CN104418841B - 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法，光学纯雷贝拉唑的制备方法具体为：将S‑(‑)‑雷贝拉唑或R‑(+)‑雷贝拉唑粗品溶解于有机溶剂中，用氨水萃取，然后除去有机层，用乙酸将氨水萃取液调pH值至8.5~10.5，再用酮类溶剂进行萃取，得到的有机层用pH值9~11的缓冲溶液洗涤后冷却析晶，得光学纯雷贝拉唑。本方法不需经过高温浓缩，在较低温度下，即可获得手性雷贝拉唑固体。所得手性雷贝拉唑晶型好，化学纯度、手性纯度均很高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种高纯度手性雷贝拉唑及其钠盐的制备和纯化方法。
背景技术
雷贝拉唑，是第二代质子泵抑制剂，由日本Eisai开发，1991年上市，临床用于治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病。雷贝拉唑是一个部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，可作用于H+/K+-ATP酶的4个部位，由于结合靶点增多，较其他药物作用更快、更持久、抑酸强度更强。其解离常数较第一代PPI大，活化的pH范围明显增大，因此在壁细胞中可以更快地聚积，起效以及解除症状的速度均较第一代PPI快。
由于手性硫原子的存在，雷贝拉唑包括两种光学异构体，S-(-)-雷贝拉唑（左旋）和，R-(+)-雷贝拉唑（右旋）。实验表明雷贝拉唑右旋异构体的药理作用要明显强于左旋异构体以及消旋体。其右旋异构体最低有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可明显提高疗效、降低毒副作用的发生。
获得雷贝拉唑单一异构体的方法主要有手性拆分法和硫醚不对称氧化法，其中，不对称氧化法更为经济、适用。在手性钛络合物作用下，用过氧化物将硫醚选择性氧化成单一的亚砜异构体，是一种最常用的方法。CN1157614、CN101429292、CN102241670都对该类方法的应用进行了报道。
CN1157614报道了采用手性酒石酸二乙酯与四异丙醇钛形成络合物，通过过氧化氢异丙苯选择性氧化、用氨水萃取并用乙酸调节氨水溶液pH至中性，萃取，浓缩，从而得到雷贝拉唑单一异构体。实施例26中得到了油状R-(+)-雷贝拉唑，收率49%，化学纯度99.9%，ee值91%。该方法所得手性雷贝拉唑为油状物，光学纯度差，而且需要经过柱层析纯化，不易放大生产。由于本方法得到的手性雷贝拉唑的光学纯度低，仅为91%。如果要得到光学纯度高的雷贝拉唑就需要对所得的雷贝拉唑进行纯化和手性拆分，但是手性拆分涉及的分离步骤复杂，分离和清除不需要的以相反的对映体形式存在的立体异构体，会损耗大量高精细产物。这会使手性雷贝拉唑的制备成本上升，而且不利于工业生产。另外，实验发现手性雷贝拉唑不稳定，温度稍高时易降解。本方法利用浓缩的方法来制备雷贝拉唑，在浓缩过程中雷贝拉唑会受热分解，从而在雷贝拉唑中引入了雷贝拉唑的分解产物，阻碍了雷贝拉唑纯度的进一步提高。
雷贝拉唑钠盐的制备方法较多，大多是用氢氧化钠与雷贝拉唑在醇或水中反应生成雷贝拉唑钠，但都存在一定的缺点。WO03101452采用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后采用冻干法获得雷贝拉唑钠，设备投资大、能耗高。WO2006024890、US5045552、US20050234103等采用氢氧化钠水溶液或醇溶液与雷贝拉唑反应，然后反复浓缩，残留物再用其它溶剂结晶，得雷贝拉唑钠，此方法需反复浓缩，容易使产品降解变色，而且浓缩残留物为糖浆状，易粘附在容器壁和搅拌上。CN101580502、CN102219777报道了相似的一种成盐方法，将雷贝拉唑溶于A类溶剂中，加入含钠离子的碱性物质成盐，然后向所得雷贝拉唑钠溶液中加入B类溶剂形成悬浊液，固液分离后得到雷贝拉唑钠。该方法所得雷贝拉唑钠固体性状不好，易吸潮、粘结，且在成盐过程中纯度得不到提高。
专利申请WO2011161421公开了一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：(1)室温条件下，将42.0g右旋雷贝拉唑加入到250mL甲基异丁基酮和35mL乙腈的混合溶剂中搅拌。(2)在氮气保护下，将混合液加热到40-45℃，得到澄清溶液。在该澄清溶液中加入40%的NaOH溶液，搅拌反应15h。(3)将反应混合液冷却至0-5℃，搅拌反应2h。(4)经过滤得到沉淀固体，再将所得固体用50mL甲基异丁基酮洗涤，室温下真空干燥15h，得右旋雷贝拉唑钠30g（含水量5-6%）。该方法无需浓缩、冻干或萃取，直接加入NaOH溶液即可析出雷贝拉唑钠固体，解决了上述雷贝拉唑钠制备工艺中的种种不足。然而，研究人员在大量的实验研究之后发现采用步骤(1)中比例的甲基异丁基酮和乙腈混合溶剂易造成雷贝拉唑钠的析出量较少，阻碍了雷贝拉唑钠的产率的进一步提高。步骤(2)中使用氮气保护及高温不利于应用到工业生产当中。同时，用NaOH溶液制备雷贝拉唑钠时，难以确定实际加入的NaOH量，而且当水在混合溶液中过量或不足量时，都会导致收率降低。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备高纯度手性雷贝拉唑的方法。本方法不需经过高温浓缩，在较低温度下，即可获得手性雷贝拉唑固体。所得手性雷贝拉唑晶型好，化学纯度、手性纯度均很高。
