros son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Los enantiómeros (isómeros R y S) pueden resolverse por métodos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo por: la formación de sales o complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; mediante la formación de derivados diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguido de separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía gas-líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando un enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, puede requerirse una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, un enantiómero específico puede sintetizarse por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecida en un enantiómero particular, el enantiómero que es el componente principal puede enriquecerse adicionalmente (con pérdida concomitante de rendimiento) por recristalización.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y semejantes. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención.
La química para la preparación de los compuestos de esta invención es conocida para los expertos en la técnica.
Un intermedio de Fórmula II:
Figure imgf000267_0001
en donde R7, X, R10, R12, R14, y R16 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo A puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, véase (por ejemplo) US 7.019.033, WO 2002006213, WO 2003062191, WO 2003062189, WO 2002018319, WO2001005392, WO 2000064856, WO 2001005392, WO 9901421, WO 2004056789, Davis, E. M. et al. Org. Process Res. & Dev. 2005, 9, 843-6, y Shapiro, N. et al. Synthetic Commun. 2005, 35, 2265-9, Los siguientes intermedios se prepararon usando procedimientos similares como se describe en las referencias anteriores: ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico; ácido 2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico; ácido 4-fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico; ácido 4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico; y ácido 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino] -3,4-difluorobenzoico.
Un intermedio de Fórmula III(a) o III(b):
Figure imgf000267_0002
en donde R7, X, R10, R12, y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, para la fórmula III(a), en donde R14 es amino o alquilo (particularmente metilo); R10 es halo (particularmente flúor); R7 es hidrógeno o halo (particularmente bromo o cloro); X es halo (particularmente cloro); y R12 es hidrógeno véase, por ejemplo, WO2006030610, US2005049419, y US2005/0054701 que se incorporan por referencia en la presente memoria. Se preparó el ácido 6­ [(4-bromo-2-clorofenil)amino]-7-fluoro-3-metil-1,2-bencisoxazol-5-carboxílico usando métodos similares a los descritos en WO2006030610, US2005049419, y US2005/0054701.
Un intermedio de Fórmula IV(a) o IV(b):
Figure imgf000268_0001
en donde R7, X, R10, R12, y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica.
Un intermedio de Fórmula V(a) o V(b):
Figure imgf000268_0002
en donde R7, X, R10, R12, R14, y R19 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, el precursor halo de V(a) puede prepararse usando, por ejemplo, WO2003101968 y WO2002083648. En particular, el precursor halo de V(b) puede prepararse usando, por ejemplo, US2004192653, US2004180896, US2004176325. Los precursores halo se hacen reaccionar entonces con una anilina apropiada para rendirlos intermedios de Fórmula V(a) y V(b).
Un intermedio de Fórmula VI(a) o VI(b):
Figure imgf000268_0003
en donde R7, X, R10, R12, y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, para VI(b) véase, por ejemplo WO2000042022 y WO2001005390.
Un intermedio de Fórmula VII(a) o VII(b):
Figure imgf000268_0004
en donde R7, X, R10, R12, y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. Para el intermedio VII(b) véase, por ejemplo, WO2001005390 y WO2000042022.
Un intermedio de Fórmula VIII(a) o VIII(b):
Figure imgf000269_0001
en donde R7, X, R10, R12, R14, y R19 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, para la fórmula VIII(b) en donde R10 es halo (particularmente flúor), R12 es hidrógeno, R14 es hidrógeno, y R19 es hidrógeno o alquilo (particularmente metilo) o alquenilo (particularmente alilo), véase WO 05/023251, WO2005009975, y WO2001005390. En particular, para VIII(a) en donde X es halo (particularmente cloro o flúor) o alquilo (particularmente metilo), R7 es halo (particularmente yodo, bromo, o cloro) o haloalcoxi (particularmente trifluorometoxi), R10 es halo (particularmente flúor o cloro), R14 es hidrógeno o alquilo (particularmente metilo), y R19 es hidrógeno o alquilo (particularmente metilo), véase, por ejemplo, US 2004/0116710, WO 03/077914, WO 03/077855, WO 00/42022, WO2005009975, y WO2001005390. Los siguientes intermedios se prepararon usando procedimientos similares descritos en US 2004/0116710, WO 03/077914, WO 03/077855, WO 00/42022, WO2005009975, y WO2001005390: ácido 5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metiMH-bencimidazol-6-carboxflico y ácido 4-fluoro-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1 -metil-1 H-bencimidazol-6-carboxílico.
Un intermedio de Fórmula IX:
Figure imgf000269_0002
en donde R7, X, R10, R12, R14, y R16 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, cuando en donde R10 es hidrógeno o halo (particularmente cloro o flúor); R12 es hidrógeno; R14 es hidrógeno, amino, alquilamino, o dialquilamino; R16 es hidrógeno; X es halo (particularmente cloro); y R7 es halo (particularmente bromo) véase, por ejemplo, WO 05/023759, US 2005/0054701, US 2006030610, US 2005049419, y US 2005049276. Los siguientes intermedios se prepararon usando procedimientos similares a los descritos en WO 05/023759, así como US 2006030610 y US 2005/0054701: ácido 7-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico y ácido 8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico. Los siguientes intermedios pueden prepararse usando procedimientos similares descritos en las referencias proporcionadas anteriormente: ácido 8­ Fluoro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico y ácido 7-[(4-Bromo-2-fluorofenil)amino]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico.
Un intermedio de Fórmula X(a) y X(b):
Figure imgf000269_0003
en donde R7, X, R10, R12, y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, en donde R10 es hidrógeno, halo (específicamente cloro), o alquilo (específicamente metilo), R12 es hidrógeno, y R14 es hidrógeno, halo (específicamente bromo), véase, por ejemplo, WO 06/045514 que se incorpora por referencia en la presente memoria. Para preparar el intermedio de Fórmula X(b), el nitrógeno en el anillo piridina de X(a) puede oxidarse entonces con un agente tal como MCPBA o H2O2. Los siguientes intermedios X(a) y X(b) se prepararon usando métodos similares como se describe en WO 06/045514: ácido 3-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]piridina-4-carboxílico y 1-óxido del ácido 3-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]piridina-4-carboxílico. Los siguientes intermedios X(a) pueden prepararse usando métodos similares como se describe en WO 06/045514: ácido 2-Fluoro-3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridina-4-carboxílico y ácido 3-[(4-Bromo-2-fluorofenil)amino]piridina-4-carboxílico.
Un intermedio de Fórmula XI(a):
Figure imgf000270_0001
en donde R7, X, R10, R12, y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, en donde R10 es hidrógeno, R12 es hidrógeno o halo (particularmente cloro o flúor), R14 es amino o halo (particularmente cloro), X es halo (particularmente cloro), y R7 es halo (particularmente bromo), véase, por ejemplo, US 2005/0054701, US 200549419, y Us 2006030610. El intermedio de Fórmula XI(b) puede prepararse oxidando el nitrógeno en el anillo piridina de XI(a) con un agente tal como MCPBA o H2O2.
Un intermedio de Fórmula XII:
Figure imgf000270_0002
en donde R7, X, R10, R12, R14, y R16 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, véase, por ejemplo, WO 05/051302. Los siguientes intermedios pueden prepararse usando métodos similares como se describe en WO 05/051302:
Ácido 8-fluoro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-4-metilcinolina-6-carboxílico;
Ácido 7-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-8-fluoro-4-metilcinolina-6-carboxílico;
Ácido 7-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-8-fluoro-4-metilcinolina-6-carboxílico; y
Ácido 7-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]cinolina-6-carboxílico.
Un intermedio de Fórmula XIII:
Figure imgf000270_0003
en donde R7, X, R10, R10a, e Y1 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo C puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica, incluyendo, por ejemplo, los procedimientos en US 05/0256123, Wallace, E. M. et al. J. Med Chem. 2006, 49, 441-4, WO 2005000818, y WO 2005051301 (en donde Y1 es carbono). Se preparó el ácido 4-[(4-Bromo-2-fluorofenil)amino]-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico usando procedimientos similares a los descritos en US 05/0256123 y WO 2005051301. Se preparó el ácido 4-Cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico usando procedimientos similares a los descritos en US 2005256123.
Los siguientes intermedios pueden prepararse usando los métodos descritos en las referencias anteriores:
Ácido 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico;
Ácido 4-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico;
Ácido 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico;
Ácido 4-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico;
Ácido 4-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico; y Ácido 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico.
Un intermedio de Fórmula XIV:
Figure imgf000271_0001
en donde R7, X, R10, y R14 son como se definen en el Resumen de la Invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, véase, por ejemplo, WO 05/051302.
Un intermedio de Fórmula XVI
Figure imgf000271_0002
en donde X y R7son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, véase, por ejemplo, WO 2001005390 y WO 2000042022 para los procedimientos que pueden usarse para preparar los siguientes: ácido 5-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino)-1H-benzotriazol-6-carboxflico; ácido 5-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-1H-benzotriazol-6-carboxílico; y ácido 4-Fluoro-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1H-benzotriazol-6-carboxflico.
Un intermedio de Fórmula XVII
Figure imgf000271_0003
en donde X y R7son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, véase el Ejemplo 29.
Un intermedio de Fórmula XVIII(a) o XVIII(b)
Figure imgf000271_0004
en donde X, R7, R40, y R40a son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo D puede prepararse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica. En particular, los precursores halo de XVIII(a) y XVIII(b)
Figure imgf000271_0005
respectivamente, pueden prepararse usando procedimientos similares a los descritos en Machón y Dlugosz Acta Poloniae Pharmaceutica 1983, 40(1), 1-6 y von Angerer, Science of Synthesis 2004, 16, 379-572 (Revisión General escrita en inglés). Los precursores halo se hacen reaccionar entonces con
Figure imgf000272_0001
usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica y los métodos sintéticos descritos en la presente memoria. Los siguientes intermedios pueden prepararse como se ha descrito anteriormente: ácido 6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropirimidina-5-carboxílico y ácido 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)aminoj-2-oxo-1,2-dihidropirimidina-5-carboxílico.
Un intermedio de Fórmula XIX
Figure imgf000272_0002
en donde X y R7 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo C puede prepararse usando métodos conocidos para un experto en la técnica. En particular, véase US 2005049276.
Un intermedio de Fórmula XX
Figure imgf000272_0003
en donde X y R7 son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo C puede prepararse usando métodos conocidos para un experto en la técnica. En particular, véase US 2005049276.
La síntesis de azetidinas sustituidas en la posición 3 puede llevarse a cabo convenientemente según el Esquema 1: Esquema 1
Figure imgf000272_0004
empezando a partir del azetidin-3-ol protegido en N-difenilmetilo (1), preparado fácilmente por reacción de epiclorohidrina y difenilmetilamina (Chatterjee, Shym S.; Triggle, D. J. Chemical Communications (Londres) 1968, 2, 93). El intercambio de grupo protector, de Boc a cBz, en la azetidina se lleva a cabo según protocolos de la bibliografía (Greene, T.W., Wuts, P.G. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience) y oxidación posterior a la azetidinona (2) en donde P es CBz, proporciona un intermedio útil para la preparación de compuestos de la invención. Por ejemplo, los intermedios cetona de fórmula 2 pueden funcionalizarse ampliamente en la posición 3 según el Esquema 2.
Esquema 2
Figure imgf000273_0001
Un intermedio de fórmula (3), en donde R4 es como se define en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D puede prepararse haciendo reaccionar el intermedio 2 con reactivos de Grignard u otras especies organometálicas de fórmula 17, tales como organolitios. Alternativamente, el intermedio 2 puede hacerse reaccionar con aniones nitroalcano de fórmula 18 preparados in-situ como en la reacción de Henry (The Henry reaction, recent examples: Luzzio, F. A. Tetrahedron 2001, 57(6), 915-945) para proporcionar (4) en donde R4' es hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente como se describe para R4 en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. Alternativamente, el intermedio 2 puede hacerse reaccionar con aniones cetona o aldehído de fórmula 19 en una condensación de tipo Claisen para proporcionar (5) en donde R4' es alquilo sustituido opcionalmente como se describe para R4 en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D y R4" es hidrógeno o R4'. Además, 2 puede hacerse reaccionar con reactivos de Wittig de fórmula 20 (en donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, o heteroarilo y el alquilo, alquenilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente como se describe para R4 en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D) para preparar intermedios de fórmula 6, que también son útiles como precursores para compuestos de la invención.
Según el Esquema 3, los intermedios de fórmula (6) (en donde R' y R" son hidrógeno y P es un grupo protector de nitrógeno, tal como CBz o Boc)
Esquema 3
Figure imgf000273_0002
pueden convertirse adicionalmente en el epóxido correspondiente (7) y la reacción posterior con una base de nitrógeno adecuada u otros nucleófilos puede llevarse a cabo para proporcionar acceso a un amplio rango de derivados azetidin-3-ol, tales como (8), en donde R8 y R8' son como se definen en el Resumen de la Invención.
En algunos casos, se desea la preparación de compuestos ópticamente puros en donde la azetidina contiene uno o más estereocentros. Numerosas técnicas para la preparación de compuestos ópticamente puros a través tanto de técnicas de resolución como de síntesis asimétrica son muy conocidas en la técnica. En uno de dichos casos, puede emplearse una metodología de síntesis asimétrica en donde un precursor de azetidina de fórmula (2) se hace reaccionar con un intermedio de fórmula 21 en donde R' no es hidrógeno, como se representa en el Esquema 4.
Esquema 4
Figure imgf000274_0001
Una de dichas estrategias útiles usa la metodología de oxazolidinona de Evans (Diastereoselective aldol condensation using a chiral oxazolidinone auxiliary. Gage, James R.; Evans, David A. Organic Syntheses 1990, 68, 83-91). La condensación de una azetidinona (2) con una oxazolidinona quiral en presencia de una base tal como LDA rinde un intermedio oxazolidinona (9), en donde P es un grupo protector de nitrógeno tal como CBz o Boc, con diastereoselectividad. El tratamiento con hidróxido de litio en peróxido de hidrógeno acuoso proporciona ácido carboxílico (10) que puede someterse a reorganización de Curtius para proporcionar la oxazolidinona quiral (11) que entonces se lleva adelante según se requiera como un intermedio útil (12). Puede emplearse una manipulación y derivatización con grupos protectores adicional según se requiera para preparar compuestos de Fórmula I.
Alternativamente, puede prepararse una mezcla racémica de un intermedio de fórmula (13), útil para preparar un compuesto de Fórmula I en donde R3 es hidroxi y R4 es heterocicloalquilo (en particular, en donde R4 es una piperidina con protección en N), según el Esquema 5.
Esquema 5
Figure imgf000274_0002
En los esquemas de reacción, P1 y P2 son grupos protectores de nitrógeno ortogonales. Por ejemplo, P1 es Boc y P2 es CBz o P1 es CBz y P2 es Boc. La reacción se lleva a cabo in-situ tratando 22 para generar la amina litiada y tratándola posteriormente con una cetona tal como (2) según el método de Peter Beak (Beak, Peter; Lee, Won Koo a-Lithioamine synthetic equivalents: syntheses of diastereoisomers from the Boc-piperidines. Journal of Organic Chemistry 1990, 55(9), 2578-80). El racemato (13) así preparado puede resolverse por funcionalización, como se representa en el Esquema 6, con un ácido quiral tal como el ácido de Mosher fácilmente disponible (14).
Esquema 6
Figure imgf000275_0001
Los ésteres diastereoméricos resultantes (15) pueden separarse por medios cromatográficos y entonces llevarse adelante individualmente como los intermedios enantioméricamente puros (R) (16) y (S) (16).
Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula II, III(a), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a), VI(b), VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII(a), XVIII(b), XIX, o x X con el intermedio 17 según el Esquema 7:
Esquema 7
Figure imgf000275_0002
La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como DMF, THF, o DCM en presencia de una base tal como DIPEA, W-metilmorfolina, DMAP, o trietilamina y opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento tal como PyBOP, HBTU, o EDCI.
Alternativamente, un intermedio de Fórmula II, III(a), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a), VI(b), VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII(a), XVIII(b), XIX, o XX puede convertirse en un haluro de ácido según el Esquema 8.
Esquema 8
Figure imgf000275_0003
en donde X2 es halo, tal como cloro o flúor, y todos los demás grupos son como se definen en el Resumen de la Invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como dioxano, THF, o DCM en presencia de una base tal como DIPEA o bicarbonato de sodio. El haluro de ácido de fórmula 18 puede hacerse reaccionar entonces con un intermedio azetidina de fórmula 17 para preparar un compuesto de Fórmula I.
Ejemplos sintéticos
Generalmente, los compuestos listados más adelante se identificaron por LC-MS, y/o se aislaron y caracterizaron por 1H-RMN (lo más típicamente 400 MHz). Se realizaron análisis de cromatografía líquida-espectro de masa (LC-Ms ) usando al menos uno de: un Hewlett-Packard Series 1100 MSD, un Agilent 1100 Series LC/MSD (disponible en Agilent Technologies Deutschland GmbH de Waldbronn Alemania), o un Sistema Waters de 8 Canales MUX (disponible en Waters Corporation de Milford, Massachusetts). Los compuestos se identificaron bien según su masa observada de ion [MH+] o [MNa+] (modo positivo) o ion [MH-] (modo negativo). Los datos de 1H-RMN para los compuestos se tomaron con un Espectrómetro Varian AS400 (400MHz, disponible en Varian GmbH, Darmstadt, Alemania). Los materiales de partida e intermedios usados para preparar un compuesto de la invención están bien disponibles comercialmente o pueden prepararse por un experto en la técnica.
Referencia 1
fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo
Figure imgf000276_0001
A una mezcla agitada de ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino] benzoico (12 g, 30,5 mmoles), preparada usando procedimientos similares a los descritos en US 7.019.033, en diclorometano (70 mL) a 0 °C se añadió piridina (2,5 mL, 30,8 mmoles) seguido de la adición gota a gota de fluoruro cianúrico (2,8 mL, 33,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (100 mL). La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar producto crudo como un sólido marronáceo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (tapón, 25 % de acetato de etilo en hexanos) para rendir fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino] benzoilo como un sólido beige (11,8 g, 97 % de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CD3OD): 8,41 (s, 1H), 7,80-7,81 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H).
Referencia 2
ácido 2-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico
Figure imgf000276_0002
A una disolución de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (1 g, 5,68 mmoles) y 4-bromo-2-cloroanilina (1,2 g, 5,68 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se añadió amida de litio (0,39 g, 17,04 mmoles) y la reacción se agitó a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces hasta 0 °C y se acidificó con ácido clorhídrico ac. El precipitado obtenido se recogió por filtración y se lavó con agua fría y se secó in vacuo para rendir ácido 2-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico (1,92 g, 94 % de rendimiento) como un sólido beige. MS (EI) para C1sH7BrClF2NO2: 363 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se preparó el ácido 2-[(4-yodo-2-fluorofenil)amino]-3-fluorobenzoico. MS (EI) para C13H8F2 INO2: 376 (MH+).
Referencia 3
1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato de fenilmetilo
Figure imgf000276_0003
A una disolución de hidrocloruro de azetidin-3-ol en tetrahidrofurano (90 mL) y agua (10 mL) se añadió trietilamina (15 mL, 0,106 moles) seguido de la adición lenta de cloroformato de bencilo (8,0 mL, 0,056 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se repartió con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, 25-50 % de acetato de etilo en hexanos) para rendir 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (3,56 g, 33 % de rendimiento) como un aceite claro e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,36-7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,22 (dd, 2H), 3,88 (dd, 2H), 2,61 (d, 1H, J=4,0 Hz). MS (EI) para C11H13NO3: 208 (MH+).
A una disolución de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (3,5 g, 0,0168 moles) en diclorometano (100 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (10,7 g, 0,0,25 moles) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se paró con una proporción 1:1 de bicarbonato de sodio acuoso saturado y tiosulfato de sodio 1M (200 mL) y entonces se repartió con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo para rendir 3-oxoazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (3,43 g, 99 % de rendimiento) como un aceite claro e incoloro sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,31 (m, 5H), 5,17 (s, 2 H), 4,77 (s, 4H). MS (EI) para C11H11NO3 : 205 (M+).
Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (23,0 g, 0,0649 moles) y ferc-butóxido de potasio (7,3 g, 0,0649 moles) en dietil éter (140 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y después se calentó hasta 35 °C durante 1 h. A esta mezcla de reacción amarilla brillante se añadió lentamente una disolución diluida de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (3,33 g, 0,0162 moles) en dietil éter (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 12 horas, después se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con etil éter. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2, 5-10 % de acetato de etilo en hexanos) para rendir 3-metilidenazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (2,46 g, 75 % de rendimiento) como un aceite claro e incoloro). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,27-7,22 (m, 5H), 5,02 (s, 2H), 4,93-4,90 (m, 2H), 4,48-4,47 (m, 4H). MS (EI) para C12H13NO2: 203 (M+).
A una disolución de 3-metilidenazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (2,46 g, 0,0121 moles) en cloroformo (100 mL) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (12,5 g, 0,0726 moles) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un periodo de 12 horas, después se paró con tiosulfato de sodio 1 M / bicarbonato de sodio acuoso saturado (1:1). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (5-15 % de acetato de etilo en hexanos) para rendir 1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato de fenilmetilo (2,2 g, 83 % de rendimiento) como un aceite claro e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,37-7,29 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,35-4,26 (m, 4H), 2,85 (s, 2H). MS (EI) para C12H13NO3: 220 (MH+).
Referencia 4
ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxMico
Figure imgf000277_0001
Se preparó ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico usando procedimientos similares a los descritos en US 2005256123.
Una disolución de ácido 4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (350 mg, 1,855 mmoles) y 2-fluoro-4-yodoanilina (1,06 g, 4,453 mmoles) en tetrahidrofurano (13,3 mL) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos seguido de la adición lenta de bis(trimetilsilil)amida de litio, 1,0 M en THF (7,4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se paró con HCl 1 N y se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo (3x) con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para rendir ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (939 mg, 100 % de rendimiento).1H r Mn (CDCh): 7,27 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 4,84 (s ancho, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,26 (t, 3H); MS (EI) para C12H9 N3O3FI: 389 (MH+).
Una disolución de ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (939 mg, 2,413 mmoles) en diclorometano (60 mL) en presencia de dimetilformamida (8 , 0 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de malonilo (1,26 mL, 14,48 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso 1M. La capa acuosa se extrajo 1x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para rendir cloruro de 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbonilo. Este material crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (EI) para C12H8 N3O2CFI: 408 (MH+).
A una disolución de cloruro de 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbonilo en metanol (15 mL) y benceno (12 mL) se añadió gota a gota diazometano de trimetilsililo (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se paró con ácido acético y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó en columna de cromatografía de gel de sílice (7:3 hexanos/acetato de etilo) para rendir 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (84,9 mg, 8,7 % de rendimiento).1H RMN (CDCls): 7,49-7,56 (m, 3H), 7,12 (t, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); MS (EI) para C13H11N3O3FI: 404 (MH+).
Se disolvió 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (84,9 mg, 0,211 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL), metanol (2,5 mL) y agua (2,5 mL). Se añadió hidróxido de litio acuoso 2 M (200 ^L) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 30 minutos y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas momento en el que los disolventes se evaporaron. El residuo se hizo ácido con ácido clorhídrico acuoso 2 M hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (54,0 mg, 66 % de rendimiento). MS (EI) para C12H9N3O3FI: 390 (MH+).
Referencia 5
2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
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A una disolución de piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,50 g, 2,7 mmoles) en dietil éter anhidro (9,0 mL) bajo gas nitrógeno anhidro se añadió N,N,N',N'-tetrametiletano-1,2-diamina (0,41 mL, 2,7 mmoles), y la disolución se enfrió hasta -78°C. A esta disolución se añadió (2-metilpropil)litio (2,1 mL, 1,4 M en ciclohexano, 3,0 mmoles) en pequeñas partes. A esta disolución de anión se añadió 3-oxoazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (1,0 g, 5,4 mmoles), preparado usando procedimientos como se describe en la Referencia 3, en éter anhidro (2,0 mL), mientras se mantenía la temperatura interna a menos de -60°C. La disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se paró con agua, y se repartió entre agua y dietil éter. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 3:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 0,13 g (13 %) de 2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,05 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,80 (s ancho, 1H), 3,55 (s ancho, 1H), 3,10 (s ancho, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,45-1,62 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (EI) para C21H30N2O5 : 335 (M-tBu), 315 (M-OtBu).
Ejemplo 1
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
Figure imgf000278_0002
Se recogió ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (2,1 g, 5,3 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los de US 7.019.033, en DMF (10 mL) seguido de la adición de PyBOp (2,6 g, 5,3 mmoles) y la mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron entonces hidrocloruro de azetidin-3-ol (870 mg, 8,0 mmoles) y DIPEA (1,85 mL, 11,2 mmoles) y la mezcla se dejó con agitación una hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entonces con acetato de etilo y disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M. La capa orgánica se lavó entonces con agua (3x), después salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración seguidas de cromatografía flash en gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo: hexanos (5:1) rindió 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (2,09 g, 87 % de rendimiento) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,47 (s, 1H), 7,39 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 2H), 4,20-3,96 (br d, 2H), 2,50 (d, 1H).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 1(a)-(e).
Ejemplo 1(a). 1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}-carbonil)azetidin-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico con N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)azetidin-3-amina. El intermedio azetidina se preparó usando procedimientos similares a los descritos en Abdel-Magid, et.al., Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5595 empezando con 3-oxoazetidina-1-carboxilato de tere-butilo, que en sí mismo se preparó como se describe en el Ejemplo 3. El compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,26 (br s, 4H), 2,63 (m, 1H), 2,42 (br s, 6H), 1,99 (br s, 1H), 1,74 (br s, 1H). MS (EI) para C22H24F3 IN4O: 545 (MH+).
Ejemplo 1(b). 1 -({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-metil-N-(2-piridin-2-iletil)azetidin-3-amina. El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico con 1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. El intermedio azetidina se preparó usando procedimientos similares a los descritos en Abdel-Magid, et. al., Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5595 empezando con 3-oxoazetidina-1-carboxilato de tere-butilo, que en sí mismo se preparó como se describe en el Ejemplo 3. El compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,50 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 7,07 (q, 1H), 6,66-6,61 (m, 1H), 4,52-4,48 (m, 2H), 4,31(s, 2H), 4,23-4,18 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 2H), 2,88 (s, 3H); MS(EI) para C24H22F3IN4O: 567 (MH+).
Ejemplo 1(c). 6-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,57 (s, 1H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31 (dt, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,27 (b, 2H), 4,18 (b, 2H), 2,38-2,30 (p, 2H); MS (EI) para C16H12F3 IN3O: 433 (MH+).
Ejemplo 1(d). [1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]metanol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,52 (s, 1H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31 (dt, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 4,09 (b, 1H), 3,93 (b, 1H), 3,82-3,81 (d, 2H), 2,89-2,75 (m, 1H); MS (EI) para C17H14F3IN2O2: 463 (MH+).
Ejemplo 1(e). Ácido 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,79 (b, 2H), 7,42-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,32 (dt, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,46-4,29 (m, 4H), 3,55-3,47 (m, 1H); MS (EI) para C17H12F3 IN2O3: 477 (MH+).
Ejemplo 2
W-[1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)azetidm-3-M]-W2,W2-dietilgMcmamida
Figure imgf000279_0001
Una disolución de ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (200 mg, 0,51 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los de US 7.019.033, PyBOP (256 mg, 0,51 mmoles), azetidin-3-ilcarbamato de tere-butilo disponible comercialmente (131 mg, 0,77 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (180 ^L, 1,02 mmoles) en dimetilformamida (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de litio acuoso al 5 % y acetato de etilo. La parte orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 20 %, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vaeuo para rendir un residuo marrón que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexanos para rendir [1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato de 1,1-dimetiletilo (225 mg, 80 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H r Mn (400 MHz, DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,60­ 7,55 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,37-4,20 (m, 2H), 4,18-4,06 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). MS (EI) C21H21N3O3F3I: 548 (MH+).
Una disolución de [1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato de 1,1-dimetiletilo (113 mg, 0,20 mmoles) y ácido trifluoroacético (500 ^L) en diclorometano (2 mL) se añadió con agitación a temperatura ambiente durante una hora, después se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado, y diclorometano. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para rendir un residuo incoloro que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano para rendir 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina (85 mg, 95 % de rendimiento) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,53 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,13­ 7,09 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 2H), 3,98-3,75 (br m, 4H); MS (EI) para C16H13F3IN3O: 448 (MH+).
Una disolución de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina (100 mg, 0,22 mmoles), PyBOP (131 mg, 0,25 mimóles), NN-diisopropiletilamina (80 j L, 0,44 moles) y ácido bromoacético (35 mg, 0,25 mmoles) en dimetilformamida (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 80 % en hexanos para rendir 2-bromo-A/-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l) azetidin-3-i^acetamida (102 mg, 82 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (EI) para C1sH14BrF3 lN3O2 : 568.
Una disolución de 2-bromo-A/-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetam¡da (30 mg, 0,05 mmoles) y NN-dietilamina (100 j L, exceso) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (CH3CN/H2O con TFA al 0,1 %). El producto aislado se concentró in vacuo para rendir sal trifluoroacetato de N-[1-(^^-difluoro^-^-fluoro^-yodofem O am inofem ^carbom O azetid in^-il^^^-d ietilg lic inam ida (13,0 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 9,36 (br s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 4,54-4,40 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,04­ 3,82 (m, 4H), 3,17-3,12 (m, 4H), 1,18-1,15 (m, 6H); MS (EI) C22H24F3 IN4O2: 561 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 2(a)-(n).
Ejemplo 2(a). [1-({3,4-D¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]carbamato de 1,1 -dimetiletilo: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,52 (br s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,80 (ddd, 1H), 6,61 (ddd, 1H), 5,01-4,88 (br, 1H), 4,55-4,37 (br, 4H), 4,05 (br d, 1H), 1,43 (s, 9H); MS (EI) para C21H21F3 IN3O3S: 548 (MH+).
Ejemplo 2(b). Sal trifluoroacetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-am¡na: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,53 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 2H), 3,98-3,75(br m, 4H); MS (EI) para C16H13F3 IN3O: 448 (MH+).
Ejemplo 2(c). N-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-2-met¡lpropanam¡da: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6.72- 6,66 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,18-3,77 (m, 4H), 2,36-2,28 (m, 1H), 0,99 (d, 6H); MS (EI) C20H19F3 IN3O2: 518 (MH+).
Ejemplo 2(d). N-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]formam¡da: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,69 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H); MS (EI) C17H13F3 IN3O2: 476 (MH+).
Ejemplo 2(e). N-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡h¡drox¡butanam¡da: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6.72- 6,66 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,38­ 2,18 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 1H); MS (EI) C20H19F3 IN3O4 : 550 (MH+).
Ejemplo 2(f). [1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]carbamato de metilo: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,71­ 6,66 (m, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,53 (s, 3H); MS (EI) C18H15F3 IN3O3: 506 (MH+).
Ejemplo 2(g). Sal trifluoroacetato de N-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32­ 7,29 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 4,54-4,28 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,44-3,24 (m, 2H), 3,16-2,92 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 2,62-2,50 (m, 2H); MS (EI) C23H25F3 IN5O2: 588 (MH+).
Ejemplo 2(h). Sal trifluoroacetato de N-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-N,N-bis^-hidroxietiOglicinamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 9,19 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,23-4,18 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,75­ 3,69 (m, 3H), 3,32 (br s, 4H) C22H24F3 IN4O4 : 593 (MH+).
Ejemplo 2(i). Sal trifluoroacetato de N-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-2-piperidin-1-ilacetamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 9,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21­ 7,15 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 4,52-4,40 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 6H); MS (EI) C23H24F3 IN4O2 : 573 (MH+).
Ejemplo 2(j). Hidrocloruro de N-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-N3-(2-hidroxietilH^-metil-beta-alaninamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 9,36 (br s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,20­ 4,15 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,42-3,06 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 2H); MS (EI) C22H24F3 IN4O3: 577 (MH+).
