CN109111429A - 右旋雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在约6.50±0.2、8.64±0.2、14.46±0.2、15.92±0.2、17.74±0.2、18.40±0.2、19.58±0.2、23.46±0.2度处有特征峰。该晶型具有良好的稳定性和流动性，尤其适合制备右旋雷贝拉唑钠固体制剂。

Description

右旋雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型及其制备方法，以及含有所述右旋雷贝拉唑钠化合物的药物组合物。

背景技术

右旋雷贝拉唑钠(Dexrabeprazole sodium，式I)，化学名R-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐，由印度EMCURE医药公司首家开发，2007年9月在印度上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、伴有临床症状的侵蚀性或溃疡性的胃-食管反流证与适当的抗生素联用可根治幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡。

CN104910135A公开了一种右旋雷贝拉唑钠的无定形形式，但无定形形式稳定性差，不适合制备固体制剂。CN102924434A公开了一种右旋雷贝拉唑钠的单水合物晶型，是目前公开的一种较为稳定的晶型。CN102260244A公开了一种雷贝拉唑钠晶型，但其中提及ee值，无法确定是消旋体还是左旋或右旋对映体，根据说明书中所述方法重复实验无法获得固体。此外没有发现右旋雷贝拉唑钠的其他晶型。为了改进右旋雷贝拉唑钠制剂的质量，进一步研究开发右旋雷贝拉唑钠的优势药物晶型具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示的右旋雷贝拉唑钠的晶型，该晶型具有良好的稳定性，优良的流动性，尤其适于制备固体制剂。

本发明提供的右旋雷贝拉唑钠化合物为B晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱在约6.50±0.2、8.64±0.2、14.46±0.2、15.92±0.2、17.74±0.2、18.40±0.2、19.58±0.2、23.46±0.2度处有特征峰。其中相对强度最大的峰为约23.46±0.2度的特征峰。

进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱在约6.50±0.2、8.64±0.2、10.58±0.2、13.14±0.2、14.46±0.2、14.90±0.2、15.48±0.2、15.92±0.2、16.86±0.2、17.74±0.2、18.40±0.2、19.58±0.2、20.34±0.2、21.00±0.2、21.56±0.2、22.44±0.2、22.90±0.2、23.46±0.2、24.04±0.2度处有特征峰。

进一步地，所述右旋雷贝拉唑钠的B晶型具有基本如图1所示的XRPD图。其中2θ角允许有±0.2度的误差。

所述右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型的差示扫描量热(DSC)图谱在约138℃有吸热峰，在约189℃和约226℃有放热峰。其中所述温度允许有±5度的误差。

所述右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型具有基本如图2所示的DSC图。

所述右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型具有基本如图3所示的热重分析(TGA)图。

所述右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型具有基本如图4所示的红外(IR)图谱。

本发明还提供一种制备式(I)所示的右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型的方法，包括：

1)将右旋雷贝拉唑加入有机溶剂中，搅拌，分出有机层，浓缩至干；

2)向残余物中加入醇溶剂和氢氧化钠水溶液，搅拌反应；

3)反应完成后，向反应液滴加反溶剂析晶，即得。

所述步骤1)的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯，优选二氯甲烷。

所述步骤2)的醇溶剂选自异丙醇、正丙醇和正丁醇，优选异丙醇。

所述步骤3)的反溶剂选自异丙醚、甲基叔丁醚、二乙醚和甲基乙基醚，优选异丙醚。

在优选的实施方式中，步骤1)中右旋雷贝拉唑与有机溶剂的比例可以是1g:(1～10)ml，如1g:(3～5)ml。

在优选的实施方式中，右旋雷贝拉唑与步骤2)中醇溶剂的比可以是1g:(1～10)ml，如1g:(3～5)ml。

在优选的实施方式中，步骤2)中氢氧化钠水溶液浓度为40％wt。

在优选的实施方式中，步骤3)的反溶剂用量为反应液体积的1～5倍，如2～3倍。

在优选的实施方式中，步骤3)的反应完成后，可将反应液先浓缩减小体积，然后滴加反溶剂。浓缩是使溶液缩小至任意部分体积，例如1/2体积、1/3体积、1/4体积、1/5体积等。反应液浓缩后滴加反溶剂析晶，可以相应地减少反溶剂的用量，加快析晶过程。浓缩可在35～45℃进行。