本发明的另一目的是提供一种制备手性雷贝拉唑钠盐的方法，本方法所得手性雷贝拉唑钠性状好、纯度高。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种光学纯雷贝拉唑的纯化方法：将S-(-)-雷贝拉唑或R-(+)-雷贝拉唑粗品溶解于有机溶剂中，用氨水进行萃取，然后除去萃取后的有机层，用浓乙酸将萃取出的氨水萃取液调pH值至8.5～10.5，再用酮类溶剂进行二次萃取，二次萃取得到的酮类溶液层用pH值9～11的缓冲溶液洗涤后冷却析晶，得光学纯雷贝拉唑。
本发明涉及另一种光学纯雷贝拉唑的制备方法，其包括如下步骤：
（1）将2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，加入有机钛化合物、手性酒石酸二乙酯及水，先于40～70℃下进行反应，反应后进一步加入胺和氧化剂，于-10～30℃下进行氧化反应；
（2）用氨水萃取氧化反应液，然后除去萃取后的有机层，用浓乙酸将萃取出的氨水萃取液调pH值至8.5～10.5，再用酮类溶剂进行二次萃取，二次萃取得到的酮类溶液层用pH值9～11的缓冲溶液洗涤后冷却析晶，得光学纯雷贝拉唑。
本发明还包括一种光学纯雷贝拉唑钠的制备方法，其包括如下步骤：
（a）将2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，加入有机钛化合物、手性酒石酸二乙酯及水，先于40～70℃下进行反应，反应后进一步加入胺盐和过氧化物，于-10～30℃下进行氧化反应；
（b）用氨水萃取氧化反应液，然后除去萃取后的有机层，用浓乙酸将萃取出的氨水萃取液调pH值至8.5～10.5，再用酮类溶剂进行二次萃取，二次萃取得到的酮类溶液层用pH值9～11的缓冲溶液洗涤后冷却析晶，得光学纯雷贝拉唑；
（c）将所得光学纯雷贝拉唑溶于甲基异丁基酮或乙腈/甲基异丁基酮混合溶液中，搅拌下加入NaOH固体，或者还加入水，于0～30℃反应0.5～3h，冷却析晶，得光学纯雷贝拉唑钠；或者进一步将光学纯雷贝拉唑钠溶于乙腈和甲基异丁基酮的混合溶液中，搅拌下加入水，冷却析晶，得到高纯度手性雷贝拉唑钠。
进一步的，雷贝拉唑的成盐方法也可不分离出固体光学纯雷贝拉唑，将光学纯雷贝拉唑萃取到有机溶剂后，直接加入乙腈、适量水及NaOH，0～30℃反应0.5～3h，冷却析晶，抽滤，烘干，得光学纯雷贝拉唑钠。
在上述各方法中，所述S-(-)-雷贝拉唑或R-(+)-雷贝拉唑粗品中S-(-)-雷贝拉唑或R-(+)-雷贝拉唑的光学纯度为60～99%，所述光学纯雷贝拉唑中雷贝拉唑的光学纯度在99%以上；所述光学纯雷贝拉唑钠的光学纯度在99%以上；所述高纯度手性雷贝拉唑钠的光学纯度在99.9%以上。所述烷氧基钛化合物为四异丙醇钛；所述胺为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述氧化剂为过氧化氢异丙苯；所述手性酒石酸二乙酯为L-(+)-酒石酸二乙酯或D-(-)-酒石酸二乙酯。
在上述各方法中，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯或氯代烷烃；所述氨水的质量浓度为10～25%，所述浓乙酸的纯度在75%以上。缓冲溶液选自NH3.H2O-NH4Cl缓冲溶液、K3PO4-K2HPO4缓冲溶液、K2CO3-KHCO3缓冲溶液、Na2CO3-NaHCO3缓冲溶液或Na3PO4-Na2HPO4缓冲溶液。所述酮类溶剂选自甲基异丁基酮、丁酮或环己酮；优选甲基异丁基酮。酮类溶剂的体积为S-(-)-雷贝拉唑或R-(+)-雷贝拉唑粗品质量的5-20倍（mL/g）。
在上述各方法中，所述甲基异丁基酮层用缓冲溶液洗涤后冷却至-10℃～20℃进行析晶。
在上述方法的步骤（1）或步骤（a）中，所述原料与烷氧基钛化合物的摩尔比为1:0.05～0.5；所述原料与胺的摩尔比为1:0.1～0.5；所述烷氧基钛化合物与手性酒石酸二乙酯的摩尔比为1:1.0～2.0；所述原料与氧化剂的摩尔比为1:0.5～1.0。
在上述方法的步骤（2）中，萃取所用甲基异丁基酮的体积为原料2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑的5～20倍（mL/g）。
在上述方法的步骤（c）中，所述混合溶液中乙腈和甲基异丁基酮的体积比为1:1～1:7，优选1:2～1:5；NaOH摩尔量为雷贝拉唑摩尔量的1～2倍；在制备光学纯雷贝拉唑钠的过程中水的体积为雷贝拉唑质量的0～0.8倍。