Ejemplo 2(k). Hidrocloruro de N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-N3,N3-bis(2-hidroxietil)-beta-alaninamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 9,39 (br s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 5,31 (br s, 2H), 4,46-4,36 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 5H), 3,30-3,17 (m, 4H), 2,68-2,63 (m, 2H); MS (EI) C23H26F3 IN4O4 : 607 (MH+).
Ejemplo 2(m). Sal trifluoroacetato de N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-N2-metilglicinamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 9,09 (d, 1H), 8,69 (br s, 2H), 8,60 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 4,54-4,41 (m, 2H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,84­ 3,78 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 2,58-2,54 (m, 3H); MS (EI) C19H18F3 IN4O2: 519 (MH+).
Ejemplo 2(n). Sal trifluoroacetato de N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]glicinamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,59 (s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,86­ 3,81 (m, 1H), 3,07 (s, 2H); MS (EI) C18H16F3IN4O2 : 505 (MH+).
Ejemplo 3
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(morfolin-4-ilmetil)azetidin-3-ol
Figure imgf000281_0001
Una mezcla de hidrocloruro de 3-azetidinol (10 g, 91 mmoles), dicarbonato de di-ferc-butilo (18,8 g, 86,3 mmoles) y bicarbonato de sodio (15,3 g, 182 mmoles) en dioxano:agua (400 mL, 1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La parte orgánica se retiró in vacuo y la parte acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. La parte orgánica combinada se lavó con HCl acuoso al 5 %, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir 12,8 g, 74 mmoles (81 %) de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo como un aceite incoloro sin purificación adicional. 1H Rm N (400 MHz, DMSO): 5,62 (d, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). GC/MS par C8H15NO3: 173.
Una disolución de cloruro de oxalilo (545 ^L, 6,36 mmoles) en diclorometano (25 mL) se enfrió hasta -78 °C. Mientras se mantenía una temperatura interna de -78 °C, se realizó la adición gota a gota de DMSO (903 ^L, 12,7 mmoles) seguido de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1 g, 5,78 mmoles en 30 mL de diclorometano) y finalmente trietilamina (3,25 mL, 23,1 mmoles en 20 mL de diclorometano). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se repartió y la parte orgánica se lavó dos veces con agua. La parte acuosa combinada se extrajo una vez con diclorometano. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexanos, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 893 mg, 5,20 mmoles (90 %) de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como un aceite incoloro, que solidificó al reposar. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 4,67 (s, 4H), 1,42 (s, 9H). GC/MS para C8H13NO3: 171.
Una mezcla de ferc-butóxido de potasio (15,5 g, 137 mmoles) y bromuro de metiltrifenilfosfina (49 g, 137 mmoles) en dietil éter (300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de la adición de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (10 g, 58 mmoles en 100 mL de dietil éter). La mezcla se agitó a 35 °C durante 2 horas y entonces se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con dietil éter. El filtrado se repartió con agua y se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite naranja que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo al 10 % en hexanos, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 9,80 g, 58 mmoles (100 %) de 3-metilidenazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 5,05-4,85 (m, 2H), 4,95-4,63 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). GC-MS para C9H15NO2 : 169.
A una disolución de 3-metilidenazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,96 g, 17,5 mmoles) en cloroformo (180 mL) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %, 13,9 g, 62,0 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se paró con una mezcla 1:1 (150 mL) de disoluciones de tiosulfato de sodio al 10 % y bicarbonato de sodio saturado. La parte orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso que se purificó entonces por cromatografía flash (acetato de etilo al 15-50 %-hexanos) para proporcionar 1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,65g, 51 %), GC-MS para C9 H15NO3 : 185.
Se recogió 1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (51 mg, 0,28 mmoles) en THF (1 mL) seguido de la adición de morfolina (123 j L, 1,4 mmoles) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La disolución se concentró entonces y el residuo se repartió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó una vez con agua, después salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración proporcionaron un aceite incoloro que se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando acetato de etilo a metanol al 10 % en diclorometano como eluyentes. Las fracciones puras combinadas se concentraron y el residuo se trató con TFA sin disolvente (1 mL) durante 5 minutos, después se concentró. El residuo se recogió en metanol (2 mL) y se basificó hasta pH > 10 por la adición de resina en forma de hidróxido Biorad AG-1X. La filtración y concentración rindieron 3-(morfolin-4-ilmetil)azetidin-3-ol (11,6 mg, 24 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3,69-3,66 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 3,49 (d, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,57-2,55 (m, 4H).
Se recogió 3-(morfolin-4-ilmetil)azetidin-3-ol (11,6 mg, 0,07 mmoles) en DMF (1 mL) seguido de la adición de DIPEA (35 j L, 0,21 mmoles) y fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo (28 mg, 0,07 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La disolución se concentró entonces in vacuo y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. La liofilización de las fracciones combinadas proporcionó sal trifluoroacetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(morfolin-4-ilmetil)azetidin-3-ol (6,3 mg) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDa0D): 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,39 (br d, 1H), 4,24-4,18 (br, 2H), 4,08-3,96 (br m, 3H), 3,80 (br s, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,40 (br s, 2H), 3,24 (br s, 2H).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos.pág 341
Ejemplo 3(a). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)azetidin-3-ol: MS (EI) para C21H21F3 IN3O2 : 532 (MH+).
Ejemplo 3(b). 1-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}piperidin-4-ol: MS (EI) para C22H23F3 IN3O3: 562 (MH+).
Ejemplo 3(c). 3-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: MS (EI) para C21H23F3 IN3O4: 566 (MH+).
Ejemplo 3(d). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]azetidin-3-ol: MS (EI) para C22H24F3 IN4O2: 561 (MH+).
Ejemplo 3(e). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]azetidin-3-ol: MS (EI) para C23H26F3 IN4O2 : 575 (MH+).
Ejemplo 3(f). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino]metil} azetidin-3-ol: MS (EI) para C23H26F3 IN4O2: 575 (MH+).
Ejemplo 3(g). 3-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: MS (EI) para C27H32F3 IN3O2: 629 (MH+).
Ejemplo 3(h). 3-({4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil} carbonil)azetidin-3-ol: MS (EI) para C27H35F3 IN3O2: 647 (MH+).
Ejemplo 3(i). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil} azetidin-3-ol: MS (EI) para C20H21F3 IN3O3: 536 (MH+).
Ejemplo 3(j). 3-(azetidin-1-ilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: MS (EI) para C20H19F3 IN3O2 : 518 (MH+).
Ejemplo 3(k). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-3-ol: MS (EI) para C20H21F3 IN3O2: 520 (MH+).
Ejemplo 3(m). 3-(aminometil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: MS (EI) para C17H15F3 IN3O2: 478 (MH+).
Ejemplo 3(n). A/-{[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡droxiazet¡d¡n-3-¡l]met¡l}acetam¡da: MS (EI) para C19H17F3 IN3O3: 520 (MH+).
Ejemplo 3(o). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,1-dimetiletil)amino]metil}azetidin-3-ol: MS (EI) para C21H23F3 IN3O4: 534 (MH+).
Ejemplo 3(q). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(hidroxiamino)metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,45 (2d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,05 (dd, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,00 (s, 2H); MS (EI) para C17H15F3 IN3O3: 494 (MH+).
Ejemplo 3(r). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[[(metiloxi)amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,45 (2d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (d, 2H); MS (EI) para C18H17F3 IN3O3: 508 (MH+).
Ejemplo 3(s). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(etiloxi)amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,45 (2d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,61 (dd, 2H), 3,00 (s, 2H), 1,06 (t, 3H); MS (EI) para C19H19F3 IN3O3: 522 (MH+).
Ejemplo 3(t). Sal acetato de 1-{[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-il]metil}guanidina: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,46 (2d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,88 (1H), 3,40 (s, 2H); MS (EI) para C18H17F3 IN5O2 : 520 (MH+).
Ejemplo 3(u). Hidrocloruro de A/-{[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-il]metil}bencenocarboximidamida: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,70 (d, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 2H); MS (EI) para C24H20F3 IN4O2: 581 (MH+).
Ejemplo 3(v). Hidrocloruro de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-[(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lamino)met¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 8,48 (s, 2H), 7,46 (2d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,87 (d, 1H), 3,75 (d, 2H); MS (EI) para C21H17F3 IN5O2 : 556 (MH+).
Ejemplo 3(w). H¡drocloruro de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-[(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)met¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,87 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,46 (2d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (m, 1H); MS (EI) para C22H18F3 IN4O2 : 555 (MH+).
Ejemplo 3(x). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(et¡lam¡no)met¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,61 (s, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,71 (s, 2H), 4,31­ 4,26 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,21 (br m, 2H), 2,97-2,90 (m, 2H), 1,19 (t, 3H). MS (EI) para C19H19F3 IN3O2: 506 (MH+).
Ejemplo 3(y). 3-[(c¡cloprop¡lam¡no)met¡l]-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,99 (br s, 2H), 8,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 0,89 (br s, 2H), 0,74­ 0,69 (br s, 2H). MS (EI) para C20H19F3 IN3O2 : 518 (MH+).
Ejemplo 3(z). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,72­ 6,67 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,07-3,98 (m, 2H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 2H). MS (EI) para C19H16F6 IN3O2 : 560 (MH+).
Ejemplo 3(aa). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,55 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,16 (d, 1H). MS (EI) para C19H15F3 IN5O2: 530 (MH+).
Ejemplo 3(bb). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(2,2-d¡met¡lprop¡l)am¡no]met¡l} azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,61 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36-7,17 (m, 4H), 6.77- 6,66 (m, 4H), 4,35-4,30 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 2H), 1,76 (s, 4H), 0,99 (s, 9H). MS (EI) para C22H25F3 IN3O2: 548 (MH+).
Ejemplo 3(cc). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[2-(4-met¡lfen¡l)et¡l] am¡no}met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,48 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,08 (dd, 5H), 6.77- 6,83 (m, 1H), 6,58-6,63 (m, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,01 (d, 1H), 2,87 (t, 4H), 2,75 (t, 4H), 2,5 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (s, 2H). MS (EI) para C26H25F3 IN3O2: 594 (M-H).
Ejemplo 3(dd). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carbon¡l)-3-[(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡lam¡no)met¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,48 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H), 7,10-7,14 (m, 1H), 6,77-6,83 (m, 1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 4,22 (br s, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,57-3,63 (m, 1H), 3,17 (dd, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,75 (dd, 2H), 2,48 (br s, 4H), 2,08 (s, 2H). MS (EI) para C26H23F3 IN3O2: 592 (M-H).
Ejemplo 3(ee). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[(1S,2S)-2-h¡drox¡c¡clopent¡l]am¡no}met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,46 (dd, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 1H), 6,58-6,65 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 3,86-4,06 (m, 4H), 2,92-3,10 (m, 3H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,91-1,97 (m, 3H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,32-1,44 (m, 1H) MS (EI) para C22H23F3 IN3O3 : 560 (M-H).
Ejemplo 3(ff). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[[(1,2-dimetilpropil) amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,45 (dd, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 6,59-6,64 (m, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 1H), 2,86-3,20 (m, 2H), 2,65 (br s, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,91 (dd, 6H). MS (EI) para C22H25F3 IN3O2: 546 (M-H).
Ejemplo 3(gg). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[1-met¡l-2-(metiloxi)etil]amino}metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,55 (dd, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 6,59-6,65 (m, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,90-3,15 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,11 (d, 3H). MS (EI) para C21H23F3 IN3O3: 548 (M-H).
Ejemplo 3(hh). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(1-et¡lprop¡l)am¡no] metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,45 (dd, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 6,58-6,65 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,48-1,58 (m, 4H), 0,92 (t, 6H). MS (EI) para C22H25F3 IN3O2 : 546 (M-H).
Ejemplo 3(ii). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-(1H-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,67 (br s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,91 (br s, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,82 (m, 1H). MS (EI) para C20H16F3 IN4O2: 529 (MH+).
Ejemplo 3(jj). 3-{[(c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no]met¡l}-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,47 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,91 (d, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,71 (m, 2H), 0,40 (m, 2H). MS (EI) para C21H21F3 IN3O2: 532 (MH+).
Ejemplo 3(kk). H¡drocloruro de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(femlmet¡l)am¡no] met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,47 (m, 5H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,24 (m, 3H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H). MS (EI) para C24H21F3 IN3O2: 568 (MH+).
Ejemplo 3(mm). 3-[(but¡lam¡no)met¡l]-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,67 (dt, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,88 (q, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,59 (s, 2H), 1,90 (s, 2H), 1,22-1,33 (m, 4H), 0,84 (t, 3H); MS (EI) para C21H23F3 IN3O2 : 534 (MH+).
Ejemplo 3(nn). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[(1-et¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}met¡l) azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,59 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,89 (q, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,39-2,45 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 1,97-2,13 (m, 2H), 1,69 (s, 1H), 1,54 (s, 3H), 0,97 (t, 3H); MS (EI) para C24H28F3 IN4O2 : 589 (MH+).
Ejemplo 3(oo). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,57 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,18 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,42 (t, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,56 (dt, 2H). 1,91 (s, 2H); MS (EI) para C19H19F3 IN3O3: 522 (MH+).
Ejemplo 3(pp). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]am¡no}met¡l) azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,54 (t, 1H), 2,23 (t, 1H), 2,09 (s, 4H), 7,85 (s, 6H); MS (EI) para C21H24F3 IN4O2 : 549 (MH+).
Ejemplo 3(qq). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[2-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)et¡l]am¡no} met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,57 (dt, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,79 (d, 1H), 2,88-2,92 (m, 1H), 2,61 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,93-2,04 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 3H), 1,54-1,70 (m, 3H), 1,20-1,37 (m, 2H); MS (EI) para C24H28F3 IN4O2: 589 (MH+).
Ejemplo 3(rr). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l)am¡no]met¡l} azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,14 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,03 (t, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,76 (q, 1H), 3,68 (q, 2H), 3,54-3,58 (m, 1H), 2,63 (s, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,71-1,87 (m, 3H), 1,40-1,48 (m, 1H); MS (EI) para C22H23F3 IN3O3: 562 (MH+).
Ejemplo 3(ss). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(3-p¡rrol¡d¡n-1-¡lprop¡l)am¡no]met¡l} azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,34-2,37 (m, 4H), 1,86 (s, 8H), 1,64 (s, 2H), 1,46-1,53 (m, 1H); MS (EI) para C24H28F3 IN4O2: 589 (MH+).
Ejemplo 3(tt). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[2-(met¡lox¡)et¡l]am¡no}met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,57 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,63 (s, 4H), 1,88 (s, 2H); MS (EI) para C20H21F3 IN3O3: 536 (MH+).
Ejemplo 3(uu). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino} metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, da-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6.68 (t, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,68 (d, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,34 (d, 2H), 1,88 (s, 4H), 1,73 (t, 2H), 1,57 (d, 2H), 1,23 (s, 1H), 1,05 (q, 2H); MS (EI) para C24H28F3 IN4O3 : 589 (MH+).
Ejemplo 3(vv). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil) azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,44-2,47 (m, 2H), 2,28-2,33 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 6H), 1,29-1,35 (m, 4H); MS (EI) para C23H28F3 IN4O2: 577 (MH+).
Ejemplo 3(ww). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-furan-2-iletil)amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,74 (d, 2H), 2,69 (d, 2H), 2,64 (s, 2H); MS (EI) para C23H21F3 IN3O3 : 572 (MH+).
Ejemplo 3(xx). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-etilbutil)amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,67 (dt, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,37 (d, 2H), 1,17-1,27 (m, 5H), 0,78 (t, 6H); MS (EI) para C23H27F3 IN3O2 : 562 (MH+).
Ejemplo 3(yy). [3-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino) propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,17 (q, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,93 (q, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,46 (t, 2H), 1,36 (s, 9H); MS (EI) para C25H30F3 IN4O4: 635 (MH+).
Ejemplo 3(zz). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]metil} azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,53 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (q, 1H), 6,67 (dt, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,96 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,34 (s, 6H), 1,73 (s, 1H), 1,35-1,39 (m, 1H); MS (EI) para C22H24F3 IN4O2: 561 (MH+).
Ejemplo 3(aaa). 4-[({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino) metil]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,88 (t, 4H), 3,69 (d, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,60 (d, 2H), 1,47 (s, 1H), 1,39 (s, 10H), 0,90 (q, 2H); MS (EI) para C28H34F3 IN4O4: 675 (MH+).
Ejemplo 3(bbb). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(2-hidroxifenil)metil]amino}metil) azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,64-6,72 (m, 3H), 4,07 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (d, 1H), 2,65 (s, 2H); MS (EI) para C24H21F3 IN3O3: 584 (MH+).
Ejemplo 3(ccc). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(3-hidroxifenil)metil]amino}metil) azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,16 (q, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,64-6,72 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,69 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,58 (d, 2H); MS (EI) para C24H21F3 IN3O3: 584 (MH+).
Ejemplo 3(ddd). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(4-hidroxifenil)metil]amino}metil) azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,57 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,16 (q, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64-6,70 (m, 3H), 4,04 (d, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,68 (d, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,56 (d, 2H); MS (EI) para C24H21F3 IN3O3: 584 (MH+).
Ejemplo 3(eee). 3-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,60 (s ancho, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,16 (q, 1H), 6,68 (t, 1H), 4,06 (q, 2H), 3,86 (t, 3H), 3,72 (dd, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,36-3,43 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H), 2,80 (q, 1H), 2,62-2,72 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 1H), 0,82-0,90 (m, 1H); MS (EI) para C23H25F3 IN3O5: 608 (MH+).
Ejemplo 3(fff). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(piperidin-4-ilmetil)amino]metil} azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,59 (s ancho, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,69 (d, 1H), 3,01 (d, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,35 (d, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,47 (s, 1H), 1,07 (q, 2H); MS (EI) para C23H26F3 IN4O2 : 575 (MH+).
Ejemplo 3(ggg). 3-{[(3-aminopropil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (q, 1H),, 6,68 (dt, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,61 (t, 3H), 2,53-2,56 (m, 1H), 1,49 (t, 1,49); MS (EI) para C23H26F3 IN4O2 : 535 (MH+).
Ejemplo 3(hhh). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[({[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metil} amino)metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,59 (s ancho, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,66 (dt, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,71 (d, 3H), 2,83 (s, 5H), 2,60 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS (EI) para C29H31F3 IN5O2: 666 (MH+).
Ejemplo 3(iii). 3-[(1H-benc¡m¡dazol-2-¡lam¡no)met¡l]-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml) azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCI3): 8,04 (s, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, 2H), 6,80 (q, 1H), 6,57-6,63 (m, 1H), 5,28 (s ancho, 2H), 4,38 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,21 (d, 2H); MS (EI) para C24H19F3 IN5O2: 594 (MH+).
Ejemplo 3(jjj). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-[(1H-¡m¡dazol-2-¡lam¡no)met¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 12,12 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,19 (q, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,71 (dt, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,82 (d, 2H); MS (EI) para C24H17F3 IN5O2: 544 (MH+).
Ejemplo 3(kkk). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{2-[(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino] etil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,58 (br s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,22­ 7,13 (m, 1H), 6,68 (ddd, 1H), 5,82 (br s, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,40-2,31 (m, 1H); MS (EI) para C20H16F8 IN3O2: 610 (MH+).
Ejemplo 3(mmm). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{2-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]etil} azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,58 (br s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 6,68 (ddd, 1H), 5,76 (br s, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,41-2,26 (m, 2H); MS (EI) para C20H18F6 IN3O2: 574 (MH+).
Ejemplo 3(nnn). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carbon¡l)-3-[(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ilamino)metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,61-8,56 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,37-7,07 (m, 8H), 6,71-6,64 (m, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,72-3,68 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,73-1,63 (m, 1H); MS (EI) para C26H23F3 IN3O2: 594 (MH+).
Ejemplo 3(ooo). Sal acetato de 3-[(c¡clooct¡lam¡no)met¡l]-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l) azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,92-3,86 (m, 2H), 3,72-3,67 (m, 1H), 2,60 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,64-1,22 (m, 15H); MS (EI) para C25H29F3 IN3O2: 588 (MH+).
Ejemplo 3(ppp). Sal acetato de 3-[(c¡clohept¡lam¡no)met¡l]-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l} carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,55 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 1H), 2,60 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,70-1,13 (m, 13H); MS (EI) para C24H27F3 IN3O2: 574 (MH+).
Ejemplo 3(qqq). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(2-p¡r¡d¡n-3-¡let¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,58 (s, 1H), 8,42-8,37 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,38­ 7,27 (m, 3H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,72-3,68 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 6H), 1,90 (s, 3H); MS (EI) para C24H22F3 IN4O2 : 583 (MH+).
Ejemplo 3(rrr). Sal acetato de W-c¡clohex¡l-N2-{[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}-2-met¡lalan¡nam¡da: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,66 (br s 1H), 8,55 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 6,60 (br s, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,14­ 4,02 (m, 2H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,12 (br s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,74-1,42 (m, 11H), 1,31-1,02 (m, 6H); MS (EI) para C27H32F3 IN4O3: 645 (MH+).
Ejemplo 3(sss). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 4H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,36 (d, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,57-1,50 (m, 3H), 1,13-1,02 (m, 2H); MS (EI) para C23H25F3 IN3O3 : 576 (MH+).
Ejemplo 3(ttt). Sal tr¡fluoroacetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[2-(d¡met¡lam¡no)-1-met¡let¡l]am¡no}met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,59-8,54 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38­ 7,28 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,71-6,63 (m, 1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,88 (s, 2H), 0,85-0,82 (m, 3H); MS (EI) para C22H26F3 IN4O2: 563 (MH+).
Ejemplo 3(uuu). Sal tr¡fluoroacetato de A/-c¡cloprop¡l-1-({[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}am¡no)c¡clopentanocarboxam¡da: 1H RMN (400 Mh z , DMSO): 8,80 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 1H), 6,74-6,58 (m, 2H), 4,26-3,82 (m, 4H), 3,10 (br s, 2H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,11-1,88 (m, 4H), 1,82-1,61 (m, 4H), 0,67-0,62 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 2H); MS (EI) para C26H28F3 IN4O3: 629 (MH+).
Ejemplo 3(vvv). Sal acetato de N2-{[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}-N-et¡l-2-met¡lalamnam¡da: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (s, 1H), 7,60-7,72 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,47 (br s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,09 (s, 6H), 0,94 (t, 3H); MS (EI) para C23H26F3 IN4O3: 591 (MH+).
Ejemplo 3(www). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2-metilhidrazino) metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,54 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,69­ 6,63 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); MS (EI) para C18H18F3 IN4O2 : 507 (MH+).
Ejemplo 3(xxx). Sal acetato de 3-[(azetidin-3-ilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil} carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 7,57 (d, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,70-6,65 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,78-3,67 (m, 3H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 2H), 1,90 (s, 3H); MS (EI) para C20H20F3 IN4O2: 533 (MH+).
Ejemplo 3(yyy). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)amino]feml}carboml)-3-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3,74-3,70 (m, 1H), 1,90 (s, 3H); MS (EI) para C20H16F3 IN4O2S: 561 (MH+).
Ejemplo 3(zzz). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)amino]feml}carboml)-3-({[3-(metiloxi)feml]amino}metil) azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,57 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 6,21-6,17 (m, 2H), 6,14-6,10 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,49-5,44 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,21 (d, 2H); MS (EI) para C24H21F3 IN3O3 : 584 (MH+).
Ejemplo 3(ab). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)amino]feml}carboml)-3-({[4-(metiloxi)feml]amino}metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39-7,30 (d, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 3H), 6,55 (d, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,13 (d, 2H); MS (EI) para C24H21F3 IN3O3: 584 (MH+).
Ejemplo 3(ac). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)amino]feml}carboml)-3-({[2-(etiloxi)etil]amino}metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,08-7,00 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,24-4,16 (d, 1H), 4,08-3,98 (t, 2H), 3,92-3,85 (d, 1H), 3,60-3,55 (t, 2H), 3,54-3,47 (q, 2H), 3,01-2,96 (s, 2H), 2,94-2,89 (t, 2H), 1,20-1,15 (t, 3H); MS (EI) para C21H23F3 IN3O3: 550 (MH+).
Ejemplo 3(ad). Sal acetato de 3-({[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino] fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,32 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,08­ 7,00 (q, 1H), 6,65-6,57 (t, 1H), 4,48-4,42 (t, 1H), 4,20-4,11 (d, 1H), 4,02-3,93 (t, 2H), 3,86-3,80 (d, 1H), 3,38-3,34 (s, 6H), 2,84-2,80 (s, 2H), 2,75-2,70 (d, 2H),1,93-1,87 (s, 3H); MS (EI) para C21H23F3 IN3O4: 566 (MH+).
Ejemplo 3(ae). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)amino]feml}carboml)-3-{[(3-hidroxipropil)amino] metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09-7,00 (q, 1H), 6,66-6,58 (t, 1H), 4,31-4,23 (d, 1H), 4,16-4,05 (t, 2H), 3,99-3,89 (d, 1H), 3,70-3,64 (t, 2H), 3,26-3,22 (s, 2H), 3,11­ 3,04 (t, 2H), 1,93-1,89 (s, 3H), 1,89-1,82 (t, 3H); MS (EI) para C20H21F3 IN3O3 : 536 (MH+).
Ejemplo 3(af). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-piridin-4-iletil)amino] metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,36-8,32 (d, 2H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,26-7,14 (m, 3H), 7,00-6,91 (q, 1H), 4,12-4,04 (d, 1H), 3,96-3,88 (t, 2H), 3,80-3,73 (d, 2H), 2,92-2,74 (m, 6H), 1,87-1,84 (s, 3H); MS (EI) para C24H22F3 IN4O2: 583 (MH+).
Ejemplo 3(ag). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)amino]feml}carboml)-3-({[1-(femlmetil)pirrolidin-3-il]amino}metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,47-7,24 (m, 8H), 7,08-7,00 (q, 1H), 6,64-6,57 (t, 1H), 4,19­ 4,11 (d, 1H), 4,05-3,81 (m, 5H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,91-2,76 (m, 3H), 1,93-1,91 (s, 3H), 1,82-1,71 (m, 1H); MS (EI) para C28H28F3 IN4O2: 637 (MH+).
Ejemplo 3(ah). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(2-tienil)etil]amino} metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,47-7,42 (d, 1H), 7,36-7,31 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,21-7,17 (d, 1H), 7,08-7,00 (q, 1H), 6,93-6,89 (t, 1H), 6,86-6,83 (d, 1H), 6,64-6,57 (t, 1H), 4,18-4,11 (d, 1H), 4,01-3,93 (t, 2H), 3,85­ 3,78 (d, 1H), 3,04-2,97 (t, 2H), 2,92-2,87 (t, 2H), 2,82-2,78 (s, 2H), 1,92-1,87 (s, 3H); MS (EI) para C23H21F3 IN3O2S: 588 (MH+).
Ejemplo 3(ai). Sal acetato de 3-[({2-[bis(1-metiletil)amino]etil}amino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil) amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,08-7,00 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,18-4,13 (d, 1H), 4,06-3,98 (t, 2H), 3,88-3,82 (d, 2H), 3,57-3,47 (q, 2H), 3,05-2,99 (t, 2H), 2,92-2,85 (t, 4H), 1,92-1,88 (s, 3H), 1,28-1,22 (d, 12H); MS (EI) para C25H32F3 IN4O2 : 605 (MH+).
Ejemplo 3(aj). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(feniloxi)etil]amino} metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,36-7,31 (d, 1H), 7,26-7,22 (d, 1H), 7,20-7,13 (m, 3H), 6,97-6,89 (t, 1H), 6,86-6,80 (m, 3H), 6,54-6,47 (t, 1H), 4,13-4,07 (d, 1H), 4,01-3,96 (t, 2H), 3,79-3,74 (d, 1H), 2,97-2,91 (t, 2H), 2,84­ 2,79 (s, 2H), 1,84-1,81 (s, 3H); MS (EI) para C25H23F3 IN3O3: 598 (MH+).
Ejemplo 3(ak). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxipropil)amino] metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,08-7,00 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,27-4,19 (d, 1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,15-3,00 (t, 2H), 3,57-3,47 (q, 2H), 3,15-3,00 (t, 2H), 2,87­ 2,81 (d, 1H), 2,72-2,64 (t, 1H), 1,94-1,91 (s, 3H), 1,19-1,15 (d, 3H); MS (EI) para C20H21F3 IN3O3: 536 (MH+).
Ejemplo 3(am). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[({2-[(1-metiletil)oxi]etil} amino)metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,08­ 7,00 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,21-4,13 (d, 1H), 4,04-3,95 (t, 2H), 3,88-3,82 (d, 1H), 3,64-3,51 (m, 3H), 2,89-2,84 (s, 2H), 2,83-2,77 (t, 2H), 1,91-1,89 (s, 3H), 1,15-1,12 (d, 6H); MS (EI) para C22H25F3 IN3O3: 564 (MH+).
Ejemplo 3(an). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(1-et¡lp¡per¡d¡n-3-il)amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,08­ 7,00 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,17-4,10 (d, 1H), 4,04-3,95 (t, 2H), 3,88-3,82 (d, 1H), 3,24-3,06 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 6H), 2,76-2,46 (m, 2H), 1,93-1,90 (s, 3H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 1H), 1,28-1,20 (t, 3H); MS (EI) para C24H28F3 IN4O2: 589 (MH+).
Ejemplo 3(ao). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[(5-met¡l-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]amino}metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31­ 7,26 (m, 1H), 7,08-7,00 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,20-4,13 (d, 1H), 4,00-3,90 (t, 2H), 3,83-3,75 (d, 1H), 2,84-2,78 (s, 2H), 2,53-2,48 (s, 2H), 1,93-1,87 (s, 3H); MS (EI) para C21H19F3 IN5O3 : 574 (MH+).
Ejemplo 3(ap). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-metilbutil)amino] metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,25-4,19 (d, 1H), 4,12-4,02 (t, 2H), 3,96-3,90 (d, 1H), 3,16-2,96 (m, 3H), 1,91-1,89 (s, 3H), 1,68­ 1,57 (m, 1H), 1,49-1,29 (m, 3H), 1,23-1,18 (d, 3H), 0,99-0,92 (t, 3H); MS (EI) para C22H25F3 IN3O2: 548 (MH+).
Ejemplo 3(aq). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(1-met¡lprop¡l)am¡no] metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,27-4,20 (d, 1H), 4,14-4,03 (t, 2H), 3,98-3,92 (d, 1H), 3,20-3,16 (s, 2H), 3,07-2,97 (m, 1H), 1,91­ 1,89 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,54-1,41 (m, 1H), 1,26-1,22 (d, 3H), 1,00-0,94 (t, 3H); MS (EI) para C21H23F3 IN3O2: 534 (MH+).
Ejemplo 3(ar). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-metilbutil)amino] metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,26-4,19 (d, 1H), 4,10-4,01 (t, 2H), 3,94-3,87 (d, 1H), 3,05-2,99 (s, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,61­ 2,54 (m, 1H), 1,91-1,89 (s, 3H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 6H); MS (EI) para C22H25F3 IN3O2 : 548 (MH+).
Ejemplo 3(as). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(pentilamino) metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,29-4,23 (d, 1H), 4,15-4,05 (t, 2H), 3,98-3,90 (d, 1H), 3,21-3,18 (s, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 1,91­ 1,89 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 4H), 0,97-0,90 (t, 3H); MS (EI) para C22H25F3 IN3O2: 548 (MH+).
Ejemplo 3(at). Sal acetato de 3-[(cidohexilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil) azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,38-7,34 (d, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,25-4,19 (d, 1H), 4,14-4,03 (t, 2H), 3,98-3,90 (d, 1H), 3,21-3,18 (s, 2H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,07-2,00 (d, 2H), 1,92-1,90 (s, 3H), 1,89-1,82 (d, 2H), 1,73-1,66 (d, 1H), 1,42-1,14 (m, 5H); MS (EI) para C23H25F3 IN3O2: 560 (MH+).
Ejemplo 3(au). Sal acetato de 3-[(azepan-3-ilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil} carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,19-4,13 (d, 1H), 4,05-3,95 (t, 2H), 3,90-3,81 (d, 1H), 3,37-3,34 (s, 2H), 3,22-3,03 (m, 2H), 2,91-2,64 (m, 3H), 1,93-1,89 (s, 3H), 1,88-1,52 (m, 6H); MS (EI) para C23H26F3 IN4O2: 575 (MH+).
