CN102643275A - 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种DasatinibN-6晶型的制备方法，即将Dasatinib溶解在甲醇中，然后冷却结晶，得到上述DasatinibN-6晶型。
Description
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种达莎替尼N-6晶型的制备方法
背景技术
达莎替尼(Dasatinib)，又叫N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基}-5-噻唑甲酰胺，其结构式如式1所示，是美国Bristol-Myers Squibb公司开发的抗肿瘤药，2006年2月在美国上市，商品名为Sprycel，临床用于既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病，也可用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。
根据相关文献报道，Dasatinib除了T1H1-7晶型、N-6晶型、Form I晶型等纯的结晶形式，还有无定形以及A1等几十种溶剂合物结晶形式。关于N-6晶型的制备，CN200580011916.6中提到将化合物5D(式2)和羟基乙基哌嗪在NMP中混合然后加入DIPEA，悬浮液在110℃加热25min，冷却至90℃，然后将所得热溶液滴加到热水(80℃)中，搅拌15min，然后缓慢冷却至室温，过滤，55～60℃真空干燥，得到N-6晶型。以上方法是在水中获取N-6晶型，在工艺放大过程中存在转变成稳定晶型H1-7(一水合物)的风险，除此以外，该方法操作繁琐，无法实现工业化生产。
发明内容
本发明避免了专利CN200580011916.6在制备晶型N-6过程中操作繁琐，容易发生晶型转化的缺点，稳定制得Dasatinib N-6晶型，同时该方法成本低，可操作性强，具有重要的工业应用价值。
本发明采取的具体方案如下：
a)将Dasatinib溶解在甲醇溶剂中；b)冷却析出晶体；c)析出的晶体进一步过滤；d)干燥。
优选地a)甲醇与Dasatinib的质量比为15∶1～35∶1，溶解时温度维持在55～80℃；b)冷却为缓慢降温，降温至10～30℃；c)过滤的温度为10-30℃；d)干燥为真空干燥或普通干燥。
更优选地a)甲醇与Dasatinib的质量比为18∶1～30∶1，溶解时温度维持在60～75℃；b)冷却为缓慢降温，降温至15～25℃；c)过滤的温度为15-25℃；d)干燥为真空干燥，温度为25～40℃。
最优选地a)甲醇与Dasatinib的质量比为20∶1～25∶1，溶解时使温度维持在70±2℃；b)冷却为缓慢降温，降温至20±2℃；c)过滤的温度为20±2℃；d)干燥为真空干燥，温度为30±2℃。
本发明具有的有益效果
本发明避免了专利CN200580011916.6在制备晶型N-6过程中操作繁琐，容易发生晶型转化的缺点，稳定制得Dasatinib N-6晶型，除此以外，该发明成本低，可控制强，重现性好并且稳定，适合工业化生产，具有重要的经济价值。
附图说明
图1表示的是实施例1获得的Dasatinib N-6晶型的XRPD图谱
图2表示的是实施例2获得的Dasatinib N-6晶型的XRPD图谱
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1：Dasatinib N-6晶型的制备
称取Dasatinib(487mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加入13mL甲醇，控制温度在70℃，磁力搅拌，溶清后缓慢降至20℃，过滤，用冷的甲醇(3×2mL)洗涤，30℃真空干燥，得到Dasatinib N-6晶型478mg，收率98％。
实施例2：Dasatinib N-6晶型的制备
称取Dasatinib(487mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加入20mL甲醇，控制温度在70℃，磁力搅拌，溶清后缓慢降至15℃，过滤，用冷的甲醇(3×2mL)洗涤，30℃真空干燥，得到Dasatinib N-6晶型428mg，收率88％。
Claims (10)
1.一种Dasatinib N-6晶型的制备方法，其特征在于
a) 将Dasatinib溶解在甲醇溶剂中；
b) 冷却析出晶体，得到Dasatinib N-6晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于
a) 甲醇与Dasatinib的质量比为15:1~35:1，溶解时温度维持在55～80℃；
b) 冷却为缓慢降温，降温至10～30℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
a) 甲醇与Dasatinib的质量比为18:1~30:1，溶解时温度维持在60～75℃；
b) 冷却为缓慢降温，降温至15～25℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
a) 甲醇与Dasatinib的质量比为20:1~25:1，溶解时使温度维持在70±2℃；
b) 冷却为缓慢降温，降温至20±2℃。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的制备方法，其特征在于对析出的晶体进一步过滤、干燥。
6.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于过滤的温度为10-30℃。
7.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于过滤的温度为15-25℃。
8.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于干燥为真空干燥或普通干燥。
9.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于干燥为真空干燥，温度为25～40℃。
10.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于干燥为真空干燥，温度为30±2℃。
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