本发明的优点在于：本发明选用甲基异丁基酮作为萃取溶剂，采用pH9～11的缓冲溶液洗涤甲基异丁基酮溶液，通过静置、冷却，雷贝拉唑可直接从甲基异丁基酮中析出，无需在较高温度下浓缩，也无需经过柱层析纯化及手性拆分，结晶后所得产物晶型好、光学纯度高。本发明的后处理方法操作简单，成本较现有方法低，有利于应用到工业生产中。另外，雷贝拉唑直接从甲基异丁基酮中析出，能够将部分杂质留在甲基异丁基酮母液中，有利于雷贝拉唑化学纯度、光学纯度的提高。本发明采用pH9～11的缓冲溶液洗涤有机相，有利于除去有机相中的杂质。
由以上内容可知，甲基异丁基酮作为萃取溶剂对雷贝拉唑光学纯度的提高有很大的益处。由于CN1157614没有公开所选用的萃取溶剂，现有的雷贝拉唑后处理方法大部分选用乙酸乙酯作为萃取溶剂，然后通过浓缩有机相得到手性雷贝拉唑，得到的雷贝拉唑多为油状物或粘稠物，如CN102241670中所报道的。因此，发明人设计了以乙酸乙酯作为萃取溶剂的对比试验，如实施例8所示。实施例8中采用乙酸乙酯作为萃取溶剂，得到的R-(+)-雷贝拉唑为油状物，化学纯度92.83%，ee值91.56%。实施例7中采用甲基异丁基酮作为萃取溶剂，得到的R-(+)-雷贝拉唑为白色固体，化学纯度99.93%，ee值99.97%。通过实施例7和8的对比，可以看出甲基异丁基酮作为萃取溶剂能够较大幅度的提高雷贝拉唑的纯度。
本发明提供的成盐方法，所得手性雷贝拉唑钠性状好，不易吸潮、粘结，且在成盐过程中能够除掉部分杂质，纯度高。相较于WO2011161421公开的技术方案，本方法简化了制备工艺，分别加入水和NaOH固体与雷贝拉唑成盐克服了用NaOH水溶液成盐的不便，通过选用不同比例的混合溶剂和特定反应温度，克服了WO2011161421方法的技术偏见，使雷贝拉唑钠更易于析出，较大的提高了雷贝拉唑钠的产率。本发明提供的手性雷贝拉唑钠的纯化方法，不经高温处理，也避免了降解物的产生。
附图说明
图1是本发明实施例1右旋雷贝拉唑手性纯度色谱图，图中，横坐标为时间（min），纵坐标为峰面积（mAU)，峰表中面积%表明了相对应物质的纯度。
图2是本发明实施例1的右旋雷贝拉唑化学纯度色谱图，图中，横坐标为时间（min），纵坐标为峰面积（mAU)，峰表中面积%表明了相对应物质的纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
通过高效液相色谱法使用C18柱测定产物的纯度，使用手性柱测定对映体过量（ee值）。
实施例1:R-(+)-雷贝拉唑的纯化
加95%纯度的R-(+)-雷贝拉唑粗品9g、甲苯100mL，搅拌使溶解，混合液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮80mL，用80%乙酸调pH9.0。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，用pH10.5的K3PO4-K2HPO4缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体7.5g，化学纯度99.93%（非手性分析），ee值99.98%（手性分析）。
实施例2:S-(-)-雷贝拉唑的纯化
加70%纯度的S-(-)-雷贝拉唑粗品9g、甲苯100mL，搅拌使溶解，混合液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮80mL，用80%乙酸调pH9.5。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，用pH10.5的Na2CO3-NaHCO3缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体5.9g，化学纯度99.91%（非手性分析），ee值99.95%（手性分析）。
实施例3：R-(+)-雷贝拉唑的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至20℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，20℃搅拌反应2h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮120mL，用80%乙酸调pH9.5。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体15.2g，化学纯度99.31%（非手性分析），ee值99.45%（手性分析）。
实施例4：R-(+)-雷贝拉唑的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至20℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，20℃搅拌反应2h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮120mL，用80%乙酸调pH10.0。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，用pH10.0的K3PO4-K2HPO4缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体14.8g，化学纯度99.76%（非手性分析），ee值99.71%（手性分析）。