Ejemplo 3(av). Sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carbon¡l)-3-({[2-(2,3-dih¡dro-1H-indol-3-il)etil]amino}metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,58-7,54 (d, 1H), 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,14-6,99 (m, 4H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,25-4,19 (d, 1H), 4,10-4,02 (t, 2H), 3,95-3,88 (d, 1H), 3,23-3,03 (m, 9H), 1,94-1,92 (s, 3H); MS (EI) para C27H26F3 IN4O2: 623 (MH+).
Ejemplo 3(aw). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lam¡no) met¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,48-8,46 (s, 1H), 8,36-8,34 (s, 1H), 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,06-6,98 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,24-4,18 (d, 1H), 4,10-3,96 (t, 2H), 3,84-3,78 (d, 1H), 3,69-3,67 (s, 2H), 1,99-1,97 (s, 3H); MS (EI) para C20H16F3 IN6O2: 557 (MH+).
Ejemplo 3(ax). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(4-h¡drox¡c¡clohex¡l) am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09­ 7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,22-4,15 (d, 1H), 4,08-3,99 (t, 2H), 3,93-3,87 (d, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,05-3,02 (s, 2H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 4H), 1,93-1,89 (s, 3H), 1,35-1,23 (m, 4H); MS (EI) para C23H25F3 IN3O3 : 576 (MH+).
Ejemplo 3(ay). Sal acetato de 3-[(cidopent-3-en-1-ilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil} carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 5,70-5,65 (s, 2H), 4,20-4,14 (d, 1H), 4,03-3,95 (t, 2H), 3,90-3,81 (d, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 2,90-2,86 (s, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,93-1,89 (s, 3H); MS (EI) para C22H21F3 IN3O2: 544 (MH+).
Ejemplo 3(az). Sal acetato de A/-[4-({[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-il]metil}amino)fenil]acetamida: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,55 (m, 3H), 4,22-4,16 (d, 1H), 4,08-3,98 (t, 2H), 3,88-3,82 (d, 1H), 3,28-3,24 (s, 2H), 2,08­ 2,05 (s, 3H), 2,91-2,64 (m, 3H), 1,93-1,89 (s, 3H); MS (EI) para C25H22F3 IN4O3: 611 (MH+).
Ejemplo 3(ba). Sal acetato de A/-[3-({[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}am¡no)fen¡l]acetam¡da: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 3H), 6,72-6,68 (d, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 6,40-6,35 (d, 1H), 4,24-4,18 (d, 1H), 4,08-3,98 (t, 2H), 3,87­ 3,81 (d, 1H), 3,28-3,25 (s, 2H), 2,10-2,07 (s, 3H), 1,97-1,95 (s, 3H); MS (EI) para C25H22F3 IN4O3: 611 (MH+).
Ejemplo 3(bc). Sal acetato de (1R,2S)-4-({[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}am¡no)c¡clopentano-1,2-d¡ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,58-8,54 (s, 1H), 7,61-7,53 (d, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,71-6,63 (t, 1H), 5,58-5,64 (s, 1H), 5,63-5,58 (s, 1H), 4,06-4,01 (d, 1H), 3,90­ 3,84 (t, 2H), 3,72-3,66 (d, 1H), 3,31-3,26 (m, 3H), 2,61-2,57 (s, 2H), 2,46-2,36 (m, 2H), 2,02-1,93 (dd, 2H), 1,91-1,88 (s, 3H); MS (EI) para C22H23F3 IN3O4 : 578 (MH+).
Ejemplo 3(bd). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[1-(h¡drox¡met¡l) c¡clohex¡l]am¡no}met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,22-4,15 (d, 1H), 4,08-3,99 (t, 2H), 3,89-3,83 (d, 1H), 3,49-3,45 (s, 2H), 2,86­ 2,80 (s, 2H), 1,91-1,89 (s, 3H), 1,67-1,34 (m, 10H); MS (EI) para C24H27F3 IN3O3: 590 (MH+).
Ejemplo 3(be). Sal acetato de 3-{[(3-clorofeml)am¡no]met¡l}-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no] fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,08­ 6,98 (m, 2H), 6,65-6,55 (m, 3H), 6,53-6,44 (d, 1H), 4,22-4,15 (d, 1H), 4,06-3,98 (t, 2H), 3,88-3,82 (d, 1H), 3,27-3,24 (s, 2H), 1,91-1,89 (s, 3H); MS (EI) para C23H18C F 3 IN3O2: 588 (MH+).
Ejemplo 3(bf). Sal acetato de 3-{[(4-clorofen¡l)am¡no]met¡l}-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no] fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,45-7,40 (d, 1H), 7,35-7,30 (d, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,06­ 6,97 (m, 3H), 6,62-6,54 (m, 3H), 6,53-6,44 (d, 1H), 4,22-4,15 (d, 1H), 4,06-3,98 (t, 2H), 3,88-3,82 (d, 1H), 3,26-3,22 (s, 2H), 1,96-1,94 (s, 3H); MS (EI) para C23H18C F 3 IN3O2: 588 (MH+).
Ejemplo 3(bg). Sal acetato de 3-[(5-am¡no-3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l]-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no] fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,38-7,33 (d, 1H), 7,28-7,24 (d, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,98­ 6,90 (q, 1H), 6,56-6,49 (t, 1H), 5,16-5,14 (s, 1H), 4,36-4,30 (d, 1H), 4,22-4,16 (d, 1H), 3,99-3,97 (s, 1H), 3,95-3,90 (d, 1H), 3,77-3,71 (d, 1H), 1,96-1,92 (s, 3H), 1,85-1,82 (s, 3H); MS (EI) para C21H19F3 IN5O2: 558 (MH+).
Ejemplo 3(bh). Sal acetato de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carbon¡l)-3-{[(5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,38-7,33 (d, 1H), 7,28-7,24 (d, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,98­ 6,90 (q, 1H), 6,56-6,49 (t, 1H), 5,22-5,19 (s, 1H), 4,15-4,08 (d, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,75-3,68 (d, 1H), 3,20-3,18 (s, 2H), 2,07-2,05 (s, 3H), 1,85-1,82 (s, 3H); MS (EI) para C21H19F3 IN5O2 : 558 (MH+).
Ejemplo 3(bi). 3-[(d¡et¡lam¡no)met¡l]-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,54 (s, 1H), 7,58-7,55 (dd, 1H), 7,38-7,35 (dt, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,69­ 6,64 (m, 1H), 5,56 (b, 1H), 4,06-4,04 (d, 1H), 3,90-3,88 (m, 2H), 3,72-3,69 (d 1H), 2,51-2,49 (m, 6H), 0,86-0,83 (t, 6H); MS (EI) para C21H23F3 IN3O2: 534 (MH+).
Ejemplo 3(bj). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,59-7,56 (dd, 1H), 7,38-7,36 (dt, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 5,55 (b, 1H), 4,07-4,05 (d, 1H), 3,89-3,84 (t, 2H), 3,74-3,719 (d, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,19 (br s, 6H); MS (EI) para C19H19F3 IN3O2: 506 (MH+).
Ejemplo 3(bk). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡let¡l)am¡no]met¡l} azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,40 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,22-4,11(br m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 1,32 (s, 6H); MS (EI) para C21H23F3 IN3O3 : 550 (MH+).
Ejemplo 3(bm). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(prop-2-en-1-¡lam¡no)met¡l]azet¡d¡n-3-ol): 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,47 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64­ 6,59 (m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 5,88-5,78 (m, 1H), 5,00-5,12 (m, 2H), 4,13 (br m, 4H), 3,26 (d, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,02 (s, 1H); MS (EI) para C21H19F3 IN3O2 : 518 (MH+).
Ejemplo 3(bn). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l]am¡no} met¡l)azet¡d¡n-3-ol): 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,84 6,77 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,26-4,04 (m, 4H), 3,95 (dd, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 8H); MS (EI) para C24H27F3 IN3O3: 590 (MH+).
Ejemplo 3(bo). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,1-dimetilprop-2-in-1-il)amino]metil} azetidin-3-ol): 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,20 (br, 1H), 4,07 (br, 1H), 2,92 (s, 2H), 1,58 (m, 4H), 0,92 (dd, 6h); MS (EI) para C22H21F3 IN3O2: 572 (MH+).
Ejemplo 3(bp). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[2-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)et¡l]am¡no}met¡l) azetidin-3-ol): 1H RMN (400MHz, CDCl3): 8,44 (s, 1H), 7,33-7,14 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 3,93 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,42 (m, 1H) 2,02 (AcOH; s, 3H), 1,86 (m, 4H); MS (EI) para C22H21F3 IN5O2: 572 (MH+).
Ejemplo 3(bq). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[3-(et¡lox¡)prop¡l]am¡no}met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,49 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,26-4,03 (br m, 4H), 3,53-3,44 (m, 4H), 2,92-2,73 (m, 4H), 1,72 (m, 2H) 1,18 (t, 3H); MS (EI) para C22H23F3 IN3O3: 564 (MH+).
Ejemplo 3(br). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(3,3-d¡met¡lbut¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6.63- 6,58 (m, 1H), 4,18 (br, 3H), 3,15 (s, 2H), 2,71 (m, 2H) 2,05 (AcOH; s, 3H), 1,43 (m, 2H), 0,90 (s, 9H); MS (EI) para C23H27F3 IN3O2: 562 (MH+).
Ejemplo 3(bs). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(3-metilbutil)amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63­ 6,59 (m, 1H), 4,27-3,61 (br m, 6H), 2,98 (m, 2H), 2,72 (t, 2H) 2,05 (AcOH; s, 3H), 1,61 (m,1H), 1,43 (m, 2H), 0,90 (d, 6H); MS (EI) para C22H25F3 IN3O2 : 547 (MH+).
Ejemplo 3(bt). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]am¡no}met¡l) azetidin-3-ol: MS (EI) para C22H26F3 IN4O2: 563 (MH+).
Ejemplo 3(bu). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carbon¡l)-3-({[3-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)prop¡l]am¡no} metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 4,24-4,00 (br m, 6H), 2,84 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,94 (m, 2H); MS (EI) para C23H21F3 IN5O2 : 586 (MH+).
Ejemplo 3(bv). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[2-(met¡lt¡o)et¡l]am¡no}met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,49 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6.63- 6,59 (m, 1H), 4,26-4,03 (br m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,08 (s, 3H); MS (EI) para C23H21F3 IN3O2S: 552 (MH+).
Ejemplo 3(bw). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(1,1,3,3-tetramet¡lbut¡l)am¡no]met¡l} azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,49 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,25-4,01 (br m, 4H), 2,82 (s, 2H), 1,45 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,90 (s, 9H); MS (EI) para C25H31F3 IN3O2: 590 (MH+).
Ejemplo 3(bx). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(1,1-d¡met¡lprop¡l)am¡no]met¡l} azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,50 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,65-6,59 (m, 1H), 4,27-4,01 (br m, 4H), 2,82 (s, 2H), 1,46 (s, 2H), 1,08 (s, 6H), 0,89 (s, 3H); MS (EI) para C22H21F3 IN4O3: 548 (MH+).
Ejemplo 3(by). 3-{[(3-am¡no-2-h¡drox¡prop¡l)am¡no]met¡l}-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l) azet¡d¡n-3-ol: MS (EI) para C23H22F3 IN4O3: 551 (MH+).
Ejemplo 3(bz). 1-{[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}p¡rrol¡d¡n-3-ol: MS (EI) para C21H21F3 IN3O3: 548 (MH+).
Ejemplo 3(ca). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({(2S)-2-[(met¡lox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡n-1-¡l} met¡l)azet¡d¡n-3-ol: MS (EI) para C23H25F3 IN3O3: 576 (MH+).
Ejemplo 3(cb). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(2-h¡drox¡fen¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,46 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,89-5,98 (m, 6H), 4,92 (s, 1H), 4,28-4,05 (br m, 4H), 3,44 (s, 2H); MS (EI) para C23H19F3 IN3O3: 570 (MH+).
Ejemplo 3(cd). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(4-h¡drox¡fen¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,46 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,40-7,05 (m, 4H), 6,72 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,42 (d, 1H) 4,04-3,98 (m, 4H), 3,18 (s, 2H); MS (EI) para C23H19F3 IN3O3 : 570 (MH+).
Ejemplo 3(ce). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(3-hidroxifenil)amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCI3): 8,52 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 6,15 (d, 1H) 6,09-6,01 (m, 3H), 4,16-3,95 (br m, 4H), 3,22 (d, 2H) 2,15 (AcOH; s, 3H); MS (EI) para C23H19F3 IN3O3 : 570 (MH+).
Ejemplo 3(cf). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(feniloxi)metil]azetidin-3-ol: MS (EI) para C23H18F3 IN2O3 : 555 (MH+).
Ejemplo 3(cg). 3-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino) propano-1,2-diol: MS (EI) para C20H21F3 IN3O4: 552 (MH+).
Ejemplo 3(ch). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(feniltio)metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCl3): 8,46 (s, 1H), 7,45-7,23 (m, 5H), 7,14-7,05 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,14-3,92 (br m, 4H), 3,33 (s, 2H); MS (EI) para C23H18F3 IN2O3: 571 (MH+).
Ejemplo 3(ci). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(4-h¡drox¡but¡l)am¡no]met¡l}azet¡d¡n-3-ol): 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,43 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6.63- 6,58 (m, 1H), 4,26-4,04 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,73 (s, 2H); MS (EI) para C21H23F3 IN3O3: 550 (MH+).
Ejemplo 3(cj). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-{[(2-h¡drox¡et¡l)ox¡]met¡l}azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,51 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 4,21-4,05 (br m, 4H), 3,77 (m, 2H), 3,66 (m, 2H); MS (EI) para C19H18F3 IN2O4: 523 (MH+).
Ejemplo 3(ck). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[(1S,2S)-2-h¡drox¡c¡dohex¡l]am¡no} metil)azetidin-3-ol): MS (EI) para C23H25F3 IN3O3 : 576 (MH+).
Ejemplo 3(cm). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)amino] metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,49 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,83­ 6,77 (m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,25-4,07 (br m, 4H), 2,88 (d, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 2,05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) para C25H30F3 IN4O2 : 603 (MH+).
Ejemplo 3(cn). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carboml)-3-({[(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)met¡l]am¡no} metil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,50 (s, 1H), 7,41-7,11 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 4,12­ 3,98 (br m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 2,08 (AcOH; s, 4H), 2,05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) para C22H21F3 IN5O2: 572 (MH+).
Ejemplo 3(co). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)met¡l]am¡no} met¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,45 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,18-4,02 (m, 4H), 3,3,80 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,90 (s, 1H), 2,05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) para C22H21F3 IN5O2: 572 (MH+).
Ejemplo 3(cp). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[(2S)-2-(met¡lox¡)c¡clopent¡l]am¡no} met¡l)azet¡d¡n-3-ol): MS (EI) para C23H25F3 IN3O3 : 576 (MH+).
Ejemplo 3(cq). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-({[(1R)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l]am¡no}met¡l) azet¡d¡n-3-ol): MS (EI) para C23H25F3 IN3O3: 576 (MH+).
Ejemplo 3(cr). W-[3-({[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)am¡no]feml}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}am¡no) fen¡l]metanosulfonam¡da: 1H RMN (400MHz, CDCh): 7,33 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,03-5,98 (m, 2H), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,08-3,77 (br m, 5H), 2,88 (s, 3H); MS (EI) para C24H22F3 IN4O4S: 647 (MH+).
Ejemplo 3(cs). 3-{[(4-am¡nofen¡l)am¡no]met¡l}-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,44 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6.64- 6,53 (m, 5H), 4,22-4,04 (br m, 4H), 3,34 (s, 2H); MS (EI) para C23H20F3 IN4O2: 569 (MH+).
Ejemplo 3(ct). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-{[(2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l)am¡no] met¡l}azet¡d¡n-3-ol: MS (EI) para C23H25F3 IN3O3: 576 (MH+).
Ejemplo 3(cu). 3-[(c¡clopent¡lam¡no)met¡l]-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,44 (dd, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 4,17-4,10 (m,1H), 4,01-3,91 (m, 2H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,37-1,22 (m, 2H). MS (EI) para C22H23F3 IN3O2: 546 (MH+)
Ejemplo 3(cv). Acetato (sal) de 3-{[(c¡clohex¡lmet¡l)am¡no]met¡l}-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no] fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 7,46 (dd, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 1H), 6,67-6,57 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 1H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,96-3,85 (m, 1H), 3 (s,2H), 2,62 (d, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,82-1,45 (m, 6H), 1,40-1,07 (m, 3H), 1,04-0,80 (m, 2H). MS (EI) para C24H27F3 IN3O2 : 574 (MH+).
Ejemplo 3(cw). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(propilamino)metil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 58,56 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,59 (s, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,32 (m, 2H), 0,81 (t, 3H); MS (EI) para C20H21F3 IN3O2: 520 (MH+).
Ejemplo 3(cx). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-metilpropil)amino]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 58,56 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,57 (s, 2H), 2,27 (d, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 0,79 (d, 6 H); MS (EI) para C21H23F3IN3O2 : 534 (MH+).
Ejemplo 3(cy). (2xi)-2-desoxi-2-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il] metil}amino)-beta-D-arabino-hexopiranósido de metilo: 1H RMN (400 MHz, d4-metanol, mezcla ~3:1 de anómeros): 5 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (q, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,19-5,92 (m, 4H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,56-3,18 (m, 5H), 2,99-2,82 (m, 3H), 2,56 (m, 0,25H), 2,29 (m, 0,75H) MS (EI) para C24H27F3 IN3O7: 652 (M-H).
Ejemplo 3(cz). Sal acetato de 3-({[3-(dietilamino)propil]amino}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino] fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09­ 7,00 (q, 1H), 6,66-6,58 (t, 1H), 4,24-4,16 (d, 1H), 4,11-3,99 (t, 2H), 3,92-3,85 (d, 1H), 3,10-3,02 (m, 8 H), 2,99-2,96 (s, 2H), 2,92-2,87 (t, 2H), 1,93-1,87 (s, 3H), 1,27-1,20 (t, 6 H); MS (EI) para C24H30F3 IN4O2: 591 (MH+).
Ejemplo 4
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)-W-(2-hidroxietil)azetidma-3-carboxamida
Figure imgf000292_0001
A una disolución de ácido 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxílico (15 mg, 0,03 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los del Ejemplo 1, en N,N-dimetilformamida (2,00 mL) se añadió HBTU (38 mg, 0,10 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de 2-aminoetanol (3,6 ^L, 0,06 mmoles) y N-metilmorfolina (110 ^L, 1,00 mmol). La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 3 d, después se diluyó la mezcla con cloroformo (20 mL), y se lavó con agua (30 mL). La fase acuosa se volvió a extraer con cloroformo (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta presión para rendir el compuesto del título (9,20 mg, 58 %) como la sal del ácido trifluoroacético: 1H RMN (400MHz, CDCl3): 8,54 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,66 (br, 1H), 4,40-4,24 (br, 3H), 3,83-3,23 (br m, 7H), 1,18 (t, 3H); MS (EI) para C19H17F3 IN3O3: 542 (MNa+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 4(a): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(3,4-dihidroxibutil)azetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,55 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 6,78-6,84 (m, 1H), 6,59-6,65 (m, 1H), 6,14 (br s, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 3H), 3,60-3,80 (m, 3H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,20-3,32 (m, 2H), 1,96 (br s, 1H), 1,18-1,28 (m, 2H). MS (EI) para C21H21F3 IN3O4: 562 (M-H).
Ejemplo 4(b): N-butil-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,53 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,57 (br, 1H), 4,29 (br m, 3H), 3,27 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); MS (EI) para C21H21F3 IN3O2: 532 (MH+), 554 (MNa+).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,54 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,17,7,12 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,57 (br, 1H), 5,21-5,16 (m, 2H), 4,59 (br, 1H), 4,30 (br m, 3H), 3,9 (tt, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H)); MS (EI) para C20H17F3 IN3O2: 516 (MH+), 538 (MNa+).
Ejemplo 4(c): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-etilazetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,54 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H),7,17-7,12 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,55 (br s, 1H), 4,57 (br s, 1H), 4,28 (br m, 1H), 3,.36-3,29 (m, 2H), 3,27- 3,.20 (m, 1H), 1,15 (t, 3H); MS (EI) para C19H17F3 IN3O2: 504 (MH+), 526 (MNa+).
Ejemplo 4(d): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2-hidroxietil)azetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400MHz, CDCI3): 8,50 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H),7,16-7,12 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63­ 6,57 (m, 1H), 4,57 (br, 1H), 4,28 (br, 3H), 3,73 (t, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,33-3,27 (m, 1H), 2,18 (br, 1H); MS (EI) para C19H17F3 IN3O3 : 542 (MNa+).
Ejemplo 4(e): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2-piperidin-1-iletil)azetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400MHz, CDCh): 11,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,42 (b, 1H), 4,26 (br m, 3H), 3,68 (br s, 2H), 3,58 (br d, 2H), 3,36 (br m, 1H)3,17 (br s, 1H), 2,63 (m, 4H), 1,92 (m, 5 H); MS (EI) para C24H26F3 IN4O2: 587 (MH+).
Ejemplo 4(f): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-fenilazetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400MHz, CDCl3): 8,52 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41-7,27 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 1H), 6,65-6,59 (m, 1H), 4,37 (br, 3H), 3,43 (m, 1H); MS (EI) para C23H17F3IN3O2 : 574 (MNa+).
Ejemplo 4(g): N-[2-(dietilamino)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400MHz, CDCl3): 11,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,44-4,22 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 5H), 1,33(t, 6 H); MS (EI) para C21H21F3IN3O2 : 575 (MH+).
Ejemplo 4(h): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-[(2,3-dihidroxipropil)oxi]azetidina-3-carboxamida: Ms (EI) para C20H19F3IN3O5 : 566 (Mh+).
Ejemplo 4(i): 1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2,3-dihidroxipropil)azetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,40 (br s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,30 (br d, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 6,89-6,76 (m, 2H), 6,58 (ddd, 1H), 4,58-4,40 (br, 1H), 4,27 (br t, 2H), 4,22-4,14 (br, 1H), 4,08-3,12 (m, 5H), 2,18-1,82 (br, 2H); MS (EI) para C20H19F3 IN3O4: 550 (MH+).
Ejemplo 4(j): 1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-hidroxiazetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,23-8,10 (b, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 4,52-4,38 (b, 1H), 4,32-4,08 (m, 3H), 3,30-3,21 (m, 1H); MS (EI) para C17H13F3 IN3O3 : 492 (MH+).
Ejemplo 5
6-({3-(dimetilammo)metil]azetidm-1-il}carboml)-2,3-difluoro-W-(2-fluoro-4-yodofeml)amlma
Figure imgf000293_0001
Una mezcla de ácido 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxílico (196 mg, 0,41 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los del Ejemplo 1, trietilamina (58 ^L, 0,41 mmoles), PyBOP (213 mg, 0,41 mmoles) y borohidruro de sodio (48 mg, 1,24 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se repartió entre ácido cítrico acuoso al 20 % y acetato de etilo. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un residuo incoloro que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo al 60 % en hexanos, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 48 mg, 0,11 mmoles (25 %) de [1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]metanol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,44 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 4,26­ 4,18 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,03 (d, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H). MS (EI) para C17H14F3IN2O: 463 (MH+).
Una disolución de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]metanol (48 mg, 0,11 mmoles), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (18 mg, 0,16 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (10 ^L, 0,13 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se repartió entonces entre agua y acetato de etilo. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un residuo incoloro que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo al 70 % en hexanos, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 28 mg, 0,05 mmoles (47 %) de metanosulfonato de [1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]metilo como un residuo incoloro que se disolvió inmediatamente en dimetil éter de etilen glicol (2 mL). A la disolución se añadió dimetilamina (exceso) y la disolución se agitó en un tubo sellado a 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. El producto aislado se concentró in vacuo para rendir 12 mg, 0,02 mmoles (40 %) de sal acetato de 6-({3-[dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)-2,3 difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,54 (br s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,99-3,76 (m, 1H), 3,52­ 3,47 (m, 1H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,39 (d, 2H), 1,85 (s, 6 H); MS (EI) para C19H19F3 IN3O: 490 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 5(a): 2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-1-il)carbonil]anilina: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,54 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 6,58­ 6,64 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 2,69-2,85 (m, 4H), 1,05 (d, 6 H). MS (EI) para C20H21F3 IN3O: 502 (M-H).
Ejemplo 5(b): 2-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-2-il]metil}amino)etanol: MS (EI) para C19H19F3IN3O2 : 506 (MH+).
Ejemplo 5(c): N-{[1 -({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-2-il]metil}etano-1,2-diamina: MS (EI) para C19H20F3 IN4O: 505 (MH+).
Ejemplo 5(d): sal acetato de 6-({3-[dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil) anilina: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,54 (br s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,99-3,76 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,39 (d, 2H), 1,85 (s, 6 H); MS (EI) para C19H19F3IN3O: 490 (MH+).
Ejemplo 6
1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona
Figure imgf000294_0001
Se disolvió 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (132 mg, 0,295 mmoles) similar a los del Ejemplo 1, en diclorometano ( 8 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió peryodinano de Dess-Martin (187 mg, 0,441 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se paró con disolución de bicarbonato de sodio saturado:disolución de tiosulfato de sodio al 10 % (1:1; 6 mL) y se diluyó con acetato de etilo. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 40-50 % en hexanos) proporcionó 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona (122 mg, 0,273 mmoles, 93 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,43 (br s, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6 , 8 6 (ddd, 1H), 6,64 (ddd, 1H), 4,94-4,93 (m, 4H); MS (EI) para C16H10F3 IN2O2: 447 (MH+).
Ejemplo 7
1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-ol
Figure imgf000294_0002
Se trató bromuro de metil trifenilfosfonio (508 mg, 1,42 mmoles) con ferc-butóxido de potasio (159 mg, 1,42 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0 °C durante 10 minutos. Se disolvió 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona (270 mg, 0,605 mmoles), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 6 , en tetrahidrofurano (2 mL) y se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y después la mezcla se filtró y el filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20 % en hexanos) proporcionó 2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(3-metilidenazetidin-1-il)carbonil]anilina (57 mg, 0,128 mmoles, 21 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,56 (br s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,86-6,76 (m, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 5,14-5,00 (br, 2H), 4,74 (br d, 4H); MS (EI) para C17H12F3IN2O: 445 (MH+).
Se disolvieron 2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(3-metilidenazetidin-1-il)carbonil]anilina (56 mg, 0,126 mmoles) y N-óxido de 4-metilmorfolina (44 mg, 0,376 mmoles) en acetona / agua (4:1; 10 mL) y se añadió tetróxido de osmio (4 % en peso en agua; 0,7 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se paró con bisulfito de sodio saturado (2 mL) y se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 80 % en hexanos) y después HPLC en fase inversa proporcionó 1 -({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-ol (17 mg, 0,036 mmoles, 28 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,43 (br s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,61 (ddd, 1H), 4,25-4,00 (m, 4H), 3,78 (s, 2H); MS (EI) para C17H14F3 IN2O3: 479 (MH+).
Ejemplo 8
3-(2-aminopirimidin-4-il)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
Figure imgf000295_0001
A una disolución de 4-yodo-2-(metiltio)pirimidina (2,00 g, 7,92 mmoles) en tetrahidrofurano (4,00 ml) se añadió cloruro de isopropilmagnesio (815 mg, 7,92 mmoles). La mezcla se dejó con agitación durante 1 h a 0 °C, seguido de la adición de 3-oxoazetidieno-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (1,64 g, 9,60 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3. La mezcla de reacción se dejó entonces calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla se paró con ácido clorhídrico 1 N (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexanos/acetato de etilo) para rendir 3-hidroxi-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]azetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (380 mg, 16 %) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, c Dc I3): 8,62­ 8,59 (d, 1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 5,14-5,11 (s, 1H), 4,29-4,24 (d, 2H), 4,13-4,08 (d, 2H), 2,61-2,58 (s, 3H), 1,50-1,47 (s, 9H); MS (EI) para C13H19N3O3S: 298 (MH+).
Una disolución de 3-hidroxi-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]azetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (480 mg, 1,62 mmoles), y ácido 3-cloroperoxibenzoico (558 mg, 3,23 mmoles) en diclorometano (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se paró con una disolución saturada de tiosulfato de sodio y el pH se ajustó a 7 con carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El 3-hidroxi-3-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]azetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (524 mg, 98 %) crudo resultante se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,01-8,97 (d, 1H), 7,96­ 7,93 (d, 1H), 4,57-4,53 (s, 1H), 4,31-4,27 (d, 2H), 4,23-4,18 (d, 2H), 3,42-3,39 (s, 3H), 1,50-1,47 (s, 9H); MS (EI) para C13H19N3O5S: 330 (MH+).
Una disolución de 3-hidroxi-3-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]azetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (215 mg, 0,652 mmoles), y amoniaco acuoso (7 mL, disolución al 28 %) en dioxano (15 mL) en un cilindro de bomba de acero sellado se calentó a 80 °C durante 4h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y una disolución de carbonato de sodio saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El 3-(2-aminopirimidin-4-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (140 mg, 100 %) crudo resultante se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8,38-8,35 (d, 1H), 6,97-6,94 (d, 1H), 5,30-5,28 (s, 2H), 4,23-4,18 (d, 2H), 4,08-4,04 (d, 2H), 1,48-1,45 (s, 9H).
A una disolución de 3-(2-aminopirimidin-4-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (140 mg, 0,524 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo. El 3-(2-aminopirimidin-4-il)azetidin-3-ol (87 mg, 100 %) crudo resultante se usó sin purificación adicional.
Una disolución de ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (201 mg, 0,512 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en US 7.019.033, 3-(2-aminopirimidin-4-il)azetidin-3-ol ( 8 7 mg, 0,52 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio (293 mg, 0,563 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (270 uL, 2,82 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para rendir el compuesto del título 3-(2-aminopirimidin-4-il)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (22 mg, 7 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,23-8,20 (d, 1H), 7,48-7,43 (d, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,88-6,84 (d, 1H), 6,70-6,63 (t, 1H), 4,59-4,54 (d, 1H), 4,45-4,40 (d, 1H), 4,23-4,18 (d, 1H), 3,04-3,99 (t, 1H); MS (EI) para C20H15F3 IN5O2: 542 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 8(a): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-piridin-2-ilazetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,47 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,12 (d, 1H). MS (EI) para C21H15F3 IN3O2: 526 (MH+).
Ejemplo 8(b): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1H-imidazol-2-il)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,42 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,16 (d, 1H). MS (EI) para C19H14F3 IN4O2: 515 (MH+).
Ejemplo 8(c): 3-(1H-bencimidazol-2-il)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,55 (br s, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,25 (d, 1H). MS (EI) para C23H16F3 IN4O2: 565 (MH+).
Ejemplo 8(d): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(5-metil-1H-imidazol-2-il)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,41 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,67 (br s, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 2,18 (s, 3H). MS (EI) para C20H16F3 IN4O2: 529 (MH+).
Ejemplo 8(e): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-prop-2-en-1-ilazetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,47 (br s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 5,84­ 5,72 (m, 1H), 5,27-5,20 (m, 2H), 4,22-3,94 (m, 4H), 2,52 (d, 2H), 2,25 (s, 1H); MS (EI) para C19H16F3 IN2O2: 489 (MH+).
Ejemplo 8(f): 3-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]propano-1,2-diol: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,43 (br s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,82 (ddd, 1H), 6,61 (ddd, 1H), 4,31-3,91 (m, 5H), 3,68 (br d, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H), 2,01-1,80 (m, 2H); MS (EI) para C19H18F3 IN2O4 : 523 (MH+).
Ejemplo 8(g): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-etenilazetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,48 (br s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H); MS (EI) para C18H14F3 IN2O2: 475 (MH+).
Ejemplo 8(h): hidrocloruro de 1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etano-1,2-diol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 , 6 6 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,74-6,65 (m, 1H), 4,50-3,58 (br, 3H), 4,29 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,87 (t, 1H), 3,66 (t, 1H), 3,56-3,32 (m, 3H); MS (EI) para C18H16F3 IN2O4: 509 (MH+).
