CN109988098A - 一种(r)-n-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法 - Google Patents

一种(r)-n-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法 Download PDF

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程进
樊亚娟
陆敏
文艺
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Abstract

本发明公开了一种(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶的合成方法，包括合成3‑哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)、合成(R)‑3‑哌啶甲酸乙酯‑L酒石酸盐(化合物Ⅲ)、合成(R)‑N‑Boc‑3‑哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅳ)和合成(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶(化合物V)四个步骤，即以3‑哌啶甲酸(化合物Ⅰ)为原料，通过氯酰化及乙醇酯化生成化合物Ⅱ，然后通过成盐反应生成化合物Ⅲ，再加入Boc酸酐进行反应得到化合物Ⅳ，最后通过硼氢化钠还原得到化合物V。本发明方法的反应条件温和，环境友好，操作步骤简单，且重现性较好，实用性强，适合(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶的工业化批量生产。

Description

一种(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法。
背景技术
(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶，又称(R)-N-Boc-3-哌啶甲醇，是合成长春碱类抗肿瘤双吲哚生物碱的关键中间体，长春碱类抗肿瘤药能够降低DNA和RNA及蛋白质的合成，抑制癌细胞的有丝分裂，使癌细胞分裂停止在中期而不能增殖，其具有疗效高、不良反应小的特点，因此受到了广泛的关注并已应用于临床。(①Philip Magnus,and LeeS.Thurston.Synthesis of the vinblastine-like antitumor bis-indole alkaloidnavelbine analog desethyldihydronavelbine.J.Org.Chem.,1991,56(3),1166–1170.)长春碱类抗肿瘤双吲哚生物碱结构式如下：
目前报道的(R)-N-Boc-3-哌啶甲醇合成方法，主要是用四氢铝锂为还原剂对(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯进行还原而得，反应条件过于苛刻(②Slusarchyk,William A.etal.Synthesis of potent and highly selective inhibitors of humantryptases.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2002,21(12),3235-3238.)。其它很多合成(R)-N-Boc-3-哌啶甲醇的方法过于复杂或条件苛刻，且不具有可放大性。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法，该方法的反应条件温和，环境友好，操作步骤简单，且重现性较好，实用性强，适合(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的工业化批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法，包括如下步骤：
步骤S1：合成3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，将无水乙醇和3-哌啶甲酸(化合物Ⅰ)加入反应容器中，其中无水乙醇过量，控制温度为-2～2℃；在搅拌状态下，将一定量的酰氯化试剂滴加至反应容器中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；减压蒸除过量乙醇，冷却至室温；加入无机碱溶液调节PH为11～13，并用萃取剂萃取数次，合并有机相，将有机相依次经洗涤、干燥、抽滤和减压浓缩工序，得3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，本步收率为85～90％；
步骤S2：合成(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，将步骤S1中的化合物Ⅱ和过量无水乙醇加入反应容器中，在搅拌状态下，将L-酒石酸缓慢加入反应容器中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；冷却至室温，抽滤，得滤饼，将滤饼用无水乙醇重结晶，重复操作至ee％值≥98.5％)，并在40℃条件下减压干燥，得(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，本步收率为25～30％；
步骤S3：合成(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅳ)，将步骤S2中的化合物Ⅲ和一定量纯净水加入反应容器中，搅拌使化合物Ⅲ溶解，得化合物Ⅲ的水溶液；向反应容器中加入无机弱碱调节PH为9～10，向反应容器中加入一定量的四氢呋喃，并控制温度为-2～2℃，在搅拌状态下，将温度为0～5℃的Boc酸酐四氢呋喃溶液滴加至反应容器中，室温下反应，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅲ完全反应，反应结束；冷却至室温，分离出水相和有机相，将有机相依次经中和、洗涤、干燥和抽滤，得滤液，将滤液在40℃条件下减压浓缩，得反应产物浓缩液；将反应产物浓缩液置于-10～0℃环境下3～5h冷冻析晶，抽滤，得滤饼，将滤饼依次用少量非极性溶剂淋洗、40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅳ，本步收率为90～92％；
