CN104725352B - 一种3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的衍生物的合成方法及其用途 - Google Patents

一种3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的衍生物的合成方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的衍生物的合成方法，以及经由该化合物合成Cobimetinib的方法，该方法以化合物F为起始原料，经过加成反应、脱保护、保护、氢化还原和保护基操作得到化合物A，化合物A经脱保护，缩合，手性柱拆分，再脱保护制备Cobimetinib，该方法反应收率高、操作简便，有利于工业化生产。

Description

一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法 及其用途
技术领域
本发明涉及一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法，特别是一种MEK抑制剂Cobimetinib的关键中间体的合成方法，以及经由该中间体合成Cobimetinib的方法，属于有机合成领域。
背景介绍
MEK抑制剂Cobimetinib联合BRAF抑制剂Zelboraf(威罗菲尼,即vemurafenib)能有效延长BRAF V600基因突变呈阳性的晚期黑色素肿瘤癌患者生命，同时控制疾病进一步恶化。Cobimetinib由罗氏与Exelixis公司合作开发，Cobimetinib通过阻止一种叫做MEK蛋白(即裂原活化蛋白激酶的作用)的活性而起作用，而威罗菲尼可以连接到突变蛋白BRAF上，两者联合使用能有效阻止肿瘤进一步恶化。全球每年逾23.2万人被确诊为黑色素瘤，虽然黑色素瘤在早期发现时通常会被治愈，但晚期黑色素瘤是一种最致命的癌症，很少有治疗选择，因此该药的临床应用前景广阔。3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇(3-(piperidin-2-yl)azetidin-3-ol)的衍生物，化合物A是制备Cobimetinib的关键中间体，其中R3和R2为氨基保护基，化合物A和Cobimetinib的结构如下式：
Exelixis公司的原研专利WO2007044515于2007年最早公开了该类中间体A-1(R3为Boc，R2为CBz)的合成方法，如下式。该方法使用化合物S-1与化合物S-2，在LDA碱的作用下得到化合物A-1，收率仅有13％，专利WO2008124085中提到化合物A-1的合成，将2-甲基丙基锂取代LDA作为碱，但收率依然很低。
化合物A1再经手性盐拆分、脱保护、酰化再脱保护等一系列步骤得到Cobimetinib，拆分步骤反应H-1收率只有19％，化合物A的转化率很低(WO2007044515)。
上述路线存在的缺点：反应杂，收率低，后处理复杂，不适合工业化放大生产。
因此，需要开发新的简单，收率高、操作简便的合成方法，以利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种用于制备Cobimetinib的中间体化合物A的合成新方法。该方法简单，收率高、操作简便，有利于工艺化生产。
本发明的还一个目的是提供一种Cobimetinib的合成方法。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
根据本发明的第一个方面，提供了一种上式A所示的化合物的制备方法，可用以下流程表示：
其中X为卤素，R1、R3可以分别为不同或相同的烷氧羰基类保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基，优选为叔丁氧羰基(Boc)，R2为酰基类保护基，如三氟乙酰基、乙酰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯甲酰基，优选为三氟乙酰基。所述的卤素例如F、Cl、Br或I。
更具体的，本发明的制备方法包含如下步骤：
a)化合物F与化合物G在碱的作用下制备化合物E；
所述的化合物F的氨基保护基R1为烷氧羰基类保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基，优选为叔丁氧羰基(Boc)。
所述的化合物G中X为卤素，如：氟、氯、溴、碘，优选为溴。
所述的化合物G与化合物F的摩尔投料比为1～5:1，优选为1～2:1。
所述的碱可以是正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂、正己基锂、苯基锂、金属锂或金属镁中任一试剂，优选为正丁基锂，所述的碱与化合物F的投料摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。
适合上述反应的溶剂为乙腈，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为甲基叔丁基醚。
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，优选为0.5～2小时。
所述的反应温度为-78-0℃，优选为-78～-40℃。
b)化合物E脱氨基保护，制得化合物D；
所述的脱氨基保护基的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。
c)化合物D上保护基R2制得化合物C；
所述的上氨基保护基的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。
所述的保护基R2为酰基类保护基，如三氟乙酰基、乙酰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯甲酰基，优选为三氟乙酰基。
d)化合物C经催化加氢还原得到化合物B；
所述的催化剂为二氧化铂，氢氧化钯，钯炭，优选为二氧化铂，所述催化剂与化合物C的摩尔投料比为0.01～0.5:1，优选为0.05～0.2:1。
