CN112239422B - 一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法。所述布格替尼中间体的结构式如式2所示。其制备方法包括如下步骤：以5‑氟‑2‑硝基苯甲醚和4‑羟基哌啶为原料，经取代，加氢还原，得式2所示的布格替尼中间体。利用本发明提供的布格替尼中间体化合物2或其盐，可使制备布格替尼的原料来源更广泛，降低制备成本，且可明显提高反应的选择性，有效降低副反应的发生，提高目标产物的转化率，使总收率达到66％以上，纯度达到99.9％以上。除此之外，化合物2的盐结构非常稳定，可一次大量制备存储备用，因此，极大地简化了制备布格替尼的工艺，有效提高了生产效率。

Description

一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备 方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法。

背景技术

布格替尼，化学名：5-氯-N2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺，结构式如下，是新一代的酪氨酸激酶抑制剂，由美国Ariad制药公司研发，对间变性淋巴瘤激酶(ALK+)转移性非小细胞肺癌患者有显著的疗效。2017年4月28日经FDA批准上市，商品名为

原研公司制备布格替尼的工艺路线如路线1所示。该路线较为简单，且是目前应用最广的合成路线，但是，其具有以下缺点：(1)化合物3的成本较高；(2)中间体化合物5不稳定，不适合长期保存；(3)最后一步使用的2-甲氧基乙醚为二类溶剂，原料药中需控制的残留限度仅为50ppm，质控困难；(4)整体收率不高，仅为28.5％。

路线1

现有技术中还有如下路线2所示的制备布格替尼的方法，该路线存在的缺点是：(1)整体收率较低(以化合物5位原料计算，总收率仅为23.9％)；(2)第一步反应用到的NH₂CN不稳定；(3)最后一步氯代反应的选择性不高，反应产生的BP-12杂质的含量约为11.7％，使得目标产品的纯化难度较大，产品收率较低；(4)该工艺路线中用到的NH₂CN、BOP等原料成本较高。因此，该路线不适合作为工业化生产的路线。因此，有必要开发一条新的适合工业化生产的合成路线，提高布格替尼产品的收率，降低生产成本，并提高操作安全性。

路线2

发明内容

针对现有技术中合成布格替尼的方法存在中间体稳定性差、原料成本高、操作安全性差以及产品收率低的问题，本发明提供一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种布格替尼中间体化合物2或其盐：

相对于现有技术，利用本发明提供的布格替尼中间体化合物2或其盐，可使制备布格替尼的原料来源更广泛，降低制备成本，且可明显提高反应的选择性，有效降低副反应的发生，提高目标产物的转化率，使总收率达到66％以上，纯度达到99.9％以上。除此之外，化合物2的盐结构非常稳定，可一次大量制备存储备用，因此，极大地简化了制备布格替尼的工艺，有效提高了生产效率。

优选的，所述布格替尼中间体化合物2的盐为其三氟乙酸盐。

本发明还提供了一种布格替尼中间体化合物2或其盐的制备方法，包括如下步骤：

溶剂中，5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶在碱性条件下进行取代反应，生成式1所示的化合物；

式1所示的化合物在加氢催化剂的作用下，经氢化还原，得布格替尼中间体化合物2；

布格替尼中间体化合物2与酸反应，得布格替尼中间体化合物2的盐。

本发明提供的布格替尼中间体化合物2或其盐的制备方法，以5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶为起始物料，价格低廉，可有效降低布格替尼的制备成本，并简化布格替尼的合成工艺，且反应过程无需特殊设备，有利于实现布格替尼的工业化生产。

优选的，所述5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶的摩尔比为1:1.1-1.2。

优选的，所述碱性条件的pH为8-14，取代反应的温度为55-65℃。

优选的，取代反应的时间为4.5-5.5h。

优选的，取代反应中，所述碱性条件用的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾中至少一种。

优选的，取代反应中，所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮。

优选的取代反应的反应条件，有利于反应原料的充分反应，提高转化率，进而提高布格替尼中间体化合物2的收率和纯度。

优选的，所述加氢催化剂为钯碳或铂碳。

优选的，所述加氢催化剂的加入量为式1所示的化合物质量的5-15％。

优选的，所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸。

优选的，所述酸与布格替尼中间体化合物2的摩尔比为1:1.0-2.0。上述酸均为市售化学纯的酸。

可选的，制备中间体化合物1的反应结束后，还可以通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括：向反应体系中加入水，过滤，干燥。后处理过程的条件和步骤可按照常规进行选择。