Ejemplo 8(i): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-etilazetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,23 (br s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,14-3,94 (m, 4H), 1,78 (q, 2H), 0,96 (t, 3H); MS (EI) para C18H16F3 IN2O2 : 477 (MH+).
Ejemplo 8(j): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-metilazetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,31 (br s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 6,65-6,59 (m, 1H), 4,24-4,04 (m, 4H), 1,55 (s, 3H); MS (EI) para C17H14F3 IN2O2 : 463 (MH+).
Ejemplo 8(k): sal acetato de 3-(2-aminopirimidin-4-il)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil) azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,22-8,20 (d, 1H), 7,48-7,43 (d, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6.88- 6,84 (d, 1H), 6,70-6,61 (t, 1H), 4,59-4,54 (d, 1H), 4,44-4,39 (d, 1H), 4,23-4,19 (d, 1H), 4,05-3,99 (d, 1H), 3,90­ 3,81 (d, 1H), 1,99-1,97 (s, 3H); MS (EI) para C20H15F3 IN5O2: 542 (MH+).
Ejemplo 8(m): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1H-pirrol-2-il)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,37 (dd, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,07-6,97 (m, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,65-6,56 (m, 1H), 6,06­ 5,98 (m, 2H), 4,49-4,40 (m,1H), 4,32-4,18 (m, 2H), 4,15-88-4,07 (m, 1H). MS (EI) para C20H15F3 IN3O2: 514 (MH+)
Ejemplo 8(n): 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,34 (dd, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 1H), 6.89- 6,86 (m, 1H), 6,62-6,55 (m, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,52-4,44 (m,1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,68 (s, 3H). MS (EI) para C20H16F3 IN4O2 : 529 (MH+).
Ejemplo 9
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol
Figure imgf000297_0001
Se recogió 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona (25 mg, 0,056 mmoles), preparada usando procedimientos descritos en el Ejemplo 6 , en DMF (0,5 mL) seguido de la adición de (trifluorometil)trimetilsilano (40 ^L, 0,28 mmoles) y carbonato de cesio (22 mg, 0,067mmoles) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartió con etil éter y agua y la fase orgánica se lavó tres veces con agua adicional, después salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración seguido de cromatografía flash en gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de etilo 3:2 como eluyente rindieron 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol (19,8 mg, 69 % de rendimiento) como un sólido cristalino incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8,31-8,26 (br, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,42 (br s, 2H), 4,18 (br s, 2H). MS (EI) para C17H11F6 IN2O2 : 517 (MH+).
Ejemplo 10
oxima de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona
Figure imgf000297_0002
A una disolución de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona (100 mg, 0,22 mmoles), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 6 , en dioxano (1,0 mL) se añadió hidroxilamina (0,10 mL, disolución al 50 % en agua, 1,5 mmoles), y la disolución resultante se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto crudo se purificó por HPLC en fase inversa para rendir oxima de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona (56 mg, 54 % de rendimiento): 1H RMN (400MHz, CDCls), 8,43 (br s), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,35-7,32 (dd,1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,87­ 6,81 (m,1H), 6,65-6,59 (m, 1H), 4,89 (br s, 2H), 4,85 (br s, 2H); MS (EI) para C16H11F3IN3O2 : 462 (MH+).
Ejemplo 11
W-butil-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)azetidm-3-amma
Figure imgf000297_0003
A una disolución de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina (0,09 M en acetonitrilo, 500 ^L, 0,045 mmoles), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2 , se añadió trietilamina (20 ^L, 0,135 mmoles) y bromuro de n-butilo (6,14 ^L, 0,054 mmoles) seguido de acetonitrilo adicional (1,0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, momento en el que se purificó directamente por HPLC en fase inversa para rendir el compuesto del título (8,4 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,50 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,35 (br s, 2H), 4,00 (br s, 1H), 3,87 (br s, 1H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,20 (br s, 3,5H), 2,56 (t, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS (EI) para C20H21F3 IN3O: 504 (MH+).
Ejemplo 12
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)-W-metilazetidm-3-amma
Figure imgf000298_0001
A una disolución de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina (0,10 M en acetonitrilo, 1,0 mL, 0,09 mmoles), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2, en una relación 1:1 de metanol y tetrahidrofurano (2,0 mL) se añadió formaldehído (37 % en peso, 6,7 ^L, 0,09 mmoles) seguido de cianoborohidruro de sodio (11,0 mg, 0,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, momento en el que se paró con cloruro de amonio acuoso saturado. La disolución se purificó entonces directamente por HPLC en fase inversa para rendir el compuesto del título (14,9 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,13 (br s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 4,46-4,33 (br m, 4H), 3,93 (br m, 1H), 2,64 (s, 3H). MS (EI) para C17H15F3 IN3O: 462 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 12(a). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-metilazetidin-3-amina 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,13 (br s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 4,46­ 4,33 (br m, 4H), 3,93 (br m, 1H), 2,64 (s, 3H). MS (EI) para C17H15F3 IN3O: 462 (MH+).
Ejemplo 12(b). 2-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]amino}etanol: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,20 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 4,43 (br m, 3H), 3,98 (br m, 1H), 3,87 (br m, 1H), 3,02 (br m, 1H), 1,24-1,20 (m, 1H). MS (EI) para C18H17F3IN3O2 : 492 (MH+).
Ejemplo 12(c). N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]propano-1,3-diamina: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,51 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,33 (br s, 2H), 3,99 (br s, 1H), 3,84 (br s, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,01 (s, 4H), 1,76-1,69 (m, 2H). MS (EI) para C19H20F3 IN4O: 505 (MH+).
Ejemplo 12(d). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-etilazetidin-3-amina: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,47 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,49 (br s, 3H), 4,36 (br s, 2H), 4,08 (br s, 1H), 3,94 (br s, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,14 (t, 3H). MS (EI) para C18H17F3 IN3O: 476 (MH+).
Ejemplo 12(e). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2-metilpropil)azetidin-3-amina: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,50 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,34 (br s, 2H), 4,00 (br s, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,42 (br s, 2H), 2,36 (d, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,75­ 1,65 (m, 1H), 0,91 (d, 6 H). MS (EI) para C20H21F3IN3O: 504 (MH+).
Ejemplo 12(f). N-(ciclopropilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,48 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,78 (s, 3H), 4,36 (br s, 2H), 4,10 (br s, 1H), 3,94 (br s, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 2,49 (d, 2H), 2,01 (s, 4H), 0,94­ 0,86 (m, 1H), 0,53 (d, 2H), 0,13 (d, 2H). MS (EI) para C20H19F3 IN3O: 502 (MH+).
Ejemplo 12(g). N-(ciclohexilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,48 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,33 (br m, 2H), 4,02 (br s, 1H) 3,87 (br s, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 2,38 (d, 2H), 1,74-1,68 (m, 4H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,27-1,12 (m, 3H), 0,94-0,84 (m, 2H). MS (EI) para C23H25F3 IN3O: 544 (MH+).
Ejemplo 12(h). N-(ciclopentilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,32 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,44-4,37 (m, 3H), 4,02-3,96 (m, 1H), 2,84 (d, 2H), 2,54 (br s, 5H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,68­ 1,54 (m, 4H), 1,24-1,15 (m, 2H). MS (EI) para C22H23F3 IN3O: 530 (MH+).
Ejemplo 13
1-({2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina
Figure imgf000299_0001
Se recogieron ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (643 mg, 3,65 mmoles) y 2-fluoro-4-yodoanilina (1,0 g, 4,22 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) seguido de la adición de amida de litio (290 mg, 12,7 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante una hora. Enfriando hasta temperatura ambiente la mezcla se añadió a ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 mL) y el precipitado formado se recogió por filtración y se lavó una vez con agua, después con hexanos y se secó in vacuo para proporcionar ácido 2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (849 mg, 59 % de rendimiento) como un sólido oscuro. 1H-RMN (400 MHz, Da-DMSO): 13,72 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (d, 1H) 7,28 (tr, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 6,53 (d, 1H).
Se recogió ácido 2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (100 mg, 0,25 mmoles) en DMF (1 mL) seguido de la adición de PyBOP (137 mg, 0,26 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, después se añadieron posteriormente NMM (60 ^L, 0,5 mmoles) y azetidin-3-ilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (43 mg, 0,25 mmoles) disponible comercialmente. La mezcla se dejó con agitación durante 12 horas a temperatura ambiente, después se repartió con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó tres veces con agua adicional, después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración seguidas de cromatografía flash en gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de etilo 3:1 como eluyente, rindieron [1-({2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato de 1,1 -dimetiletilo (125 mg) como un aceite incoloro.
El aceite se recogió en ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se concentró in vacuo. El residuo se repartió con acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La disolución orgánica se filtró y se concentró, después el residuo se recogió en metanol (1 mL) seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano hasta que la disolución fue ácida. La disolución se concentró y el residuo se trituró con etil éter para proporcionar un precipitado espeso. El sólido se recogió por filtración y se secó in vacuo para proporcionar hidrocloruro de 1-({2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina (58 mg, 48 % de rendimiento global). 1H-Rm N (400 MHz, D6-DMSO): 8,67 (br s, 3H), 8,45 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25 (tr, 1H), 6,77 (tr, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,28-4,23 (m, 2H), 4,13-4,06 (m, 3H). MS (EI) para C16H13F3IN3O: 448 (MH+).
Ejemplo 14
1-({4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina
Figure imgf000299_0002
Se recogieron ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (643 mg, 3,65 mmoles) y 2-fluoro-4-yodoanilina (1,0 g, 4,22 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) seguido de la adición de amida de litio (290 mg, 12,7 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante una hora. Enfriando hasta temperatura ambiente la mezcla se añadió a ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 mL) y el precipitado formado se recogió por filtración y se lavó una vez con agua, después con hexanos y se secó in vacuo para proporcionar ácido 4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (624 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido oscuro. 1H-RMN (400 MHz, D6-Dm SO): 13,65 (br s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,84 (tr, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (tr, 1H), 7,03-6,98 (dd, 1H).
Se recogió ácido 4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (100 mg, 0,25 mmoles) en DMF (1 mL) seguido de la adición de PyBOP (137 mg, 0,26 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, después se añadieron posteriormente NMM (60 ^L, 0,5 mmoles) y azetidin-3-ilcarbamato de 1,1 -dimetiletilo (43 mg, 0,25 mmoles) disponible comercialmente. La mezcla se dejó con agitación durante 12 horas a temperatura ambiente, después se repartió con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó tres veces con agua adicional, después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración seguidas de cromatografía flash en gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de etilo 3:1 como eluyente rindieron [1-({4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato de 1,1 -dimetiletilo (131 mg) como un aceite incoloro. El aceite se recogió en ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se concentró in vacuo. El residuo se repartió con acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La disolución orgánica se filtró y se concentró, después el residuo se recogió en metanol (1 mL) seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano hasta que la disolución fue ácida. La disolución se concentró y el residuo se trituró con etil éter para proporcionar un precipitado espeso. El sólido se recogió por filtración y se secó in vacuo para proporcionar hidrocloruro de 1-({4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina (67 mg, 55 % de rendimiento global). 1H-r Mn (400 MHz, D6-DMSO): 9,02 (s, 1H), 8,54 (br s, 3H), 7,68 (dd, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,22 (tr, 1H), 7,16 (dd, 1H), 4,60 (br s, 1H), 4,23 (br s, 2H), 4,03 (br m, 2H). MS (EI) para C16H13F3IN3O: 448 (MH+).
Ejemplo 15
1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)-M-(2,3-dihidroxipropil)-3-hidroxiazetidma-3-carboxamida
Figure imgf000300_0001
Se suspendieron hidrocloruro de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ol (2,75 g, 9,98 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Esquema 1 de la Sección de Síntesis General, tamices moleculares de 3Á y 4-metilmorfolina (1,1 mL, 10,0 mmoles) en diclorometano (20 mL) a 0 °C. Se añadieron N-óxido de 4-metilmorfolina (2,93 g, 25,0 mmoles) y perrutenato de tetrapropilamonio (140 mg, 0,399 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de sílice usando trietilamina al 5 % en acetato de etilo como eluyente. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, 8:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionó 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (871 mg, 3,68 mmoles, 37 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,50-7,46 (m, 4H), 7,33-7,27 (m, 4H), 7,27-7,19 (m, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,01 (s, 4H); MS (EI) para C16H15NO: 238 (MH+).
Se disolvió 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (600 mg, 2,53 mmoles) en diclorometano (1 mL) y se trató con trietilamina (0,5 mL, 3,59 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (0,8 mL, 6,01 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 h y después la mezcla se concentró in vacuo para rendir 1-(difenilmetil)-3-[(trimetilsilil)oxi]azetidina-3-carbonitrilo (774 mg, 2,30 mmoles, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Se disolvió 1-(difenilmetil)-3-[(trimetilsilil)oxi]azetidina-3-carbonitrilo (250 mg, 0,744 mmoles) en diclorometano (2 mL) a 0 °C y se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota cuidadosamente una disolución de hidróxido de amonio al 25 % hasta pH ~ 10-11. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un residuo que se trituró con hexanos/éter para rendir 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida (160 mg, 0,567 mmoles, 76 % de rendimiento) como un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,92 (br s, 1H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,33-7,27 (m, 4H), 7,27-7,19 (m, 2H), 5,61 (br s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,20 (dd, 2H); MS (EI) para C17H18N2O2: 283 (MH+).
Se trató 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida (1,1 g, 3,90 mmoles) con hidróxido de sodio al 10 % en etanol (15 mL) y agua (2 mL) a reflujo durante 2 h y después se concentró in vacuo. El residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (pH ~7) y el precipitado se recogió por filtración y se liofilizó para rendir ácido 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico (se asumen 3,90 mmoles) que se usó sin purificación adicional: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 7,45-7,40 (m, 4H), 7,31-7,25 (m, 4H), 7,21-7,15 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,46 (dd, 2H), 3,02 (dd, 2H); MS (EI) para C17H17NO3 : 284 (MH+).
Se suspendió ácido 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico (se asumen 3,90 mmoles) en metanol (40 mL) y se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (1 mL, 4 mmoles). Se añadió hidróxido de paladio sobre carbón al 20 % en peso (100 mg) a la disolución y la mezcla se trató con hidrógeno a 40 psi durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para rendir hidrocloruro del ácido 3-hidroxiazetidina-3-carboxílico que se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) y agua (5 mL) y se trató con carbonato de potasio (1,615 g, 11,7 mmoles) y se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (935 mg, 4,29 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y después la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo y después se acidificó hasta pH ~3-4 y se extrajo dos veces más con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para rendir ácido 1 -{[(1,1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico que se disolvió en DMF (3 mL). Se añadieron hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (2,028 g, 3,90 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 4,03 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió alilamina (0 , 6 mL, 8,03 mmoles) y la mezcla se agitó durante 17 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5 %. La parte orgánica se lavó con ácido cítrico al 20 %, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionó 3hidroxi-3-[(prop-2-en-1-ilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (782 mg, 3,05 mmoles, 78 % de rendimiento a partir de 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida). Se disolvió 3-hidroxi-3-[(prop-2-en-1-ilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (782 mg, 3,05 mmoles) en metanol (10 mL) y se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (2 mL, 8 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 15 minutos y después se concentró in vacuo para rendir hidrocloruro de 3-hidroxi-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida (3,05 mmoles).
Se disolvieron ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (1,20 g, 3,05 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en US 7.019.033, 4-(dimetilamino)piridina (1,20 g, 9,86 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (701 mg, 3,66 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió hidrocloruro de 3-hidroxi-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida (3,05 mmoles) en DMF (5 mL) y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5 %. La parte orgánica se lavó con ácido cítrico al 20 %, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 60-85 % en hexanos) y después HPLC en fase inversa proporcionó 1 -({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxi-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida (150 mg, 0,282 mmoles, 9 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,64 (br s, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,72 (ddd, 1H), 5,83-5,72 (m, 1H), 5,10-4,99 (m, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,73-3,68 (m, 2H); MS (EI) para C20H17F3IN3O3: 532 (MH+).
Se disolvieron 1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxi-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida (88 mg, 0,166 mmoles) y N-óxido de 4-metilmorfolina (58 mg, 0,496 mmoles) en acetona / agua (4:1; 10 mL) y se añadió tetróxido de osmio (2,5 % en peso en agua; 0,1 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, después se paró con bisulfito de sodio saturado (2 mL) y se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación por HPLC en fase inversa proporcionó 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida (68 mg, 0,120 mmoles, 72 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 , 6 5 (br s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 6,92 (br s, 1H), 6,72 (ddd, 1H), 5,00-4,10 (br, 2H), 5,10-4,99 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,34-3,21 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, 1H); MS (EI) para C20H19F3 IN3O5: 566 (MH+).
Ejemplo 15(a). Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención: 1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSo): 8,63 (br s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 6,76-6,68 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,83 (d, 1H); MS (EI) para C17H13F3IN3O3 : 492 (MH+).
Ejemplo 16
6-{[3-(ammometM)-3-(metiloxi)azetidm-1-M]carboml}-2,3-difluoro-W-(2-fluoro-4-yodofeml)amlma
Figure imgf000301_0001
Se añadió 1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato de fenilmetilo (165 mg, 0,75 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 3, en THF (1 mL) a amoniaco anhidro saturado en THF (10 mL) y la mezcla se dejó con agitación en un recipiente sellado a temperatura ambiente durante 24 horas. La disolución se concentró entonces y se volvió a recoger en THF (1 mL) seguido de la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (164 mg, 0,75 mmoles) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró entonces y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (1:1) como eluyente para proporcionar 3-[({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (16,5 mg, 7 % de rendimiento) y epóxido sin reaccionar (120 mg, 73 % de recuperación). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,34 (m, 5H), 5,10 (br, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,90 (dd AB, 4H), 3,41 (d, 2H), 1,44 (s, 9H).
Se recogieron 3-[({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (16,5 mg, 0,05 mmoles) y Pd/C al 10 % (8 mg) en metanol (2 mL) y se hidrogenó a presión ambiente durante 12 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró y se secó in vacuo. El residuo se recogió en THF (1 mL) seguido de la adición de DIPEA (10 ^L, 0,06 mmoles) y fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo (19,8 mg, 0,05 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración y purificación del residuo por cromatografía flash en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (1:1,5) rindieron {[1-({3,4-difluoro-2[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidina-3-il]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (19 mg, 66% de rendimiento).
Se recogieron {[1-({3,4-difluoro-2[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidina-3-il]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (8,0 mg, 0,014 mmoles) y óxido de plata (I) (12 mg, 0,05 mmoles) en yoduro de metilo (0,5 mL) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La suspensión se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se diluyó con un exceso de etil éter, después se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (1:1) como eluyente para proporcionar {[1-({3,4-difluoro-2[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(metiloxi)azetidina-3-il]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (2 mg). El material se recogió en TFA (0,5 mL) y se dejó que permaneciera durante 5 minutos, después se concentró in vacuo. El residuo se azeotropó dos veces de metanol (2 mL) y el residuo se secó in vacuo para rendir sal trifluoroacetato de 6-{[3-(aminometil)-3-(metiloxi)azetidin-1-il]carbonil}-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina (2,3 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido amorfo. MS (EI) para C i8Hi7F3IN3O: 492 (Mh ).
Ejemplo 17
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{2-[(1-metiletil)amino]etil}azetidin-3-ol
Figure imgf000302_0001
Una disolución de acetato de ferc-butilo (566 ^L, 4,2 mmoles) en THF (10 mL) se enfrió hasta -78 °C. A la disolución se añadió LHMDS (5,25 mL de una disolución 1,0 M en hexanos, 5,25 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 20 min a -78 °C. A la disolución se añadió 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (500 mg, 2,1 mmoles), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 15. Después de agitar durante 1 h, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se calentó hasta rt. Se añadieron agua y éter, y la mezcla bifásica resultante se dividió. La fase acuosa se extrajo una vez con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash (hexanos al 80 %: acetato de etilo al 20 %) para proporcionar [1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidin-3-il]acetato de 1,1-dimetiletilo como un sólido amarillo claro (644 mg, 1,8 mmoles, 87 % de rendimiento).^ RMN (400 MHz, CDCl3): 57,40 (m, 4H), 7,26 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
A una disolución de [1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidin-3-il]acetato de 1,1-dimetiletilo (333 mg, 0,94 mmoles) en THF (3 mL) a 0 °C se añadió hidruro de litio y aluminio (940 ^L de una disolución 1,0 M en THF, 0,94 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 h 20 min mientras se calentaba hasta rt. Se añadió agua (36 ^L) cuidadosamente a la disolución, seguido de hidróxido de sodio al 15 % (36 ^L) y más agua (108 ^L). El precipitado resultante se retiró por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró a sequedad rindiendo 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol (228 mg, 0,80 mmoles, 85 % de rendimiento) como un jarabe incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 57,38 (m, 4H), 7,26 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
Se suspendió hidróxido de paladio (100 mg) en una disolución de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol (228 mg, 0,80 mmoles) en metanol (15 mL), y la mezcla se sometió a una atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 4 h. El catalizador se retiró entonces por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol. Este material se usó en la reacción posterior sin purificación. A una disolución de ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (314 mg, 0,80 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en US 7.019.033, en DMF (4 mL) se añadió PyBOP (416 mg, 0,80 mmoles) y trietilamina (223 ^L, 1,6 mmoles). Finalmente, se añadió el 3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol no purificado, y la mezcla resultante se agitó a rt durante 16 h. Se añadieron agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol como un aceite incoloro (303 mg, 0,62 mmoles, 78 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, c D c l3): 58,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,37 (br s, 1H), 4,28 (br m, 4H), 3,94 (br s, 2H), 2,19 (br s, 1H), 2,02 (m, 2H); MS (EI) para C1sH16F3IN2O3: 491 (MH-).
Una disolución de cloruro de oxalilo (13 ^L, 0,15 mmoles) en diclorometano (1 mL) se enfrió hasta -78 °C, y se añadió entonces DMSO (22 ^L, 0,31 mmoles). A esta mezcla, se añadió 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol (67,8 mg, 0,14 mmoles) como una suspensión en diclorometano (1 mL). Después de agitar a -78 °C durante 10 min, se añadió trietilamina (78 ^L, 0,56 mmoles) y la mezcla se dejó calentar hasta rt. La disolución se diluyó con diclorometano, y se lavó con Hcl 0,5 N. La fase acuosa se extrajo entonces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash para proporcionar [1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]acetaldehído como un sólido blanco (22,1 mg, 0,045 mmoles, 32 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 59,82 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,32-3,96 (br m, 4H), 3,41 (t, 2H), 3,07 (s, 1H); MS (EI) para C18H14F3 IN2O3: 491 (MH+).
A una disolución de [1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]acetaldehído (38,0 mg, 0,078 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 mL) se añadió isopropilamina (27 ^L, 0,31 mmoles) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (26 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 h antes de parar con 1 gota de HCl concentrado. La mezcla parada se concentró a sequedad, y después se purificó por Hp LC preparativa para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{2-[(1-metiletil)amino]etil}azetidin-3-ol (21,5 mg) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 5 8,54 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 0,97 (d, 6 H); MS (EI) para C21H23F3IN3O2 : 534 (MH+).
Ejemplo 18
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{1,1-dimetil-2-[(1-metiletil)amino]etil}azetidin-3-ol
Figure imgf000303_0001
A una disolución de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona (500 mg, 1,12 mmoles), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 6, en diclorometano (5 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadió tetracloruro de titanio (125 ^L, 1,12 mmoles). La disolución marrón oscura se agitó a 0 °C durante 45 minutos, seguido de la adición de metiltrimetilsilil dimetilceteno acetal (550 ^L, 2,24 mmoles) a 0 °C. Después de la adición, la disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entonces entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un aceite marrón que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con dietil éter al 10 % en diclorometano, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 520 mg, 0,95 mmoles (85 %) de 2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanoato de metilo como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,34 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 6,63-6,56 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,23 (s, 6H). MS (EI) para C21H20F3IN2O4 : 547 (MH-).
Una disolución de 2-[1 -({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanoato de metilo (520 mg, 0,95 mmoles) en hidróxido de potasio acuoso 4N (5 mL) se agitó a 50 °C durante 1 hora. Usando ácido clorhídrico acuoso concentrado, la mezcla de reacción se acidificó hasta pH 5, y se repartió entonces con acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo dos veces usando acetato de etilo, y la parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir 300 mg, 0,56 mmoles (59 %) de ácido 2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanoico como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,49 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,68-6,58 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,55-3,52 (m, 1H), 0,88 (s, 6H). MS (EI) para C20H18F3IN2O4 : 535 (MH+).
A la disolución de ácido 2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanoico (300 mg, 0,56 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió trietilamina (80 |j L, 0,56 mmoles), seguido de PyBOp (295 mg, 0,56 mmoles) y finalmente borohidruro de sodio (64 mg, 1,68 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se paró mediante la adición de ácido cítrico acuoso al 20 %, y después se repartió con acetato de etilo. La parte orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un sólido blanco que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo al 60 % en hexanos, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 238 mg, 0,46 mmoles (82 %) de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-hidroxi-1,1 -dimetiletil)azetidin-3-ol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Dm So ): 8,53 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38­ 7,28 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,57 (br s, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 0,76 (d, 6 H); MS (EI) para C20H20F3IN2O3 : 521 (MH+).
Una mezcla de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)azetidin-3-ol (200 mg, 0,38 mmoles) y peryodinano de Dess-Martin (240 mg, 0,57 mmoles) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron tiosulfato de sodio acuoso al 10 % (2 mL), y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se dividió y la capa acuosa se extrajo dos veces usando diclorometano. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo, para rendir un sólido blanco que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexanos, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 1 0 0 mg, 0 , 2 0 mmoles (53 %) de 2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanal como un sólido blanco, que se disolvió inmediatamente en tetrahidrofurano (2 mL). A la disolución se añadió isopropilamina (34 ^L, 0,40 mmoles), seguido de triacetoxiborohidruro (212 mg, 1,0 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se repartió entre ácido cítrico acuoso al 20 % y acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo dos veces usando acetato de etilo, y la parte orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un aceite amarillo que se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. El producto aislado se concentró in vacuo para rendir 50 mg, 0,07 mmoles (36 %) de sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{1,1-dimetil-2-[(1-metiletil)amino]etil}azetidin-3-ol como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,47 (br s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 2H), 0,92 (t, 6 H), 0,78 (d, 6 H); MS (EI) para C23H27F3IN3O2 : 562 (MH+).
Ejemplo 19
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-3-amina
Figure imgf000304_0001
A una disolución del 1-(difenilmetil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carbonitrilo (0,80 g, 2,2 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en Kozikowski y Fauq Synlett 1991, 11, 783-4, en etanol (30 mL) se añadió hidróxido de sodio sólido (7,5 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua ( 6 mL) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó a 90 °C durante 2 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5 con ácido clorhídrico concentrado y un sólido blanco precipitó. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) y el sólido se recogió, se lavó con agua, después se secó in vacuo para proporcionar el ácido 1-(difenilmetil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carboxílico (0,75g, 8 8 % de rendimiento), MS (EI) para C24H24N2O2: 373 (MH+).
A una mezcla de ácido 1-(difenilmetil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carboxílico (0,50 g, 1,34 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0,47 mL, 2,68 mmoles) en DMF (3 mL) se añadió hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinilfosfonio (1,34g, 2,68 moles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mixture se añadió 2-propilamina (0,22 mL, 2,68 mmoles) y la agitación se continuó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con disoluciones de ácido cítrico acuoso al 2 %, cloruro de litio al 5 %, y salmuera (50 mL cada una), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso que se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15-25 %-hexano) para proporcionar 1-(difenilmetil)-N-(1-metiletil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carboxamida (0,51 g, 92 % de rendimiento), MS (EI) para C27H31N3O: 414 (MH+).
A una disolución de la 1-(difenilmetil)-N-(1-metiletil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carboxamida (0,40 g, 0,97 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente se añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1M, 2,90 mL, 2,90 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se paró con disolución de hidróxido acuosa al 20 % (1 mL), se diluyó con éter (50 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con disolución de salmuera (20 mL cada uno), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso que se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, eluyendo con metanol al 5 %-diclorometano) para proporcionar 1-(difenilmetil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}-N-(fenilmetil)azetidin-3-amina (0,35g, 90 % de rendimiento), 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,42­ 7,14 (m, 15H), 4,34 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,22-3,18 (d, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,90-2,86(d, 2H), 2,68-2,62 (p, 1H), 1,09-1,07 (d, 6 H); MS (EI) para C27H33N3 : 400 (MH+).
A una disolución de la 1-(difenilmetil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}-N-(fenilmetil)azetidin-3-amina (0,35 g , 0,88 mmoles) en metanol se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en dioxano (disolución 4 molar, 0,96 mL, 4,40 mmoles) y la mezcla resultante se concentró para proporcionar un sólido blanco que se volvió a recoger en metanol. A esta disolución se añadieron hidróxido de paladio (al 20 % sobre carbón, 0,50 g, 0,19 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 50 psi en un aparato Parr durante 3h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar un sólido, que se lavó con éter y se secó in vacuo para proporcionar hidrocloruro de 3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-3-amina como un sólido blanco (0,18 g, 81 % de rendimiento). MS (EI) para C7Hi 7N3: 144 (MH+).
A una mezcla del hidrocloruro de 3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-3-amina (20 mg, 0,079 mmoles) en disolución saturada de bicarbonato de sodio (1,0 mL) y dioxano (1,0 mL) se añadió fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo (31 mg, 0,079 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). El extracto combinado se lavó con agua, después con disolución de salmuera (5 mL cada uno), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso que se purificó por HPLC en fase inversa para rendir 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-3-amina (15 mg, 37 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, d4-Metanol): 7,46-7,43 (dd, 1H), 7,35-7,33 (dd, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,08-7,01 (dd, 1H), 6,63, 6,58 (td, 1H), 4,09-4,07 (d, 1H), 3,91-3,85 (dd, 2H), 3,76-3,73 (d, 1H). 2,80-2,74 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,07-1,05 (d, 6 H); MS (EI) para C20H22F3 IN4O: 519 (MH+).
Ejemplo 20
3-(1-amino-2-metilpropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
Figure imgf000305_0001
Se recogió 3-oxoazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (677,2 mg, 3,96 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, en 2-metil-1-ntropropano (5 mL), después se enfrió hasta 0 °C seguido de la adición de ferc-butóxido de potasio (444 mg, 3,96 mmoles) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se repartió con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0,5 N, después una vez con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración rindieron un residuo (1,5 g) que se purificó adicionalmente por cromatografía flash en gel de sílice usando 3:1 hexanos:acetato de etilo como eluyente para proporcionar 3-hidroxi-3-(2-metil-1-nitropropil)azetidina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (730 mg, 67 % de rendimiento) como un sólido cristalino incoloro. 1H-Rm N (400 MHz, CDCls): 4,50 (d, 1H), 3,93 (dd AB, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,58 (s, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,04 (d, 6 H).
Se recogió 3-hidroxi-3-(2-metil-1-nitropropil)azetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (105 mg, 0,38 mmoles) en metanol (1 mL) seguido de la adición de cloruro de hidrógeno anhidro 4 N en dioxano (1 mL) y la disolución ácida se dejó permanecer durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se concentró y se secó in vacuo hasta un residuo amorfo. Se recogió el ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (150 mg, 0,38 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en US 7.019.033, en DMF (0,7 mL) seguido de la adición de PyBOP (198 mg, 0,38 mmoles) y la disolución se dejó con agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió la sal hidrocloruro de amina anterior y DIPEA (190 ^L, 1,1 mmoles) en disolución de DMF (0,7 mL) y la mezcla se dejó con agitación durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartió con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0,5 N y la fase orgánica se lavó tres veces con agua, después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración rindieron un residuo que se purificó adicionalmente por cromatografía flash en gel de sílice usando 1,5:1 hexanos:acetato de etilo como eluyente para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-metil-1-nitropropil)azetidin-3-ol (189 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido amorfo. 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8,41 (br s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,09 (br m, 1H), 6,81 (q, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,66 (s, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H) 1,03 (d, 6 H).