在优选的实施方式中，步骤3)中滴加反溶剂可以在低温条件下进行，低温可以是10℃以下。例如将反应液冷却至0～10℃，优选0～5℃，滴加反溶剂析晶。

本发明还提供一种药物组合物，其含有上述晶型的右旋雷贝拉唑钠化合物以及药学上可接受的载体。所述药物组合物可以制成任意剂型，优选口服制剂，例如肠溶片剂、胶囊等，或者注射制剂，如冻干粉针剂。

本发明还提供上述右旋雷贝拉唑钠化合物或其药物组合物在制备用于治疗或预防胃肠疾病中的用途。例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、伴有临床症状的侵蚀性或溃疡性的胃-食管反流证与适当的抗生素联用可根治幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡。

本发明的右旋雷贝拉唑钠的B晶型表现出良好的稳定性，并具有良好的流动性，尤其适于制备口服制剂，可以改善制剂的均一性和质量稳定性。

附图说明

图1是右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型的XRPD图。

图2是右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型的DSC图。

图3是右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型的TGA图。

图4是右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型的IR图。

图5是右旋雷贝拉唑钠化合物的B晶型的电镜扫描图。

图6是右旋雷贝拉唑钠化合物的A晶型的XRPD图。

图7是右旋雷贝拉唑钠化合物的A晶型的电镜扫描图。

图8是右旋雷贝拉唑钠化合物的无定形物态的XRPD图。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明，然而本领域技术人员可以理解，下述实施例仅是解释说明的目的，而不以任何方式限制本发明的范围。如无特别说明，实施例中的操作步骤均为常规操作。

测试方法：

XRPD测试(图1，南京师范大学分析测试中心)：仪器型号D/max 2500VL/PC，靶型：Cu(60kV，100mA)，扫描范围：3°-40°(2theta值)，扫描步长：0.02，扫描速度：5

DSC测试：仪器型号：Perkin Elmer DSC 8500，温度范围：50-300℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：50ml/min

TGA测试：仪器型号：Netzsch TG 209F3，温度范围：25-700℃，扫描速率：20℃/min，吹扫气：25ml/min，保护气：15ml/min

IR测试：Thermo公司，仪器型号：NICOLET is5红外色谱仪，扫描次数：32，分辨率：4.000，采样增益：1.0，动静速度：0.4747，光阑：100.00，检测器DTGS KBr，分束器：KBr，光源：红外光源

XRPD测试(图6、8，南京大学现代分析中心)：仪器型号：Thermo公司X’TRA型X衍射仪，靶型：Cu(40kV，40mA)，扫描范围：2°-40°(2theta值)，扫描步长：0.02，扫描速度：5

电镜扫描：S-3400N、EX-250电子显微镜

休止角测定：BT-1001智能粉体特性测试仪(丹东百特仪器有限公司)

实施例1 右旋雷贝拉唑钠的B晶型的制备

取右旋雷贝拉唑湿品25.12g，加入二氯甲烷75ml充分搅拌，静置分液，将上层水相去除称重8.98g，得右旋雷贝拉唑重量约为16.14g。将二氯甲烷相在30℃减压浓缩至褐色泡沫状，向残余物加入异丙醇120ml和40％氢氧化钠水溶液(1.98gNaOH，1.1当量)，35℃搅拌反应5～6h。反应完成后，向反应液加入1ml纯化水并氮气保护搅拌96h，将反应液于45℃减压浓缩至1/2体积，冷却至0～5℃，滴加异丙醚60ml并搅拌4～5h过滤，滤饼用异丙醚50ml淋洗抽干，减压干燥得白色固体14.37g。测得水分4.72％，HPLC 99.91％，异构体HPLC 100％。

XRPD图谱如图1所示。DSC图谱如图2所示，显示在约138℃有一宽的吸热峰，在约189℃和226℃分别有放热峰。TGA图谱如图3所示。IR图谱如图4所示。电镜扫描图谱如图5所示。

表1.右旋雷贝拉唑钠的B晶型的XRPD图谱数据

序号	2θ	d值	相对强度	序号	2θ	d值	相对强度
								1	6.50	13.587	75	12	19.58	4.530	65
2	8.64	10.226	37	13	20.34	4.362	30
								3	10.58	8.355	15	14	21.00	4.227	27
4	13.14	6.732	15	15	21.56	4.118	28
								5	14.46	6.12	24	16	22.44	3.959	32
6	14.90	5.941	18	17	22.90	3.880	29
								7	15.48	5.719	20	18	23.46	3.789	100
8	15.92	5.562	25	19	24.04	3.699	29
								9	16.86	5.254	23	20	24.54	3.625	29
10	17.74	4.996	63	21	26.42	3.371	31
								11	18.40	4.818	63	22	28.52	3.127	20