实施例5：R-(+)-雷贝拉唑的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至20℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，20℃搅拌反应4h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮120mL，用80%乙酸调pH9.0。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，用pH11的NH3.H2O-NH4Cl缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体10.5g，化学纯度99.54%（非手性分析），ee值99.63%（手性分析）。
实施例6：R-(+)-雷贝拉唑的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至0℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，-10℃搅拌反应4h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮150mL，用80%乙酸调pH9.5。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，用pH11的NH3.H2O-NH4Cl缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体9.1g，化学纯度99.85%（非手性分析），ee值99.82%（手性分析）。
实施例7：R-(+)-雷贝拉唑的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至15℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，5℃搅拌反应3h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮150mL，用80%乙酸调pH9.0。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，用pH10.0的K3PO4-K2HPO4缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体12.1g，化学纯度99.93%（非手性分析），ee值99.97%（手性分析）。
实施例8：R-(+)-雷贝拉唑的制备（对比例）
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-4苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至15℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，10℃搅拌反应3h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加乙酸乙酯100mL，用80%乙酸调pH9.5。分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次（50mL×2）。合并有机相，浓缩。得油状物15.6g，化学纯度92.83%（非手性分析），ee值91.56%（手性分析）。
实施例9：R-(+)-雷贝拉唑的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至20℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，20℃搅拌反应3h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮80mL，用80%乙酸调pH10.0。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（30mL×2）。合并有机相，用pH10.5的Na2CO3、NaHCO3缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体8.3g，化学纯度99.89%（非手性分析），ee值99.87%（手性分析）。