Se recogió 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-metil-1-nitropropil)azetidin-3-ol (189 mg, 0,34 mmoles) en 4:1 THF:agua (5 mL) seguido de la adición de polvo de hierro (192 mg, 3,4 mmoles) y formato de amonio (429 mg, 6 , 8 mmoles) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Después de cuatro horas, se añadieron partes alícuotas adicionales de polvo de hierro (192 mg, 3,4 mmoles) y formato de amonio (429 mg, 6 , 8 mmoles) y la mezcla se dejó a reflujo 12 horas adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, después se filtró. El filtrado se repartió con acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, después la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración rindieron un residuo que se purificó adicionalmente por cromatografía flash en gel de sílice usando acetato de etilo a metanol al 10 % en diclorometano como eluyentes para proporcionar un residuo (36,5 mg) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar sal trifluoroacetato de 3-(1-amino-2-metilpropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (7,9 mg) como un sólido amorfo incoloro después de liofilizar las fracciones puras combinadas. 1H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): 8,63 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H), 2,34 (dd, 1H), 1,79­ 1,70 (m, 1H), 0,84-0,77 (m, 6H). MS (EI) para C20H21F3 IN3O2: 520 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 20(a). 3-(1-aminoetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,91 (br s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,72­ 6,65 (m, 2H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 1,15-1,12 (m, 1H), 1,10-1,08 (m, 1H). MS (EI) para C18H17F3 IN3O2: 492 (MH+).
Ejemplo 20(b). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[1-(etilamino)etil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,61 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74-6,67 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,99 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,04-2,80 (m, 4H), 1,21-1,12 (m, 6H). MS (EI) para C20H21F3 IN3O2 : 520 (MH+).
Ejemplo 20(c). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,57 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,54 (d, 0,5H), 4,37 (d, 0,5 H), 4,29 (d, 0,5H), 4,14 (d, 0,5 H), 4,05 (d, 0,5 H), 3,95 (d, 0,5H), 3.86 (d, 0,5H), 3,80 (d, 0,5H), 1,44-1,38 (m, 3H). MS (EI) para C18H16F3 IN3O4 : 523 (MH+).
Ejemplo 20(d). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[1-(metilamino)etil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,63-8,55 (m, 1H), 8,44-8,23 (m, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,82 (br s, 0,5H), 6,73-6,65 (m, 1H), 4,38-3,77 (m, 4H), 1,18-1,07 (m, 3H). MS (EI) para C19H19F3 IN3O2: 505 (M+).
Ejemplo 20(e). {1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato de metilo: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,59 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41-7,05 (m, 4H), 6,72-6,64 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,20 (d, 0,5H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 1,5H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,46 (d, 2H), 0,99-0,95 (m, 3H). MS (EI) para C20H19F3 IN3O4: 550 (MH+).
Ejemplo 20(f). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[1-(dimetilamino)etil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,45 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 4,48 (d, 0,5H), 4,36 (d, 0,5 H), 4,26 (d, 0,5H), 4,16-4,11 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3.86 (d, 0,5H), 3,60-3,54 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 3H), 2,66-2,62 (br s, 3H), 1,22 (dd, 3H). MS (EI) para C20H21F3 IN3O2: 520 (MH+).
Ejemplo 20(g). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-nitropropil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 0,94 (m, 3H). MS (EI) para C19H17F3 IN3O4 : 536 (MH+).
Ejemplo 20(h). 3-(1-aminopropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,09-3,86 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 0,98 (m, 3H). MS (EI) para C19H19F3 IN3O2 : 506 (MH+).
Ejemplo 20(i). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[1-(etilamino)propil]azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,05 (m, 3H), 0,95 (m, 3H). MS (EI) para C21H23F3 IN3O2 : 534 (MH+).
Ejemplo 20(j). 3-[1-(dietilamino)propil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,03-3,70 (m, 2H), 2,71-2,45 (m, 5H), 1,67 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (m, 9H). MS (EI) para C23H27F3 IN3O2: 562 (MH+).
Ejemplo 20(k). 3-[amino(fenil)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol): MS (EI) para C23H19F3 IN3O2 : 554 (MH+).
Ejemplo 20(m). 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(3-metil-1-nitrobutil)azetidin-3-ol): 1H RMN (400MHz, CDCh): 8,38 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,23-4,04 (br m, 4H), 2,13 (t, 2H), 1,64-1,44 (br m, 3H), 0,93 (d, 6H); MS (EI) para C21H21F3 IN3O4: 564 (MH+).
Ejemplo 20(n). Sal acetato de 3-(1-aminobutil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,48-7,43 (d, 1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,09-7,00 (q, 1H), 6,66-6,58 (t, 1H), 4,33-4,22 (d, 1H), 4,13-3,81 (m, 3H), 3,17-3,09 (t, 1H), 1,93-1,89 (s, 3H), 1,89-1,82 (t, 3H), 1,56-1,24 (m, 4H), 0,97-0,88 (t, 3H); MS (EI) para C20H21F3 IN3O2: 520 (MH+).
Ejemplo 20(o). Sal acetato de 3-(1-aminocidopentil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil) azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,27-8,21 (s, 1H), 7,42-7,36 (d, 1H), 7,34-7,29 (d, 1H), 7,15-7,09 (t, 1H), 7,09-7,01 (q, 1H), 6,88-6,79 (q, 1H), 6,63-6,53 (m, 1H), 4,18-3,92 (m, 4H), 2,12-2,08 (s, 3H), 2,06-1,70 (m, 7H), 0,92­ 0,68 (m, 4H); MS (EI) para C21H21F3IN3O2 : 532 (MH+).
Ejemplo 20(p). N-{1-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]et¡l}acetam¡da: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,42 (s, 1H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,32 (dt, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 6.63- 6,57 (m, 1H), 5,76 (b, 1H), 4,28-3,98 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 1,20-1,19 (d, 3H); MS (EI) para C20H19F3IN3O3 : 534 (MH+).
Ejemplo 20(q). (2R)-N-{1-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]et¡l}-3.3.3- trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanamida: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,47 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 5H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,20-3,99 (m, 5H), 3,36 (s, 1,5H), 3,34 (s,1,5H), 1,27-1,25 (d, 1,5H), 1,24-1,22 (d, 1,5H); MS (EI) para C28H24F6IN3O4 : 708 (MH+).
Ejemplo 20(r). (2R)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]et¡l}-3.3.3- trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanamida: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,49 (s, 1H), 7,46-7,391 (m, 5H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,24-4,00 (m, 5H), 3,35 (s, 3H), 1,25-1,23 (d, 3H); MS (EI) para C28H24F6IN3O4 : 708 (MH+).
Ejemplo 20(s). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-(1-met¡l-1-n¡troet¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,28 (s, 1H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,32 (dt, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6.64- 6,59 (m, 1H), 4,33-4,15 (m, 4H), 1,64 (s, 6 H); MS (EI) para C19H17F3 IN3O4: 536 (MH+).
Ejemplo 20(t). 3(1-am¡no-1-met¡let¡l)-1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,30 (s, 1H), 7,39-7,36 (dd, 1H), 7,32-7,30 (dt, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,62-6,56 (m, 1H), 4,25-3,97 (m, 4H), 1,14 (s, 6H); MS (EI) para C19H19F3 IN3O2: 506 (MH+).
Ejemplo 21
Hidrocloruro de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)-3-{1-[(frans-4-hidroxiciclohexN) amino]etil}azetidin-3-ol
Figure imgf000307_0001
Se ag¡taron ferc-butóx¡do de potas¡o (1,672 g, 14,9 mmoles) y bromuro de et¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (5,538 g, 14,9 mmoles) en éter (30 mL) a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡ó 3-oxoazet¡d¡na-1-carbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (954 mg, 6,0 mmoles), preparado usando proced¡m¡entos s¡m¡lares a los descritos en el Ejemplo 3, y la mezcla se puso a 35 °C durante 4,5 h. La mezcla se f¡ltró a través de cel¡te y el sól¡do se lavó con éter. El f¡ltrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de síl¡ce, éter al 20 % en hexanos) proporc¡onó 3-et¡l¡denazet¡d¡na-1-carbox¡lato de 1,1 -d¡met¡let¡lo (506 mg, 2,76 mmoles, 49 % de rend¡m¡ento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5,37-5,28 (m, 1H), 4,47-4,39 (m, 4H), 1,56-1,51 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
Se d¡solv¡eron 3-et¡l¡denazet¡d¡na-1-carbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (506 mg, 2,76 mmoles), y N-óx¡do de 4-met¡lmorfol¡na (1,04 g, 8,89 mmoles) en acetona / agua (4:1; 30 mL) y se añad¡ó tetróx¡do de osm¡o (2,5 % en peso en f-butanol; 0,2 mL). La d¡soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 días, después se paró con b¡sulf¡to de sod¡o saturado (2 mL) y se concentró in vacuo. El res¡duo se repart¡ó entre acetato de et¡lo y salmuera. La parte acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. La parte orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de síl¡ce, acetato de et¡lo) proporc¡onó 3-h¡drox¡-3-(1-h¡drox¡et¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (375 mg, 1,73 mmoles, 63 % de rend¡m¡ento): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 4,00-3,77 (m, 5H), 2,65 (br s, 1H), 1,86, (br s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (d, 3H).
Se d¡solv¡ó 3-h¡drox¡-3-(1-h¡drox¡et¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (200 mg, 0,922 mmoles) en metanol (5 mL) y se añad¡ó ác¡do clorhídrico 4 N en d¡oxano (1 mL, 4 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 15 m¡nutos y después se concentró in vacuo para rend¡r h¡drocloruro de 3-(1-h¡drox¡et¡l)azet¡d¡n-3-ol (0,922 mmoles).
Se d¡solv¡eron ác¡do 3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]benzo¡co (362 mg, 0,921 mmoles), preparado usando proced¡m¡entos s¡m¡lares a los descritos en US 7.019.033, 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (337 mg, 2,76 mmoles) e h¡drocloruro de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (212 mg, 1,11 mmoles) en DMF (3 mL). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos y después se añad¡ó h¡drocloruro de 3-(1-h¡drox¡et¡l)azet¡d¡n-3-ol (0,922 mmoles) en DMF (2 mL) y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5 %. La parte orgánica se lavó con ácido cítrico al 20 %, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 80 % en hexanos) proporcionó 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-hidroxietil)azetidin-3-ol (296 mg, 0,602 mmoles, 65 % de rendimiento): MS (EI) para Ci 8Hi 6F3IN2O3: 493 (MH+).
Se disolvió 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-hidroxietil)azetidin-3-ol (267 mg, 0,543 mmoles) en diclorometano (10 mL) y se trató con 4-(dimetilamino)piridina (80 mg, 0,661 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (183 mg, 0,604 mmoles) a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió trietilamina (0,076 mL, 0,545 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después a 35 °C durante 4 h y después a temperatura ambiente durante 15 h más. Se añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (110 mg, 0,363 mmoles) y la mezcla se agitó a 35 °C durante 3 h y después se añadió 4-(dimetilamino)piridina (80 mg, 0,661 mmoles) y la mezcla se agitó a 35 °C durante 2 h. Se añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (303 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a 35 °C durante 18 h más. La mezcla se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 30-50 % en hexanos) para proporcionar 2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato de 1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etilo (201 mg, 0,265 mmoles, 49 % de rendimiento): m S (EI) para C33H3sF3IN2O5S: 759 (MH+).
Se disolvió 2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato de 1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etilo (194 mg, 0,256 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite; 31 mg, 0,775 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla se paró con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se repartió con acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50 % en hexanos) proporcionó 2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(2-metil-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il)carbonil]anilina (120 mg, 0,253 mmoles, 99 % de rendimiento): m S (EI) para C1sH14F3IN2O2: 475 (MH+).
Se disolvió 2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(2-metil-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il)carbonil]anilina (50 mg, 0,105 mmoles) en dimetilsulfóxido (0,8 mL) y se trató con frans-4-ciclohexanolamina (70 mg, 0,609 mmoles) con microondas con una potencia de 100 W a 100 °C durante 45 minutos. La mezcla se purificó por HPLC en fase inversa y las fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio y el disolvente orgánico se retiró in vacuo. El residuo acuoso remanente se extrajo dos veces con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo que se trató con ácido clorhídrico acuoso y después se liofilizó para rendir hidrocloruro de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{1-[(frans-4-hidroxiciclohexil)amino]etil}azetidin-3-ol (36 mg, 0,058 mmoles, 55 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,61 (br s, 0,5H), 8,55 (br s, 0,5H), 8,49­ 8,33 (m, 1H), 8,08-7,90 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (br d, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,21 (br q, 1H), 6,81 (br d, 1H), 6,77­ 6,65 (m, 1H), 4,20 (br d, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,97 (br d, 1H), 3,93-3,80 (m, 1H), 3,62-3,47 (m, 1H), 3,03-2,90 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,54-1,06 (m, 8H); MS (EI) para C24H27F3IN3O3: 590 (MH+).
Ejemplo 21(a). Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se preparó el siguiente compuesto de la invención: 1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{1-[(1,1-dimetiletil)amino]etil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,63 (br s, 0,4H), 8,53 (br s, 0,6H), 7,56 (dt, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 1H), 6,72-6,62 (m, 1H), 5,43 (br s, 1H), 4,14-3,56 (m, 4H), 2,69-2,53 (m, 1H), 1,00-0,85 (br, 12H); MS (EI) para C22H2aF3IN3O2: 548 (MH+).
Ejemplo 22(a) y 22(b)
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2R)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol
Figure imgf000308_0001
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol
Figure imgf000309_0001
A una disolución de 2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (368 mg, 0,94 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 5, en diclorometano (5 mL) se añadió DMAP (115 mg, 0,94 mmoles) y la disolución resultante se enfrió hasta 0°C. Se añadió cloruro de (R)-(-)-a-Metoxi-a-trifluorometilfenilacetilo (105 ^L, 0,56 mmoles) a la disolución con jeringa y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después se agitó 12 horas adicionales. La disolución se repartió entonces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtró y se concentró hasta un residuo aceitoso. La cromatografía flash en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo 3:1 como eluyente rindió el menos polar (2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (27,5 mg, 5 % de rendimiento), el más polar (2S)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (105 mg, 19 % de rendimiento) y material de partida (253 mg, 69 % de recuperación).
El material de partida así recuperado se recogió en diclorometano (3 mL) seguido de la adición de DMAP (115 mg, 0,94 mmoles) y cloruro de (R)-(-)-a-metoxi-a-trifluorometilfenilacetilo (105 ^L, 0,56 mmoles) y la mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Procediendo como anteriormente, se rindió una combinación de (2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (46,6 mg, 8 % de rendimiento), el más polar (2s)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (228 mg, 41 % de rendimiento) y material de partida (100,8 mg, 27 % de recuperación).
El material de partida así recuperado se recogió en tetrahidrofurano:diclorometano (1:1,2 mL) seguido de la adición de DMAP (47 mg, 0,39 mmoles) y cloruro de (R)-(-)-a-metoxi-a-trifluorometilfenilacetilo (80 ^L, 0,43 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 12 horas. Procediendo como anteriormente, se rindió una combinación del menos polar (2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (144 mg, 2 6 % de rendimiento). Los derivados de éster quiral así obtenidos se sometieron de nuevo a cromatografía flash en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo 3:1 como eluyente para proporcionar el menos polar puro (2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (122,8 mg, 22 % de rendimiento) y el más polar (2S)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (177,6 mg, 32 % de rendimiento) ambos como residuos amorfos incoloros.
Se recogió (2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (122,8 mg, 0,21 mmoles) en metanol (4 mL) seguido de la adición de hidróxido de sodio acuoso 1M (1 mL) y la disolución resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La disolución se repartió entonces con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo 2:1 para proporcionar (2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (60,8 mg, 81 % de rendimiento) como un sólido amorfo incoloro. De forma análoga, se preparó (2S)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (87,4 mg, 75 % de rendimiento).
Se recogieron (2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (60,8 mg, 0,16 mmoles) y Pd/C al 10 % (30 mg) en metanol (2 mL) y la mezcla se hidrogenó a presión ambiente durante una hora. La suspensión se filtró entonces a través de una almohadilla de celite y se concentró, después se secó in vacuo hasta un sólido incoloro. La amina sólida se recogió en THF (1 mL) seguido de la adición de DIPEA (42 ^L, 0,24 mmoles) y fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo (63 mg, 0,16 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía flash en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo 3:2 como eluyente rindió (2R)-2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (74,9 mg, 74 % de rendimiento) como un sólido amorfo. (2R)-2-[1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,53 (br s, 0,5H), 8,40 (br s, 0,5H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31(dt, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,63-6,587 (m, 1H), 4,24-3,90 (m, 4H), 3,37-3,23 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,85-1,54 (m, 7H), 1,43 (s, 9H); MS (EI) para C26H29F3 IN3O4: 576 (M-C4Hg+).
Se recogió (2R)-2-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]p¡per¡d¡na-1-carboxilato de 1,1-d¡met¡let¡lo (74,9 mg, 0,12 mmoles) en metanol (1 mL) segu¡do de la ad¡c¡ón de HCl 4 N en d¡oxano (1 mL) y la d¡soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. La d¡soluc¡ón se concentró entonces y el res¡duo se repart¡ó con cloroformo y b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, después se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón del res¡duo por cromatografía flash en gel de síl¡ce usando acetato de et¡lo, después amon¡aco acuoso concentrado en cloroformo y metanol (0,1:10:1) como eluyentes r¡nd¡ó 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(2R)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol (57,3 mg) como un sól¡do amorfo ¡ncoloro. La base l¡bre se recog¡ó en metanol (1 mL), después se llevó hasta aprox¡madamente pH 1 por la ad¡c¡ón de HCl 4 N en d¡oxano y la d¡soluc¡ón se concentró. El res¡duo se tr¡turó con et¡l éter para rend¡r una suspens¡ón. El sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para rend¡r sal h¡drocloruro de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(2R)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol (49 mg, 72 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do ¡ncoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,43-8,39 (d, 1H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,33-7,31(dt, 1H), 7,14­ 7,10 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,12-3,99 (m, 4H), 3,10-3,08 (d, 1H), 2,72-2,69 (d, 1H), 2,64-2,62 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,36-1,16 (m, 4H); MS (EI) para C21H21F3 IN3O2: 532 (MH+).
Usando las m¡smas técn¡cas s¡ntét¡cas o análogas y sust¡tuyendo, según sea necesar¡o, con react¡vos alternat¡vos, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos de la ¡nvenc¡ón:
Ejemplo 22(c). (2S)-2-[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,52 (br s, 0,5H), 8,39 (br s, 0,5H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31(dt, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,25-3,88 (m, 4H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 1,85-1,54 (m, 7H), 1,43 (s, 9H); MS (EI) para C26H29F3 IN3O4 : 576 (M-C4H9+).
Ejemplo 22(d). H¡drocloruro de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-Metanol): 7,49-7,46 (dd, 1H), 7,37-7,35(dt, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,39-4,32 (dd, 1H), 4,21-4,18 (dd, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,97-3,88 (dd, 1H), 3,57-3,32 (m, 1H), 3,02-2,96 (dd,1H), 1,90-1,50 (m, 7H); MS (EI) para C21H21F3 IN3O2: 532 (MH+).
Ejemplo 22(e). Sal acetato de 1-({2-[(4-bromo-2-clorofen¡l)am¡no]-3,4-d¡fluorofen¡l}carbon¡l)-3-p¡per¡d¡n-2-¡lazet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,56 (d, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 1H), 6,64-6,70 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,04-4,14 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,76­ 1,88 (m, 3H), 1,44-1,64 (m, 3H). MS (EI) para C21H2-iBrClF2N3O2: 500 (M-H).
Ejemplo 22(f). Sal acetato de 1-({2-[(4-bromo-2-fluorofen¡l)am¡no]-3,4-d¡fluorofen¡l}carbon¡l)-3-p¡per¡d¡n-2-¡lazet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,52 (br s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 6,88-6,79 (m, 1H), 4,15-3,96 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H), 1,71-1,42 (m, 3H), 1,25-1,14 (m, 2H), 1,03­ 0,90 (m, 1H); MS (EI) para C21H2-iBrF3N3O2 : 485 (MH+).
Ejemplo 22(g). 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-p¡rrol¡d¡n-2-¡lazet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,45 (dd, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,13-6,99 (m, 1H), 6,67-6,54 (m, 1H), 4,20-4,09 (m,1H), 4,08-3,91 (m, 2H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 1,93-1,67 (m, 3H), 1,55-1,42 (m, 1H). MS (EI) para C20H19F3 IN3O2: 518 (MH+)
Ejemplo 22(h). Acetato (sal) de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,46 (dd, 1H), 7,38-7,26 (m, 2H), 7,12-6,99 (m, 1H), 6,66-6,56 (m, 1H), 4,37-3,87 (m,4H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 3H), 2,20-2,06 (m, 1H), 2,00-1,67 (m, 8H). MS (EI) para C21H21F3 IN3O2: 532 (MH+).
Ejemplo 22(i). Acetato (sal) de 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-(1-et¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,46 (d, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 1H), 6,66-6,57 (m, 1H), 4,34-3,89 (m,4H), 3,57 (t, 1H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,28-2,81(m, 3H), 2,25-1,72 (m, 8H), 1,31-1,18 (m, 3H). MS (EI) para C22H23F3 IN3O2: 546 (MH+).
Ejemplo 22(j). Sal acetato de 1-({4-fluoro-5-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]-1-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-6-¡l}carbon¡l)-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 8,30 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,38-3,24 (m, 3H), 3,08 (bs, 1H), 2,88 (bs (1H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,66-1,32 (m, 3H); MS (EI) para C23H24F2 IN5O2: 568 (MH+).
Ejemplo 22(k). Sal acetato de 1-({7-fluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]-1-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l}carbon¡l)-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 8,22 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 3H), 3,10 (bs, 1H), 2,88 (bs (1H), 1,88-1,70 (m, 3H), 1,64-1,28 (m, 3H); MS (EI) para C23H24F2 IN5O2: 568 (MH+).
Ejemplo 22(m). 4-[(4-bromo-2-fluorofen¡l)am¡no]-3-fluoro-5-({3-h¡drox¡-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-1-¡l)carbon¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona: MS (EI) para C2-iH23BrF2N4O3 : 498 (MH+).
Ejemplo 22(n). 1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l}carbon¡l)-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l] azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,79 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,95 7.02 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,72 (q, 1H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 1,93 (t, 3H), 1,51-1,70 (m, 3H); MS (EI) para C22H22CIFIN5O2 : 532 (MH+).
Ejemplo 22(o). 1-({7-[(4-bromo-2-dorofenil)amino]-8-doroimidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il] azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, d4-MeOH): 8,85 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,10-4,27 (m, 2H), 3,87 (q, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,02 (s, 1H), 1,88-1,94 (m, 3H), 1,58-1,69 (m, 3H); C22H22BrCl2NaO2: 540 (MH+).
Ejemplo 22(p). 1-({6-[(4-bromo-2-clorofen¡l)am¡no]-7-fluoro-3-met¡l-1,2-benc¡soxazol-5-¡l}carbon¡l)-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-il]azetidin-3-ol: 1H RMN (400MHz, CDCls): 8,50 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,20­ 3,98 (br m, 4H), 3,11 (d, 1H), 2,77-2,50 (br m, 5H), 1,80-1,15 (br m, 6 H); MS (EI) para C23H23BrClFN4Os: 537 (MH+).
Ejemplo 22(q). 1-({3-fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,53 (2d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 6 , 8 6 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,82 (bs, 1H), 1,66 (d, 1H), 1,58 (d, 1H), 1,38 (m, 2H), 1,22 (m, 1H); MS (EI) para C21H22F2 IN3O2 : 514 (MH+).
Ejemplo 22(r). 1-({4-fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,42 (2d, 1H), 7,34-7,18 (m, 4H), 6,46 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,52 (dd, 2H), 1,76 (bs, 0,5H), 1,58 (m, 2,5H), 1,32 (m, 2H), 1,18 (m, 0,5H), 1,04 (m, 0,5H); MS (EI) para C21H22F2 IN3O2: 514 (MH+).
Ejemplo 22(s). 5-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]-6-({3-h¡drox¡-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)-2-met¡lp¡r¡daz¡n-3(2H)-ona: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 10,19 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,59 (q, 1H), 4,13-4,27 (m, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,02 (d, 2H), 2,71 (d, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,68 (d, 1H), 1,53 (d, 1H), 1,32 (s, 2H), 1,17 (t, 1H); MS (EI) para C20H23FIN5O3: 528 (MH+).
Ejemplo 23
Hidrocloruro de 1 -{[1 -({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)-3-hidroxiazetidm-3-il]metil}-3-nitroguanidina
Figure imgf000311_0001
A una mezcla de 2,3-d¡fluoro-N-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-6-(1-oxa-5-azaesp¡ro[2.3]hex-5-¡lcarbon¡l)an¡l¡na (0,15g, 0,33 mmoles), preparada usando proced¡m¡entos s¡m¡lares a los descritos en el Ejemplo 21, y n¡troguan¡d¡na (0,1 g, 1,00 mmol) en tetrah¡drofurano (3,00 mL), se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o (1,0 mL, 2,0 mmoles) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparat¡va en fase ¡nversa. Las fracc¡ones se recog¡eron y el d¡solvente se concentró. El res¡duo se repart¡ó con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. La f¡ltrac¡ón y concentrac¡ón d¡eron como resultado un res¡duo amorfo, que se d¡solv¡ó en metanol, y se añad¡ó HCl 4 N en d¡oxano (80 ^L, 0,33 mmoles) a la d¡soluc¡ón. Se formó un prec¡p¡tado blanco y se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se lavó con hexano, y se secó para rend¡r 7 6 mg (38 %) de h¡drocloruro de 1-{[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}-3-n¡troguan¡d¡na. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,46 (2d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,51 (d, 2H); MS (EI) para C18H16F3IN6O4 : 565 (MH+).
Ejemplo 23(a). Usando las m¡smas técn¡cas s¡ntét¡cas o análogas y sust¡tuyendo, según sea necesario, con react¡vos alternat¡vos, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos de la ¡nvenc¡ón: h¡drocloruro de 1-c¡ano-3-{[1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}guan¡d¡na. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,47 (2d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,43 (s, 2H); MS (EI) para C19H16F3 IN6O2 : 545 (MH+).
Ejemplo 24
6-({3-[(etilammo)metil]-3-fluoroazetidm-1-il}carboml)-2,3-difluoro-W-(2-fluoro-4-yodofeml)amlma
Figure imgf000312_0001
A [{1-({3,4-difuoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (27 mg, 0,044 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los del Ejemplo 3 y seguido de protección con Boc, en cloroformo (2,5 mL) se añadió DAST (11,8 ^L, 0,089 mmoles) y se agitó durante 3,5 hr a temperatura ambiente. Se paró con agua (15 mL), se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con cloroformo (2 X 15mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para rendir [{1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]metil}etilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (19,0 mg, 70 %).
Al [{1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]metil}etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (19,0 mg, 0,031 mmoles) en acetonitrilo (1,0 mL), se añadió una disolución 4,0N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,0 mL). Después de 1,5hr, la disolución se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para rendir el compuesto del título (4,30 mg, 27 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3): 8,25 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,33-4,05 (br m, 4H), 3,07-2,95 (br m, 2H), 2,65 (q, 2H), 1,08 (t, 3H); MS (EI) para C19H18F4 IN3O: 508 (MH+).
Ejemplo 25
3-(2-aminociclohexil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
Figure imgf000312_0002
Una disolución de 1-(trimetilsiloxi)ciclohexeno (200 mg, 1,17 mmoles) y 3-oxoazetidina-1-carboxilato de bencilo (289 mg, 1,41 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 3, en tetrahidrofurano (3,90 mL) se enfrió hasta -78 °C durante 10 minutos seguido de la adición de tetracloruro de titanio (0,13 mL, 1,17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas adicionales a -78 °C. La mezcla se paró con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se extrajo con éter (2x). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó en columna de cromatografía de gel de sílice (3:2 hexanos/acetato de etilo) para rendir 3-hidroxi-3-(2-oxociclohexil)azetidina-1-carboxilato de bencilo (328 mg, 37 %). 1H RMN (CDCls): 7,28-7,34 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,02 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 2,71 (q, 1H), 2,29-2,43 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,66 (d, 3H); MS (EI) para C17H21NO4: 303 (MH+).
Una disolución de 3-hidroxi-3-(2-oxociclohexil)azetidina-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 330 mmoles) en metanol (1,60 mL) en presencia de acetato de amonio (191 mg, 2,48 mmoles) se enfrió hasta 0 °C durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro de sodio (81,5 mg, 1,30 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de hidrógeno 6 N (800 ^L) y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con bicarbonato de sodio acuoso (pH 9) y se extrajo con diclorometano. La parte orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para rendir 3-(2-aminociclohexil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de bencilo (73,7 mg, 73 %). MS (EI) para C i7H24N2O3: 305 (MH+).
A una disolución de 3-(2-aminociclohexil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de bencilo (202 mg, 0,663 mmoles) en dioxano-agua (1:1, 2,5 mL) se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (138 mg, 0,630 mmoles) y bicarbonato de sodio sólido (112 mg, 1,33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para rendir 3-(2-ferc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de bencilo (237 mg, 100 %). 1H RMN (CH3OH): 7,15-7,21 (m, 5H), 5,45 (s, 0,5H), 5,20 (d, 0,5H), 4,95 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,81 (d, 2H), 1,43-1,74 (m, 5H), 1,39 (s, 1H), 1,31 (s, 11H), 1,20 (s, 1H). MS (EI) para C22H32N2Oa: 405 (MH+).
Una disolución de 3-(2-terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de bencilo (237 mg, 0,586 mmoles) en acetato de etilo (2 mL) se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10 % (200 mg, 0,586 mmoles) a 40 psi durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 2-(3-hidroxiazetidin 3-il)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (181 mg, 100%).1H RMN (CDCla): 5,10 (s, 1H), 4,80 ((s, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,36 (d, 1H), 1,77 (s, 2H). 1,40-1,53 (m, 1H), 1,36 (d, 9H), 1,25 (s, 2H). MS (EI) para C14H26N2O3: 271 (MH+).
A una disolución de 2-(3-hidroxiazetidin-3-il)cidohexilcarbamato de ferc-butilo (181 mg, 0,669 mmoles) y fluoruro de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoilo (265 mg, 0,669 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, en tetrahidrofurano (2,2 mL) se añadió W,W-diisopropiletilamina (110 j L) a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 45 minutos, momento en el que se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10 %. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para rendir 2-(1-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoil)-3-hidroxiazetidin-3-il)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo. Este material crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió 2-(1-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoil)-3-hidroxiazetidin-3-il)ciclohexilcarbamato de fercbutilo en una mezcla de metanol (4 mL) y cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (3 mL). La disolución se calentó hasta reflujo, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC en fase inversa. Las fracciones purificadas se evaporaron a sequedad y se repartieron entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un aceite. El residuo se recogió en metanol (2 mL) y se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano) (700 j L) y se evaporó a sequedad para rendir el compuesto del título hidrocloruro de 3-(2-aminociclohexil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (44,7 mg, 12 %).
1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,58 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,16-7,25 (m, 1H), 6,69 (dt, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,26 (d, 0,5H), 4,17 (d, 0,5H), 4,04 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 3,79 (d, 0,5H), 3,65-3,73 (m, 0,5H), 3,45-3,51 (m, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,65-1,88 (m, 2H), 1,47 (s, 4H), 1,16-1,37 (m, 2H); MS (EI) para C22H23F3 IN3O2: 546 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 25(c). 3-(2-aminociclopentil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol; 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,56 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,59 (td, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,18­ 7,24 (m, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H0, 6,41 (s, 0,5H), 6,17 (s, 0,5H), 3,91-4,27 (m, 2,5H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 0,5H), 2,19-2,26 (m, 1H), 1,54-1,94 (m, 5H), 1,30-1,39 (m, 1H); MS (EI) para C21H21F3 IN3O2 : 532 (MH+).