实施例2 右旋雷贝拉唑钠的B晶型的制备

取右旋雷贝拉唑湿品250g，加入二氯甲烷750ml充分搅拌，静置分液，将上层水相去除称重88.96g，得右旋雷贝拉唑重量约为161.04g。将二氯甲烷相在30℃减压浓缩至泡沫状，向残余物加入异丙醇1200ml和40％氢氧化钠水溶液(20gNaOH，1.1当量)，35℃搅拌反应6h，反应完成后，将反应液于45℃减压浓缩至1/3体积，冷却至0～5度，滴加异丙醚620ml并搅拌5h过滤，滤饼用异丙醚500ml淋洗抽干，减压干燥得白色固体145.12g。测试图谱与实施例1一致。

实施例3 右旋雷贝拉唑钠的B晶型的制备

取右旋雷贝拉唑湿品50.55g，加入三氯甲烷150ml充分搅拌，静置分液，将上层水相去除称重18.65g，得右旋雷贝拉唑重量约为31.90g。将三氯甲烷相在30℃减压浓缩至泡沫状，向残余物加入异丙醇240ml和40％氢氧化钠水溶液(4.0gNaOH，1.1当量)，35℃搅拌反应5～6h，反应完成后，将反应液于45℃减压浓缩至1/2体积，冷却至0～5度，滴加甲基叔丁醚150ml并搅拌4～5h过滤，滤饼用甲基叔丁醚80ml淋洗抽干，减压干燥得白色固体28.38g。测试图谱与实施例1一致。

实施例4 右旋雷贝拉唑钠多晶型的理化性质研究

按照CN102924434A说明书实施例1的方法制备右旋雷贝拉唑钠晶体，记为A晶型。XRPD图谱如图6所示，与该申请公开的一致。电镜扫描图如图7所示。

将右旋雷贝拉唑100g溶解于300ml二氯甲烷中，分去上层水层，有机层缓缓加入异丙醚2L，室温搅拌1h过滤，滤饼用异丙醚500ml淋洗、抽干、35℃减压干燥12h得右旋雷贝拉唑钠固体63.5g，为无定形态。XRPD图谱如图8所示。

将上述右旋雷贝拉唑钠无定形态、A晶型、B晶型分别取样，检测理化性质，结果见表2。

表2.右旋雷贝拉唑钠多晶型的理化性质研究

试验结果显示：三种样品的外观性状均为类白色粉末状；无定形态熔点较低，熔程较长，处于热力学不稳定状态，其余两种晶型熔点均较高；在水中溶解度基本没有差异，均为易溶解；24h、48h引湿水分考察显示，无定形态引湿性最高，A、B晶型引湿性相当。

实施例5 右旋雷贝拉唑钠多晶型的稳定性研究

取右旋雷贝拉唑钠A晶型、B晶型各100mg，置于不同条件下，分别于第0、10、20、30天取样检测性状及有关物质。结果如表3所示。

表3.右旋雷贝拉唑钠多晶型的稳定性研究

试验结果显示，在光照、高温、高湿条件下C晶型与A晶型稳定性相当。

实施例6 右旋雷贝拉唑钠多晶型粉体流动性差异及对制剂的影响

6.1 流动性

休止角是粉体颗粒间摩擦阻力的关键特性，是表征粉体流动性的重要参数，休止角测定方法是测量粉体堆积所成的圆锥高度和基底半径，计算公式：tan(α)＝高度/半径。分别取A晶型和B晶型测试休止角比较差异。结果如下表4所示。

表4.右旋雷贝拉唑钠A晶型和B晶型的休止角数据

实验结果显示，B晶型的休止角数值明显低于A晶型。根据制剂原理及经验，当休止角在50°以内时常常能够表现出适合制剂生产的粉体流动性，若休止角过大，则预示粉体流动性较差，对制剂生产来讲较少被接受。

压缩系数及其密切相关的Hausner比是预测粉体特性简单快速的方法，常在生产工艺上被作为表征粉末流动性的指标。

分别取A晶型和B晶型测定不同晶型粉体振实密度和松密度并计算压缩系数和Hausner比值。结果如下表5所示。其中：压缩系数(％)＝[(振实密度-松密度)/振实密度×100％；Hausner比值＝振实密度/松密度。