所述的适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，氯仿，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是甲醇。
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1-48小时，优选为5-8小时。
所述的反应温度为20-60℃，优选为20-30℃
e)化合物B上保护基R3制得化合物A；
所述的上氨基保护基的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。
所述的保护剂R3为烷氧羰基类保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基，优选为叔丁氧羰基(Boc)。
需要注意的是，如果化合物E直接以步骤4的方法还原，或将化合物E制备成氮氧化物和苄溴的盐再用步骤4的方法还原，产物极不稳定，非常容易转化为杂质，得不到期望得产物B，因此必须先要将R1类保护剂转化为R2类保护基再进行还原反应。
根据本发明的第二个方面，提供了一种Cobimetinib的制备方法,可用以下流程表示：
包含以下步骤：
f)化合物A脱保护基制得化合物H；所述的脱氨基保护的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。
g)化合物H与化合物I在碱存在下反应，产物经HPLC手性制备分离得到化合物J；所述HPLC手性制备条件为：手性柱：CHIRALPAK AD，0.46cm I.D.×25cm L，流动相：EtOH/ACN＝90/10(V/V)，流速：0.6ml/min，波长：UV220nm，柱温：35℃)。
h)化合物J脱保护基得到Cobimetinib；所述的脱氨基保护基的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明方法的优点主要在于：
1)化合物A的合成收率高，总收率为68％；
2)采用2-溴吡啶与N-Boc-3-氮杂环丁酮反应，然后还原的方法构建化合物3-羟基-3-(2-哌啶基)-1-氮杂环丁烷，为类似化合物的合成提供了方法学参考；
3)采用HPLC手性制备分离条件，拆分步骤收率从19％提高到39％，提高原子经济性。
本方法是一条全新的可工业化的合成路线。同时，该路线对开发新的晚期皮肤癌治疗药物具有很好的方法学意义。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，MTBE表示甲基叔丁基醚，Boc表示叔丁氧羰基、Cbz表示苄氧羰基，Fmoc表示芴氧羰基、Alloc表示烯丙氧羰基、Teoc表示三甲基硅乙氧羰基。
实施例1
5L三口瓶1中加入2-溴吡啶(250g,1.59mol)和MTBE(3.2L)，降温至-45℃，滴加n-BuLi(669mL,2.5N in hexane)。10L三口瓶中加入化合物F-2(300g,1.75mol)和MTBE(2L)，降温至-50℃。将三口瓶1中的溶液滴加至三口瓶2中，-50℃反应1小时。2.5L饱和NH4Cl水溶液滴加至反应液中，MTBE萃取，有机相干燥、浓缩。浓缩产物经柱层析纯化，得到化合物E-2为类白色固体(338.7g，收率：85％，纯度：97.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.54(s,1H),7.85(m,1H),7.72(m,1H),7.28(m,1H),5.97(s,1H),4.32(d,2H),4.34(d,2H),1.51(s,9H)ppm；ESI/MS:m/z＝251(M+H)+.
实施例2
10L三口瓶中加入化合物E-2(757g，3mol)和6.7L 4N HCl/MeOH溶液，室温搅拌2-3小时。反应液浓缩，MTBE打浆，固体过滤、干燥，得到化合物D-2为白色固体(650g，收率：96％，纯度：98.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.81(d,1H),8.57(m,1H),8.41(d,1H),7.98(m,1H),4.70(d,2H),4.38(d,2H),3.32(d,1H)ppm；ESI/MS:m/z＝151(M+H)+.
实施例3
10L三口瓶中加入化合物D-2(650g，2.93mol)和6.5L DCM，降温至0℃，滴加TEA(2L,15mol)，滴加三氟乙酸酐(1071g，5.1mol)，反应液室温搅拌过夜。滴加预冷至0℃的NaHCO3饱和水溶液，分出有机相，水相用DCM萃取(2L*2)，合并有机相干燥、浓缩。4L EA和600mL 4N HCl/MeOH溶液加入到浓缩残留物中，搅拌1h，过滤，固体用MTBE打浆，烘干后得到化合物C-2为白色固体(716g，收率：87％，纯度：98.6％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.57(d,1H),7.68(m,1H),7.61(d,1H),7.26(m,1H),6.02(s,1H),4.73(d,1H),4.63(d,1H),4.43(d,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝247(M+H)+.
实施例4
化合物C-2(210g,743mmol)溶于甲醇(1.8L)中，混合物加入氢化瓶中，PtO2(8.4g,37.17mmol)加入到反应液中，氢气置换后，在1atm氢气压力下反应5-6h。过滤、浓缩，向浓缩残余物中加入甲醇(250mL)，升温回流，回流温度下搅拌30min，自然降温至室温，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗、烘干，得到化合物B-2为类白色固体(209g，收率97.5％，纯度：98.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.75(brs,1H),3.12-4.43(m,5H),3.45(brs,1H),2.97(brs,1H),1.98(m,1H),1.04(m,5H)ppm；ESI/MS:m/z＝253(M+H)+.