Ejemplo 25(a) y Ejemplo 25(b)
(±)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(trans)-2-hidroxiciclohexil]azetidin-3-ol y
(±)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]azetidin-3-ol
Los compuestos de los ejemplos 25a y 25b se sintetizaron empezando a partir de 3-hidroxi-3-(2-oxiciclohexil)azetidina-1-carboxilato de bencilo preparado según el procedimiento proporcionado en el ejemplo 25. La cetona se redujo para proporcionar 3-hidroxi-3-(2-hidroxiciclohexil)azetidina-1-carboxilato de bencilo como una mezcla de diastereómeros racémicos que se sometieron a hidrogenación para rendir 3-(2-hidroxiciclohexil)azetidin-3-ol. Se llevó adelante el 3-(2-hidroxiciclohexil)azetidin-3-ol en una etapa de acoplamiento con fluoruro de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoilo de la manera habitual. El material acoplado así obtenido se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en donde la fracción 1 se asignó de forma tentativa como (±)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(trans)-2-hidroxiciclohexil]azetidin-3-ol (Ejemplo 25a) y la fracción 2 se asignó de forma tentativa como (±)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]azetidin-3-ol.
Ejemplo 25(a). Fracción que eluyó en primer lugar: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,44 (2d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,46 (d, 0,5H), 4,28 (d, 0,5H), 4,22 (d, 0,5H), 3,98 (dd, 1H), 3,89 (d, 0,5H), 3,85 (s, 0,5H), 3,77 (d, 0,5H), 3,56 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,46-1,74 (m, 4H), 0,98-1,32 (m, 4H); MS (EI) para C22H22F3 IN2O3 : 547 (MH+).
Ejemplo 25(b). Fracción que eluyó en segundo lugar: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,44 (2d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,20 (m, 1,5H), 4,19 (s, 0,5H), 4,00 (m, 1,5H), 3,86 (dd, 1H), 3,74 (d, 0,5H), 1,76 (m, 2H), 1,50-1,68 (m, 5H), 1,18-1,46 (m, 4H); MS (EI) para C22H22F3 IN2O3: 547 (MH+).
Ejemplo 26
3-({[(E)-1-amino-2-nitroetenil]amino}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil) azetidin-3-ol
Figure imgf000314_0001
Una disolución de 3-(aminometil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (0,24 g, 0,5 mmoles), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, y 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno disponible comercialmente (0,083 g, 0,5 mmoles) en etanol (5 mL) se agitó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para rendir 0,10 g (39%) de 1 -({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(Z)-1-(metiltio)-2-nitroetenil]amino}metil)azetidin-3-ol. MS (EI) para C20H18F3 IN4O4S: 595 (MH+).
A una disolución de (0,05 g 0,08 mmoles) 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(Z)-1-(metiltio)-2-nitroetenil]amino}metil)azetidin-3-ol en etanol (2 mL) se añadió hidróxido de amonio (0,1 mL, 0,8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. Las fracciones se recogieron y el disolvente se concentró. El residuo se repartió con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración dieron como resultado un residuo amorfo, que se disolvió en metanol, y se añadió HCl 4 N en dioxano (40 ^L, 0,16 mmoles) a la disolución. Se formó un precipitado blanco y se recogió por filtración en vacío. El sólido se lavó con hexano, y se secó para rendir 42 mg (87 %) de hidrocloruro de 3-({[(E)-1-amino-2-nitroetenil]amino}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil) azetidin-3-ol. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): 7,58 (t, 0,5H), 7,44 (t, 0,5H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 3,90-4,30 (m, 4H) 3,72 (s, 2H); MS (EI) para C19H17F3 IN5O4 : 564 (MH+).
Ejemplo 27
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)azetidm-3-ol
Figure imgf000314_0002
Una disolución de 2-metil-1-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-1H-imidazol (0,5 g, 2,3 mmoles) (preparado usando procedimientos similares a los descritos en Clader et. al. J. o f Med. Chem. 1995, 38(10), 1600-7) en tetrahidrofurano (5 mL) se enfrió hasta -78 °C, y se añadió n-butil litio (2,5 M en hexanos, 0,990 mL, 2,5 mmoles). Después de 2 horas, se añadió 3-oxoazetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (0,60 g, 3,5 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, en 2,0 mL de tetrahidrofurano y la disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se paró con un exceso de disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 0,37 g (41 %) de 3-{[1-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-1H-imidazol-2-il]metil}azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 6,96-6,92 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,79 (d, 2H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,94­ 0,88 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Se disolvió 3-{[1-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-1H-imidazol-2-il]metil}azetidin-3-ol (0,19 g, 0,49 mmoles) en diclorometano (1,5 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y el disolvente se retiró en vacío para proporcionar 0,16 g de sal trifluoroacetato de 3-(1H-imidazol-2-ilmetil)azetidin-3-ol (87 %). El residuo crudo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
A una disolución de sal trifluoroacetato de 3-(1H-imidazol-2-ilmetil)azetidin-3-ol (0,16 g, 0,42 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,370 mL, 2,13 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL), se añadió fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo (0,17 g, 0,42 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La disolución se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. La purificación por HPLC en fase inversa seguido de liofilización de las fracciones puras proporcionó 0,032 g (13 %) de sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1 H- imidazol-2-ilmetil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,45 (dd, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,08­ 6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,65-6,56 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 4,17-4,00 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,08 (s, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (EI) para C20H16F3 IN4O2: 529 (MH+).
Ejemplo 28
3-[(1R)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
Figure imgf000315_0001
A una disolución de diisopropilamina (6,5 mL, 46,3 mmoles) en THF (200 mL) a -78 °C se añadió butil litio (17 mL de una disolución 2,5 M en hexanos, 42,5 mmoles) durante 5 min. La disolución de diisopropilamida de litio se agitó durante 15 min a -78 °C. Se añadió una disolución de (S)-4-bencil-3-propionil-2-oxazolidinona (9,0 g, 38,6 mmoles) en THF (100 mL) a la diisopropilamida de litio mediante un embudo de adición durante 26 min. La temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de -70 °C durante el curso de la adición. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 min más a -78 °C. Después, se añadió 3-oxoazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (9,5 g, 46,3 mmoles) mediante un embudo de adición durante 25 minutos como una disolución en THF (100 mL). De nuevo, la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de -70 °C durante la adición del reactivo. Después de agitar durante 1 hora adicional a -78 °C, la mezcla de reacción se paró con disolución saturada de cloruro de amonio y después se dejó calentar hasta rt. Se añadió agua para disolver todo el cloruro de amonio precipitado y se añadió acetato de etilo. Las capas se dividieron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso al 5 %, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50 %: hexanos al 50 %) para proporcionar 3-hidroxi-3-{(1R)-1-metil-2-oxo-2-[(4S)-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-3-il]etil}azetidina-1-carboxilato de fenilmetilo como un sólido cristalino blanco (6,03 g, 13,8 mmoles, 36 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,37 (m, 8H), 7,20 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 4,10 (q, 1H), 4,03-3,93 (m, 3H), 3,28 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,29 (d, 3H).
Se preparó una disolución de monohidrato de hidróxido de litio (1,16 g, 27,6 mmoles) en peróxido de hidrógeno al 30 % (13,2 mL, 138 mmoles) y se añadió posteriormente lentamente a una disolución de 3-hidroxi-3-{(1R)-1-metil-2-oxo-2-[(4S)-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-3-il]etil}azetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (6,03 g, 13,8 mmoles) en THF (80 mL) y agua (20 mL) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó durante 1 h a rt, el peróxido de hidrógeno se paró cuidadosamente con sulfito de sodio 1 M (150 mL, 150 mmoles). El THF se retiró in vacuo, y la mezcla se acidificó entonces hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gradiente, metanol al 5 %: diclorometano al 95 % a metanol al 10 %: diclorometano al 90 %) para proporcionar ácido (2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)propanoico como un aceite incoloro (2,77 g, 9,9 mmoles, 72 % de rendimiento). 1H RMN (400 m Hz , CDCh) 57,37­ 7,31 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,88 (q, 1H), 1,28 (d, 3H); MS (EI) para C14H17NO5: 280 (MH+).
A una disolución de ácido (2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)propanoico (2,77 g, 9,9 mmoles) en tolueno (100 mL) se añadió trietilamina (1,52 mL, 10,9 mmoles) seguido de difenil fosforil azida (2,24 mL, 10,4 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 h y se enfrió entonces hasta rt. Los materiales volátiles se retiraron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente: hexanos al 50 %: acetato de etilo al 50 % hasta acetato de etilo al 100 %). El producto deseado, éster de fenilmetilo del ácido (8R)-8-metil-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxílico, se aisló como un jarabe viscoso incoloro (1,84 g, 6,6 mmoles, 67 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,39-7,32 (m, 5H), 5,66 (br s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,34 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,98 (q, 1H), 1,34 (d, 3H).
A una disolución de éster de fenilmetilo del ácido (8R)-8-metil-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (1,84 g, 6,6 mmoles) en metanol (66 mL) se añadió paladio sobre carbón húmedo al 10 % (50 % en masa, 500 mg). La suspensión resultante se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 1 h. El catalizador se retiró entonces por filtración a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar (8R)-8-metil-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona como un sólido blanco (0,99 g, rendimiento cuantitativo). 1H Rm N (400 MHz, CDCl3) 5 5,23 (br s, 1h ), 4,07 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 1,38 (d, 3H); MS (EI) para C6H10N2O2: 143 (MH+).
Una disolución de (8R)-8-metil-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona (937 mg, 6,6 mmoles), ácido acético (0,756 mL, 13,2 mmoles), y benzaldehído (1,0 mL, 9,9 mmoles) en metanol (65 mL) se trató con cianoborohidruro de sodio (829 mg, 13,2 mmoles) a rt durante 30 min. La mezcla se enfrió entonces hasta 0 °C, y se añadió ácido clorhídrico 3 N (100 mL). El metanol se retiró entonces in vacuo. La disolución acuosa resultante se lavó con acetato de etilo. El lavado de acetato de etilo se volvió a extraer con ácido clorhídrico 1 N, y las fases ácidas acuosas se combinaron y se basificaron con carbonato de potasio. La fase orgánica se desechó. La mezcla acuosa se extrajo entonces tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La (8R)-8-metil-2-(fenilmetil)-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona deseada se obtuvo con una pureza del 93 % como un líquido lechoso incoloro (1,33 g, 5,73 mmoles, 87 % de rendimiento). MS (EI) para C13H16N2O2: 233 (MH+).
A una disolución de (8R)-8-metil-2-(fenilmetil)-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona (1,33 g, 5,7 mmoles) en dioxano (40 mL) y agua (20 mL) se añadió octahidrato de hidróxido de bario (9,0 g, 28,5 mmoles), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta rt, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 3 N (10 mL) y se añadió diclorometano (50 mL). La mezcla bifásica se trató con carbonato de potasio (1,6 g, 11,4 mmoles) y dicarbonato de diterc-butilo (2,11 g, 9,7 mmoles). Después de agitar vigorosamente a rt durante 17 h, los sólidos se retiraron por filtración, y las capas se dividieron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en metanol (60 mL) y se trató con carbonato de potasio (3,0 g, 22 mmoles) añadido en dos partes durante 4 h a reflujo. Después de enfriar, el metanol se retiró in vacuo, y los sólidos residuales se cargaron directamente en una columna de sílice. Después de purificar (metanol al 5 %:diclorometano al 95 %), se obtuvo {(1R)-1-[3-hidroxi-1-(fenilmetil)azetidin-3-il]etil}carbamato de 1,1 -dimetiletilo como un jarabe incoloro (1,07 g, 3,5 mmoles, 62 % de rendimiento). MS (EI) para C17H26N2O3: 307 (MH+).
A una disolución de {(1R)-1-[3-hidroxi-1-(fenilmetil)azetidin-3-il]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,07 g, 3,5 mmoles) en metanol se añadió paladio sobre carbón húmedo al 10 % (50% en masa, 250 mg). La suspensión resultante se sometió a 1 atmósfera de hidrógeno durante 7 h, y se añadieron 250 mg adicionales de catalizador durante el curso de la reacción. El catalizador se retiró entonces por filtración a través de celite. El filtrado se concentró entonces in vacuo para proporcionar [(1R)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo como un jarabe incoloro (800 mg, rendimiento cuantitativo). MS (EI) para C10H20N2O3 : 161 (M - terc-butilo H).
A una disolución de [(1R)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (200 mg, 0,92 mmoles) en diclorometano (5 mL) se añadió diisopropiletilamina (228 pL, 1,38 mmoles) y fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo (preparado según los procedimientos descritos en la Referencia 1) (363 mg, 0,92 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 16 h, después de lo cual los materiales volátiles se retiraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos al 50 %: acetato de etilo al 50 %) para proporcionar {(1R)-1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo como una película incolora (333 mg, 0,56 mmoles, 61 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,47 (br s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,74 (br d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,96 (br s, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,18 (d, 3H); MS (EI) para C23H25F3 IN3O4: 536 (M - terc-butilo H).
Una disolución de {(1R)-1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (333 mg, 0,56 mmoles) en metanol (10 mL) se trató con ácido clorhídrico (4 N en dioxano, 1,4 mL, 5,6 mmoles) a 60 °C durante 30 min. Después de enfriar, los materiales volátiles se retiraron in vacuo para proporcionar hidrocloruro de 3-[(1R)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil) azetidin-3-ol como un sólido blanco (285 mg, 0,54 mmoles, 97 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1H), 7,83 (br s, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (q, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,11 (dd, 3H); MS (EI) para C18H17F3 IN3O2: 492 (MH+)
Para establecer el exceso enantiomérico (ee) de este material, se disolvió el hidrocloruro de 3-[(1R)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (21 mg, 0,040 mmoles) en diclorometano (400 pL) y se trató con diisopropiletilamina (20 pL, 0,12 mmoles) y cloruro de (R)-(-)-a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilacetilo a rt durante 15 min. Se retiró una parte alícuota y se analizó por HPLC quiral. Se encontró que el exceso diastereomérico de (2S)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanamida era el 91 %, y por extrapolación, también se asignó que el ee de 3-[(1R)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol era el 91 %.
Ejemplo 28a. Usando la secuencia descrita anteriormente, empezando con (R)-4-bencil-3-propionil-2-oxazolidinona, se preparó 3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol usando procedimientos similares excepto en que el 3-hidroxi-3-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(4R)-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-3-il]etil}azetidina-1 -carboxilato de fenilmetilo requirió recristalizaciones adicionales de isopropanol. Usando el mismo método que el descrito anteriormente en el Ejemplo 28, se determinó que el 3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol tenía un 98,4 % de ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1H), 7,84 (br s, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (q, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,11 (dd, 3H); MS (EI) para C18H17F3 IN3O2 : 492 (MH+).
Ejemplo 28b. A 3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (87,4 mg, 0,18 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 28, se añadió formaldehído (al 37 % acuoso, 14 mg, 0,18 mmoles) en metanol (2 mL) y borohidruro de sodio (7 mg, 0,18 mmoles).
La mezcla se agitó durante 3 h a rt, después de lo cual, se añadió borohidruro de sodio (16 mg, 0,42 mmoles). Después de agitar 1,25 h adicionales, se añadió más formaldehído (al 37 % acuoso, 1 gota), y la mezcla se agitó 3 días a rt. Se añadió entonces una espátula pequeña más (~50 mg) de borohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a rt durante 30 min. Después de parar con HCl 1 N, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa. El material limpio se convirtió en su sal hidrocloruro para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(1S)-1-(metilamino)etil]azetidin-3-ol como un sólido amarillo (21,7 mg, 0,040 mmoles, 22 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,47 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (q, 1H), 6,62 (dt, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,21-3,91 (m, 3H), 3,44 (q, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,29 (br m, 3H); MS (EI) para C19H19F3 IN3O2 : 506 (MH+).
Ejemplo 29
3-{[(1,1-Dimetiletil)amino]metil}-1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)azetidin-3-ol
Figure imgf000317_0001
A una mezcla de 4-oxotetrahidrotiofeno-3-carboxilato de metilo (1,75 g, 11 mmoles) (disponible comercialmente o preparado usando procedimientos similares a los descritos en Rossy et. al. J. Org. Chem. 1980, 45(4), 617-2) en 15 mL de etanol se añadió 2-fluoro-4-yodoanilina (2,6 g, 11 mmoles) seguido de la adición de varias gotas de ácido acético. La mezcla se puso a reflujo durante 3 hrs. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto precipitó. Este producto se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo, éter, se secó in vacuo para rendir el 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2,5-dihidrotiofeno-3-carboxilato de metilo (1,7 g, 42 %). 1HRMN (d6-DMsO): 9,80 (s,1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,69 (s, 3H); MS(EI) para C12H11FINO2S: 380 (MH+).
A una mezcla de 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2,5-dihidrotiofeno-3-carboxilato de metilo (1,2 g, 3,16 mmoles) en 10 ml de tolueno anhidro se añadió 2,3,5,6-tetraclorociclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (0,78 g, 3,16 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 50 °C y se concentró in vacuo a sequedad y se enfrió hasta temperatura ambiente. Al residuo se añadió etanol y la mezcla se puso a reflujo durante varios minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto cristalino azul claro se retiró por filtración y se secó in vacuo para rendir 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tiofeno-3-carboxilato de metilo (0,74 g, 62 %). 1HRMN (d6-DMSO): 8,78 (s, 1H), 8,42(d, 1 H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37(t, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,85(s, 3H); MS(EI) para C12H9 FINO2S: 378 (MH+).
Una mezcla de 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tiofeno-3-carboxilato de metilo (0,74g, 1,96 mmoles) en la disolución de hidróxido de potasio (0,3g) en etanol / agua (4ml/4ml) se calentó hasta 60 °C y se agitó a esta temperatura durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 4 ml de agua y se extrajo con éter. La capa de agua se acidificó con HCl 1 N hasta pH 2 , el producto precipitó y se retiró por filtración, se lavó varias veces con agua y se secó in vacuo para rendir ácido 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tiofeno-3-carboxílico (0,59 g, 83 %). 1H RMN (d6-DMSO): 13,20 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,11 (s, 1H); MS(EI) para C11H7FINO2S: 362 (MH-).
Se disolvieron ácido 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tiofeno-3-carboxílico (200 mg, 0,551 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (202 mg, 1,65 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (127 mg, 0,662 mmoles) en DMF (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se añadió hidrocloruro de 3-(hidroximetil)azetidin-3-ol (72 mg, 0,516 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 20 %. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con cloruro de litio al 5 %, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se cristalizó de diclorometano para rendir 1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-ol (247 mg, 0,551 mmoles, rendimiento cuantitativo) como cristales blanquecinos: MS (El) para C i5Hi4FlN2O3S: 449 (MH+).
Se suspendió 1-({4-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-ol (247 mg, 0,551 mmoles), en diclorometano (10 mL) y se trató con 4-(dimetilamino)piridina (80 mg, 0,661 mmoles), y cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (183 mg, 0,604 mmoles) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexanos) para proporcionar 2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato de [1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metilo (101 mg, 0,141 mmoles, 26 % de rendimiento): MS (El) para C3oH36FIN2O5S2: 715 (MH+).
Se disolvió 2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato de [1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metilo (101 mg, 0,141 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL)y se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite; 17 mg, 0,425 mmoles) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron tetrahidrofurano (2 mL) y terc-butilamina (0,1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró in vacuo y se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa y las fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio y el disolvente orgánico se retiró in vacuo. El residuo acuoso remanente se extrajo dos veces con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para rendir 3-{[(1,1-dimetiletil)amino]metil}-1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)azetidin-3-ol ( 8 mg, 0,016 mmoles, 11 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,64 (br, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 2,68 (br, 2H) 1,04 (s, 9H); MS (EI) para C19H23FIN3O2S: 504 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 29(a). 3-[(dimetilamino)metil]-1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)azetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,91 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,17-3,13 (m, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,87- 1,83 (m, 3H); MS(EI) para C17H19FIN3O2S: 476 (MH+).
Ejemplo 29(b). 1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)azetidin-3-amina: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,90 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,47 (br.s, 2H), 4,22-4,16 (m, 2H); MS(EI) para C14H13FIN3OS: 418 (MH+).
Ejemplo 30
3-(1-aminoetil)-1 -({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)azetidin-3-ol
Figure imgf000318_0001
A una suspensión de hidruro de sodio (72 mg, 1,75 mmol, 60 % en peso) en tetrahidrofurano (1 mL) enfriada hasta 0 °C se añadió nitroetano (125 ^L, 1,75 mmoles). La suspensión se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos, después se enfrió de nuevo hasta 0 °C. A la suspensión se añadió gota a gota una disolución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (300 mg, 1,75 mmoles, en 2 mL de tetrahidrofurano), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 3. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se paró mediante la adición de ácido cítrico acuoso al 20 %, y después se repartió con acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo dos veces usando acetato de etilo y la parte orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un aceite incoloro que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexanos, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 250 mg, 1,02 mmoles (58 %) de 3-hidroxi-3-(1-nitroetil)azetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 6,46 (s, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,24-3,97 (m, 2H), 3,77-3,60 (m, 2H), 1,41 (d, 3H), 1,39 (s, 9H).
Se disolvió 3-hidroxi-3-(1-nitroetil)azetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en metanol (5 mL) y se trató con HCl 4 N en dioxano. La disolución se calentó brevemente a reflujo y después se concentró in vacuo para rendir 178 mg, 0,98 mmoles (96 %) de hidrocloruro de 3-(1 -nitroetil)azetidin-3-ol como un sólido blanco. 1H Rm N (400 MHz, DMSO): 9,30 (br s, 1H), 8,96 (br s, 1H), 5,12 (q, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 1,44 (d, 3H).
Una disolución de ácido 8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (150 mg, 0,35 mmoles) (preparado usando procedimientos similares a los descritos en US 2006030610 y US 2005054701), N,N-diisopropiletilamina (300 ^L, 1,74 mmoles), PyBOP (180 mg, 0,35 mmoles) e hidrocloruro de 3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol (76 mg, 0,42 mmoles) en dimetilformamida (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se repartió entonces entre cloruro de litio acuoso al 5 %, y acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con ácido cítrico acuoso al 20 %, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un residuo marrón que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 195 mg, 0,35 mmoles (100 %) de 1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,28 (s, 1 H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (br s, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,02 (br s, 1H), 4,79 (q, 1H), 4,45-3,96 (4H), 1,56 (d, 3H). MS (EI) para C20H19CFIN6O4 : 560 (MH+).
A una disolución de 1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol (195 mg 0,35 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (5 mL, 4:1) se añadió polvo de hierro (193 mg, 3,5 mmoles) y formato de amonio (438 mg, 7,0 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El celite se lavó tres veces con etanol hirviendo (20 mL). El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo. El precipitado que se formó se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se repartió con agua. La parte acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un residuo amarillo que se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. El producto aislado se concentró in vacuo para rendir 35 mg, 0,05 mmoles (15 %) de sal acetato de 3-(1-aminoetil)-1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)azetidin-3-ol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,79 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,54-6,48 (m, 1H), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,98­ 3,84 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H), 2,83 (q, 1H), 0,92-0,88 (m, 3H); MS (EI) para C19H18CFIN5O2: 530 (MH+).
Ejemplo 31
1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]imidazo[1,2-a]piridm-6-N}carboml)-3-piperidm-2-Nazetidm-3-ol
Figure imgf000319_0001
A una disolución de 2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (595 mg, 1,52 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 5, en metanol (5 mL) se añadió paladio sobre carbón catalítico (5 % en peso). La mezcla heterogénea se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 15 horas a presión ambiente y después se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para rendir 385 mg, 1,50 mmoles (98 %) de 2-(3-hidroxiazetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo como una película incolora sin purificación adicional.
Una disolución de ácido 8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (78 mg, 0,18 mmoles) (preparado usando procedimientos similares a los descritos en US 2006030610 y US 2005054701), 2-(3-hidroxiazetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (46,7 mg, 0,18 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (66 mg, 0,55 mmoles), y finalmente hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (42 mg, 0,21 mmoles) en dimetilformamida (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de litio acuoso al 5 % y acetato de etilo y la parte acuosa se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para rendir un residuo marrón que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo, el producto aislado se concentró in vacuo para rendir 101 mg, 0,15 mmoles (83 %) de 2-[1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como un sólido blanco. El sólido se disolvió inmediatamente en metanol (5 mL) y se añadió HCl 4 N en dioxano. La disolución se calentó brevemente a reflujo y después se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. El producto aislado se concentró in vacuo para rendir 36 mg, 0,06 mmoles (40 %) de acetato de 1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-piperidin-2-ilazetidin-3-ol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,78 (s, 1H), 8,19 (s, 0,5H), 8,15 (s, 0,5H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,54-6,49 (m, 1H), 4,24-4,12 (m, 1H), 3,97-3,86 (m, 2H), 3,63-3,56 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 2H), 1,32-1,14 (m, 2H), 1,07-0,94 (m, 1H); MS (EI) para C22H22CFIN 5O2: 570 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 31(a). Sal acetato de 1-({4-fluoro-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbonil)-3-piperidin-2-ilazetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,35 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,31-6,25 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,66-1,36 (m, 3H), 1,26-1,08 (m, 2H), 1,01-0,80 (m, 1H); MS (EI) para C23H24F2IN5O2 : 568 (MH+).
Ejemplo 31(a). Sal acetato de 1-({7-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-piperidin-2-ilazetidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 0,5H), 8,21 (s, 0,5H), 8,04 (s, 1H), 7,67­ 7,63 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,72-3,67 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 2H), 1,66-1,42 (m, 3H), 1,26-1,17 (m, 2H), 1,04-0,94 (m, 1H); MS (EI) para C22H22BrCl2N5O2 : 540 (MH+). Ejemplo 32
Sal trifluoroacetato de 3-(1-amino-3-hidroxipropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil} carbonil)azetidin-3-ol
Figure imgf000320_0001
Se agitaron ferc-butóxido de potasio (1,393 g, 12,4 mmoles) y bromuro de [2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-trifenilfosfonio (5,51 g, 12,4 mmoles) en éter (30 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 3-oxoazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (1,025 g, 5,0 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 3, y la mezcla se agitó a 35 °C durante 6 h y después a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se filtró a través de celite y el sólido se lavó con éter. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, éter al 20 % en hexanos) proporcionó 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etiliden]azetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (220 mg, 0,761 mmoles, 15 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,39-7,28 (m, 5H), 5,43-5,35 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,89 (t, 1H), 4,56 (br d, 4H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 2H), 2,27 (br t, 2H).
Se disolvieron 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etiliden]azetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (220 mg, 0,761 mmoles), y N-óxido de 4-metilmorfolina (287 mg, 2,45 mmoles) en acetona / agua (4:1; 10 mL) y se añadió tetróxido de osmio (4 % en peso en agua; 0,05 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, después se paró con bisulfito de sodio saturado (2 mL) y se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionó 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (244 mg, 0,755 mmoles, 99 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,38-7,28 (m, 5H), 5,11-5,07 (m, 3H), 4,14-4,01 (m, 4H), 3,96-3,86 (m, 5H), 3,47 (d, 1H), 2,97-2,94 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 2H).
Se disolvió 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de fenilmetilo (235 mg, 0,728 mmoles) en metanol (5 mL) y se trató con paladio sobre carbón al 5 % en peso (50 mg) bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para rendir 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]azetidin-3-ol (0,729 mmoles): MS (EI) para C8H15NO4: 190 (MH+).
Se disolvieron ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (287 mg, 0,730 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en US 7.019.033, 4-(dimetilamino)piridina (178 mg, 1,46 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (168 mg, 0,88 mmoles) en DMF (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]azetidin-3-ol (0,729 mmoles) en DMF (2 mL) y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5 %. La parte orgánica se lavó con ácido cítrico al 20 %, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente acetato de etilo al 90 % en hexanos a acetato de etilo al 100 %) proporcionó 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]azetidin-3-ol (148 mg, 0,262 mmoles, 36 % de rendimiento): m S (El) para C21H20F;3lN2O5 : 565 (MH+).
Se disolvió 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]azetidin-3-ol (148 mg, 0,262 mmoles), en diclorometano (10 mL) y se trató con 4-(dimetilamino)piridina (38 mg, 0,31 mmoles), trietilamina (0,036 mL, 0,262 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (303 mg, 1,0 mmol) a 35 °C durante 15 h. Se añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (100 mg, 0,33 mmoles) y la mezcla se agitó a 35 °C durante 3,5 h. La mezcla se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 40-50 % en hexanos y después acetato de etilo al 100 %) para proporcionar 2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato de 1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo (30 mg, 0,0361 mmoles, 14 % de rendimiento): MS (El) para C36H42F3IN2O7S: 831 (MH+).
Se disolvió 2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato de 1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo (50 mg, 0,060 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite; 7 mg, 0,18 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 45 minutos. La mezcla se paró con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se repartió con acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50 % en hexanos) proporcionó 6-{[2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il]carbonil}-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina (31 mg, 0,057 mmoles, 94 % de rendimiento): MS (El) para C2iHi8F3IN2O4: 547 (MH+).
Se disolvió 6-{[2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1 -oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il]carbonil}-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina (31 mg, 0,057 mmoles) en dimetilformamida (0,5 mL) y se añadió azida de sodio (20 mg, 0,308 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5 %. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50 % en hexanos) proporcionó 3-[1-azido-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (25 mg, 0,042 mmoles, 74 % de rendimiento): MS (EI) para C21H19F3IN5O4 : 590 (MH+).
Se disolvió 3-[1-azido-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (24 mg, 0,041 mmoles) en tetrahidrofurano (0,5 mL) y se trató con ácido clorhídrico acuoso al 5 % (0,5 mL) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se neutralizó con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para rendir 3-azido-3-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]propanal (21 mg, 0,0385 mmoles) que se suspendió en etanol (2 mL) y se trató con borohidruro de sodio (5 mg, 0,132 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se paró con ácido acético (4 gotas) y se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre disolución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 70-80 % en hexanos) proporcionó 3-(1-azido-3-hidroxipropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (14 mg, 0,0255 mmoles, 62 % de rendimiento a partir de 3-[1-azido-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,33 (br s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,32 (br d, 1H), 7,13 (br t, 1H), 6,83 (br q, 1H), 6,61 (ddd, 1H), 4,32­ 3,94 (m, 4H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,82-3,71 (m, 2H), 2,56 (br, 1H), 1,94 (br, 2H), 1,26 (br, 1H); MS (EI) para C19H17F3 IN5O3 : 548 (MH+).
Se disolvió 3-(1-azido-3-hidroxipropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (14 mg, 0,0255 mmoles) en tetrahidrofurano y agua (1:1, 0,5 mL) y se añadió trifenilfosfina soportada en polímero (~3 mmoles/g; 2 0 mg, 0,06 mmoles). La mezcla se agitó a 55 °C durante 1 h. Se añadió trifenilfosfina ( 1 0 mg, 0,038 mmoles) y la mezcla se agitó a 55 °C durante 1,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC en fase inversa para rendir sal trifluoroacetato de 3-(1-amino-3-hidroxipropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (1,7 mg, 0,003 mmoles, 10 % de rendimiento): 1H Rm N (400 MHz, CD3OD): 7,47 (dd, 1H), 7,36 (br d, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,05 (br q, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 2H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 2H); MS (EI) para C19H19F3 IN3O3 : 522 (MH+).
Ejemplo 33
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(6-metilpiperidin-2-il)azetidin-3-ol
Figure imgf000321_0001
A una disolución de N,N-diisopropilamina (1,6 mL, 11,2 mmoles) enfriada hasta -78 °C en THF (15 mL) se añadió una disolución 2,5 M de n-BuLi en hexano (4,5 mL, 11,2 mmoles) gota a gota durante 5 minutos y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos más. Se añadió entonces gota a gota 6-metil-1-(fenilmetil)piperidina-2-carbonitrilo (2,4 g, 1 1 , 2 mmoles) (preparado usando procedimientos similares a los de Bonin et. al. Tet. Lett. 1982, 23(33), 3369­ 72) en THF (10 mL) durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,3 g, 7,5 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los del Ejemplo 3, en THF (10 mL) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se dejó con agitación toda la noche. La mezcla de reacción se paró con ácido cítrico al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo. La purificación adicional por cromatografía flash (acetato de etilo al 30 % en hexanos) rindió 3-[2-ciano-6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como un aceite amarillo claro (0,2 g, 7 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,17-7,40 (m, 5H), 4,42 (d, 1H), 4,04-4,18 (m, 1H), 3,83-4,00 (m, 1H), 3,70-3,75 (m, 2H), 1,70-1,87 (m, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,22-1,26 (m,1H), 1,13-1,18 (m, 2H); MS (EI) para C22H31N3O3 : 386 (MH+).