可选的，制备中间体化合物2或其盐的反应结束后，还可以通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括：除去反应体系中的溶剂，除去体系溶剂后加入有机溶剂除去杂质。所述除去反应体系中的溶剂的方法优选减压蒸馏。所述减压蒸馏可为本领域常规的减压蒸馏，其条件和步骤可按照常规进行选择。除去体系溶剂后加入四氢呋喃和正庚烷的混合溶液，搅拌抽滤，然后用正庚烷淋洗滤饼，优选的，四氢呋喃和正庚烷的体积比为1:10。

本发明还提供了一种布格替尼的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，溶剂中，惰性气体保护下，上述布格替尼中间体化合物2或其盐与(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦在酸性条件下，进行取代反应，得化合物3；

步骤b，溶剂中，化合物3与氧化试剂反应，得化合物4；

步骤c，溶剂中，化合物4与N-甲基哌嗪在还原剂的作用下，进行还原反应，得布格替尼产品，具体反应方程式如下。

优选的，步骤a中，所述酸性条件下用到的酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸。

本发明中步骤a中的酸与布格替尼中间体化合物2成盐的酸最好是相同的酸，以减少引入过多的杂质。所述酸与布格替尼中间体化合物2或其盐的摩尔比为1:1.0-2.0。上述酸均为市售化学纯的酸。

可选的，所述惰性气体可为本领域常规的惰性气体，优选氮气。

优选的，步骤a中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

优选的，步骤a中，布格替尼中间体化合物2或其盐与(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的摩尔比为1:1.1-1.2。

可选的，步骤a反应结束后，还可以通过后处理过程进一步纯化产物。后处理过程包括：除去反应体系中的溶剂，萃取，有机相依次用水、和食盐水洗涤，分液，干燥有机相层，脱除萃取溶剂后，加入乙酸乙酯纯化。所述除去反应体系中的溶剂的方法优选减压蒸馏。所述萃取可为本领域常规的萃取，其中，萃取溶剂优选二氯甲烷、水和饱和碳酸钾溶液的混合溶液。后处理过程的条件和步骤可按照常规进行选择。

优选的，步骤b中，所述氧化试剂为琼斯试剂、高锰酸钾、氯铬酸吡啶盐或重铬酸吡啶鎓。

氧化试剂的加入量以氧化试剂的颜色不褪去时停止加入，停止加入氧化试剂后，继续反应30-35min。氧化反应的温度为20-25℃。

优选的，步骤b中，所述溶剂为丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种。

可选的，步骤b反应结束后，还可以通过后处理过程进一步纯化产物。后处理过程包括：萃取，有机相依次经水洗，饱和食盐水洗涤，脱除萃取溶剂即可。其中，所述萃取可为本领域常规的萃取，其中，萃取溶剂优选水、饱和硫代硫酸钠溶液和二氯甲烷的混合溶液。除去溶剂的方法可为本领域常规的除去溶剂的方法，优选减压蒸馏。

优选的，步骤c中，所述溶剂为1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇。

优选的，步骤c中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

优选的，步骤c中，还原剂与化合物4的摩尔比为1.5-2.5:1；N-甲基哌嗪与化合物4的摩尔比为1.2-2.0:1。还原反应的温度为15-35℃。

可选的，步骤c反应结束后，还可以通过后处理过程进一步纯化产物。后处理过程包括：加水溶解，加入二氯甲烷，调节pH为9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相经水洗、饱和食盐水洗涤后，除去二氯甲烷，所得固体加入乙酸乙酯纯化。纯化后所得粗品加入稀盐酸溶解，调节pH至9-10，析出固体用水洗涤，干燥，得布格替尼产品。

本发明中各步骤中的溶剂的用量为不影响反应的进行即可，一般为反应原料质量的5-15倍。

本发明提供的布格替尼的制备方法，所选试剂和溶剂均为工业领域常用的试剂，廉价易得，操作安全性高，避免了使用二类溶剂，后处理简单，有效降低了质控难度，同时，本发明制备的中间体化合物2的盐结构稳定，可以长期存储，极大地简化了布格替尼的制备工艺，且整个工艺的反应选择性高，制备的布格替尼中各杂质含量均小于0.05％，总杂含量小于0.1％，布格替尼产品的纯度大于99.9％，总收率可达66％以上，适合大规模工业化生产，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。

