CN104910135A - 右旋雷贝拉唑钠新晶型的制备方法 - Google Patents

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秦引林
王伟
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Nanjing Carefree Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Carefree Shenghui Pharmaceutical Co Ltd
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JIANGSU CAREPHAR PHARMACEUTICAL Co Ltd
Nanjing Carefree Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Carefree Shenghui Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明涉及一种新型质子泵抑制剂R-Na-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-基]甲基亚黄酰基]-1H-苯并咪唑（通用名为：右旋雷贝拉唑钠）的新晶型及其制备方法。该晶体化合物通过X衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱图没有特征衍射峰，为无定形晶型。具体制备方法：将右旋雷贝拉唑溶于碱水中，过滤，降温析出，抽滤，真空干燥，即得。

Description

右旋雷贝拉唑钠新晶型的制备方法
发明领域
本发明涉及一种新型质子泵抑制剂R-Na-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-基]甲基亚黄酰基]-1H-苯并咪唑（通用名为：右旋雷贝拉唑钠）的新晶型及其制备方法。
发明背景
右雷贝拉唑钠的化学名为R-Na-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-基]甲基亚黄酰基]-1H-苯并咪唑，结构式如式[I]所示。
雷贝拉唑由日本卫材朱式会社于1998年12月研发上市，其片剂2000年2月获SFDA核准，商品名为“波利特”，专利至2013年5月期满。右旋雷贝拉唑钠由印度Chiral Emcure（另有研发上市S-pantorazole、Dexibuprofen、S-amlodipine、S-metoprolol、S-atenolol等）医药公司2010.09.13首家开发的新型质子泵抑制剂，现已在欧美上市，临床试验结果表明本品对胃烧灼痛及胃回流的疗效比雷贝拉唑钠明显提高，且症状缓解时间明显快于雷贝拉唑钠，本品疗效确切、安全性好。
CN103113350A提及一种右雷贝拉唑钠的晶型及其制备方法，文献附有该晶型的粉末-X衍射图谱，文献未有命名该晶型，由于除此晶型外，该文献还列举了其他晶型及其制备方法，诸如晶型α、β、γ。
CN102924434A提及了一种右雷贝拉唑钠单水晶型及其制备方法，文献也未命名该晶型。
与已知公开文献不同，本专利提及的新晶型，具有与文献CN103113350A涉及晶型完全不同的粉末-X衍射图谱，测定熔点为120℃-130℃。
众所周知，特定药物的晶体多晶型与药品的成药性有紧密的关系，药物晶型影响药物的稳定性、溶解度、制剂的溶出度，进而影响药物的生物利用度。对雷贝拉唑钠而言，其具有较好的水溶性，但晶型的不同，会影响到产品的稳定性，从而对制剂的生物利用度有所影响。因此，在药品研发过程中，对于晶型的研究变得越来越普遍。
附图概述
图1:本发明右雷贝拉唑钠新晶型的HPLC图
图2：本发明右雷贝拉唑钠新晶型的粉末-X射线衍射图。
图3：本发明右雷贝拉唑钠新晶型的热重分析（TGA）图。
发明内容
本发明提供了右雷贝拉唑钠新晶型，根据附图提供的粉末X射线衍射数据和TGA数据进行表征。
本发明还提供了制备右雷贝拉唑钠新晶型的方法，该方法包括将右雷贝拉唑用碱液溶解，碱液一般指碱金属的无机盐，包括氢氧根盐、碳酸盐和碳酸氢盐，一般优选氢氧化钠。由于右雷贝拉唑在碱水液中有较好的稳定性，一般按照右雷贝拉唑钠与碱金属无机盐当量比1:1.1为宜，温度不高于50℃。所用水量按照右雷贝拉唑质量体积比1:1.0–1:5.0，成盐后降温析出产品，质量体积比优选1：3.0，产品收率较高。
本发明的有益效果：本专利提供了一种右旋雷贝拉唑钠的新晶型，经研究表明，该产品晶型稳定性良好，室温放置6个月，粉末-X衍射图无变化，且产品HPLC纯度亦无明显变化。为该项目开发提供了一种新的可供进一步药用开发的新晶型。
实施例
下属实施例仅用于说明本专利，并不限制本专利的保护范围
实施例1：
右雷贝拉唑钠新晶型的制备。
250ml三口瓶中加入105mL水，磁力搅拌下加入35g R-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-基]甲基亚黄酰基]-1H-苯并咪唑，升温至50℃，加入NaOH固体3.9g，搅拌使固体溶解，得到澄清透明溶液后自然降至室温，冰浴搅拌1h，抽滤，滤饼放入真空干燥箱37℃干燥至恒重，得到目标晶型产品28.3g，收率：80.1%。

Claims (7)

1.一种右旋雷贝拉唑钠（式I所示结构）的新晶型（无定形）及其制备方法： 
2.如权利要求1所述，右旋雷贝拉唑钠新晶型为无定形，其特征在于：该晶体的X-射线粉末衍射图的反射角2θ没有特征吸收峰。 
3.如权利要求1所述，右旋雷贝拉唑钠新晶型具有如图1所示的X-衍射图谱。 
4.如权利要求1所述，右旋雷贝拉唑钠新晶型具有如图2所示热重(TG)分析图谱，新晶型为右旋雷贝拉唑钠的半水合物。 
5.如权利要求1所述,新晶型的制备方法，其特征在于：将阿奇沙坦用碱水溶液热溶，搅拌降温后析出产品，干燥得到晶型产品。 
6.如权利要求2所述,新晶型的制备方法，其特征在于：碱水溶液为无机金属碱等能使产品溶解的水溶液。 
7.如权利要求2所述,新晶型的制备方法，水的用量在1:1至1:5之间。 
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