A una disolución agitada de 3-[2-ciano-6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (180 mg, 0,47 mmoles) en etanol (1 mL) se añadió ácido acético (53,5 ^L, 0,94 mmoles) seguido de cianoborohidruro de sodio (58,7 mg, 0,94 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la suspensión se filtró a través de celite y el sólido se lavó con etanol adicional. El filtrado se concentró in vacuo y se recogió en acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se lavó con disolución 2 M de hidróxido de sodio. La capa de hidróxido de sodio se separó y se lavó con acetato de etilo (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar 3-hidroxi-3-[6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]azetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo crudo como un aceite amarillo (60 mg, 36 % de rendimiento). El producto crudo se usó sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,22-7,35 (m, 5H), 4,08 (d, 1H), 3,85-3,96 (m, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,33-3,36 (m, 1H), 2,91-3,06 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,23 (d,3H), 1,05 (d, 2H); MS (EI) para C21H32N2O3 : 361 (MH+).
A una disolución de 3-hidroxi-3-[6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]azetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (60 mg, 0,16 mmoles) en metanol (0,5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo y se azeotropó 3 veces de metanol y dietil éter. Mediante secado, se obtuvo la sal hidrocloruro de 3-[6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]azetidin-3-ol como un residuo marrón oscuro (40 mg, 81 % de rendimiento), que se usó sin más purificación. 1H RMN (400MHz, CD3OD): 7,58-7,63 (m, 2H), 7,47-7,49 (m, 3H), 4,78 (d, 1H), 4,44-4,62 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,22-4,26 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 1,60-2,00 (m, 8 H), 1,48 (d, 3H); MS (EI) para C16H25ClN2O: 261 (MH+).
A una disolución de hidrocloruro de 3-[6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]azetidin-3-ol (40 mg, 0,13 mmoles) en acetato de etilo (3 mL) se añadió ácido acético (0,5 mL) y Pd/C (50 mg) y la mezcla se hidrogenó a 35 psi durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo obtenido se disolvió en una pequeña cantidad de acetato de etilo y se añadió ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se concentró in vacuo para proporcionar la sal hidrocloruro cruda de 3-[6-metilpiperidin-2-il]azetidin-3-ol (20 mg, 54 %). El producto crudo se usó sin más purificación. 1H RMN (400MHz, CD3OD): 4,20-4,40 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 3,60-3,90 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 6 H), 1,45 (d, 3H), 1,26-1,30 (m, 1H); MS (EI) para C g^cC h^O : 171 (MH+).
A una disolución a 0 °C de dihidrocloruro de 3-[6-metilpiperidin-2-il]azetidin-3-ol (20 mg, 0,08 mmoles) en DMF (1 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (42 ^L, 0,26 mmoles) seguido de fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo (32 mg, 0,08 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (CH3CN/H2O con TFA al 0,1 %). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar sal acetato de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(6-metilpiperidin-2-il)azetidin-3-ol (7 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H r Mn (400MHz, CD3OD): 7,44-7,50 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 1H), 6,60-6,63 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 3,95-4,09 (m, 2H), 3,80­ 3,95 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,34-3,36 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,62-1,84 (m, 6 H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,33 (d, 3H); MS (EI) para C22H23F3 IN3O2: 546 (MH+).
Ejemplo 34
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-piperazin-2-ilazetidin-3-ol
Figure imgf000322_0001
A una disolución de 1,4-bis(fenilmetil)piperazina-2,5-diona disponible comercialmente (2,0 g, 6 , 8 mmoles) en THF seco (50 mL) a -78 °C se añadió diisopropilamida de litio (disolución 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno, 3,4 mL, 6 , 8 mmoles). La suspensión marrón rojiza resultante se agitó durante 23 min a -78 °C, y después se añadió una disolución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (770 mg, 4,5 mmoles) en THF (10 mL) durante 30 min con una bomba de jeringa. La mezcla se volvió una disolución amarilla brillante al dejarla calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se paró con cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 60 %: hexanos al 40%) para proporcionar 3-[3,6-dioxo-1,4-bis(fenilmetil)piperazin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como una espuma incolora (1,04 g, 2,23 mmoles, 50 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,39-7,29 (m, 7H), 7,23-7,19 (m, 3H), 5,34 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,64 (br s, 1H), 1,43 (s, 9H).
Una disolución de 3-[3,6-dioxo-1,4-bis(fenilmetil)piperazin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,04 g, 2,2 mmoles) en metanol (10 mL) se trató con cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 5,5 mL, 22 mmoles) a 6 0 °C durante 25 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se concentró. Se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se desechó. La fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio 5 M y la disolución resultante se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano al 85 %: metanol al 14 %: hidróxido de amonio acuoso al 1 %) para proporcionar 3-(3-hidroxiazetidin-3-il)-1,4-bis(fenilmetil)piperazina-2,5-diona como una película incolora (493 mg, 1,35 mmoles, 61 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,39-7,28 (m, 6 H), 7,25-7,20 (m, 4H), 5,39 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,27 (m, 2H); MS (EI) para C21H23N3O3: 366 (MH+).
Una disolución de 3-(3-hidroxiazetidin-3-il)-1,4-bis(fenilmetil)piperazina-2,5-diona (493 mg, 1,35 mmoles) en dimetiléter de etilenglicol (12 mL) se trató con borohidruro de sodio (511 mg, 13,5 mmoles) seguido de la adición lenta de trifluoruro de boro-eterato de dietilo. La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadió metanol (17 mL) seguido de la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado (7 mL). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 70 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el residuo insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró hasta una mezcla acuosa de aproximadamente 10 mL de volumen. Esta mezcla se enfrió hasta 0 °C y después se basificó hasta pH 10 con hidróxido de sodio 5 M (aproximadamente 17 mL). Se añadió entonces diclorometano (10 mL) seguido de dicarbonato de diferc-butilo (442 mg, 2,03 mmoles). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos al 70 %: acetato de etilo al 30 %) para proporcionar 3-[1,4-bis(fenilmetil)piperazin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo como una espuma blanca (408 mg, 0,93 mmoles, 69 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,35-7,24 (m, 10H), 4,12 (br s, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,78-3,65 (m, 4H), 3,53 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,80 (br s, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,57-2,37 (m, 4H), 1,41 (s, 9H); MS (EI) para C26H35N3O3: 438 (MH+).
A una disolución de 3-[1,4-bis(fenilmetil)piperazin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (408 mg, 0,93 mmoles) en metanol (15 mL) se añadió paladio sobre carbón al 10 % (húmedo), y la suspensión resultante se sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 21 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de celite, y la torta del filtro se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró para proporcionar 3-hidroxi-3-piperazin-2-ilazetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo como un jarabe marrón (227 mg, 0,88 mmoles, 95 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 3,94-3,76 (m, 5H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,94-2,81 (m, 3H), 2,78-2,70 (m, 2H); MS (EI) para C12H23N3O3 : 258 (MH+).
A una disolución de 3-hidroxi-3-piperazin-2-ilazetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (227 mg, 0,88 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (436 pL, 2,64 mmoles) en THF (5 mL) se añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (195 mg, 0,88 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano al 95 %: metanol al 5 %) para proporcionar 3-hidroxi-3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo como una espuma blanca (308 mg, 0,70 mmoles, 79 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,98 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,00 (br s, 1H), 2,94 (dt, 1H), 2,78 (dt, 1H), 2,68 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H).
A una disolución de 3-hidroxi-3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidina-1-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (308 mg, 0,70 mmoles) en metanol (10 mL) se añadió HCl en dioxano (4 N, 1,75 mL, 7,0 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 30 minutos. La disolución se concentró para proporcionar 3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidin-3-ol como un sólido blanco pegajoso. Este material se disolvió en diclorometano (7 mL). A la disolución se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,16 mL, 7,0 mmoles) seguido de fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoilo (277 mg, 0,7 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano al 95 %: metanol al 5 %) para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidin-3-ol como una espuma amarilla clara (453 mg, 0,63 mmoles, 90 % de rendimiento). 1H RMN. (400 MHz, CDCl3): 8,49 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,29-3,97 (br m, 4H), 3,79-3,62 (m, 3H), 3,26-2,99 (br m, 3H), 2,92-2,62 (br m, 3H); MS (EI) para C26H23F3 IN5O6S: 718 (MH+).
A una disolución de 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidin-3-ol (139,4 mg, 0,19 mmoles) en DMF (1 mL) se añadió carbonato de potasio (79 mg, 0,57 mmoles) y tiofenol (21 pL, 0,21 mmoles). La mezcla se agitó durante 45 min a temperatura ambiente, después se paró con agua. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-piperazin-2-ilazetidin-3-ol como un sólido blanco (26,8 mg, 0,05 mmoles). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,45 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 4,51 (br dd, 1H), 4,31 (br dd, 1H), 4,17-3,92 (m, 4H), 3,73-3,56 (m, 3H), 3,46 (br m, 1H), 3,26 (m, 1H); MS (EI) para C20H20F3 IN4O2: 533 (MH+).
Ejemplo 36
{(1S)-1-[1-({4-[(2-Fluoro-4-yodofeml)ammo]-1-metN-6-oxo-1,6-dihidropmdazm-3-N}carboml)-3-hidroxiazetidm-3-il]etil}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo
Figure imgf000324_0001
5 A una suspensión de ácido 4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (50 mg, 0,13 mmoles) en DMF (2 mL), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 4, a temperatura ambiente, se añadió 1-hidroxibenzotriazol (36,3 mg, 0,27 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (52 mg, 0,27 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadieron [(1 S)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (30 mg, 0,13 mmoles), preparado usando procedimientos 0 similares a los del Ejemplo 28, y trietilamina (0,04 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución de cloruro de litio al 5 %, bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) para rendir {(1S)-1-[1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-5 il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo como un aceite amarillo (55 mg, 73 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 10,24-10,23 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,10-6,09 (m, 1H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,60-4,39 (m, 2H), 4,10-4,08 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,70 (d, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,24-1,20 (m, 3H); MS (EI) para C22H27FIN5O5: 588 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se 0 prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 36(a). {(1 S)-1-[1-({5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,95 (s, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,33­ 7,27 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,82-4,74 (m, 1H), 4,17-3,92 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1 ,1 1 - 1 , 0 6 (m, 3H). MS (EI) para C25H28BrClFN5O4: 598 (m H+) con un patrón de isótopos de cloro, 5 bromo.
Ejemplo 36(b). (2S)-2-[1-({5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo: MS (EI) para C28H;32BrClFN5O4: 638 (MH+) con un patrón de isótopos de cloro, bromo.
Ejemplo 37
0 Sal acetato de 6-({3-[(1S)-1-ammoetN]-3-hidroxiazetidm-1-N}carboml)-5-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]-2-metilpiridazm-3(2H)-ona
Figure imgf000324_0002
Se recogió {(1S)-1-[1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (55 mg, 0,09 mmoles), preparado usando procedimientos 5 similares a los descritos en el Ejemplo 36, en metanol (2 mL) y se añadió ácido clorhídrico (4N en dioxano, 1 mL, 4 mmoles) y la reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por HPLC en fase inversa seguido de liofilización de las fracciones puras para rendir acetato de 6-({3-[(1S)-1-aminoetil]-3-hidroxiazetidin-1-il}carbonil)-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona como un sólido amarillo (40 mg, 87 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 10,17 (d, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,13-6,12 (m, 1H), 0 4,51-4,48 (m, 2H), 4,18-4,03 (m, 2H), 3,73 (d, 3H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,22-2,80 (br, 3H), 1,21-1,19 (m, 3H); MS (EI) para C17H19FIN5O3: 488 (MH+).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 37(a). Hidrocloruro de 3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbonil)azetidin-3-ol. MS (EI) para C20H20BrClFN5O2: 498 (MH+) con un patrón de isótopos de cloro, bromo.
Ejemplo 37(b). Hidrocloruro de 1-({5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 9,42 (s, 1H), 7,97-7,96 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,00 (t, 1H), 1,86-1,30 (m, 6 h ). MS (EI) para C23H24BrClFN5O2.HCl: 538 (MH+) con un patrón de isótopos de cloro, bromo.
Ejemplo 38
1-({3-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]pmdm-4-N}carboml)-3-[(2S)-piperídm-2-N]azetidm-3-ol
Figure imgf000325_0001
Se suspendió ácido 3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridina-4-carboxílico (200 mg, 0,559 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en WO 2006/045514, en DMF (7 mL) y se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (151 mg, 1,12 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (214 mg, 1,12 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió trietilamina (0,078 mL, 0,559 mmoles). Después de 20 minutos más, se añadieron (2S)-2-(3-hidroxiazetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (143 mg, 0,559 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 22(a) y 22(b), y trietilamina (0,16 mL, 1,15 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La parte orgánica se lavó con cloruro de litio al 5 % y dos veces con bicarbonato de sodio saturado, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 60-80 % en hexanos) para proporcionar (2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (368 mg, 0,587 mmoles, 74 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8,73 (br m, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 4,38-4,21 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 2H), 4,01-3,88 (m, 1H), 3,44­ 3,30 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,71-1,50 (m, 6 H), 1,44 (s, 9H); MS (EI) para C25H30FIN4O4: 597 (MH+).
Se disolvió (2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (24 mg, 0,040 mmoles) en metanol (2 mL) y se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (0,25 mL, 1 mmol) a reflujo durante 20 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por HPLC en fase inversa seguido de liofilización de las fracciones puras para rendir acetato de 1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridin-4-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol (14 mg, 0,025 mmoles, 63 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,62 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,90 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 2,95 (br d, 1H), 2,52-2,42 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,57 (br t, 1H), 1,47 (br d, 1H), 1,35-1,13 (m, 2H), 1,10-0,96 (m, 1H); MS (EI) para C20H22FIN4O2: 497 (MH+).
Ejemplo 39
1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1 -oxidopiridin-4-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol
Figure imgf000325_0002
Se disolvió (2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (80 mg, 0,134 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 38, en diclorometano (3 mL) y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (73 % puro; 32 mg, 0,135 mmoles) a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (73 % puro; 32 mg, 0,135 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, etanol al 0- 10 % en acetato de etilo) para proporcionar (2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-oxidopiridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (57 mg, 0,093 mmoles, 69 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 9,38 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,19 (br d, 1H), 7,09 (t, 1H), 5,78 (br, 1H), 4,44-3,98 (m, 3H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,07-2,88 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,70-1,47 (m, 6 H), 1,45 (s, 9H); MS (EI) para C25H30FIN4O5: 613 (MH+).
Se disolvió (2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-oxidopiridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (57 mg, 0,093 mmoles) en metanol (2 mL) y se trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano (0,25 mL, 1 mmol) a 50 °C durante 2,25 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por HPLC en fase inversa seguido de liofilización de las fracciones puras para rendir acetato de 1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-oxidopiridin-4-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol (35 mg, 0,061 mmoles, 6 6 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 7,83 (s, 1H), 7,72 (dt, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,45-4,32 (m, 1H), 4,14-3,95 (m, 2H), 3,72 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,58-2,43 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,49 (br d, 1H), 1,38-1,16 (m, 2H), 1,16-1,01 (m, 1H); MS (EI) para C20H22FIN4O3 : 513 (MH+).
Ejemplo 40
1- ({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeml)ammo]feml}carboml)-3-[(1S)-1-(metMammo)etM]azetidm-3-ol
Figure imgf000326_0001
A 3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (87,4 mg, 0,18 mmoles), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 28, se añadió formaldehído (al 37 % acuoso, 14 mg, 0,18 mmoles) en metanol (2 mL) y borohidruro de sodio (7 mg, 0,18 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 h a rt, después de lo cual se añadió borohidruro de sodio (16 mg, 0,42 mmoles). Después de agitar 1,25 h adicionales, se añadió más formaldehído (al 37 % acuoso, 1 gota), y la mezcla se agitó 3 días a rt. Se añadió entonces una pequeña espátula adicional (~50 mg) de borohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a rt durante 30 min. Después de parar con HCl 1 N, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa. El material limpio se convirtió en su sal hidrocloruro para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(1S)-1-(metilamino)etil]azetidin-3-ol como un sólido amarillo (21,7 mg, 0,040 mmoles, 22 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,47 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (q, 1H), 6,62 (dt, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,21-3,91 (m, 3H), 3,44 (q, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,29 (br m, 3H); MS (EI) para C19H19F3 IN3O2: 506 (MH+).
Ejemplo biológico 1
Ensayo bioquím ico
Para una medición bioquímica de la actividad inhibidora de MEK1, los compuestos de la invención se cribaron en un ensayo triple acoplado de cRaf-MEK-ERK2 usando la tecnología ALFASCREEN (Marca Registrada de Perkin Elmer) (Perkin Elmer). El compuesto de la invención, 0,5 ^L de preparación madre en Dm So al 100 %, se diluye en un tampón de ensayo compuesto por Tris 20 mM (pH = 7,5), cloruro de magnesio 10 mM, CHAPS al 0,03 % y DTT 1 mM. Posteriormente, se añaden 10 ^L de mezcla de sustrato compuesta por MEK1 inactivo (3 nM), ATP (50 ^M), ERK2 inactivo (4 nM), péptido MBP biotinilado (b-FFKNIVTPRTPPPSQGK, 1 ^M) y antipéptido Mb P fosforilado (0,5 nM). La mezcla se agita entonces suavemente durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de cRaf activo (5 ^L a 0,5 nM) para iniciar la reacción. La mezcla se agita entonces durante 100 minutos a temperatura ambiente, después se para por la adición de 10 ^L de una mezcla de 5^g/mL de lechos donantes de estreptavidina y 5^g/mL de lechos aceptores de proteína A en tampón de detección (Hepes 75 mM pH = 7,5, cloruro de sodio 300 mM, EDTA 120 mM, BSA al 0,3 % y Tween al 0,03 %), seguido de incubación toda la noche y la detección de la señal en un lector de placas ALFAQuest® (Marca Registrada de Perkin Elmer) (Perkin Elmer).
Los compuestos de la invención son inhibidores de MEK. El grado en el que estos compuestos son inhibidores de MEK puede determinarlo un experto en la técnica. En particular, los compuestos pueden ensayarse en el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1. Cuando se ensayaron en este ensayo, los compuestos de la invención demostraron la capacidad de unirse a MEK. En una realización de la invención, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 4 pM o menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 3 pMo menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 2 pM o menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 1,6 |jM o menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 1 j M o menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 0,7 j M o menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 0,3 j M o menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 0,2 j M o menos. En otra realización, el inhibidor de Me K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 0,1 j M o menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 0,05 j M o menos.
Ejemplo biológico 2
Ensayo por ELISA de la fosforilación de ERK endógeno
Las células MDA-MB-231T (ATCC), Calu- 6 (ATCC), HCT 116 (ATCC), A2058 (ATCC), y A375 (ATCC) se sembraron a 20.000, 30.000, 30.000, 20.000, y 30.000 células/pocillo, respectivamente, en placas de microtitulación de 96 pocillos negras (Costar 3904), en DMEM (Cellgro) que contenía FBS al 10 % (Inactivado con calor, Cellgro), NEAA al 1 % (Cellgro), y Pen/Estrep al 1 % (Cellgro). Las células SK-MEL-28 (ATCC) se sembraron a 20.000 células/pocillo en MEM (ATCC) que contenía FBS al 10 % (Inactivado con calor, Cellgro), y Pen/Estrep al 1 % (Cellgro). Las células se incubaron entonces a 37°C, CO2 al 5 % durante 24 h. La privación de suero se realizó reemplazando el medio con DMEM o MEM sin suero durante 24 h adicionales. Se añadieron diluciones seriadas de los compuestos de ensayo en medio sin suero fresco en una concentración final de DMSO al 0,3 % (vehículo) a las células y se incubó durante 1 h. Los pocillos de control negativo sólo tenían medio sin suero DMSO al 0,3 %. Después del tratamiento, el medio se retiró y las células se fijaron con formaldehído al 4 %, seguido de parada de las peroxidasas endógenas con H2O2 al 0,6 %. Las placas se bloquearon entonces (FBS al 10 %, Cellgro) y se incubaron con anticuerpo monoclonal de ratón anti-fosfo-p44/42 MAPK, E10 (1:2.000, Cell Signaling), seguido del anticuerpo secundario (anti-IgG de ratón de cabra, conjugado con HRP, 1:3.000 de Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc). El lavado de las placas se realizó con PBS-T (Triton X-100 al 0,1 %) entre todas las etapas de incubación. Se añadió entonces una disolución de sustrato basado en luminol y las placas se leyeron usando la máquina Victor Wallac. Los valores de CI50 se determinaron sobre la base de la fosforilación de ERK total con el tratamiento con los compuestos frente a la fosforilación de ERK total sólo con tratamiento con DMSO al 0,3 %.
Ejemplo biológico 3
Ensayo de proliferación celular con BrdU
Las células MDA-MB-231T (ATCC), Calu- 6 (ATCC), HCT 116 (ATCC), A2058 (ATCC), A375 (ATCC), y Colo-205 (ATCC) se sembraron en placas a densidades de 2.500, 3.500, 3.500, 2.500, 3.500, y 15.000 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos (No. de cat. 3904, Costar), en DMEM (Cellgro) que contenía FBS al 10 % (Inactivado con calor, Cellgro), Pen/Estrep al 1 % (Cellgro), y NEAA al 1 % (Cellgro). SK MEL-28 (ATCC) y WM-266-4 (ATCC) se sembraron en placas a densidades de 2.000 y 6.000 células/pocillo en MEM (ATCC) que contenía FBS al 10 % (Inactivado con calor, Cellgro), y Pen/Estrep al 1 % (Cellgro). Las células se incubaron toda la noche a 37°C, CO2 al 5 % durante 18 h. Al día siguiente, las células se trataron con una dilución seriada de compuesto en medio (que contenía una concentración final de DMSO al 0,3 %). Se usaron pocillos en triplicado para cada concentración de compuesto. Los pocillos control recibieron medio con DMSO al 0,3 %. Los cultivos se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 48 h adicionales. Las células se ensayaron para determinar la proliferación según el "kit de ELISA de Proliferación Celular, Bromo Desoxiuridina (BrdU) (quimioluminiscencia" de Roche. Las células se trataron con la disolución de marcaje de BrdU y después se fijaron con disolución FixDenat. Se añadió conjugado anti-BrdU-POD (PerOxiDasa) a las células, después de lo cual las placas se lavaron 3x con 1X PBS. Se añadió disolución de sustrato, y las placas se leyeron para determinar la luminiscencia usando la máquina Victor Wallac. Los valores de CI50 se calcularon sobre la base de la proliferación celular con tratamiento con compuesto comparada con el control de vehículo.
Ejemplo biológico 4
Modelos de ratón in vivo
Se examinó la capacidad de un inhibidor de MEK, administrado como monoterapia (es decir, no en combinación con otro tratamiento para el cáncer), para inhibir el crecimiento de los siguientes tumores en ratones. Los modelos también pueden ser usados por un experto en la técnica para determinar la conveniencia de una combinación particular de un inhibidor de MEK con otro tratamiento para el cáncer.
Se adquirieron ratones desnudos atímicos hembras (NCr) de 5-8 semanas de edad y que pesaban aproximadamente 20g en Taconic (Germantown, NY). Antes del inicio de un estudio, se dejó que los animales se aclimataran durante un mínimo de 48 h. Durante estos estudios, se les proporcionó a los animales alimento y agua ad libitum y se estabularon en una habitación acondicionada a 21-240C (70-75°F) y 60 % de humedad relativa. Se mantuvo un ciclo de 12 h de luz y 12 h de oscuridad con temporizadores automáticos.
Se cultivaron células de carcinoma colorrectal humano Colo-205 in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con Suero Fetal Bovino al 10 % (Hyclone), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 %. En el día 0, las células se recogieron por tripsinización, y 3x106 células (subcultivo no. 3, 92 % de viabilidad) en 0,1 ml de disolución salina equilibrada de Hank enfriada en hielo se implantaron intradérmicamente en el flanco trasero de ratones desnudos atímicos hembras de 5-8 semanas de edad.
Se cultivaron células de melanoma humano A375 in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con Suero Fetal Bovino al 10 % (Hyclone), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 %. En el día 0, las células se recogieron por tripsinización, y 5x106 células (subcultivo no.8 , >99 % de viabilidad) en 0,1 mL de disolución salina equilibrada de Hank enfriada en hielo se implantaron intradérmicamente en el flanco trasero de ratones desnudos atímicos hembras de 5-8 semanas de edad.
Se cultivaron células de melanoma humano A2058 in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con Suero Fetal Bovino al 10 % (Hyclone), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 %. En el día 0, las células se recogieron por tripsinización, y 3x106 células (subcultivo no.
5, 80 % de viabilidad) en 0,1 mL de disolución salina equilibrada de Hank enfriada en hielo se implantaron intradérmicamente en el flanco trasero de ratones desnudos atímicos hembras de 5-8 semanas de edad.
Se cultivaron células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231 in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con Suero Fetal Bovino al 10 % (Hyclone), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 %. En el día 0, las células se recogieron por tripsinización, y 1x106 células (subcultivo no. 6 , >99% de viabilidad) en 0,1 mL de disolución salina equilibrada de Hank enfriada en hielo se implantaron subcutáneamente en el panículo adiposo mamario de ratones desnudos atímicos hembras de 5-8 semanas de edad.
Se cultivaron células de carcinoma anaplásico de pulmón humano Calu- 6 in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con Suero Fetal Bovino al 10 % (Hyclone), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 %. En el día 0, las células se recogieron por tripsinización, y 5x106 células (subcultivo no. 8 , 96 % de viabilidad) en 0,1 mL disolución salina equilibrada de Hank enfriada en hielo se implantaron intradérmicamente en el flanco trasero de ratones desnudos atímicos hembras de 5-8 semanas de edad.
Para los tumores subcutáneos o intradérmicos, el peso tumoral medio de cada animal en los grupos de control y tratamiento respectivos se determinó dos veces semanalmente durante el estudio. El peso tumoral (TW) se determinó midiendo los diámetros perpendiculares con un calibrador, usando la siguiente fórmula: peso tumoral (mg) = [volumen tumoral = longitud (mm) x anchura2 (mm2)]/2.
El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se determina con la siguiente fórmula:
Figure imgf000328_0001
en donde X0 = TW promedio de todos los tumores en grupo día; Xf = TW del grupo tratado en el Día f; Yf = TW del grupo del control de vehículo en el Día f.
Si los tumores experimentaban regresión por debajo de sus tamaños de partida, entonces el porcentaje de la regresión tumoral se determina con la siguiente fórmula:
Figure imgf000328_0002
TGI se calcula individualmente para cada tumor para obtener un valor de media ± SEM para cada grupo experimental. La significancia estadística se determina usando el ensayo de la t de Student de dos colas (significancia definida como P<0,05).
Ejemplo biológico 5
Modelo de xenoinjerto de melanoma humano WM-266-4
La línea celular de melanoma humano WM-266-4 es deficiente para PTEN, y porta una mutación heterocigota activadora en el gen que codifica B-Raf. Por lo tanto, la capacidad de un inhibidor de MEK administrado como monoterapia, y en combinación con el inhibidor de mTOR rapamicina, se examinó para determinar la inhibición del crecimiento de tumores de xenoinjerto WM-266-4 en ratones desnudos.
Los tumores se establecieron en ratones desnudos hembras y se estadificaron cuando los tumores alcanzaron 112 ± 6 mg. El compuesto MEK se dosificó oralmente (por la mañana) a 10 mg/kg qd y la rapamicina se dosificó intraperitonealmente (por la tarde, ~7 h después de la dosis de la mañana) a 5 mg/kg qd se administraron como agentes únicos o en combinación. El compuesto MEK administrado como monoterapia causó una inhibición significativa del crecimiento tumoral. La coadministración de rapamicina y el compuesto MEK produjo una eficacia significativamente superior (p < 0,001) a la conseguida con cualquiera de los agentes proporcionados solos (95 % de TGI, comparado con TGI del 60 % y 82 %).
Figure imgf000329_0001
Ejemplos de composición farmacéutica
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I.
Formulación de comprim idos
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se prensan en comprimidos con una única ranura.
Figure imgf000329_0002
Formulación de cápsulas
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura.
Figure imgf000330_0002
Formulación de suspensión
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.
Figure imgf000330_0003
Formulación inyectable
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una formulación inyectable.
Figure imgf000330_0001
Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan hasta 60-70 grados C. con agitación. Se añade entonces una cantidad de agua suficiente a 60 grados C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y se añade entonces una c.s. de agua hasta 1 0 0 g.
Formulación de supositorios
Se prepara un supositorio con un peso total de 2,5 g mezclando el compuesto de la invención con Witepsol.RTM. H-15 (triglicéridos de ácido graso vegetal saturado; Riches-Nelson, Inc., Nueva York), y tiene la siguiente composición:
Figure imgf000331_0001
La invención anterior se ha descrito con algún detalle como ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y comprensión. La invención se ha descrito con referencia a varias realizaciones y técnicas. Será obvio para un experto en la técnica que pueden llevarse a la práctica cambios y modificaciones en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que se pretende que la descripción anterior sea ilustrativa y no restrictiva.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso para el tratamiento de combinación con uno o más tratamientos seleccionados de (i) uno o más agentes quimioterapéuticos, (ii) una o más terapias hormonales, (iii) uno o más anticuerpos, (iv) tratamiento en el que el tejido corporal se expone a altas temperaturas para dañar y matar a las células cancerosas o para hacer que las células cancerosas sean más sensibles a los efectos de la radiación y determinados fármacos anticancerosos, y (v) terapia con yodo radiactivo, en el tratamiento del cáncer, en donde la Fórmula I es:
    Figure imgf000332_0001
    y en donde en el compuesto de Fórmula I, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D:
    Grupo A:
    A es arileno sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, y R16 en donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -Nh S(O)2 R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' o -NR8C(O)R8';
    X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;
    R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2 NR8 R8', -C(O)R8 , -C(O)OR8, -C(O)NR8 R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8 , -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8 , -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -Nr 8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=n Oh );
    m es 0 , 1 , o 2 ;
    R7 es hidrógeno, halo o alquilo;
    R8 , R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxicarbonilo sustituido opcionalmente, nitro, ciano, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR34SO2R34a (en donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -SO2 NR35R35a (en donde R35 es hidrógeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR32C(O)R32a (en donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NR33R33a (en donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);
    R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino;
    R25y R25b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo sustituido opcionalmente, o arilo sustituido opcionalmente; y
    5 R25a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
    Grupo B:
    A es heteroarileno sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, R16 y R19 en donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, 0 alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; en donde R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y en donde cada alquilo y alquenilo, bien solos o como parte de otro grupo en R10, R12, R14, R16, y R19 está sustituido opcionalmente independientemente con halo, hidroxi, o alcoxi;
    X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;
    5 R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2 R8, -CN, -S(O)mR8,
    -S(O)2NR8 R8', -C(O)R8 , -C(O)OR8, -C(O)NR8 R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8',
    -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y 0 heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8 , -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8 , -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -Nr 8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 5 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=n Oh );
    m es 1 o 2 ;
    R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
    R8 , R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido opcionalmente, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, 0 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, éster de carboxi, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR36S(O)2R36a (en donde R36 es 5 hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -S(O)2NR37R37a (en donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo 0 sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -NHC(O)R32 (en donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (en donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);
    Grupo C:
    5 A es
    Figure imgf000333_0001
    en donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' o -NR8C(O)R8';
    R10a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
    Y 1 es =CH- o =N-;
    X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;
    R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2 R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8 R8', -C(O)R8 , -C(O)OR8, -C(O)NR8 R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8 , -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8 , -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -Nr 8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=n Oh );
    m es 1 o 2 ;
    R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
    R8 , R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido opcionalmente, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, éster de carboxi, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR36S(O)2R36a (en donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -S(O)2NR37R37a (en donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -NHC(O)R32 (en donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (en donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); o
    Grupo D:
    A es
    o
    Figure imgf000334_0001
    R40 y R40a son independientemente hidrógeno o alquilo;
    X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;
    R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2 R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8 R8', -C(O)R8 , -C(O)OR8, -C(O)NR8 R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=n Oh );
    m es 1 o 2 ;
    R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
    R8, R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido opcionalmente, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido opcionalmente, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, éster de carboxi, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en donde n es 0, 1. o 2 y R31 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -NR36S(O)2R36a (en donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), -S(O)2NR37R37a (en donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente), cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilalquiloxi sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -NHC(O)R32 (en donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (en donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (en donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo),
    en donde dicho uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un o unos taxanos, platinos, inhibidores de topoisomerasa, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimicrotúbulos, inhibidores de bcr-abl , rapamicina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, dacarbazina, topotecán, irinotecán, sorafenib, paclitaxel, docetaxel, un inhibidor de AKT, un inhibidor de cMET, un inhibidor de EGFR, Lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, CI1033, N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, un inhibidor de HSP90, 17-AAG, 17-DMAG, Geldanamicina, 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-N-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)isoxazol-3-carboxamida, 6-cloro-9-((4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)-9H-purin-2-amina, un inhibidor de Raf, un análogo de rapamicina, PI103, SF1126, BEZ235, CCI-779, AP23573, y RAD001, en donde N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina están cada uno opcionalmente como una sal, solvato o hidrato de los mismos farmacéuticamente aceptables.