实施例1

一种布格替尼中间体化合物2的盐的制备方法：

向反应瓶中依次加入5-氟-2-硝基苯甲醚17.10g(99.92mmol，1.00eq)，4-羟基哌啶11.16g(110.33mmol，1.10eq)，二甲基亚砜100mL，碳酸钾27.58g(199.55mmol，2.00eq)，混合均匀，升温至60℃，反应5小时，反应完毕后降温至室温，然后向体系中加入水350mL，析出大量固体，抽滤，40℃鼓风干燥过夜，得亮黄色固体23.41g(92.79mmol)，即化合物1，收率92.9％。

ESI-MS：[M+1]⁺理论计算值为253.11，试验测定值为253.10，实际值与理论值相符。

向反应瓶中加入化合物1 22.93g(90.89mmol，1.00eq)，钯碳2.18g，四氢呋喃150mL，氢气置换反应瓶中空气三次，氢气球压力下，剧烈搅拌条件下，室温反应3.5h，抽滤，滤饼用20mL四氢呋喃淋洗，合并滤液，向滤液中加入三氟乙酸10.35g(90.77mmol，1.00eq)，升温至35℃反应1.5h，减压浓缩，残留物中加入100mL四氢呋喃和正庚烷的混合溶液(四氢呋喃和正庚烷的体积比为1:10)，搅拌，抽滤，滤饼用30mL正庚烷淋洗，然后将滤饼40℃鼓风干燥过夜，得浅灰色固体28.97g(86.14mmol)，即化合物2的三氟乙酸盐，收率94.7％，纯度为99.23％。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.01(d,J＝9.5,1H)，δ6.42(d,J＝2.5,1H),δ6.33(d,J＝33.5,1H)，δ3.92(s,3H)，δ3.71(m,2H)，δ3.20(m,2H)，δ2.00(m,2H)，δ1.73(m,3H)，δ1.34(s,2H)。

ESI-MS：[M+1]⁺理论计算值为223.14，试验测定值为223.00，实际值与理论值相符。

制备化合物2的三氟乙酸盐的反应方程式如下：

将本实施例制备的化合物2的三氟乙酸盐避光室温放置30天，颜色无明显加深，经高效液相色谱检测，化合物2的三氟乙酸盐中无明显新增杂质，纯度为99.19％，纯度无明显降低。

化合物2的三氟乙酸盐的HPLC检测条件为：色谱柱：Xbridge Phenyl3.5μm，4.6×150mm；流动相：流动相A为20mM硫酸钠和5mM己烷磺酸钠溶液(磷酸调节pH至3.3)，流动相B为乙腈；柱温：35℃；检测波长246nm；流速：1.0mL/min；化合物2的保留时间在11.5分钟左右。

实施例2

一种布格替尼的制备方法：

向反应瓶中加入上述实施例1制备的化合物2 27.94g(83.08mmol，1.00eq)，(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦28.89g(91.39mmol，1.10eq)，无水乙醇200mL，三氟乙酸9.50g(83.32mmol，1.00eq)，氮气保护下，回流反应16h，减压浓缩，残余物中加入二氯甲烷200mL，水100mL，饱和碳酸钾水溶液20mL，震荡，分液，有机相依次经100mL水洗，100mL饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，向所得残余物中加入乙酸乙酯80mL，继续减压浓缩至干，然后再加入乙酸乙酯100mL，搅拌，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，自然风干，得类白色固体37.44g(74.59mmol)，即化合物3，收率89.8％。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.52(s,1H)，δ7.42(s,1H),δ7.20(s,1H)，δ6.86(s,1H)，δ6.70(s,1H)，δ6.60(s,1H)，δ6.31(s,1H)，δ6.10(s,1H)，δ4.10(s,2H)，δ3.83(s,3H)，3.58(s,1H)，3.77(m,1H)，2.99(m,4H)，1.77(m,4H)，1.75(s,3H)，1.73(s,3H)。

ESI-MS：[M+1]⁺理论计算值为502.17，试验测定值为502.10，实际值与理论值相符。

向反应瓶中加入化合物3 32.32g(64.21mmol，1.00eq)，丙酮300mL，控制反应温度20-25℃，滴加琼斯试剂，颜色不褪去时，停止滴加，继续反应30min，加入水200mL，饱和硫代硫酸钠溶液100mL，二氯甲烷萃取(150mL+100mL，2次)，合并有机相，100mL水洗，100mL饱和食盐水洗涤，二氯甲烷相经减压浓缩，得产品31.30g(62.60mmol)，即化合物4，收率97.5％。