实施例5
5L三口瓶中加入化合物B-2(209g,724mmol)和3L DCM，加入TEA(438mL,3.15mol)和DMAP(1.27g,10.5mmol)，然后加入(Boc)2O(458g,2.1mol)，反应液室温搅拌过夜。反应液用3L 25％柠檬酸水溶液洗、用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和食盐水相，有机相干燥、浓缩。产品经柱层析纯化，得到A-2为白色固体(253g，收率：99％，纯度：98.2％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.75(brs,1H),3.12-4.43(m,5H),3.45(brs,1H),2.97(brs,1H),1.98(m,1H),1.04(m,5H),1.46(s,9H)ppm；ESI/MS:m/z＝353(M+H)+.
实施例6
5L三口瓶1中加入2-溴吡啶(383g,2.44mol)和MTBE(1.2L)，降温至-78℃，滴加n-BuLi(976mL,2.5N in hexane)。5L三口瓶中加入化合物F-3(100g,0.49mol)和MTBE(800mL)，降温至-78℃。将三口瓶1中的溶液滴加至三口瓶2中，-78℃反应4小时。1L饱和NH4Cl水溶液滴加至反应液中，MTBE萃取，有机相干燥、浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到化合物E-3为类白色固体(79g，收率：57％，纯度：97.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.65(d,1H),8.05(m,1H),7.75(m,1H),7.40(m,1H),7.19(m,5H),5.87(s,1H),5.34(s,2H),4.46(m,2H),4.11(m,2H)ppm；ESI/MS:m/z＝285(M+H)+.
实施例7
氢化瓶中加入化合物E-32(79g，0.28mol)和400mL MeOH，再加入8g 10％Pd/C，1atm氢气压力下室温搅拌3小时。过滤除去催化剂，反应液浓缩，MTBE打浆，固体过滤、干燥，得到化合物D-3为白色固体(41.7g，收率：97％，纯度：97.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.81(d,1H),8.57(m,1H),8.41(d,1H),7.98(m,1H),4.70(d,2H),4.38(d,2H),3.32(d,1H)ppm；ESI/MS:m/z＝151(M+H)+.
实施例8
1L三口瓶中加入化合物D-3(41.7g，0.278mol)和400mL DCM，降温至0℃，滴加TEA(128mL,0.96mol)，滴加乙酸酐(43.6g，0.43mol)，反应液室温搅拌过夜。滴加预冷至0℃的NaHCO3饱和水溶液，分出有机相，水相用DCM萃取(2L*2)，合并有机相干燥、浓缩。400L EA和50mL 4N HCl/MeOH溶液加入到浓缩残留物中，搅拌1h，过滤，固体用MTBE打浆，烘干后得到化合物C-3为白色固体(49.5g，收率：78％，纯度：98.6％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.60(d,1H),7.72(m,1H),7.69(d,1H),7.30(m,1H),6.04(s,1H),4.80(d,1H),4.69(d,1H),4.46(d,2H),1.98(s,3H)ppm；ESI/MS:m/z＝193(M+H)+.
实施例9
化合物C-3(49.5g,0.22mol)溶于甲醇(500mL)中，混合物加入氢化瓶中，10％Pd/C(2.34g,2.2mmol)加入到反应液中，氢气置换后，升温至60℃，在1atm氢气压力下反应48h。过滤、浓缩，向浓缩残余物中加入甲醇(75mL)，升温回流，回流温度下搅拌30min，自然降温至室温，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，烘干，得到化合物B-3为类白色固体(49.3g，收率97％，纯度：97.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.75(brs,1H),3.12-4.43(m,5H),3.45(brs,1H),2.97(brs,1H),1.98(m,4H),1.04(m,5H)ppm；ESI/MS:m/z＝199(M+H)+.
实施例10
1L三口瓶中加入化合物B-3(49.3g,210mmol)和500mL DCM，加入TEA(67mL,0.66mol)和DMAP(0.6g,5mmol)，然后加入CbzCl(45g,0.264mol)，反应液室温搅拌过夜。反应液用1L 25％柠檬酸水溶液洗、用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和食盐水相，有机相干燥、浓缩。产品柱层析纯化，得到A-3为白色固体(69.8g，收率：100％，纯度：97.3％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.19(m,5H),5.75(brs,1H),5.34(s,2H),3.12-4.43(m,5H),3.45(brs,1H),2.97(brs,1H),1.98(m,4H),1.04(m,5H)ppm；ESI/MS:m/z＝333(M+H)+.