步骤S4：合成(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)，将步骤S3中的化合物Ⅳ、乙醇和硼氢化钠加入反应容器中，搅拌并控制反应温度为45～55℃，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅳ完全反应，反应结束；加入无机酸溶液调节PH为7，并依次经减压浓缩、萃取剂萃取、洗涤、干燥和抽滤工序，得滤液，将滤液减压蒸除溶剂后加入少量正己烷，自然冷却结晶，抽滤，得滤饼，将滤饼重结晶，并在40℃条件下减压干燥，得(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)，本步收率为84～87％，纯度≥98.5％。
为了保证3-哌啶甲酸的转化率，使酰氯化试剂稍微过量，优选地，所述步骤S1中酰氯化试剂为氯化亚砜或三氯化磷中的一种，3-哌啶甲酸与酰氯化试剂的物质量之比为1∶1.05～1.30，所述无机碱溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述萃取剂为二氯甲烷。
优选地，所述步骤S3中无机弱碱为碳酸钠或碳酸钾中一种，所述Boc酸酐四氢呋喃溶液的浓度为0.5～0.7mol/L，反应时间为16～24h，所述薄层色谱法中展开剂为正己烷和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为4∶1。
进一步优选地，所述步骤S3中在反应产物浓缩液冷冻析晶前还包括控制反应产物浓缩液温度为-2～2℃，向反应产物浓缩液中加入适量的正己烷或石油醚，并将反应产物浓缩液研磨。其中，向反应产物浓缩液中加入适量的非极性溶剂是为了降低反应物浓缩液的极性，使化合物Ⅳ的分子在研磨过程中更容易生成晶核，有利于化合物Ⅳ晶体的析出。
优选地，所述步骤S4中化合物Ⅳ与硼氢化钠的物质量之比为1∶2～3，反应时间为2～4h，所述薄层色谱法中展开剂为正己烷和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为5∶2，所述无机酸为盐酸溶液，所述萃取剂为乙酸乙酯。
优选地，在所述步骤S1和步骤S4中，所述洗涤工序均依次包括饱和碳酸氢钠水溶液洗、水洗和饱和氯化钠水溶液洗，所述干燥工序均采用无水硫酸钠或无水氯化钙干燥。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明方法采用绿色清洁工艺生产技术，首先，以3-哌啶甲酸为原料，通过氯酰化及乙醇酯化生成3-哌啶甲酸乙酯，然后通过成盐反应生成(R)-3-哌啶甲酸乙酯L-酒石酸盐确定手性，再加入Boc酸酐进行反应得到(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯，最后通过硼氢化钠还原得到(R)-N-Boc-3-哌啶甲醇，该方法提高了(R)-N-Boc-3-哌啶甲醇合成过程的易操作性和便捷性，且合成工艺环境友好，为批量生产提供了技术保障。
2、其中，采用L-酒石酸与3-哌啶甲酸乙酯成盐进行手性定位，保证了后续产品的收率和纯度，便于后续从产物混合液中分离出(R)-N-Boc-3-哌啶甲醇。
3、本发明方法使用硼氢化钠作为还原剂，反应条件温和，且不产生后续污染，环境友好。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
采用本发明工艺制备(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶，包括如下步骤：
步骤S1：合成3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，将无水乙醇50mL和3-哌啶甲酸(化合物Ⅰ)12.9g(0.1mol)加入反应瓶中，控制温度为0℃；在搅拌状态下，将氯化亚砜13.1g(0.105mol)滴加至反应瓶中，加热至回流温度70℃，回流反应至反应物料澄清，反应结束；减压蒸除过量乙醇，冷却至室温；加入5％氢氧化钠水溶液调节PH为12，然后加入25mL二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，将有机相依次经饱和碳酸氢钠、纯净水水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥12h，抽滤，滤液减压浓缩，得13.4g油状液体(化合物Ⅱ)，本步收率为85％(以化合物Ⅰ计)；
步骤S2：合成(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，将步骤S1中的化合物Ⅱ和无水乙醇25mL加入反应瓶中，在搅拌状态下，将L-酒石酸15g(0.1mol)缓慢加入反应瓶中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；冷却至室温，析出固体，抽滤，得滤饼，将滤饼用无水乙醇重结晶，重复操作至ee％值≥98.5％)，并在40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅲ6.5g，本步收率为25％(以化合物Ⅱ计)；