ESI-MS：[M+1]⁺理论计算值为500.15，试验测定值为500.00，实际值与理论值相符。

向反应瓶中加入化合物4 31.30g(62.60mmol，1.00eq)，1,4-二氧六环250mL，N-甲基哌嗪13.80g(137.76mmol，2.20eq)，搅拌20min，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠33.19g(156.60mmol，2.50eq)，加入完毕，室温反应过夜，反应结束后，向体系中加入水350mL，体系溶解，加入二氯甲烷200mL，用10％氢氧化钠调节pH至9-10，震荡，分液，水相用150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次经150mL水洗，150mL饱和食盐水洗涤，减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯150mL，升温至50℃，析出大量固体，冷却，抽滤，得布格替尼粗品。

向布格替尼粗品中加入1％稀盐酸水溶液200mL，体系溶解，然后用饱和碳酸钾水溶液调节pH至9-10，析出大量固体，室温搅拌1h，抽滤，滤饼水洗(100mL*2)，45℃鼓风干燥过夜，得淡黄色粉末31.49g(53.91mmol)，即布格替尼产品，收率86.1％，液相纯度＞99.93％。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.33(dd,J＝4.55,7.98Hz,1H)，δ8.02(s,1H)，δ7.65(d,8.81Hz,1H)，δ7.62-7.57(m,1H),δ7.52-7.49(m,1H),δ7.26(t,J＝7.41Hz,1H),δ6.65(d,J＝2.50Hz,1H),δ6.45(dd,J＝2.50,8.81Hz,1H),δ3.84(s,3H),δ3.69(d,J＝11.58Hz,2H),δ2.78-2.67(m,6H),δ2.62-2.41(m,4H),δ2.33-2.39(m,1H),δ2.29(s,3H),δ2.05-1.99(m,2H),δ1.83(d,J＝13.16Hz,6H),δ1.67-1.66(m,2H)。

ESI-MS：[M+1]⁺理论计算值为584.26，试验测定值为584.20，实际值与理论值相符。

上述反应的方程式如下：

以5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶为原料，采用本发明限定的其他溶剂、催化剂、氧化试剂、还原试剂以及反应条件(如反应物的比例、温度和时间等)，按照上述方法制备布格替尼，均可达到与上述实施例基本相当的技术效果，均可达到总收率大于66％，布格替尼HPLC纯度大于99.9％的技术效果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种布格替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤a，溶剂中，5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶在碱性条件下进行取代反应，生成式1所示的化合物；

式1所示的化合物在加氢催化剂的作用下，经氢化还原，得布格替尼中间体化合物2；

布格替尼中间体化合物2与酸反应，得布格替尼中间体化合物2的盐；

步骤b，溶剂中，惰性气体保护下，所述布格替尼中间体化合物2或其盐与(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦在酸性条件下，进行取代反应，得化合物3；

步骤c，溶剂中，化合物3与氧化试剂反应，得化合物4；

步骤d，溶剂中，化合物4与N-甲基哌嗪在还原剂的作用下，进行还原反应，得布格替尼产品；

其中，步骤d中，还原反应结束后向反应体系中加水溶解，加入二氯甲烷，调节pH为9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相经水洗、饱和食盐水洗涤后，除去二氯甲烷，所得固体加入乙酸乙酯纯化, 纯化后所得粗品加入稀盐酸溶解，调节pH至9-10，析出固体用水洗涤，干燥，得布格替尼产品。

2.如权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述碱性条件的pH为8-14，取代反应的温度为55-65℃。

3.如权利要求2所述的布格替尼的制备方法，其特征在于，步骤a中，取代反应中，所述碱性条件用的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾中至少一种；和/或

步骤a中，取代反应中，所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮。

4.如权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述加氢催化剂为钯碳或铂碳；和/或

步骤a中，所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸。

5.如权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述酸性条件下用到的酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸；和/或

步骤b中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

6.如权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述氧化试剂为琼斯试剂、高锰酸钾、氯铬酸吡啶盐或重铬酸吡啶鎓；

步骤c中，所述溶剂为丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种。

7.如权利要求1所述的布格替尼的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述溶剂为1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种；和/或

步骤d中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。