实施例11
10L三口瓶中加入化合物B-2(627.6g,1.78mol)，DCM(6.27L)和氨水(1.25L)，反应液室温搅拌过夜。反应液浓缩后快速柱层析纯化，得到化合物H-2为白色絮状物(456g，收率：100％，纯度：95.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.68-3.76(m,6H),3.50(brs,1H),2.52(brs,2H),1.90(brs,1H),1.66(m,5H),1.27(s,9H)；ppm；ESI/MS:m/z＝257(M+H)+.
实施例12
10L三口瓶中加入化合物H-2(296g,1.156mol)、DIPEA(447g,3.466mol)和2.87LTHF，滴加化合物I-1(474g,1.156mol)的THF(2.87L)溶液，反应液室温搅拌1h。5.7L EA加入到反应液中，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相干燥、浓缩，浓缩物经HPLC手性制备分离，(手性柱：CHIRALPAK AD，0.46cm I.D.×25cm L，流动相：EtOH/ACN＝90/10(V/V)，流速：0.6ml/min，波长：UV220nm，柱温：35℃)，得到化合物J-2为白色固体(284.54g，收率：39％，ee值＞98％，纯度：99.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.56(brs,1H),7.42(d,1H),7.36(d,1H),7.16(brs,1H),6.83(brs,1H),6.61(m,1H),5.75(brs,1H),3.82-4.22(m,5H),3.37(m,1H),2.91(m,1H),1.92(brs,1H),1.63(m,5H),1.41(s,9H)；ppm；ESI/MS:m/z＝632(M+H)+.
实施例13
10L三口瓶中加入化合物J-2(167g,0.265mol)和2.2L甲醇，2.2L 4N HCl/MeOH溶液滴加到反应中，室温搅拌4h。反应液浓缩，然后加入2L水，水相用MTBE(3L)萃取一次，用饱和碳酸氢钠溶液将水相pH值调至8-9，水相用DCM萃取(1.5L*3)，合并有机相、干燥、浓缩，得到类白色固体(119.5g,收率：85％)。将固体和300mL DCM加入三口瓶中，搅拌4h，过滤，滤饼用DCM淋洗一次。固体烘干，得到化合物Cobimetinib(102.6g，收率：73％，纯度：99.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.47(d,1H),7.56(d,1H),7.29(m,2H),7.16(m,1H),6.64(m,1H),5.70(s,1H),3.94-4.13(m,2H),3.76(m,1H),3.63(m,1H),2.91(m,1H),2.41(m,2H),1.47-1.57(m,3H),1.11-1.38(m,2H),0.85-1.02(m,1H)；ppm；ESI/MS:m/z＝532(M+H)+.
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法，其特征在于包含以下步骤：
a)有机溶剂中，化合物F与化合物G在正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂、正己基锂、苯基锂、金属锂或金属镁中任一试剂的作用下制备化合物E；
b)化合物E脱氨基保护，制得化合物D，所述的脱氨基保护基的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；
c)化合物D上氨基保护基R2制得化合物C，所述的上氨基保护基的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件；
d)化合物C经催化加氢还原得到化合物B；
e)化合物B上氨基保护基R3制得化合物A；所述的上氨基保护基的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件，
其中X为卤素，R1、R3为不同或相同的烷氧羰基类保护基，R2为酰基类保护基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述烷氧羰基类保护基选自Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teoc、甲氧羰基或乙氧羰基；所述酰基类保护基选自三氟乙酰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯甲酰基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的卤素选自F、Cl、Br或I。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述R1、R3为Boc，所述R2为三氟乙酰基，所述X为Br。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a中所述的化合物G与化合物F的摩尔投料比为1～5:1；步骤a中所述的正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂、正己基锂、苯基锂、金属锂或金属镁中任一试剂与化合物F的投料摩尔比为1～5:1；步骤a中所述反应使用的溶剂为乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合；步骤a中还对反应温度进行了控制，该反应的温度为-78～0℃。
6.如权利要求1或5中所述的合成方法，其特征在于，步骤a中所述的化合物G与化合物F的摩尔投料比为1～2:1；所述的正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂、正己基锂、苯基锂、金属锂或金属镁中任一试剂与化合物F的投料摩尔比为1～2:1；所述溶剂为甲基叔丁基醚；所述的反应温度为-78～-50℃。
7.如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步骤d中还使用了催化剂，该催化剂选自二氧化铂、氢氧化钯、钯炭；所述催化剂与化合物C的摩尔投料比为0.01～0.5:1；步骤d中还使用了溶剂，该溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、水等或上述溶剂的任意组合。
8.如权利要求7中所述的合成方法，其特征在于，步骤d中所述的催化剂为二氧化铂或钯炭，所述催化剂与化合物C的摩尔投料比为0.05～0.2:1；所述溶剂是甲醇。
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