步骤S3：合成(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅳ)，将步骤S2中的化合物Ⅲ和纯净水25mL加入反应瓶中，搅拌使化合物Ⅲ溶解，得化合物Ⅲ的水溶液；向反应瓶中加入碳酸钠调节PH为9，向反应容器中加入25mL四氢呋喃，并控制温度为0℃，在搅拌状态下，将温度为0～5℃的Boc酸酐四氢呋喃溶液(4.0g Boc酸酐+7ml四氢呋喃)滴加至反应容器中，室温下反应18h，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅲ完全反应，反应结束；冷却至室温，分离出水相和有机相，将有机相依次经稀盐酸中和，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥2～4h，抽滤，得滤液，将滤液在40℃条件下减压浓缩，得反应产物油状浓缩液；控制反应产物浓缩液温度为-2～2℃，向反应产物浓缩液中加入1mL正己烷研磨后置于-10～0℃冰箱内5h冷冻析晶，抽滤，得滤饼，将滤饼依次用少量正己烷淋洗、40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅳ5.3g，本步收率为90％(以化合物Ⅲ计)；
步骤S4：合成(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)，将步骤S3中的化合物Ⅳ5.3g(0.024mol)、95％乙醇20mL和硼氢化钠2.2g(0.06mol)加入反应瓶中，搅拌并控制反应温度为50℃，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅳ完全反应，反应结束；加入盐酸溶液调节PH为7，并依次经减压浓缩、乙酸乙酯萃取有机相，将萃取液依次经饱和碳酸氢钠、纯净水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥24h，抽滤，得滤液，将滤液减压蒸除溶剂后加入15mL正己烷，自然冷却结晶，抽滤，得滤饼，将滤饼用正己烷重结晶，并在40℃条件下减压干燥，得(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)产品3.6g，本步收率为84.5％(以化合物Ⅳ计)，纯度98.5％(高效液相色谱法检测)。
由Bruker Acance 500MHz核磁共振仪测定(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)产品的1HNMR(CDCl3)δ：1.28(m,1H,py-H,3),1.46(s,9H,CCH3,8)，1.62(m,2H,py-H,4),1.78(m,2H,py-H,5),3.10(br,2H,py-H,6),3.56(m,2H,py-H,7),3.88(s,2H,OCH2,8),4.55(br,1H,OH,1)。
实施例2
采用本发明工艺制备(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶，包括如下步骤：
步骤S1：合成3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，将无水乙醇50mL和3-哌啶甲酸(化合物Ⅰ)12.9g(0.1mol)加入反应瓶中，控制温度为0℃；在搅拌状态下，将氯化亚砜15g(0.12mol)滴加至反应瓶中，加热至回流温度70℃，回流反应至反应物料澄清，反应结束；减压蒸除过量乙醇，冷却至室温；加入5％氢氧化钾水溶液调节PH为12，然后加入25mL二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，将有机相依次经饱和碳酸氢钠、纯净水水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥12h，抽滤，滤液减压浓缩，得13.9g油状液体(化合物Ⅱ)，本步收率为88％(以化合物Ⅰ计)；
步骤S2：合成(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，将步骤S1中的化合物Ⅱ和无水乙醇25mL加入反应瓶中，在搅拌状态下，将L-酒石酸15g(0.1mol)缓慢加入反应瓶中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；冷却至室温，析出固体，抽滤，得滤饼，将滤饼用无水乙醇重结晶，重复操作至ee％值≥98.5％)，并在40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅲ7g，本步收率为27％(以化合物Ⅱ计)；
步骤S3：合成(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅳ)，将步骤S2中的化合物Ⅲ和纯净水25mL加入反应瓶中，搅拌使化合物Ⅲ溶解，得化合物Ⅲ的水溶液；向反应瓶中加入碳酸钾调节PH为10，向反应容器中加入25mL四氢呋喃，并控制温度为0℃，在搅拌状态下，将温度为0～5℃的Boc酸酐四氢呋喃溶液(4.0g Boc酸酐+7ml四氢呋喃)滴加至反应容器中，室温下反应24h，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅲ完全反应，反应结束；冷却至室温，分离出水相和有机相，将有机相依次经稀盐酸中和，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥2～4h，抽滤，得滤液，将滤液在40℃条件下减压浓缩，得反应产物油状浓缩液；控制反应产物浓缩液温度为-2～2℃，向反应产物浓缩液中加入1mL石油醚研磨后置于-10～0℃冰箱内3h冷冻析晶，抽滤，得滤饼，将滤饼依次用少量石油醚淋洗、40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅳ5.36g，本步收率为91％(以化合物Ⅲ计)；