    2. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el cáncer es melanoma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de tiroides papilar, cáncer de tiroides anaplásico, cáncer endometrial, o cáncer de ovario.
    3. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptables o composición farmacéutica es para uso en un tratamiento de combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos.
    4. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de uno o más taxanos, platinos, inhibidores de topoisomerasa, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimicrotúbulos, e inhibidores de bcr-abl.
    5. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de rapamicina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, dacarbazina, topotecán, irinotecán, sorafenib, paclitaxel, y docetaxel.
    6. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de AKT.
    7. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de cMET.
    8. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de
    Figure imgf000336_0001
    Figure imgf000337_0001
    Figure imgf000338_0001
    N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofeml)-N,-[2-(4-dorofeml)et¡l]etanod¡am¡da N -(4 -{[6 ,7 -b ¡s (m e t¡lo x ¡)q u m o l¡n -4 -¡l]o x ¡}-3 -flu o ro fe m l)-N ,N ,-b ¡s (fe m lm e t¡l)su lfa m ¡d a
    N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofeml)-N,N,-b¡s(2-femlet¡l)sulfam¡da
    [(6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no] (oxo)acetato de et¡lo
    N-(6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-5-dorop¡ndm-3-¡l)-N '-(2-fen¡let¡l)etanod¡am¡da
    N-(6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-5-dorop¡ndm-3-¡l)-N-(4-fluorofeml)propanod¡am¡da
    N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofeml)-N '-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)etanod¡am¡da N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofeml)-N '-[2-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)et¡l]etanod¡am¡da N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofeml)-N '-[2-(fen¡lox¡)et¡l]etanod¡am¡da
    N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofeml)-N '-[2-h¡drox¡-1-(fen¡lmet¡l)et¡l]urea
    1-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofen¡l)-3-[(4-met¡lfen¡l)sulfon¡l]-4-(fen¡lmet¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2-ona N ,-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qumol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofeml)-N-met¡l-N-(2-femlet¡l)etanod¡am¡da
    N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofen¡l)-N '-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}etanod¡am¡da N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofen¡l)-N '-{2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]et¡l}etanod¡am¡da N-(6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-oxo-4-fen¡lbutanam¡da
    N-(6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da
    6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-fluoro-N-[2-(fen¡lox¡)et¡l]-1,3-benzot¡azol-2-am¡na
    6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-fluoro-N-(2-p¡per¡d¡n-1-¡let¡l)-1,3-benzot¡azol-2-am¡na
    6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡l-5-fluoro-N-met¡l-N-(2-fen¡let¡l)-1,3-benzot¡azol-2-am¡na
    6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-f|uoro-N-(2-p¡rrol¡d¡n-1-¡let¡l)-1,3-benzot¡azol-2-am¡na
    6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-fluoro-N-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-1,3-benzot¡azol-2-am¡na 6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-fluoro-N-{2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]et¡l}-1,3-benzot¡azol-2-am¡na N-(6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-N '-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]propanod¡am¡da N-(6-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡-5-fluoro-1,3-benzot¡azol-2-¡l)-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da N 1-(4 -{[6 ,7 -b ¡s (m e t¡lo x ¡)q u ¡n o l¡n -4 -¡l]o x ¡}-3 -flu o ro fe n ¡l)-N 2-{[3 -(tr¡flu o ro m e t¡l)fe n ¡l]m e t¡l}g l¡c ¡n a m ¡d a
    N 1-(4 -{[6 ,7 -b ¡s (m e t¡lo x ¡)q u ¡n o l¡n -4 -¡l]o x ¡}-3 -flu o ro fe n ¡l)-N 2 -(2 -fe n ¡le t¡l)g l¡c ¡n a m ¡d a
    N 1-(4 -{[6 ,7 -b ¡s (m e t¡lo x ¡)q u ¡n o l¡n -4 -¡l]o x ¡}-3 -flu o ro fe n ¡l)-N 2-{2 -[3 -(tr¡flu o ro m e t¡l)fe n ¡l]e t¡l}g l¡c ¡n a m ¡d a
    Figure imgf000340_0001
    Figure imgf000341_0001
    Figure imgf000342_0001
    N -{3 -F lu o ro -4 -[6 -m e to x ¡-7 -(p ¡p e rid ¡n -4 -¡lm e to x ¡)-q u ¡n o l¡n -4 -¡lo x ¡]-fe m l}-N '-(2 -p ¡n d m -4 -¡l-e t¡l)-o xa la m ¡d a
    N -{3 -F lu o ro -4 -[6 -m e to x ¡-7 -(p ¡p e rid ¡n -4 -¡lm e to x ¡)-q u ¡n o l¡n -4 -¡lo x ¡]-fe m l}-N 42 -(4 -flu o ro -fe m l)-e t¡l]-o x a la m ¡d a N-[2-(2-Bromo-feml)-et¡l]-N,-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡perid¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-oxalam¡da N-[2-(2-Cloro-6-fluoro-feml)-et¡l]-N'-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡perid¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-oxalam¡da N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡perid¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-N'-(2R-feml-prop¡l)-oxalam¡da
    N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡perid¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-N '-¡ndan-1-¡l-oxalam¡da
    N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡pend¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml }-N '-¡sobut¡l-oxalam¡da
    N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-N '-(3-met¡l-but¡l)-oxalam¡da N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-N '-(2R-feml-prop¡l)-oxalam¡da N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-N '-(2-fen¡l-prop¡l)-oxalam¡da N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-N '-¡ndan-2-¡l-oxalam¡da
    N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-N '-(1R-feml-et¡l)-oxalam¡da
    N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-N '-(1S-fen¡l-et¡l)-oxalam¡da
    N-[2-(3-Bromo-fen¡l)-et¡l]-N '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da N-[2-(2,6-D¡cloro-fen¡l)-et¡l]-N-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da N-[2-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-et¡l]-N-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da N-(2-Benzo[1,3]d¡oxol-5-¡l-et¡l)-N-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da N-[2-(3-Bromo-4-metox¡-fen¡l)-et¡l]-N '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da N-[2-(3,5-D¡metox¡-fen¡l)-et¡l]-N '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-N '-(2-o-tol¡l-et¡l)-oxalam¡da
    N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-N '-(2-m-tol¡l-et¡l)-oxalam¡da
    N-[2-(3-Etox¡-fen¡l)-et¡l]-N '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da
    N-[2-(3,4-D¡met¡l-fen¡l)-et¡l]-N '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da N-[2-(2,5-D¡met¡l-fen¡l)-et¡l]-N '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡pend¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-oxalam¡da N -[2 -(3 -C lo ro -4 -p ro p o x ¡-fe n ¡l)-e t¡l]-N '-{3 -flu o ro -4 -[6 -m e to x ¡-7 -(p ¡p e r¡d ¡n -4 -¡lm e to x ¡)-q u ¡n o l¡n -4 -¡lo x ¡]-fe n ¡l}-o xa la m ¡d a N -[2 -(4 -B u to x ¡-3 -c lo ro -fe n ¡l)-e t¡l]-N '-{3 -flu o ro -4 -[6 -m e to x ¡-7 -(p ¡p e r¡d ¡n -4 -¡lm e to x ¡)-q u ¡n o l¡n -4 -¡lo x ¡]-fe n ¡l}-o xa la m ¡d a N-[2-(4-terc-But¡l-fen¡l)-et¡l]-N '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da
    Figure imgf000344_0001
    W -{3 -F lu o ro -4 -[6 -m e to x ¡-7 -(p ¡p e r¡d ¡n -4 -¡lm e to x ¡)-q u ¡n o l¡n -4 -¡lo x ¡]-fe m l}-W -[2 -(4 -m e to x ¡-fe m l)-e t¡l]-o xa la m ¡d a W -{3 -F lu o ro -4 -[6 -m e to x ¡-7 -(p ¡p e r¡d ¡n -4 -¡lm e to x ¡)-q u ¡n o l¡n -4 -¡lo x ¡]-fe m l}-W -(2 -fe m l-p ro p ¡l)-o xa la m ¡d a
    W-[2-(4-Bromo-feml)-et¡l]-W-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-oxalam¡da W-{4-[7-(1-Et¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmefox¡)-6-mefox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-3-fluoro-feml}-2-oxo-2-(2-feml-morfol¡n-4-¡l)-acetam¡da W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W-(3-fluoro-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-oxalam¡da W-(3,5-D¡fluoro-benc¡l)-W '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da
    W-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-W '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da W-[4-(6,7-D¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-feml]-W '-(2-d¡met¡lam¡no-2-fen¡l-et¡l)-oxalam¡da
    W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(4-metox¡-benc¡l)-oxalam¡da
    W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(4-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-oxalam¡da W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(3-metox¡-benc¡l)-oxalam¡da
    W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(3-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-oxalam¡da W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(3-tr¡fluorometox¡-benc¡l)-oxalam¡da W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W-(2-metox¡-benc¡l)-oxalam¡da
    W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(2-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-oxalam¡da W-(3-Cloro-benc¡l)-W ,-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-oxalam¡da
    W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(2-tr¡fluorometox¡-benc¡l)-oxalam¡da W-(2-Cloro-benc¡l)-W '-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-oxalam¡da
    W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(4-tr¡fluorometox¡-benc¡l)-oxalam¡da W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(4-metox¡-benc¡l)-oxalam¡da W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(4-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-oxalam¡da W-{4-[7-(Azet¡d¡n-3-¡lmetox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-3-fluoro-fen¡l}-W '-fenet¡l-oxalam¡da
    W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-azet¡d¡n-3-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-fenet¡l-oxalam¡da
    W-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-feml}-W '-(2-h¡drox¡-2-fen¡l-et¡l)-oxalam¡da W -[5 -C lo ro -6 -(6 ,7 -d ¡m e tox¡-qu ¡n o l¡n -4 -¡lox ¡)-p ¡r¡d m -3 -¡l]-W '-(2 ,4 -d ¡flu o ro -fe n ¡l)-m a lo n a m ¡d a
    W-[5-Cloro-6-(6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-p¡r¡dm-3-¡l]-W-(4-fluoro-feml)-W '-met¡l-malonam¡da
    W -{3 -F luo ro -4 -[6 -m e to x ¡-7 -(p ¡pe r¡d ¡n -4 -¡lm e to x ¡)-q u ¡no l¡n -4 -¡lox ¡]-fe m l}-W '-(1R -fe n ¡l-p ro p ¡l)-o xa la m ¡d a
    Figure imgf000346_0001
    Figure imgf000347_0001
    Figure imgf000348_0001
    Figure imgf000349_0001
    Figure imgf000350_0001
    Figure imgf000351_0001
    Figure imgf000352_0001
    9. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3 en donde uno o más del o de los agentes qu¡m¡oterapéut¡cos es un ¡nh¡b¡dor de EGFR.
    10. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3 en donde uno del o de los agentes qu¡m¡oterapéut¡cos se selecc¡ona de Lapat¡n¡b (Tykerb®), gef¡t¡n¡b (Iressa®), erlot¡n¡b (Tarceva®), Zact¡ma (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, y CI1033,
    11. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3 en donde uno del o de los agentes qu¡m¡oterapéut¡cos se selecc¡ona de N-(3,4-d¡cloro-2-fluorofen¡l)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-met¡loctah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡l]met¡l}ox¡)-6-(met¡lox¡)qu¡nazol¡n-4-am¡na; N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofen¡l)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-met¡loctah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡l]met¡l}ox¡)-6-(met¡lox¡)qu¡nazol¡n-4-am¡na; N-(3,4-d¡cloro-2-fluorofen¡l)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-met¡loctah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡l]met¡l}ox¡)-6-(met¡lox¡)qu¡nazol¡n-4-am¡na; y N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofen¡l)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-met¡loctah¡droc¡clo-penta[c]p¡rrol-5-¡l]met¡l}ox¡)-6-(met¡lox¡)qu¡nazol¡n-4-am¡na; y opc¡onalmente como una sal, solvato o h¡drato de los m¡smos farmacéut¡camente aceptable.
    12. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3 en donde uno del o de los agentes qu¡m¡oterapéut¡cos es N-(3,4-d¡cloro-2-fluorofen¡l)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2metiloctahidrocidopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, opcionalmente como una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
    13. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de HSP90.
    14. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de 17-AAG, 17-DMAG, Geldanamicina, 5-(2,4-d¡h¡drox¡-5-¡soprop¡lfen¡l)-A/-et¡l-4-(4-(morfol¡nometil)fen¡l)¡soxazol-3-carboxam¡da, y 6-cloro-9-((4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)-9H-purin-2-amina.
    15. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de Raf.
    16. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno del o de los agentes quimioterapéuticos es sorafenib.
    17. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 3 en donde uno del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de
    Figure imgf000353_0001
    Figure imgf000354_0001
    -[2 -(2 -a m ¡n o fe m l)-1 -h ¡d ro x ¡-3 -o x o -2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -¡s o ¡n d o l-1 -¡l]-2 H -1 ,4 -b e n z o x a z ¡n -3 (4 H )-o n a -{[2 -(3 -fe m l-1 ,2 ,4 -o x a d ¡a z o l-5 -¡l) fe m l]c a rb o n ¡l}-2 H -1 ,4 -b e n z o x a z ¡n -3 (4 H )-o n a
    -{[2-(1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)feml]carboml}-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -(1-h¡drox¡-3-oxo-2-{[2-(trifluoromet¡l)feml]met¡l}-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l)-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -{2-[(5-bromo-2-fluorofeml)met¡l]-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -{1-h¡drox¡-2-[(3-mtrofeml)met¡l]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -(1-h¡drox¡-3-oxo-2-{[3-(trifluoromet¡l)feml]met¡l}-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l)-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -(2-{[2,3-b¡s(met¡lox¡)feml]met¡l}-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l)-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -{1-h¡drox¡-2-[(3-yodofeml)met¡l]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -[1-h¡drox¡-3-oxo-2-({3-[(tnfluoromet¡l)ox¡]feml}met¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -(1-h¡drox¡-2-{[2-(met¡lt¡o)feml]met¡l}-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-¡l)-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -[2-(3,4-d¡fluorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -{1-h¡drox¡-2-[3-(1-met¡let¡l)feml]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -(1-h¡drox¡-3-oxo-2-{3-[(trifluoromet¡l)ox¡]feml}-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l)-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -{1-h¡drox¡-3-oxo-2-[3-(trifluoromet¡l)feml]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -[1-h¡drox¡-3-oxo-1-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-6-¡l)-1,3-d¡h¡dro-2H-¡so¡ndol-2-¡l]bencenosulfonam¡da -{2-[5-doro-2-(met¡lox¡)feml]-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -{2-[4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)feml]-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l }-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona -h¡drox¡-3-(1H-¡ndol-6-¡l)-2-(femlmet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-ona
    -[2-(3-fluoro-5-yodofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -[2-(3-am¡nofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -[2-(3,5-d¡fluorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -{1-h¡drox¡-2-[3-(met¡lsulfoml)feml]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-2H-1,4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
    -[1-h¡drox¡-3-oxo-1-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-6-¡l)-1,3-d¡h¡dro-2H-¡so¡ndol-2-¡l]benzoato de et¡lo -[1 -h ¡d ro x ¡-3 -o xo -1 -(3 -o xo -3 ,4 -d ¡h ¡d ro -2 H -1 ,4 -b e n zo xa z ¡n -6 -¡l)-1 ,3 -d ¡h ¡d ro -2 H -¡so ¡n d o l-2 -¡l]b e n zo m tn lo -[2 -(2 -d o ro fe m l)-1 -h ¡d ro x ¡-3 -o x o -2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -¡s o ¡n d o l-1 -¡l]-2 H -1 ,4 -b e n z o x a z ¡n -3 (4 H )-o n a
    -[2 -(3 -a m ¡n o -5 -d o ro fe m l)-1 -h ¡d ro x ¡-3 -o x o -2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -¡s o ¡n d o l-1 -¡l]-2 H -1 ,4 -b e n z o x a z ¡n -3 (4 H )-o n a
    Figure imgf000356_0001
    Figure imgf000357_0001
    (5 -{1 -h ¡d ro x ¡-2 -[4 -(m e t¡lo x ¡) fe m l]-3 -o x o -2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -¡s o ¡n d o M -il}-1 H -b e n d m ¡d a z o l-2 -¡l)c a rb a m a to de m etilo (5 -{2 -[(2 -d o ro fe m l)m e t¡l]-1 -h ¡d ro x ¡-3 -o x o -2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -¡s o ¡n d o M -il}-1 H -b e n d m ¡d a z o l-2 -¡l)c a rb a m a to de m et¡lo (5-{2-[(2-bromofeml)met¡l]-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de met¡lo (5-{1-h¡drox¡-2-[(3-met¡lfeml)met¡l]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de met¡lo (5-{1-h¡drox¡-2-[(4-met¡lfeml)met¡l]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de met¡lo (5-{1-h¡drox¡-2-[(2-met¡lfeml)met¡l]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de met¡lo {5-[2-(3-bromofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo {5-[2-(3-dorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-1H-bendm¡dazol-2-¡l} carbamato de met¡lo {5-[2-(3-fluorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo (5-{1-h¡drox¡-2-[3-(met¡lox¡)feml]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de met¡lo {5-[2-(4-bromofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo {5-[2-(4-dorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo {5-[2-(4-fluorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo {5-[2-(3,5-d¡met¡lfeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-1H-bendm¡dazol-2-¡l }carbamato de met¡lo {5-[2-(2-fluorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo {5-[2-(2-dorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo {5-[1-h¡drox¡-2-(2-met¡lfeml)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo (5-{1-h¡drox¡-2-[2-(met¡lox¡)feml]-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de met¡lo {5-[1-h¡drox¡-2-(4-met¡lfeml)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo (5-{1-h¡drox¡-3-oxo-2-[3-(trifluoromet¡l)feml]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de met¡lo (5-{1-h¡drox¡-3-oxo-2-[(1R)-1-femlet¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de but-2-¡n-1-¡lo W-et¡l-W-5-[1-h¡drox¡-3-oxo-2-(femlmet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-¡l]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}urea
    (5-{1-h¡drox¡-3-oxo-2-[(1R)-1-femlet¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-¡l}-1H-bendm¡dazol-2-¡l)carbamato de fen¡lmet¡lo {6-[2-(3-am¡no-5-dorofeml)-1-h¡drox¡-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndoM-il]-1H-bendm¡dazol-2-¡l}carbamato de met¡lo {5 -[1 -h ¡d ro x ¡-3 -o x o -2 -(fe m lm e t¡l)-2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -¡s o ¡n d o M -il]-1 H -b e n d m ¡d a z o l-2 -¡l}c a rb a m a to de p ¡per¡d ¡n -4 -¡lm e t¡lo {5 -[2 -(d d o p ro p ¡lm e t¡l)-1 -h ¡d ro x ¡-3 -o x o -2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -¡s o ¡n d o M -¡l]-1 H -b e n d m ¡d a z o l-2 -¡ l}c a rb a m a to de m et¡lo {5 -[2 -(2 ,2 -d ¡m e t¡lp ro p ¡l)-1 -h ¡d ro x ¡-3 -o x o -2 ,3 -d ¡h ¡d ro -1 H -¡s o ¡n d o M -il]-1 H -b e n d m ¡d a z o l-2 -¡l}c a rb a m a to de m et¡lo
    Figure imgf000359_0001
    Figure imgf000360_0001
    Figure imgf000361_0001
    Figure imgf000362_0001
    Figure imgf000363_0001
    Figure imgf000364_0001
    Figure imgf000365_0001
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    Figure imgf000368_0001
    Figure imgf000369_0001
    Figure imgf000370_0001
    18. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3 en donde uno o más del o de los agentes qu¡m¡oterapéut¡cos se selecc¡ona de rapam¡c¡na, un análogo de rapam¡c¡na, PI103, SF1126, y BEZ235.
    19. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3 en donde uno o más del o de los agentes qu¡m¡oterapéut¡cos se selecc¡ona de rapam¡c¡na, CCI-779, AP23573, RAD001, PI103, y SF1126.
    20. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3 en donde uno de d¡chos uno o más agentes qu¡m¡oterapéut¡cos es rapam¡c¡na.
    21. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o 2 en donde uno o más del o de los ant¡cuerpos se selecc¡ona de Imat¡n¡b (es dec¡r, Gleevec®), “ IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12, IGF-1R h7C10, IGF-1R CP-751871, Alemtuzumab, Bevac¡zumab (Avast¡na®), Cetux¡mab (Erb¡tux®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogam¡c¡na, Ibr¡tumomab (t¡uxetán), Pan¡tumumab, R¡tux¡mab, Tos¡tumomab, y Trastuzumab (Hercept¡na®).
    22. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 en donde el cáncer es melanoma mal¡gno y uno o más del o de los tratam¡entos es uno o más agentes qu¡m¡oterapéut¡cos.
    23. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 22 en donde uno o más del o de los agentes qu¡m¡oterapéut¡cos se selecc¡ona de Pacl¡taxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®), dacarbaz¡na, rapam¡c¡na, mes¡lato de ¡mat¡n¡b (Gleevec®), sorafen¡b, y carboplat¡no.
    24. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 en donde el cáncer es cáncer de colon o rectal y uno o más del o de los tratam¡entos se selecc¡ona de uno o más agentes qu¡m¡oterapéut¡cos, y uno o más ant¡cuerpos.
    25. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 24 en donde uno o más del o de los agentes qu¡m¡oterapéut¡cos se selecc¡ona de oxal¡plat¡no, 5-fluorourac¡lo, Capec¡tab¡na (Xeloda), Ir¡notecán (Camptosar), FOLFOX (Ác¡do folín¡co, 5-FU, Oxal¡plat¡no), y leucovor¡na.
    26. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 24 en donde uno o más del o de los ant¡cuerpos se selecc¡ona de bevac¡zumab y cetux¡mab.
    27. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el cáncer es cáncer pancreático y uno o más del o de los tratamientos es uno o más agentes quimioterapéuticos.
    28. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 27 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de erlotinib (Tarceva®), 5-fluorouracilo, leucovorina, cisplatino, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel, capecitabina, oxaliplatino, y estreptozocina.
    29. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el cáncer es cáncer de mama y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, y uno o más anticuerpos.
    30. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 29 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de lapatinib (Tykerb®), Paclitaxel (Taxol®), docetaxel, Ciclofosfamida (Cytoxan), metotrexato, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina, gemcitabina, carboplatino (Paraplatino), cisplatino (Platinol), vinorelbina (Navelbina), capecitabina (Xeloda), doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil), y paclitaxel unido a albúmina (Abraxano).
    31. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 29 en donde uno o más del o de los anticuerpos se selecciona de aIGF-1R A12 MoAb, bevacizumab (Avastina), y trastuzumab.
    32. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 29 en donde una o más de la o de las terapias hormonales se selecciona de tamoxifeno, Toremifeno (Fareston), Fulvestrant (Faslodex), Acetato de megestrol (Megace), ablación ovárica, y uno o unos inhibidores de aromatasa.
    33. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de uno o más anticuerpos, y uno o más agentes quimioterapéuticos.
    34. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 33 en donde el o los agentes quimioterapéuticos se seleccionan de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, Zactima (ZD6474), Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabina, Vinorelbina, Irinotecán, Etopósido, Vinblastina, Erlotinib, y Pemetrexed.
    35. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 33 en donde uno de dichos uno o más anticuerpos es Bevacizumab.
    36. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células pequeñas y uno o más del o de los tratamientos es uno o más agentes de quimioterapéuticos.
    37. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 36 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, etopósido, irinotecán, fosfamida, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, Topotecán, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina (CAV), metotrexato, y vinorelbina.
    38. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el cáncer es cáncer de tiroides papilar o anaplásico, y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de terapia con yodo radiactivo, una o más terapias hormonales, y uno o más agentes quimioterapéuticos.
    39. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 38 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de píldoras de hormona tiroidea, doxorrubucina, y uno o unos platinos.
    40. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el cáncer es cáncer endometrial y uno o más del o de los tratamientos se selecciona de terapia hormonal, y uno o más agentes quimioterapéuticos.
    41. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 40 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de paclitaxel, doxorrubicina, y cisplatino.
    42. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 40 en donde uno o más de la terapia hormonal se selecciona de acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, y Tamoxifeno.
    43. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde el cáncer es cáncer de ovario y uno o más del o de los tratamientos es uno o más agentes quimioterapéuticos.
    44. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 43 en donde uno o más del o de los agentes quimioterapéuticos se selecciona del grupo que consiste en un cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, topotecán, doxorrubicina (Adriamicina), doxorrubicina liposomal (Doxil), gemcitabina, ciclofosfamida, vinorelbina (Navelbina), hexametilmelamina, ifosfamida, y etopósido.
    45. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2 en donde uno o más de los tratamientos se selecciona de rapamicina, CCI-779, AP23573, RAD001, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, dacarbazina, topotecán, irinotecán, sorafenib, paclitaxel, docetaxel, Lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474), 5-fluorouracilo, Capecitabina (Xeloda), FOLFOX (Ácido folínico, 5-FU, Oxaliplatino), estreptozocina, Ciclofosfamida (Cytoxan), metotrexato, doxorrubicina, epirrubicina, vinorelbina (Navelbina), doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil), paclitaxel unido a albúmina (Abraxano), Etopósido, Vinblastina, Pemetrexed, leucovorina, fosfamida, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina (CAV), píldoras de hormona tiroidea, hexametilmelamina, ifosfamida, Imatinib (es decir, Gleevec®), aIGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12, IGF-1R h7C10, IGF-1R CP-751871, Alemtuzumab, Bevacizumab (Avastina®), Cetuximab (Erbitux®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicina, Ibritumomab (tiuxetán), Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, Trastuzumab (Herceptina®), tamoxifeno, Toremifeno (Fareston), Fulvestrant (Faslodex), Acetato de megestrol (Megace), ablación ovárica, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, y un inhibidor de aromatasa. 46. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2 en donde uno del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 1 0 0 :
    Figure imgf000372_0001
    en donde q es 1,2, o 3; E es -NR9-, -O-, o está ausente e Y es -CH2CH2-, -CH2-, o está ausente, siempre que cuando E es -NR9- o -O-, entonces Y es -CH2CH2-; R2 se selecciona de halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -OR3, y alquilo inferior sustituido opcionalmente; R8 se selecciona de -H, alquilo inferior sustituido opcionalmente, -CO2R3, -C(O)N(R3)R4, -SO2R4, y -C(O)R3; o un único isómero geométrico, estereoisómero, racemato, enantiómero, o diastereómero del mismo y opcionalmente como una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
    47. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en donde uno del o de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 1 0 1 :
    Figure imgf000372_0002
    o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde
    A es un alicíclico de tres a siete miembros, un orto-arileno de cinco a seis miembros o un orto-heteroarileno de cinco a seis miembros que contiene entre uno y tres heteroátomos, cualquiera de los mencionados anteriormente sustituido opcionalmente con hasta cuatro R;
    cada R se selecciona independientemente de -H, halógeno, -CN, -NO2 , -OR3, -N(R3)R3 , -S(O)0-2R3 , -SO2N(R3)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)R3, -N(R3)SO2R3 , -N(R3)C(O)R3 , -N(R3)CO2R3, -C(O)R3 , -OC(O)R3 , alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente;
    opcionalmente, dos de R, junto con los átomos a los que están unidos, forman un primer sistema de anillos fusionado con A, dicho primer sistema de anillos sustituido con cero a tres de R1;
    X 1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de -CR1= o -N=;
    cada R1 se selecciona independientemente de -H, halógeno, -CN, -NO2, -OR3, -N(R3)R3, -S(O)0-2R3, -SO2N(R3)R3 , -CO2R3, -C(O)N(R3)R3, -N(R3)SO2R3 , -N(R3)C(O)R3 , -N(R3)CO2R3, -C(O)R3 , -OC(O)R3 , alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C1-6 sustituido opcionalmente;
    Z y X se seleccionan cada uno independientemente de -C(R2)=, -N=, -N(R2)-, -S(O)0-2-, y -O-;
    E e Y se seleccionan cada uno independientemente de ausente, -C(R2)(R2)-, -C(=O)-, -C(R2)= y -N=, pero E e Y no están ambos ausentes, y E e Y no son ambos -N= cuando tanto Z como X son -N=;
    cada R2 se selecciona independientemente de R3, -N(R3)(R3), -C(O)N(R3)R3, -N(R3)CO2R3, -N(R3)C(O)N(R3)R3, y -N(R3)C(O)R3;
    cada R3 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, alicíclico C3-7 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo C1-3 sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C1-3 sustituido opcionalmente;
    opcionalmente dos de R3, cuando se toman junto con un nitrógeno común al que están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, conteniendo opcionalmente dicho heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O, S, y P; y
    G se selecciona de -CO2R3, -C(O)R3, -C(O)N(R3)R3, -C(O)(NR3), -C(O)NR3[C(R3)2]0-1R3, -C(O)NR3O[C(R3)2]0-1R3, -N(R3)CO2R3, -N(R3)C(O)N(R3)R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)R3, -S(O)0-2R3, -SO2N(R3)R3, arilalquilo C0-3 sustituido opcionalmente, y heterociclilalquilo C0-3 sustituido opcionalmente;
    con la condición, sin embargo, de que el compuesto no es 2-[(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)carbonil]-N-(2-furanilmetil)-benzamida, N-ciclopropil-2-[(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)carbonil]-benzamida, o 2-[(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il)carbonil]-N-(fenilmetil)-benzamida.
    48. El compuesto, sal, solvato farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 3, 5, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, y 47, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona de
    Figure imgf000373_0001
    Figure imgf000374_0001
    Figure imgf000375_0001
    Figure imgf000376_0001
    Figure imgf000377_0001
    Figure imgf000378_0001
    Figure imgf000379_0001
    Figure imgf000380_0001
    Figure imgf000381_0001
    Figure imgf000382_0001
    Figure imgf000383_0001
    Figure imgf000384_0001
    Figure imgf000385_0001
    Figure imgf000386_0001
    Figure imgf000387_0001
    49. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 48, en donde el compuesto de Fórmula I es 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(2R)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol, o un ún¡co ¡sómero geométr¡co, estereo¡sómero, racemato, enant¡ómero o d¡astereómero del m¡smo, opc¡onalmente como un h¡drato del m¡smo.
    50. El compuesto, sal, solvato farmacéut¡camente aceptable o compos¡c¡ón farmacéut¡ca para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 48, en donde el compuesto de Fórmula I es 1-({3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no]fen¡l}carbon¡l)-3-[(2S)-p¡per¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol, o un ún¡co ¡sómero geométr¡co, estereo¡sómero, racemato, enant¡ómero o d¡astereómero del m¡smo, opc¡onalmente como un h¡drato del m¡smo.
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