表5.右旋雷贝拉唑钠多晶型的流动性数据

	A晶型	B晶型
			振实密度(g.cm<sup>-3</sup>)	0.450	0.515
松密度(g.cm<sup>-3</sup>)	0.267	0.398
			压缩系数	40.67％	22.72％
Hausner比	1.69	1.29

实验结果显示，B晶型的压缩系数和Hausner数值明显优于A晶型。A晶型压缩系数大于38％及Hausner比大于1.60的数值显示其固体形态较差的粉体流动性。

6.2 混合均匀度

制剂处方：

制剂工艺：

1)分别取处方量的右旋雷贝拉唑钠、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、氧化镁充分混匀；

2)向上述混合物中加入处方量的PVPK30制湿粒(18目筛)，50℃干燥约1-2小时，16目筛整粒，外加硬脂酸镁，分别在加入第10、15、20min用取样工具混合物样品进行均匀度考察，结果如表6和表7所示。

混合均匀度测定照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸盐溶液(0.05mol/L磷酸氢二钠溶液用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节pH值至7.0，即得)-甲醇(45:55)为流动相；检测波长为290nm。理论板数按右旋雷贝拉唑钠峰计算应不低于2000。

测定法取本品约80.5mg，精密称定，置100ml量瓶，加适量稀释液溶解，超声，用稀释液稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取右旋雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

稀释液：0.05mol/L氢氧化钠溶液-甲醇(40:60)

仪器：LC-20高效液相色谱仪日本岛津

XS205电子分析天平梅特勒

SevenMulti S40pH计梅特勒

表6.A晶型混合物的均匀度(w/w，％)

表7.B晶型混合物的均匀度(w/w，％)

结果及分析：右旋雷贝拉唑钠B晶型处方原辅料混合均匀度明显优于A晶型。在制剂领域，原料药与辅料的混合是片剂生产的关键步骤，原辅料混合均匀是直接影响片剂含量、重量差异稳定均一的重要参数，由于B晶型具有良好的粉体流动性，原辅料混合15min时，RSD已低于2％，符合指标要求，其更适用于制备右旋雷贝拉唑钠的固体制剂。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的右旋雷贝拉唑钠化合物，

其特征在于，所述右旋雷贝拉唑钠化合物为B晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱在约6.50±0.2、8.64±0.2、14.46±0.2、15.92±0.2、17.74±0.2、18.40±0.2、19.58±0.2、23.46±0.2度处有特征峰。

2.如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠化合物，其特征在于，所述XRPD图谱在约6.50±0.2、8.64±0.2、10.58±0.2、13.14±0.2、14.46±0.2、14.90±0.2、15.48±0.2、15.92±0.2、16.86±0.2、17.74±0.2、18.40±0.2、19.58±0.2、20.34±0.2、21.00±0.2、21.56±0.2、22.44±0.2、22.90±0.2、23.46±0.2、24.04±0.2度处有特征峰。

3.如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠化合物，其特征在于，具有基本如图1所示的XRPD图。

4.如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠化合物，其特征在于，所述右旋雷贝拉唑钠化合物的DSC图在约138±5℃有吸热峰，在约189±5℃和约226±5℃有放热峰。

5.如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠化合物，其特征在于，具有基本如图2所示的DSC图。

6.如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠化合物，其特征在于，具有基本如图3所示的TGA图。

7.一种制备权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠化合物的方法，包括步骤：

1)将右旋雷贝拉唑加入有机溶剂中，搅拌，分出有机层，浓缩至干；

2)向残余物中加入醇溶剂和氢氧化钠水溶液，搅拌反应；

3)反应完成后，向反应液滴加反溶剂析晶，即得。

8.如权利要求6所述的方法，包括下述特征i)～iii)的一个或多个：

a)其中步骤1)的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯；

b)其中步骤2)的醇溶剂选自异丙醇、正丙醇和正丁醇；

c)其中步骤3)的反溶剂选自异丙醚、甲基叔丁醚、二乙醚和甲基乙基醚。

d)其中步骤3)中反应完成后，将反应液先浓缩减小体积，然后滴加反溶剂；

e)其中步骤3)中滴加反溶剂是在低温条件下进行。

9.一种药物组合物，包含权利要求1至5任一项所述的右旋雷贝拉唑钠化合物以及药物学上可接受的载体。

10.权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防胃肠疾病中的用途。