步骤S4：合成(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)，将步骤S3中的化合物Ⅳ5.36g(0.025mol)、95％乙醇22mL和硼氢化钠1.85g(0.05mol)加入反应瓶中，搅拌并控制反应温度为50℃，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅳ完全反应，反应结束；加入盐酸溶液调节PH为7，并依次经减压浓缩、乙酸乙酯萃取有机相，将萃取液依次经饱和碳酸氢钠、纯净水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥24h，抽滤，得滤液，将滤液减压蒸除溶剂后加入14mL正己烷，自然冷却结晶，抽滤，得滤饼，将滤饼用正己烷重结晶，并在40℃条件下减压干燥，得(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)产品3.66g，本步收率为86％(以化合物Ⅳ计)，纯度98.7％(高效液相色谱法检测)。
由Bruker Acance 500MHz核磁共振仪测定(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)产品的1HNMR(CDCl3)δ：1.28(m,1H,py-H,3),1.46(s,9H,CCH3,8)，1.62(m,2H,py-H,4),1.78(m,2H,py-H,5),3.10(br,2H,py-H,6),3.56(m,2H,py-H,7),3.88(s,2H,OCH2,8),4.55(br,1H,OH,1)。
实施例3
采用本发明工艺制备(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶，包括如下步骤：
步骤S1：合成3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，将无水乙醇50mL和3-哌啶甲酸(化合物Ⅰ)12.9g(0.1mol)加入反应瓶中，控制温度为0℃；在搅拌状态下，将三氯化磷17.81g(0.13mol)滴加至反应瓶中，加热至回流温度70℃，回流反应至反应物料澄清，反应结束；减压蒸除过量乙醇，冷却至室温；加入5％氢氧化钠水溶液调节PH为13，然后加入25mL二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，将有机相依次经饱和碳酸氢钠、纯净水水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥10h，抽滤，滤液减压浓缩，得14.2g油状液体(化合物Ⅱ)，本步收率为90％(以化合物Ⅰ计)；
步骤S2：合成(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，将步骤S1中的化合物Ⅱ和无水乙醇25mL加入反应瓶中，在搅拌状态下，将L-酒石酸15g(0.1mol)缓慢加入反应瓶中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；冷却至室温，析出固体，抽滤，得滤饼，将滤饼用无水乙醇重结晶，重复操作至ee％值≥98.5％)，并在40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅲ7.7g，本步收率为30％(以化合物Ⅱ计)；
步骤S3：合成(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅳ)，将步骤S2中的化合物Ⅲ和纯净水25mL加入反应瓶中，搅拌使化合物Ⅲ溶解，得化合物Ⅲ的水溶液；向反应瓶中加入碳酸钠调节PH为10，向反应容器中加入25mL四氢呋喃，并控制温度为0℃，在搅拌状态下，将温度为0～5℃的Boc酸酐四氢呋喃溶液(4.0g Boc酸酐+7ml四氢呋喃)滴加至反应容器中，室温下反应20h，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅲ完全反应，反应结束；冷却至室温，分离出水相和有机相，将有机相依次经稀盐酸中和，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥2～4h，抽滤，得滤液，将滤液在40℃条件下减压浓缩，得反应产物油状浓缩液；控制反应产物浓缩液温度为-2～2℃，向反应产物浓缩液中加入1mL正己烷研磨后置于-10～0℃冰箱内4h冷冻析晶，抽滤，得滤饼，将滤饼依次用少量正己烷淋洗、40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅳ5.42g，本步收率为92％(以化合物Ⅲ计)；
步骤S4：合成(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)，将步骤S3中的化合物Ⅳ5.42g(0.025mol)、95％乙醇23mL和硼氢化钠2.87g(0.075mol)加入反应瓶中，搅拌并控制反应温度为50℃，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅳ完全反应，反应结束；加入盐酸溶液调节PH为7，并依次经减压浓缩、乙酸乙酯萃取有机相，将萃取液依次经饱和碳酸氢钠、纯净水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥24h，抽滤，得滤液，将滤液减压蒸除溶剂后加入13mL正己烷，自然冷却结晶，抽滤，得滤饼，将滤饼用正己烷重结晶，并在40℃条件下减压干燥，得(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)产品3.72g，本步收率为87.1％(以化合物Ⅳ计)，纯度98.8％(高效液相色谱法检测)。
由Bruker Acance 500MHz核磁共振仪测定(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)产品的1HNMR(CDCl3)δ：1.28(m,1H,py-H,3),1.46(s,9H,CCH3,8)，1.62(m,2H,py-H,4),1.78(m,2H,py-H,5),3.10(br,2H,py-H,6),3.56(m,2H,py-H,7),3.88(s,2H,OCH2,8),4.55(br,1H,OH,1)。
表1实施例1～3实验结果