实施例10：R-(+)-雷贝拉唑的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至20℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，20℃搅拌反应3h。反应结束，反应液用氨水萃取三次（），合并水相。取水相，用80%乙酸调pH9.0，环己酮萃取三次（）。合并有机相，用pH9.5的Na2CO3、NaHCO3缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，环己酮洗涤，烘干，得白色固体10.6g，化学纯度99.93%（非手性分析），ee值99.96%（手性分析）。
实施例11：S-(-)-雷贝拉唑的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、D-(-)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至20℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，20℃搅拌反应2h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮120mL，用80%乙酸调pH10.0。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，用pH10.5的K3PO4-K2HPO4缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，降温，静置，析出固体。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体16.1g，化学纯度99.92%（非手性分析），ee值99.91%（手性分析）。
实施例12：R-(+)-雷贝拉唑钠的制备
加R-(+)-雷贝拉唑9g、甲基异丁基酮80mL、乙腈40mL，搅拌使溶解，加水3mL、NaOH1.03g，室温搅拌1h。降温，静置析晶。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体8.7g，化学纯度99.87%（非手性分析），ee值99.86%（手性分析）。
实施例13：R-(+)-雷贝拉唑钠的制备
加R-(+)-雷贝拉唑9g、甲基异丁基酮80mL、乙腈40mL，搅拌使溶解，加NaOH1.03g，室温搅拌1h。降温，静置析晶。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体7.7g，化学纯度99.89%（非手性分析），ee值99.86%（手性分析）。
实施例14：R-(+)-雷贝拉唑钠的制备
加R-(+)-雷贝拉唑9g、甲基异丁基酮80mL、乙腈40mL，搅拌使溶解，加水9mL、NaOH1.03g，室温搅拌1h。降温，静置析晶。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体4.2g，化学纯度99.91%（非手性分析），ee值99.89%（手性分析）。
实施例15：R-(+)-雷贝拉唑钠的制备
加R-(+)-雷贝拉唑9g、甲基异丁基酮100mL，搅拌使溶解，加水3mL、NaOH1.03g，室温搅拌1h。降温，静置析晶。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体8.1g，化学纯度99.91%（非手性分析），ee值99.86%（手性分析）。
实施例16：R-(+)-雷贝拉唑钠的制备：
加R-(+)-雷贝拉唑9g、甲基异丁基酮80mL、乙腈40mL，搅拌使溶解，加水3mL、NaOH1.16g，室温搅拌1h。降温，静置析晶。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体7.2g，化学纯度99.91%（非手性分析），ee值99.89%（手性分析）。
实施例17：R-(+)-雷贝拉唑钠的制备
加R-(+)-雷贝拉唑9g、甲基异丁基酮100mL、乙腈20mL，搅拌使溶解，加水3mL、NaOH1.03g，室温搅拌1h。降温，静置析晶。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体8.2g，化学纯度99.94%，ee值99.97%（手性分析）。
实施例18：S-(-)-雷贝拉唑钠的制备
加S-(-)-雷贝拉唑9g、甲基异丁基酮80mL、乙腈30mL，搅拌使溶解，加水1mL、NaOH1.0g，室温搅拌1h。降温，静置析晶。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体8.3g，化学纯度99.92%（非手性分析），ee值99.94%（手性分析）。
实施例19：R-(+)-雷贝拉唑钠的制备
加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0g、甲苯200mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2mL、四异丙醇钛5.2mL、水0.14mL。加毕，54℃下搅拌反应1h。降温至20℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1mL、过氧化氢异丙苯10.2mL。加毕，20℃左右搅拌反应3h。反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次（50mL×3），合并水相。取水相，加甲基异丁基酮120mL，用80%乙酸调pH9.5。分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次（50mL×2）。合并有机相，用pH10.5的K3PO4-K2HPO4缓冲溶液25mL洗一次。取有机层，加乙腈40mL、水3mL、NaOH2.3g，室温搅拌1h。降温，静置析晶。抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体15.1g，化学纯度99.46%（非手性分析），ee值99.15%（手性分析）。将所得固体溶于甲基异丁基酮120mL、乙腈40mL，搅拌下，加水6mL，室温搅拌1h。冷却析晶，抽滤，烘干，得白色固体11.5g，纯度99.8%（非手性分析），ee值99.67%（手性分析）。
Claims (3)
1.一种R-(+)-雷贝拉唑的纯化方法，包括以下步骤：加95%纯度的R-(+)-雷贝拉唑粗品9 g、甲苯100 mL，搅拌使溶解，混合液用12.5%氨水萃取三次50 mL×3，合并水相；取水相，加甲基异丁基酮80 mL，用80%乙酸调pH9.0；分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次50 mL×2；合并有机相，用pH10.5的K3PO4-K2HPO4缓冲溶液25 mL洗一次；取有机层，降温，静置，析出固体；抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体7.5 g，非手性分析化学纯度99.93%，手性分析ee值99.98%。
2.一种R-(+)-雷贝拉唑的制备方法，包括以下步骤：加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0 g、甲苯200 mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2 mL、四异丙醇钛5.2 mL、水0.14 mL；加毕，54℃下搅拌反应1 h；降温至15℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1 mL、过氧化氢异丙苯10.2 mL；加毕，5℃搅拌反应3 h；反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次50 mL×3，合并水相；取水相，加甲基异丁基酮150 mL，用80%乙酸调pH9.0；分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次50 mL×2；合并有机相，用pH10.0的K3PO4-K2HPO4缓冲溶液25 mL洗一次；取有机层，降温，静置，析出固体；抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体12.1 g，非手性分析化学纯度99.93%，手性分析ee值99.97%。
3.一种R-(+)-雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：加2-[4-(3-甲氧丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑20.0 g、甲苯200 mL、L-(+)-酒石酸二乙酯6.2 mL、四异丙醇钛5.2 mL、水0.14 mL；加毕，54℃下搅拌反应1 h；降温至20℃以下，加N,N-二异丙基乙胺3.1 mL、过氧化氢异丙苯10.2 mL；加毕，20℃左右搅拌反应3 h；反应结束，反应液用12.5%氨水萃取三次50 mL×3，合并水相；取水相，加甲基异丁基酮120 mL，用80%乙酸调pH9.5；分液，水相再用甲基异丁基酮萃取两次50 mL×2；合并有机相，用pH10.5的K3PO4-K2HPO4缓冲溶液25 mL洗一次；取有机层，加乙腈40 mL、水3 mL、NaOH 2.3 g，室温搅拌1 h；降温，静置析晶；抽滤，甲基异丁基酮洗涤，烘干，得白色固体15.1g，非手性分析化学纯度99.46%，手性分析ee值99.15%；将所得固体溶于甲基异丁基酮120 mL、乙腈40 mL，搅拌下，加水6 mL，室温搅拌1 h；冷却析晶，抽滤，烘干，得白色固体11.5 g，非手性分析纯度99.8%，手性分析ee值99.67%。
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