实验结果表明：实施例1～3均采用本发明方法制备(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶，其中每步中间产物的收率和(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶产品的收率稳定，且(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶产品纯度均在98％以上，即该方法的重现性好，且该方法操作步骤简单，实用性强，实现了发明目的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：合成3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，将无水乙醇和3-哌啶甲酸(化合物Ⅰ)加入反应容器中，其中无水乙醇过量，控制温度为-2～2℃；在搅拌状态下，将一定量的酰氯化试剂滴加至反应容器中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；减压蒸除过量乙醇，冷却至室温；加入无机碱溶液调节PH为11～13，并用萃取剂萃取数次，合并有机相，将有机相依次经洗涤、干燥、抽滤和减压浓缩工序，得3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，本步收率为85～90％；
步骤S2：合成(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，将步骤S1中的化合物Ⅱ和过量无水乙醇加入反应容器中，在搅拌状态下，将L-酒石酸缓慢加入反应容器中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；冷却至室温，抽滤，得滤饼，将滤饼用无水乙醇重结晶，重复操作至ee％值≥98.5％)，并在40℃条件下减压干燥，得(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，本步收率为25～30％；
步骤S3：合成(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅳ)，将步骤S2中的化合物Ⅲ和一定量纯净水加入反应容器中，搅拌使化合物Ⅲ溶解，得化合物Ⅲ的水溶液；向反应容器中加入无机弱碱调节PH为9～10，向反应容器中加入一定量的四氢呋喃，并控制温度为-2～2℃，在搅拌状态下，将温度为0～5℃的Boc酸酐四氢呋喃溶液滴加至反应容器中，室温下反应，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅲ完全反应，反应结束；冷却至室温，分离出水相和有机相，将有机相依次经中和、洗涤、干燥和抽滤，得滤液，将滤液在40℃条件下减压浓缩，得反应产物浓缩液；将反应产物浓缩液置于-10～0℃环境下3～5h冷冻析晶，抽滤，得滤饼，将滤饼依次用少量非极性溶剂淋洗、40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅳ，本步收率为90～92％；
步骤S4：合成(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)，将步骤S3中的化合物Ⅳ、乙醇和硼氢化钠加入反应容器中，搅拌并控制反应温度为45～55℃，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅳ完全反应，反应结束；加入无机酸溶液调节PH为7，并依次经减压浓缩、萃取剂萃取、洗涤、干燥和抽滤工序，得滤液，将滤液减压蒸除溶剂后加入少量正己烷，自然冷却结晶，抽滤，得滤饼，将滤饼重结晶，并在40℃条件下减压干燥，得(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶(化合物V)，本步收率为84～87％，纯度≥98.5％。
2.如权利要求1所述的(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中酰氯化试剂为氯化亚砜或三氯化磷中的一种，3-哌啶甲酸与酰氯化试剂的物质量之比为1∶1.05～1.30，所述无机碱溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述萃取剂为二氯甲烷。
3.如权利要求2所述的(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中无机弱碱为碳酸钠或碳酸钾中一种，所述Boc酸酐四氢呋喃溶液的浓度为0.5～0.7mol/L，反应时间为16～24h，所述薄层色谱法中展开剂为正己烷和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为4∶1。
4.如权利要求3所述的(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中在反应产物浓缩液冷冻析晶前还包括控制反应产物浓缩液温度为-2～2℃，向反应产物浓缩液中加入适量的正己烷或石油醚，并将反应产物浓缩液研磨。
5.如权利要求4所述的(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法，其特征在于，所述步骤S4中化合物Ⅳ与硼氢化钠的物质量之比为1∶2～3，反应时间为2～4h，所述薄层色谱法中展开剂为正己烷和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为5∶2，所述无机酸为盐酸溶液，所述萃取剂为乙酸乙酯。
6.如权利要求5所述的(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法，其特征在于，在所述步骤S1和步骤S4中，所述洗涤工序均依次包括饱和碳酸氢钠水溶液洗、水洗和饱和氯化钠水溶液洗，所述干燥工序均采用无水硫酸钠或无水氯化钙干燥。
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